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KR950009859B1 - 치환된 벤조[5,6]사이클로헵타피리딘의 헤테로사이클릭 n-옥사이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

치환된 벤조[5,6]사이클로헵타피리딘의 헤테로사이클릭 n-옥사이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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KR950009859B1
KR950009859B1 KR1019900702706A KR900702706A KR950009859B1 KR 950009859 B1 KR950009859 B1 KR 950009859B1 KR 1019900702706 A KR1019900702706 A KR 1019900702706A KR 900702706 A KR900702706 A KR 900702706A KR 950009859 B1 KR950009859 B1 KR 950009859B1
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제이. 피빈스키 존
제이. 그린 마이클
웡 제시
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쉐링 코포레이션
제임스 알. 넬슨
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
치환된 벤조[5,6]사이클로헵타피리딘의 헤테로사이클릭 N-옥사이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
본 발명은 치완된 벤조[5,6]사이클로헵타피리딘의 헤테로사이클릭 N-옥사이드 유도체, 약제학적 조성물 및 이러한 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
문헌에는 항히스타민제로서 특정한 11-(4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2]-b] 피리딘이 기술되어 있다[참조 : 미합중국 특허 제3,326,924호, 제3,717,647호 및 제4,282,233호 ; 유럽 공개특허공보 제0042544호 및 Villani et al., Journal of Medicinal Chemistry, Vol.15, No.7, pp 750-754(1972) 및 Arzn Forch 36 1311-1314(1986)]. 미합중국 특허 제4,355,036호에는 특정한 N-치환된 피페리딜리덴 화합물이 기술되어 있다.
WO 제88/03138호에는 다음 일반식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 용매화물이 기술되어 있다.
상기식에서, a, b, c 및 d중의 하나는 N 또는 NR9(여기서, R9는 OCH3또는 -(CH2)nCO2H이고, n은 1 내지 3이다)이고, 나머지 a, b, c 및 d그룹은 CH이며, 여기서 나머지 a, b, c 및 d그룹은 R1또는 R2에 의해 임의로 치환될 수 있으며 ; R1및 R2는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 할로, -CF3, -OR10, -COR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2R11, 아키닐, 알케닐 또는 알킬이며, 알킬 또는 알케닐 그룹은 할로, -OR10또는 -CO2R10에 의해 치환될 수 있으며 ; R3및 R4는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 H 또는 R1및 R2의 치환체중의 하나이거나, 또는 R3및 R4는 함께 포화되거나 불포화된 융합 C5-C7환을 나타낼 수 있고 ; R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 H, -CF3, 알킬 또는 아릴이며, 알킬 또는 아릴은 -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, -COR10, -OCOR10, -OCO2R11, -CO2R10, -OPO3R10에 의해 치환될 수 있으며, R5, R6, R7및 R8중의 하나는 이후에서 정의하는 R과 함께 저급 알킬, 저급 알콕시, -CF3또는 아릴에 의해 치환될 수 있는 -(CH2)r-(여기서, r은 1 내지 4이다)을 나타낼 수 있으며 ; R10은 H, 알킬 또는 아릴이고 ; R11은 알킬 또는 아릴이고 ; X는 N 또는 C이며, 여기서 C는 탄소원자 11에 임의의 이중결합을 포함할 수 있으며 ; 탄소원자 5와 6사이의 점선은 임의의 이중결합은 나타내며, 이중결합이 존재하는 경우, A와 B는 독립적으로 H, -R10, -OR11또는 -OC(O)R10을 나타내며, 탄소원자 5와 6 사이에 이중결합이 존재하지 않는 경우, A와 B는 각각 독립적으로 H2, -(OR10)2, 알킬 및 H, (알킬)2, -H 및 -OC(O)R10, H 및 -OR10, =O, 아릴 및 H, =NOR10또는 -O-(CH2)p-O-(여기서, p는 2, 3 또는 4이고, R10은 상기에서 정의한 바와 같다)이고 ; Z는 O, S 또는 H를 나타내며, (a) Z가 0인 경우, R은 상기에서 정의한 R5, R6, R7또는 R8과 결합될 수 있거나 R은 H, 아릴, 알킬, -SR11, -N(R10)2, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 -D[여기서, -D는 헤테로사이클로알킬,
{여기서, R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같으며, W는 O, S 또는 NR10(여기서, R은 상기에서 정의한 바와 같다)이다}이다]이고, 사이클로알킬, 알킬 알케닐 및 알키닐은 할로, -CON(R10)2, 아릴, -CO2R10, -OR12, -SR12, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -COR12, -NO2또는 -D(여기서, -D와 R10은 상기에서 정의한 바와 같다)중에서 선택된 1 내지 3개의 그룹[여기서, R12는 R10, -(CH2)mOR10또는 -(CH2)qCO2R10(여기서, R10은 상기에서 정의한 바와 같으며, m은 1 내지 4이고, q는 0 내지 4이다)이다]에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 알케닐과 알키닐 R그룹은 이중결합 또는 삼중결합을 함유하는 탄소상에서 -OH, -SH 또는 -N(R10)2을 함유하지 않으며 ; (b) Z가 S를 나타내는 경우, R은 상기한 R그룹 이외에도 아릴옥시 또는 알콕시를 나타내며 ; (c) Z가 H2를 나타내는 경우, R은 -COOR10, -E-COOR10또는 -E-OR12[여기서, E는 OR10, -SR10, -N(R10)2또는 -D에 의해 치환될 수 있는 알칸디일이다(여기서, D, R10및 R12는 상기에서 정의한 바와 같다)이다.
이들 화합물은 알러지와 염증 치료에 유용한 것으로 기술되어 있다.
[발명의 요약]
놀랍게도, 본 발명자들은, 일반식(I)의 N-옥사이드 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 용매화물은 항히스타민 활성과 PAF 길황 활성이 모두 있음을 알아내었다.
상기식에서, R은 일반식 (i), (ii), (iii) 또는 (iv)의 N-옥사이드헤테로사이클릭 그룹을 나타내거나
R은 상기한 일반식 (i), (ii), (iii) 또는 (iv)의 헤테로사이클릭 N-옥사이드 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹이고 ; a, b, c 및 d중의 하나는 N 또는 NR12[여기서, R12는 O, -CH3또는 -(CH2)nCO2H(여기서, n은 1 내지 3이다)이다]이고, 나머지 a, b, c 및 d그룹은 CH이며, 여기서 나머지 a, b, c 및 d그룹은 R1또는 R2에 의해 임의로 치환될 수 있으며 ; R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 할로, -CF3, -OR13,-COR13, -SR13, -S(O)eR14(여기서, e는 1 또는 2이다), -N(R13)2, -NO2, -OC(O)R13, -CO2R13, -OCO2R14, 알키닐, 알케닐 또는 알킬이고, 여기서 알킬그룹은 할로, -OR13또는 -CO2R13에 의해 치환될 수 있으며 알케닐 그룹은 할로, -OR14또는 -CO2R13에 의해 치환될 수 있으며 ; R3및 R4는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 H 또는 R1및 R2의 치환체를 나타내거나, R3및 R4는 함께 벤젠환에 융합된 포화 또는 불포화 C5-7카보사이클릭환을 나타내고 ; R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 H, -CF3, 알킬 또는 아릴을 나타내고, 여기서 알킬 또는 아릴은 -OR13, -SR13또는 -N(R13)2에 의해 치환될 수 있으며 ; R5는 R6과 함께 =O 또는 =S를 나타낼 수 있고/있거나 R7은 R8과 함께 =O 또는 =S를 나타낼 수 있고 ; R9, R10및 R11은 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OR13, -C(O)R13, -SR13, -S(O)eR14(여기서, e는 1 내지 2이다), -N(R13)2, -NO2, -CO2R13, -OCO2R14, -OCOR13, 알킬, 아릴, 알케닐 또는 알키닐이고, 여기서 알킬은 -OR13, -SR13또는 -N(R13)2에 의해 치환될 수 있으며 알케닐은 OR14또는 SR14에 의해 치환될 수 있으며 ; R13은 H, 알킬 또는 아릴이고 ; R14는 알킬 또는 아릴이고 ; R15는 H 또는 알킬이고 ; X는 N, CH 또는 C이고 ; X가 C를 나타내는 경우, 탄소원자 11에 점선으로 나타낸 임의의 이중결합이 존재하며, X가 N 또는 CH인 경우, 이중결합은 존재하지 않으며 ; 탄소원자 5와 6 사이의 점선은 임의의 이중결합을 나타내며, 이중결합이 존재하는 경우, A와 B는 각각 독립적으로 -R13, 할로, -OR14, -OC(O)R13또는 -OCO2R14를 나타내고, 탄소원자 5와 6 사이에 이중결합이 존재하지 않는 경우, A와 B는 독립적으로 H2, -(OR14)2, [H 및 할로], 디할로, [알킬 및 H], (알킬)2, [-H 및 -OC(O)R13], [H 및 -OR13], =O, [아릴 및 H], =NOR15또는 -O-(CH2)p-O-(여기서, p는 2, 3 또는 4이고, R13은 상기에서 정의한 바와 같다)를 나타내고, Z는 =O 또는 =S를 나타낸다.
바람직하게는, b, c 및 d는 CH이고 ; a는 N 또는 N+-O-이고 ; R1및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬(예 : CH3), OH 또는 할로를 나타내고 ; 위치 5와 6사이의 점선은 존재하지 않으며, A 및 B는 모두[H, H]이거나 A 또는 B중의 하나는 [H, OH]이고 다른 하나는 [H, H]를 나타내거나, 위치 5와 6 사이의 점선이 존재하는 경우, A와 B는 모두 H이고 ; R3및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 알킬, 가장 바람직하게는 할로, 예를 들면, 8위치의 클로로를 나타내고 ; R5, R6, R7및 R8은 각각 H를 나타내고 ; X는 C를 나타내고 X에 그려진 점선은 이중결합을 나타내거나 X는 N을 나타내고 점선은 존재하지 않는다.
본 발명의 바람직한 양태는 일반식(Ib)의 화합물을 포함한다 :
상기식에서, R' 및 R''는 독립적으로, H, 할로, 알킬, OH 또는 CF3이고 ; R3및 R4는 동일하거나 상이하고 상기에서 정의한 바와 같으며 바람직하게는 H 또는 할로, 예를 들면, 8위치에서의 클로로이고 ; 일반식(Ib)에서 R은 상기한 일반식 (i), (ii), (iii) 또는 (iv)의 헤테로사이클릭 N-옥사이드 그룹이거나 일반식 (i), (ii), (iii) 또는 (iv)의 헤테로사이클릭 N-옥사이드 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹이다.
바랍직하게는 R3및 R4중의 하나 또는 둘 모두가 할로, 예를 들면, 클로로 또는 플루오로이다. 본 발명의 화합물의 트리사이클릭 부분을 나타내는 환 구조의 번호로 알수 있듯이 가장 바람직한 R3및/또는 R4는 탄소원자 8 및/또는 9에 위치한 할로겐이다 :
본 발명은 다음 화합물을 포함한다 :
특히 바람직한 화합물은 다음을 포함한다 :
또한,본 발명은 a) 일반식(II)의 화합물을 커플링제의 존재하에 일반식 RCOOH의 화합물과 반응시키거나, b) 일반식(II)의 화합물을 염기의 존재하에 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 수득하거나, c) 일반식(IV)의 화함물을 아세트산 중에서 산화제 [예 : 메타-클로로퍼벤조산(MCPBA) 또는 과산화수소]와 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 치환체들이 상기에서 정의한 바와같은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서, L은 할로, 예를 들면, Cl 등의 아틸그룹이고, Ra는
(보통, 분자내의 기타 염기성 아미노산 그룹의 산화가 마지막 단계에서 또한 발생한다.)
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합되어 상기에서 정의한 일반식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명은 일반식(I)의 화합물을 알러지 또는 염증치료 유효량으로 포유류에서 투여함을 특징으로 하여 포유류의 알러지 또는 염증을 치료하는 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 일반식(I)의 화합물을 악제학적으로 허용되는 담체와 혼합함을 특징으로 하여 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 포함한다.
다른 언급이 없는 한, 본 명세서에서 사용하는 용어는 다음에서 정의하는 바와 같이 사용한다 :
알킬(알콕시, 알킬아미노 및 디알킬아미노의 알킬부분을 포함)은 탄소수 1내지 20, 바람직하게는 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄상 탄소쇄를 나타내고 ; 사이클로알킬은 탄소수 3 내지 20, 바람직하게는 3 내지 7의 측쇄 또는 직쇄상 포화 카보사이클릭 환을 나타내고 ; 알케닐은 탄소수 2 내지 12, 바람직하게는 3 내지 6의 하나 이상의 탄소 대 탄소 이중결합을 포함하는 직쇄 또는 측쇄상 탄소쇄를 나타내고 ; 알키닐은 탄소수 2 내지 12, 바람직하게는 2 내지 6의 하나 이상의 탄소 대 탄소 삼중결합을 포함하는 직쇄 또는 측쇄상 탄소쇄를 나타내고 ; 아릴(아릴옥시의 아릴 부분을 포함)은 탄소수 6 내지 15의 하나 이상의 페닐 또는 융합된 페닐렌 환을 포함하며 하나 이상의 할로, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 페녹시, CF3, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -COOR15또는 -NO2에 의해 임의로 치환되는, 목적하는 위치에서 모든 치환 가능한 탄소원자를 갖는 카보사이클릭 그룹을 나타내고 ; 치환된 페닐은 하이드록시, 알킬, 할로, 니트로, 알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 사이클로알킬, 알케닐옥시, 알키닐옥시, SH, S(O)pRa(여기서, p는 0, 1 또는 2이고 Ra는 알킬 또는 아릴이다)중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 1 내지 3개의 수소원자가 치환된 페닐을 나타내고, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 나타낸다.
본 발명의 특정 화합물은 구조형태 뿐만 아니라 상이한 이성체(예 : 에난티오머 및 부분입체이성체)로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 형태와 혼합물(라세미 혼합물을 포함) 모두로 모든 이성체를 포함한다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 수화된 형태, 예를 들면, 반수화물을 포함하여 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 물, 에탄올 등의 약제학적으로 허용되는 용매와의 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위해 비용매화된 형태와 동등하다.
상술한 바와 같이, 일반식(I)의 피리딘 및 벤젠환 구조는 하나 이상의 치환체 R1, R2, R3및 R4를 포함 할 수 있다. 하나 이상의 치환체가 존재하는 화합물에서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다. 이러한 치환체 배합의 화합물은 본 발명의 영역내에 있다. R1, R2, R3및 R4그룹으로부터 환에 그려진 선들은 이들 그룹이 이용 가능한 위치에 결합할 수 있음을 나타낸다. 예를 들면, R1및 R2그룹은 1, 2, 3 또는 4위치에서 탄소원자에 결합할 수 있으며 R3및 R4그룹은 7, 8, 9 또는 10위치에서 결합할 수 있다.
R5, R6, R7및 R8은 피페리딜, 피페리딜리데닐 또는 피페라지닐 환에 결합한다. 수소를 나타내는 이외에 변수 R5, R6, R7및 R8은 상기의 환에서 동일하거나 상이한 탄소원자에 결합된 변수를 나타낼 수 있다. 예를 들면, R5및 R6또는 R7및 R8이 =O 또는 =S를 나타내는 경우, 이들은 동일한 탄소원자에 결합된다.
N-옥사이드는 용어 NO, N→O, N-O 및 N+O-를 사용하여 본 명세서에서 설명된다. 이 모두는 본 명세서에서 사용하는 바와 같이 동등한 것으로 여겨진다.
본 발명의 특정 화합물은 특성이 산성, 예를 들면, 카복실 또는 페놀계 하이드록실 그룹을 포함하는 화합물이다. 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 금 및 은염을 포함한다. 또한, 암모니아, 알킬아민, 하이드록시알킬아민, N-메틸글루카민 등의 약제학적으로 혀용되는 아민으로 생성된 염을 포함한다.
또한 본 발명의 특정 염기성 화합물은 약제학적으로 혀용되는 염, 예를 들면, 산 부가염과 4급 암모늄염을 형성한다. 예를 들면, 피리도-질소 원자는 강산과 염을 형성할 수 있는 반면, 아미노 그룹 등의 염기성 치환체가 있는 화합물은 또한 더 약산과 염을 형성한다. 염 형성에 적합한 산의 예는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코브산, 말레산, 메탄설폰산 및 당해 기술분야에 익히 공지된 기타 무기산 및 카복실산이다. 유기 염기 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시킴으로써 통상적인 방법으로 염을 생성한다. 유리 염기 형태는 염을 적당한 희석된 염기성 수용액(예 : 희석된 수성 수산화나트륨, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨)으로 처리함으로써 재생할 수 있다. 통상적인 방법, 예를 들면, 일반식(I)의 화합물에서 4급 아미노 그룹을 4급화 화합물(예 : 알킬 요오다이드등)과 반응시킴으로써 4급 암모늄염을 제조한다. 유리 염기 형태는 특정 물리적 특성(예 : 극성 용매중 용해도)에서 개별적인 염 형태와 상이하나 염은 본 발명의 목적용으로 개별적인 유리 염기 형태와 동등하다.
모든 산, 염기 및 4급 염은 본 발명의 영역내에 포함되며 모든 산과 염기염은 본 발명의 목적용으로 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등하게 간주된다.
일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해 다음의 방법들을 이용할 수 있다.
A. 일반식(II)의 화합물을 커플링제[예 : 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드(DEC), N,N'-디사이클로헥실카브디이미드(DCC), 또는 N,N'-카보닐-디이미다졸(CDI)]의 존재하에 일반식 RCOOH인 화합물과 커플링시켜 일반식(I)의 화합물을 생성할 수 있다 :
반응은 통상적으로 테트라하이드로푸란 또는 메틸렌클로라이드 등의 불활성 용매중에서 약 0℃ 내지 환류온도, 바람직하게는 약 실온에서 수행한다. 커플링제가 DCC 또는 DEC인 경우, 반응은 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 방법 A는 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 선택 방법이다.
B. 또한, 일반식(II)의 화합물을 염기의 존재하에 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 생성할 수 있다 :
적당한 염기의 대표적인 예는 피리딘과 트리에틸아민이다. L은 적당한 이탈그룹을 나타낸다. 예를 들면, 일반식(III)의 화합물은 아실 할라이드(예 : L이 할로이다) 또는 아실 무수물(예 : L이 -O-C(O)R이다)일수 있다. 또한, 이탈그룹은 알콕시일 수 있으며, 이러한 경우 일반식(I)의 화합물은 일반식(II)의 화합물을 과량의 일반식(III)의 화합물과 환류시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(II)의 화합물은 제WO88/03138호에 기술되어 있는 방법으로 일반식(V)의 화합물로부터 제조할 수 있다 :
상기식에서, Rb는 알킬 또는 아릴, 예를 들면, 에틸 2,2,2-트리클로로에틸 또는 페닐을 나타낸다.
C. 일반식(IV)의 화합물을 불활성 용매중의 산화제, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드중의 m-클로로퍼벤조산(MCPBA) 또는 아세트산중의 과산화물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 생성한다 :
상기식에서, Ra는
반응은 통상적으로 -15℃ 내지 환류온도에서 수행한다. 이러한 방법은 일반식(I)의 화합물의 기타 염기성 아미노 그룹도 또한 산화시킬 수 있다.
일반식(IV)의 화합물은 일반식(III)의 화합물 대신에 일반식 RaCOOH 또는 RaCOL의 화합물을 사용하고 상기의 방법 A 및 B를 이용하여 제조할 수 있다. 또한, 일반식(IV)의 화합물은 일반식(VI)의 화합물을 일반식 RaCOL의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다 :
바람직하게는 반응은 불활성 용매(예 : 톨루엔, 디옥산 또는 크실렌)중에서 적당한 친핵제(예 : LiI등)의 존재하에 수행한다. L은 할로 또는 OC(O)Ra등의 적합한 이탈그룹이다. 적당한 염기를 가할 수 있으면 보통 가열이 필요하다. 통상적으로 용매의 비점에 따라 50 내지 150℃(바람직하게는 100 내지 120℃)의 온도를 사용한다. 일반식(VI)의 화합물은 제WO88/03138호에 기술되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
일반적으로, 제WO88/03138호에는 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용하는 출발물질이 기술되어 있다[참조 : 제WO88/03138호의 제19면 내지 38면]. 예를 들면, 제WO88/03138호에는, 5-6브리지헤드 위치에 이중결합이 있으며 트리사이클릭 환 시스템의 11-위치에 이중결합 또는 단일결합이 있으며 트리사이클릭환 시스템의 11-위치에 결합된 피페라진 그룹이 있으며 브리지헤드 탄소원자 5 및/또는 6에 치환기가 있으며/있거나 본 발명의 화합물의 트리사이클릭 부분에 각종 R1, R2, R3및/또는 R4치환체가 있는 출발물질을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 이것 이외에도, 본 발명의 화합물에서 N-옥사이드화 트리사이클릭 환 N원자를 갖고/갖거나 트리사이클릭 환 시스템의 피페리딘 환에 R1및/또는 R2치환체를 갖는 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 다음의 방법들을 이용할 수 있다.
[피리딘 N-옥사이드의 제조]
본 발명의 상응하는 N-옥사이드[예를 들면, 일반식(I)에서, a, b, c 또는 d가 N+-O-인 경우] 는 상응하는 산화되지 않은 화합물(X가 탄소인 경우)을 불화성 용매중에서 적당한 산화제로 처리함으로써 제조할 수 있다. 적합한 산화제는 메틸렌 클로라이드중의 3-클로로퍼옥시벤조산 또는 아세트산중의 퍼아세트산이다. 높은 온도가 때때로 사용될지라도, 반응은 통상적으로 부산물의 생성을 최소화하기 위해 저온(예 : -10℃)에서 수행한다. X=N인 경우, 산화반응 전에 당해 질소를 이의 염 또는 기타 착물(예 : BF3와의 착물)로서 보호할 수 있다.
[피리딘환에서의 치환]
피리딘 환이 치환된, 즉 트리사이클릭 환 시스템의 2-, 3- 및/또는 4위치가 치환된 화합물을 제조하기 위해 제WO88/03138호에 기술되어 있는 각종 방법들을 이용할 수 있다. 예를 들면, 제WO88/03138호의 제20면 내지 30면에 기술되어 있는 폐환방법은 적절한 피리딘 환에 적당한 치환체를 이미 가질 수 있다. 각종 치환된 피리딘은 문헌에 공지되어 있으며 이러한 합성에서 사용할 수 있다. R1과 R2가 모두 H인 일반식(XIX)의 아자케톤(제WO88/03138호의 27면)을 R1과 R2가 H가 아닌 치환체인 적절하게 치환된 아자케톤으로 전환시킬 수 있다. R1과 R2가 모두 H가 아닌 치환체가 바람직한 경우, 과정을 반복할 수 있다.
따라서, 아자케톤을 m-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA) 또는 과산화수소 등의 산화제와 반응시켜 피리딘환의 질소가 N-옥사이드인 상응하는 화합물을 제조한다 :
상기식에서, a', b', c' 또는 d 중의 하나는 N→O이고 나머지는 CH 또는 CR1또는 CR2이다.
반응은 보통 -15℃ 내지 환류온도, 보다 통상적으로 약 0℃의 온도에서 수행한다. 방응은 MCPBA용으로는 메틸렌 클로라이드 또는 과산화수소용으로는 아세트산 등의 불활성 용매중에서 바람직하게 수행한다.
일반식(XIXa)의 아자케톤 N-옥사이드를 SO2Cl2또는 SOCl2등의 염소화제와 반응시켜 일반식(XIXb)의 화합물을 형성할 수 있다. 통상적으로, 당해 반응으로 환의 N원자에 대한 오르토 또는 파라 위치가 Cl에 의해 일치환된다.
이치환된 생성물을 제조하기 위해, 상기의 단계 1과 2를 반복한다.
통상적으로, 생성된 이치환된 화합물은 피리딘 환의 N원자에 대한 오르토와 파라 위치에 Cl을 가진다.
상기한 일치환 또는 이치환된 일반식(XIXb)와 (XIXc)의 화합물을 알콕사이드, 아민, 티올 등의 각종 친핵제와 반응시킬 수 있다. 당해 반응은 Cl 치환체의 하나 또는 모두가 친핵제에 의해 치환되어 일반식(XIXd)의 화합물 또는 일반식(XIXd)의 화합물로 쉽게 전환되는 화합물을 제공한다.
치환된 케톤 일반식(XIXd)를 상기에 기술되고 문헌에 기술된 방법으로 본 발명의 목적 화합물로 전환시킬 수 있다[참조 : 제WO88/03138호 및 미합중국 특허 제 3,326,924호] :
일반식(XIXb) 또는 (XIXc)의 Cl치환된 아자케톤을 상기한 방법과 유사한 방법으로 R1및/또는 R2가 Cl인 일반식(II)의 상응하는 유도체로 전환시킬 수 있다. 이때, Cl치환체(들)는 적당한 친핵제에 의해 치환되어 목적하는 치환체를 제공한다. 적당한 치환체는 알콕사이드, 아민, 티올 등을 포함한다. 당해 반응은 상기의 케톤(XIXd)을 생성하는 치환반응보다 더 높은 온도(예 : 약 100℃ 내지 약 200℃)를 필요로 한다. 또한, 당해 반응은 통상적으로 불활성 용매중에서 밀봉된 용기 속에서 수행한다. 일반식(II)의 화합물을 상술한 바와같이 일반식(I)의 화합물로 전환시킨다.
각종 친전자제종을 상응하는 할로-치환된 피리딘(R1이 할로, 바람직하게는 브로모 또는 요오도인 일반식(II)으로부터 피리딘 환에 가할 수 있다. 알킬 리튬(예 : n-BuLi)을 사용하여 할로 유도체를 금속 교환 반응시켜 리티오 유도체를 제공하고, 이를 적당한 친전자제(예 : R'L등)로 켄칭시킬 수 있다.
Z가 황을 나타내는 경우, Z가 산소인 일반식(I)의 화합물을 P2S5[로웨슨 시약(Lawesson's reagent)] 또는 산소 대신에 황을 도입할 수 있는 기타 시약과 반응시킨다. 반응은 피리딘, 톨루엔 또는 기타 적합한 용매중에서 승온에서 수행한다. 이들 반응에서, 일반식(I)의 화합물(Z=O)이 다른 일반식(I)의 화합물(Z=S)로의 많은 전환이 가능하다.
상술한 방법들에서, 반응중에 특정 R1, R2, R3및 R4등의 그룹을 보호하는 것이 때로 바람직하고/하거나 필요하다. 통상적인 보호그룹은 문헌에 기술되어 있다[참조 : Greene, T.W., “Protective Groups in Organic Synthesis,”John Wiley & Sons, New York, 1981]. 예를 들면, 다음 표의 제1란에 기재된 그룹들은 제2란에 기재되어 있는 바와 같이 보호될 수 있다.
[표 1]
보호된 그룹
또한, 당해 기술분야에서 익히 공지된 기타 보호그룹을 사용할 수 있다. 반응 또는 반응들 이후에, 보호 그룹을 표준방법으로 제거할 수 있다.
본 발명의 화합물은 혈소판 활성 인자(PAF)와 히스타민 길항 특성이 있다. 따라서, PAF 및/또는 히스타민이 질병 또는 질환의 요인인 경우 본 발명의 화합물은 유용하다. 이는 천식, 성인 호흡기 곤란증, 담마진 등의 알레르기성 질환과 류마티스 관절염 및 골관절염 등의 염증을 포함한다. 예를 들면, PAF는 혈소판 응고, 평활근 수축(특히, 폐 조직에서), 혈관 투과성 및 호중구 활성 등의 과정의 중요한 조정제이다. 최근의 증거는 기도 과반응과 관련된 잠재적 인자로서 PAF를 암시하고 있다.
이들 화합물의 PAF길항 특성은 이후에서 기술하는 표준 약리학적 시험 방법을 이용하여 예시할 수 있다. 시험 과정은 PAF길항 활성을 결정하고 PAF의 생물학적 효과를 중화시키는 상기 화합물의 유용성을 평가하기 위해 사용하는 표준 시험이다. 시험관내 시험은 단순한 스크리닝 시험인 반면, 생체내 시험은 본 명세서에서 기술하는 화합물의 임상적 용도를 모의 시험하는 데이타를 제공하기 위해 PAF길항제의 임상적 용도를 모방한다.
A. 시험관내 연구
[혈소판 응집 검정]
혈소판 활성 인자(PAF)는 수용체 중개된 메카니즘으로 혈소판을 응집시킨다. 따라서, PAF-유도된 혈소판 응집은 PAF길항작용에 대한 화합물을 스크린하는 단순하고 편리한 평가를 제공한다.
나트륨 시트레이트(3.8%)와 덱스트로즈(2%)를 함유하는 항응고성 용액(5ml)중의 건강한 남자로부터 혈액(50ml)을 채취한다. 혈액을 110xg에서 15분 동안 원심분리하고 상층의 혈소판이 풍부한 플라즈마(PRP)를 조심스럽게 폴리프로필렌 튜브로 이동시킨다. 12,000xg에서 2분 동안 PRP를 원심분리(Beckman Microfuge B)하여 혈소판이 부족한 혈장(PPP)를 제조한다. 혈액을 채취한지 3시간내에 PRP를 사용한다.
PAF를 클로로포름 : 메탄올(1 : 1, v/v)에서 2mg/ml의 농도로 용해시키고 -70℃에서 저장한다. 용액의 일부를 폴리프로필렌 튜브로 이동시키고 질소 기체 기류하에 건조시킨다. 건조된 샘플에 Hepes-염수-BSA(BSA=소의 혈청 알부민) 완충액(25mM Hepes, pH 7.4, 1254mM NaCl, 0.7mM MgCl2및 0.1% BSA)을 가하여 1mM용액을 수득하고 조 초음파 처리기(bath sonicator)속에서 5분 동안 초음파 처리한다. 원료 용액을 Hepes-염수-BSA완충액으로 적당한 농도로 희석한다. 콜라겐(Sigma)과 아데노신 디포스페이트(ADP)(Sigma)를 용액으로서 구입한다. 시험 화합물을 초기에 디메틸 설폭사이드(DMSO)로 50mM농도로 용해시키고 Hepes-염수-BSA완충액으로 추가로 희석하여 적당한 농도로 만든다.
PAF등의 응집제를 PRP에 가하는 경우, 혈소판이 응집한다. 응집 측정계는 PPP 와 PRP를 통과하는 빛(적외선)을 측정하고 비교하여 응집을 정량한다. 응집분석은 이중-채널 응집측정계(Dual-Channel aggregometer, Model 440, Chrono-Log Corp., Havertown, PA)를 사용하여 수행한다. 응집 측정계 큐벳중의 PRP(0.45ml)를 연속적으로 교반한다(37℃). 시험 화합물 또는 비이클의 용액(50μl)을 PRP에 가하고, 2분 동안 항온 처리한 다음 PAF용액의 10 내지 15μl분획을 가하여 최종 농도를 1 내지 5×10-8M로 한다. 빛 투과의 증가가 최대 (보통 2분)에 도달할 때까지 계속 항온처리한다. 혈소판 응집을 반영하는 빛 투과의 증가는 Chrono-Log model 810 AGGRO/LINK 접촉면에 의해 컴퓨터로 전송된다. AGGRO/LINK는 투과 변화의 기울기를 계산하여 응집속도를 제공한다. 억제값은 화합물 부재와 존재하에 수득한 응고속도를 비교함으로써 계산한다. 각각의 시험에서 8-클로로-6,11-디하이드로-11-(1-아세톤-4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘 등의 표준 PAF길항제를 양성 대조물로서 사용한다.
PAF-유도된 응집을 억제하는 화합물을 콜라겐트(0.2mg/ml)와 ADP(2μM)를 포함하는 기타 몇몇 응집제에 대해 시험한다. 이들 시약에 대해 아무런 활성을 나타내지 않는 화합물을 특이적 PAF길항제로서 간주한다. 결과는 표 2에 기재되어 있다.
B. 생체내 연구 : 효능제-유도된 반응 기니아피그에서 스파스모겐-유도된 기관지경련
하틀리 기니아피그 수컷(45-550g)을 챨스 리버브리딩 연구소로부터 구입한다. 동물을 밤새 절식시키고 다음날 디알우레탄(0.1g/ml 디알릴바르비투르산, 0.4g/ml에틸우레아 및 0.4g/ml 우레탄) 0.9ml/kg을 복강내 투여하여 마취시킨다. 화합물을 투여하기 위해 좌측 경정맥을 캐뉼러 삽입시킨다. 기관에 캐뉼러 삽입시키고 동물을 4ml의 스트로크 부피로 55stroke/분에서 설치류용 호흡기로 환기시킨다. 기관 캐뉼러에 대한 곁가지를 압력 변환기에 연결시켜 팽창압을 연속 측정한다. 스파스모겐으로의 도전후 5분 이내에 최대가 되는 팽창압의 % 증가로서 기관지 수축을 측정한다. 동물을 히스타민(10μg/kg), 메타콜린(10μg/kg), 5-하이드록시트립타민(10μg/kg) 또는 PAF(0.25% BSA를 함유하는 등장성 염수중 0.4μg/kg)로 정맥내로 도전시킨다. 각각의 동물을 단일 스파스모겐으로만 도전시킨다. 기관지 경련에 대한 화합물의 효과를 대조 그룹에서의 증가와 비교한 팽창압에서의 증가 억제 퍼센트로서 나타낸다. 결과는 표 2에 기재되어 있다.
[표 2]
* 3급 부틸
상기한 표 2의 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다양한 정도로 PAF길항제 및 항히스타민 특성을 보인다. 즉, 어떤 화합물은 PAF길항활성이 강하나 항히스타민 활성은 더 약하고, 다른 화합물은 강한 항히스타민제이고 더 약한 PAF길항제이다. 몇몇 화합물은 강한 PAF길항제이며 강력한 항히스타민제이다. 결과적으로 임상적으로 적당하게 각각의 화합물을 사용하는 것은 본 발명의 영역내에 있다. 예를 들면, 강한 PAF길항제가 요구되고 더 약한 항히스타민 활성이 필요한 경우, 임상학자는 그러한 화합물을 선택할 수 있다. 강력한 PAF길항작용과 항히스타민 활성이 요구되는 경우, 본 발명의 상이한 화합물을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위한 약제학적으로 허용되는 불활성 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제는 산제, 정제, 분산성 과립제, 캅셀제, 카세이 및 좌제를 포함한다. 산제와 정제는 활성 성분을 약 5 내지 약 70% 함유한다. 적합한 고체 담체는 기술분야에 공지되어 있는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 슈가, 락토즈이다. 정제, 분제, 카세이 및 캅셀제는 경구투여용으로 적합한 고체 투여형태로서 사용된다.
좌제를 제조하기 위해, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터 등의 저용융 왁스를 먼저 용융시키고 활성성분을 교반함으로써 그 안에 균질하게 분산시킨다. 용융 균질 혼합물을 통상적인 크기의 주형에 부어넣고 냉각시켜 고화시킨다.
액체형 제제는 용액제, 현탁제, 및 유제를 포함한다. 비경구 주사용으로 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 예로서 언급할 수 있다.
또한, 액체형 제제는 비내투여용 용액제를 포함한다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제는 약제학적으로 허용되는 담체(예 : 불활성 압축기체)와 배합될 수 있는 용액제 및 산제 형태의 고체를 포함한다.
사용하기 바로 전에 경구 또는 비경구 투여용 액체형 제제로 전환될 수 있는 고형 제제가 또한 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 경피 투여될 수 있다. 경피 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유체 형태를 취할 수 있으며 이러한 목적을 위한 당해 기술분야에서 통상적인 매트릭스 또는 저장기 형태의 경피 패취에 포함될 수 있다.
바람직하게는 화합물을 경구투여 한다.
약제학적 제제는 단위 투여 형태가 바람직하다. 이러한 형태에서, 제제를 활성 화합물 적당량을 함유하는 단위 용량, 예를 들면, 바람직한 목적을 달성하는데 효과적인 양으로 세분한다.
제제의 단위 용량에서 활성 화합물의 양은 약 0.1mg 내지 1000mg, 보다 바람직하게는 약 1mg 내지 300mg에서 특정 적용에 따라 변화 또는 조절될 수 있다. 적당한 용량은 공지된 항히스타민 화합물, 예를 들면, 8-클로로-6,11-디하이드로-11-(1-에톡시카보닐-4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘(미합중국 특허 제4,282,233호에 기술되어 있는 화합물)의 활성과 본 발명의 화합물의 활성을 비교함으로써 결정할 수 있다.
사용되는 실제 용량은 환자의 요건과 치료될 상태의 심각성에 따라 변화될 수 있다. 특정 상황에 대한 적당한 용량의 결정을 당해 기술내에 포함된다. 일반적으로, 화합물의 최적 용량보다 적은 용량으로 치료를 개시한다. 그후에 상황하에 최적 효과에 도달할 때까지 용량을 조금씩 증가시킨다. 편리를 위해 전체 매일 용량을 나누고 필요한 경우 하루동안 일부씩 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 투여량과 투여빈도는 환자의 연령, 상태 및 신장과 치료될 증상의 심각성 등을 고려하여 참여 임상학자의 판단에 따라 조절된다. 통상적인 용량 범위는 증상을 구제하기 위해 2 내지 4회의 세분된 용량에서 경구 투여용으로 10mg 내지 1500mg/일, 바람직하게는 10 내지 750mg/일이다. 이러한 용량 범위에서 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 비독성이다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로 제한되지 않는다.
[제조실시예 1]
A. N-(1,1-디메틸에틸)-3-메틸-2-피리딘 카복스아미드
t-부탄올(800ml)에 2-시아노-3-메틸 피리딘(400g)을 현탁시키고, 70℃로 가열한다. 진한 황산(400ml)을 45분 동안 적가한다. 반응이 완결될 때까지, 추가로 30분 동안 75℃를 유지한다. 물(400ml)로 혼합물을 희석하고, 톨루엔(600ml)을 가한 다음, 진한 수성 암모니아를 사용하여 pH를 10으로 조절한다. 후처리하는 동안 50 내지 55℃를 유지한다. 톨루엔층을 분리하고 수층을 재추출한다. 톨루엔층을 모으고, 물로 세척한다. 톨루엔을 제거하여 표제 화합물인 N-(1,1-디메틸에틸)-3-메틸-2-피리딘 카복스아미드를 오일로서 수득하고 결정화시켜 고체 생성물을 수득한다(수율 97%, 기체 크로마토그래피에 의한 내부 표준분석으로 측정).
B. 3-[2-(3-클로로페닐)에틸]-N-(1,1-디메틸에틸)-2-피리딘 카복스아미드
제조실시예 1A의 표제 화합물인 N-(1,1,-디메틸에틸)-3-메틸-2-피리딘 카복스아미드(31.5g)를 테트라하이드로푸란(600ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 -40℃로 냉각시킨다. -40℃를 유지하면서 핵산중 n-부틸리튬(2당량)을 가한다. 용액은 진한 적자주색으로 된다. 브롬화나트륨(1.6g)을 가하고 혼합물을 교반한다. -40℃로 유지하면서 테트라하이드로푸란(125ml)중의 m-클로로벤질클로라이드(26.5g, 0.174mole)의 용액을 가한다. 박층 크로마토그래피로 반응이 완결되었음을 확인할 때까지 반응 혼합물을 교반한다. 색깔이 사라질 때까지 반응물에 물을 가한다. 에틸 아세테이트로 반응 혼합물을 추출하고, 물로 세척한 다음, 농축시켜 표제화합물 잔사를 수득한다(수율 92%, 크로마토그래피로 측정).
C. 3-[2-(3-클로로페닐)에틸-2-피리딘카보니트릴]
옥시염화인(525ml, 863g, 5.63mole)중의 제조실시예 1B의 표제 화합물 3-[2-(3-클로로페닐)에틸]-N-(1,1-디메틸에틸)-2-피리딘 카복스아미드(175g, 0.554mole)의 용액을 가열하고 3시간 동안 환류시킨다. 박층 크로마토그래피로 반응의 완결을 확인한다. 감압하에 증류하여 과량의 옥시염화인을 제거하고 물과 이소프로판올의 혼합물로 반응물을 켄칭시킨다. 온도를 30℃이하로 유지하면서 수산화나트륨 50% 수용액을 가하여 pH를 5 내지 7로 조절한다. 조생성물의 결정성 슬러리를 여과하고 물로 세척한다. 뜨거운 이소프로판올 중에서 습윤성 케이크를 슬러리시킴으로써 조생성물을 정제하고 0 내지 5℃로 냉각시킨다. 생성물을 여과하고, 헥산으로 세척한 다음, 50℃이하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(수율 : 118g(HPLC순도 95.7%), 융점 72 내지 73℃, 이론치의 89.4%).
D. 1-(메틸-4-피페리디닐)[3-(2-(3-클로로페닐)에틸)-2-피리디닐]메탄온 하이드로클로라이드
제조실시예 1C의 표제 화합물(118g, 0.487mole)을 무수 테트라하이드로푸란(1.2ℓ)에 용해시키고 N-메틸-피페리딜 마그네슘 클로라이드(395ml, 2.48mole/ℓ, 0.585mloe, 1.2eq)를 15분 동안 가한다. 필요한 경우, 물로 냉각시킴으로써 40 내지 50℃로 30분 동안 유지한다. 박층 크로마토그래피로 반응의 완결을 확인한다. 2N HCl로 pH를 2이하로 감소시킴으로써 반응을 켄칭시키고 생성된 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반한다. 증류하여 테트라하이드로푸란의 일부를 제거하고 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH를 3.5로 조절한다. 0 내지 5℃로 냉각시키고 결정성 하이드로클로라이드염 생성물을 여과한다. 방수로 세척하고 60℃에서 일정 중량까지 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(수율 : 168.2g((HPLC순도 94%), 융점 183 내지 185℃, 이론치의 89%).
E. 8-클로로-11-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘
제조실시예 1D의 표제 화합물(59g, 0.15mole)을 불소화수소산(120ml, 120g, 6.0mole)에 -35℃에서 용해시키고 1시간 동안 삼불소화붕소(44.3g, 0.66mole)를 가한다. 박층 크로마토그래피로 반응의 완결을 확인한다. 빙수로 반응물을 켄칭시키고 수산화칼륨으로 최종 pH를 10으로 조절한다. 톨루엔으로 추출하고 물과 염수로 세척한다. 톨루엔 용액을 농축시키고 잔사를 뜨거운 헥산에 용해시킨다. 여과하여 불용성 물질을 제거하고 여액을 농축하여 회색 분말로서 표제 화합물을 수득한다(수율 : 45.7g(HPLC순도 : 95%), 이론치의 92%).
단계 E의 변형 : 8-클로로-11-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]-피리딘
트리플루오로메탄술폰산(480ml, 814.1g, 5.31mole)중의 제조실시예 1D의 표제 화합물을 질소하에 18시간 동안 90 내지 95℃에서 반응시킨다. 박층 크로마토그래피로 반응의 완결을 확인한다. 반응물을 냉각시키고, 빙수로 켄칭시킨 다음, 탄산바륨으로 pH를 6으로 조절한다. 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 감압하에 약 1ℓ로 농축시킨다. 물로 세척하고, 생성물을 1N HCl로 추출한 다음, 이를 활성탄 30g으로 처리하고, 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 수산화나트륨 50% 수용액으로 pH를 10으로 조절하고, 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음, 감압하에 용매를 제거하여 잔사를 수득한다. 잔사를 뜨거운 헥산에 용해시키고 불용성 물질을 여과하여 제거한다. 여액을 농축시켜 베이지색 분말로서 표제 화합물을 수득한다(수율 : 126g(HPLC순도 80%), 이론치의 65%).
F. 8-클로로-11-(1-에톡시카보닐-4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘
제조실시예 1E의 표제 화합물(45.6g, 0.141mole)을 80℃에서 톨루엔(320ml)에 용해시키고 여기에 에틸클로로포르메이트(40.4ml, 45.9g, 0.423mole)를 서서히 가한다. 첨가가 완결된 후에 온도를 1시간 동안 80℃로 유지하고, 디이소프로필 에틸아민(2.7ml, 2.00g, 0.016mole)를 가한 다음, 에틸 클로로 포르메이트(4.1ml, 4.65g, 0.0429mole)를 추가로 가한다. 박층 크로마토그래피로 반응의 완결을 모니터한다. 완결된 후에 반응 환합물을 주위 온도로 냉각시키고 톨루엔 용액을 물로 세척한다. 유기층을 농축시키고 잔사를 뜨거운 아세토니트릴(320ml)에 용해시킨다. 활성탄 14g으로 용액을 탈색시킨다. 여과하여 활성탄을 제거하고 여액을 농축시켜 결정상 슬러리를 수득한다. 0 내지 5℃로 냉각시키고 여과하여 생성물을 분리한다. 차가운 아세토니트릴로 세척하고 70℃이하에서 생성물을 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(수율 : 42.4g, (HPLC순도 97.4%), 이론치의 80%).
G. 8-클로로-11-(4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘
제조실시예 1F의 표제 화합물인 8-클로로-11-(1-에톡시카보닐-4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘(39g, 0.101mole)을 에탄올(305ml)과 물(270ml)중의 KOH(50g)으로 아르곤 대기하에 64시간 동안 환류시켜 가수분해한다. 에탄올 일부를 증류시키고, 염수로 잔사를 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트(3X)로 추출한다. 모은 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 제거하여 고체를 수득하고 이를 톨루엔으로부터 재결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(수율 : 24.5g, 77%, 융점 : 154-155℃)
H. 단계 1B로 대체하고 메타-클로로벤질클로라이드용으로 하기의 표 3에 제시된 적당하게 치환된 벤질할라이드를 사용하고 단계 C 내지 G의 방법과 동일한 방법으로 표 3에 기재한 생성물을 제조한다. 반응시간은 TLC 또는 HPLC로 확인한다. 몇몇 예에서 크로마토그래피에 의한 생성물의 정제가 필요하다.
[표 3]
a. 단계 E는 트리플루오로메탄 설폰산을 필요로 한다.
b. 톨루엔으로부터 재결정화
c. 아세톤과 펜탄으로부터 재결정화
[제조실시예 2]
A. A-(1,1-디메틸에틸)-3-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-피리딘카복스아미드
무수 THF(250ml)중의 N-(1,1-디메틸에틸)-3-메틸-2-피리딘카복스아미드(38.4g, 0.2mole)의 용액을 -40℃로 냉각시키고 n-부틸리튬(185ml, 0.44mole)을 가한다. 브롬화 나트륨(1.9g, 18mmol)을 가하고 15분 동안 교반한다. 4-플루오로벤질클로라이드(31.8g, 0.22mole)를 가하고 -5℃로 가온하면서 2.5시간 동안 교반한다. 물로 반응를 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 다음, 염수(2X)로 세척한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득한다(60.0g, 수율 99%, m.p.59-61℃).
B. 3-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-피리딘카보니트릴
제조실시예 2A의 표제 화합물(60.0g, 0.2mole)을 POCl3(200ml)중에서 아르곤하에 100℃에서 3.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 얼음에 부어넣고 NaOH(50%) 용액으로 염기성화한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3X)로 추출하고 물로 세척한다. 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 거친 SiO2(60 내지 200메쉬) 칼럼을 통과시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(40g, 수율 : 88%, m.p.48-49℃).
C. 9-플루오로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-온
폴리포스포르산(1.24kg)중에서 제조실시예 2B의 표제 화합물(31.5g, 139mmole)을 200℃에서 5.5시간 동안 폐환시킨다. 얼음에 부어넣고 NaOH(50%)용액으로 염기성화한다. 생성물을 클로로포름(3X)으로 추출하고 세척한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득한다(20.4g, 수율 : 64%, m.p.78-81℃ 디이소프로필에테르로부터 재결정후).
D. 9-플루오로-11-(1-메틸-4-피페리디닐)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-올
제조실시예 2C의 표제 화합물(10.0g, 44mmol)을 THF(100ml)에 용해시키고, THF(70ml)중의 N-메틸-4-클로로피페리딘(57.9ml, 88mmol)과 마그네슘으로부터 제조된 그리나드 시약의 냉각된(-40℃) 용액에 서서히 가한다. 0℃로 가온하면서 약 1시간 동안 혼합물을 교반한다. NH4Cl용액으로 반응을 켄칭시키고 에틸 아세테이트(2X)로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하여 용매를 제거한다. CHCl3중 에탄올(5%)로 용출하면서 섬광 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 과립상 결정으로서 표제 화합물을 수득한다(10.1g, 수율 70%, m.p.126-127℃, 디이소프로필 에테르로부터 재결정화후에).
E. 9-플루오로-11-(1-메틸-4-피페리딜렌)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵탄[1,2-b]피리딘
제조실시예 2D의 표제 화합물(7.3g, 22.3mmol)을 냉각된 H2SO4와 CF3SO3H(1 : 1)의 혼합물(146ml)에 가한다. 빙욕 온도에서 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음에 부어넣고 NaOH(50%) 용액으로 염기성화한다. 생성물을 에틸 아세테이트(3X)로 추출하고 염수로 세척한다. Na2SO4로 유기층을 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 제거하여 조악한 오일을 수득한다. 오일을 활성탄을 통과시키고 에틸 아세테이트와 이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다(5.6g, 수율 82%, m.p.134.5-135.5℃).
F. 9-(플루오로-11-(1-에톡시카보닐-4-피페리딜리덴)-6,11-디하 이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘
무수 톨루엔(60ml)중의 제조실시예 2E의 표제 화합물(5.0g, 162mmol)과 트리에틸아민(2.6g, 26mmol)을 아르곤 대기하에 80℃에서 교반하고 주사기로 에틸 클로로포르메이트(9.8g, 90mmol)를 가한다. 반응물을 당해 온도에서 30분 동안, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 여과하여 용매를 제거하고 잔사를 CHCl3로 용출시키면서 거친 SiO2칼럼(60-200메쉬)을 통과시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(4.5g, 수율 76%, m.p.112-114℃ 펜탄으로 연마후에).
G. 9-플루오로-11-(4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘
에탄올/H2O(1 : 1) 50ml중의 제조실시예 2F의 표제 화합물(3.83g, 10.4mmol)과 KON(4.6g)을 아르곤 대기하에 4시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 염수에 부어넣고, 에틸 아세테이트(2X)로 추출한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과한다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득한다(2.86g, 수율 90%, m.p.138-140℃).
H. 단계 2A에서 4-플루오로벤질 클로라이드 대신에 표 4에 기재한 적당하게 치환된 벤질 할라이드를 사용하여 단계 2A 내지 2G에서 기술한 방법과 동일한 방법을 사용하여 표 4의 두번째란의 목적하는 생성물을 제조한다. 후처리시간은 TLC 또는 HPLC로 측정한다. 몇몇 경우에 크로마토그래피에 의한 생성물의 경제가 필요하다.
[표 4]
단계 G의 생성물
a. 에틸 아세테이트와 펜탄으로부터 재결정화
b. 펜탄으로 연마
[제조실시예 3]
A. 6,11-디하이드로-11-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]사이클로헵터[1,2-b]피리딘
미합중국 특허 제3,419,565호에 기술되어 있는 방법에 따라 화합물 5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-c]피리딘-11-온이 제조된다. 케톤을 제조실시예 2단계 D와 E에서 기술한 방법에 따라 표제 화합물로 전환시킨다.
B. 11-(1-시아노-4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵터[1,2-b]피리딘
벤젠(5.0ml)중의 11-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘(400mg, 1.35mmol)의 용액에 실온에서 아르곤 대기하에 벤젠(4ml)중의 시아노겐 브로마이드(168mg, 1.59mmol)의 용액을 적가한다. 30분후에 혼합물을 물에 부어넣고, EtOAc로 1회 추출한다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공 농축시킨다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피[CH2Cl2중 2.5% CH3OH]로 정제하여 고체로서 표제 화합물(150mg, 37%)을 수득한다 : m.p.212-214℃
C. 11-(4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘
30% 수성 HCl(20ml)중의 11-(1-시아노-4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-C]피리딘(140mg, 0.46mmol)의 혼합물을 약 22.5시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 빙수에 부어넣고, 25% 수성 NaOH로 염기성화한 다음, CH2Cl2로 2회 추출한다. 모은 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공 농축시킨다. 생성물을 섬광 크로마토그래피[CH2Cl2중의 NH3로 포화된 5% CH3OH]로 정제하여 유리상으로서 표제 화합물(95mg, 75%)을 수득한다.
[제조실시예 4]
A. 8-클로로-1H-벤조[5,6]사이클로헵터[1,2-b]-피리딘-11-온
사염화탄소(400ml)중의 8-클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-온(25.99g, 0.107mol), 재결정화된 N-브로모석신이미드(21.35g, 0.120mol) 및 아조비스이소부티릴니트릴(AIBN, 167mg, 0.102mmol)의 혼합물을 아르곤 대기하에 1.25시간 동안 환류시킨다. 용액을 서서히 50℃로 냉각시키고 생성된 침전물을 여과한다.
침전물을 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(DBU)(20ml, 0.134mol)과 CH2Cl2(400ml)중에서 1시간 동안 환류시킨다. 물(3X)로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공농축시킨다. CH2Cl2(톨루엔으로부터 재결정화하여 무색 침상 고체로서 표제 화합물을 수득한다(8.93g, 수율 35%)).
B. 8-클로로-11-(1-메틸-4-피페리디닐)-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-올
THF중의 N-메틸-4-클로로피페리딘(11.0mmol)의 0.5M 그리나드 시약 22ml의 혼합물에 45℃ 질소 대기하에 무수 THF(23ml)중의 8-클로로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-1-온(1.06g, 4.39mmol)의 용액을 15분 동안 적가한다. 2시간 40분 후에, 반응 혼합물을 물에 부어넣고 에틸 아세테이트(EtOAc)로 3회 추출한다. 유기층을 모으고, 염수로 2회 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피[CH2Cl2중 10% CH3OH]하여 표제 화합물을 유리상으로서 수득한다(970mg, 65%).
C. 8-클로로-11-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘
8-클로로-11-(1-메틸-4-피페리디닐)-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-올(847mg, 2.48mmol), 진환 황산(5ml) 및 트리플루오로메탄설폰산(5ml)의 혼합물을 70℃에서 4.1시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙냉된 30% 수성 KOH에 부어넣은 다음, CH2Cl2로 3회 추출한다. 유기층으로 모으고, 물로 1회 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공 농축시켜 유리상으로서 표제 화합물(755mg, 94%)을 수득한다.
D. 8-클로로-11-[1-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)-4-피페리딜리덴-11H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘
8-클로로-11-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘(755mg, 2.34mmol), 트리에틸아민(1.5ml) 및 무수 톨루엔 25ml의 혼합물에 실온에서 질소 대기하에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(650㎕, 4.72mmol)를 가한다. 혼합물을 90℃로 가열한다. 추가량의 클로로포르메이트(500㎕ 및 300㎕)와 트리에틸아민(각각 1.0ml)을 각각 2시간 후 및 3시간 40분 후에 혼합물에 가한다. 5시간의 전체 반응시간 후에 혼합물을 물에 부어넣고 CH2Cl2로 3회 추출한다. 모은 유기층을 MaSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피[CH2Cl2중 1.5% CH3OH]로 정제하여 유리상으로서 표제 화합물(639mg,56%)을 수득한다.
E. 8-클로로-11-(4-피페리딜리덴)-11H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘
8-클로로-11-[1-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)-4-피페리딜리덴]-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘(210mg, 0.434mmol), 아연 분말(526mg,8.05mmol) 및 아세트산(4ml)의 혼합물을 60 내지 70℃로 가열한다. 2시간 20부 후에 아연분말(547mg, 8.37mmol)을 추가로 가한다. 30분 후에 혼합물을 10% 수성 NaOH로 염기성화 하고, CH2Cl2로 4회 추출한다. 모은 유기층 물로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피[CHCl3중 5→6% CH3OH/NH3]로 정제하여 유리상으로서 표제 화합물(71mg, 53%)을 수득한다.
[제조실시예 5]
A. 5-메톡시-8-클로로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-온
B. 6-메톡시-8-클로로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-온
8-클로로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-온(8.15g, 33.7mmol), 분말 AgNO3(23.19mg, 137mmol) 및 무수 메탄올(300ml)의 혼합물에 실온에서 아르곤 대기하에 Br2(5.10ml, 99mmol)를 가한다. 8시간 후에 추가의 AgNO3(5.90g, 34.7mmol)을 가한 후, 추가의 Br2(1.7ml, 33.0mmol)을 가한다. 0.5시간 후에 혼합물을 물에 부어넣고, CH2Cl2(4X)로 추출한다. 유기층을 모으고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 농축시켜 조악한 브로모 에테르의 혼합물을 수득한다.
조 생성물을 실온 및 아르곤 대기하에 CH2Cl2(200ml)에 용해시키고, DBU(20ml, 134mmol)를 가한 다음, 1.3시간 동안 환류시킨다. 추가의 DBU(10ml, 67mmol)를 가하고 1시간 동안 혼합물을 환류시킨다. 혼합물을 물에 부어넣고 CH2Cl2(3X)로 추출한다. 유기층을 모으고, 물로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공농축시키다. 두 이성체 비닐 에테르, 표체 화합물 A 및 B를 섬광 크로마토그래피[헥산중 40%→75%에틸 아세테이트]로 분리하고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 A(1.51g, 14.3%, m.p.156-157℃)와 표제 화합물 B(3.68g, 35%, m.p.161-162℃)를 수득한다.
C. 5-메톡시-8-클로로-11-(1-메틸-4-피페리디닐)-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-온
THF중의 N-메틸 4-클로로피페리딘의 1.5M 그리나드 요액(150ml, 22.5mmol)을 7분 동안 0℃ 아르곤 대기하에 THF(70ml)중의 5-메톡시-8-클로로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-온(500g, 18.4mmol)에 가한다. 30분 후에 포화 NH2Cl2용액(pH 8)으로 반응을 켄칭하고, CHCl3(3X)로 추출한다. 유기층을 모으고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2중 5% CH3OH)로 정제하여 고체로서 표제 화합물(3.60g, 53%)을 수득한다. 고체를 이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 백색 분말(mp : 168-170℃)을 수득한다.
D. 8-클로로-11-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조 [5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온
5-메톡시-8-클로로-11-(1-메틸-4-피페리디닐)-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-올(4.26g)을 0℃에서 아르곤 대기하에 CH3OH(6ml)에 용해시키고, 95% 수성 H2SO4(54ml)의 냉각된 용액을 서서히 가한다. 혼합물을 35분 동안 실온으로 가온한다. 용액을 얼음에 부어넣고 수성 NaOH(25%)로 염기성화한 다음, 메틸렌 클로라이드(3X)로 추출한다. 유기층을 모으고, 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공농축시킨다. 잔사를 이소프로필 에테르로 연마하여 중간체 8-클로로-6,11-디하이드로-11-(1-메틸-4-피페리디닐)-5,11-에폭시-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-올을 백색 고체(3.58g, 92%, mp : 170-174, HCl염으로서)로서 수득한다.
중간체 화합물(3.58g, 10.0mmol)을 트리플루오로 메탄설폰산(50ml)에 용해시키고 아르곤 대기하에 3시간 동안 45℃로 가열한다. 혼합물을 얼음에 부어넣고 수성 NaOH(25% W/V)로 염기성화한 다음, CHCl3(3X)로 추출한다. 유기층을 모으고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공농축시킨다. 실리카 겔(CH2Cl2중의 5% CH3OH)상에서 크로마토그래피하여 회색 결정으로서 표제 화합물(1.703g, 50%, 회수된 출발 물질을 기준으로 58%)을 수득한다. 에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 분석 샘플(mp : 162-163℃)을 수득한다.
E. 에틸-4-(8-클로로-5-에톡시카보닐옥시-11H-벤조[5,6]사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-11-일리덴)-1-피페리딘 카복실레이트
8-클로로-11-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온(617mg, 1.82mmol) 및 트리에틸아민(0.5ml, 3.58mmol)을 80℃ 아르곤 대기하에 톨루엔(12ml)에 용해시킨다. 에틸 클로로포르메이트(0.87ml, 9.10mmol)를 2분 동안 적가한다. 25분 후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 다음, 진공농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2중 1% CH3OH)로 조생성물을 정제하여 유리상으로서 표제 생성물(834mg, 98%)을 수득한다.
F. 8-클로로-11-(4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온
에탄올(15ml)중에서 에틸-4-(8-클로로-5-에톡시카보닐옥시)-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴-1-피페리딘 카복실레이트(897mg, 1.191mmol)와 수성 KOH(20ml, 13% W/V)를 혼합하고 아르곤 대기하에 25시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 물에 부어넣고, CHCl3(3X)로 추출한다. 유기층을 모으고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2중 NH3로 포화된 2% CH3OH)로 정제하고 이소프로필 에테르로 연마하여 백색 고체로서 표제 화합물(417mg, 67%, mp : 194-196℃(분해))을 수득한다.
G. 5-하이드록시-8-클로로-11-(4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘
0℃ 아르곤 대기하에 8-클로로-11-(4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-50온(400mg, 1.23mmol)을 CH3OH(20ml)중에서 혼합하고 NaBH4(총 231mg, 6.10mmol)를 3회로 나누어 가한다. 30분 후에, 혼합물을 물에 부어넣고, 에틸 아세테이트(3X)로 추출한다. 유기층을 모으고, 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공 농축시킨다. 고체를 이소프로필 에테르/에틸 아세테이트로 연마하여 백색 고체로서 표제 화합물(351mg, 87%)을 수득한다.
H. 제조실시예 5의 C 내지 G의 방법과 유사한 방법으로 파트 B의 6-메톡시-8-클로로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-온으로부터 6-하이드록시-8-클로로-11-(4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘을 제조한다. 제조실시예 5의 파트 D에서 다음 과정을 이용할 수 있다 :
6-메톡시-8-클로로-(1-메틸-4-피페리디닐)-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-올(2.00g, 5.39mmol)과 87% 수성 황산의 혼합물을 실온에서 아르곤 대기하에 교반한다. 30분 후에 트리플루오로메탄설폰산(30ml)을 가하고, 혼합물을 115℃로 가열한다. 1시간 후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 부어넣은 다음, 5% 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하고, CH2Cl2(2X)로 추출한다. 유기층을 모으고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공농축시켜 8-클로로-5,11-디하이드로-11-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-6H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-6-온(1.41g)을 수득한다. 이를 에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 과립상 고체로서 케톤(1.12g, 61%)을 수득한다 :
mp : 181-183℃
[제조실시예 6]
A. 1,2,6-트리메틸-4-클로로피페리딘
출발 물질인 1,2,6-트리메틸-4-피페리딘올을 문헌의 방법으로 제조할 수 있다[참조 : Archikem. Volume 27, pages 189-192(1955)]. 무수 벤젠(120ml)중의 1,2,6-트리메틸-4-피페리딘올(12.2g, 85.3mmol)의 냉각(빙욕)된 용액에 티오닐 클로라이드(17ml, 233mmol)를 서서히 가한다. 흑색 반응 혼합물을 20분간 70℃로 가열한다. 반응물을 냉각시킨 후, 물에 현탁시키고, 여과한다. 여액을 디에틸 에테르로 1회 추출한다. 수층을 분리하고 30% NaOH용액으로 염기성화한다. 생성물을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 염수로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 다음, 용매를 제거하여 조악한 갈색 액체를 수득하고, 이를 증류(2-4mmHg, 62-64℃)하여 표제 화합물(0.8g, 58% 수율)을 수득한다.
B. 8-클로로-11-(1,2,6-트리메틸-4-피페리디닐)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-온
클로라이드, 즉 1,2,6-트리메틸-4-클로로피페리딘 (4.2g, 26mmol)을 Mg (633mg, 26.3mmol)를 함유하는 무수 THF(18ml)의 용액에 적가한다. 70℃에서 6시간 동안 가열한 후에 그리나드 시약을 수득한다.
THF(50ml)중의 냉각(빙욕)되고 교반된 8-클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-온(6.3g, 26mmol)의 용액에 상기의 그리나드 시약을 가한다. 반응물을 당해 온도에서 1시간 동안 교반한 후, NH4Cl용액으로 켄칭시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트(3X)로 추출하고, 염수로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 여과한 다음, 용매를 제거하여 조악한 갈색 물질을 수득하고, 이를 크로마토그래피하여 황색 유리상으로서 표제 화합물(5.1g, 53% 수율)을 수득한다.
C. 8-클로로-11-(1-메틸-(Z)-2,6-디메틸-4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘 및 이의 이성체
8-클로로-11-(1,2,6-트리메틸-4-피페리디닐)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-올(50g, 14.1mmol)과 85% H2SO4(100ml)의 혼합물을 오일욕(60-65℃)에서 3시간 동안 가열한다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석한 다음, 25% 수성 NaOH용액으로 염기성화한다. 조악한 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 염수로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 다음, 용매를 제거한다. 크로마토그래피(CH2Cl2중 NH3로 포화된 2%-5% MeOH)하여 E 및 Z이성체를 정제하고 분리하여 순수한 Z이성체(300mg, 6%)분획과 E 및 Z이성체의 혼합물(4.18g, 82%)의 분획을 수득한다.
D. 8-클로로-11-(1-시아노-(Z)-2,6-디메틸-4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘
벤젠(4.5ml)중의 8-클로로-11-(1-메틸-(Z)-2,6-디메틸-4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘의 용액을 벤젠(4.5ml)중 BrCN(133mg, 1.2mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 아르곤 하에시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트(EtOAc)에 현탁시킨다. EtOAc층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨다. 여과 후에 용매를 제거하고, 조물질을 크로마토그래피(CH2Cl2중 3% CH3OH)하여 표제 화합물(251mg, 81% 수율)을 수득한다.
E. 8-클로로-11-((Z)-2,6-디메틸-4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘
8-클로로-11-(1-시아노-(Z)-2,6-디메틸-4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘(200mg, 0.55mmol)과 80% HCl(20ml)의 혼합물을 7시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 25% NaOH로 염기성화한다. 생성물을 CH2Cl2(2X)로 추출하고, 분리한 다음, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음, 여과하고, 용매를 제거하여 백색 유리상으로서 표제 화합물(174mg, 93% 수율)을 수득한다.
F. 상기의 단계 D 및 E의 과정과 유사한 과정에 따라 8-클로로-11-(1-메틸-(E)-2,6-디메틸-4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘을 8-클로로-11-((E)-2,6-디메틸-4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘으로 전환시킨다.
[제조실시예 7]
A. 3,5-디메틸피리디늄 N-옥사이드
35% 퍼아세트산(285ml, 1.31mol)을 85℃로 온도를 상승시키면서 3,5-디메틸피리딘(149g, 1.39mol)의 교반된 용액에 가하고 첨가 도중에 당해 온도를 유지한다. 약 35℃로 냉각시킨 후, 반응물을 5℃에서 밤새 저장한다.
진공증류하여 아세트산 185ml의 일부를 제거한 후, 반응물을 NaHSO4용액으로 세척하고, 약 pH 7로 10% NaOH용액으로 중화한다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하여 백색 고체로서 표제 화합물(수율 142g, 83%)을 수득한다.
B. 1-메톡시-3,5-디메틸피리디늄메틸설페이트
디메틸설페이트(42.0g, 0.33mol)를 기계적으로 교반하면서 3,5-디메틸피리디늄 N-옥사이드(41.0g, 0.33mol)에 서서히 가한다. 혼합물을 증기욕에서 1시간 동안 가열한다. 냉각시키면서 진공시켜 정량적 수율로 표제 화합물의 갈색 고체를 수득한다.
C. 2-시아노-3,5-디메틸피리딘
물(135ml, 공개부재)중의 나트륨 시아나이드(49.0g, 0.999mol, 3.0eq.)의 냉각된(0℃)용액에 물(100ml, 공기부재)중 1-메톡시-3,5-디메틸 피리디늄 메틸 설파이드(83.0g, 0.33mol)을 3℃이하로 유지하면서 1.25시간 동안 적가한다. 반응 혼합물을 약 3℃에서 밤새 저장한다. 혼합물을 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물(40g)을 수득한다. 이소프로필 에테르 및 펜탄(4 : 1)으로부터 분석 샘플을 재결정화한다(mp : 61-62℃).
D. N-(1,1-디메틸에틸)-3.5-디메틸-2-피리딘카복스아미드
진한 황산(20ml)중의 2-시아노-3,5-디메틸피리딘(20.3g, 0.153mol)의 교반된 용액에 t-부탄올 20ml를 15분 동안 가한다. 용액을 30분 동안 75℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 25% NaOH로 염기성화 한다. 생성물을 EtOAc(3×600ml)로 추출하고, 유기층을 모아서 염수로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 다음, 진공농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물(31.26g)을 수득한다.
E. 8-클로로-3-메틸-11-(4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘
상기의 1B단계의 N-(1,1-디메틸에틸)-3,5-디메틸-2-피리딘 카복스아미드 대신에 N-(1,1,-디메틸에틸)-3,5-메틸-2-피리딘 카복스아미드로 대체하고 제조실시예 1의 단계 B 내지 G의 방법과 동일한 방법을 사용하여 8-클로로-3-메틸-11-(4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘을 수득한다. 반응시간은 TLC 또는 HPLC로 결정한다.
[제조실시예 8]
A. 1-(1-메틸-4-피페리디닐)-1-[3-(2-페닐에틸)-2-피리딜]메탄올
메타-클로로벤질 클로라이드 대신에 벤질 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 제조실시예 1의 단계 A 내지 D에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 제조될 수 있는 (1-메틸-4-피페리디닐)[3-(2-페닐에틸)-2-피리딜]메탄온(5.0g, 16.2mmol)과 메탄올(70ml)의 혼합물에 나트륨 보로하이드라이드(0.8g, 21.1mmol)를 조금씩 가한다. 다음날 용액을 진공농축시켜 슬러리를 수득하고 이를 물에 용해시켜 CHCl3로 추출한다. 모은 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공농축시켜 액체를 수득하고, 이를 증류(비점 : 190-195℃ @ 1mmHg)하여 점성 오일로서 표제 화합물(4.4g)을 수득한다.
B. 11-(1-메틸-4-피페리딜)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘
1-(1-메틸-4-피페리딜)-1-[3-(2-페닐에틸)-2-피리딜]메탄올(3.5g, 11.3mmol)과 폴리포스포르산(200g)의 혼합물을 13시간 동안 160 내지 170℃에서 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부어넣은 다음, 수성 NaOH로 염기성화하고, 에테르로 추출한다. 유기층을 모아서 농축건조시키고, 생성물을 재결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(mp 111-114℃).
C. 11-(4-피페리딜)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘
제조실시예 1의 단계 F 내지 G에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 11-(1-메틸-4-피페리딜)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘을 11-(4-피페리딜)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘으로 전환시킬 수 있다.
[제조실시예 9]
A. 8-클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타-[1,2-b]피리딘-11-온-N-옥사이드
8-클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-온(25.1g, 0.103mol)과 무수 메틸렌 클로라이드(175ml)의 혼합물에 0℃ 아르곤하에 메틸렌 클로라이드(150ml)중의 3-클로로퍼옥시벤조산(24.12g)의 용액을 70분에 걸쳐서 적가한다. 첨가가 완결된 후, 용액을 1/2시간 동안 교반하고, 이어서 빙욕을 제거한다. 2일 후에 반응물을 1.0N 수산화나트륨 1.0N에 부어넣고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 모으고, 물로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공농축시킨다. 생성물을 이소프로필 에테르로 연마하고 여과하여 표제 화합물(25.8g, 96%)을 수득한다.
B. 2,8-디클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-온 및 4,8-디클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-온
제조실시예 9A의 표제 생성물(29.13g, 112.2mmol)과 무수 CH2Cl2(40ml)의 혼합물에 0℃ 아르곤하에 1.0M SO2Cl2(500ml)를 1시간 동안 적가한다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 7시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 1.0N 수성 NaOH에 부어넣고 CH2Cl2(3X)로 추출한다. 유기층을 모으고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공농축시켜 생성물을 수득하고, 섬광 크로마토그라피로 정제한 다음, 분리하여 2개의 표제 화합물을 수득한다.
C. 4-(2,8-디클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘 및 4-(4,8-디클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타-[1,2-b]피리딘-11-일리덴) 피페리딘
제조실시예 2의 D 내지 G에서 기술한 과정과 동일한 과정에 따라 제조실시예 9B의 2,8-디클로로와 4,8-디클로로 생성물을 상응하는 표제 화합물로 전환시킨다.
[제조실시예 10]
A. 4-(8-클로로-2-하이드로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘
제조실시예 9C의 2,8-디클로로 표제 화합물(180mg), 2.0N 수성 수산화나트륨(7ml)의 혼합물을 2일 동안 밀봉 압력 용기에서 질소 대기하에 160℃로 가열한다. 용기를 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 물에 부어넣고, CH2Cl2(3X)로 추출한 다음, 유기층을 모으고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고 진공농축시켜 잔사를 수득한다. 이를 이소프로필 에테르/메틸렌 클로라이드로 연마하여 백색 고체로서 표제 화합물(85mg)을 수득한다.
B. 상기 제조실시예 10의 과정을 사용하여 수산화나트륨 대신에 적당한 친핵제(예 : 디메틸아민, 암모니아, 칼륨 티올레이트 등)를 사용하여 2위치에서 기타 그룹을 치환시킬 수 있다.
[제조실시예 11]
A. 4-(8-클로로-4-메톡시-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘
상기의 제조실시예 9C의 4,8-디클로로 표제 화합물 212mg, 2.0N 수성 수산화나트륨 7ml 및 메탄올 7ml의 혼합물을 밀봉된 압력 용기에서 질소 대기하에 18시간 동안 135℃로 가열한다. 용기를 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 물에 붓고 CH2Cl2(3X)로 추출한다. 유기층을 모으고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공농축시켜 잔사를 수득한 다음, 이를 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2중 NH3로 포화된 4→7% 메탄올)하여 정제하고, 이소프로필 에테르/메틸레 클로라이드로 연마하여 백색 유리상으로서 표제 화합물(144mg)을 수득한다.
B. 제조실시예 11의 과정을 사용하여 수산화나트륨 대신에 적당한 친핵제(예 : 디메틸아민, 암모니아, 칼륨 티올레이트등)를 사용하여 4위치에 기타 그룹을 치환시킬 수 있다.
[제조실시예 12]
A. 제조실시예 7에서 3,5-디메틸피리딘 대신에 표 5의 제1란에 기술된 화합물을 사용하고 단계 A 내지 E의 과정과 동일한 과정을 사용하여 제2란의 화합물을 수득한다. 제조실시예 7의 단계 C에서 피리딘에의 니트릴 그룹의 첨가는 섬광 크로마토그래피하여 제거할 수 있는 기타 바람직하지 않는 이성체 형성을 유도할 수 있음을 주의해야 한다.
[표 5]
[제조실시예 13]
A. 3-(1,1-디메틸-1-에틸)-8-클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-온
8-클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-온(20.05g, 82.28mmol)과 무수 테트라하이드로푸란(400ml)의 혼합물에 -72℃ 질소 대기하에 테트라하이드로푸란중 2.7M t-부틸 마그네슘 클로라이드(66.0ml)를 40분 동안 적가한다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고 밤새 교반한다. 혼합물을 염화암모늄 10% 수용액에 부어넣고 CH2Cl2(4X)로 추출한다. 모은 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공농축시켜 표제 화합물과 8-클로로-11-(1,1-디메틸-1-에틸)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-올을 수득한다. 이들 화합물을 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물을 분리하고 이를 이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물(4.37g, 18%)을 수득한다.
B. 4-[(3-1,1-디메틸-1-에틸)-8-클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴]피페리딘
상기의 파트 A의 표제 화합물을 사용하고 제조실시예 2의 D 내지 G의 과정과 동일한 과정으로 표제 화합물을 수득할 수 있다.
[제조실시예 14]
A. 4-[8-클로로-5,6-디하이드로-3-(1-하이드록시-1-에틸)-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴]피페리딘
무수 테트라하이드로푸란(25ml)중의 3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-11-(4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]사이클로헵터[1,2-b]피리딘(779.4mg)을 아르곤하에 -76℃로 냉각시킨다. -74℃이하로 유지하면서 n-부틸 리튬(헥산중 1.76ml, 2.2eq.)을 가한다. 10분 동안 교반한 후에 반응물 색깔이 황색으로 변할 때까지 약 20분 동안 아세트알데히드를 용액에 버블링시킨다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후에 물을 가하여 켄칭시키고 CH2Cl2로 추출한다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 여과한다. 용매를 제거하고 조생성물을 CH2Cl2중 NH3로 포화된 10% 메탄올로 용출시키면서 SiO2에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(219mg)을 수득한다.
B. 아세트알데히드 대신에 기타 친전자제(예 : CO2,에틸 프로파르길레이트, 에틸 포르메이트등)를 사용하는 것을 제외하고, 제조실시예 14의 방법과 동일한 방법으로 각각 3위치에 카복시, 3-카보에톡시-1-프로펜-1-일 및 포밀을 함유하는 화합물을 제조할 수 있다.
[제조실시예 15]
A. 8-클로로-6,11-디하이드로-11-하이드록시-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘
메탄올(200ml) 및, 8-클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘(25.03g, 103mmol)의 혼합물에 질소 대기하에 실온에서 나트륨 보로하이드라이드(4.82g, 124mmol)를 약 1시간 동안 조금씩 가한다. 과도한 환류를 방지하기 위해 첨가하는 도중에 때로 필요한 경우 냉각시킨다. 1.6시간후에 혼합물을 빙수에 부어 넣고 에틸 아세테이트(3X)로 추출한다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공농축시킨다. 잔사를 뜨거운 이소프로필 에테르로부터 재결정화한다. 남은 여액을 섬광 크로마토그래피(헥산중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 수득하고 정치하여 고화시킨다. 두 베취를 모아 백색 고체로서 표제 화합물(20.41g)을 수득한다.
B. 8,11-디하이드로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘
8-클로로-6,11-디하이드로-11-하이드록시-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘(13.3g, 54mmol)과 톨루엔(290ml)의 혼합물에 -15℃ 질소 대기하에 티오닐 클로라이드(6.20ml, 85.7mmol)를 1시간동안 주사기 펌프로 가한다. 반응정도를 TLC(헥산중 50% 에틸 아세테이트)로 모니터한다. 반응이 완결된후에 혼합물을 1.0N 수산화나트륨(300ml)에 부어넣고 에틸 아세테이트(5X)로 추출한다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염기성 알루미나를 통해 재빨리 여과한 다음, 다시 농축시켜 생성물을 수득하고, 펜탄으로 연마하여 황갈색 고체로서 표제 화합물(10.22g)을 수득한다.
C. 8-클로로-11-(1-피페라지닐)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘
8,11-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘(10.0g, 37.9mmol), 트리에틸아민(1.0ml) 및 무수 테트라하이드로푸란(200ml)의 혼합물에 실온에서 질소 대기하에 피페라진(33.0g)을 가한다. 혼합물을 22.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 5.5시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 5% 수성 수산화나트륨(250ml)에 부어넣고, CH2Cl2(3X)로 추출한다. 모은 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2중 NH3로 포화된 2→5% 메탄올)로 정제하여 유리상으로서 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 1]
1-(4-피리디닐카보닐)-4-(8-클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘-N1-옥사이드
4-(8-클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘(제조실시예 1의 단계 G의 생성물)(5.01g, 16.1mmol), 이소니코틴산 N-옥사이드(2.19g, 15.7mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(2.33g,17.2mmol) 및 무수 메틸렌 클로라이드(30ml)의 혼합물에 -15℃질소 대기하에 무수 메틸렌 클로라이드(60ml)중의 1-(3-디메틸아니노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(DEC) (3.26g, 16.9mmol)의 용액을 25분 동안 적가한다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 3시간 후에 혼합물을 10% 수성 인산이수소 나트륨의 용액에 부어넣은 다음, 메틸렌 클로라이드(3X)로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공농축시켜 생성물을 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피로 정제한 다음, 이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 백색 고체로서 1-(4-피리디닐카보닐)-4-(8-클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘-N1-옥사이드(1.35g, 82%, mp 228℃(분해))를 수득한다.
[실시예 2]
4-(8-클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘 대신에 다음 표의 제1란의 아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 방법과 동일한 방법으로 표 6의 제2란에 기재된 화합물을 수득할 수 있다 :
[표 6]
[실시예 3]
4-(8-클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘 대신에 표 7의 제1란에 기재된 아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 2의 방법에 따라 표 7의 제2란에 기재된 화합물을 수득할 수 있다.
[표 7]
[실시예 4]
4-(8-클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘 대신에 표 8의 제1란에 기재된 아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 2의 방법에 따라 표 8의 제2란에 기재된 화합물을 수득할 수 있다.
[표 8]
[실시예 5]
이소니코틴암산 N-옥사이드 대신에 표 9의 제1항에 기재한 카복실산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정에 따라 표 9의 제2란에 기재한 화합물을 수득할 수 있다.
[표 9]
[실시예 6]
1-(4-피리디닐카보닐)-4-(4-클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘 N1,N4-디옥사이드
실시예 1의 표제 화합물(1.35g)과 무수 메틸렌클로라이드(15ml)의 혼합물에 -15℃ 질소 대기하에 3-클로로퍼옥시벤조산(649mg)을 3시간 동안 수회로 나누어 가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 10% 아황산수소나트륨 용액에 부어넣고 CH2Cl2로 추출한다. 모은 유기층을 0.1M 수산화나트륨으로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공농축시킨다. 생성물을 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트중에서 암모니아로 포화된 20% 메탄올)로 정제하고 적당한 분획을 모은 다음, 에틸 아세테이트/메탄올/이소프로필 에테르로 부터 재결정화하여 백색 분말로서 1-(4-피리디틸카보닐)-4-(4-클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘 N1,N4-디옥사이드(707mg, 51%)를 수득한다.
[실시예 7]
1-(3-피리디닐카보닐)-4-(8-클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘 N1,N4-디옥사이드
1-(4-피리디닐카보닐)-4-(8-클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘 N1-옥사이드 대신에 1-(3-피리디닐카보닐)-4-(8-클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘 N1-옥사이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 6의 과정과 동일한 과정을 사용하여 1-(3-피리디닐카보닐)-4-(8-클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘 N1, N4-디옥사이드를 수득할 수 있다.
다음은 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 투여형태의 실시예이다. 본 명세서에서 사용하는 용어 “활성 화합물”은 다음 화합물을 나타낸다.
[실시예 8]
4-[8-클로로-5,6-디하이드로-3-메틸-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴]-1-(4-피리디닐카보닐)피페리딘 N1-옥사이드
8-클로로-11-(4-피레리딜리덴)-6,11-디하이드로-3-메틸-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘(제조실시예 7의 단계 E의 생성물)(20g), 이소니코틴산 N-옥사이드(1.39g), 1-하이드록시벤조트리아졸(1.35g) 및 CH2Cl2(60ml)의 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드(DEC)(1.91g)을 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 밤새 가온한다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 10% NaOH로 염기성화한 다음, CH2Cl2로 추출한다. 유기층을 모아서 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 진공농축시킨다. 생성물을 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2중 5% 메탄올)하여 생성물 2.52g을 수득하고 CH2Cl2/디이소프로필 에테르(1 : 20 부피부)로 연마하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 9]
4-[8-클로로-5,6-디하이드로-3-메틸-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴]-1-(4-피리디닐카보닐)피페리딘 N1-옥사이드
무수 CH2Cl2(25ml)중의 실시예 8의 표제 화합물(900mg)의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산(700mg)을 0℃에서 4분획으로 15분 간격으로 가한다. 반응 물을 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 CH2Cl2에 용해시키고, 10% NaHSO3용액, 1.0N NaOH용액 및 염수로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시키고, 여과한다. 진공하에 회전증발기로 용매를 제거하여 백색 거품(950mg)을 수득하고 이를 SiO2(230-400메쉬, 에틸 아세테이트중 NH3로 포화된 10% 메탄올)에서 크로마토그래피하여 백색 유리상으로서 표제 화합물(689mg)을 수득한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 약제학적 조성물의 실시예에서 대체할 수 있기 때문에, 약제학적 조성물의 측면에서 본 발명의 영역은 다음의 실시예로 제한되지 않는다.
[약제학적 투여 형태 실시예]
[실시예 A]
[정제]
[제조방법]
적합한 혼합기에서 1번과 2번 물질을 10 내지 15분 동안 혼합한다. 3번 물질로 혼합물을 과립화한다. 필요한 경우, 습윤 과립을 거친 스크린(예 : 1/4″, 0.63cm)을 통과시켜 분쇄한다. 필요한 경우, 건조된 과립을 선별하고 4번 물질과 10 내지 15분 동안 혼합한다. 5번 물질을 가하고, 1 내지 3분 동안 혼합한다. 적합한 정제에서 혼합물을 적당한 크기로 압축하고 중량을 측정한다.
[실시예 B]
[캅셀제]
[제조방법]
적합한 블랜더에서 1, 2, 3번 물질을 10 내지 15분 동안 혼합한다. 4번 물질을 가하고 1 내지 3분 동안 혼합한다. 혼합물을 적합한 캡슐화기에서 혼합물을 적합한 두 조각 경질 젤라틴 캡슐에 충진시킨다.
본 발명이 상기에 제시된 특정 양태와 연관지어 기술되었을 지라도 많은 변형, 개선 및 개량이 당해 기술 분야의 전문가에는 명백할 것이다. 이러한 모든 변형, 개선 및 개량을 본 발명의 정신 및 영역내에 포함된다.

Claims (18)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 용매화물.
    상기식에서, R은 일반식(ⅰ), (ⅱ), (ⅲ) 또는 (ⅳ)의 N-옥사이드 헤테로사이클릭 그룹을 나타내거나
    R은 상기한 일반식(ⅰ), (ⅱ), (ⅲ) 또는 (ⅳ)의 헤테로사이클릭 N-옥사이드그룹에 의해 치환된 알킬 그룹이고 ; a, b, c 및 d중의 하나는 N 또는 NR12이고, 나머지 a, b, c 및 d그룹은 CH이고, 이때, 나머지 a, b, c 및 d그룹은 R1또는 R2에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 R12는 O, -CH3또는 -(CH2)nCO2H이고, 여기서 n은 1 내지 3이며 ; R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 할로, -CF3, -OR13, -COR13, -SR13, -S(O)eR14, -N(R13)2, -NO2, -OC(O)R13, -CO2R13, -OCO2R14, 알키닐, 알케닐 또는 알킬이고, 여기서 알킬 그룹은 할로, -OR13또는 -CO2R13에 의해 치환될 수 있으며 알케닐 그룹은 할로, -OR14또는 -CO2R13에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 e는 1 또는 2이고 ; R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H 또는 R1또는 R2의 치환체를 나타내거나, R3및 R4는 함께 벤젠환에 융합된 포화 또는 불포화 C5-C7카보사이클릭환을 나타낼 수 있고 ; R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 H, -CF3, 알킬 또는 아릴을 나타내고, 여기서 알킬 또는 아릴은 -OR13, -SR13또는 -N(R13)2에 의해 치환될 수 있으며 ; R5는 R6과 함께 =0 또는 =S를 나타낼 수 있고/있거나 R7은 R8과 함께 =O 또는 =S를 나타낼 수 있고 ; R9, R10및 R11은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OR13, -C(O)R13, -SR13, -S(O)ER14, -N(R13)2, -NO2, -CO2R13, -OCO2R14, -OCOR13, 알킬, 아릴, 알케닐 또는 알키닐이고, 여기서 알킬 또는 알케닐은 -OR13, -SR13또는 -N(R13)2에 의해 치환될 수 있으며 알케닐은 OR14또는 SR14에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 e은 1 또는 2이고 ; R13은 H, 알킬 또는 아릴이고 ; R14는 알킬 또는 아릴이고 ; R15는 H 또는 알킬이고 ; X는 N, CH 또는 C이고 ; X가 C를 나타내는 경우, 탄소원자 11에 점선으로 나타낸 임의의 이중결합이 존재하며, X가 N 또는 CH인 경우, 이중결합은 존재하지 않으며 ; 탄소원자 5와 6 사이의 점선은 임의의 이중결합을 나타내며, 이중결합이 존재하는 경우, A와 B는 각각 독립적으로 -R13, 할로, -OR14, -OC(O)R13또는 -OCO2R14를 나타내고, 탄소원자 5와 6 사이에 이중결합이 존재하지 않는 경우, A와 B는 각각 독립적으로 H2, -(OR14)2, [H 및 할로], 디할로, [알킬 및 H], (알킬)2, [-H 및 -OC(O)R13], [H 및 -OR13], =O, [아릴 및 H], =NOR15또는 -O-(CH2)p-O-이며, 여기서 p는 2,3 또는 4이고 R13은 상기에서 정의한 바와 같고 ; Z는 =O 또는 =S를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 탄소원자 5와 6 사이에 이중결합이 존재하지 않는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 탄소원자 5와 6 사이에 이중결합이 존재하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항중의 어느 한 항에 있어서, R5및 R6이 H이고 R7및 R8이 각각 독립적으로 H 또는 알킬을 나타내는 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항중의 어느 한 항에 있어서, R1및 R2가 각각 독립적으로 H, 알킬, OR13, N(R13)2또는 할로를 나타내는 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항중의 어느 한 항에 있어서, R3및 R4가 각각 독립적으로 H, 알킬, OR13, N(R13)2또는 할로를 나타내는 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항중의 어느 한 항에 있어서, X가 C를 나타내고 X에 대한 점선이 이중결합인 화합물.
  8. 제1항 내지 제3항중의 어느 한 항에 있어서, X가 CH를 나타내고 X에 대해 점선으로 나타낸 이중결합이 존재하지 않는 화합물.
  9. 제1항 내지 제3항중의 어느 한 항에 있어서, X가 N을 나타내고 X에 대해 점선으로 나타낸 이중 결합이 존재하지 않는 화합물.
  10. 제1항 내지 제3항중의 어느 한 항에 있어서, Z가 O를 나타내는 화합물.
  11. 제1항 내지 제3항중의 어느 한 항에 있어서, R이을 나타내고, 여기서 R9및 R10은 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로, OR13또는 N(R13)2를 나타내는 화합물.
  12. 제1항 내지 제3항중의 어느 한 항에 있어서, R이를 나타내는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물.
  15. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제1항에서 청구된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 포함하는 알러지 치료에 유용한 약제학적 조성물.
  16. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 커플링제의 존재하에 일반식 RCOOH의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 제1항에서 청구된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, R, R1내지 R8, A, B, X, Z, a, b, c, d 및 점선은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  17. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제1항에서 청구된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 포함하는 염증 치료에 유용한 약제학적 조성물.
  18. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 염기의 존재하에 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 제1항에서 청구된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, L은 이탈 그룹이고, R, R1내지 R8, A, B, X, Z, a, b, c 및 점선은 제1항에서 정의한 바와 같다.
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