[go: up one dir, main page]

KR930004843B1 - 이미다졸 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

이미다졸 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR930004843B1
KR930004843B1 KR1019870013642A KR870013642A KR930004843B1 KR 930004843 B1 KR930004843 B1 KR 930004843B1 KR 1019870013642 A KR1019870013642 A KR 1019870013642A KR 870013642 A KR870013642 A KR 870013642A KR 930004843 B1 KR930004843 B1 KR 930004843B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
pyridyl
ring
phenyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
KR1019870013642A
Other languages
English (en)
Other versions
KR880007477A (ko
Inventor
야수시 혼마
하지메 다마끼
데추오 마가리부찌
미네 다끼도
Original Assignee
다나베 세이야꾸 가부시끼가이샤
아다찌 게이지로
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다나베 세이야꾸 가부시끼가이샤, 아다찌 게이지로 filed Critical 다나베 세이야꾸 가부시끼가이샤
Publication of KR880007477A publication Critical patent/KR880007477A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR930004843B1 publication Critical patent/KR930004843B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

이미다졸 유도체 및 이의 제조방법
본 발명은 신규한 이미다졸 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 특히는, 하기 일반식(Ⅰ)의 이미다졸 유도체 또는 이의 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, 환 A는 피리딜 그룹 또는 치환된 피리딜 그룹이고, 환 B는 페닐 그룹 또는 치환된 페닐 그룹이며, R1및 R2는 수소원자이거나, 함께 결합하여 일반식 -(CH2)q-(여기서, q는 3 또는 4이다)의 그룹을 형성하고, m은 1 또는 2이며, n은 0, 1 또는 2이다.
과다한 위산 분비는 위궤양 및 십이지장 궤양과 같은 소화성 궤양의 원인이 되는 인자 중의 하나이다. 위의 두정부 세포에 의한 산 분비는 히스타민, 아세틸콜린 또는 가스트린에 의해 유도되는 것으로 공지되어 있으므로, 살아있는 조직중 이러한 자극을 길항시키는 히스타민 H2-수용체 차단제(예 : 시메티딘) 및 콜린성 수용체 차단제(예 : 아트로핀)를 궤양 질환의 치료에 사용하여 왔다[참조 : Medicina, 23(4) 560-565(1986)].
또한, 최근 오메프라졸과 같은 벤즈이미다졸 화합물이 H+/K+ATP아제(위산의 농도 및/또는 분비에 중요한 역할을 하는 효소)의 효소 활성에 대한 억제효과를 나타내므로 분비 억제효과를 갖는 것으로 밝혀졌다[참조 : 일본국 공개특허공보 제141783/1979호].
그러나, 이들 공지된 약제중에서, 콜린성 수용체 차단제는 독성(예 : 아트로핀 독성)이 강하므로 임상용으로 만족스럽지 않다. 히스타민 H2수용체 차단제 중의 하나인 시메티딘도 항-안드로겐 효과 및 프롤락틴방출-자극 효과와 같은 바람직하지 않은 부작용이 있는 것으로 알려져 있다.
본 발명자들은 여러가지 연구를 거듭한 결과, 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염이 강력한 위산 분비 억제효과를 나타내며 소화성 궤양 질환의 치료 및 예방에 유용하다는 것을 밝혀내었다. 예를들면, 가스트린-유도된 위산 분비에 대한 시험 화합물의 효과는, 쥐에게 경구투여하여 시험한 결과, 1-(2-피리딜)-2-[2-(1-피롤릴)-벤질설피닐]이미다졸, 1-(3-메틸-2-피리딜)-2-[2-(디메틸아미노)벤질설피닐]이미다졸 및 1,4,5,6,-테트라하이드로-1-(2-피리딜)-2-[2-(디에틸아미노)벤질설피닐)사이클로펜타[d]이미다졸 중의 하나를 30㎎/㎏의 용량으로 투여한 경우, 비-투여군의 쥐에 비해 위산 분비가 70％ 이상 감소된 것으로 나타났다. 한편, 포르신 위점막으로부터 제조된 H+/K+ATP아제의 효소 활성에 대한 시험 화합물의 효과는, 1,4,5,6-테트라하이드로-1-(2-피리딜)-2-[2-(디에틸아미노)-벤질설피닐]사이클로펜타[d]이미다졸의 IC50(즉, 효소 활성을 50％ 억제하는데 요구되는 농도)이 약 10μM 미만이고 1-(2-피리딜)-2-[2-(사이클로헥실아미노)-벤질설피닐]이미다졸 및 1-(4-메톡시-6-메틸-2-피리딜)-2-[2-(디에틸아미노)벤질설피닐]이미다졸의 IC50이 10μM 미만으로 나타는 것으로써 알 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를들면, 환 A가 할로겐원자(예 : 염소원자 또는 브롬원자), 저급 알킬 그룹(예 : 메틸 또는 에틸 그룹), 저급 알콕시 그룹(예 : 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시 그룹), 페닐-저급 알콕시 그룹(예 : 벤질옥시 그룹), 니트로 그룹, 아미노 그룹, 저급 알카노일아미노 그룹(예 : 아세틸아미노 그룹 또는 프로피오닐아미노 그룹), N-저급 알킬-N-저급 알카노일아미노 그룹(예 : N-메틸-N-아세틸아미노 그룹), 모노-또는 디(저급 알킬)아미노 그룹(예 : 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노 그룹), 저급 알카노일옥시 그룹(예 : 아세톡시 그룹), 시아나이드 그룹, 트리할로게노-저급 알킬 그룹(예 : 트리플루오로메틸 그룹), 트리할로게노-저급 알콕시 그룹(예 : 2,2,2-트리플루오로에톡시 그룹), 저급 알케닐옥시 그룹(예 : 알릴옥시 그룹) 및 하이드록시 그룹 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체(들)에 의해 임의로 치환될 수 있는 2-, 3- 또는 4-피리딜 그룹이고 ; 환 B가 니트로 그룹, 아미노 그룹, 모노- 또는 디(저급 알킬)아미노 그룹(예 : 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 디프로필아미노 그룹), 저급 알카노일아미노 그룹(예 : 아세틸아미노, 또는 프로피오닐아미노 그룹), 페닐아미노 그룹, 사이클로알킬아미노 그룹(예 : 사이클로헥실아미노 그룹), N-(트리-저급 알킬페닐)설포닐아미노 그룹[예 : (2,4,6-트리메틸페닐)설포닐아미노 그룹], N-저급 알킬-N-(트리저급 알킬페닐)설포닐아미노 그룹[예 : N-메틸-N-(2,4,6-트리메틸페닐)설포닐아미노 그룹], N-저급 알킬-N-페닐아미노 그룹(예 : N-메틸-N-페닐아미노 또는 N-에틸-N-페닐아미노 그룹), 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬리덴아미노 그룹(예 : 디메틸아미노-메틸리덴아미노 그룹), 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬 그룹(예 : 디메틸아미노메틸 또는 디에틸아미노메틸 그룹), N-저급 알킬-N-저급 알카노일아미노 그룹(예 : N-메틸-N-아세틸아미노 그룹), 저급 알콕시 그룹(예 : 메톡시 또는 에톡시 그룹), 아릴카보닐아미노 그룹(예 : 벤조일아미노 그룹), 저급 알킬설포닐아미노 그룹(예 : 메탄설포닐 아미노 그룹), 포르밀아미노 그룹, 저급 알콕시카보닐아미노 그룹(예 : 메톡시카보닐아미노 또는 에톡시카보닐아미노 그룹), 프탈이미도 그룹 및 질소-함유 5- 또는 6-원 헤테로 모노 사이클릭 그룹(예 : 모르폴리노, 이미다졸릴, 피롤릴, 피롤리디닐 또는 피페리디노 그룹) 중에서 선택된 1개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐 그룹이고 ; R1및 R2가 수소이거나 함께 결합하여 트리메틸렌 그룹 또는 테트라메틸렌 그룹을 형성하며 ; m이 1 또는 2이고 ; n이 0, 1 또는 2인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
이들 화합물 중에서 바람직한 본 발명의 화합물은 환 A가 C1-4알킬 그룹, C1-4알콕시 그룹 및 C7-8페닐알콕시 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 2- 또는 4-피리딜 그룹이고, 환 B가 디(C1-4알킬)아미노 그룹, C1-4알카노일아미노 그룹, 모르폴리노 그룹, 피롤릴 그룹 및 피페리디노 그룹중에서 선택된 1개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐 그룹이며, R1및 R2가 수소이거나 함께 결합하여 트리메틸렌 그룹을 형성하고, m이 1이며, n이 0, 1 또는 2인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
보다 바람직한 본 발명의 화합물은 환 A가 2- 또는 4-피리딜 그룹, 3-, 4- 또는 5-(C1-4알콕시)-2-피리딜 그룹, 3-, 4-, 5- 또는 6-(C1-4알킬)-2-피리딜 그룹, 3-(C7-8페닐알콕시)-2-피리딜 그룹, 2-(C1-4알킬)-4-피리딜 그룹 또는 4-(C1-4알콕시)-6-(C1-4알킬)-2-피리딜 그룹이고, 환 B가 페닐 그룹, 2-모르폴리노페닐 그룹, 2-디(C1-4알킬)아미노페닐 그룹, 2-(피롤릴)페닐 그룹, 2-피페리디노 그룹 또는 2-(C1-4알카노일)아미노페닐 그룹이며, R1및 R2가 수소원자이거나 함께 결합하여 트리메틸렌 그룹을 형성하고, m이 1이며, n이 0, 1 또는 2인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
가장 바람직한 본 발명의 화합물은 환 A가 2-피리딜 그룹 또는 3-(C1-4알킬)-2-피리딜 그룹이고, 환 B가 페닐 그룹, 2-(C1-4)아미노페닐 그룹 또는 2-(1-피롤릴)페닐 그룹이며, R1및 R2가 수소원자이거나 함께 결합하여 트리메틸렌 그룹을 형성하고, m이 1이며 n이 0인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
m이 1인 본 발명의 화합물은 비대칭 설폭사이드 그룹으로 인해 두 가지의 광학활성 이성체 형태로 존재할 수 있으므로, 본 발명은 이들 이성체 중의 어느 하나 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따라, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염은, i) 일반식(Ⅲ)의 머캅토이미다졸 화합물 또는 이의 염을 일반식(Ⅳ)의 톨루엔 화합물 또는 이의 염과 축합시키고, ii) 생성된 일반식(Ⅱ)의 화합물을 산화시키고, iii) 임의로 생성물을 이의 염으로 전환시키는 단계로 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
[상기식에서, 환 A, 환 B, R1, R2및 n은 위에서 정의한 바와 같고, X는 반응성 잔기이다].
다른 방법으로, R1및 R2가 함께 결합하여 일반식 -(CH2)q-(여기서, q는 위에서 정의한 바와 같다)의 그룹을 형성하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염은, iv) 일반식(Ⅴ)의 화합물을 탈수시키고, v) 생성물을 산화시키고, vi) 임의로 생성물을 이의 염으로 전환시키는 단계로 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
[상기식에서, 환 A, 환 B, q 및 n은 위에서 정의한 바와 같고, R11및 R21은 함께 결합하여 일반식 -(CH2)q-의 그룹을 형성한다].
일반식(Ⅲ)의 머캅토이미다졸 화합물과 일반식(Ⅳ)의 톨루엔 화합물과의 축합반응은 산 수용체의 존재 또는 부재하에 불활성 용매속에서 수행할 수 있다. 머캅토 그룹과의 반응을 통해 C-S 결합을 형성할 수 있는 모든 그룹은 일반식(Ⅳ)의 톨루엔 화합물의 반응성 잔기 “X”로 사용할 수 있다. 이러한 반응성 잔기 X는, 예를들면, 할로겐 원자, 알킬설포닐 옥시 그룹(예 : 메틸설포닐옥시 그룹), 아릴설포닐옥시 그룹(예 : 톨루엔설포닐옥시 그룹, 벤젠설포닐옥시 그룹) 등을 포함한다. 벤젠 환에 아미노 그룹, N-치환 아미노 그룹 등을 갖는 일반식(Ⅳ)의 화합물은, 경우에 따라, 유기 또는 무기산 부가염(예 : 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 포르메이트, 옥살레이트 또는 메탄설포네이트)의 형태로 반응에 사용할 수 있다. 한편, 일반식(Ⅲ)의 화합물은, 경우에 따라, 유기 또는 무기산 부가염(예 : 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 설페이트, 니트레이트, 포르메이트, 옥살레이트 또는 메탄설포네이트), 알킬리 금속염(예 : 나트륨염 또는 칼륨염), 알칼리 토금속염(예 : 칼슘염 또는 마그네슘염) 및 4급 암모늄염(예 : 테트라메틸암모늄염)의 형태로 반응에 사용할 수 있다. 용매로서는 저급 알칸올, 디메틸 포름아미드, 디메틸설폭사이드, 물 및 이들의 혼합물이 적합하다. 산 수용체로서는 무기 염기(예 : 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 알콕사이드, 알칼리 금속 아미드, 알칼리 금속 불화물, 알칼리 금속 수소화물) 또는 유기 염기[예 : 피리딘, 트리-저급 알킬아민, 저급 알킬리튬, 4급 수산화암모늄(예 : 테트라 n-부틸 수산화암모늄)] 등이 적합하다. 반응은 -20℃ 내지 170℃, 특히 -10℃ 내지 100℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
한편, 일반식(Ⅴ)의 이미다졸 유도체의 탈수반응은 탈수제의 존재하에 불활성 용매속에서 수행할 수 있다. 탈수제로서는 유기산(예 : 포름산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산 또는 캄포르설폰산), 무기산(예 : 염산 또는 설폰산) 또는 할로겐화제(예 : 삼불화인, 삼염화인 또는 옥시염화인)와 염기(예 : 피리딘 또는 트리에틸아민)와의 혼합물이 적합하다. 일반식(Ⅴ)의 화합물은, 경우에 따라, 유기 또는 무기산 부가염(예 : 하이드로클로라이드, 하이드로 브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 포르메이트, 옥살레이트 또는 메탄설포네이트)의 형태로 반응에 사용할 수 있다. 반응은 -20℃ 내지 150℃, 특히 -10℃ 내지 100℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
상기와 같이 하여 수득된 일반식(Ⅱ)의 화합물[일반식(Ⅴ)의 이미다졸 유도체의 탈수 생성물 포함]의 산화반응은 당해 화합물을 산화제로 처리함으로써 수행한다.
용매로서는 저급 알칸올, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 물 및 이들의 혼합물이 적합하다. 반응은 -70℃ 내지 100℃, 특히 -50℃ 내지 20℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 당해 반응에서, 동몰량 또는 약간 과량의 산화제를 사용하는 경우, m이 1인 일반식(Ⅰ)의 설피닐-이미다졸 화합물이 수득되며, 2배 이상의 동몰량을 사용하는 경우, m이 2인 일반식(Ⅰ)의 설포닐-이미다졸 화합물이 수득된다.
상기 반응에서 수득된 일반식(Ⅱ)의 중간체는 신규한 화합물이며, 환 A 및/또는 환 B상의 치환체(들)는 경우에 따라, 산화반응 단계전에 다른 치환체(들)로 변화시키거나 전환시킬 수 있다. 예를들면, 환 A 및/또는 환 B상에 아미노 그룹을 갖는 일반식(Ⅱ)의 화합물은, 환 A 및/또는 환 B상에 니트로 그룹을 갖는 일반식(Ⅱ)의 화합물을 통상적인 방법으로 환원시키거나, 상응하는 일반식(Ⅱ)의 N-프탈이미도 또는 N-트리저급 알킬-페닐 설포닐아미도 화합물을 가수분해시켜서 제조할 수 있다.
다른 방법으로, 환 A 및/또는 환 B상에 저급 알카노일아미노 그룹, 저급 알킬설포닐아미노 그룹, 포르밀아미노 그룹, 저급 알킬아미노 그룹, 아릴카보닐아미노 그룹, 저급 알콕시카보닐아미노 그룹 및 치환된 페닐설포닐아미노 그룹중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 갖는 일반식(Ⅱ)의 화합물은 환 A 및/또는 환 B상에 아미노 그룹, N-알킬아미노 그룹 또는 N-아실아미노 그룹을 갖는 일반식(Ⅱ)의 화합물을 통상적인 방법으로 아실화 또는 알킬화시켜 제조할 수 있다.
H+/K+ATP아제의 효소 활성에 대한 강한 억제효과 및 위산 분비에 대한 강한 억제효과 때문에, 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 이미다졸 화합물 또는 이의 염은 위궤양 또는 십이지장 궤양과 같은 소화성 궤양질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 일반식(Ⅰ)의 이미다졸 화합물 및 이의 염은 히스타민 H2-수용체 차단제에서 나타나는 바와 같은 항-안드로겐 효과 또는 프롤락틴 방출-자극 효과와 같은 바람직하지 않은 부작용 없이 사용할 수 있다. 더우기, 일반식(Ⅰ)의 이미다졸 화합물 및 이의 염은 H+/K+ATP아제의 효소 활성에 영향을 주지 않고 효과적으로 위산 분비를 억제하기 때문에, 오메프라졸과 같은 공지의 H+/K+ATP아제 억제제로부터의 작용기전과 다른 항-궤양제로서 사용할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 유리 형예를들면 또는 이의 염 형태로 약제학적 용도로 사용할 수 있다. 약제학적 용도에 적합한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 염은, 예를들면예를들면으로 허용되는 염[예 : 무기산 부가염(예 : 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 니트레이트), 유기산 부가염(예 : 포르메이트, 옥살레이트, 메탄설포네이트, 글루쿠로네이트) 등]이 있다. 이들 염은 일반식(Ⅰ)의 유리 염기를 화학양론적 동몰량의 산으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염의 투여량은 환자의 연령, 상태 및 체중, 치료할 질환의 종류 및 증증도 및 투여경로 등에 따라 다르지만, 보통 1일 약 0.05 내지 약 50㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20㎎/㎏일 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염은 경구 또는 비경구투여할 수 있다. 경구투여할 경우, 약제학적 제제는 정제, 분제, 캅셀 또는 좌제와 같은 고체 형태일 수 있다. 이들 제제는 약제학적 부형제, 결합제, 희석제, 붕해제 또는 활탁제를 함유할 수 있다. 또한 경구투여용 약제학적 제제는 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 시럽 또는 엘릭서와 같은 액체 형태일 수도 있다. 또한, 비경구투여할 경우, 약제학적 제제는 주사액 형태로 사용할 수 있다.
부수적으로, R1 및 R2가 수소원자인 일반식(Ⅲ)의 출발 화합물은 하기 일반식(Ⅵ)의 피리딘 화합물을 불활성 용매속에서 하기 일반식(Ⅶ)의 이소(티오)시아네이트 화합물과 반응시키고, 수득된 (티오)우레아 화합물을 유기 또는 무기산으로 처리하여 상응하는 사이클릭 화합물을 수득한 다음, Z가 산소원자일 경우, 사이클릭 화합물을 황화제[예 : 라웨슨 시약＜Lawesson′s Reagent ; 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드＞, 2,4-디에톡시-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드 또는 오황화인]로 처리하는 단계로 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
상기식에서, 환 A 및 n은 위에서 정의한 바와 같고, R3은 알킬 그룹이고, Z는 산소 또는 황원자이다.
또한, R1및 R2가 함께 결합하여 일반식 -(CH2)q-의 그룹(여기서, q는 위에서 정의한 바와 같다)을 형성하는 일반식(Ⅲ)의 출발 화합물은 2-아미노사이클로헥산온 또는 2-아미노사이클로펜탄온을 트리에틸아민의 존재하에 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물과 축합시킨 다음, 생성물을 일반식(Ⅴ)의 이미다졸 유도체의 탈수반응에서 기술한 바와 동일한 방법으로 탈수시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
상기식에서, 환 A 및 n은 위에서 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅴ)의 출발 화합물은 2-아미노사이클로헥산온 또는 2-아미노사이클로펜탄온을 트리에틸아민의 존재하에 일반식(Ⅷ)의 화합물과 축합시킨 후, 생성물을 일반식(Ⅳ)의 톨루엔 화합물과 축합시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 실제적이고 바람직한 실시양태는 하기 실시예로 예시한다.
[실시예 1]
(1) 1-(2-피리딜)-2-머캅토이미다졸 3.0g을 에탄올 50㎖에 용해시키고, 2N-수산화나트륨 수용액 16.9㎖를 빙냉하에 가한다. m-디메틸아미노벤질 클로라이드 하이드로클로라이드 3.84g을 혼합물에 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거한 다음, 물을 잔사에 가하고, 혼합물을 에틴 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합물로 재결정화하여 1-(2-피리딜)-2-(3-디메틸아미노벤질티오)이미다졸을 3.95g 수득한다.
수율 : 75％, 융점 : 79 내지 80℃.
(2) 메틸렌 클로라이드 100㎖ 중의 위에서 수득한 생성물 3.73g의 용액을 아르곤 가스 대기하에서 -40℃로 냉각시킨다. 80％ m-클로로퍼벤조산 5.32g을 용액에 서서히 가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음, 건조시키고, 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 메탄올로 재결정화하여 1-(2-피리딜)-2-(3-디메틸아미노벤질설피닐)이미다졸을 1.48g 수득한다.
수율 : 55％, 융점 : 177 내지 179℃.
[실시예 2 내지 25]
(1) 상응하는 출발 화합물을 실시예 1-(1)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 1에 기재한 화합물들을 수득한다.
[표 1]
Figure kpo00006
(상기식에서, n은 실시예 9에서 2이고, 실시예 14에서 1이며, 실시예 1 내지 8, 10 내지 13 및 15 내지 25에서 0이다.)
Figure kpo00007
*)NMR은 CDCl3에서 측정한다.
(2) 위에서 수득한 생성물들을 실시예 1-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 2에 기재한 화합물들을 수득한다.
[표 2]
Figure kpo00008
*)NMR은 CDCl3에서 측정한다.
[실시예 26 내지 31]
(1) 상응하는 출발 화합물들을 실시예 1-(1)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 3에 기재한 화합물들을 수득한다.
[표 3]
Figure kpo00009
*)NMR은 CDCl3에서 측정한다.
(2) 위에서 수득한 생성물들을 실시예 1-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 4에 기재한 화합물들을 수득한다.
[표 4]
Figure kpo00010
*)NMR은 CDCl3에서 측정한다.
[실시예 32 내지 50]
(1) 상응하는 출발 화합물들을 실시예 1-(1)에서 언급한 바와 동일한 방향으로 처리하여 표 5에 기재한 화합물들을 수득한다.
[표 5]
Figure kpo00011
*)NMR은 CDCl3에서 측정한다.
(2) 위에서 수득한 생성물들 실시예 1-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 6에 기재한 화합물들을 수득한다.
[표 6]
Figure kpo00012
*)NMR은 CDCl3에서 측정한다.
[실시예 51 내지 58]
(1) 상응하는 출발 화합물들을 실시예 1-(1)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 7에 기재한 화합물들을 수득한다.
[표 7]
Figure kpo00013
*)NMR은 CDCl3에서 측정한다.
(2) 위에서 수득한 생성물들을 실시예 1-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 8에 기재한 화합물들을 수득한다.
[표 8]
Figure kpo00014
*)NMR은 CDCl3에서 측정한다.
[실시예 59 내지 64]
(1) 상응하는 출발 화합물들을 실시예 1-(1)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 9에 기재한 화합물들을 수득한다.
[표 9]
Figure kpo00015
*)NMR은 CDCl3에서 측정한다.
(2) 위에서 수득한 생성물들을 실시예 1-(2)에서 언급한 동일한 방법으로 처리하여 표 10에 기재한 화합물들을 수득한다.
[표 10]
Figure kpo00016
*)NMR은 CDCl3에서 측정한다.
[실시예 65 내지 66]
(1) 상응하는 출발 화합물들을 실시예 1-(1)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 11에 기재한 화합물들을 수득한다.
[표 11]
Figure kpo00017
*)NMR은 CDCl3에서 측정한다.
(2) 위에서 수득한 생성물들을 실시예 1-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 12에 기재한 화합물들을 수득한다.
[표 12]
Figure kpo00018
*)NMR은 CDCl3에서 측정한다.
[실시예 67]
(1) 톨루엔 100㎖중의 2-(2-디메틸아미노벤질티오)-1,3a,4,5,6,6a-헥사이드로-6a-하이드록시-1-(2-피리딜)사이클로펜타[d]이미다졸 7.53g 및 촉매량의 p-톨루엔설폰산을 1시간 동안 환류시킨다. 반은 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고, 물을 잔사에 가한 다음, 수성 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 중화시킨다. 혼합물을 클로로포름으로 추출시킨다. 추출물을 건조시키고, 증발시켜 용매를 제거하여 1,4,5,6-테트라하이드로-2-(2-디메틸아미노벤질티오)-1-(2-피리딜)사이클로펜타[d]이미다졸을 3.94g 수득한다.
수율 : 55％, 융점 : 115 내지 117℃(에틸 아세테이트 및 n-헥산으로 재결정화).
(2) 위에서 수득한 생성물을 실시예 1-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1,4,5,6-테트라하이드로-2-(2-디메틸아미노벤질설피닐)-1-(2-피리딜)사이클로펜타[d]이미다졸을 수득한다.
수율 : 74％, 융점 : 139.5 내지 141℃(에틸 아세테이트 및 n-헥산으로 재결정화).
[실시예 68 내지 70]
(1) 상응하는 출발 화합물들을 실시예 67-(1)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 13에 기재한 화합물들을 수득한다.
[표 13]
Figure kpo00019
(2) 위에서 수득한 생성물들을 실시예 1-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 14에 기재한 화합물들을 수득한다.
[표 14]
Figure kpo00020
[실시예 71]
(1) 1-(2-피리딜)-2-머캅토이미다졸 및 (2,4,6-트리메틸페닐)설포닐아미노벤질 클로라이드를 실시예 1 1-(1)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-피리딜)-2-[2-(2,4,6-트리메틸페닐)설포닐아미노벤질티오]이미다졸을 수득한다.
수율 : 87％, 융점 : 154 내지 156℃(이소프로필 알콜로 재결정화).
(2) 위에서 수득한 생성물 2g, 아니솔 2.5㎖ 및 메탄설폰산 15㎖의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응후에, 혼합물을 물에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 증발시켜 용매를 제거하여 1-(2-피리딜)-2-(2-아미노벤질티오)이미다졸을 오일로서 1.1g을 수득한다.
수율 : 93％, 질량(m/e) : 282(M+), 106
1H-NMR(CDCl3,δ) : 3.9(br,2H,NH2), 4.43(s,2H,SCH2).
(3) 위에서 수득한 생성물을 실시예 1-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-피리딜)-2-(2-아미노벤질설피닐)이미다졸을 수득한다.
[실시예 72]
(1) 1-(2-피리딜)-2-(2-아미노벤질티오)이미다졸 4.8g, 아세트산 무수물 5㎖ 및 피리딘 50㎖의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 용매를 증류시킨 다음, 잔사를 톨루엔으로 결정화하고, 여과 수집하여 1-(2-피리딜)-2-(2-아세틸아미노벤질티오)이미다졸을 4.31g 수득한다.
수율 : 78％, 융점 : 150 내지 151℃(이소프로필 알콜로 재결정화).
(2) 위에서 수득한 생성물을 실시예 1-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-피리딜)-2-(2-아세틸아미노벤질티오)이미다졸을 수득한다.
융점 : 172 내지 173℃(이소프로필 알콜로 재결정화).
[실시예 73]
(1) 60％ 수소화나트륨 100㎎을 디메틸포름아미드 2㎖에 현탁시키고, 디메틸 포름아미드 2㎖중의 1-(2-피리딜)-2-[2-(2,4,6-트리메틸페닐)설포닐아미노벤질티오]이미다졸 1g의 용액을 빙냉하에서 현탁액에 가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 메틸요오다이드 320㎎을 가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 부은 다음, 유상 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : n-헥산 : 에틸 아세테이트=3 : 2)로 정제하여 1-(2-피리딜)-2-{2-(N-메틸-N-(2,4,6-트리메틸페닐)설포닐아미노]벤질티오}이미다졸을 0.76g 수득한다.
융점 : 131 내지 133℃(에틸 아세테이트로 재결정화).
(2) 위에서 수득한 생성물을 실시예 71-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-피리딜)-2-(2-메틸아미노벤질티오)이미다졸을 오일로서 수득한다.
수율 : 92％, 질량(m/e) : 296(M+), 120
1H-NMR(CDCl3,δ) : 2.83(d,3H,J=3Hz,NCH3), 4.42(s,2H,SCH2), 5.20(br,1H,NH).
(3) 위에서 수득한 생성물을 실시예 1-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-피리딜)-2-(2-메틸아미노벤질설피닐)이미다졸을 수득한다.
융점 : 135 내지 137℃(에틸 아세테이트로 재결정화).
[실시예 74]
(1) 1-(2-피리딜)-2-(2-아세틸아미노벤질티오)이미다졸을 실시예 73-(1)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-피리딜)-2-[2-(N-메틸-N-아세틸아미노)벤질티오]이미다졸을 오일로서 수득한다.
수율 : 78％, 질량(m/e) : 338(M+), 120
1H-NMR(CDCl3,δ) : 1.76(s,3H,COCH3), 3.20(s,3H,NCH3), 4.39(s,2H,SCH2).
(2) 위에서 수득한 생성물을 실시예 1-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-피리딜)-2-[2-(N-메틸-N-아세틸아미노)벤질설피닐]이미다졸을 수득한다.
융점 : 188 내지 189℃(클로로포름 및 이소프로필 에틸로 재결정화).
[실시예 75]
(1) 2-(2-프탈이미도벤질티오)-1,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-6a-하이드록시-1-(2-피리딜)사이클로펜타[d]이미다졸을 실시예 67-(1)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1,4,5,6-테트라하이드로-1-(2-피리딜)-2-(프탈이미도벤질티오)사이클로펜타[d]이미다졸을 수득한다.
융점 : 196 내지 197℃(클로로포름 및 에틸 아세테이트로 재결정화).
(2) 위에서 수득한 생성물 1.80g, 하이드라진 하이드레이트 0.22g 및 메탄올 100㎖의 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증류시킨 다음, 메틸렌 클로라이드를 잔사에 가한다. 용해되지 않은 물질들을 여과제거한다. 여과물을 물로 세척하고, 건조 증류시켜 용매를 제거한다. 결정성 잔사를 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합물로 재결정화하여 1,4,5,6-테트라하이드로-1-(2-피리딜)-2-(아미노벤질티오)실시예 1[d]이미다졸을 담황색 판상물로서 1.06g 수득한다.
수율 : 83％, 융점 : 121 내지 123℃.
(3) 메틸렌 클로라이드 5㎖중의 아세틸 클로라이드 0.27g의 용액을 위에서 수득한 생성물 1.0g 및 트리에틸아민 0.35g을 함유하는 메틸렌 클로라이드 20㎖에 빙냉하에서 적가한다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 물로 세척하고, 건조 증발시켜 용매를 제거한다. 결정성 잔사를 클로로포름과 에틸 아세테이트의 혼합물로 재결정화하여 1,4,5,6-테트라하이드로-1-(2-피리딜)-2-(아세틸아미노벤질티오)사이클로펜타[d]이미다졸을 0.83g 수득한다.
수율 : 74％, 융점 : 214 내지 217℃(분해).
(4) 위에서 수득한 생성물을 실시예 1-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1,4,5,6-테트라하이드로-1-(2-피리딜)-2-(아세틸아미노벤질설피닐)사이클로펜타[d]이미다졸을 수득한다.
융점 : 188 내지 191℃(분해, 에틸 아세테이트 및 n-헥산으로 재결정화).
[실시예 76]
(1) 1-(4-피리딜)-2-머캅토이미다졸 및 2-프탈이미도벤질 클로라이드를 실시예 1-(1)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1-(4-피리딜)-2-(2-프탈이미도벤질티오)이미다졸을 수득한다.
융점 : 145 내지 147℃(에탄올로 재결정화).
(2) 위에서 수득한 생성물을 실시예 75-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1-(4-피리딜)-2-(2-아미노벤질티오)이미다졸을 오일로서 수득한다.
질량(m/e) : 282(M+), 106
1H-NMR(CDCl3,δ) : 4.21(br,2H,NH2), 4.30(s,2H,SCH2).
(3) 위에서 수득한 생성물을 실시예 75-(3)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1-(4-피리딜)-2-(2-아세틸아미노벤질티오)이미다졸을 수득한다.
융점 : 153 내지 155℃(에틸 아세테이트 및 n-헥산으로 재결정화).
(4) 위에서 수득한 생성물을 실시예 1-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1-(4-피리딜)-2-(2-아세틸아미노벤질설피닐)이미다졸을 수득한다.
융점 : 147 내지 149℃(이소프로필 알콜 및 이소프로필 에테르로 재결정화).
[실시예 77]
(1) 1-(2-피리딜메틸)-2-머캅토이미다졸 및 2-프탈이미도벤질 클로라이드를 실시예 1-(1)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-피리딜메틸)-2-(2-프탈이미도벤질티오)이미다졸을 수득한다.
융점 : 80 내지 83℃(에탄올로 재결정화).
(2) 위에서 수득한 생성물을 실시예 75-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-피리딜메틸)-2-(2-아미노벤질티오)이미다졸을 오일로서 수득한다.
질량(m/e) : 296(M+), 106
1H-NMR(CDCl3,δ) : 4.21(br,2H,SCH2), 4.31(br,2H,NH2), 5.10(s,2H,NCH2).
(3) 위에서 수득한 생성물을 실시예 1-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-피리딜메틸)-2-(2-아미노벤질설피닐)이미다졸을 수득한다.
질량(m/e) : 312(M+), 106
1H-NMR(CDCl3,δ) : 4.26(br,2H,NH2), 4.59(ABq,2H,NCH2), 5.29(ABq,2H,NCH2).
[실시예 78]
(1) n-헥산 14.3㎖중의 n-부틸 리튬 함유(15％) 용액을 -60℃에서 O-(N-메틸-N-페닐아미노)벤질알콜을 4.33g 함유하는 테트라하이드로푸란 50㎖에 가한다. 20분 후에, 트리에틸아민 2.67g을 혼합물에 가한 다음, 테트라하이드로푸란 20㎖중의 p-톨루엔설포닐 클로라이드 5.03g의 용액을 적가한다. 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반한다. 추가로 트리에틸아민 5.0g 및 1-(2-피리딜)-2-머캅토이미다졸 3.59g을 가한다. 2시간 후에, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 가한다. 이어서, 혼합물을 물로 세척하고, 건조시켜 용매를 제거한다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(용매 ; 에틸 아세테이트 : 클로로포름=1 : 9)로 정제하여 1-(2-피리딜)-2-(N-메틸-N-페닐아미노벤질티오)이미다졸을 4.55g 수득한다.
수율 : 60％, 융점 : 90 내지 92℃(에틸 아세테이트 및 n-헥산으로 재결정화).
(2) 위에서 수득한 생성물을 실시예 1-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-피리딜)-2-(N-메틸-N-페닐아미노벤질설피닐)이미다졸을 수득한다.
융점 : 137 내지 139℃(이소프로필 알콜 및 n-헥산으로 재결정화).
[실시예 79 내지 84]
(1) 상응하는 출발 화합물들을 실시예 78-(1)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 15에 기재한 화합물을 수득한다.
[표 15]
Figure kpo00021
*)NMR은 CDCl3에서 측정한다.
(2) 위에서 수득한 화합물들을 실시예 1-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 16에 기재한 화합물들을 수득한다.
[표 16]
Figure kpo00022
[실시예 실시예 1]
(1) 1-(5-니트로-2-피리딜)-2-[2-(디메틸아미노)벤질티오]이미다졸 19.6g을 진한 염산 및 70％ 수성 에탄올(1 : 5)의 혼합물 40㎖에 용해시킨다. 물 100㎖중의 주석(Ⅱ) 클로라이드 2수화물 82.7g의 용액을 80℃에서 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 수산화나트륨 수용액으로 알칼리화시킨 다음, 불용성 물질을 여과한다. 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조 증발시켜 용매를 분리시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매 ; 클로로포름 : 메탄올=30 : 1)로 정제한 다음, 에테르로 결정화한다. 결정을 여과 수집하여, 1-(5-아미노-2-피리딜)-2-[2-(디메틸아미노)벤질티오]이미다졸을 6.27g 수득한다.
융점 : 134 내지 138℃.
(2) 위에서 수득한 생성물을 실시예 1-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1-(5-아미노-2-피리딜)-2-[2-(디메틸아미노)벤질설피닐)이미다졸을 수득한다.
융점 : 140 내지 143℃(에탄올 및 에테르로 재결정화).
[실시예 86]
(1) 1-(5-니트로-2-피리딜)-2-머캅토이미다졸 및 2-모르폴리노벤질 클로라이드를 실시예 1-(1)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1-(5-니트로-2-피리딜)-2-(2-모르폴리노벤질티오이미다졸)을 수득한다.
융점 : 199 내지 202℃(클로로포름 및 n-헥산으로 재결정화).
(2) 위에서 수득한 생성물 7.95g을 아세트산 120㎖에 용해시킨 다음, 대기압하에 실온에서 10％ 팔라듐-탄소 2.5g의 존재하에서 촉매성 수소화 반응을 수행한다. 반응이 완료된 다음, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 용매를 제거한다. 물을 잔사에 가한 다음, 수성 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 중화시킨다. 결정성 침전물을 여과하여 수집한 다음, 클로로포름 및 n-헥산으로 재결정화하여 1-(5-아미노-2-피리딜)-2-(2-모르폴리노벤질티오)이미다졸을 5.92g 수득한다.
수율 : 81％.
융점 : 178 내지 181℃.
(3) 위에서 수득한 생성물을 실시예 1-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1-(5-아미노-2-피리딜)-2-(2-모르폴리노벤질설피닐)이미다졸을 수득한다.
융점 : 190 내지 192℃(분해, 클로로포름 및 n-헥산으로 재결정화).
[실시예 87]
(1) 1-(5-아미노-2-피리딜)-2-(2-모르폴리노벤질티오)이미다졸을 실시예 75-(3)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1-(5-아세틸아미노-2-피리딜)-2-(2-모르폴리노벤질티오)이미다졸을 수득한다.
수율 : 78％, 융점 : 164 내지 167℃(클로로포름 및 n-헥산으로 재결정화).
(2) 위에서 수득한 생성물을 실시예 1-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1-(5-아세틸아미노-2-피리딜)-2-(2-모르폴리노벤질설피닐)이미다졸을 수득한다.
융점 : 207 내지 209℃(분해, 클로로포름 및 n-헥산으로 재결정화).
[실시예 88 내지 91]
(1) 상응하는 출발 화합물들을 실시예 1-(1)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 17에 기재한 화합물들을 수득한다.
[표 17]
Figure kpo00023
(2) 위에서 수득한 생성물들을 실시예 86-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 18에 기재한 화합물들을 수득한다.
[표 18]
Figure kpo00024
*)NMR은 CDCl3에서 측정한다.
(3) 상기에서 수득한 생성물들을 실시예 75-(3)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 19에 기재한 화합물들을 수득한다.
[표 19]
Figure kpo00025
(4) 위에서 수득한 생성물들을 실시예 1-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 20에 기재한 화합물들을 수득한다.
[표 20]
Figure kpo00026
[실시예 92]
(1) 1-(2-피리딜메틸)-2-(2-아미노벤질티오)이미다졸을 실시예 75-(3)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-피리딜메틸)-2-(2-아세틸아미노벤질티오)이미다졸을 수득한다.
질량(m/e) : 338(M+), 106
1H-NMR(CDCl3,δ) : 2.29(s,3H,COCH3), 4.31(s,2H,SCH2), 5.10(s,2H,NCH2).
(2) 위에서 수득한 생성물을 실시예 1-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-피리딜메틸)-2-(2-아세틸아미노벤질설피닐)이미다졸을 수득한다.
융점 : 146 내지 148℃(에틸 아세테이트 및 n-헥산으로 재결정화).
[실시예 93]
(1) 아세틸 클로라이드 0.26㎖를 1-(5-아미노-2-피리딜)-2-[2-(디메틸아미노)벤질티오]이미다졸 0.98g, 트리에틸아민 1㎖ 및 메틸렌 클로라이드 30㎖의 혼합물을 예를들면서 가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하고, 물 및 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음, 건조 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매 ; 클로로포름 : 메탄올=30 : 1)로 정제한 다음, 이소프로필 에테르로 결정화한다. 결정들을 여과, 수집하여 1-(5-아세틸아미노-2-피리딜)-2-[2-(디메틸아미노)벤질티오]이미다졸을 0.82g 수득한다.
융점 : 137 내지 139℃.
(2) 위에서 수득한 생성물을 실시예 1-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1-(5-아세틸아미노-2-피리딜)-2-[2-(디메틸아미노)벤질설피닐]이미다졸을 수득한다.
융점 : 168 내지 170℃(에탄올 및 에테르로 재결정화).
[실시예 94]
(1) 아세트산 무수물 1.4g을 포름산 2.5㎖에 가한 다음, 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반한다. 반응용액을 빙욕에서 냉각시키고, 포름산 4㎖중의 1-(4,6-디메틸-2-피리딜)-2-(2-아미노벤질티오)이미다졸 1.07g의 용액을 가한 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 용매를 증류시킨다. 물을 잔사에 가한 다음, 수성 혼합물을 탄산칼륨을 사용하여 알칼리성으로 만든다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한 다음, 건조 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매 ; 에틸 아세테이트 : n-헥산=1 : 1)로 정제한다. 위에서 수득한 조 결정을 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합물로 재결정화하여 1-(4,6-디메틸-2-피리딜)-2-(2-프로밀아미노벤질티오)이미다졸을 0.64g 수득한다.
수율 : 55％, 융점 : 124 내지 126.5℃.
(2) 위에서 수득된 생성물을 실시예 1-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1-(4,6-디메틸-2-피리딜)-2-(2-포르밀아미노벤질설피닐)이미다졸을 수득한다.
융점 : 160 내지 162℃(분해, 메틸렌 클로라이드 및 n-헥산으로 재결정화)/
[실시예 95]
(1) 물 10㎖중의 탄산칼륨 1.7g의 용액을 1-(2-피리딜)-2-(2-아미노벤질티오)이미다졸을 1.2g 함유하는 메틸렌 클로라이드 10㎖에 가한다. 벤조일 클로라이드 0.65g을 격렬히 교반하면서 가한 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 유기층을 이로부터 분리하여 물로 세척하고, 건조 증발시켜 용매를 제거한다. 위에서 수득한 조 결정을 이소프로필 알콜과 이소프로필 에테르의 혼합물로 재결정화하여 1-(2-피리딜)-2-(2-벤조일아미노벤질티오)이미다졸을 1.55g 수득한다.
수율 : 95％, 융점 : 132 내지 133℃.
(2) 위에서 수득한 생성물을 실시예 1-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-피리딜)-2-(2-벤조일아미노벤질설핀리)이미다졸을 수득한다.
융점 : 109 내지 111℃(에틸 아세테이트로 재결정화).
[실시예 96 내지 97]
(1) 상응하는 출발 화합물들을 실시예 95-(1)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 21에 기재한 화합물들을 수득한다.
[표 21]
Figure kpo00027
(2) 위에서 수득한 생성물들을 실시예 1-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 22에 기재한 화합물들을 수득한다.
[표 22]
Figure kpo00028
[실시예 98]
(1) 아세틸 클로라이드 0.96㎖를 1-(3-하이드록시-2-피리딜)-2-(2-디메틸아미노벤질티오)이미다졸 2.94g 및 트리에틸아민 3.76㎖를 함유하는 메틸렌 클로라이드 100㎖에 빙냉하에서 적가한다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 물로 세척하고, 건조 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매 ; 클로로포름 : 아세톤=30 : 1)로 정제한 다음 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합물로 재결정화하여 1-(3-아세톡시-2-피리딜)-2-(2-디메틸아미노벤질티오)이미다졸을 무색 침상물로서 2.08g 수득한다.
수율 : 63％, 융점 : 85 내지 87℃.
(2) 위에서 수득한 생성물을 실시예 1-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1-(3-아세톡시-2-피리딜)-2-(2-디메틸아미노벤질설피닐)이미다졸을 수득한다.
FAB 질량(m/e) : 385(M++1), 134
1H-NMR(CDCl3,δ) : 2.19(s,3H,COCH3), 2.57(s,6H,N(CH3)2), 4.77(ABq,2H,SCH2).
IRv 누졸(Nujal) 최대(㎝-1) : 1770(NHCO), 1045(S-O)
[실시예 실시예 1]
(1) 1-(3-하이드록시-2-피리딜)-2-(2-모르폴리노벤질티오)이미다졸을 실시예 98-(1)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1-(3-아세톡시-2-피리딜)-2-(2-모르폴리노벤질티오)이미다졸을 수득한다.
수율 : 73％, 융점 : 89 내지 91℃(에틸 아세테이트 및 n-헥산으로 재결정화).
(2) 위에서 수득한 생성물을 실시예 1-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1-(3-아세톡시-2-피리딜)-2-(2-모르폴리노벤질설피닐)이미다졸을 수득한다.
융점 : 104 내지 107℃(에틸 아세테이트 및 n-헥산으로 재결정화).
[실시예 100]
(1) 메탄설포닐 클로라이드 0.48g을 빙냉하에서 1-(4,6-디메틸-2-피리딜)-2-(2-아미노벤질티오)이미다졸 1.09g 및 트리에틸아민 0.5㎖를 함유하는 메틸렌 클로라이드 10㎖에 가한다. 1시간 후에, 반응혼합물을 물로 세척하고, 건조 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매 ; 클로로포름 : 에틸 아세테이트=10 : 1)로 정제한 다음, 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합물로 재결정화하여 1-(4,6-디메틸-2-피리딜)-2-(2-메탄설포닐아미노벤질티오)이미다졸을 무색침상으로서 1.0g 수득한다.
수율 : 73％, 융점 : 121 내지 123℃.
(2) 위에서 수득한 생성물을 실시예 1-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1-(4,6-디메틸-2-피리딜)-2-(2-메탄설포닐아미노벤질설포닐)이미다졸을 수득한다.
융점 : 138 내지 142℃(메틸렌 클로라이드 및 n-헥산으로 재결정화).
[실시예 101]
(1) 1-(3-하이드록시-2-피리딜)-2-(2-디메틸아미노벤질티오)이미다졸 3.26g을 디메틸 포름아미드 100㎖에 용해시킨 다음, 60％, 수소화나트륨 0.48g을 가한다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 이소프로필 브로마이드 1.3㎖를 적가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 추가로 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 부은 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합물로 재결정화하여 1-(3-이소프로폭시-2-피리딜)-2-(2-디메틸아미노벤질티오)이미다졸을 2.47g 수득한다.
수율 : 67％, 융점 : 85 내지 87℃.
(2) 위에서 수득한 생성물을 실시예 1-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 1-(3-이소프로폭시-2-피리딜)-2-(2-디메틸아미노벤질설피닐)이미다졸을 수득한다.
질량(m/e) : 384(M+), 134
1H-NMR(CDCl3,δ) : 1.32 및 1.34(각각 d,3H,CH3), 2.63(s,6H,N(CH3)2), 4.81(ABq,2H,SCH2).
[실시예 102 내지 103]
(1) 상응하는 출발 화합물들을 실시예 101-(1)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 23에 기재한 화합물들을 수득한다.
[표 23]
Figure kpo00029
(2) 위에서 수득한 생성물들을 실시예 1-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 24에 기재한 화합물들을 수득한다.
[표 24]
Figure kpo00030
*)NMR은 CDCl3에서 측정한다.
[실시예 104]
(1) 80％ m-클로로퍼벤조산 3.42g을 빙냉하에서 1-(4-피리딜)-2-(2-디메틸아미노벤질티오)이미다졸 1.5g을 함유하는 클로로포름 100㎖에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 아황산수소나트륨 8.36g을 가하고, 실온에서 2시간 동안 방치한다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액과 물로 세척하고, 건조 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름 : 메탄올=40 : 1)로 정제한 다음, 클로로포름과 이소프로필 에테르의 혼합물로 재결정화하여 1-(4-피리딜)-2-(2-디메틸아미노벤질설포닐)이미다졸 0.91g 수득한다.
융점 : 132 내지 135℃.
실시예 1물들의 제조방법]
[제조예 1]
(1) 톨루엔 중의 2-아미노피리딘 3.76g의 2,2-디에톡시에틸 이소티오시아네이트 7g의 용액을 환류시킨다. 반응이 완결된 후, 용매를 증류제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합물로 재결정화하여 N-(2,2-디에톡시에틸-N′-(2-피리딜)티오우레아를 9g 수득한다.
융점 : 126 내지 128℃.
(2) 아세트산 중의 위에서 수득한 생성물 8.94g 및 소량의 진한 염산의 용액을 환류시킨다. 반응이 완결된 후, 용액을 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 물에 용해시키고, 중탄산나트륨을 가한다. 결정성 침전물을 여과, 수집하여 1-(2-피리딜)-2-머캅토이미다졸을 4.91g 수득한다.
융점 : 159 내지 161℃(이소프로필, 알콜, 이소프로필 에테르 및 n-헥산으로 재결정화).
[제조예 2 내지 25]
상응하는 출발 화합물들을 제법 1-(1) 및 (2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 25에 기재한 화합물들을 수득한다.
[표 25]
Figure kpo00031
[제조예 26]
(1) 테트라하이드로푸란 중의 O-디메틸카바모일벤조산 57.96g의 용액을 수소화붕소나트륨 34.05g의 테트라하이드로푸란 현탁액에 적가한다. 실온에서 반응을 완결시킨 다음, 삼불화붕소 에테레이트 170.3g을 적가하고, 혼합물을 추가로 환류시킨다. 냉각시킨 다음, 물 및 메칸올 중의 옥살산 54g의 용액을 가하고, 혼합물을 추가로 환류시킨다. 반응 혼합물을 응축시키고, 알칼리 조건하에서 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 증발시켜 용매를 제거한 다음, 잔사를 감압하에서 증류시켜 O-디메틸아미노메틸벤질 알콜을 19.04g 수득한다.
비점 : 106 내지 109℃(4㎜Hg).
(2) 티오닐 클로라이드 2.89g을 위에서 수득한 생성물 2.9g의 메틸렌 클로라이드 용액에 적가한다. 반응을 완결시킨 후, 실온에서 혼합물을 에테르로 희석시킨다. 결정성 침전물을 여과 수집하여, O-디메틸아미노메틸 벤질 클로라이드 하이드로 클로라이드를 3.78g 수득한다.
융점 : 143 내지 147℃.
[제조예 27]
(1) N-페닐안트라닐산 5.12g의 테트라하이드로푸란 용액에 n-부틸 리튬의 헥산 용액 32.3㎖ 및 테트라하이드로푸란 중의 메틸 요오다이드 4.42g의 용액을 -60℃에서 차례로 가한 다음, 혼합물을 실온에서 반응시킨다. 반응이 완결된 후, 물을 가하고, 수성 혼합물을 산성 조건하에 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 증발시켜 용매를 제거하여, N-메틸-N-페닐안트라닐산을 오일로서 5.06g 수득한다.
수율 : 93％, 질량(m/e) : 227(M+)
1H-NMR(CDCl3, δ) : 3.22(s,3H,NCH3)
Figure kpo00032
(㎝-1) : 1690(COOH)
(2) 테트라하이드로푸란 중의 N-메틸-N-페닐안트라닐산 5.06g의 용액을 빙냉하에서 수소화알루미늄리튬 1.7g의 테트라하이드로푸란 현탁액에 적가한다. 실온에서 반응을 완결시킨 다음, 혼합물을 빙욕에서 냉각시킨다. 물 및 황산나트륨 포화 수용액을 혼합물에 가한 다음, 불용성 물질들을 여과한다. 여과물을 증발시켜 용매를 제거하고 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 O-N-메틸-N-페닐아미노벤질 알콜을 무색 오일로서 4.33g 수득한다.
질량(m/e) : 213(M+)
1H-NMR(CDCl3, δ) : 2.10(t,1H,J=6Hz,OH), 3.21(s,3H,NCH3), 4.56(d,2H,J=6Hz,CH2O)
Figure kpo00033
(㎝-1) : 3360.
[제조예 28]
에테르 중의 에틸 O-(1-피롤릴)벤조에이트 9g의 용액을 빙냉하에서 수소화알루미늄 리튬 2.4g의 에테르 현탁액에 적가한다. 반응이 완결된 후, 물 및 황산나트륨 포화 수용액을 혼합물에 가한 다음, 불용성 물질들을 여과한다. 여과물을 증발시켜 용매를 제거하고, 잔사를 감압하에 증류시켜 O-(1-피롤릴)벤질알콜을 6.3g 수득한다.
비점 : 120 내지 135℃(3 내지 4㎜Hg).
질량(m/e) : 173(M+)
1H-NMR(CDCl3, δ) : 4.52(s,2H,CH2O), 6.30 및 6.83(각각 t,2H,J=6Hz,CH2O)
Figure kpo00034
(㎝-1) : 3360.
[제조예 28]
에테르 중의 O-(1-피롤릴)벤조에이트 9g의 용액을 빙냉하에서 수소화알루미늄 리튬 2.4g의 에테르 현탁액에 적가한다. 반응이 완결된 후, 물 및 황산나트륨 포화 수용액을 혼합물에 가한 다음, 불용성 물질들을 여과한다. 여과물을 증발시켜 용매를 제거하고, 잔사를 감압하에 증류시켜 O-(1-피롤릴)벤질알콜을 6.3g 수득한다.
비점 : 120 내지 135℃(3 내지 4㎜Hg).
질량(m/e) : 173(M+)
1H-NMR(CDCl3, δ) : 4.52(s,2H,CH2O), 6.30 및 6.83(각각 , t, 2H,J=2Hz
Figure kpo00035
)
Figure kpo00036
(㎝-1) : 3380.
[제조예 29]
2-아미노사이클로헥사논 하이드로클로라이드 6.82g, 2-피리딜이소티오시아네이트 이량체 6.21g 및 톨루엔 100㎖의 혼합물을 가열하면서 교반한다. 온도가 50℃로 떨어지면, 트리에틸아민 4.61g을 적가한다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물에 물을 가하고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조 증발시켜 용매를 제거하여 N-(2-피리딜)-N′-(2-옥소사이클로헥실)티오우레아를 8.2g 수득한다.
수율 : 72％, 융점 : 149 내지 151℃.
[제조예 30]
2-아미노사이클로펜타논 하이드로클로라이드를 제조예 29에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 2-머캅토-1,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-6a-하이드록시-1-(2-피리딜)사이클로펜타[d]이미다졸을 수득한다.
수율 : 55％, 융점 : 126 내지 127℃.
[제조예 31]
N-(2-피리딜)-N′-(2-옥소사이클로헥실)티오우레아를 실시예 67-(1)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 N-(2-피리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로벤즈이미다졸-2-티온을 수득한다.
융점 : 203 내지 204℃(에틸 아세테이트 및 n-헥산으로 재결정화).
[제조예 32 내지 36]
2-머캅토-1,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-6a-하이드록시-1-(2-피리딜)사이클로펜타[d]이미다졸 및 상응하는 출발 화합물들을 실시예 1-(1)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 26에 기재한 화합물들을 수득한다.
[표 26]
Figure kpo00037
[제조예 37]
(1) 에틸 O-플루오로벤조에이트 24.2g 및 이미다졸 9.8g을 수소화나트륨의 존재하에서 가열하여 에틸 O-이미다졸릴벤조에이트를 23g 수득한다.
비점 : 165 내지 167℃(2㎜Hg).
(2) 위에서 수득한 생성물 5g을 제조예 28에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 O-이미다졸릴벤질 알콜을 3.4g 수득한다.
(3) 위에서 수득한 생성물 3.4g을 제조예 26-(2)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 O-이미다졸릴벤질 클로라이드를 3.3g 수득한다.
융점 : 160 내지 161℃(에탄올 및 에테르로 재결정화).
(급성 독성)
본원 목적물인 1,4,5,6-테트라하이드로-1-(2-피리딜)-2-[2-(디에틸아미노)벤질설피닐]사이클로펜타[d]이미다졸을 마우스에 1000㎎/㎏ 경구투여하고 3일 동안 관찰해도 사망의 예는 확인되지 않았으며, 또한 체중 억제도 관찰되지 않았다.

Claims (16)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 이미다졸 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
    Figure kpo00038
    (Ⅰ)
    상기식에서, 환 A는 피리딜 그룹 또는 치환된 피리딜 그룹이고, 환 B는 페닐 그룹 또는 치환된 페닐 그룹이며, R1및 R2는 수소원자이거나, 함께 결합하여 일반식 -(CH2)q-(여기서, q는 3 또는 4이다)의 그룹을 형성하고, m은 1 또는 2이며, n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 환 A가 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 페닐-저급 알콕시 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹, 저급 알카노일아미노 그룹, N-저급 알킬-N-저급 알카노일아미노 그룹, 모노- 또는 디(저급 알킬)아미노 그룹, 저급 알카노일옥시 그룹, 시아나이드 그룹, 트리할로게노-저급 알킬 그룹, 트리할로게노-저급 알콕시 그룹, 저급 알케닐옥시 그룹 및 하이드록시 그룹 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 2-, 3- 또는 4-피리딜 그룹이고, 환 B가 니트륨 그룹, 아미노 그룹, 모노- 또는 디(저급 알킬)아미노 그룹, 저급 알카노일아미노 그룹, 페닐아미노 그룹, 사이클로알킬아미노 그룹, N-(트리-저급 알킬페닐)설포닐아미노 그룹, N-저급 알킬-N-(트리-저급 알킬페놀)설포닐아미노 그룹, N-저급 알킬-N-페닐아미노 그룹, 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬리덴아미노 그룹, 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬 그룹, N-저급 알킬-N-저급 알카노일아미노 그룹, 저급 알콕시 그룹, 아릴카보닐아미노 그룹, 저급 알킬설포닐아미노 그룹, 포르밀아미노 그룹, 저급 알콕시카보닐아미노 그룹, 프탈이미도 그룹 및 질소-함유 5- 또는 6-원 헤테로 모노사이클릭 그룹중에서 선택된 1개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐 그룹인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 환 A가 2-, 3- 또는 4-피리딜 그룹이거나, 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 페닐-저급 알콕시 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹, 저급 알카노일아미노 그룹, 저급 알카노일옥시 그룹, 시아나이드 그룹, 트리할로게노-저급 알킬 그룹, 트리할로게노-저급 알콕시 그룹, 저급 알케닐옥시 그룹 및 하이드록시 그룹 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 갖는 2-, 3- 또는 4-피리딜 그룹이고 ; 환 B가 페닐 그룹이거나, 아미노 그룹, 모노- 또는 디(저급 알킬)아미노 그룹, 저급 알카노일 아미노 그룹, 사이클로헥실아미노 그룹, N-저급 알킬-N-페닐아미노 그룹, 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬 그룹, N-저급 알킬-N-저급 알카노일아미노 그룹, 저급 알콕시 그룹, 벤조일아미노 그룹, 저급 알킬설포닐아미노 그룹, 포르밀아미노 그룹, 저급 알콕시카보닐아미노 그룹, 이미다졸릴 그룹, 모르폴리노 그룹, 피롤릴 그룹 및 피페리디노 그룹중에서 선택된 1개의 치환체를 갖는 페닐 그룹인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 환 A가 2- 또는 4-피리딜 그룹이거나, C1-4알킬 그룹, C1-4알콕시 그룹 및 C7-8페닐알콕시 그룹중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 갖는 2- 또는 4-피리딜 그룹이고 ; 환 B가 페닐 그룹이거나, 디(C1-4알킬)아미노그룹, C1-4알카노일아미노 그룹, 모르폴리노 그룹, 1-피롤릴 그룹 및 피페리디노 그룹중에서 선택된 1개의 치환체를 갖는 페닐 그룹이며 ; R1및 R2가 수소원자이거나 함께 결합하여 트리메틸렌 그룹을 형성하고, m이 1인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 환 A가 2- 또는 4-피리딜 그룹, 3-, 4- 또는 5-(C1-4알콕시)-2-피리딜 그룹, 3-, 4-, 5- 또는 6-(C1-4알킬)-2-피리딜 그룹, 3-(C7-8페닐 알콕시)-2-피리딜 그룹, 2-(C1-4알킬)-4-피리딜 그룹 또는 4-(C1-4알콕시)-6-(C1-4알킬)-2-피리딜 그룹이고 ; 환 B가 페닐 그룹, 2-모르폴리노페닐 그룹, 2-디(C1-4알킬)아미노페닐 그룹, 2-(피롤릴)페닐 그룹, 2-피페리디노페닐 그룹 또는 2-(C1-4알카노일)아미노페닐 그룹인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 환 A가 2- 또는 4-피리딜 그룹, 3-, 4- 또는 5-메톡시-2-피리딜 그룹, 3-, 4-, 5- 또는 6-메틸-2-피리딜 그룹, 3-벤질옥시-2-피리딜 그룹, 2-메틸-4-피리딜 그룹 또는 4-메톡시-6-메틸-2-피리딜 그룹이고 ; 환 B가 페닐 그룹, 2-모르폴리노페닐 그룹, 2-디메틸아미노페닐 그룹, 2-디에틸아미노페닐 그룹, 2-(1-피롤릴)페닐 그룹, 2-피페리디노페닐 그룹 또는 2-아세틸아미노페닐 그룹인 화합물.
  7. 제4항에 있어서, 환 A가 2-피리딜 그룹이거나, C1-4알킬 그룹 중에서 선택된 1개의 치환체를 갖는 2-피리딜 그룹이고 ; 환 B가 페닐 그룹이거나, 디(C1-4알킬)아미노 그룹 및 피롤릴 그룹중에서 선택된 1개의 치환체를 갖는 페닐 그룹이며 ; n이 0인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 환 A가 2-피리딜 그룹 또는 3-(C1-4알킬)-2-피리딜 그룹이고, 환 B가 페닐 그룹, 2-(C1-4알킬)아미노페닐 그룹 또는 2-(1-피롤릴)페닐 그룹인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 환 A가 2-피리딜 그룹 또는 3-메틸-2-피리딜 그룹이고 ; 환 B가 2-디메틸아미노페닐 그룹, 2-디에틸 아미노페닐 그룹 또는 2-(1-피롤릴)페닐 그룹인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 1-(2-피리딜)-2-[2-(1-피롤릴)벤질설피닐]이미다졸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염인 화합물.
  11. 제9항에 있어서, 1-(3-메틸-2-피리딜)-2-[2-(디메틸아미노)벤질설피닐]이미다졸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염인 화합물.
  12. 제9항에 있어서, 1,4,5,6-테트라하이드로-1-(2-피리딜)-2-[2-(디에틸아미노)벤질설피닐]사이클로펜타[d]이미다졸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염인 화합물.
  13. 하기 일반식(Ⅱ)의 이미다졸 유도체 또는 이의 염을 산화시킨 후, 경우에 따라 생성물을 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰ)의 이미다졸 유도체 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00039
    상기식에서, 환 A는 피리딜 그룹 또는 치환된 피리딜 그룹이고, 환 B는 페닐 그룹 또는 치환된 페닐 그룹이며, R1및 R2는 수소원자이거나, 함께 결합하여 일반식 -(CH2)q-(여기서, q는 3 또는 4이다)의 그룹을 형성하고, m은 1 또는 2이며, n은 0, 1 또는 2이다.
  14. 하기 일반식(Ⅲ)의 머캅토이미다졸 화합물 또는 이의 염을 하기 일반식(Ⅳ)의 톨루엔 화합물 또는 이의 염과축합시킨 후, 생성된 일반식(Ⅱ)의 화합물을 산화시키고, 경우에 따라 생성물을 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰ)의 이미다졸 유도체 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00040
    Figure kpo00041
    상기식에서, 환 A는 피리딜 그룹 또는 치환된 피리딜 그룹이고, 환 B는 페닐 그룹 또는 치환된 페닐 그룹이며, R1및 R2는 수소원자이거나, 함께 결합하여 일반식 -(CH2)q-(여기서, q는 3 또는 4이다)의 그룹을 형성하고, m은 1 또는 2이며, n은 0, 1 또는 2이고, X는 반응성 잔기이다.
  15. 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 탈수시킨 후, 생성된 일반식(Ⅱ′)의 화합물을 산화시키고, 경우에 따라 생성물을 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰ′)의 이미다졸 유도체 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00042
    상기식에서, 환 A는 피리딜 그룹 또는 치환된 피리딜 그룹이고, 환 B는 페닐 그룹 또는 치환된 페닐 그룹이며, R11및 R21은 함께 결합하여 일반식 -(CH2)q-의 그룹(여기서, q는 3 또는 4이다)을 형성하고, m은 1 또는 2이며, n은 0, 1 또는 2이다.
  16. 하기 일반식(Ⅱ)의 이미다졸 유도체 또는 이의 염.
    Figure kpo00043
    상기식에서, 환 A는 피리딜 그룹 또는 치환된 피리딜 그룹이고, 환 B는 페닐 그룹 또는 치환된 페닐 그룹이며, R1및 R2는 수소원자이거나, 함께 결합하여 일반식 -(CH2)q-의 그룹(여기서, q는 3 또는 4이다)을 형성하고 n은 0, 1 또는 2이다.
KR1019870013642A 1986-12-02 1987-12-01 이미다졸 유도체 및 이의 제조방법 Expired - Fee Related KR930004843B1 (ko)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP287512 1986-12-02
JP(?)61-287512? 1986-12-02
JP28751286 1986-12-02
JP(?)62-08475? 1987-03-31
JP8047587 1987-03-31
JP080475 1987-03-31
JP21581387 1987-08-28
JP215813 1987-08-28
JP(?)62-215813? 1987-08-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR880007477A KR880007477A (ko) 1988-08-27
KR930004843B1 true KR930004843B1 (ko) 1993-06-09

Family

ID=27303307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019870013642A Expired - Fee Related KR930004843B1 (ko) 1986-12-02 1987-12-01 이미다졸 유도체 및 이의 제조방법

Country Status (15)

Country Link
US (3) US5002945A (ko)
EP (1) EP0270091B1 (ko)
JP (1) JPH064623B2 (ko)
KR (1) KR930004843B1 (ko)
CN (1) CN1020902C (ko)
AU (1) AU597446B2 (ko)
DE (1) DE3782621T2 (ko)
DK (1) DK631587A (ko)
ES (1) ES2044901T3 (ko)
FI (1) FI91754C (ko)
FR (1) FR2607502B1 (ko)
GR (1) GR3006257T3 (ko)
HU (2) HU201751B (ko)
IL (1) IL84554A (ko)
TW (1) TW203048B (ko)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4634711A (en) * 1985-08-02 1987-01-06 Smithkline Beckman Corporation Pyridylalkyl imidazole-2-thiols
JP2614756B2 (ja) * 1988-08-10 1997-05-28 日本ケミファ株式会社 イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
KR910021381A (ko) * 1990-02-20 1991-12-20 모리 히데오 4-3급 부틸이미다졸 유도체, 및 이의 제조방법 및 용도
SE9002043D0 (sv) * 1990-06-07 1990-06-07 Astra Ab Improved method for synthesis
CA2036148A1 (en) * 1990-06-29 1991-12-30 Hiroki Tomioka A 1-phenylimidazole derivative and its production and use
MY110439A (en) * 1991-02-07 1998-05-30 Ishihara Sangyo Kaisha N-phenylcarbamate compound, process for preparing the same and biocidal composition for control of harmful organisms
AU644297B2 (en) * 1991-06-28 1993-12-02 Sumitomo Chemical Company, Limited A 1-pyridylimidazole derivative and its production and use
US5635521A (en) * 1991-09-23 1997-06-03 Sandoz Ltd. Imidazolylmethyl-pyridines
DE19541146A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Schering Ag Imidazolderivate und deren Verwendung als Stickstoffmonoxid-Synthase-Inhibitoren
WO2005041961A1 (en) 2003-11-03 2005-05-12 Astrazeneca Ab Imidazo [1,2-a] pyridine derivatives for the treatment of silent gastro-esophageal reflux
CA2566094A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. Cinnamide compound
JPWO2006038738A1 (ja) * 2004-10-08 2008-05-15 武田薬品工業株式会社 受容体機能調節剤
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
TW200848054A (en) 2007-02-28 2008-12-16 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic oxomorpholine derivatives
CA2694401C (en) 2007-08-31 2012-12-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Polycyclic compound

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1234058A (ko) * 1968-10-21 1971-06-03
IN148930B (ko) * 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
EP0004648B1 (de) * 1978-04-11 1982-08-25 Ciba-Geigy Ag Neue Mercaptoimidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, Mercaptoimidazolderivate zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4492708A (en) * 1982-09-27 1985-01-08 Eli Lilly And Company Antiviral benzimidazoles
EP0113570B1 (en) * 1982-12-20 1987-02-25 Merck & Co. Inc. 5-(amino or substituted amino) imidazoles
GB8307865D0 (en) * 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
FI833794A0 (fi) * 1983-10-18 1983-10-18 Farmos Oy Substituerade 2-merkapto-imidazoler
GB8417171D0 (en) * 1984-07-05 1984-08-08 Beecham Group Plc Compounds
CA1341314C (en) * 1984-07-06 2001-11-06 David Cox Derivatives of benzimidazole, benzothiazole and benzoxazole
AU568441B2 (en) * 1984-09-24 1987-12-24 Upjohn Company, The 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives
US4600430A (en) * 1985-02-22 1986-07-15 Eli Lilly And Company Pyridinylimidazolidinone compounds
US4634711A (en) * 1985-08-02 1987-01-06 Smithkline Beckman Corporation Pyridylalkyl imidazole-2-thiols
US4591377A (en) * 1985-09-10 1986-05-27 Stauffer Chemical Company Herbicidal esters of 2-bromo-4-methylimidazole-5-carboxylic acid
JP2581556B2 (ja) * 1986-05-06 1997-02-12 メレルダウファーマスーティカルズ インコーポレーテッド 新規なドパミンベ−タヒドロキシラ−ゼ抑制剤
JPH0674273B2 (ja) * 1986-06-19 1994-09-21 日産化学工業株式会社 イミダゾ−ルスルホンアミド誘導体、製法および除草剤

Also Published As

Publication number Publication date
FR2607502A1 (fr) 1988-06-03
TW203048B (ko) 1993-04-01
CN1020902C (zh) 1993-05-26
US4996217A (en) 1991-02-26
FI91754B (fi) 1994-04-29
CN87108111A (zh) 1988-09-28
FI91754C (fi) 1994-08-10
EP0270091A1 (en) 1988-06-08
HUT49128A (en) 1989-08-28
IL84554A0 (en) 1988-04-29
DE3782621T2 (de) 1993-04-22
EP0270091B1 (en) 1992-11-11
DK631587A (da) 1988-06-03
AU597446B2 (en) 1990-05-31
HU201751B (en) 1990-12-28
DK631587D0 (da) 1987-12-01
FI875102A0 (fi) 1987-11-18
US5002945A (en) 1991-03-26
US5053417A (en) 1991-10-01
HU905023D0 (en) 1991-01-28
AU8181287A (en) 1988-06-02
ES2044901T3 (es) 1994-01-16
JPH01131175A (ja) 1989-05-24
FI875102L (fi) 1988-06-03
JPH064623B2 (ja) 1994-01-19
GR3006257T3 (ko) 1993-06-21
IL84554A (en) 1992-03-29
DE3782621D1 (de) 1992-12-17
HU204812B (en) 1992-02-28
KR880007477A (ko) 1988-08-27
FR2607502B1 (fr) 1990-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR930004843B1 (ko) 이미다졸 유도체 및 이의 제조방법
EP1202987B1 (en) Quinoline derivatives and their use as antibacterial agents
DE69600221T2 (de) Naphthalinderivate, ihre Herstellungsverfahren und Zwischenprodukte dafür, und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
KR100929942B1 (ko) Ｍｇｌｕｒ５ 길항제로서 피리딘-2-카복사미드 유도체
US20040224968A1 (en) Aza-and polyazanthranyl amides and their use as medicaments
US20040157866A1 (en) Amide compounds
AU2005254808A1 (en) Alkynyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
KR19990022574A (ko) 이미다졸 화합물
DE1920037A1 (de) Neue 1,2,4-Oxadiazol-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben
WO2003045921A1 (en) Heterocyclic amide compounds as apolipoprotein b inhibitors
AU620114B2 (en) Derivatives of (aza) naphthalenesultam, their preparation and compositions containing them
BG62089B1 (bg) Инхибитори на hiv реверсивна транскриптаза
DK168291B1 (da) N-substituerede diphenylpiperidiner, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse til forebyggelse eller behandling af fedme
CA2075673A1 (en) (2-alkyl-3-pyridyl)methylpiperazine derivatives
KR930011491B1 (ko) 이미다졸릴 알킬 구아니딘 유도체의 제조방법
AU702609B2 (en) Pyridylthio compounds for controlling helicobacter bacteria
KR880002010B1 (ko) 1-치환 2-피리딜 인돌, 그의 n-옥사이드 및 그의 염의 제조방법
JP5149794B2 (ja) 飽和リンカー基を含有するヘテロアリール置換アミドおよび医薬としてのその使用
NZ202974A (en) Benzodioxine derivatives and pharmaceutical compositions
EP0178438A1 (en) Novel compounds
AU674058B2 (en) Substituted heteroarylalkylthiopyridines for controlling helicobacter bacteria
EP0127371B1 (en) 1,n-diaryl-4,5-dihydro-1h-pyrazol-3-amines, compositions containing them and methods for their preparation
CA2276203C (en) N-(pyridinylamino)isoindolines and related compounds
EP0618204B1 (en) Heterocyclic compound and cardiotonic containing the same as active ingredient
CA1166253A (en) 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones, preparation and cardiotonic use

Legal Events

Date Code Title Description
PA0109 Patent application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A12-nap-PA0109

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

A201 Request for examination
P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E801 Decision on dismissal of amendment
E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

St.27 status event code: N-2-6-B10-B15-exm-PE0601

J2X1 Appeal (before the patent court)

Free format text: APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL

G160 Decision to publish patent application
PG1605 Publication of application before grant of patent

St.27 status event code: A-2-2-Q10-Q13-nap-PG1605

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U11-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

Not in force date: 19960610

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 19960610

PN2301 Change of applicant

St.27 status event code: A-5-5-R10-R13-asn-PN2301

St.27 status event code: A-5-5-R10-R11-asn-PN2301

PN2301 Change of applicant

St.27 status event code: A-5-5-R10-R13-asn-PN2301

St.27 status event code: A-5-5-R10-R11-asn-PN2301

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-5-5-R10-R18-oth-X000

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-5-5-R10-R18-oth-X000