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KR950003919B1 - 국소용 메트로니다졸 제제의 제조방법 - Google Patents

국소용 메트로니다졸 제제의 제조방법 Download PDF

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KR950003919B1
KR950003919B1 KR1019880701486A KR880701486A KR950003919B1 KR 950003919 B1 KR950003919 B1 KR 950003919B1 KR 1019880701486 A KR1019880701486 A KR 1019880701486A KR 880701486 A KR880701486 A KR 880701486A KR 950003919 B1 KR950003919 B1 KR 950003919B1
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South Korea
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metronidazole
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aqueous
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KR1019880701486A
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Inventor
존 보그만 로버트
Original Assignee
갈데르마 에스. 에이.
장 꿩데,피에르 보즐
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22202320&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR950003919(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 갈데르마 에스. 에이., 장 꿩데,피에르 보즐 filed Critical 갈데르마 에스. 에이.
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
국소용 메트로니다졸 제제의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
[발명의 분야]
본 발명은 약제 메트로니다졸을 함유하는 신규한 국소용 제제 및 이 신규한 제제를 사용하여 피부 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
[선행 기술의 설명]
메트로니다졸 즉, 1-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-5-니트로 이마다졸은 여러 질환의 치료에 유효한 공지된 약물이다. 이 약물은 예를 들어, 트리코모나스 바지날리스(Trichomonas vaginalis) 및 엔타메바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica)에 대한 직접적인 살-트리코모나스 및 살-아메바 활성을 가지며 이러한 미생물 기생충에 의해 야기되는 감염을 막는데 유용하다. 메트로니다졸은 주사(Rosacea) 또는 욕창(침대 또는 압박에 의한), 정맥 궤양 및 당뇨병성 다리 궤양을 비롯한 혐기성 세균감염에 의한 궤양 및 수술 후 패혈증과 같은 기타의 혐기성 세균 감염과 같은 피부 질환을 치류(경구 및 국소적 적용에 의해)하는데 유효한 것으로 보고되어 있다. 메트로니다졸은 구강 주위의 피부염에 대해도 유효하다고 보고되어 있다.
특정의 질환의 치료를 위해 메트로니다졸의 경구 투여가 사용되어 왔지만, 주사와 같은 만성 질환의 경우에는 약물의 장기간 경구 투여는 원하지 않는 부작용을 유발할 수 있고, 질병과 무관한 체내 모든 기관에 고농도의 약물이 적용된다. 이런 항생물질의 처치와 관련된 문제점으로 위장관계 불내성 및 질염이 포함된다. 따라서, 일반적으로 피부학적 적용에는 국소용 제제가 바람직하다[참조; "Practical Advice offered on Rosacea", Dermatology News, 1985년 4월].
특정 질병에 대한 약물의 효과는 약물이 혼입되는 비히클(vehicle)에 의해 상당히 영향을 받을 수 있다는 것이 공지되어 있다. 메트로니다졸의 국소용 조성물을 제형화하는데 있어서 하나의 난점은 메트로니다졸이물을 비롯한 몇몇 용매에 대한 용해도가 낮은 것에 기인한다. 따라서, 주사의 치료에 대해 지금까지 공지된 국소용 제제는 일반적으로 크림제(수증유형 유제) 또는 연고제(와셀린계 조성물)이었다. 이러한 제형에서 메트로니다졸은 오일 상에 용해된다.
예전에는 좌창 주사(Acne rosacea)라 불리던 주사(Rosacea)는 일반적으로 코, 뺨 및 이마 부분에 흉반, 구진, 농포, 딸기코(rhinophyma) 및 모세관 확장증을 수반하는 주로 성인에 일어나는 재발성 만성 피부질환이다. 주사를 치료하기 위해 사용되는 메트로니다졸-함유 국소용 제제에는 일반적으로 오일, 계면활성제 및 유화제, 및/또는 여드름 유발성(comedogenic), 좌창 유발성(acnegenic), 및/또는 자극성인 것으로 밝혀진 기타 성분이 함유된다[참조; Fulton et al., Amer. Acad. of Dermatology, 제10권, No.1, 제96 내지 105면, (1984년 1월)]. 따라서, 이러한 제제로 치료받은 환자들은 종종 피부 자극, 불괘하게 건조한 느낌 및 자통 또는 작열감을 비롯한 피부 트라블을 경험하게 된다. 또한, 메트로니타졸은 일반적으로 이러한 제제의 오일상에 용해 또는 분산되기 때문에 이의 세포막을 통한 송달이 억제되어서 메트로니다졸의 특이적 활성이 저하된다. 이러한 효과는 문헌[참조; Nielsen, P., British J. of Dermatologu, 제108권, 제327 내지 제332면(1983년)]에 설명되어 있다.
따라서, 상기와 같은 선행 기술상의 제제의 난점을 해결하며 국소적용에 적당한 메트로니다졸-함유 피부과학적 제제가 필요하다. 이런 피부과학적 제제는 주사와 같은 피부 질환 및 입 주위의 피부염을 비롯한 여러 형태의 피부염을 치료하는데 유용할 것이다.
[발명의 개요]
본 발명에 따르는 국소 적용용 수성 겔 조성물은 필수적으로 a) 치료학적 유효량의 메트로니다졸, b) 메트로니다졸의 용해성을 증진시키고 조성물의 겔화를 야기시키는데 유효한 양의 폴리카복실화된 비닐 중합체, 및 c) 수성 용매를 포함함을 특징으로 한다. 수성 조성물에 용해되는 경우 메트라니다졸의 생물학적 이용성(Bioavailability)이 증가되기 때문에, 오일-기본 제제에서에 비해 본 발명의 단일상 수성 겔에서 메트로니다졸의 특이적 활성이 높다. 본 발명의 조성물은 비-여드름 유발성, 비-자극 성분을 포함하므로 피부 질환 치료에 있어서의 선행 기술 제제 사용과 관련된 문제점을 해결한다. 본 발명의 수성 겔은 주사 및 다른 여드름성 질환 및 여러 형태의 피부염과 같은 피부 질환의 치료에 특히 적합한 특성을 가지고 있다.
[본 발명의 상세한 설명]
본 발명은 단일상 수성 겔중에 메트로니다졸이 용해된, 실질적으로 오일이 없는, 메트로니다졸의 수성 제제에 관한 것이다. 피부 질환 치료시 이러한 수성 제제가 유리하다는 것은 상술되었고, 하기에 더 자세히 설명될 것이다.
질환이 있는 피부에 적용하기 위한 국소용 제제를 개발하는데 있어서 비히클(기제) 내에서 약제의 열 동력학적 활성, 비히클로부터의 약제의 방출 속도, 피부의 유형 및 상태 및 성분의 감작 및 자극 잠재능과 같은 여러가지 점들이 국소 피부용 제제의 치료적 유효성에 영향을 미칠 수 있는 요인들이다. 완전한 각질 층을 갖는 비-질환 피부에서는 약물의 침투는 세포막에 의해 조절되어 일어난다. 따라서, 비히클 내의 약물의 높은 열 동력학적 활성(비히클에 대한 낮은 친화도)이 표피 세포막을 통한 약물의 전달의 증진에 바람직하다. 한편, 질환이 있는 피부에 있어서는 일반적으로 비히클로부터의 약제의 방출속도가 환자의 세포내로의 침투에 대한 율속 단계이다. 따라서, 약물을 용해시키면서 확산 저항이 낮는 비히클이 바람직하다. 일반적으로, 비히클 내에서의 약물 농도, 즉 포화도는, 최대의 생물학적 이용성을 수득하기 위해 국소적 약물전달을 최적화하는 경우 주요한 제제학적 인지로서 고려된다.
주사(rosacea)(및 다른 좌창상 상태) 및 특정 형태의 피부염에 있어서, 일반적으로 정상 및 질환 부위에 국소용 제제를 적용한다. 따라서, 질환이 조직상에서의 완화효과 및 정상 부위로의 병발의 확대를 막는 예방 효과를 갖도록 하는 치료가 바람직하다. 따라서, 상기의 조건하에서 가장 바람직한 비히클 및 제제는, 일 동력학적 활성이 높으며(세포막 침투속도가 빠름) 비히클로부터의 방출 속도가 빠른 약물을 함유해야 한다. 메트로니다졸의 수성 제제는 상기의 기준에 부합되는 것으로 보인다. 그러나, 물(및 몇몇 용매)에 대한 메트로니다졸의 낮은 용해도로 인해, 주사 치료용 메트로니다졸 제제는 수성보다는 오일-기본 제제로서 개발되었었다.
본 발명의 제제에서는 메트로니다졸을 고분자량의 폴리카복실화된 비닐 중합체의 수용액에 용해시킨다. 중합체는 물에 대한 메트로니다졸의 용해도를 증진시킬 뿐만 아니라, 메트로니다졸 및 물과 혼합되었을 때 조성물에 바람직한 점성의, 겔화된 조도를 제공한다. 본 발명의 겔(>95% 수 제제)은 메트로니다졸의 농도가 필요한 정도이며, 따라서 약물의 국소전달 및 생물학적 이용성에 효과적인 열 동력학적 활성을 갖는다. 또한, 본 발명의 겔은 하기 기술된 바와 같이 필요한 치료학적 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명은 주사, 다른 좌창형 상태[예 : 심상성 좌창(acne vulgaris), 스테로이드 좌창(steroid acne), 응괴성 좌창(acne conglobata), 또는 소결정낭 좌창(nodulocystic acne)] 또는 특정 형태의 피부염(예 : 구강주위의 피부염 또는 지루성 피부염)과 같은 피부 질환으로 인해 고통을 당하는 사람을 예방학적으로 또는 치료학적으로 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 점성의 겔화된 비히클은 약물치료에 있어서 "폴링(pooling)" 및 "러닝(running)", 예를 들면, 피부학적 크림-제제에서 가끔 발생하는, 안면 주름내로의 폴링 현상을 최소화한다. 크림의 국소 과다로 인한 결과로서 문제성 있는 홍반 또는 자통이 일어날 수도 있는 것이다. 약물이 크림제 또는 수성 액제로서 적용될 경우 일반적으로 예상되어지는 것보다, 본 발명의 수성 겔은 적용시에 보다 조절이 잘 되며, 치료 부위 전체에 약제의 균일한 분포가 보다 잘 유지된다.
약물에 대해 "지속적인 전달"계로서, 약물을 일정기간에 걸쳐 최소의 치료학적 유효량으로, 또는 그 보다 약간 상회하는 양으로 세포에 지속적으로 전달하는데 유리하게 작용하는 비히클이 이상적이다. 이러한 비히클로부터의 약물 방출방식은, 피부에 적용후 즉시 필요한 치료학적 수준보다도 치료학적 수준보다도 훨씬 높은 수준으로 방출된 다음, 치료학적으로 유효하지 않은 수준으로 급격히 감소되는 다른 비히클들로부터의 방출방식에 비해 바람직하다. 본 발명의 수성 겔은 지속적인 전달계로서 작용하는 반면, 선행 기술의 제제는 일반적으로 일정 기간에 걸쳐 비교적 일정한 치료학적 유효 수준으로 약물을 지속적으로 전달하지 못한다.
본 발명의 중합체는 친수성이며, 유리 카복실 그룹 및 높은 염기 결합능을 갖고, 염기로 중화할 경우 균일한 조도의 겔을 형성하며, 생성된 겔내에서 메트로니다졸의 용해도를 증진시키는데 유효한 임의의 적당한 중합체일 수 있다. 본 발명의 제제에 사용하기 위한 중합체로 고분자량의 폴리카복실화된 비늘 중합체가 바람직하며, 폴리아크릴산 중합체가 특히 바람직하다. 중합체의 분자량은 약 1,250,000 내지 3,000,000이다. 적합한 폴리아크릴산 중합체에는 카보폴(Carbopol) 934,940 및 941(B.F. Goodrich, Cincinatti, Ohio에서 시판되는 제품)이 포함되나, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 카보폴 940TM은 본 발명에서 사용하기에 특히 바람직한 중합체이다.
중합체는 물에 대한 메트로니다졸의 용해도를 증진시키고 제제의 겔화를 일으키며, 국소용 제제에 원하는 점성조도를 부여하는데 충분한 양으로 존재한다. 메트로니다졸 제제는 유리하게는 약 0.2중량% 내지 약 7.0중량%, 바람직하게는 약 0.5중량% 내지 약 1.5중량%, 및 가장 바람직하게는 약 0.6중량%의 중합체를 함유한다.
이들 중합체의 수용액은 염기로 중화시킬 경우 겔을 형성하는 것으로 공지되어 있다. 카보폴과 같은 중합체의 겔화를 증진시키는데 사용되는 수용성 염기에는 유기 아민(예 : 메틸아민 및 에틸아민과 같은 알킬아민, 디알킬아민, 트리알킬아민, 알칸올아민 및 디알칸올아민 등) 및 무기 염기(예 : 암모니아 수용액)가 포함된다. 본 발명의 제제에 첨가되는 약물, 메트로니다졸은 수용액중의 산성 중합체를 원하는 정도로 부분적으로 중화시키고, 겔화를 증진시키기에 충분한 정도로 염기성이다.
유효량의 메트로니다졸이 조성물에서 사용된다. 약물의 실제 농도는 치료해야 할 질환의 특성 및 중증도와 투여되는 약제가 치료 또는 예방중의 어느 목적으로 투여되는가에 따라 변화될 수 있다. 제제은 유리하게는 약 0.1% 내지 약 1.5중량%, 바람직하게는 약 0.25% 내지 약 1.0중량%, 가장 바람직하게는 약 0.75중량%를 함유한다.
또한, 제제는 임의로 "침투 증진제" 즉, 환자의 피부 또는 조직으로 활성 약물의 침투를 증진시키는 약제가 포함될 수 있다. 이러한 침투 증진제에는 이들로 한정되는 것은 아니지만, 디메틸 설폭사이드(DMSO) 및 프로필렌 글리콜이 포함되며, 프로필렌 글리콜이 바람직하다. 조성물은, 유리하게는 상기 침투 증진제 약 1.0% 내지 약 50중량%, 바람직하게는 약 2중량% 내지 약 5중량%, 가장 바람직하게는 약 3중량%를 함유한다.
보관중 조성물 중 효모 및 곰팡이와 같은 미생물의 생육을 억제하기 위해 유효량의 방부제를 조성물중에 임의로 혼입할 수 있다. 통상적인 방부제들을 사용할 수 있으며, 파라벤이 바람직하다. 특히, 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤의 혼합물이 보존제로서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 조성물은 메틸 피라벤 약 0.08중량% 및 프로필 파라벤 약 0.02중량%를 함유하는 것이 가장 바람직하다.
에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 이의 염 중 하나는 피부학적 제제에 통상적으로 첨가되며, 임의로 본 발명의 조성물에 혼입될 수 있다. 일부 환자들이 금속 불순물을 함유하는 제제에 대해 부작용이 있으므로 유용하다. EDTA는 제제중에 존재할 수 있는 특정 금속을 킬레이트화시키며, 일부 환자들이 금속 불순물을 함유하는 제제에 대해 부작용이 있으므로 유용하다. 또한, EDTA는 pH가 낮은(예 : pH 약 3.5 내지 약 5.4) 조성물중에서 시간의 경과에 따라 발생할 수 있는 조성물의 바람직하지 않은 "갈색화(browning)"를 또한 억제할 수 있다. 유리하게는, 본 발명의 제제는 EDTA 약 0.01% 내지 약 0.1중량%, 바람직하게는 약 0.05중량%의 함유한다.
본 발명의 제제의 최종 pH는 생리학적으로 적합한 범위내에서 변화할 수 있다. 유리하게는, 최종 pH는 생리학적으로 허용될 수 있는(즉, 생물학적 조직에 해롭지 않는) 산성 pH이다. pH는, 바람직하게는 약 3 내지 약 6.9가 바람직하며 약 4 내지 5가 가장 바람직하다. 수용액의 pH를 조절하기 위한 적절한 방법을 사용할 수 있다. 유리하게는, 최종 pH가 목적하는 수준이 되도록 수산화나트륨(NaOH)을 제제에 첨가한다. 본 발명의 겔 제제는 바람직한 범위 이내 중 산성 pH에서 보다 중성 pH에 가까운 pH에서 보다 점성이 있다(즉, 겔 중의 중합체가 NaOH에 의해 더욱 중화됨에 따라 점도는 증가한다).
목적하는 농도 및 pH는 단일-상 수성 겔 중에 용해된 (고르게 완전히 분산된) 메트로니다졸을 함유하는 제제를 제조하는 어떤 순서 및 방법에 따라 상기 기술한 성분들을 혼합할 수 있다. 본 발명의 제제를 제조하기에 적합한 한가지 방법은 "파트(part) A"라고 명명할 수 있는 중합체의 수용액을 제조하는 것이다. 유리하게는, 이 용액은 증류수 중의 중합체를 함유한다. 메트로니다졸을 함유하는 "부분(part) B"를 제조한다. 파트 A 및 B를 혼합하여 조성물의 겔을 제조한다. 임의의 침투 증진제 및 보존제(들)는, 바람직하게는 부분 B에 포함된다. EDTA를 제제에 첨가하는 경우, 파트 A에 포함시키는 것이 바람직하다. pH는, 예를 들면 NaOH를 첨가하여 목적하는 수준으로 조정할 수 있다.
생성된 균일한 겔은 비-여드름 유발성, 비-좌창 유발성 및 비-자극성 성분들을 포함하여, 상술한 유리한 특성; 막을 통한 증가된 확산 및 비히클로부터의 방출에 기인한 메트로니아졸의 우수한 특이적 활성(소량의 약물을 사용할수록 치료 효과는 더욱 우수하게 된다); 및 약물의 바람직하지 않은 풀링(pooling) 및 확산을 예방하는 바람직한 조도와 같은 성질을 갖는다. 또한, 약물의 용해도를 증진시키기 위해 일부 피부학 제제중에서 고농도로 첨가되는 피부-건조 성분(예 : 알코올 및 아세톤)을 포함하지 않는다. 이러한 성분은 고 농도에서 환자의 피부를 건조시켜 바람직하지 않은 플래킹(flaking : 피부가 벗겨지는 현상) 및 불쾌감을 초래할 수 있다.
본 발명의 메트로니다졸 제제의 치료 효과는 하기의 실시예에서 증명된다. 본 실시예는 본 발명의 범위를 한정하기보다는 설명하고자 하는 것이다. 메트로니다졸의 효능에 역영향을 미치지 않는한 제제의 변형은 본 분야의 전문가에게는 자명한 것이므로 본 발명의 범주에 속한다. 예를 들면, 착색제, 일광 차단제 등과 같은 추가의 성분들은, 생성된 제제가 상기의 바람직한 성질(예 : 비-여드름 유발성, 고 특이적 활성 등)을 유지하는 한 제제에 포함시킬 수 있다.
약제 1-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-5-니트로이미다졸 및 이의 각종 유도체들은 본 명세서에 참조 인용된, 미합중국 특허 제2,944,061호에 기술되어 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "메트로니다졸"이란 1-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-5-니트로이미다졸은 물론, 전술된 겔 제제 중에 용해되며 국소 적용하는 경우, 치료 활성을 갖는 등 약물의 동족체 및 유도체들을 말한다.
[실시예 I]
본 발명의 제제 30kg을 하기와 같이 제조한다. "카보폴(Carbopol) 940" 0.18kg(제형의 최종 중량의 0.6중량%)을, EDTA 이나트륨 이수화물 15g을 함유하는 증류스 16.5ℓ에 용해시킨다. 충분한 양의 10% NaOH를 가하여 pH를 약 5로 만든다. 이러한 중합체 수용액을 "파트 A"로 칭한다. "파트 B"는 프로필렌글리콜 0.9kg(최종 중량의 3중량%)과 메틸 파라벤 24g(최종 중량의 0.08중량%), 프로필 파라벤 6.0g(최종 중량의 메트로니다졸 0.225kg에 가하여 제조한다. 다음, 파트 A 및 파트 B를 철저히 혼합하여 수득된 제형을 겔화한다. 그후, NaOH의 냉수용액을 사용하여 최종 pH를 5.25로 조정하고, 증류수를 가하여 바람직한 최종 중량 30kg을 수득한다. NaOH와 물을 점성 겔에 철저히 혼합시킨다.
[실시예 II]
실시예 I에서 제조된 메트로니다졸-함유 수성 겔 제제의 주사 치료에 있어서의 양성의 임상 효능은 증명하기 위해 위약(placeto)를 대조물로 하고 무작위적인 이중맹검 임상시험을 수행한다. 이 연구에는 전에 주사 치료를 받지 않은 환자 뿐아니라 통상적 방법에 의해 치료 받은 환자도 포함시킨다. 이런 환자는 이 연구를 시작하기 최소한 21일 전에 치료를 중단해야 한다. 각 환자의 얼굴의 한쪽면에는 메트로니다졸을 함유하는 겔 제제를 적용하고 얼굴의 다른 쪽 면에는 메트로니다졸을 함유하지 않는 겔 제제(위약 대조물)을 적용한다. 따라서, 본 연구에서 각 환자는 자체 대조군으로서의 역할을 한다.
치료의 효과는 하기 표들에 지시된 시점에서 6가지 상이한 종류, 즉, 염증성 병변(구진 및 농포), 홍반, 자통, 작열감, 소양감 및 건조감의 감소로 측정한다. 데이타는 하기 표를 나타낸다.
표 I-A는 활성물질 처리된 면(즉, 메트로니다졸-처리된 면) 및 위약-처리된 면에 대해서 기준치로부터의 염증성 병변(구진 및 농포)의 감소를 %로 나타낸 것이다. 염증성 병변 활성물질-처리된 면에서는 46.7% 내지 59.9%로 급속히 감소하는 반면, 위약-처리된 면에서는 병세가 악화된다. 메트로니다졸 처리된 면과 위약 처리된 면과의 약물 치료 말기에 있어서의 염증성 병변의 차이는 82.6%이다.
표 I-B는 활성물질 처리된 면 및 위약 처리된 면에 있어서 홍반 측정치를 나타낸 것이다. 활성 물질 처리된 면에 있어서는 제2,3,4 및 5회 회진시에, 위약 처리된 면에 있어서는 제3 및 4회 회진시에, 기준치와 비교해서 통계학적으로 유의한 차이를 나타낸다. 활성물질 처리된 면에서의 값과 위약 처리된 면에서의 값은 제3,4 및 5회 회진시에 서로 현저하게 상이한다. 홍반 감소에 따르는 상태의 호전은 활성물질 처리된 면과 위약 처리된 면에 있어서 동일 시점에서 나타난다. 위약 처리된 면 홍반 감소에 따른 상태의 호전은 활성물질 처리된 면과 위약 처리된 면에 있어서 동일 시점에서 나타난다. 위약 처리된 면에서 보다는 메트로니다졸 처리된 면에서 훨씬 더 호전되지만 양면 모두에서 기준치로부터 통계학적으로 유의한 차이가 있다.
표 II-A는 활성물질 처리된 면 및 위약 처리된 면에 대한 자통 측정치를 나타낸 것이다. 기준치와 비교할 경우, 활성물질 처리된 면 위약 처리된 면 모두에 있어서 제3,4 및 5회전시에 통계학적으로 유의한 차이가 나타난다. 활성 처리된 면과 위약 처리면 사이의 차이는 현저하지 않다.
표 II-B는 활성물질 처리된 면 및 위약 처리된 면에 대한 작열감 측정치를 나타낸 것이다. 기준치와 비교할 경우, 활성물질 처리된 면 및 위약 처리된 면 모두에 있어서 매 회진시(제2,3,4,5회 회전시)에 통계학적으로 유의한 차이가 나타난다. 양면간에 있어서는 서로 많이 상이하지 않다.
표 II-C는 활성물질 처리된 면 및 위약 처리된 면에 대한 소양감 측정치를 나타낸 것이다. 기준치와 비교할 경우, 현저하게 상이하지 않다.
표 II-D는 활성물질 처리된 면 및 위약 처리된 면에 대한 건조감 측정치를 나타낸 것이다. 기준치와 비교할 경우, 활성물질 처리된 면에 있어서는 제3,4,5회 회전시에 처리된 면에 있어서는 제4 및 5회 회진시에 통계학적으로 유의한 차이가 나타난다. 양면간에 있어서는 서로 현저하게 상이하지 않다.
표 II-A, II-B, II-C 및 II-D는 국소 내성 데이타에 있어서 예상 밖의 급격한 개선을 나타낸다. 이 데이타는 환자의 얼굴의 각 면에서 약제 또는 위약 처리 전에 및 처리시간 동안 자통, 작열감, 소양감 및 건조감을 평가한 것이다. 이 데이타는 주사의 수반 합병증에 대한 환자의 인지에 갑작스런(통계학적으로 유의성이 큰) 개선이 있음을 나타낸다. 양쪽 면은 동일한 정도로 개선되므로(통계학상으로 중요한 차이를 발견할 수 없다), 이 개선은 겔 제제자체로 인한 것이 분명하다.
이들 데이타는 좌상 주사를 치료하기 위한 겔 제제중의 메트로니다졸의 효과를 확증하고, 또한 겔 제제의 고유한 치료효과를 보여준다.
[표 I-A]
염증성 병변
20명의 환자로부터의 효능 데이타
Figure kpo00001
[표 I-B]
홍반
20명의 환자로부터의 효능 데이타
Figure kpo00002
[표 II-A]
자통
20명의 환자로부터의 국소 내성 데이타
Figure kpo00003
[표 II-B]
작열감
20명의 환자로부터의 국소 내성 데이타
Figure kpo00004
[표 II-C]
소양감
20명의 환자로부터의 국소 내성 데이타
Figure kpo00005
[표 II-D]
건조감
20명의 환자로부터의 국소 내성 데이타
Figure kpo00006

Claims (1)

  1. 메트로니다졸의 용해도를 증진시킬 수 있으며 그의 수용액에 메트로니다졸을 첨가하면 수용액의 겔화를 유발할 수 있는 0.2 내지 7.0중량%의 폴리카복실화된 비닐 중합체를 함유하는 수용액을 제조하고 0.1 내지 1.5중량%의 메트로니다졸 및 2 내지 5중량%의 침투 증진제를 상기 수용액에 가하여 수성 겔 조성물을 생성시킴을 특징으로 하여, 여드름 유발성, 좌창 유발성, 자극성 및 피부 건조성 성분을 거의 함유하지 않는 수성 겔 조성물 형태의 국소 적용용의 메트로니다졸 함유 피부학적 제제를 제조하는 방법.
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