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KR950005303B1 - 세파계 항균제 - Google Patents

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KR950005303B1
KR950005303B1 KR1019870007239A KR870007239A KR950005303B1 KR 950005303 B1 KR950005303 B1 KR 950005303B1 KR 1019870007239 A KR1019870007239 A KR 1019870007239A KR 870007239 A KR870007239 A KR 870007239A KR 950005303 B1 KR950005303 B1 KR 950005303B1
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salts
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amino
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KR1019870007239A
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히로시 야마우찌
교오스께 기또오
야스오 이시바이
이사오 스기야마
가네마사 가쓰
가즈히데 아시자와
세이이찌로오 노모도
마사루 사또오
Original Assignee
에이자이 가부시기가이샤
나이또오 유우지
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    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
세파계 항균제
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 신규한 세펨 유도체로 되는 항균제에 관한 것이다.
종래, 세팸 골격의 7위치에 치환 티아디아졸릴 아세토아미드기 또는 치환 티아졸릴아세토아미드기를 갖는 화합물로서는 많은 화합물이 알려져 있다. 예를들면, 일본국 특허공개 제55-11,600호, 동 제55-105,689호, 동 제57-24,389호, 동 제57-81,493호, 동 제58-47,789호, 동 제58-41,887호, 동 제58-59,992호, 동 제51-149,296호, 동 제52-102,293호 동 제52-116,492호, 동 제52-125,190호, 동 제54-154,786호, 동 제57-192,394호, 동 제59-219,292호, 동 제60-97,982호, 동 제60-197,693호, 동 제60-231,683호 등의 공보 기재의 화합물을 들 수 있다.
특허, 일본국 특허공개 제59-219,292호, 동 제60-197,693호, 동 제60-231,683호 공보에는 7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-퀴누클리디니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트가 기재되어 있으나, 이 화합물은 급성 독성치[LD50마우스 죡정맥주사)]가 100mg/kg 이하로도 극히 독성이 높고, 임상적으로는 실질적으로 사용될 수 없는 화합물이다.
본 발명자들은 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-카르바모일-1-퀴누클리디니오)-메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 및 그의 비독성염이 높은 안정성과 우수한 항균력을 갖는 것을 발견하고 본 발명을 완성한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적을 신규한 항균제를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 구조식으로 표시되는 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-카르바모일-1-퀴누클리디니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 또는 그의 비독성염으로 되는 항균제에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 비독상염으로서는 의약상 허용되는 염류, 예를들면 나트륨염, 칼륨염등의 알칼리금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염, 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 황산염, 탄산염, 중탄산염 등의 무기산염, 말레산염, 락트산염, 주석산염등의 유기 카르본산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염 등의 유기 술폰산염, 아르기닌염, 리신염, 세린염, 아스파라긴산염, 글루타민산염 등의 아미노산염, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 프로카인염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(히드록시메틸아미노)메탄염, 펜에틸벤질아민염 등의 아민염 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 다음에 기재한 방법에 의하여 제조할 수 있다.
제조 방법 Ⅰ
일반식
Figure kpo00002
(식 중, X는 할로겐원자임)으로 표시되는 화합물, 그의 아미노기 및(또는 카르복실기가 보호기로 보호된 화합물, 또는 그의 염에 하기 구조식
Figure kpo00003
로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 반응시키고, 필요에 따라서 보호기를 제거하여 상기 구조식(I)의 화합물 및 그의 비독성염을 얻을 수 있다.
상기 일반식(Ⅱ)의 X의 할로겐 원자로서는 요오드원자, 브롬원자, 염소원자를 들 수 있으며, 특히 요오드원자, 브롬원자가 바람직하다.
상기 반응은 반응온도 -10°-60℃, 바람직하기로는 0°-40℃로 행할 수 있다. 또한, 반응 용매로서는 무수의 유기 용매가 바람직하다. 이에 사용할 수 있는 유기 용매로서는 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 저급 알킬니트릴, 클로로메탄, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화 저급 알킬, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르, N,N-디에틸포름아미드 등의 아미드, 에틸아세테이트 등의 탄화수소 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물의 염, 일반식(Ⅲ)의 화합물의 아미노기 및 카르복실기에 있어서 보호기로서는 상기 반응을 방해하지 않는 것이면 통상 사용되는 것을 사용할 수 있다.
예를들면, 아미노기의 보호기로서는 포르밀기, 아세틸기, 클로로아세틸기, 디클로로아세틸기, t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 트리틸기, p-메톡시벤질기, 디페닐메틸기 등 이고, 카르복실기의 보호기로서는 p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, t-부틸기, 메틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 디페닐메틸기, 피발로일옥시메틸기 등을 들 수 있다. 또한, 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, N-메틸-N-(트리메틸실릴)아세트아미드, N-메틸-N-트리메틸실릴-트리플루오로아세트아미드 등의 실릴화제를 사용하면 아미노기 및 카르복실기를 동시에 보호시킬 수 있음으로 편리하다.
일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물의 염으로서는, 알칼리 금속염(예, 나트륨염, 칼륨염등), 알칼리토금속염(예, 칼슘염, 마그네슘염등), 암모늄염, 무기 산염(예, 염산염, 브롬산염, 황산염, 탄산염, 요오드산염, 중탄산염등), 유기 카르본산염(예, 아세트산염, 말레산염, 락트산염, 주석산염등), 유기 술폰산염(예, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염등), 아민염(예, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 프로카인염, 피콜린염, 디시클로핵실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(히드록시메틸아미노)메탄염, 펜에틸벤질아민염 등), 아미노산염(예, 아르기닌염, 아스파라긴산염, 리신염, 글루타민산염, 세린염 등)중에서 적당히 선택할 수 있다.
보호기의 제거는 사용한 보호기의 종류에 따라서 가수분해, 환원 등의 통상의 방법으로 행할 수 있다.
제조 방법 Ⅱ
하기 구조식
Figure kpo00004
으로 표시되는 화합물, 그의 -COO- 기가 보호기로 보호된 화합물, 또는 그의 염을 하기구조식
Figure kpo00005
으로 표시되는 화합물, 그의 아미노기가 보호기로 보호된 화합물, 그의 카르복실기에 있어서 반응성 유도체 또는 그들의 화합물의 염과 반응시키고, 필요에 따라서 보호기를 제거하여 상기 구조식(I)의 화합물 및 그의 비독성염을 얻을 수 있다.
이 방법은 통상의 N-아실화 반응 조건에 따라서 행할 수 있다. 예를들면, 불활성 용매중에서, 염기의 존재하에 또는 부재하에 -50°-50℃, 적합하기로는 -20°-30℃의 온도에서 행할 수 있다. 불활성 용매로서는 아세톤, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합용매를 들 수 있다. 염기로서는 N,N-디메틸아닐린, 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 등을 들 수 있다.
본 발명의 방법에 있어서 구조식(V)로 표시되는 카르본산(-COOH)을 이용하는 경우에는, 예를들면 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-디에틸카르보디이미드, N-시클로헥실- N'-모르폴리노에틸카르보디이미드, 아인산트리알킬에스테르, 폴리인산에틸에스테르, p-톨루엔술폰산염화물 등과 같은 축합제 존재하에 반응을 행하는 것이 적합하다. 또한, 구조식(V)의 카르복실기에서의 반응성 유도체를 이용하는 경우에는, 반응성 유도체로서는 산할로겐화물(예,산염화물,산브롬화물 등), 대칭 산무수물, 클로로탄산에틸, 트리메틸아세트산, 티오아세트산, 디페닐아세트산 등의 카르본산과의 혼합산 무수물, 활성 에스테르(예,2-메르캅토피리딘, 시아노메탄올, p-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 펜타 클로로페놀 등), 사카린 등과의 활성 산아미드 등이 사용된다.
구조식(Ⅵ)의 화합물의 -COO-의 보호기로서는 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물의 카르복실기의 보호기로서 예시한 기를 사용할 수 있다. 또한 구조식(Ⅴ)의 화합물의 아미노기의 보호기로서는 상기한 일반식(Ⅱ)의 화합물의 아미노기의 보호기로서 예시된 기를 사용할 수 있다. 이들의 보호기는 사용된 보호기의 종류에 따라서 가수분해, 환원등의 통상의 방법으로 제거할 수 있다.
구조식(Ⅳ) 및 (Ⅴ)의 화합물의 염으로서는, 예를들면, 상기한 일반식(Ⅱ) 및 식(Ⅲ)의 염으로서 예시한 것 중에서 적합하게 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 그람음성균 및 그람양성균에 대하여 강력한 항균력을 가지며, 항균제로서 유용하다.
본 발명의 화합물을 주사제로서 사용할 때에는 통상 1일 100mg-10g를 1-4회로 나누어서 정맥내 또는 근육내에 투여할 수 있다. 또한, 그 투여량은 연령, 증상에 따라서 증감한다.
주사제는 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 예를들면 본 발명의 화합물을 필요에 따라서 등장화제, 용해보조제 등의 존재하에서 증류수에 용해하여 주사액으로 만들 수 있다. 또한, 분말 상태로서 비이알 등에 충전하여 사용시 용해형의 주사제로 만들 수도 있다. 이 주사제는 투여시에 주사용 증류수, 생리식염수, 포도당 주사액, 아미노산수액등에 용해하여 사용된다.
다음에 본 발명 화합물인 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노사에트아미도]-3-(4-카르바모일-1-퀴누클리디니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 안전성 및 약리효과의 데이터를 기재했다.
(1) 마우스 급성 독성
ICR계 수컷, 6주령 마우스 5마리에 본 발명의 화합물을 생리식염수에 용해하여 정맥내로 투여했다. 그 결과, 10g/kg의 투여량에서도 사망한 것은 확인되지 아니하였다.
(2) 항균력[MIC(㎍/ml)]
스타필로코카스ㆍ아우레우스 209- P 3.13
스타필로코카스ㆍ아우레우스 E31106*25
에세리히아, 콜리 NIHJ 0.1
시드로박타ㆍ푸로인디 EC-34*0.1
세라치아ㆍ마루셋센스 ES-75 0.2
슈도모나스ㆍ아에루기노자 EP-0.1 0.4
슈도모나스ㆍ마루도피리아 EO4004 3.13
*β-락타마아제산 생균
(3) 복광내 감염 마우스에 대한 치료 효과
ICR계, 수컷, 4주령 마우스(체중 18-24g)를 1군에 10마리로 하여 사용했다. 수도모나스 아에루기노자 E03235, 슈도모나스 아에루기노자 EO3284 및 아시네토박타 가루코아세티가즈 E13024를 0.4% 질산 칼륨을 첨가한 트리푸치 가아제 소이브로스에 37℃에서 20시간 배양했다. 멸균한 생리식염수로 희석한 후 10% 가스토릭굼친과 등량으로 혼합하고 그의 0.5ml를 마우스의 복강내에 접종하였다. 접종 1시간후에 각 약제용액 0.2ml를 마우스 복부 피하에 1회 투여하였다.
LD50(mg/kg)는 감염 7일 후의 생존마우스수로서 릿치필드 월콕슨법에 의하여 구하였다. 대조약으로서 CAZ(세푸타디딤), CFS(세푸르로딘), CMX(세파메녹심), CTX(세포락심)을 사용했다.
Figure kpo00006
본 발명의 약제는 다른 약제에 비하여 포도당 비발효균인 슈도모나스ㆍ아에루기노자 및 아시네토박타ㆍ기루코아세티가즈에 대하여 우수한 치료 효과를 나타냈다.
다음에, 실시예 및 시험예를 들어서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
[시험예 1]
(원료화합물의 제조)
7β-포름아미도-3-(4-카르바모일-1-퀴누클리디니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00007
7β-포름아미도-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르본산 1.2g을 염화메틸렌 12ml에 현탁시키고, 여기에서 N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 815㎕을 첨가하여 30분간 교반시켰다. 이 혼합물을 얼음으로 냉각시킨 후, 여기에 요오도트리메틸실란 1.25ml를 첨가하고, 5분간 교반시킨 후, 실온이 되게하고, 다시 15분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 12ml에 용해시키고, 빙냉하에 4-카르바모일퀴누클리딘 616mg을 첨가하여 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액에 매탄올 3ml와 에틸에테르 300ml를 추가로 첨가한 후, 생성된 침전물을 여과하여 얻었다.
이 침전물을 실리카겔의 컬럼크로마토그래피[전개 용매 : 아세톤-물(7 : 1) 내지 (5 : 1)]로 정제시켜서 목적물 140mg을 얻었다.
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1770.
NMR 스펙트럼(δ,D20) : 2.30(6H,m), 3.2-5.0(m), 5.39(1H,d,J=6Hz), 5.89(1H,d,J=6Hz), 8.35(1H,s)
[실험예 2]
(원료 화합물의 제조)
7β-아미노-3-(4-카로바모일-1-퀴누클리디니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 염산염
Figure kpo00008
실험예 1에서 얻어진 화합물 130mg을 메탄올 5ml중에 현탁시키고, 실온에서 진한 염산 0.52ml를 첨가하여 4시간 동안 교반시켰다. 반응액을 감압하에서 농축시키고, 디에틸에테르-메탄올을 사용하여 결정화시켜서, 목적물 115mg을 얻었다.
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1780.
NMR 스펙트럼(δ,D2O) : 2.30(6H,m), 3.3-4.9(m), 5.31(1H,d,J=6Hz), 5.53(1H,d,J=6Hz).
[실시예 1]
(목적 화합물의 제조)
7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-미톡시이미노아세트아미도]-3-(4-카르바모일-1-퀴누클리디니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00009
2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸)-(Z)-2-메톡시이미노사에트산 46mg, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 35mg, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 52mg 및 N,N-디메틸포름아미드 1ml로 되는 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 여과시키고, 여액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액을 7β-아미노-3-(4-카르바모일-1-퀴누클리디니오)메틸-3-세펨-4-카르본산 염산염 100mg, N,N-디메틸포름아미드 2ml 및 N,N-디메틸아닐린 72㎕의 빙냉용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시킨 후, 반응액을 여과시키고, 여액을 에틸에테르 100ml중에 교반시키면서 적하시켰다. 석출된 침전물을 여과하고, 에틸에테르로 세척하였다. 여기에 물 10ml를 첨가해서 불용성 물질을 여과, 제거하고, 여액을 역상 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제시켜서 목적물 3mg을 얻었다.
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1,뉴졸) : 1775.
NMR 스펙트럼(δ,D2O) : 2.30(6H,m), 3.1-4.0(m), 4.16(3H,s), 5.43(1H,d,J=6Hz), 5.97(1H,d, J=6Hz).
[실시예 2]
(목적 화합물의 제조)
7β-[(Z)-2-(5-아미노-01,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-카르바모일-1-퀴누클리디니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00010
7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)2-메톡시이미노아세트아미노]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르본산 790mg를 염화메틸렌 10ml에 현탁시키고, 여기에 N-메틸-N-(트리메틸실리)트리플루오로아세트아미드 2.1ml를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙냉시킨 후, 여기에 요오도트리메틸실란 660㎕을 첨가하여 15분 동안 교반한 후, 반응액을 감압하에서 농축하여 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-요오도메틸-23-세펨-4-카르본산의 실릴화체를 얻었다. 이것을 아세토니트릴 9ml에 용해시키고, 이 용액에 4-카르바모일 퀴누클리딘 240mg을 첨가하여 빙냉하면서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응액에 메탄올 0.6ml을 첨가하여 15분동안 교반시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 이 침전물을 아세토니트릴로 세정시켰다. 이것을 30% 에탄올에 용해시키고, 감압농축시킨 후, 잔류물을 아세톤-물(7 : 1)로 용해시켰다. 이 용액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 아세톤-물 7:1 및 5:1)로서 정제하여 목적물 326mg)을 얻었다. 이 화합물의 물에 대한 용해도는 30% 이상이고, 기타의 물성치는 실시예 1의 것과 일치했다.
[실시예 3]
7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미노]-3-(4-카르바모일-1-퀴누클리디니오)에틸-3-세펨-4-카르복실레이트 100g을 증류수 500ml에 용해시키고, 이 용액을 1바이알에 5ml 주입했다. 이것을 동결 건조하여 주사제로 사용했다.

Claims (2)

  1. 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미노]-3-[4-카르바모일-1-퀴누클리디니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 또는 그의 비독성염으로 되는 항균제.
  2. 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-카르바모일-1-퀴누클리디니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 또는 그의 비독성염.
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