KR950006219B1 - 전신 작용을 나타내는 경구적 치료 시스템 - Google Patents

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Description

전신 작용을 나타내는 경구적 치료 시스템

본 발명은 약제 제제에 대한 격실을 갖는, 카르바마제핀용 경구적 치료 시스템, 이의 제조방법 및 진경제로서 상기 시스템의 치료적 용도에 관한 것이다.

카르바마제핀, 5H-디벤즈[b,f]아핀제-5-카르복스아미드(Tegretol

,Tegretal

, 시바-가이기)는 진정제 및 진통제로 사용된다. 시판용 투여 형태는 200㎎정제 및 2%시럽제이다.

전신 작용을 수행하는 경구적 치료 시스템 및 정제 및 시럽제와 같은 통상적 투여 형태에 대한 이들의 잇점은 공지되어 있다. 이러한 시스템을 사용하면, 일정한 치료적 농도의 물질이 장시간 방출될 수 있다. 문헌[참조 : F. Theeuwes in J. Pharm. Sc., Vol.64, 12 197-1991(1975)]에 기술되고 통상적인 정제 형태인 OROS

시스템(경구 삼투 체계 : Alza Corp.)에서는, 수성체액이 반-투과성 막으로서 작용하는 외부층을 통하여 시스템에 계속적으로 들어가며 고체 활성 물질 코어를 용해시킨다. 충분한 수용해도가 주어질 경우, 압력을 증가시키면 약제를 함유하는 용액이 직경이 약 100 내지 250㎛인 오피리스를 통하여 방출된다.

코어중에 존재하는 활성 물질이 활성 물질 자체로 충분히 높은 삼투압을 형성 할 수 있을 경우, 본 투여 형태는 충분한 양의 약제를 방출시킴으로서 바람직한 치료적 효과에 도달된다. 본 효과에 도달하기 위한 선행 조건은 코어내에서 수-용성 약제의 농도가 충분히 높고 상응하게 부형제의 농도가 낮아야 한다.

이러한 이유로, OROS

시스템은 난용선 약제용으로 적절하지 못하다. 특히, 고용량으로 투여 가능한 카르바마제판과 같은 약제의 삼투압은 너무 낮다. 이 문제를 해결하기 위해 미합중국 특허 명세서 제4,111,202호는 하나의 결실에는 약제 또는 약제 제제를, 두번째 격실 하부에는, 수-용성 보조제, 예를 들면, 삼투 현상을 유발시키는 당 또는 염을 함유하는 난용성 약제용 2개-격실 시스템("푸쉬-풀(push-pull)"시스템을 사용할 것을 주장한다. 2개의 격실은 가요성(flexible) 격벽에 의해 서로로부터 분리되며 경질의 수-투과성 반-투과성 막에 의해 외부적으로 밀폐된다. 물이 격실에 들어갈때, 그에 의해 발생되는 삼투압은 보다 낮은 격실의 용적을 증가시킨다. 반-투과성 벽이 경질이므로, 삼투압은 팽창 가능한 가요성 격벽에 대해서 작용하여 시스템으로부터 약제 격실의 내용물을 방출한다.

반-투과성 막의 재료와 다른 재료로 구성되어 있는 가요성 격벽이 이러한 투여형태 중에 혼입되어야 하기 때문에, 푸쉬-풀 시스템의 제조는 기술적으로 복잡하다. 또한 예를 들면 200㎎ 이상의 용량으로 투여되는 카르바마제핀 같은 난용성 고-용량 약제의 경우에는, 특히 간질성 발작후, 약제의 섭취가 문제되는 부피가 큰 푸쉬-풀 시스템을 제조하는 것이 가능할 뿐이다.

격벽이 없는 난용성 약제용 푸쉬-풀 시스템은 유럽 특허원 제52917호에 기술되어 있다. 삼투 유발원(osmotic driving member)은 약제 격실중에 존재한다. 격실 하부는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 팽창 가능한 중합체로 이루어져 있다. 삼투압 증가는 시스템내 유체의 흡수량을 증가시키며, 이로 인하여 팽창이 가속화된다. 팽창에 의해 나타나는 압력은, 팽창 가능한 중합체로 구성되며 반투과성 막이 단단하므로 오리피스를 통해 약제 격실의 내용물을 방출시키는, 격실의 용적만을 팽창시킨다.

유럽 특허원 제52917호에 기재된 투여 형태는 2층의 제피 정제로서 이해된다. 통상적인 제피 정제와 비교하면, 이들 정제의 제조는 까다롭다. 따라서 압축은 두 단계로 수행되어야만 한다. 다른 과립의 통상적인 압축에 있어서, 서로 압축된 과립 성분들의 균질한 입자 크기가 엄격히 요구된다. 이와 관련하여문헌["Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis", Springer Verlag 1971(이후에는 간단히 "Hager"로 칭한다), Vol.Vlla, p.710하부 및 p.733하부 내지 p.725]에는 사용되는 과립으로 제조된 다충 정제에 대한 설명 및 기술적 문제와 조건이 언급되어 있다.

또 다른 문제는 무수 카르바마제핀(무정형 또는 결정성)을 사용할 경우에는, 물과 접촉되면 2수화물이 형성된다는 점에 있다[참조 : q.v. J. Pharm. Soc. Jpn. No. 2,184-190,1984]. 2수화물은 약 500㎛ 길이의 입자 크기로 성장할 수 있는 침상 형태이다. 공지된 푸쉬-풀 시스템은, 팽창된 벌키 결정이 치료 시스템의 오리피스를 차단시키기 때문에 이러한 2수화물을 사용할 경우, 만족스럽게 작용할 수 없다. 그러므로, 분쇄된 카르바마제핀 결정들의 최대 크기가 시스템 오리피스의 직경에 의해 규제되는 것이 적절하다. 지금까지는, 습윤 분쇄 공정(wet milling process)에 의해 적절한 크기의 분쇄된 카르바마제핀 2수화물 결정을 수득하는 것만이 가능했다. 연마 원료를 건조시켜야만 하기 때문에, 건조 분쇄공정은 37℃에서 다시 무수 카르바마제핀이 형성되기 때문에 문제가 된다. 습윤 분쇄 공정 자체는 또한 현탁제가 분리 단계에서 제거되어야 하는 단점이 있다.

본 발명의 목적은 공지된 선행 기술의 경구적 삼투 단일 격실 시스템의 약제 격실에 상응하는 크기의 하나의 약제 격실만을 가지는 카르바마제핀용 경구적 치료 시스템을 제공하며, 적절한 보조제를 첨가시켜 카르바마제핀의 결정 성장을 억제함으로써 수화물 형태 제조 및 습윤 분쇄의 귀찮은 두 단계를 피하는 것이다.

이 목적은 경구 삼투 시스템중 카르바마제핀 수화물 형태의 결정 성장을 억제하며, 수화물 결정의 입자 크기를 거의 일정하게 유지시키며, 단일 격실 시스템으로부터 충분한 속도로 방출하는 적절한 보호 콜로이드를 선택함으로써 달성된다.

본 발명은 카르바아제핀 투여용의 피복되고/되거나 적층화된 단일 격실 시스템의 형태로 경구 투여할 경우 전신 작용을 갖는 치료 시스템에 관한 것이다. 본 발명의 치료 시스템은 a) 물에 투과성이고 약제 함유 코어의 성분에 불투과성인 물질로 제조된 벽, b) 약제로서 미립자 카르바마제핀, 및 보조제로서 물의 존재하에 카르바마제핀의 결정 성장을 억제하는 보호 콜로이드, 팽창 가능한 친수성 중합체 및 임의로, 삼투 현상 유발용 수-용성 화합물 및/또는 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 코어, 및 c) 핵 성분을 벽 a)을 통해 주위의 체액에 전달하기 위한 통로를 포함한다.

본 발명은 또한 상기 경구 치료 시스템의 제조방법 및 경구 치료 시스템중에서 카르바마제핀 수화물 형태의 결정 성장을 억제하는 방법 및 진경제 및/또는 진통제로서의 상기 시스템의 용도에 관한 것이다.

본 명세서를 통해 사용된 정의 및 용어는 본 발명의 기재 범위내에서 하기와 같은 바람직한 의미를 갖는다.

활성 물질 코어의 성분에 불투과성이고 물에 투과성인 물질로 제조된 벽 a)은 투여 형태의 코어에 존재하는 성분, 예를 들면, 약제, 팽창 가능한 중합체, 삼투제 등의 통과에 실질적으로 불투과성이지만 물의 통과에 대하여 투과성인 반-투과성막으로써 이해될 수 있다.

반 투과성 벽을 형성하는 적절한 재로로는 예를 들면 문헌[미합중국 특허 명세서 제3,916,899호 및 제3,977,404호]에 기술된 중합성 미세 다공성 물질이 있으며, 이는 위장관내에서 대사되지 않으며, 즉 원상태대로 배설된다. 예를 들면, 1 내지 3개의 아세틸 그룹 또는 1 또는 2개의 아세틸 그룹 및 아세틸과 다른 추가의 아실 라디칼에 의해 치환된 아실화된 셀룰로오스 유도체(셀룰로우스 에스테르), 예를 들면, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 아가아세테이트, 아밀로스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 에틸 카르바메이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로어스 아세테이트 메틸 카르바메이트, 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 디메틸아미노아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 메틸 카르보네이트, 셀룰로오스 아세테이트 클로로아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 에틸 옥살레이트, 셀룰로오스 아세테이트 메틸 설포네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부틸 설포네이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 에틸아미노아세테이느, 셀룰로오스 아세테이트 옥테이트, 셀룰로오스 아세테이트 라우레이트, 셀룰로오스 아세테이트 p-톨루엔 설포네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이드 및 기타 셀룰로오스 아세테이트 유도체를 사용할 수 있다. 적절한 반-투과성 막 재료는 또한 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 중합성 에폭사이드, 알킬렌 옥사이드와 알킬 글리시딜 에테르의 공중합체, 폴리글리콜 또는 폴리락트산 유도체 및 추가로 그들의 유도체이다. 또한, 예를 들면 수-불용성 아크릴레이트류(예 : 에틸 아크릴레이트와 메틸 메트아크릴레이트의 공중합체)의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다.

본 발명의 치료 시스템용 카르바마제핀은 미립자 형태로 사용된다. "미립자 형태"라는 표현은 마이크로화된 무정형의 무수 및 마이크로화된 결정성 수화물 형태를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 마이크로화된 결정성 무수 형태가 바람직하다. 입자 크기는 오리피스가 약 0.4 내지 0.8㎜의 바람직한 직경을 갖는, 벽 a)의 오리피스를 통하여 활성 물질이 억제되지 않고 방출되도록 선택되어져야만 한다. 또한 이 입자의 크기는 난용성 약제의 분산된 입자의 재흡수를 향상시킨다. 본 발명의 투여 형태의 바람직한 태양에 있어서, 평균 입자 크기가 100㎛미만, 바람직하게는 20㎛ 미만인 카르바마제핀의 무수 결정들을 사용한다.

물의 존재하에 카르바마제핀의 결정 성장을 억제하는 보호 클로이드, 예를 들어 미립자의 대형 수화물 결정은 생산 규모에 문제가 있음을 나타내고 경구적 치료 시스템의 제제용으로 부적합한 결정형의 형성을 지연시킨다. 놀랍게도, 이러한 보호 클로이드는 특히, 무수의 개질제 또는 무정형 입자들의 대형 침상형 결정들(2수화물 결정들)의 형성을 억제한다. 전술한 바와 같이, 대형의 침상형 결정들의 형성은, 활성 물질의 전달 경로가 차단되고 이어서 약제의 방출이 억제되기 때문에 치료 시스템의 연속적인 방출 작용에 해가 된다.

특히 적절한 보호 클로이드는 분산 가능한 셀룰로오스 에테르, 예를 들면, 메틸- 또는 에틸-셀룰로오스와 같은 알킬화 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 알킬셀룰로오스(예 : 하이드록시프로필 메틸- 또는 에틸-셀룰로오스), 염 형태의 카복시메틸 셀룰로오스(예 : 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스) 또는 염 형태의 카복시메틸 알킬 셀룰로오스(예 : 나트륨 카복시메틸 메틸셀룰로오스 또는 나트륨 카복시 메틸 에틸셀룰로오스)이다.

가장 적절한 보호 콜로이드는 메틸화 셀룰로오스 에스테르, 예를 들면 메톡시 함량이 약 27.0 내지 32.0%이고 치환도가 약 1.75 내지 2.1인 메틸 셀룰로오스, 또는 메톡시 함량이 약 16.0 내지 30%이고 하이드록시프로폭시 함량이 4.0 내지 32.0%인 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스이다. 본 발명의 경구적 치료 시스템은 활성 물질의 양을 기준으로 하여, 약 5 내지 10중량%의 바람직한 양으로 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 보호 콜로이드를 함유한다.

이러한 보호 콜로이드의 첨가는 크기가 약 100㎛이하, 바람직하게는 약 20㎛인 무수 카르바마제핀 미세 결정 또는 유사한 크기의 이의 수화물이 수성상중에서 크기가 약 500㎛ 이하인 침상형의 수화물로 성장하는 것을 억제하거나 지연시킨다.

그러므로 본 발명의 치료 시스템은 위장관내에 크기가 약 20㎛ 이하인 카르바마제핀 미세 결정들을 방출시킴으로써 특히 미분산 형태의, 이 약제를, 용해시키고 재흡수시킬 수 있다.

코어 b) 중에 존재하는 팽창 가능한 친수성 중합체는 위장관중에 존재하는 물 또는 수성 유체와 상호작용하고 평형상태로 팽창되는 부형제이다. 팽창 가능한 친수성 중합체는 다량의 물을 흡수하며 치료 시스템이 작용하는데 필요한 압력을 형성하는 능력을 갖는다. 반-투과성 벽 a)가 단단하거나 적어도 제한되게만 탄성이 있기 때문에 팽창에 의해 유도된 압력은 반-투과성 벽으로 제공된 통로를 통해 코어 c)중에 존재하는 물질의 방출에 의해 보충된다.

적절한 팽창 가능한 친수성 중합체의 예로는 가교결합 되지 않거나 가교결합될 경우에는, 가교결합이 공유결합 또는 이온결합에 의해 형성되는 중합체이다. 중합체는 유체의 존재하에서 가교결합될때 유체중에 완전히 용해되지 않고 팽창하는 능력을 보유한다. 중합체는 식물성, 동물성, 천연 또는 합성 공급원일 수 있다.

본 발명의 실시에 사용할 경우 특히 적절한 중합체는 수-용성 지방족 또는 사이클의 폴리-N-비닐-아미드, 예를 들면, 폴리-N-비닐메틸아세트아미드, 폴리-N-비닐에틸아세트아미드, 폴리-N-비닐메틸프로피온아미드, 폴리-N-비닐에틸프로피온 아미드, 폴리-N-비닐메틸이소부티르아미드, 폴리-N-비닐-2-피롤리돈, 폴리-N-비닐-2-피페리돈, 폴리-N-비닐-ε-카프로락탐, 폴리-N-비닐-5-메틸-2-피롤리돈 또는 폴리-N-비닐-3-메틸-2-피롤리돈, 바람직하게는 평균 분자량이 약 10,000 내지 360,000인 폴리-N-비닐피롤리돈, 상이한 아세테이트 또는 잔류 아세테이트를 함유하는 팽창 가능한 폴리비닐아세테이트 또는 폴리비닐 알콜, 예를 들면 분자량이 약 5000 내지 400,000인 폴리비닐아세테이트, 가수분해도가 약 85 내지 98%이고, 중합도가 약 500 내지 2500인 폴리비닐알콜, 알킬렌 옥사이드 단독중합체, 예를 들면, 폴리프로필렌 옥사이드, 바람직하게는 중합도가 약 2000 내지 100,000인 에틸렌 옥사이드 단독 중합체[예를 들면 등록 상표 폴리옥스

(유니온 카바이드)로 공지됨] 및 팽창 가능한 셀룰로오스 에테르 형태, 예를 들면 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 또는 하이드록시프로필 셀룰로오스 또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(바람직하게는 분자량이 10,000 이상임)의 공지된 보호 콜로이드 또는 상기 팽창 가능한 친수성 중합체들의 혼합물이다.

또한 적절한 팽창 가능한 친수성 중합체는 분자량이 5,000 내지 5,000,000인 폴리하이드록시 알킬메트 아크릴레이트와 같은 단독 중합체, 음이온성 또는 양이온성 하이드로겔, 한천과 카복시메틸 셀룰로오스의 혼합물, 약하게 가교결합된 한천 혼합된 메틸셀룰로오스로 이루어진 팽윤제, 말레산 무수물의 스티렌과 미립자 공중합체를 분산시켜 수득할 수 있는 수-팽윤성 중합체, 및 폴리알킬렌, 예를 들면 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 또는 폴리이소부틸렌이다.

본 발명의 바람직한 태양에 있어서, 팽창 가능한 친수성 중합체는 바람직하게는 분자량이 60,000+15,000인 비닐 피롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체이다. 공중합체내의 비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 비는 약 60 : 40(중량%)이다. 비닐 피롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체는 하기 특성을 갖는다.

순도 : 95%(나머지 : 물), 에테르 및 지방족 탄화수소에 불용성, 물, 에틸- 및 이소프로필-알콜, 메틸렌 클로라아드, 글리세롤 및 1, 2-프로필렌 글리콜에 매우 용이하게 용해됨, pH 3 내지 5의 10% 수용액, 점도(10% 수용액중) : 5mPa.s(q.v.H.P.Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Editio Cantor 1982).

비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체는 공지되었으며 어떠한 비의 단량체로도 그 자체로 공지된 방법으로 수득할 수 있다. 바람직산 60 : 40 공중합체는 예를 들면 등록상표 Kolidon

VA 64(BASF)로 구입할 수 있다.

본 발명의 특히 바람직한 태양에 있어서, 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체와 에틸렌 옥사이드 단독 중합체와의 혼합물은 팽창 가능한 친수성 중합체로서 사용된다. 이 혼합물은 놀랍게도 중합체의 팽창에 의해 유도되는 압력이 시스템을 파괴시키지 않고 팽창비가 일정하므로, 시스템이 거의 일정량의 활성물질을 방출시킨다는 이점을 갖는다.

혼합물중에 사용된 에틸렌 옥사이드 단독중합체는 분자량이 1.0×10⁶보다 큰 Polyox

이다.

본 발명의 이런 바람직한 태양에 있어서, 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체(시판용 형태 : Kollidon VA 64)와 에틸렌 옥사이드 단독중합체(시판용 형태 : Polyox

, 몰 중량 5×10⁶)와의 1 : 1 혼합물 (중량%)이 가장 통상적으로 사용된다.

치료 시스템의 코어는 치료 시스템의 총 중량을 기준으로 하여, 약 5 내지 60중량%의 팽창 가능한 친수성 중합체를 함유할 수 있다.

코어 및 팽윤 가능한 친수성 중합체중에 존재할 수도 있는 삼투 현상을 유발하는 임의의 수용성 화합물은 물이 반투과성막을 통과한 후 삼투 현상을 유발하여 친수성 중합체에 의해 나타나는 압력을 증가시킨다.

삼투 현상 유발용으로 적절한 수-용성 화합물은, 원칙적으로 모든 약리학적으로 허용되는 수-용성 화합물, 예를 들면 약전 또는 "해거(Hager)" 및 레밍톤의 약제학에 언급된 수-용성 부형제이다. 특히 절절한 것은 유기- 또는 무기-산의 약제학적으로 허용되는 수-용성 염 또는 특히 높은 수용해도의 비이온성 유기 화합물, 예를 들면 당 또는 아미노산과 같은 탄화수소이다.

삼투 현상을 유발하는 이러한 수용성 화합물의 예로는 염화마그네슘 또는 황산마그네슘, 염화리튬, 염화나트륨 또는 염화칼륨, 인산 수소리튬,인산 수소 나트륨, 인산 수소칼륨 또는 인산 이수소, 아세트산 나트륨 또는 아세트산 칼륨, 마그네슘 석시네이트, 벤조산 나트륨, 시트르산 나트륨 또는 아스코르브산 나트륨과 같은 유기산의 염들 ; 소르비톨 또는 만니톨(헥사이트), 아라비노스 , 리보스 또는 크실로스(펜토센), 글루코스, 프록토스, 갈락토스 또는 만노스(헥소센), 수크로스, 말토스 또는 락토스(디사카라이드) 또는 라피노스(트리사카라이드)와 같은 탄수화물 ; 글리신, 로이신, 알라닌 또는 메타오닌, 요소 등 그들의 혼합물과 같은 수-용성 아미노산이다. 이들 수-용성 부형제들은 치료 시스템의 총 중량을 기준으로 약 0.01 내지 35중량%의 양으로 코어중에 존재할 수 있다.

팽창 가능한 친수성 중합체 및 삼투 현상을 유발하는 수-용성 화합물을 함유하는 것외에도, 코어 b)는 또한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다.

바람직한 추가의 부형제는 표면-활성 화합물, 즉 계면 활성제, 예를 들면, 나트륨 n-도데실펄페이트, 칼륨 n-도데실 설페이트 또는 마그네슘 n-도데실설페이트, n-테트라데실설페이트, n-헥사데실설페이트, 또는 n-옥타데실설페이트와 같은 알킬설페이트 형태 ; 예를 들면 나트륨-, 칼륨- 또는 마그네슘 n-도데실옥시에틸 설페이트, n-테트라데실옥시에틸 설페이트, n-헥사데실옥시에틸 설페이트 또는 n-옥타데실옥시에틸 설페이트와 같은 알킬 에테르 설페이트 형태 ; 또는 예를 들면 나트륨-, 칼륨- 또는 마그네슘 n-도데칸설포네이트, 예를 들면 나트륨-, 칼륨- 또는 마그네슘-n-테트라데칸설포네이트, n-헥사데칸설포네이트 또는 n-옥타데칸설포네이트 알킬설포네이트 형태의 음이온 계면활성제이다.

또한 적절한 계면활성제로는 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 소르비탄 모노스테아레이트 또는 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 트리스테아레이트 또는 트리올레이트와 같은 지방산 폴라하이드록시 알콜 에스테르 형태의 비이온성 계면활성제 ; 폴리옥시에틸 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 400 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 2000 스테아레이트와 같은 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 바람직하게는 플루로닉스^R(BWC) 또는 신페로닉^R(ICI) 형태의 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 블럭 중합체가 있다.

추가의 부형제로는 과립의 제조를 위해 정제화시킬 경우 통상적으로 사용되는 물질, 예를 들면 결합제, 윤활제, 활탁제, 분산제, 충전제 등이 있다. 따라서 인용된 부형제 외에 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 예를 들면 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴, 보조제, 셀룰로오스, 특히 미세 결정성 셀룰로오스, 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 통상적인 보조제를 사용할 수 있다.

"코어에 존재하는 성분들을 주위의 수성 체액에 벽 c)을 통해 운반시키는 통로"라는 표현은 치료시스템의 코어로부터 약제 제제를 방출시키기에 적절한 장치 및 방법을 포함한다. 그 표현은 벽의 표면과 코어를 연결하는, 벽 a)을 통하여 반-투과성 막으로서 작용하는 통로, 오리피스, 관강, 구멍 등을 포함한다. 본 발명의 하나의 태양에 있어서는, 시스템중의 어떠한 곳에도 위치할 수 있는 2개 이상의 통로를 제공할 수 있다. 통로는 또한 시스템이 사용되는 동안 층의 기계적 파괴에 의해 만들어진다. 통로는 약제 결정 크기에 의존하는 최소 직경을 갖는다. 통로의 직경은 약제 결정의 평균 길이 이상이어야 한다. 직경의 최대치는 또한 대체적으로 고정되어 있다. 그 직경은 수성체액이 치료 시스템중에 환류에 의해 도입되지 않을만큼 크게 할 수 있을 뿐이다. 최대 및 최소 치수 및 통로에 대한 정확한 설명은 미합중국 특허 명세서 제3,485,770호 및 제3,916,899호 및 그에 첨부된 도면에 나타날 것이다.

치료 시스템은 충전 물질의 양에 따라 모양이 다를 수 있고 예를 들면 원형, 타원형, 관식 등일 수 있으며 또한 크기도 상이할 수 있다. 또한, 치료 시스템은 생성물을 확인하거나 개개의 외관을 부여하기 위해 투명, 무색 또는 유색일 수 있다.

본 발명의 경구 치료 시스템은 귀중한 약리학적 특성을 가지며 특히 심한 통증의 치료 및 다른 원인의 경련의 치료 예를 들면 간질의 치료용으로 사용할 수 있다. 이들 질병, 특히 간질의 치료를 위한 상기 기술된 치료 시스템의 사용도 또한 본 발명의 목적이다.

본 발명은 바람직하게는 a) 체액 예를 들면 위액 또는 장액중에 존재하는 이온 및 약제 함유 코어의 성분에 불투과성이면서 물에 투과성인 아실화된 셀룰로오스, 예를 들면 셀룰로오스 아세테이트로 제조된 벽, b) 약제로서 미립자 카르바마제핀, 보호 콜로이드로서 하이드록시메틸 셀룰로오스, 팽창 가능한 친수성 중합체로서 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체와 에틸렌 옥사이드의 단독 중량합체와의 1 : 1 혼합물(중량%), 삼투 현상 유발제로서 염화나트륨 또는 염화칼륨, 글루코스 또는 만니톨뿐 아니라 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 코어, 및 c) 코어내에 존재하는 성분을 벽 a)을 통해 주위의 수성체액으로 전달하기 위한 통로를 포함하는 경구적 치료 시스템에 관한 것이다.

가장 바람직하게는, 본 발명은, a) 물에 투과성이지만 약제-함유 코어의 성분 및 체액 예를 들어 위액 또는 장액내에 존재하는 이온에 불투과성인 아실화된 셀룰로오스,예를 들어 셀룰오오스 아세테이트로 제조된 벽, b) 약제로서 카르바마제핀, 보호 콜로이드로서 하이드록시 프로필 메틸셀룰로오스, 팽창가능한 친수성 중합체로서 분자량이 60,000±15,000이고 단량체 비가 약 60 : 40(중량%)인 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체의 중합도가 2,000 내지 100,000인 에틸렌 옥사이드 단독 중합체와의 1 : 1혼합물(중량%), 삼투 현상 유발제로서 염화나트륨 또는 염화칼륨, 글루코스 또는 만니톨을 함유하는 코어, 및 c) 코어내에 존재하는 성분을 벽 a)를 통해 주위의 수성체액으로 전달하기 위한 통로를 포함하는 경구적 치료 시스템에 관한 것이다.

제일 먼저, 본 발명은 실시예에 제시된 것과 같은 제제를 함유하는, 카르바마제핀의 경구적 투여용 치료 시스템에 관한 것이다.

본 발명의 치료 시스템은 그 자체로 공지된 방법에 의해, 예를들어 코어의 성분들을 함께 혼합하고 이들을 압축하고, 코어를 반투과성 벽으로 피복하고, 필요한 경우, 상기 반 투과성 벽을 통해 통로 예를 들어, 오리피스를 제공함으로써 제조된다. 본 발명 방법의 바람직한 태양에 있어서, 카르바마제핀의 무수 결정 형태를 5μm의 평균 입자 크기로 분쇄한다. 이들 입자, 바람직하게는 미세 결정을 용량 형태의 코어를 형성하는 성분과 혼합시키고, 상기 혼합물을 과립화시키는 것으로서 예를 들면 보호 콜로이드로서 사용되는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 또는 메틸 셀룰로오스, 폴리옥스^R뿐만 아니라 염화나트륨 및 나트륨 라우릴 셀페이트(계면활성제)를 약제와 혼합하고, 상기 혼합물에 유기 용매중 폴리비닐피롤리돈 및 비닐 아세테이트이 용액을 가하고, 용매를 제거하고, 과립화하여 잔유물을 건조시킴으로써 과립화시킨다. 그후 과립을 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제의 첨가 또는 첨가없이 압축시키고 성형품(예 : 정제 코어)으로 타정시키며 상기 코어는 약 5 내지 12㎜ 직경(원형) 및 약 4 내지 8㎜(너비) 및 약 10 내지 22㎜(타원형)의 통상적인 형태 및 크기를 갖는다.

과립을 제조하기 위하여 팽창 가능한 친수성 중합체 및 다른 보조제들을 용해시키는 모든 용매, 바람직하게는 물 또는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 저급 알칸올을 사용할 수 있다.

약제 제형을 함유하는 코어를 피복, 성형, 분무, 또는 반투과성 벽을 형성시키는 물질의 캡슐을 용액내에 함침시킴으로써 반투과성 벽으로 피복시킬 수 있다. 반투과성 막을 도포하기 위해 적절하게 사용될 수 있는 또 다른 방법은 공기 현탁(air suspension)방법이다. 상기 방법은 벽에 의해 코어가 감싸지고 피복될때까지 공기의 스트림 및 조성물내에서 벽을 형성하는 캡슐 코어를 현탁시키고 텀블링(tumbling)하는 과정을 포함한다. 공기 현탁 방법은 미합중국 특허 명세서 제2,799,241호 및 문헌(참조 : J.Am.pHarm.Assoc., Vol.48, pp.451-459, 및 Vol.49, pp.82-84, 1980)에 기술되어 있다. 다른 바람직한 표준 방법은 문헌(참조 : Remington's Pharmaceutical Sciences, 14th edition pp.1686-87)에 기술된 팬(pan)피복법이다.

반 투과성벽내의 통로는 기계적 또는 레이저 드릴링(drilling)에 의해 연속하여 제조될 것이다. 하기 실시예는 본 발명의 범위를 한정시키려는 것이 아니라 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기 위한 것이다.

[실시예 1]

무수 카르바마제핀, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 염화 나트륨 및 나트륨 라우릴 셀페이트를 유성 연동 장치의(planetary) 혼합기에서 혼합시킨다. 혼합물을 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체의 일부분으로 과립화시키고, 메탄올과 이소프로판올의 혼합물중에 용해시킨다. 혼합물을 체에 통과시키고 과립 생성물을 진공 건조시킨다.

건조 과립은 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트, 아비셀^R및 마그네슘 스테아레이트의 공중합체 잔유물로 혼합시킨다. 균질 혼합물을 이어서 압축시키고 정제 코어로 타정한다(타정치수 : 10㎜, R15).

코어를 반-투과성벽의 성분을 함유하는 유기 랙커와 유체상 피복기(Aeromatic Strea

1)로 피복한다. 제피정제를 40℃에서 48시간 동안 오븐내에서 건조시킨다. 직경이 750㎛인 오피리스를 기계적 드릴 또는 레이저로 뚫는다.

[실시예 2]

실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다. 하이드록시 에틸 셀룰로오스를 폴리에틸렌 글리콜(몰 중량 5×10⁶) 대신에 팽창 가능한 친수성 중합체로 사용한다. 글루코스는 삼투현상 유발제로서 염화나트륨 대신 사용된다. 과립은 콜리돈^R브이에이 64의 일부를 함유하는 에탄올성 용액과 성분을 혼합하여 제조한다.

[실시예 3]

경구적 치료 시스템의 제조는 실시예 1에 기술된 바와 같다. 삼투제는 사용할 필요가 없다.

[실시예 4]

실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다. 하이드록시 에틸 셀룰로오스는 폴리에틸렌 글리콜 및 콜리돈^R대신에 팽창가능한 친수성 중합체로서 사용된다. 만니톨은 삼투현상 유발제로서 염화나트륨 대신 사용된다. 과립은 사용된 하이드록시에틸 셀룰로오스 일부분을 함유하는 에탄올성 용액과 그 성분을 혼합하여 제조한다.

Claims (5)

1. a) 물에 투과성이고 약제-함유 코어의 성분에 불투과성인 물질로 제조된 벽, b) 활성 물질로서 미립자 카르바마제핀 및 보조제로서 물의 존재하에 카르바마제핀의 결정 성장을 억제하는 보호 콜로이드, 팽창 가능한 친수성 중합체 및 임의로 삼투 현상 유발용 수-용성 화합물 및/또는 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 코어 및 c) 코어 성분을 벽 a)을 통해 주위의 체액에 전달하기 위한 통로를 포함하는 카르바마제핀 투여용 경구적 치료 시스템.
2. 제1항에 있어서, a) 물에 투과성이지만 약제-함유 코어의 성분 및 체액, 예를 들면 위액 또는 장액 중에 존재하는 이온에 불투과성인 아실화 셀룰로오스로 제조된 벽, b) 약제로서 미립자 카르바마제핀, 보호 콜로이드로서 하이드록시메틸 셀룰로오스, 팽창 가능한 친수성 중합체로서 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체와 에틸렌 옥사이드의 단독 중합체와의 1 : 1혼합물(중량%), 삼투 현상 유발제로서 염화나트륨 또는 염화칼륨, 글루코스 또는 만니톨 및 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 코어 및 c) 코어내에 존재하는 성분을 벽 a)을 통해 주위의 수성 체액에 전달하기 위한 통로를 포함하는 경구적 치료 시스템.
3. 제1항에 있어서, a) 물에 투과성이지만 약제-함유 코어의 성분 및 체액, 예를 들면 위액 또는 장액중에 존재하는 이온에 불투과성인 셀룰로오스 아세테이트로 제조된 벽, b) 약제로서 카르바마제핀, 보호콜로이드로서 하이드록시 프로필 메틸셀룰로오스, 팽창가능한 친수성 중합체로서 분자량이 60,000±15,000이며 단량체 비가 약 60 : 40(중량%)인 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체와 중합도가 2,000 내지 100,000인 에틸렌 옥사이드의 단독 중합체와의 1 : 1 혼합물(중량%), 삼투 현상 유발제로서 염화나트륨 또는 염화칼륨, 글루코스 또는 만니톨을 함유하는 코어 및 c) 코어중에 존재하는 성분을 벽 a)을 통해 주위의 수성 체액에 전달하기 위한 통로를 포함하는 경구적 치료 시스템.
4. 제1항에 있어서, 카르바마제핀의 무수 미세결정을 함유하는 경구적 치료 시스템.
5. 제1항에 있어서, 크기가 약 20㎛ 이하인 카르바마제핀의 무수 미세 결정, 및 보호 콜로이드로서 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 함유하는 경구적 치료 시스템.