KR930003853B1 - 2, 5, 6, 7-테트라노르-18, 18, 19, 19-테트라데히드로-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI₂유도체 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 프로스타글란딘 I2(PGI2) 유도체에 관한 것이다. 하기 구조식으로 표시되는 프로스타글란딘 I2(PGI2, 프로스타시클린이라고도 명명됨)는 1976년에 J. R. Vane등에 의해 처음으로 발견되었다.
PGI2는 혈관벽에서 아라키돈산으로 부터 엔도퍼옥시드(PGH2또는 PGG2)를 거쳐서 생합성된다. PGI2는 강한 혈소판 응집 억제 및 위산 분비억제 활성과 강한 말초 혈관 확장 활성을 나타낸다는 사실을 주목해야 한다 : C ＆ EN, December 20, 1976, 페이지 17 ; 및 S. Moncada, R. Gryglewski, S. Bunting 및 J. R. Vane, Nature, 263, 633(1976) 참조.
PGI2는 그의 엑소-에놀 구조 때문에 중성 수용액에서 조차도 극도로 불안정하고, 또 생리학적으로 거의 비활성인 6-옥소 PGF1α로 쉽게 전환된다. PGI2의 이같은 불안정성은 의약품으로 사용하는데 큰 장애 요인이 된다. 더우기, PGI2는 생체내에서도 불안정하고 불리하게도 생체내에서 단지 짧은 지속 기간의 생리학적 활성을 나타낸다.
PGI2의 생체내에서의 화학적 안정성 및 활성의 지속 기간을 향상시키기 위한 목적으로 여러가지 유도체에 관한 연구가 많이 행하여졌다.
본 발명자들 또한 연구를 하였으며, 이러한 불안정성에 관여하는 엑소-에놀 구조가 페닐 고리내에 결합된 시클로펜타[b]벤조푸란 고리를 갖는 신규한 PGI2유도체를제공함으로써 PGI2의 화학적 불안정성의 문제를 해결하였다. 이와같이 본 발명자들은 이러한 PGI2유도체와 관련된 일련의 발명들을 달성하였으며 다수의 특허원을 제출하였다 : 일본국 특허 공개 공보(KOKAI) 제 56-36477호, 동 제 57-32277호, 동 제 57-144276호, 동 제 58-124778호 및 동 제 59-134787호 참조.
그러나, 이러한 화학적 물안정성의 문제점이 이들 선행의 발명들에 의해 제공된 PGI2유도체에 의해 해결될 수 있었다 하더라도, 약리학적 활성의 효력 및 그의 생체내 지속 기간이 여전히 만족스럽지 못하다.
따라서, 이러한 문제점을 해결하는 것이 본 발명의 첫번째 목적이다.
본 발명에 따라서, 하기 일반식으로 표시되는 2, 5, 6, 7-테트라노르-18, 18, 19, 19-테트라데히드로-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI₂유도체가 제공된다 :
상기식에서, R1은 (ⅰ) -CH2CH2COOR4(ⅱ) -CH2CH2CH2OH 또는 (ⅲ)
로서, 이때 R4는 수소이거나, 또는 약리학적으로 허용되는 양이온 또는 에스테르 잔기이고, 또 R5및 R6은 서로 동일하거나 상이하고, 또 수소, 1개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 노르말 알킬기, 3개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 알킬기, 3개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로 알킬기, 4개 내지 13개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬렌기와 페닐기로 구성된 군으로 부터 독립적으로 선정되며 ; R2는 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필기이고 ; 또 R3은 -CtH2t-C≡C-R7으로서 이때 CtH2t는 노르말 또는 측쇄 알킬렌기이고 t는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이며, 또 R7은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 노르말 알킬기이다.
상기 일반식에서 R3로서 표시된 라디칼 -CtH2t-C≡C-R7의 예로는 하기 라디칼들을 들 수 있다 : 2-펜틴일, 3-펜틴일, 2-헥신일, 3-헥신일, 4-헥신일, 2-헵틴일, 3-헵틴일, 4-헵틴일, 5-헵틴일, 2-옥틴일, 3-옥틴일, 4-옥틴일, 5-옥틴일, 6-옥틴일, 2-노닌일, 3-노닌일, 4-노닌일, 5-노닌일, 6-노닌일, 7-노닌일, 1-메틸-2-펜틴일, 1-메틸-3-펜틴일, 1-메틸-2-헥신일, 1-메틸-3-헥신일, 1-메틸-4-헥신일, 1-메틸-2-헵틴일, 1-메틸-3-헵틴일, 1-메틸-4-헵틴일, 1-메틸-5-헵틴일, 1-메틸-2-옥틴일, 1-메틸-3-옥틴일, 1-메틸-4-옥틴일, 1-메틸-5-옥틴일, 1-메틴-6-옥틴일, 1-메틸-2-노닌일, 1-메틸-3-노닌일, 1-메틸-4-노닌일, 1-메틸-5-노닌일, 1-메틸-6-노닌일, 1, 1-디메틸-2-펜틴일, 1, 1-디메틸-3-펜틴일, 1, 1-디메틸-2-헥신일, 1, 1-디메틸-3-헥신일, 1, 1-디메틸-4-헥신일, 1, 1-디메틸-2-헵틴일, 1, 1-디메틸-3-헵틴일, 1, 1-디메틸-4-헵틴일, 1, 1-디메틸-5-헵틴일, 1, 1-디메틸-2-옥틴일, 1, 1-디메틸-3-옥틴일, 1, 1-디메틸-4-옥틴일, 1, 1-디메틸-5-옥틴일, 1, 1-디메틸-2-노닌일, 1, 1-디메틸-3-노닌일, 1, 1-디메틸-4-노닌일, 1, 1-디메틸-5-노닌일, 2, 2-디메틸-3-펜틴일, 2, 2-디메틸-3-헥신일, 2, 2-디메틸-4-헥신일, 2, 2-디메틸-3-헵틴일, 2, 2-디메틸-4-헵틴일등
상기 일반식의 R1(ⅰ)에서 R4로서 표시된 약리학적으로 허용되는 양이온은 금속 양이온, 암모늄 양이온, 아민 양이온 및 4급 암모늄 양이온을 포함할 수 있다.
특히 바람직한 금속 양이온은 예를들어, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속, 또는 예를들어, 마그네슘 또는 칼슘과 같은 알칼리 토금속으로 부터 유도될 수 있다. 또한 알루미늄, 아연 및 철과 같은 기타의 금속으로부터 유도된 양이온도 본 발명의 범위내에 포함된다.
약리학적으로 허용되는 아민 양이온은 1급, 2급 또는 3급 아민으로 부터 유도될 수 있다. 적합한 아민의 예로는 하기 아민을 들 수 있다. : 18개 까지의 탄소 원자를 함유하는 지방족, 지환족 및 방향족 아민 및 헤테로고리형 아민, 예를들어 메틸아민, 디메틸아민, 트레에틸아민, 에틸아민, 디부틸아민, 트리이소프로필아민, N-메틸헥실아민, 데실아민, 도데실아민, 알릴아민, 크로틸아민, 시클로펜틸아민, 디시클로헥실아민, 벤질아민, α-페닐에틸아민, β-페닐에틸아민, 에틸렌디아민, 디에틸렌트리아민, 1-메틸피페리딘, 4-에틸모르폴린, 1-이소프로필피롤리딘, 2-메틸피롤리딘, 4-디메틸피페라진, 2-메틸피페리딘등 ; 수용성 아민 및 친수성 잔기를 함유하는 아민, 예를들어 모노-, 디- 또는 트리-에탄올아민, 에틸디에탄올아민, N-부틸에탄올아민, 2-아미노-1-부탄올, 2-아미노-2-에틸-1, 3-프로판디올, 트리스-(히드록시메틸)아미노메탄, N-페닐에탄올아민, N-(p-3급 아밀페닐)디에탄올아민, 갈락트아민, N-메틸글루타민, N-메틸글루코스아민, 에페드린, 페닐에프린, 에피네프린, 프로카인 등 ; 및 염기성 아미노산, 예를들어 리신, 아르기닌 등.
상기 일반식 R1(ⅰ)에서 R4가 에스테르 잔기인 경우, R4는 다음으로 구성된 군으로부터 선정된다 :
(ⅰ) 1개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 노르말 또는 측쇄 알킬기 ; (ⅱ) Z가 원자가 결합을 표시하거나 또는 CtH2t(여기서, t는 1 내지 6의 값을 갖는 정수임)의 구조식을 갖는 노르말 또는 측쇄 알킬렌기이고, R8이 경우에 따라서는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 노르말 알킬기 1개 내지 4개에 의해 치환될 수 있는, 3개 내지 8개의 고리 탄소 원자를 시클로알킬기인 -Z-T8; (ⅲ) Z가 상기 정의한 바와같고, 또 Ar이 경우에 따라서는 알킬, 메톡시, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오드, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노 및 페닐로 구성된 군으로부터 선정된 치환체 1개 내지 4개에 의해 치환될 수 있는 페닐기인 -Z-Ar ; (ⅳ) n이 1 내지 5의 값을 갖는 정수인 -(CH2CH2O)n-CH3; (ⅴ) Z가 상기 정의한 바와같고, 또 R9가 α-나프틸, β-나프닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, α-푸릴, β-푸릴, α-티엔일, 또는 β-티엔일인 -Z-R9; (ⅵ) CtH2t및 t가 상기 정의한 바와같고, R10이 메틸, 에틸 또는 프로필기인 -CtH2t-COOR10; 또는 (ⅶ) R11이 수소 또는 벤조일기이고, R12가 페닐, p-브로모페닐, p-클로로페닐, p-비페닐, p-니트로페닐, p-벤즈아미도페닐, 또는 2-나프틸기인
.
R4로서 표시된 1개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 노르말 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥실, 도데실등을 들 수 있다.
R4로서 표시된 3개 내지 12개의 탄소원자를 갖는 측쇄 알킬기의 예로는 다음을 들 수 있다 : 이소프로필, 2급 부틸, 3급 부틸, 이소-부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1-메틸헵틸, 2-메틸헵틸, 3-메틸헵틸, 4-메틸헵틸, 5-메틸헵틸, 6-메틸헵틸, 1-메틸옥틸, 2-메틸옥틸, 3-메틸옥틸, 4-메틸옥틸, 5-메틸옥틸, 6-메틸옥틸, 7-메틸옥틸, 1-메틸노닐, 1-메틸데칸일, 2-메틸노닐, 2-메틸데칸일, 1, 1-디메틸부틸, 2, 2-디메틸부틸, 1, 1-디메틸펜틸, 2, 2-디메틸펜틸, 3, 3-디메틸펜틸, 4, 4-디메틸펜틸, 1, 1-디메틸헥실, 2, 2-디메틸헥실, 3, 3-디메틸헥실, 4, 4-디메틸헥실, 5, 5-디메틸헥실, 6, 6-디메틸헥실, 1, 1-디메틸헵틸, 2, 2-디메틸헵틸, 3, 3-디메틸헵틸, 4, 4-디메틸헵틸, 5, 5-디메틸헵틸, 6, 6-디메틸헵틸, 7, 7-디메틸헵틸, 1, 1-디메틸옥틸, 2, 2-디메틸옥틸, 3, 3-디메틸옥틸, 1, 1-디메틸노닐, 2, 2-디메틸노닐, 3, 3-디메틸노닐, 1, 1-디메틸데칸일, 2, 2-디메틸데칸일, 3, 3-디메틸데칸일, 1, 1, 2, 2-테트라메틸펜틸, 1, 1, 3, 3-테트라메틸펜틸, 1, 1, 2, 2-테트라메틸헥실, 1, 1, 3, 3-테트라메틸헥실, 2, 2, 3, 3-테트라메틸헥실등.
R4로서 표시된 라디칼-Z-R8의 예로는 다음을 들 수 있다 : 예를들어, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸메틸, 시클로옥틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실에틸, 시클로헵틸에틸, 시클로펜틸프로필, 시클로헥실프로필, 시클로펜틸부틸, 시클로헥실부틸, 시클로헥실펜틸, 2-메틸시클로펜틸, 3-메틸시클로펜틸, 2-메틸시클로헥실, 3-메틸시클로헥실, 4-메틸시클로헥실, 2-메틸시클로헵틸, 3-메틸시클로헵틸, 4-메틸시클로헵틸, 4-메틸시클로옥틸, 2-에틸시클로펜틸, 3-에틸시클로펜틸, 2-에틸시클로헥실, 3-에틸시클로헥실, 4-에틸시클로헥실, 2-에틸시클로헵틸, 3-에틸시클로옥틸, 3-에틸시클로옥틸, 2-메틸시클로펜틸메틸, 3-메틸시클로펜틸메틸, 2-메틸시클로헥실메틸, 3-메틸시클로헥실메틸, 4-메틸시클로헥실메틸, 2-메틸시클로헵틸메틸, 3-메틸시클로헵틸메틸, 2-메틸시클로옥틸메틸, 2-(2-메틸시클로펜틸)에틸, 2-(3-메틸시클로펜틸)에틸, 2-(2-메틸시클로헥실)에틸, 2-(3-메틸시클로헥실)에틸, 2-(4-메틸시클로헥실)에틸, 2-(2-메틸시클로헵틸)에틸, 2-(2-메틸시클로옥틸)에틸, 3-(2-메틸시클로펜틸)프로필, 3-(3-메틸시클로펜틸)프로필, 3-(2-메틸시클로헥실)프로필, 3-(3-메틸시클로헥실)프로필, 3-(4-메틸시클로헥실)프로필, 5-(2-메틸시클로펜틸)펜틸, 2-에틸시클로펜틸메틸, 3-에틸시클로펜틸메틸, 2-에틸시클로헥실메틸, 3-에틸시클로헥실메틸, 4-에틸시클로헥실메틸, 2-에틸시클로헵틸메틸, 3-에틸시클로헵틸메틸, 2-에틸시클로옥틸메틸, 2-(2-에틸시클로펜틸)에틸, 2-(3-에틸시클로펜틸)에틸, 2-(4-에틸시클로펜틸)에틸, 2-(2-에틸시클로헵틸)에틸, 2-(2-에틸시클로옥틸)에틸, 3-(2-에틸시클로펜틸)프로필, 3-(3-에틸시클로펜틸)프로필, 3-(2-에틸시클로헥실)프로필, 3-(3-에틸시클로헥실)프로필, 3-(4-에틸시클로헥실)프로필, 5-(2-에틸시클로펜틸)펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 2, 3-디메틸시클로프로필, 2, 4-디메틸시클로부틸, 3, 3-디메틸시클로부틸, 시클로펜틸디메틸메틸, 시클로헥실디메틸메틸, 시클로옥틸디메틸에틸, 2-시클로펜틸-1, 1-디메틸에틸, 2-시클로헥실-1, 1-디메틸에틸, 2-시클로옥틸-1, 1-디메틸에필, 3-시클로펜틸-1, 1-디메틸프로필, 3-시클로헥실-1, 1-디메틸프로필, 3-시클로옥틸, 1, 1-디메틸프로필, 4-시클로펜틸-1, 1-디메틸부틸, 4-시클로헥실-1, 1-디메틸부틸, 4-시클로옥틸-1, 1-디메틸부틸, 2-시클로펜틸-2, 2-디메틸에틸, 2-시클로헥실-2, 2-디메틸에틸, 2-시클로옥틸-2, 2-디메틸에틸등.
R4로서 표시된 라디칼-Z-Ar의 예로는 다음을 들 수 있다 : p-클로로페닐, p-브로모페닐, p-플루오로페닐, 3, 4-디클로로페닐, m-플루오로페닐, m-트리플로오로메틸페닐, p-트리플루오로메틸페닐, p-니트로페닐, p-아니실, 3, 4-디메톡시페닐, p-톨릴, m-톨릴, o-톨릴, p-에틸페닐, p-프로필페닐, p-부틸페닐, 3, 4-디메틸페닐, 2, 4-디메틸페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 4-비페닐, 벤질, p-클로로벤질, m-클로로벤질, p-메톡시벤질, o-메톡시벤질, p-메틸벤질, p-에틸벤질, p-프로필벤질, p-니트로벤질, 3, 4-디클로로벤질, α-메틸벤질, α, α'-디메틸벤질, 펜에틸, p-클로로펜에틸, p-브로모펜에틸, p-플루오로펜에틸, m-클로로펜에틸, m-플루오로펜에틸, o-클로로펜에틸, p-메틸렌에틸, p-메톡시펜에틸, 3, 4-디메톡시펜에틸, p-에틸렌에틸, α-메틸렌에틸, β-메틸렌에틸, α, α'-디메틸펜에틸, β, β'-디메틸펜에틸, 3-페닐프로필, 3-(p-클로로페닐)프로필, 3-(p-플루오로페닐)프로필, 3-(p-브로모페닐)프로필, 3-(m-클로로페닐)프로필, 3-(3, 4-디클로로페닐)프로필, 3-(p-톨릴)프로필, 3-(p-에틸페닐)프로필, 4-페닐부틸, 4-(p-클로로페닐)부틸, 4-(3, 4-디클로로페닐)부틸, 4-(p-톨릴)부틸, 5-페닐펜틸, α, α'-디메틸-p-클로로펜에틸, α, α'-디메틸-p-브로모펜에틸, α, α'-디메틸-p-플루오로펜에틸, α, α'-디메틸-m-클로로펜에틸, α, α'-디메틸-m-브로모펜에틸, α, α'-m-플루오로펜에틸, α, α'-디메틸-p-트리플루오로메틸펜에틸, α, α'-디메틸-m-트리플루오로메틸렌에틸, α, α'-디메틸-p-메틸렌에틸, α, α'-디메틸-p-메톡시펜에틸, α, α'-디메틸-p-시아노펜에틸, 1, 1-디메틸-3-페닐프로필, 1, 1-디메틸-4-페닐부틸 등.
R4로서 표시된 라디칼 -(CH2CH2O)n-CH3의 예는 -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -(CH2CH2O)3CH3, -(CH2CH2O)4CH3및 -(CH2CH2O)5CH3을 포함할 수 있다.
R4로서 표시된 라디칼 -Z-R9의 예로는 다음을 들 수 있다 : α-나프틸, β-나프틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, α-푸릴, β-푸릴, α-티엔일, β-티엔일, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, α-푸릴메틸, β-푸릴메틸, α-티엔일메틸, β-티엔일메틸, 2-(α-나프틸)에틸, 2-(β-나프틸)에틸, 2-(2-피리딜)에틸, 2-(3-피리딜)에틸, 2-(4-피리딜)에틸, 2-(α-푸릴)에틸, 2-(β-푸릴)에틸, 2-(α-티엔일)에틸, 2-(β-티엔일)에틸, 3-(α-나프틸)프로필, 3-(β-나프틸)프로필, 3-(2-피리딜)프로필, 3-(3-피리딜)프로필, 3-(4-피리딜)프로필, 3-(α-푸릴)프로필, 3-(β-푸릴)프로필, 3-(β-티엔일)프로필, 3-(β-티엔일)프로필 등.
R4로서 표시된 라디칼 -CtH2tCOOR10의 예로는 다음을 들 수 있다 : 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 프로폭시카르보닐메틸, 1-메톡시카르보닐에틸, 1-에톡시카르보닐에틸, 1-프로폭시카르보닐에틸, 2-메촉시카르보닐에틸, 2-에톡시카르보닐에틸, 2-프로폭시카르보닐에틸, 3-메톡시카르보닐프로필, 3-에톡시카르보닐프로필 등.
R4로서 표시된 라디칼
의 예로는 펜아실, p-브로모펜아실, p-니트로펜아실, p-페닐렌아실, p-벤즈아미도펜아실, 2-나프토일메틸, α-벤조일펜아실 등을 들 수 있다.
본 발명에 따라 제공된 상술한 일반식의 화합물은 N. A. Nelson등에 의해 제안된 프로스타글란딘 및 프로스타시클린 유사체의 명명법에 따라 명명된다 : N. A. Nelson, J. Med, Chem., 17, 911(1974) ; R. A. Johnson, D. R. Morton 및 N. A. Nelson, Prostaglandins, 15, 737(1978).
본 발명에 따른 화합물의 기본적인 분자 구조를 갖는 화합물들 중에서, 본 발명의 범주를 벗어난 것으로서 가장 기본이 되는 화합물은 하기 구조식으로 표시되고, 이 화합물은 각 탄소 원자의 번호를 하기 도시한 바와같이 정한 경우 5, 6, 7-트리노르-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI2로 명명될 수 있다 :
이러한 명명은 상기 언급한 참조문에서 제안된 명명법과 충분히 일치하지 않지만, 여기서는 복잡성을 피하기 위해서, 시클로펜타[b]벤조푸란 골격과 관련된 특수한 구조를 갖는 본 발명에 따른 PGI2유도체에 대해 사용될 것이다. 상기 언급한 참조문의 명명법에 따르면, 상술한 기본 화합물은 9-데옥시-2', 9a-에폭시-5, 6, 7-트리노르-4, 8-인터-m-페닐렌 PGF1α로 명명될 수 있다.
본 명세서에서 이 기본 화합물은 상기 언급한 바와같이 비공식적으로 5, 6, 7-트리노르-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI2로 명명되겠지만 본 화합물을 명명하기 위한 기타 규칙들은 상기 언급한 참조문에서 정해진 규칙들을 따르게 될 것이다.
부수적으로 이 참조문의 명명법도 비공식적이며, IUPAC의 공식 명명법에 따르면, 이들 화합물은 시클로펜타(b) 벤조푸란 고리를 치환체로서 갖는 것으로 명명될 수 있다. 1H-시클로펜타(b) 벤조푸란은 하기 구조식으로 표시된다 :
따라서, 상술한 기본화합물은 공식적으로 1β-(3-히드록시-1-옥텐일)-2α-히드록시-3aβH, 8bβH-2, 3, 3a, 8b-테트라히드로-5-1H-시클로펜타[b]벤조푸란부탄산으로 명명된다.
본 발명에 따른 일부 화합물의 명명을 그의 분자 구조와 함께 하기 예시하겠다.
16, 16-디메틸-2, 5, 6, 7-테트라노르-18, 18, 19, 19-테트라데히드로-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI2:
16-메틸-20a, 20b, 20c-트리호모-2, 5, 6, 7-테트라노르-18, 18, 19, 19-테트라데히드로-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI2:
여기서 본 발명에 따른 개개의 화합물은 단지 하나의 가능한, 광학적으로 활성인 이성체의 구조식으로 나타내었다. 그러나, 여기에 도시한 일반식은 d-, 1- 및 d1-이성체 모두를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 각 화합물의 절대 배열에 상응하는 R, S-표현은 상기 구조식에 도시하지 않았다.
본 발명에 따른 화합물의 예를 다음에 기재한다 :
16-메틸-2, 5, 6, 7-테트라노르-18, 18, 19, 19-테트라데히드로-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI2;
16-메틸-20A-호모-2, 5, 6, 7-테트라노르-18, 18, 19, 19-테트라데히드로-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI2;
16-메틸-20a, 20b-디호모-2, 5, 6, 7-테트라노르-18, 18, 19, 19-테트라데히드로-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI2;
16-메틸-20a, 20b, 20c-트리호모-2, 5, 6, 7-테트라노르-18, 18, 19, 19-테트라데히드로-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI2;
16-메틸-20a, 20b, 20c, 20d-테트라호모-2, 5, 6, 7-테트라노르-18, 18, 19, 19-테트라데히드로-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI2; 18, 18, 19, 19-테트라데히드로-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI2; 16-메틸-20a, 20b, 20c, 20d, 20e-펜타호모-2, 5, 6, 7-테트라노르-18, 18, 19, 19-테트라데히드로-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI2; 16, 16-디메틸-2, 5, 6, 7-테트라노르-18, 18, 19, 19-테트라데히드로-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI2; 16, 16-디메틸-20a-호모-2, 5, 6, 7-테트라노르-18, 18, 19, 19-테트라데히드로-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI2; 16, 16-디메틸-20a, 20b-디호모-2, 5, 6, 7-테트라노르-18, 18, 19, 19-테트라데히드로-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI2; 16, 16-디메틸-20a, 20b, 20c-트리호모-2, 5, 6, 7-테트라노르-18, 18, 19, 19-테트라데히드로-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI2; 16, 16-디메틸-20a, 20b, 20c, 20d-테트라호모-2, 5, 6, 7-테트라노르-18, 18, 19, 19-테트라데히드로-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI2; 16, 16-디메틸-20a, 20b, 20c, 20d, 20e-펜타호모-2, 5, 6, 7-테트라노르-18, 18, 19, 19-테트라데히드로-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI2; 15, 16-디메틸-2, 5, 6, 7-테트라노르-18, 18, 19, 19-테트라데히드로-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI2; 15, 16-디메틸-20a-호모-2, 5, 6, 7-테트라노르-18, 18, 19, 19-테트라데히드로-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI2; 15, 16-디메틸-20a, 20b-디호모-2, 5, 6, 7-테트라노르-18, 18, 19, 19-테트라데히드로-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI2; 15, 16-디메틸-20a, 20b, 20c-트리호모-2, 5, 6, 7-테트라노르-18, 18, 19, 19-테트라데히드로-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI2; 15, 16-디메틸-20a, 20b, 20c, 20d-테트라호모-2, 5, 6, 7-테트라노르-18, 18, 19, 19-테트라데히드로-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI2; 15, 16-디메틸-20a, 20b, 20c, 20d, 20e-펜타호모-2, 5, 6, 7-테트라노르-18, 18, 19, 19-테트라데히드로-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI2; 15, 16, 16-트리메틸-2, 5, 6, 7-테트라노르-18, 18, 19, 19-테트라데히드로-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI2; 15, 16, 16-트리메틸-20a-호모-2, 5, 6, 7-테트라노르-18, 18, 19, 19-테트라데히드로-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI2; 15, 16, 16-트리메틸-20a, 20b-디호모-2, 5, 6, 7-테트라노르-18, 18, 19, 19-테트라데히드로-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI2; 15, 16, 16-트리메틸-20a, 20b, 20c-트리호모-2, 5, 6, 7-테트라노르-18, 18, 19, 19-테트라데히드로-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI2; 15, 16, 16-트리메틸-20a, 20b, 20c, 20d-테트라호모-2, 5, 6, 7-테트라노르-18, 18, 19, 19-테트라데히드로-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI2; 15, 16, 16-트리메틸-20a, 20b, 20c, 20d, 20e-펜타호모-2, 5, 6, 7-테트라노르-18, 18, 19, 19-테트라데히드로-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI2; 및 이들의 메틸·에틸·프로필 및 벤질 에스테르.
본 발명의 여러가지 화합물들 중에서, R1이 -CH2CH2COOR4(R4=H)이고, R2가 수소인 일반식을 갖는 화합물은 하기 반응도 A에 따른 공정으로 제조될 수 있다. 구조식(Ⅰ) 내지 (Ⅳ)에서, R은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 아실, 또는 7개 내지 13개의 탄소 원자를 갖는 아로일을 나타낸다.
[반응도 A]
반응도 A의 단계 A-1은 소위 알코올(Ⅰ)(이때, R은 에스테르 잔기임)이 알데히드(Ⅱ)로 산화되는 공정이다. 여러가지 산화제가 이 단계에서 사용될 수 있다. 이 알코올(Ⅰ)의 산화에 사용될 수 있는 바람직한 산화제는 Collins 시약, 즉, 크롬산 무수물과 피리딘의 착물, 디메틸 술폭시드/디시클로헥실카르보디이미드, 디메틸술파이드/염소, N-브로모숙신이미드/염소 등을 포함할 수 있다.
단계 A-2는 알데히드(Ⅱ)를 일반식
(여기서, R3은 상기 정의한 바와 같음)의 디메틸 포스포네이트와 축합시킴으로써 수행될 수 있다. 대개는, 상기 구조식의 디메틸 포스포네이트 에스테르를 예를들어, 테트라히드로푸란 또는 디메톡시에탄과 같은 에테르성 용매중에서 나트륨 히드리드 또는 칼륨 히드리드와 같은 금속 히드리드와 반응시켜 상응하는 염을 생성하고, 이어 이 염에 알데히드(Ⅱ)를 첨가할 수 있다. 반응 온도는 -30℃ 내지 100℃의 범위에서 선정될 수 있다. 보통 실온에서 실시한다.
상기 구조식의 디메틸 포스포네이트 에스테르는 하기 반응식에 따라 합성될 수 있다(E. J. Corey 등, J. Am. Chem. Soc., 88, 5654(1966) 참조) :
단계 A-3에서는, 단계 A-2에서 수득된 α, β-불포화 케톤(Ⅲ)이 상응하는 알릴 알코올(Ⅳ)로 전환된다. 일반적으로 이 단계에서 사용되는 환원제는 화합물(Ⅲ)중에 존재하는 에스테르 잔기는 환원시키지 않고 단지 케톤 잔기만을 환원시킬 수 있는 환원제중에서 선정되어야 한다. 일반적으로, 금속 히드리드, 트리알콕시 알루미늄 화합물 또는 디알킬 알루미늄 화합물이 단계 A-3에서 바람직하게 사용된다. 바람직한 환원제는 아연 보로히드리드 Zn(BH4)2·나트륨 보로히드리드와 세륨 트리클로라이드의 결합물 ; 디이소부틸(2, 6-디메틸페녹시)알루미늄 ; 트리이소프로폭시 알루미늄 등을 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 나트륨 보로히드리드/세륨 트리클로라이드가 대개 메탄올을 가장 바람직한 용매로 사용하여 바람직한 결과를 가져올 수 있다. 아연 보로히드리드 또는 유기성 알루미늄 환원제를 사용하는 경우, 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디메톡시에탄과 같은 에테르성 용매가 바람직하게 사용된다. 반응온도는 -110℃ 내지 80℃의 범위에서 선정될 수 있다. -78℃와 실온사이의 온도가 보통 바람직하다. 단계 A-3이 완결되면, 일반적으로 15-α 이성체(Ⅳ)와 상응하는 15-β 이성체의 혼합물인 수득 화합물을 각 이성체로 분리시키지 않은 채 단계 A-4에서 후속 반응의 출발 물질로서 사용할 수 있다.
단계 A-4는 화합물(Ⅳ)중의 R기를 메탄올과 함께 에스테르 교환반응시키는 공정이다. 이 단계는 화합물(Ⅳ)(또는, 일반적으로 이 화합물(Ⅳ)과 그의 상응하는 15-β 이성체의 혼합물)를 메탄올중에 용해시키고, 수득 용액에 적합한 염기를 첨가하고, 또 이 반응 혼합물을 -30℃ 내지 100℃ 범위의 온도에 방치함으로써 용이하게 진행될 수 있다. 바람직한 염기는 무수탄산 나트륨, 무수 탄산칼륨, 나트륨 메톡시드, 칼륨 메톡시드등을 포함할 수 있다. 이 단계에서 화합물(Ⅴ)를 보다 높은 수율로 수득하기 위해서는 사용되는 염기 및 메탄올이 무수인 것이 바람직하다. 단계 A-4에서 생성된 화합물은 보통 15α-이성체(Ⅴ)와 그의 상응하는 15β-이성체의 혼합물이다. 각 이성체는 칼람 크로마토그래피에 의해 분리시킬 수 있다. 일반적으로, 실리카 겔상에서 혼합된 에틸아세테이트/시클로헥산 용매를 용리액으로 사용함으로써, 만족스러운 분리를 행할 수가 있다.
단계 A-5는 메틸 에스테르인 화합물(Ⅴ)의 가수분해 공정이다. 이 단계는 화합물(Ⅴ)를 물-함유 알코올성 용매 또 물-함유 에테르성 용매중에서 염기와 반응시킴으로써 진행될 수 있다. 알코올은 메탄올, 에탄올등을 포함할 수 있고, 에테르는 디옥산, 테트라히드로푸란등을 포함할 수 있다. 이 단계에서 사용되는 바람직한 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨을 포함하는 무기 염기일 수가 있다. 반응 온도는 -20℃ 내지 150℃의 범위에서 선정될 수 있다. 일반적으로, 실온이 바람직하게 사용되며 우수한 반응속도가 수득된다.
보통 단계 A-4에서 수득되는 화합물(Ⅴ)의 15-β 이성체를 단계 A-5에서 사용하는 경우, 화합물(Ⅵ)에 상응하는 15-β 이성체를 수득할 수 있다.
반응도 A에서 출발 물질로서 사용되는 화합물(Ⅰ)은 하기(반응도 B)에 도시한 공정에 따라 제조될 수 있다. 반응도 B를 실시하기 위한 상세한 내용은 후술할 참고 실시예에서 설명하겠다.
[반응도 B]
본 발명의 여러가지 화합물들 중에서, R1은 역시 -CH2CH2COOR4이지만, 이때 R4가 수소 또는 양이온이 아닌, 즉 R4가 에스테르 잔기인 일반식을 갖는 화합물은 R4가 수소인 상응하는 카르복시산의 에스테르화에 의해 제조될 수 있다. 많은 공지된 에스테르화법이 사용될 수 있다. 여기서 사용될 수 있는 특히 바람직한 방법은 (ⅰ) 디아조알칸 방법 (ⅱ) 카르복시산의 은 또는 3급 아민 염 및 활성 할로겐화물을 사용하는 방법, 및 (ⅲ) 혼합된 산 무수물 방법을 포함할 수 있다.
카르복시산에 대한 디아조알칸의 작용과 관련되는 첫번째 방법에서는, 디아조알칸을 적합한 용매중에서 카르복시산과 접촉시킴으로써 목적하는 생성물을 용이하게 수득할 수 있다. 여기서 사용될 수 있는 디아조알칸은 디아조메탄, 디아조에탄, 디아조프로판, 디아조데칸등을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
두번째 방법은 대개 디메틸포름아미드, 아세토니트릴등과 같은 비양자성의 극성 용매중에서 카르복시산의 은 또는 3급·아민염을 활성 할로겐화물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 활성 할로겐화물의 예로는 벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드, p-브로모벤질 브로마이드, p-메톡시벤질 브로마이드, p-페닐벤질 브로마이드, 펜아실 브로마이드, p-브로모펜아실 브로마이드, p-니트로펜아실 브로마이드, α-벤조일펜아실 브로마이드등을 들 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
세번째 방법인 혼합된 산 무수물 방법이 많은 용도에 가장 널리 사용된다. 따라서, 본 발명의 범주내에 포함되는 대부분의 에스테르화된 화합물은 이 방법에 의해서 제조될 수 있다. 이 방법에서는, 카르복시산의 염이 에틸 클로로카르보네이트, 피발로일 클로라이드, 또는 p-톨루엔술폰산 클로라이드와 반응하여 혼합된 산 무수물을 생성한다. 이어서 구조식 R4OH(여기서, R4는 상기 정의된 바와 같으나, 수소 또는 양이온은 아님)로 표시되는 알코올 과량을 이 혼합된 산 무수물에 첨가하고 이어 가열한다. 사용된 알코올의 예는 다음을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 옥탄올, 데칸올, 이소프로판올, 2-에틸헥산올, 벤질 알코올, p-브로모벤질 알코올, 펜에틸 알코올, 시클로펜틸 알코올, 시클로펜틸메틸 알코올, 시클로헥산올, 시클로헥실메틸 알코올, 2-메톡시에탄올, 2-(2-메톡시에톡시)에탄올, 메틸히드록시아세테이트, 에틸 락테이트, 메틸 γ-히드록시부티레이트, 2-부틴-1-올, 2-펜틴-1-올, 1, 3-디-O-메틸글리세린, 1, 3-디아세틸글리세린, 페놀, p-브로모페놀, p-플루오로페놀, m-클로로페놀, m-플루오로페놀, 3, 4-디클로로페놀, p-(트리플루오로메틸)페놀, p-메틸페놀, 3, 4-디메틸페놀, p-메톡시페놀, 4-페녹시페놀, p-벤조일아미노페놀등.
본 발명의 화합물들 중에서, R1이
(여기서, R5및 R6은 동일하거나 상이하고, 상기 정의한 바와 같음)인 일반식을 갖는 화합물은 하기 반응도 C에 도시한 공정에 따라, 본 발명의 범주내에 포함되는 R1이 -CH2CH2COOH인 상응하는 화합물을 아미드화시킴으로써 제조될 수 있다 :
[반응도 C]
일반적으로, 카르복시산(Ⅶ)을 그의 상응하는 아미드(Ⅷ)로 전환시키기 위한 단계 C-1은 일반식(Ⅶ)의 카르복시산을 3급 아민과 반응시켜 카르복시산의 4급 암모늄 염을 생성하고 ; 이어 이 염을 에틸클로로카르보네이트 또는 p-톨루엔술폰산 클로라이드와 반응시켜 혼합된 산 무수물을 생성하고 ; 또 마지막으로 구조식
의 아민을 이 혼합된 산 무수물에 첨가하고 이어 가열함으로써 수행될 수 있다. 여기서 사용할 수 있는 아민에 예로는 암모니아, N-메틸아민, N-에틸아민, N-부틸아민, N, N-디메틸아민, N, N-디에틸아민, 아닐린, p-브로모아닐린, 시클로헥실아민, 시클로펜틸아민, N-벤질아민, 펜에틸아민, 모르폴린, 피페리딘등을 들 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물들 중에서 R1이 -CH2CH2CH2OH인 일반식을 갖는 화합물은 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 R1이 -CH2CH2COOR4이고 R4가 에스테르 잔기인 상응하는 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 이같은 알코올성 화합물은 하기 반응도 D에 도시한 공정에 따라, R1이 -CH2CH2COOR4이고 R4가 메틸인 그의 상응하는 메틸 에스테르 화합물로부터 제조될 수 있다 :
[반응도 D]
구조식 (Ⅸ)의 화합물에서 유리 히드록시기의 수소 원자를 디메틸-3급 부틸실릴기로서 치환시키기 위한 단계 D-1은 일반적으로 디메틸포름아미드중의 화합물(Ⅸ) 용액중에 이미다졸을 촉매로서 첨가하고 이어 여기에 디메틸-3급 부틸실릴 클로라이드를 첨가하여 이들을 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 반응 온도는 대개 바람직한 반응속도를 얻을 수 있는 0 내지 50℃의 범위내일 수 있다.
단계 D-1에서 수득된 화합물(Ⅹ)중에 존재하는 메틸 에스테르 잔기를 환원시키기 위한 단계 D-2는 일반적으로 화합물(Ⅹ)을 벤젠 또는 톨루엔과 같은 비극성 용매중의 디이소부틸알루미늄 히드리드와 접촉시키거나 또는 테트라히드로푸란 또는 에틸 에테르와 같은 에테르성 용매중의 리튬 알루미늄 히드리드와 접촉시킴으로써 수행될 수 있다. 이 단계는 보통 -78℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. -78℃ 만큼 낮은 온도에서 만족스러운 반응속도를 얻을 수 있다.
알코올(XI)의 탈보호기 반응을 위한 단계 D-3은 보통 화합물(XI)을 테트라알킬암모늄 플루오라이드와 접촉시켜 보호기, 즉, 디메틸-3급 부틸실릴기를 화합물(XI)로부터 제거시킴으로써 수행될 수 있다. 어떠한 테트라알킬암모늄 플루오라이드도 이 단계에서 사용될 수 있다. 일반적으로, 쉽게 구입할 수 있는 테트라부틸암모늄 플루오라이드가 바람직하게 사용될 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드등의 용매 중에서 수행된다.
이와는 다르게, 일반식(Ⅸ)의 화합물을 직접 단계 D-2에 반응시킬 수 있고, 이에 따라 일반식(XII)의 화합물이 우수한 수율로 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물들 중에서, R2가 메틸, 에틸 또는 프로필이고, R1이 -CH2CH2COOR4이며, 또 R4가 수소인 일반식을 갖는 하기 반응도 E에 도시한 공정에 따라, 상기 언급한 일반식(Ⅲ)의 화합물(R은 상기 정의한 바와 같음)로부터 제조될 수 있다 :
[반응도 E]
단계 E-1은 일반식(Ⅲ)의 불포화 케톤을 알킬화시키는 공정이며, 일반적으로 케톤(Ⅲ)을 테트라히드로푸란, 에틸 에트레등과 같은 에테르성 용매중에 용해시키고, 또 이것을 알킬마그네슘 할라이드 또는 알킬 리튬과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 무수 세륨 클로라이드의 존재하에서 좋은 수율로 진행된다. 반응온도는 역시 -78℃ 만큼 낮을 수 있고, 좋은 반응속도를 얻을 수 있다.
단계 E-2는 상술한 단계 A-4와 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
단계 E-3은 상술한 단계 A-5와 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물들 중에서, 광학적으로 활성인 일반식(Ⅵ)의 화합물은 광학적으로 활성인 그의 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물들을 전술한 반응도 A에 도시된 공정에 따라 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
공학적으로 활성인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 반응도 F에 따라 생성될 수 있다 :
[반응도 F]
반응도 F에서 사용된 일반식(XⅥ)의 출발 물질은 일본국 특허 공개 공보(KOKAI) 제58-124778호를 포함해서, 본 발명자들의 특허원에 기술된 것과 같은 공정에 의해 제조될 수 있다 :
단계 F-1은 소위 라세미 분리에 의해 라세미 혼합물(XⅥ)를 과학적으로 활성인 각 이성체(XⅦ)로 전환시키기 위한 공정이다. 이 공정은 일본국 특허원 제58-34641호에 기술되어 있다.
단계 F-2는 광학적으로 활성인 화합물(XⅦ)의 탈할로겐화 및 에스테르화 모두를 수행하기 위한 공정이며, 일반적으로 통상 조건하의 수소화 반응에 의해 진행할 수 있다. 특히, 이 수소화 반응은 상압 또는 10atm 까지의 고압에서 수소 존재하에 팔라듐-탄소, 팔라듐-황산바륨, 라네이 니켈등과 같은 촉매를 사용함으로써 수행할 수 있다. 탈할로겐화시킨 후, 아르곤 분위기에서 300당량 또는 그 이상의 메탄올을 사용하여 환류하에 가열시키면 보다 좋은 에스테르화 반응속도를 얻을 수 있다.
단계 F-3은 일반식(XⅧ)의 화합물에서 히드록시기의 수소 원자를 테트라히드로피란일(THP)기에 의해 치환시키기 위한 공정이다. 이 단계는 일반적으로 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 용매, 또는 테트라히드로푸란 또는 디메톡시에탄과 같은 에테르성 용매중의 산 촉매 존재하에서 화합물(XⅧ)을 디히드로피란과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 여기에 사용할 수 있는 산 촉매는 염산, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 인상등을 포함할 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 이 반응은 0 내지 50℃의 온도에서 진행될 수 있다. 일반적으로, 실온에서 좋은 반응속도를 얻을 수 있다.
단계 F-4는 상술한 단계 D-2와 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
단계 F-5는 일반식(XX)의 벤질 알코올을 일반식(XXI)의 벤즈알데히드로 산화시키기 위한 공정이다. 이 단계는 보통 n-헥산 또는 벤젠과 같은 비극성 용매 ; 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소용매 또는 테트라히드로푸란이나 에틸 에테르와 같은 에테르성 용매중에서 알코올(XX)을 과량의 이산화망간과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
단계 F-6은 알데히드(XXI)를 비티히 반응(Wittig reaction)에 의해 탄소 사슬이 2개 탄소 원자만큼 증가된 일반식(XXⅡ)의 α-β-불포화 에스테르 화합물로 전환시키기 위한 공정이다. 일반적으로 이 공정은 벤젠 또는 톨루엔과 같은 비극성 용매중에서 화합물(XXI)을 카르보메톡시메틸렌 트리페닐포스포란과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 이 반응은 0 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 보통, 실온에서 바람직한 반응 속도를 얻을 수 있다.
단계 F-7은 상술한 단계 F-2와 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
단계 F-8에서는, 단계 F-7에서 수득된 화합물(XXⅢ)의 테트라히드로피란일기를 산 촉매의 작용에 의해 제거시켜서 유리히드록시기를 재생시킨다. 이 반응은 적합한 용매에 용해시킨 화합물(XXⅢ)의 용액에 염산, 아세트산, p-톨루엔술폰산 또는 인산과 같은 산 촉매 적당량을 첨가함으로써 수행될 수 있다. 다른 산 촉매가 이 반응에 사용될 수 있다. 통상적으로 사용되는 용매는 물 ; 아세토니트릴-물, 테트라히드로푸란-물 또는 아세트산-물과 같은 물-함유 용매 ; 아세트산 ; 메탄올 ; 및 에탄올을 포함할 수 있다.
단계 F-9는 상술한 단계 B-3과 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물은 혈소판 응집 및 유착 억제, 혈관확장, 위산분비억제, 위의 세포보호, 기관지확장, 황체의 퇴화, 및 자궁 수축 활성과 같은 강한 약리학적 활성을 갖는다.
본 발명의 화합물은 강한 혈소판 응집 및 유착 억제, 혈관확장 및 지질-, 콜레스테롤- 및 중성 지방-분해 활성을 가지며, 이들은 고혈압, 심근경색, 협심증, 저혈성 뇌질환(예를들어, 뇌 경색), TIA, 말초 순환 장해(버거병, 레이노병, 베체트병, 혈소판감소성자반병, 동정맥류, 간질환, 신질환등), 아테롬성동맥경화증, 동맥경화, 당뇨병성 혈소판 기능장애, 망막 혈관 폐쇄증, 과지방혈증, 및 떨리는 병(vibration disease)과 같은 질병의 예방 및/또는 치료 요법에 유용할 수 있다.
이러한 용도를 위해서, 본 발명의 화합물은 보통 정맥내주사, 동맥내주사, 근육내주사, 피내주사, 또는 피하주사에 의해 비경구적으로 투여하거나, 또는 경구적으로 투여할 수 있다.
경구 투여하거나 직장내 투여하는 경우, 보통 0.01μg/kg 내지 10mg/kg 범위의 일용량(日用量)을 하루에 1회 내지 4회로 투여할 수 있다. 적주법에 의해 정맥내 주사하거나 또는 동맥내 주사하는 경우, 1분당 0.1ng/kg 내지 1μg/kg 범위의 투여속도가 좋은 결과를 가져올 수 있다. 통상의 정맥내, 근육내 또는 피하주사의 경우, 0.01μg/kg 내지 10mg/kg 범위의 일용량을 하루에 1회 내지 4회로 투여할 수 있다. 본 화합물의 매 특정 투여량은 환자의 연령, 성별 및 몸의 상태와 또 약물 투여빈도에 따라 상기 규정된 범위로부터 선정되어야 한다. 피내 투여하는 경우, 투여량은 약물의 상이한 제형에 따를 수 있으나, 본 화합물의 일용량이 체중 1kg당 0.001μg 내지 10mg의 범위내에 포함되도록 조절하여야 한다.
본 발명의 화합물은 혈소판을 보존하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 용도를 위해서는 농축된 혈소판 현탁액중에 이 화합물을 현탁액 1ml당 0.01ng 내지 1μg의 양만큼 첨가한다.
본 발명의 화합물은 인공 심장 및 폐, 신장, 간장, 판막 또는 혈관의 임상적 용도에 혈소판 응집 및/또는 유착을 방지하기 위해 효과적일 수가 있다. 이러한 용도를 위해서, 이 화합물을 경구 투여하거나 주사에 의해 투여할 수 있다. 경구 투여하는 경우, 0.01μg/kg 내지 10mg/kg 범위내의 본 화합물의 투여량으로 효과적인 결과를 얻을 수 있다. 이 화합물은 또한 1분당 0.01ng/kg 내지 1mg/kg의 속도로 인공 장기의 회로 입구내에 효과적으로 주입할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 십이지장궤양, 위궤양, 만성 위염 및/또는 비스테로이드성 항염 및/또는 진통약에 의해 유발된 소화기 장해의 예방 및/또는 치료 요법용으로 효과적일 수가 있다. 본 화합물을 이러한 용도를 위해 경구 또는 정맥내 투여하는 경우, 적당한 투여량은 1일당 0.01μg/kg 내지 1mg/kg의 범위로부터 선정되어야 한다. 적당한 약물 투여 계획은 1일에 1회 내지 4회이다.
본 화합물은 또한 천식, 기관지염 및 폐염과 같은 질병과 관련된 호흡 장해의 회복을 위해 효과적일 수 있다. 이러한 용도를 위해서, 본 발명의 화합물은 0.001μg/kg 내지 1mg/kg 범위의 투여량으로 경구 투여되거나 흡입에 의해 투여될 수 있다.
이밖에도, 본 화합물은 분만의 유도 및/또는 자궁경관의 이완 및 연화를 위해 효과적일 수 있다. 이러한 용도를 위해서, 본 화합물은 바람직하게는 경구투여, 질내투여 또는 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 경구투여 또는 질내 투여하는 경우, 0.01μg/kg 내지 5mg/kg 범위의 투여량이 사용될 수 있다. 정맥내 적주는 1분당 0.01ng/kg 내지 1μg/kg의 속도로 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 예를들어, 말, 소, 돼지, 양등과 같은 포유동물의 발정주기의 동시발동을 위해 유용할 수 있다. 이러한 용도를 위해서, 0.01μg/kg 내지 10mg/kg의 본 화합물이 보통 경구투여, 질내투여 또는 근육내 투여될 수 있다.
더우기, 본 발명의 화합물은 비점막 울혈의 치료 또는 완전 제거를 위해 효과적일 수 있다. 이러한 목적을 위해서, 0.1μg/ml 내지 10mg/ml의 본 화합물의 에어로솔 용액을 국소적으로 투여할 수 있거나 ; 또는 이와는 달리, 0.01μg/ml 내지 1mg/ml의 이 화합물을 함유하는 연고, 로오숀제 또 리니멘트제를 국소적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 간염 또는 신염의 증상을 경감시키기 위해 효과적일 수 있다. 이러한 용도를 위해서, 이 화합물은 0.01μg/kg 내지 1mg/kg 범위의 투여량으로 경구 투여되거나 정맥내 투여될 수 있다.
이밖에도, 본 발명의 화합물은 또한 암 전이를 방지하는데 유용할 수 있다. 이러한 목적을 위해서, 본 화합물은 0.01μg/kg 내지 1mg/kg의 일용량으로 1일 1회 내지 4회로 경구 투여하거나 또는 정맥내 투여할 수 있다. 이 화합물은 또한 1분당 0.01ng/kg 내지 100μg/kg의 속도로 정맥내 적주에 의해 투여할 수 있다.
더우기, 본 화합물은 항염제 및/또는 진통제로서 유용할 수 있다. 이러한 용도를 위해서, 이 화합물은 0.01μg/kg 내지 1mg/kg의 일용량으로 경구투여하거나 또는 정맥내 투여할 수 있다.
경구 투여용 제형은 하나 또는 그 이상의 본 발명의 화합물에 더하여, 하나 이상의 전분, 락토오스, 슈크로오스, 글루코오스, 미세결정질 셀룰로오스와 같은 담체, 점토와 같은 부형제, 착색제, 윤활제, 결합체, 붕해제 또는 피복제를 함유하는 고체이다. 본 화합물은 또한 경우에 따라서 등장으로 만들 수 있을 만큼 충분한 양의 염화나트륨 또는 글루코오스와 같은 기타 용질을 함유할 수 있는 멸균된 용액 형태로 비경구 투여할 수 있다.
화학 구조의 탁월한 안정성 때문에, 본 화합물은 상술한 경구용 제형(예를들어, 정제, 산제, 과립제등), 여러가지 주사 가능한 용액, 좌제, 연고제, 로오숀제등과 같은 다양한 제형으로 제형화시킬 수 있다.
본 발명은 하기 실시예 및 참고 실시예에 의해 설명하겠다. 이들 예는 단지 설명을 위해 제시한 것이며 본 발명을 한정시키는 것으로 해석해서는 안된다.
[참고실시예 1]
7-브로모-2α-히드록시-1β-히드록시메틸-3aβH, 8bβH-2, 3, 3a, 8b-테트라히드로-5-1H-시클로펜타[b]벤조푸란카르보알데히드(1)
아르곤 분위기하의 0℃에서, THF(1.85N, 327ml, 605ml몰)중의 시클로헥실마그네슘 클로라이드 용액을 무수 THF(900ml)중의 5, 7-디브로모-2α-히드록시-1β-히드록시메틸-3aβH, 8bβH-2, 3, 3a, 8b-테트라히드로-1H-시클로펜타(b) 벤조푸란(100g, 275ml몰)용액에 첨가하였다. 이어 이 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 상기 언급한 그리냐드(Grignard) 시약(273ml, 505ml몰)을 이 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어 이 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다.
실온에서, 무수 DMF(15ml)를 이 반응 혼합물에 적가하고 또 30분간 교반하였다. 수득된 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰고, 또 에테르(800ml) 및 염산(3N, 600ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 유기층을 혼합해서, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 식염수(brine : 염화나트륨의 포화 수용액)로 세척하고, 또 황산 마그네슘상에서 건조 농축시켰다. 에틸 아세테이트로부터 잔유물을 재결정화하여, 7-브로모-2α-히드록시-1β-히드록시메틸-3aβH, 8bβH-2, 3, 3a, 8b-테트라히드로-5-1H-시클로펜타[b] 벤조푸란카르보알데히드(52.3g, 167ml몰)를 수득하였다. 모액을 다시 농축시키고 또 잔유물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 상기 언급한 알데히드(16.5g, 52.7ml몰)를 수득하였다. 총수율은 80%이었다.
융점 : 143-144℃
IR(KBr) : 3440, 3050, 2960, 2890, 2740, 1680, 1595, 1580, 1440, 1385, 1325, 1220, 1200, 1100, 1070, 1045, 1010, 950, 900, 870, 830, 780, 740, 695, 600, 560, 515cm-1.
NMR(90MHz, DMSO-d6, δ) : 1.7-2.5(3H, m), 3.2-4.0(4H, m), 4.5-4.9(2H, m), 5.37(1H, ddd, J=4.6, 7.2, 9.0Hz), 7.5-7.7(2H, m), 10.02(1H, s).
MASS(EI, m/e) : 314(M+).
원소분석(C13H13O4Br)
계산치(%) : C ; 49.86, H ; 4.19, Br : 25.52
측정치(%) : C ; 49.75, H ; 4.30, Br : 25.48
[참고실시예 2]
메틸 2α-히드록시-1β-히드록시메틸-3aβH, 8bβH-2, 3, 3a, 8b-테트라히드로-5-1H-시클로펜타(b) 벤조푸란프로피오네이트(2)
-10℃에서, 헥산 (1.66N, 134ml, 223밀리몰)중의 n-부틸리튬 용액을 무수 THF(400ml)중의 디이소프로필아민(31.2ml, 223밀리몰)용액에 첨가하고, 이 혼합물을 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 후 무수 에틸 아세테이트(21.9ml, 223밀리몰)를 첨가하고, 또 이 혼합물을 30분간 교반하였다. 반응 온도가 -60℃를 초과하지 않도록 무수 HMPA(100ml)중의 7-브로모-2α-히드록시-1β-히드록시메틸-3aβH, 8bβH-2, 3, 3a, 8b-테트라히드로-5-1H-시클로펜타[b] 벤조푸란카르보알데히드(10g, 31.9밀리몰) 용액을 약 5분에 걸쳐서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 10분간 교반한 후 에테르(300ml) 및 염산(3N, 180ml)을 첨가하고 이어 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 아황산수소 나트륨 포화 수용액 및 물로 세척하여 미반응 알데히드를 제거하였다. 이어 이 혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액, 물 및 식염수로 세척하고, 건조농축시켜 오일상 물질(20g)을 수득하였다.
이 오일상 물질을 메탄올(100ml)에 용해시켰다. 이 수득용액에 10% 팔라듐/탄소(4g)을 촉매로서 첨가하고, 또 이 반응 혼합물을 수소분위기하에서 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고 또 탄산수소나트륨 수용액을 여액에 첨가하였다. 수득 혼합물을 농축시킨 후, 잔유물에 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어 유기층을 물 및 식염수로 세척하고, 또 황산 마그네슘상에서 건조농축시켰다. 이 잔유물을 무수 메탄올(100ml)중에 용해시키고, 또 나트륨 메톡시드(4.89N, 1.6ml)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어 아세트산 (0.58ml)을 이 반응 혼합물에 첨가하였다. 농축시킨 후, 잔유물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이 용액을 탄산수소나트륨 포화수용액, 물 및 식염수로 세척하고 건조농축시켰다. 수득된 오일상 물질을 에틸 아세테이트/시클로헥산(1/1)을 사용하는 칼람 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 2α-히드록시-1β-히드록시메틸-3aβH, 8bβH-2, 3, 3a, 8b-테트라히드로-5-1H-시클로펜타(b) 벤조푸란프로피오네이트(6.91g, 74% 수율)를 수득하였다.
융점 : 88.5-90.0℃(에틸 아세테이트/시클로헥산 중에서 재결정
IR(KBr) : 3400, 2960, 2910, 2860, 1700, 1590, 1470, 1440, 1360, 1330, 1290, 1280, 1250, 1220, 1185, 1105, 1055, 1010, 980, 950, 915, 895, 850, 835, 805, 770, 745, 590, 450, 340cm-1.
NMR(400MHz, CDCl3, δ) : 1.97(1H, ddd, J=5.4, 8.3, 13.7Hz), 2.05(1H, dq, J=5.4, 7.8Hz), 2.51(1H, dt, J=6.8, 13.7Hz), 2.5-2.7(2H, m), 2.8-3.0(2H, m), 3.15(1H, 넓은 s), 3.2(1H, m), 3.38(1H, dd, J=7.8, 8.6Hz), 3.64(3H, s), 3.65-3.7(1H, m), 3.8-3.9(1H, m), 4.0-4.1(1H, m), 5.08(1H, ddd, J=5.4, 6.8, 8.6Hz), 6.76(1H, dd, J=6.8, 7.3Hz), 6.94(1H, d, J=6.8Hz), 7.02(1H, d, J=7.3Hz).
MASS(ET, m/e) : 292(M+).
원소분석(C16H20O5)
계산치(%) : C ; 65.74, H ; 6.90
측정치(%) : C ; 65.71, H ; 6.90
[참고실시예 3]
메틸 2α-아세톡시-1β-히드록시메틸-3aβH, 8bβH-2, 3, 3a, 8b-테트라히드로-5-1H-시클로펜타[b] 벤조푸란프로피오네이트(3)
무수 THF(600ml)중의 메틸 2α-히드록시-1β-히드록시메틸-3aβH, 8bβH-2, 3, 3a, 8b-테트라히드로-5-1H-시클로펜타[b] 벤조푸란프로피오네이트(46g, 158밀리몰)용액에 무수 트리에틸아민(88ml, 632밀리몰) 및 트리틸 클로라이드(88g, 316밀리몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 환류하에서 6시간 동안 가열하였다. 무수 피리딘(165ml, 2.05몰) 및 아세트산 무수물(193ml, 2.05몰)을 이 반응 혼합물에 첨가하고 이 수득 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 메탄올/염산(5.5N, 500ml)을 첨가하였다. 이어 이 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 그후에 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 탄산수소나트륨(280g)을 첨가하여 pH를 약 6으로 조절하였다. 농축시킨 후, 에틸 아세테이트(800ml)를 잔유물에 첨가하고 이 혼합물을 여과하였다. 이 여액을 6N 염산, 물 및 식염수로 세척하고 또 황산 마그네슘상에서 건조농축시켰다.
잔류물을 에틸 아세테이트/시클로헥산(1/3)을 사용하는 실리카겔(1kg) 칼람 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 2α-아세톡시-1β-히드록시메틸-3aβH, 8bβH-2, 3, 3a, 8b-테트라히드로-5-1H-시클로펜타(b) 벤조푸란프로피오네이트(43.2g, 82% 수율)를 수득하였다.
융점 : 56-57℃(에테르/헥산중에서 재결정)
IR(KBr) : 3530, 3480, 3050, 2950, 2875, 1720, 1600, 14550, 1375, 1330, 1245, 1200, 1170, 1080, 1060, 1010, 980, 940, 850, 790, 760, 740, 650, 610, 530, 390, 325cm-1.
NMR(400MHz, CDCl3, δ) : 1.83(3H, s), 2.1-2.3(3H, m), 2.55(1H, dt, J=6.3, 14.2Hz), 2.6-2.8(2H, m), 2.8-3.0(2H, m), 3.6-3.8(3H, m), 3.67(3H, s), 5.07(1H, q, J=6.3Hz), 5.20(1H, ddd, J=3.4, 6.3, 8.3Hz), 6.77(1H, t, J=7.3Hz), 6.96(1H, d, J=7.3Hz), 7.05(1H, d,=7.3Hz).
MASS(EI, m/e) : 334(M+).
원소분석(C18H22O6)
계산치(%) : C ; 64.65, H ; 6.63
측정치(%) : C ; 64.62, H ; 6.62
[참고실시예 4]
에틸 2, 2-디메틸-4-헥시노에이트(4)
아르곤 분위기하에서, 헥산(1.64N, 26ml, 0.043몰)중의 n-부틸리튬 용액을, -20℃에서 교반하면서, 무수 THF(35ml)중의 무수 디이소프로필아민(4.3g, 0.043몰)용액에 적가하고, 이 혼합물을 30분간 더 교반하였다. -20℃에서, 이 반응 혼합물에 무수 THF(15ml)중의 에틸 2-메틸-4-헥시노에이트(5.4g, 0.035몰)용액 및 무수 HMPA(2.25ml, 0.013몰)을 적가하였다. 실온에서 이 반응 혼합물을 40분간 교반하였다. 이어 이것을 -30℃로 냉각하고, 무수 THF(5ml)중의 메틸 아미오다이드(6.05g, 0.043몰)용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 아세트산(2.5ml, 0.043몰)을 이 혼합물에 첨가하였다. 농축시킨 후, 잔유물에 물(50ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml×2)로 추출하였다. 유기층을 혼합해서 물(30ml) 및 식염수(20ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조농축시켰다. 잔유물(비점=100mmHg에서 65 내지 68℃)을 진공 증류시켜 에틸 2, 2-디메틸-4-헥시노에이트(3.7g, 0.022몰, 62% 수율)를 수득하였다. 이 생성물의 전술한 구조는 다음 데이타로 확인되었다.
IR(액 체 필 름) : 2980, 2925, 2870, 2230, 1715, 1465, 1380, 1360, 1310, 1300, 1250, 1190, 1130, 1025, 980, 945, 910, 860, 770, 740cm-1.
NMR(90MHz, CDCl3, δ) : 1, 1-1.4(9H, m), 1.77(3H, t, J=2.5Hz), 2.36(2H, q, J=2.5Hz), 4.14(2H, q, J=7.1Hz).
MASS(EI, m/e) : 168(M+).
[참고실시예 5]
디메틸 3, 3-디메틸-2-옥소-5-헵틴일포스포네이트(5)
아르곤 분위기하에서, 헥산(1.64N, 33ml, 0.054몰)중의 n-부틸리튬 용액을 -78℃에서 교반하면서, 무수 THF(100ml)중의 디메틸 메틸포스포네이트(6.82g, 0.055몰)용액에 천천히 적가하고, 이 혼합물을 30분간 더 교반하였다. 이 반응 혼합물에 무수 THF(15ml)중의 에틸 2, 2-디메틸-4-헥시노에이트(3.7g, 0.022몰)용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하고 또 이어 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 아세트산(3.1ml, 0.054몰) 및 물(10ml)을 이 반응 혼합물에 첨가하였다. 농축시킨 후, 잔유물에 물(20ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml×2)로 추출하였다. 유기층을 혼합해서, 물(20ml) 및 식염수(20ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조농축시켰다. 잔유물(비점=0.15mmHg에서 108 내지 110℃)을 진공 증류시켜 디메틸 3, 3-디메틸-2-옥소-5-헵틴일포스포네이트(5.04g, 0.020몰, 93% 수율)를 수득하였다. 구조는 다음 데이타로 확인되었다.
IR(액체 필름) : 3450, 2950, 2905, 2850, 2220, 1700, 1455, 1375, 1355, 1240, 1175, 1020, 860, 835, 800, 710cm-1.
NMR(90MHz, CDCl3, δ) : 1.23(6H, m), 1.77(3H, t, J=2.5Hz), 3.24(2H, d, J=21.3Hz), 2.34(2H, q, J=2.6Hz), 3.80(6H, d, J=11.2Hz).
MASS(EI, m/e) : 246(M+).
[참고실시예 6]
2-펜틴-1-올(6)
리튬 조각 및 질산제이철 조각을 액체 암모니아(500ml)에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 그의 청색이 소실될때까지 교반하였다.
이어, 리튬(8g, 1.16몰)을 천천히 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 2-프로핀-1-올(16.3g, 0.29몰)을 이 반응 혼합물에 첨가하고 이어서 30분간 더 교반하였다. 이어, 에틸 브로마이드(37.6g, 0.35몰)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 20분간 교반하였다.
과량의 염화 암모늄을 이 반응 혼합물에 첨가하고 잔존하는 액체 암모니아를 이어 증류제거하였다. 물(100ml)을 잔유물에 첨가하고 이 혼합물을 여과하였다. 여액을 에테르(150ml×7)로 추출하였다.
유기층을 혼합해서, 식염수(150ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 에테르를 상압하에서 증류제거시킨 후, 잔유물(비점=20mmHg에서 62 내지 65℃)을 진공 증류시켜 2-펜틴-1-올(14.1g, 0.17몰, 57.9% 수율)을 수득하였다.
구조는 다음 데이타로 확인되었다.
IR(액체필름) : 3300, 2970, 2930, 2875, 2295, 2225, 1450, 1415, 1315, 1225, 1130, 1060, 1005, 945, 780, 730cm-1.
NMR(90MHz, CDCl3, δ) : 1.12(3H, T, J=7.4Hz), 1.8-2.4(3H, m), 4.22(2H, t, J=2.7Hz).
MASS(EI, m/e) : 84(M+).
[참고실시예 7]
1-브로모-2-펜티(7)
아르곤 분위기하에서, 피리딘(1.2ml) 및 포스포러스 트리브로마이드(16.2g, 0.06몰)를, -30℃에서 교반하면서, 무수에테르(60ml)중의 2-펜틴-1-올(14g, 0.17몰) 용액에 참가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 추가로 교반하고, 식염수(110ml)로 세척하였으며, 무수황산마그네슘상에서 건조시켰다. 상압에서 에테르를 증류제거시킨 후, 잔유물(비점=80mmHg에서 80 내지 83℃)를 진공 증류시켜 1-브로모-2-펜틴(12.8g, 0.087몰, 52.3% 수율)을 수득하였다. 구조는 다음 데이타에 의해 확인되었다.
IR(액체필름) : 2980, 2940, 2880, 2850, 2320, 2240, 1445, 1420, 1370, 1315, 1205, 1150, 1055, 950, 860, 710, 610cm-1.
NMR(90MHz, CDCl3, δ) : 1.14(3H, t, J=7.5Hz), 2.26(2H, tq, J=2.3, 7.5(Hz), 3.92(2H, t, J=2.3Hz).
MASS(EI, m/e) : 146(M+).
[참고실시예 8]
에틸 2-메틸-4-헵티노에이트(8)
아르곤 분위기하에서, 광유중의 60% 나트륨 히드리드(406g, 0.114몰) 분산액을 무수 THF(200ml)중에 현탁시키고, 무수 THF(20ml)중의 디에틸 메틸말로네이트(20.0g, 0.114몰)용액을 실온에서 교반하면서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 이 반응 혼합물에, 무수 THF(15ml)중의 1-브로모-2-펜틴(14.0g, 0.095몰) 용액을 실온에서 20분에 걸쳐 적가하였다. 물(30ml)을 이 반응 혼합물에 첨가하고, 이어 3N 염산을 첨가하여 중화시켰다. 농축시킨 후, 잔유물을 에틸 아세테이트(200ml×2)로 추출하였다. 유기층을 혼합해서 물(50ml) 및 식염수(30ml)로 세척하고, 또 무수 황산 나트륨상에서 건조 농축시켜, 조(crude)에틸 2-카르보에톡시-2-메틸-4-헵티노에이트(26.0g)를 수득하였다.
에탄올(200ml)중의 이 조물질 용액에 수산화나트륨 수용액(0.994N, 169ml, 0.168몰)을 얼음-냉각하에 교반하면서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 더 교반하였다. 물(30ml)을 이 혼합물 첨가하고 이어 농축시켰다. 염산(6N)을 얼음-냉각하에 첨가하여 중화시켰다. 이어 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml×3)로 추출하였다. 유기층을 혼합해서, 식염수(50ml)로 세척하고, 또 무수 황산나트륨상에서 건조 농축시켜, 조 2-카르보에톡시-2-메틸-4-헵틴산(22.1g)을 수득하였다.
이 조생성물을 180℃에서 2시간 동안 가열하고 이어 에테르(100ml)중에 용해시켰다. 에테르중의 디아조메탄 용액을 과량 첨가하였다. 농축시킨 후, 잔유물(비점=56mmHg에서 118 내지 125℃)을 진공 증류시켜, 10%의 메틸 2-메틸-4-헵티노에이트를 함유하는 에틸 2-메틸-4-헵티노에이트(12.21g, 0.073몰, 76% 수율)를 수득하였다.
IR(액체필름) : 2975, 2940, 2880, 2850, 1730, 1450, 1365, 1340, 1310, 1275, 1240, 1170, 1110, 1040, 1010, 920, 855, 780cm-1.
NMR(90MHz, CDCl3, δ) : 1.10(3H, t, J=7.2Hz), 1.22(3H, d, J=7.3Hz), 1.27(3H, t, J=6.2Hz), 1.9-2.8(5H, m), 4.15(2H, q, J=7.2Hz).
MASS(EI, m/e) : 168(M+).
[참고실시예 9]
디메틸 3-메틸-2-옥소-5-옥틴일포스포네이트(9)
아르곤 분위기하에서, 헥산(1.71N, 43ml, 0.074몰)중의 n-부틸리튬 용액을 -78℃에서 교반하면서, 무수 THF(150ml)중의 디메틸 메틸포스포네이트(7.91ml, 0.074몰)용액에 적가하고, 이 혼합물을 30분간 더 교반하였다. 이어 무수 THF(5ml)중의 에틸 2-메틸-4-헥티노에이트(5.0g, 0.03몰)용액을 이 반응 혼합물에 적가하고 이 전체 혼합물을 30분간 교반하였다. 실온에서 이 반응 혼합물을 30분간 더 교반하였다. 이어, 아세트산(4.5ml) 및 물(10ml)을 얼음-냉각하에 첨가하였다. 농축시킨 후, 잔유물에 물(20ml)을 첨가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml×2)로 추출하였다. 유기층을 혼합해서, 물(20ml) 및 식염수(20ml)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조농축시켰다. 잔유물(비점=0.35mmHg에서 118 내지 121℃)를 진공 증류시켜 디메틸 3-메틸-2-옥소-5-옥틴일포스포네이트(6.55g, 0.027몰, 88% 수율)를 수득하였다. 구조는 다음 데이타로 확인되었다.
IR(액체필름) : 3450, 2960, 2850, 1700, 1450, 1390, 1370, 13580, 1310, 1250, 1170, 1030, 870, 830, 805, 720cm-1.
NMR(90MHz, CDCl3, δ) : 1.1(3H, t, J=7.4Hz), 1.19(3H, d, J=6.8Hz), 1.9-2.5(4H, m), 2.7-3.1(1H, m), 3.0-3.4(2H, m), 3.79(6H, d, J=11.2Hz).
MASS(EI, m/e) : 246(M+).
[참고실시예 10]
2-헥신-1-올(10)
질소 분위기하에서, 리튬 조각 및 질산제이철 조각을 교반하면서 액체 암모니아(500ml)에 첨가하였다. 청색이 소실되는 것을 관찰한 후, 리튬(8.0g, 1.16몰)을 천천히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 2-프로핀-1-올(16.3g, 0.29몰)을 첨가하였고, 또 전체 혼합물을 30분간 교반하였다. 이어 프로필 브로마이드(42.8g, 0.348몰)을 첨가하였고, 이 혼합물을 20분간 교반하였다. 이어 과량의 염화 암모늄을 이 반응 혼합물에 첨가하였다. 액체 암모니아를 증류제거시킨 후, 물(200ml)을 잔유물에 첨가하고 이 혼합물을 여과하였다. 여액을 에테르(150ml×6)로 추출하였다. 에테르층을 혼합해서, 식염수(150ml)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 에테르를 상압하에서 증류제거시켰다. 잔유물(비점=20mmHg에서 80 내지 85℃)를 진공 증류시켜 2-헥신-1-올(24.1g, 0.246몰, 84.8%수율)을 수득하였다. 이 생성물의 구조는 다음 데이타로부터 확인되었다.
IR(액체 필름) : 3320, 2960, 2930, 2870, 2280, 2230, 1455, 1430, 1375, 1355, 1335, 1275, 1225, 1135, 1070, 1035, 1010, 885cm-1.
NMR(90MHz, CDCl3, δ) : 0.976(3H, t, J=7.0Hz), 1.3-1.8(2H, m), 1.86(1H, s), 2.0-2.4(2H, m), 4.25(2H, m).
MASS(EI, m/e) : 98(M+).
[참고실시예 11]
1-브로모-2-헥신(11)
아르곤 분위기하에서, 피리딘(1.8ml, 0.022몰)을, -30℃에서 교반하면서, 무수 에테르(70ml)중의 2-헥신-1-올(24g, 0.245몰)용액에 첨가하였고, 이어 포스포러스 트리브로마이드(23.8g, 0.088몰)을 적가하였다. 이 혼합물을 -30℃에서 2시간동안 더 교반하였고, 이어 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 식염수(160ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 에테르로 추출하였다. 에테르층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 상압에서 에테르를 증류제거시켰다. 잔유물(비점=75mmHg에서 92 내지 100℃)를 진공 증류시켜 1-브로모-2-헥신 (26.6g, 0.175몰, 71.4% 수율)을 무색의 투명한 액체로서 수득하였다. 이 생성물의 구조는 다음 데이타에 의해 확인되었다.
IR(액체 필름) : 2960, 2930, 2870, 2830, 2300, 2220, 1450, 1420, 1370, 1330, 1270, 1200, 1145, 1090, 1070, 1025, 880, 860cm-1.
NMR (90 MHz, CDCl3, δ) : 0.981(3H, t, J=7.2Hz), 1.3-1.8(2H, m), 2.0-2.4(2H, m), 3.93(2H, t, J=2.3Hz).
MASS(EI, m/e) : 160(M+).
[참고실시예 12]
에틸 2-메틸-4-옥티노에이트(12).
아르곤 분위기하에서, 광유중의 60% 나트륨 히드리드(4.88g, 0.122몰)분산액을 무수 THF(200ml)중에 현탁시키고, 무수 THF(20ml)중의 디에틸 메틸말로네이트(21.4g, 0.122몰)용액을 실온에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 이 반응 혼합물에, 무수 THE(20ml)중의 1-브로모-2-헥신(18.0g, 188몰) 용액을 실온에서 적가하였다. 몰(50ml)을 이 반응 혼합물에 첨가하였고, 또 1N염산을 첨가하여 중화시켰다. 농축시킨 후, 물(50ml)을 잔유물에 첨가하고, 수득 혼합물을 에틸 아세테이트(200ml×2)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 혼합해서, 물(50ml) 및 식염수(50ml)로 세척하고, 또 무수 황산 나트륨상에서 건조 농축시켜, 오일상 물질(30.5g)을 수득하였다.
에탄올(200ml)중에 이 오일상 물질을 용해시킨 용액에 수산화나트륨 수용액 (1N, 180ml, 0.18밀리몰)을 얼음-냉각하에 교반하면서 첨가하였다. 이어 이 혼합물을 실온에서 6시간동안 더 교반하였다. 이 반응 혼합물을 6N염산으로 중화시키고 농축시켰다. 물(100ml)을 첨가한 후, 수득 혼합물을 에틸 아세테이트(200ml×2)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 혼합해서 물(50ml) 및 식염수(50ml)로 세척하고, 또 무수 황산 나트륨상에서 건조 농축시켰다.
이 수득 잔유물을 180℃에서 2시간동안 가열하고 에테르(100ml)중에 용해시켰다. 얼음-냉각하에 교반하면서, 이 용액에 에테르중의 디아조메탄 용액을 과량 첨가하였다. 농축시킨 후, 잔유물(비점=35mmHg에서 115 내지 121℃)를 진공 증류시켜, 13%의 메틸 2-메틸-4-옥티노에이트를 함유하는 에틸 2-메틸-4-옥티노에이트(16.9g, 0.093몰, 77.4% 수율)를 수득하였다. 목적으로 하는 생성물의 상기 구조는 다음 데이타에 의해 확인되었다.
IR(액체 필름) : 2970, 2930, 1735, 1455, 1375, 1340, 1275, 1250, 1180, 1050, 1020, 860cm-1.
NMR (90 MHz, CDCl3, δ) : 0.96 (3H, t, J=7.4Hz), 1.26(3H, t, J=7.2Hz), 1.24(3H, d, J=6.6Hz), 1.1-1.8(2H, m), 1.9-2.3(2H, m), 2.3-2.8(3H, m), 4.15(2H, q, J=7.2Hz).
MASS(EI, m/e) : 182(M+).
[참고실시예 13]
디메틸 3-메틸-2-옥소-5-노난일포스포네이트(13)
아르곤 분위기하에서, 헥산(1.58N, 41.8ml, 0.066몰)중의 n-부틸리튬 용액을, -78℃에서 교반하면서, 무수 THF(120ml)중의 디메틸 메틸포스포네이트(8.2g, 0.066몰)용액에 적가하고, 이 혼합물을 30분간 더 교반하였다. 이 반응 혼합물에 13%의 메틸 2-메틸-4-옥티노에이트를 함유하는 에틸 2-메틸-4-옥티노에이트(5.0g, 0.0275몰)의 무수 THF(10ml)중의 용액을 적가하고, 이 전체 혼합물을 30분간 교반하였다. 0℃에서, 아세트산(4ml) 및 몰(20ml)을 이 반응 혼합물에 첨가하고 이어 농축시켰다. 물(30ml)을 잔유물에 첨가한 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml×2)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 혼합해서, 물(20ml) 및 식염수(20ml)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조 농축시켰다. 잔유물(비점=0.22mmHg에서 127 내지 130℃)를 진공 증류시켜 무색의 투명 오일인 디메틸 3-메틸-2-옥소-5-노난일포스포네이트(6.82g, 0.026몰, 95.4% 수율)을 수득하였다. 이 생성물의 구조는 다음 데이타로 확인되었다.
IR(액체 필름) : 3450, 2950, 2920, 2870, 1710, 1450, 1390, 1370, 1350, 1330, 1260, 1180, 1020, 870, 825, 810, 730, 680cm-1.
NMR (90 MHz, CDCl3, δ) : 0.96 (3H, t, J=7.2Hz), 1.20(3H, d, J=6.8Hz), 1.3-1.7(2H, m), 1.9-2.2(2H, m), 2.2-2.5(2H, m), 2.7-3.1(1H, m), 3.20(2H, d, J=22.2Hz), 3.79(6H, d, J=11.2Hz).
MASS(EI, m/e) : 182(M+).
[참고실시예 14]
2-헵틴-1-올(14)
아르곤 분위기하에서, 리튬 조각 소량을 액체 암모니아(350ml)에 첨가하였다. 액체가 암청색으로 되었다. 이 색은 질산제이철 9수화물을 촉매량 처가함에 따라 서서히 엷어졌다. 30분에 걸쳐 리튬 조각(4.56g, 657밀리몰)을 첨가하고 또 수득 혼합물을 1시간동안 더 교반하였다. 이어서, 프로파길 알코올(14.73g, 263밀리몰)을 첨가하고 또 그 혼합물을 30분간 교반하였다. n-부틸브로마이드(30g, 219밀리몰)을 또한 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 10분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 방치하여 액체 암모니아를 제거하였다. 이 반응 혼합물에 물 함유 에테르(50ml) 밀 물(20ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 에테르(20ml, 100ml×2)로 추출하였다.
유기층을 혼합해서 물(400ml) 및 식염수(400ml)로 세척하였고, 또 무수 황산 마그네슘(50g)상에서 건조 농축시켰다. 잔유물(비점=0.18mmHg에서 55-58℃)을 증류하여 무색 오일인 2-헵틴-1-올(17.6373g, 61% 수율)을 수득하였다. 이 생성물의 상기 구조는 다음 데이타로 확인되었다.
IR(액체 필름) : 3325, 2950, 2920, 2860, 2275, 2220, 1460, 1430, 1380, 1359, 1325, 1300, 1248, 1226, 1135, 1103, 1023, 1010, 925, 880cm-1.
NMR (100Hz, CDCl3, δ) : 0.72-1.08(3H, m), 1.08-1.69(4H, m), 2.03-2.37(2H, m), 2.09(1H, broad s), 4.24(2H, t, J=2.2Hz).
MASS(EI, m/e) : 112(M+).
[참고실시예 15]
1-브로모-2-헵틴(15)
아르곤 분위기하에서, 무수 피리딘(1.28ml, 15.9밀리몰)을 무수에테르(100ml)중의 2-헵틴-1-올(17.4373g, 159밀리몰)용액에 첨가하였다. 이어서, -30℃ 내지 -35℃에서 포스포러스 트리브로마이드(7.45ml, 79.3밀리몰)을 적가하고 또 수득 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분간 더 교반하였다. 이어, 식염수(100ml)을 이 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 에테르(50ml×4)로 추출한 후, 유기층을 혼합해서, 탄산수소나트륨 포화 수용액(150ml), 물(150ml) 및 식염수(150ml)로 세척하고, 또 무수 황산마그네슘(50g)상에서 건조 농축시켰다. 잔유물을 (비점=0.18mmHg에서 41-43℃)증류 시켜 무색 오일인 1-브로모-2-헵틴(12.4487g, 47% 수율)을 수득하였다. 이 생성물을 구조는 다음 데이타로 확인되었다.
IR(액체 필름) : 2950, 2925, 2870, 2310, 2225, 1450, 1424, 1375, 1322, 1300, 1250, 1203, 1147, 1100, 959, 927, 882, 862, 702, 608 cm-1.
NMR (100Hz, CDCl3, δ) : 0.73-1.02(3H, m), 1.08-1.69(4H, m), 2.05-2.39(2H, m), 3.93(2H, t, J=2.2Hz).
MASS(EI, m/e) : 174(M+).
[참고실시예 16]
에틸 2-메틸-4-노니노에이트(16)
아르곤 분위기하에서, 광유중의 60%나트륨 히드리드(4.036g, 101밀리몰) 분산액을 무수 THF(90ml)중에 현탁시켰다. 무수 THF(15ml)중의 디메틸 메틸 말로네이트(18.59g, 108밀리몰)용액을 실온에서 이 현탁액에 첨가하였고, 또 이 혼합물을 20분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시켰고 또 무수 THF(10ml)중의 1-브로모-2-헵틴(12.6121g, 72.1밀리몰)용액을 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 염산(3N, 40ml)을 첨가하였다. 농축한 후, 물(40ml)을 잔유물에 첨가하여 수득 혼합물을 에틸 아세테이트(40ml×3)로 추출하였다. 유기층을 혼합해서 탄산수소나트륨 포화 수용액(100ml), 물(100ml) 및 식염수(100ml)로 세척하였고, 또 무수 황산 마그네슘(40g)상에서 건조 농축시켜 오일상 물질(27.83g)을 수득하였다.
에탄올(200ml)중에 이 오일상 물질을 용해시킨 용액에 수산화나트륨 수용액(1N, 170ml, 170밀리몰)을 첨가하였고, 또 이 혼합물을 실온의 아르곤 분위기하에서 46.5시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 염산(3N, 140ml)을 첨가하였다. 농축한 후, 잔유물을 에틸 아세테이트(100ml, 70ml×2)로 추출하였다. 유기층을 혼합해서 물(150ml×2) 및 식염수(150ml)로 세척하였고, 또 무수 황산마그네슘(60g)상에서 건조 농축시켜 오일상 생성물(21.6118g)을 수득하였다.
이 오일상 생성물을 180-190℃의 아르곤 분위기하에서 2시간동안 가열시키고 또 에테르(20ml)로 희석시켰다. 얼음으로 냉각하면서 이 생성물을 디아조메탄으로 에스테르화시켰다. 이 에스테르화된 생성물을 농축하여 오일(14.3957g)을 수득하였다. 이 오일(비점=0.18mmHg에서 65-70℃)을 증류하여 무색 오일인 에틸 2-메틸-4-노니노에이트(13.641g, 90% 수율)를 수득하였다. 최종 생성물에서 메틸 에스테르에 대한 에틸 에스테르의 비율은 칼람 온도 60℃ 및 입구온도 180℃의 3% OV-17상 GLC에 의하면 25 : 1이었다. 에틸 에스테르의 구조는 다음 데이타 (NMR 및 MASS데이타는 에틸 에스테르에만 관한 것임)에 의해 확인되었다.
IR(액체 필름) : 2950, 2925, 2870, 1735, 1455, 1380, 1350, 1283, 1180, 1110, 1050, 1020, 960, 930, 889, 860, 790, 755 cm-1.
NMR (100MHz, CDCl3, δ) : 0.76-1.05(3H, m), 1.11-1.69(4H, m), 1.24(3H, d, J=6.6Hz), 1.26(3H, t, J=7.03Hz), 1.87-2.79(5H, m), 4.14(2H, q, J=7.03Hz).
MASS(EI, m/e) : 196(M+).
[참고실시예 17]
디메틸 3-메틸-2-옥소-5-EP신일포스포네이트(17)
아르곤 분위기하에서, 헥산(1.71N, 29.8ml, 0.051몰)중의 n-부틸리튬 용액을, -78℃에서 교반하면서, 무수 THF(120ml)중의 디메틸 메틸포스포네이트(6.32g, 0.051몰)용액에 적가하고, 또 이 혼합물을 30분간 교반하였다. -78℃에서, 무수 THF(10ml)중의 에틸 2-메틸-4-노니노에이트(4.0g, 0.02몰) 용액을 적가하였고, 또 이 혼합물을 30분간 교반하였다. 0℃에서 아세트산(3.1ml) 및 물(20ml)을 이 반응 혼합물에 첨가하였다. 농축한 후, 물(20ml)을 잔유물에 첨가하고 또 수득 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml×2)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 혼합해서 물(20ml) 및 식염수(20ml)로 세척한 후 무수 황산 나트륨상에서 건조 농축시켰다. 이 잔유물(비점=0.16mmHg에서 128-130℃)을 진공 증류하여 무색의 투명오일인 디메틸 3-메틸-2-옥소-5-데신일포스포네이트(4.75g, 0.0173몰, 85% 수율)를 수득하였다. 이 생성물의 구조는 다음 데이타로 확인되었다.
IR(액체 필름) : 3470, 2950, 2920, 2860, 1705, 1450, 1395, 1370, 1350, 1320, 1250, 1180, 1070, 870, 830, 805, 730, 680cm-1.
NMR (90Hz, CDCl3, δ) : 0.7-1.1(3H, m), 1.19(3H, d, J=7.0Hz), 1.2-1.7(4H, m), 1.9-2.3(2H, m), 2.3-2.5(2H, m), 2.7-3.1(1H, m), 3.20(2H, dd, J=1.8, 22.2Hz), 3.79(6H, d, J=11.2Hz).
MASS(EI, m/e) : 274(M+).
[참고실시예 18]
에틸 2, 2-디메틸-4-노니노에이트(18)
아르곤 분위기하에서, n-부틸리튬(1.71N, 23.43ml, 40.07밀리몰)을 -20℃에서 무수 THF(50ml)중의 디이소프로필아민 용액(5.62ml, 40.07밀리몰)에 첨가하였고, 또, 이 혼합물을 20분간 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 무수 THF(10ml)중의 에틸 2-메틸-4-노니노에이트(7.0122g, 33.39밀리몰)용액 및 이어 HMPA(6.97ml, 40.07밀리몰)를 첨가하였고, 또 수득 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. -20℃에서 메틸 아이오다이드(2.08ml, 33.39밀리몰)을 첨가하고 또 이 혼합물을 10분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 염산(6N, 9ml) 및 물(50ml)을 첨가한 후 에틸 아세테이트(50ml×3)로 추출하였다. 유기층을 혼합해서 탄산수소나트륨 포화수용액(150ml), 물(150ml) 및 식염수(150ml)로 세척하였고, 또 무수 황산 마그네슘(50g)상에서 건조 농축시켜, 오일상 물질(8.2783g)을 수득하였다. 이 오일상 물질(비점=0.18mmHg에서 69 내지 75℃)을 증류하여 무색 오일인 에틸 2, 2-디메틸-4-노니노에이트(6.9706g, 93% 수율)를 수득하였다. 이 생성물의 구조는 다음 데이타(NMR 및 MASS데이타는 에틸 에스테르에 관한 것임)로 확인되었다.
IR(액체 필름) : 2970, 2930, 2880, 1730, 1468, 1384, 1365, 1318, 1300, 1250, 1200, 1130, 1030, 986, 865, 768, 745cm-1.
NMR (100MHz, CDCl3, δ) : 0.72-1.02(3H, m), 1.08-1.60(4H, m), 1.24(6H, s), 1.24(3H, t, J=7.03Hz), 1.97-2.29(2H, m), 2.38(2H, t, J=2.20Hz), 4.13(2H, q, J=7.03Hz).
MASS(EI, m/e) : 210(M+).
[참고실시예 19]
디메틸 3, 3-디메틸-2-옥소-5-데신일포스포네이트(19)
아르곤 분위기하에서, n-부틸리튬(1.71N, 42.1ml, 72.0밀리몰)을 -78℃에서 무수 THF(250ml)중의 디메틸 메틸포스포네이트 용액(8.12ml, 75.0밀리몰)에 첨가하였고, 또 이 혼합물을 20분간 교반하였다. 이어서, 무수 THF(10ml)중의 에틸 2, 2-디메틸-4-노니노에이트(6.7100g, 30.00밀리몰)의 용액을 첨가하였고, 또 수득 혼합물을 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 아세트산(5ml)을 첨가하였다. 농축시킨 후, 잔유물에 물(50ml)을 첨가한 후 에틸 아세테이트(40ml×3)로 추출하였다. 유기층을 혼합해서 식염수(100ml×2)로 세척하였고, 또 무수 황산 마그네슘(40g)상에서 건조 농축시켜 오일상 물질(9.7247g)을 수득하였다. 이 오일상 물질(비점=0.2mmHg에서 150-151℃)을 증류시켜 무색 오일인 디메틸 3, 3-디메틸-2-옥소-5-데신일포스포네이트(6.9088g, 76% 수율)를 수득하였다. 이 생성물의 구조는 다음 데이타로 확인되었다.
IR(액체 필름) : 3450, 2951, 2930, 2860, 1701, 1459, 1382, 1362, 1318, 1232, 1183, 1028, 867, 842, 805, 722 cm-1.
NMR (100MHz, CDCl3, δ) : 0.74-1.08(3H, m), 1.23(6H, s), 1.13-1.65(4H, m), 1.92-2.26(2H, m), 2.36(2H, t, J=2.20Hz), 3.24(2H, d, J=21.33Hz), 3.80(6H, d, J=11.22Hz).
MASS(EI, m/e) : 288(M+).
[참고실시예 20]
2-옥틸-1-올(20)
아르곤 분위기하에서, 리튬 조각 소량을 액체 암모니아(250ml)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물이 암청색으로 되었다. 질산제이철 9수화물을 촉매량 첨가하고 암청색이 사라질때까지 이 혼합물을 교반하였다. 리튬 조각(2.75g, 396밀리몰)을 더 첨가하였고 또 이 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 이어서, 프로파길알코올(8.16g, 146밀리몰)을 첨가하고 또 그 혼합물 30분간 교반하였다. 이어서, n-펜틸브로마이드(20g, 132밀리몰)을 또한 첨가한 후, 이 혼합물을 10분간 교반하였고 또 실온에서 하룻밤동안 방치하였다. 물 함유 에테르(50ml) 및 물(200ml)을 첨가하였고, 수득 혼합물을 에테르(200ml, 100ml, 50ml×3)로 추출하였다. 유기층을 혼합해서 물(400ml) 및 식염수(400ml)로 세척하고, 또 무수 황산 나트륨(50g)상에서 건조 농축시켰다. 잔유물(비점=0.3mmHg에서 58-61℃)을 증류하여 무색 오일인 2-옥틴-1-올(9.5758g, 52% 수율)을 수득하였다. 이 생성물의 상기 기술한 구조는 다음 데이타로 확인되었다.
IR(액체 필름) : 3400, 2910, 2850, 2278, 2216, 1447, 1423, 1374, 1323, 1223, 1131, 1102, 1060, 1000, 718 cm-1.
NMR (100MHz, CDCl3, δ) : 0.70-1.05(3H, m), 1.09-1.23(6H, m), 1.67(1H, 넓은 s), 1.97-2.39(2H, m), 4.25(2H, t, J=2.2Hz).
MASS(CI, m/e) : 144(M++18).
[참고실시예 21]
1-브로모-2-옥틴(21)
아르곤 분위기하에서, 무수 피리딘(0.4ml, 4.9밀리몰)을 무수에테르(50ml)중의 2-옥틴-1-올(9.4658g, 75밀리몰)용액에 첨가하였다. -30℃ 내지 -35℃에서 포스프러스 트리브로마이드(2.35ml, 25.0밀리몰)를 이 혼합물에 적가하였고 또 생성한 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온에서 1시간 더 교반하였다. 식염수(100ml)를 이 반응 혼합물에 첨가한 후 에테르(50ml×4)로 추출하였다. 유기층을 혼합해서 탄산수소나트륨 포화수용액(150ml), 물(150ml) 및 식염수(150ml)로 세척하고, 또 무수 황산나트륨(40g)상에 건조 농축시켰다. 잔유물(비점=0.39mmHg에서 53-58℃)을 증류시켜 무색오일인 1-브로모-2-옥틴 (9.1493g, 63% 수율)을 수득하였다. 이 생성물의 구조는 다음 데이타로 확인되었다.
IR(액체 필름) : 2949, 2850, 2300, 2220, 1458, 1427, 1379, 1325, 1302, 1283, 1210, 1150, 1105, 1085, 1015, 978, 904, 859, 775, 720, 700 cm-1.
NMR (100MHz, CDCl3, δ) : 0.70-1.07(3H, m), 1.07-1.63(6H, m), 2.02-2.41(2H, m), 3.93(2H, t, J=2.2Hz).
MASS(CI, m/e) : 189(M++1).
[참고실시예 22]
에틸 2-메틸-4-데시노에이트(22)
아르곤 분위기하에서, 광유중의 60% 나트륨 히드리드(2.67g, 66.75밀리몰)분산액을 무수 THF(90ml)중에 현탁시켰다. 실온에서 무수 THF(15ml)중의 디에틸 메틸말로네이트(12.3ml, 71.52밀리몰)용액을 이 현탁액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 20분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키고 무수 THF(10ml)중의 1-브로모-2-옥틴(9.011g, 47.68밀리몰)용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 또 염산(3N, 35ml)을 첨가하였다. 농축한 후, 물(50ml)을 잔사에 첨가하여 그 혼합물을 에틸 아세테이트(40ml×3)로 추출하였다. 유기층을 혼합해서 탄산수소나트륨 포화 수용액(100ml), 물(100ml) 및 식염수(100ml)로 세척하였고, 또 무수황산 마그네슘(30g)상에서 건조 농축시켜 오일상물질(18.3276g)을 수득하였다.
에탄올(170ml)중의 이 오일상 물질 용액에 수산화나트륨 수용액(1N, 110ml, 110밀리몰)을 첨가하였고, 또 이 혼합물을 실온의 아르곤 분위기하에서 18시간동안 교반하였다. 수산화나트륨수용액(1N, 20ml)을 첨가하여 이 혼합물을 40 내지 45℃에서 4시간 15분간 교반하였다. 염산(3N, 80ml)을 이 반응 혼합물에 첨가하고 농축 시켰다. 그 잔유물을 에틸 아세테이트(70ml, 50ml×2)로 추출하였다. 유기층을 혼합해서 물(150ml×2) 및 식염수(150ml)로 세척하였고, 또 무수 황산 나트륨(50g)상에서 건조 농축시켜 오일상 생성물(13.8793g)을 수득하였다.
이 오일상 생성물을 180℃의 아르곤 분위기하에서 1시간동안 가열시켰다. 이 반응 혼합물을 에테르(10ml)로 희석시켰다. 얼음으로 냉각하면서 디아조메탄으로 에스테르화시키고 또 농축을 행하여 오일(9.1324g)을 수득하였다. 이 오일(비점=0.18mmHg에서 94-95℃)을 증류하여 무색 오일인 에틸 2-메틸-4-데시노에이트(8.6349g, 81% 수율)를 수득하였다. 이 무색 오일에서 상응하는 메틸에스테르에 대한 에틸 에스테르의 비율은 칼람온도 60℃ 및 입구 온도 180℃로 한 3% Or-17칼람(1m)을 사용한 GLC에서 15 : 1였다. 이 생성물의 구조는 다음 데이타 (NMR 및 MASS데이타는 에틸 에스테르에 대한 것을 나타냄)로 확인되었다.
IR(액체 필름) : 2925, 2870, 1735, 1458, 1374, 1350, 1305, 1250, 1228, 1173, 1110, 1050, 1024, 858 cm-1.
NMR (100MHz, CDCl3, δ) : 0.71-1.02(3H, m), 1.02-1.71(6H, m), 1.23(3H, d, J=6.38Hz), 1.26(3H, t, J=7.03Hz), 1.86-2.79(5H, m), 4.14(2H, q, J=7.03Hz).
MASS(EI,m/e) : 210(M+).
[참고실시예 23]
에틸 2,2-디메틸-4-데시노에이트(23)
-20℃의 아르곤 분위기하에서, n-부틸리튬(1.67N, 27.3ml,45.6밀리몰)을 무수 THF(70ml)중의 디이소프로필아민(6.4ml, 45.6밀리몰)용액에 첨가하고 수득 혼합물을 20분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에, 무수 THF(10ml)중의 에틸 2-메틸-4-데시노에이트(8.512g,38.0밀리몰) 용액 및 HMPA(7.93ml,45.6밀리몰)을 첨가하고 뜬 전체 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이 혼합물을 -20℃까지 냉각시키고 메틸아이오다이드(2.37ml, 38.0밀리몰)을 첨가하고 10분간 교반하였다. 염산(6N,12ml) 및 물(5ml)을 이 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 수득 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml×3)로 추출하였다. 유기층을 혼합해서 탄산수소나트륨 포화수용액(150ml), 물(150ml) 및 식염수(150ml)로 세척하였고, 또 무수 황산 마그네슘(50g)상에서 건조농축시켜, 오일상 물질(9.2804g)을 수득하였다. 이 물질(비점=0.12mmHg 에서 80-84℃)을 증류시켜 무색오일인 에틸 2,2-디메틸-4-데시노에이트(7.9839g,88% 수율)를 수득하였다. 구조는 다음 데이타(NMR 및 MASS데이타는 에틸 에스테르에 대해 나타냄)로 확인되었다.
IR(액체 필름) : 2951, 2925, 2853, 1725, 1462, 1383, 1362, 1319, 1300, 1258, 1199, 1130, 1026, 975, 906, 860, 768, 740cm-1.
NMR (100MHz, CDCl3,δ) : 0.73-1.01(3H,m), 1.05-1.73(6H,m), 1.24(6H,s), 1.24(3H,t,J=7.03Hz), 1.93-2.24(2H,m), 2.38(2H,t,J=2.2Hz), 4.14(2H,q,J=7.03Hz).
MASS(EI,m/e) : 224(M+).
[참고실시예 24]
디메틸 3,3-디메틸-2-옥소-5-운데신일포스포네이트(24)
-78℃의 아르곤 분위기하에서, n-부틸리튬(1.71N, 40.8ml,69.92밀리몰)을 무수 THF(250ml)중의 디메틸 메틸포스포네이트 용액(8.24ml,76.12밀리몰)에 첨가하였고 또 그 혼합물을 20분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 무수 THF(10ml)중의 에틸 2,2-디메틸-4-데시노에이트(7.2468g,30.4밀리몰)용액을 첨가하였고, 또 그 전체 용액을 30분간 교반하였다. 아세트산(2.2ml)을 이혼합물에 첨가한 후 농축시켰다. 그 잔유물에 물(40ml)을 첨가하였고 또 혼합물을 에틸 아세테이트(40ml×3)로 추출하였다. 유기층을 혼합해서 식염수 (100ml×2)로 세척하였고, 또 무수 황산 마그네슘(40g)상에서 건조 농축시켜 오일상 물질(9.8282g)을 수득하였다. 이 오일상 물질(비점=0.18mmHg에서 153℃)을 증류하여 무색 오일인 디메틸 3,3-디메틸-2-옥소-5-운데신일포스포네이트(7.0663g, 75% 수율)를 수득하였다. 구조는 다음 데이타로 확인되었다.
IR(액체 필름) : 3450, 2949, 2920, 2850, 1701, 1460, 1380, 1362, 1250, 1180, 1028, 870, 860, 804, 722cm-1.
NMR (100MHz, CDCl3,δ) : 0.70-1.01(3H,m), 1.01-1.65(6H,m), 1.23(6H,s), 1.90-2.26(2H,m), 2.36(2H,t,J=2.2Hz), 3.23(2H,d,J=21.33Hz) ; 3.80(6H,d,J=11.0Hz).
MASS(EI,m/e) : 302(M+).
[참고실시예 25]
d-7-브로모-2a-히드록시-1β히드록시메틸-3aβH,8bβH-2,3,3a,8b-테트라히드로-5-1H-시클르펜타[b]벤조푸란 카르복시산(25)
선광[a]-0 D=+15.2°(c=0.92, 메탄올).
융점 : 115.5-116.5℃
IR(KBr) : 3640, 3500, 3400-2500, 3110, 2980, 2850, 1695, 1650, 1605, 1450, 1390, 1370, 1350, 1335, 1305, 1300, 1260, 1240, 1220, 1170, 1120, 1075, 1020, 995, 950, 915, 885, 870, 840, 795, 790, 690, 655, 620, 560, 525cm-1
NMR (400MHz, CDCl3-DMSO-d6,δ) : 2.02-2.10(2H,m), 2.50-2.57(1H,m), 2.80-3.20(3H,넓은 s), 3.60(1H,t,J=7.8Hz), 3.66(1H,dd,J=5.4,10.5Hz), 3.78(1H,dd,J=5.4, 10.4Hz, 4.01(1H,q,J=6.5Hz), 5.31(1H,ddd,J=5.4, 7.8, 9.3Hz), 7.52(1H,m), 7.81(1H,d,J=2.42Hz).
MASS(EI, m/e) : 328, 330(M+).
HR(고분해능) MASS
계산치.(C13H13O5Br. M+) : 327.9909
측정치(M+) : 327.9928
[참고 실시예 26]
메틸 d-2α-히드록시-1β-히드록시메틸-3aβH, 8bβH-2,3,3a,8B-테트라히드로-5-1H-시클로펜타(b)벤조푸란 카르복실레이트(26)
메탄올(1.5리터)중의 D-7-브로모-2α-히드록시-1β-히드록시메틸-3aβH,8bβH-2,3,3a,8b-테트라히드로-5-1H-시클로펜타(b)벤조푸란카르복시산(29,18g,88.4밀리몰) 용액에 10% 팔라듐/활성탄소(3g)을 첨가하고 그 혼합물을 실온의 수소 분위기하에서 2시간동안 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 아르곤 분위기하에서 3시간동안 환류시킨 후 여과하였다. 그 여액을 농축시키고 잔유물에 물(200ml)을 첨가하였다.
이 혼합물을 클로로포름(300ml×3)으로 추출하였다. 유기층을 혼합해서 식염수(100ml)로 세척하고 또 무수황산마그네슘상에서 건조농축시켜 조 결정(22.3g)을 수득하였다. 이 조결정을 에틸 아세테이트로 재결정시켜 프리즘 결정인 메틸
-2α-히드록시-1β-히드록시메틸-3αβH,8bβH-2,3,3a,8b-테트라하이드로-5-1H-시클로펜타[b]벤조 푸란카르복실레이트(20.87g, 79.1밀리몰, 89.4% 수율)를 수득하였다.
이 생성물의 상기 구조는 다음 데이타로 확인되었다.
선광[a]20 D=+109.6°(c=1.028, 메탄올).
융점 : 154-155℃
IR(KBr) : 3280, 3170, 3030, 2990, 2950, 2900, 1720, 1605, 1445, 1430, 1370, 1355, 1315, 1275, 1250, 1220, 1190, 1170, 1140, 1105, 1075, 1065, 1055, 1040, 1015, 995, 965, 930, 905, 880, 855, 840, 765, 710, 625 cm-1
NMR(400MHz, CDCl3-DMSO-d6,δ) : 2.01-2.08(2H,m), 2.56-2.63(1H,m), 3.54(1H,t,J=8.3Hz), 3.78(2H,t,J=5.4Hz), 3.88(3H,s), 4.05(1H,d,J=4.9Hz), 4.01-4.08(1H,m), 4.14(1H,t,J=5.3Hz), 5.26(1H,ddd,J=5.3, 8.3, 9.3Hz), 6.86(1H,t,J=7.3Hz), 7.41(1H,m), 7.70(1H,dd,J=1.0. 7.3Hz).
MASS(EI, m/e) : 264(M+)
HR MASS 계산치.(C14H16O5,M+) : 264.0962
측정치(M+) : 264.0980.
[참고 실시예 27]
메틸 d-2α-히드록시-1β-히드록시메틸-3aβH, 8bβH-2,3,3a,8b-테트라히드로-5-1H-시클로펜타(b)벤조푸란 프로피오네이트(27)
무수 THF(250ml)중의 메틸-
-2α-히드록시-1β-히드록시메틸-3aβH,8bβH-2,3,3a,8b-테트라히드로-5-1H-시클로펜타(b)벤조푸란카르복실레이트(47.20g, 187.30밀리몰)용액에 디히드로피란(47.60ml, 515.80밀리몰) 및 THF(180ml) 중에 p-톨루엔술폰산(3.636g)을 용해시켜 제조된 THF(150ml)중의 p-톨루엔술폰산 용액을 첨가하고 얼음냉각하에서 분자체 4A 1/16상에서 건조시켰다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 탄산수소나트륨(20g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고, 셀라이트를 이용하여 흡입여과를 실시하였다. 그 여액을 농축시켰다. 잔유물에 물(200ml)을 첨가하고 또 그 혼합물을 에틸 아세테이트(200ml×2)로 추출하였다. 유기층을 혼합해서 식염수(300ml)로 세척하고, 또 무수 황산 나트륨(80g)상에서 건조 농축시켜 오일상 물질(114.58g)을 수득하였다.
별도로, 아르곤 분위기하에서, 리튬 알루미늄 히드리드(5.331g, 140.47밀리몰)을 무수 THF(250ml)에 첨가하고 또 그 혼합물을 교반하였다. 얼음냉각하에서 무수 THF(150ml)중의 상기 수득한 오일상물질(114.58g) 용액을 이 혼합물에 적가하였다. 이 전체 혼합물을 얼음 냉각하면서 15분간 더 교반하였다. 얼음냉각하에서 에틸 아세테이트(100ml)와 황산나트륨 포화수용액(15ml)을 이 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 셀라이트로 흡입여과시키고 그 여액을 농축시켜 오일상 생성물(91.2g)을 수득하였다.
이 오일상 생성물(91.2g)을 디클로로메탄(350ml)중에 용해시키고 또 얼음 냉각하에서 활성 이산화망간(350g)을 이 용액에 첨가하였다.
혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트로 흡입하여 여과시키고 또 그 여액을 농축시켜 오일(81.21g)을 수득하였다.
이 오일(81.21g)을 벤젠(1,000ml)중에 용해시키고 또 카르보메톡시메틸렌트리페닐포스포란(93.8g, 280.95밀리몰)을 첨가하였다.
이 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고 잔유물을 에틸 아세테이트/시클로헥산(1/4)을 사용한 실리카겔 칼람크로마토그래피로 정제하여 오일상 물질(82.58g)을 수득하였다.
메탄올(400ml)중에 이 오일상 물질(82.58g)을 용해시킨 용액에 팔라듐/탄소(10g)을 첨가하고 그 혼합물을 실온의 수소 분위기하에서 하룻밤동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트로 흡입여과시키고 그 여액을 농축시켜 오일(79.14g)을 수득하였다.
메탄올(400ml)중에 이 오일(79.14g)을 용해시킨 용액에 p-톨루엔술폰산(2.4g)을 얼음 냉각하에 첨가하였다. 이어, 이 전체 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 탄산수소나트륨(20g)을 이 반응 혼합물에 첨가한 후 실온에서 20분간 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 사용하여 흡입여과시키고 그 여액을 농축시켰다.
물(100ml)을 잔유물에 첨가하고 그 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml×2)로 추출하였다. 유기층을 혼합해서 식염수(100ml)로 세척하고, 무수 황산 나트륨(30g)상에서 건조 농축시켰다. 잔유물을 에틸 아세테이트/시클로헥산(6/1)중에서 재결정시켜 무색의 침상 결정인 메틸 d-2α-히드록시-1β-히드록시메틸-3aβH, 8bβH-2,3,3a,8b-테트라히드로-5-1H-시클로펜타[b]벤조푸란프로피오네이트(32.51g, 111.34밀리몰, 59.4%수율)를 수득하였다. 이 생성물의 구조는 다음 데이타로 확인되었다.
융점 : 110-110.5℃
[a]10 D=30.52 (c=0.868, MeOH).
IR(KBr) : 3400, 2950, 2905, 2855, 1700, 1591, 1456, 1442, 1359, 1321, 1293, 1279, 1243, 1213, 1181, 1155, 1102, 1059, 1010, 968, 950, 919, 899, 843, 833, 802, 766, 742, 620, 580, 542, 521, 500, 443 cm-1.
NMR(400MHz, CDCl3,δ) : 1.8-1.9(1H, 넓은 s), 2.01-2.08(1H,m), 2.12-2.20(1H,m), 2.2-2.2(1H, 넓은 s), 2.55-2.72(3H,m), 2.84-2.97(2H,m), 3.39-3.45(1H,m), 3.66(3H,s), 3.76-3.83(1H,m), 3.94-4.00(1H,m), 4.10-4.18(1H,m), 5.10-5.19(1H,m), 6.79(1H,t,J=7.32Hz), 6.97(1H,d,J=7.32Hz), 7.04(1H,d,J=7.32Hz).
MASS(EI, m/e) : 292(M+).
[참고 실시예 28]
16-메틸-15-옥소-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI 메틸에스테르, 11-아세테이트(28)
아르곤 분위기하에서, 무수 피리딘(0.24ml, 3.00미리몰), 무수 DMSO(6ml), 트리플루오로아세트산(0.18ml, 2.28밀리몰) 및 DCC(1.25g, 6.00밀리몰)을 메틸2α-아세톡시-1β-히드록시메틸-3aβH,8BβH-2,3,3a,8b-테트라히드로-5-1H-시클로펜타[b]벤조푸란프로피오네이트(1.0037g, 3.00밀리몰)용액에 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
탄산칼슘(1.48g, 14.82밀리몰)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 20분간 교반하였다.
별도로, 광유중의 60% 나트륨 히드리드(216mg, 5.4밀리몰)분산액을 무수 THF(30ml) 중에 현탁시키고 또 이 현탁액에 무수 THF(5ml) 중의 디메틸 3-메틸-2-옥소-5-헵틴일포스포네이트(1.39g, 6.00밀리몰)용액을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 실온의 아르곤 분위기하에서 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 상기 별도로 제조된 다른 반응 혼합물의 상층액을 얼음냉각하에서 주사기로 첨가하였다. 상기 다른 반응 혼합물의 나머지를 무수 THF(10ml, 5ml×2)로 세척하고 또 세척한 상층액을 상기 반응 혼합물에 또한 첨가하였다.
이 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 또 염화암모늄 포화수용액(60ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(40ml×3)로 추출하였다. 유기층을 혼합해서 물(100ml) 및 식염수(100ml)로 세척하고 또 무수 황산 마그네슘(30g)상에서 건조 농축시켰다. 잔유물은 용리액으로서 에틸 아세테이트/시클로헥산(1/4)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제시켜 무색의 오일상 생성물인 16-메틸-15-옥소-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르, 11-아세테이트(1.185g, 2.71밀리몰, 90%수율)를 수득하였다. 이 생성물의 상기 기술된 구조는 다음 데이타로 확인되었다.
IR(액체필름) : 2925, 1735, 1688, 1663, 1622, 1598, 1444, 1370, 1319, 1295, 1239, 1195, 1170, 1163, 981, 949, 850, 746cm-1.
NMR(100MHz, CDCl3,δ) : 1.21(3H,d,J=7.04Hz), 1.61-1.86(3H,m), 1.77(3H,s), 1.96-2.11(10H, 넓은 m), 3.67(3H,s), 3.56-3.83(1H,m), 5.00(1H,q,J=5.73Hz), 5.11-5.40(1H,m), 6.29(1H,d,J=14.73Hz), 6.64-7.11(4H,m).
MASS(EI, m/e) : 438(M+).
[참고 실시예 29]
16-메틸-15-옥소-20a-호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸에스테르, 11-아세테이트(29)
아르곤 분위기하에서, 교반 및 얼음냉각하면서 무수 피리딘(0.073mL, 0.906밀리몰), 무수트리플루오로아세트산(0.068ml, 0.88밀리몰), 무수 DMSO(2.11ml, 29.7밀리몰) 및 DCC(0.92g, 4.45밀리몰)을 무수 THF(6ml)중의 메틸 2α-아세톡시-1β-히드록시메틸-3aβH,8BβH-2,3,3a,8b-테트라히드로-5-1H-시클로펜타[b]벤조푸란프로피오네이트(1.0g, 2.99밀리몰) 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다.
별도로, 얼음 냉각하는 아르곤 분위기하에서 무수 THF(5ml) 중의 디메틸 3-메틸-2-옥소-5-옥틴일포스포네이트(1.11g, 4.5밀리몰)용액을 60% 나트륨 히드리드(0.18g, 4.5밀리몰) 광유 분산액의 무수 THF(8ml)중의 현탁액에 첨가하고 그 혼합물을 30분간 교반하였다. 이반응 혼합물에 상기 별도로 제조된 다른 반응 혼합물을 얼음 냉각하에 교반하면서 첨가하였다.
이어서, 이 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이 혼합물에 아세트산을 첨가해서 중화시킨 다음 여과하였다. 여액을 농축시킨 후 잔유물에 물(20ml)을 첨가하고 또 그 혼합물을 에틸 아세테이트(60ml×2)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 혼합해서 물(20ml) 및 식염수(20ml)로 세척하고, 또 무수 황산나트륨상에서 건조 농축시켰다. 그 잔유물을 용리액으로 에틸 아세테이트/시클로헥산(1/5)를 사용한 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제하여 부생성물 및 잔존하는 워즈워드시약을 제거하엿다. 에틸 아세테이트/시클로헥산(1/4)을 사용한 머크로바(Merck Lobar) 실리카겔 칼람으로 수득 조생성물을 더 정제하여 순수한 16-메틸-15-옥소-20a-호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르, 11-아세테이트(1.14g, 2.52밀리몰, 84.2%수율)를 수득하였다. 이 생성물의 구조는 다음 데이타로 확인되었다.
IR(액체필름) : 2920, 2850, 1730, 1685, 1660, 1620, 1590, 1540, 1440, 1360, 1230, 1185, 1060, 1020, 970, 885, 840, 740 cm-1.
NMR(400MHz, CDCl3,δ) : 1.11(3H,t,J=7.3Hz), 1.22(3H,d,J=7.3Hz), 1.77, 1.78(3H,s), 2.1-2.2(3H,m), 2.25-2.35(1H,m), 2.4-2.5(1H,m), 2.6-2.7(3H,m), 2.85-3.0(4H,m), 3.68(3H,s), 3.65-3.75(1H,m), 4.95-5.05(1H,m), 5.2-5.3(1H,m), 6.28-6.30(1H,dd,J=1.0, 15.6Hz), 6.77(1H,t,J=7.5Hz), 6.83(1H,dd,J=8.3, 15.6Hz), 6.95-7.05(2H,m).
MASS(EI, m/e) : 452(M+).
[참고 실시예 30]
16-메틸-15-옥소-20a,20b-디호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인더-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르, 11-아세테이트(30)
아르곤 분위기하에서, 교반 및 얼음 냉각하면서 무수 피리딘(0.073ml, 0.906밀리몰), 무수 트리플루오로아세트산(0.068ml, 0.88밀리몰), 무수 DMSO(2.11ml, 29.7밀리몰) 및 D.C.C.(0.92g, 4.45밀리몰)를, 무수 THF(6ml)중의 메틸 2α-아세톡시-1β-히드록시메틸-3aβH,8bβH-2,3,3a,8b-테트라히드로-5-1H-시클로펜타(b)벤조푸란프로피오네이트(1.0g, 2.99밀리몰)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다.
별도로, 아르곤 분위기하에서 얼음 냉각하면서, 무수 THF(5ml) 중의 디메틸 3-메틸-2-옥소-5-노난일포스포네이트(1.17g, 4.49밀리몰) 용액을 60% 나트륨 히드리드(0.18g, 4.5밀리몰)광유 분산액의 무수 THF(8ml)중의 현탁액에 적가하고 그 혼합물을 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에, 상기 별도로 제조된 다른 반응 혼합물을 교반 및 얼음 냉각하면서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30분동안 교반하였다.
이 반응 혼합물을 아세트산으로 중화시킨 후 여과시킨다. 여액을 농축시킨 후, 잔유물에 물(20ml)을 첨가하고 그 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml×2)로 추출하였다. 이 에틸 아세테이트층을 혼합해서 물(20ml) 및 식염수(20ml)로 세척하고, 또 무수 황산 마그네슘상에서 건조 농축하였다. 그 잔유물을 용리액으로서 에틸아세테이트/시클로헥산(1/5)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피시켜 부생성물 및 잔존하는 워즈워드시약을 제거하였다.
이 수득한 조 생성물을 실리카겔 및 에틸 아세테이트/시클로헥산(1/4)을 사용하는 머크 로바 칼람으로 더 정제시켜 오일상 생성물인 16-메틸-15-옥소-20a,20b-디호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르, 11-아세테이트(1.04g, 2.23밀리몰, 74.5%수율)을 수득하였다. 구조는 다음 데이타로 확인되었다.
IR(액체필름) : 2960, 2930, 1730, 1690, 1665, 1620, 1595, 1450, 1360, 1240, 1190, 1060, 980, 840, 545 cm-1.
NMR(400MHz, CDCl3,δ) : 0.956, 0.959(3H,t,J=7.3Hz), 1.22(3H,d,J=7.3Hz), 1.49(2H,m), 1.77, 1.78(3H,s), 2.0-3.0(12H,m), 3.67(3H,s), 3.6-3.8(1H,m), 4.9-5.1(1H,M), 5.2-5.3(1H,m), 6.29, 6.30(1H,dd,J=0.98, 15.6Hz), 6.97(1H,t,J=7.7Hz), 6.99(1H,d,J=7.7Hz).
MASS(EI, m/e) : 466(M+).
[참고 실시예 31]
16-메틸-15-옥소-20a,20b,20c-트로호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르, 11-아세테이트(31)
아르곤 분위기하에서, 교반 및 얼음 냉각하면서 무수피리딘(0.073ml, 0.906밀리몰), 무수 트리플루오로아세트산(0.068ml, 0.88밀리몰), 무수 DMSO(2.11ml, 29.7밀리몰) 및 D.C.C.(0.92g, 4.45밀리몰)를 무수 THF(6ml) 중의 메틸 2α-아세톡시-1β-히드록시메틸-3aβH,8bβH-2,3,3a,8b-테트라히드로-5-1H-시클로펜타(b)벤조푸란프로피오네이트(1.0g, 2.99밀리몰)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다.
별도로, 아르곤 분위기하에서 얼음 냉각하면서, 무수 THF(5ml) 중의 디메틸 3-메틸-2-옥소-5-데신일포스포네이트(1.23g, 4.5밀리몰) 용액을 60% 나트륨 히드리드(0.18g, 4.5밀리몰)광유 분산액의 무수 THF(8ml)중의 현탁액에 적가하고 그 혼합물을 30분간 교반하였다. 얼음 냉각하에서 교반되는 이 반응 혼합물에 상기 별도로 제조된 반응 혼합물을 첨가하였다. 이 전체 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다.
이 반응 혼합물에 아세트산을 첨가하여 중화시킨 후 여과하였다.
여액을 농축시킨 후, 잔유물에 물(20ml)을 첨가하고 그 혼합물을 에틸아세테이트(60ml×2)로 추출하였다. 이 에틸 아세테이트층을 혼합해서 물(20ml) 및 식염수(20ml)로 세척하고, 또 무수 황산 마그네슘상에서 건조 농축하였다. 그 잔유물을 실리카겔(50g) 및 용리액으로서 에틸아세테이트/시클로헥산(1/8)을 사용하는 칼람 크로마토그래피로 대충 정제시켜 부생성물 및 잔존하는 워즈워드시약을 분리하였다. 이 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/시클로헥산 (1/4)을 사용하는 머크 로바 실리카겔 칼람으로 더 정제시켜 오일상 생성물인 16-메틸-15-옥소-20a,20b,20c-트리호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르, 11-아세테이트(1.13g, 2.35밀리몰, 78.6%수율)를 수득하였다. 이 생성물의 구조는 다음 데이타로 확인되었다.
IR(액체필름) : 2950, 2930, 2875, 1735, 1690, 1670, 1625, 1595, 1450, 1370, 1320, 1295, 1240, 1190, 1170, 1065, 1010, 980, 950, 890, 845, 750 cm-1
NMR(400MHz, CDCl3,δ) : 0.93(3H,t,J=6.8Hz), 1.22(3H,d,J=6.8Hz), 1.3-1.5(4H,m), 1.77(3H,s), 2.1-2.2(3H,m), 2.25-2.35(1H,m), 2.4-2.5(1H,m), 2.6-2.7(3H,m), 2.85-3.0(4H,m), 3.68(3H,s), 3.6-3.7(1H,m), 5.2-5.3(1H,m), 6.28,6.30(1H,dd,J=1.0, 15.6Hz), 6.77(1H,t,J-7.3Hz), 6.818,6.822(1H,dd,J=8.3, 15.6Hz), 6.9-7.0(2H,m).
MASS(EI, m/e) : 480(M+)
[참고 실시예 32]
16,16-디메틸-15-옥소-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르, 11-아세테이트(32)
아르곤 분위기하에서, 무수 피리딘(0.22ml, 2.7밀리몰), 무수 DMSO(5ml), 트리플루오로아세트산(0.16mL, 2.1밀리몰) 및 D.C.C.(1.123g, 5.4밀리몰)을 무수 THF(15ml) 중의 메틸 2α-아세톡시-1β-히드록시메틸-3aβH,8bβH-2,3,3a,8b-테트라히드로-5-1H-시클로펜타(b)벤조푸란프로피오네이트(900.1mg, 2.7밀리몰)용액에 첨가하고도 또 수득 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 탄산칼슘(1.33g, 13.3밀리몰)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 20분간 교반하고 또 방치해두었다.
별도로, 무수 THF(5ml) 중의 디메틸 3,3-디메틸-2-옥소-5-헵틴일포스포네이트(797.04mg, 3.24밀리몰) 용액을 60% 나트륨히드리드(129.6mg, 3.24밀리몰)광유 분산액의 무수 THF(20ml)중의 현탁액에 첨가하고 또 그 혼합물을 실온의 아르곤 분위기하에서 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 상기 별도로 제조한 다른 반응 혼합물의 상층액을 얼음 냉각하에서 주사기로 첨가하였다. 다른 반응 혼합물의 잔유물들을 무수 THF(10ml, 50ml×2)로 세척하여 수득상층액을 상기 반응 혼합물에 또한 첨가하였다.
이 전체 반응 혼합물을 실온에서 20분간 교반하고 또 이 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액(50ml)을 첨가한 후 에틸 아세테이트(40ml×3)로 추출하였다. 유기층을 혼합해서 물(100ml) 및 식염수(100ml)로 세척하고, 또 무수 황산나트륨(30g)상에서 건조농축시켰다. 에틸 아세테이트/시클로헥산(1/3)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토 그래피로 잔유물을 정제하여 무색 오일인 16,16-디메틸-15-옥소-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸에스테르, 11-아세테이트(810mg, 1.79밀리몰, 66% 수율)를 수득하였다. 이 생성물의 상기 기술한 구조는 다음 데이타로 확인되었다.
IR(액체필름):2915,2855,1730,1685,1624,1598,1510,1442,1361,1321,1290,1230,1190,1050,1000,975,940,863,845,740cm-1.
NMR(100MHz, CDCl3,δ) : 1.22(6H,s), 1.77(3H,s), 1.72-1.80(3H,m), 1.90-3.09(9H,m), 3.67(3H,s), 3.67(1H,m), 4.99(1H,q,J=5.55Hz), 5.05-5.43(1H,m), 6.60(1H,d,J=15.17Hz), 6.68-7.06(4H,m).
MASS(EI, m/e) : 452(M+).
[참고 실시예 33]
16,16-디메틸-15-옥소-20a-호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르, 11-아세테이트(33)
아르곤 분위기하에서, 무수 피리딘(0.24ml, 3.00밀리몰), 무수 DMSO(5ml), 트리플루오르아세트산(0.18ml, 2.28밀리몰) 및 D.C.C.(1.25g, 6.00밀리몰)을 무수 THF(10ml)중의 메틸 2α-아세톡시-1β-히드록시메틸-3aβH, 8bβH-2,3,3a, 8b-테트라히드로-5-1H-시클로펜타(b)벤조푸란프로피오네이트(1.0056g, 3.00밀리몰)용액에 첨가하고 또 수득 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 탄산칼슘(1.48g,14.82밀리몰)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 20분간 교반하고 또 방치해두었다.
별도로, 광유중의 60% 나트륨히드리드(168mg.4.2밀리몰)분산액을 무수 THF(20ml)에 현탁시키고 또 무수 THF(5ml)중의 디메틸 3,3-디메틸-2-옥소-5-옥틴일포스포네이트(1,17g, 4.5밀리몰)용액을 첨가하였다. 이혼합물을 실온의 아르곤 분위기하에서 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 상기 별도로 제조한 다른 반응 혼합물의 상층액을 얼음 냉각하에서 주사기로 첨가하였다. 다른 반응 혼합물의 잔유물을 무수 THF(10ml×2.5ml)로 세척하여 생성한 상층액을 또한 첨가하였다.
이 전체 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 또 이 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액(50ml)을 첨가하고 수득 혼합물을 에틸 아세테이트(30ml×3)로 추출하였다. 유기층을 혼합해서 물(100ml) 및 식염수(100ml)로 세척하고, 또 무수 황산나트륨(25g)상에서 건조농축시켰다. 에틸 아세테이트/시클로헥산(1/4)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 잔유물을 정제하여 무색 오일 생성물인 16,16-디메틸-15-옥소-20a-호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르, 11-아세테이트(1.147g, 2.46밀리몰, 82% 수율)을 수득하였다. 구조는 다음 데이타로 확인되었다.
IR(액체필름):2957,2920,1730,1685,1623,1598.1446,1364,1322,1296,1230,1190,1063,1005,980,946,865,846,779,745cm-1.
NMR(400MHz, CDCl3,δ) : 1.10(3H,t,J=7.32Hz), 1.23(6H,s), 1.78(3H,s), 2.11-2.19(3H,m), 2.37-2.43(2H,m), 2.59-2.73(3H,m), 2.86-3.01(3H,m), 3.67(3H,s), 3.63-3.74(1H,m), 4.99(1H,q,J=5.86Hz), 5.23-5.29(1H,m), 6.61(1H,d,J=15.14Hz), 6.77(1H,t,J=7.33Hz), 6.85(1H,dd,J=15.14,8.55Hz), 6.99(2H,d,J=7.33Hz).
MASS(EI, m/e) : 466(M+).
[참고실시예 34]
16,16-디메틸-15-옥소-20a,20b,20c-트리호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르, 11-아세테이트(34)
아르곤 분위기하에서, 무수 피리딘(0.27ml,3.35밀리몰), 무수 DMSO(5ml), 트리플루오로아세트산(0.08ml,1.01밀리몰) 및 DCC(1.40g,6.71밀리몰)을 무수 THF(15ml)중의 메틸 2α-아세톡시-1β-히드록시메틸-3aβH, 8bβH-2,3,3a, 8b-테트라히드로-5-1H-시클로펜타[b] 벤조푸란프로피오네이트(1.1201g, 3.35밀리몰)용액에 첨가하고 또 수득 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 탄산칼슘(657mg, 6.06밀리몰)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 20분간 교반하고 또 방치해두었다.
별도로, 광유중의 60% 나트륨 히드리드(201.2mg, 5.03밀리몰) 분산액을 무수
THF(20ml)중에 현탁시키고 또 무수 THF(5ml)중의 디메틸 3,3-디메틸-2-옥소-5-데신일포스포네이트(1.52g,5.03밀리몰)용액을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온의 아르곤 분위기하에서 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 상기 별도로 제조한 다른 반응 혼합물의 상층액을 얼음 냉각하에서 주사기로 첨가하였다. 다른 반응 혼합물의 잔유물을 무수 THF(10ml, 5ml×2)로 세척하여 수득 상층액을 상기 반응 혼합물에 또한 첨가하였다.
이 전체 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 염화암모늄 포화 수용액(60ml)을 첨가한 후 에틸아세테이트(50ml×3)로 추출하였다. 유기층을 혼합해서 물(150ml) 및 식염수(150ml)로 세척하고, 또 무수황산나트륨(30g)상에서 건조농축시켰다. 에틸 아세테이트/시클로헥산(1/5)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 잔유물을 정제하여 무색 오일 생성물인 16,16-디메틸-15-옥소-20a,20b,20c-트리호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르, 11-아세테이트(1.4109g,2.86밀리몰, 85% 수율)를 수득하였다. 이 생성물의 구조는 다음 데이타로 확인되었다.
IR(액체필름):2950,2924,2850,1740,1692,1620,1595,1455,1365,1325,1300,1240,1195,1172,1151,1060,1004,960,947,868,845,742cm-1.
NMR(400MHz,CDCl3,δ) : 0.89(3H,t,J=7.15Hz), 1.23(6H,s), 1.32-1.49(4H,m), 1.78(3H,s), 2.09-2.18(3H,m), 2.33-2.44(2H,m), 2.57-2.71(3H,m), 2.85-2.99(3H,m), 3.67(3H,s), 3.63-3.71(1H,m), 4.99(1H,q,J=5.86Hz), 5.23-5.29(1H,m), 6.61(1H,d,J=15.39Hz), 6.77(1H,t,J=7.33Hz), 6.35(1H,dd,J=15.39,8.43Hz), 6.99(2H,d,J=7.33Hz).
MASS(EI,m/e) : 494(M+).
[참고실시예 35]
16,16-디메틸-15-옥소-20a,20b,20c,20d-테트라호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르, 11-아세테이트(35)
아르곤 분위기하에서, 무수 피리딘(0.27ml,3.32밀리몰), 무수 DMSO(5ml), 트리플루오로아세트산(0.13ml,1.66밀리몰) 및 D.C.C.(1.384g,6.64밀리몰)을 무수 THF(20ml)중의 메틸 2α-아세톡시-1β-히드록시메틸-3aβH, 8bβH-2,3,3a, 8b-테트라히드로-5-1H-시클로펜타[b] 벤조푸란프로피오네이트(1.1084g, 3.32밀리몰)용액에 첨가하고 또 수득 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 탄산칼슘(1.088g, 10.8밀리몰)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 20분간 교반하고 또 방치해 두었다.
별도로, 광유중의60% 나트륨 히드리드(239.0mg, 5.98밀리몰) 분산액을 무수 THF(30ml)중에 현탁시키고 또 무수 THF(30ml)중의 디메틸 3,3-디메틸-2-옥소-5-운데신일포스포네이트(2.0224g, 6.64밀리몰)용액을 이 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온의 아르곤 분위기하에서 30분간 교반하였다. 이반응 혼합물에 상기 별도로 제조한 다른 반응 혼합물의 상층액을 얼음 냉각하에서 주사기로 첨가하였다. 다른 반응 혼합물의 잔유물을 무수 THF(10ml, 5ml×2)로 세척하여 수득한 상층액을 상기 반응 혼합물에 또한 첨가하였다.
이 전체 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 염화암모늄포화 수용액(60ml)을 첨가한 후 이 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml×3)로 추출하였다. 유기층을 혼합해서 물(150ml) 및 식염수(150ml)로 세척하고, 또 무수 황산마그네슘(40g)상에서 건조농축시켰다. 에틸 아세테이트/시클로헥산(1/5)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 잔유물을 정제하여 무색 오일 생성물인 16,16-디메틸-15-옥소-20a,20b,20c,20d-테트라호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르, 11-아세테이트(1.5275g,3.01밀리몰, 91% 수율)을 수득하였다. 이 생성물의 구조는 다음 데이타로 확인되었다.
IR(액체필름):2950,2925,2854,1735,1685,1620,1595,1446,1362,1325,1300,1240,1198,1175,1062,1003,960,945,891,864,845,774cm-1.
NMR(400MHz,CDCl3,δ) : 0.87-0.90(3H,m), 1.22(6H,s), 1.25-1.42(4H,m), 1.42-1.53(2H,m), 1.77(3H,s), 2.08-2.20(3H,m), 2.38-2.42(2H,broad s), 2.59-2.72(3H,m), 2.86-3.01(3H,m), 3.67(3H,s), 3.66-3.74(1H,m), 4.97-5.03(1H,m), 5.22-5.31(1H,m), 6.61(1H,d,J=15.63Hz), 6.77(1H,t,J=7.33Hz), 6.84(1H,dd,J=15.63, 8.55Hz), 6.99(2H,d,J=7.33Hz).
MASS(EI,m/e) : 508(M+).
[실시예 1]
16-메틸-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(36) 및 그의 15-에피머(37)
교반 및 얼음 냉각하면서, 나트륨보로히드리드(133mg,3.16밀리몰)을 메탄올(20ml)중의 16-메틸-15-옥소-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르, 11-아세테이트(1.1552g, 2.64밀리몰) 및 세륨 트리클로라이드 7수화물(1.48g,3.96밀리몰) 용액에 첨가하고 그 혼합물을 10분간 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액(15ml)을 이 혼합물에 첨가한 후 에틸 아세테이트(15ml×3)로 추출하였다. 유기층을 혼합해서 물(50ml) 및 식염수(50ml)로 세척하고, 무수황산마그네슘(20g)상에서 건조 농축시켜 오일상 물질(1.1612g)을 수득하였다.
이 오일상물질을 벤젠(10ml×2)과 함께 공비중류시켰다. 무수메탄올(11ml)중에 수득 잔유물을 용해시킨 용액에 나트륨메톡시드(4.89N,0.13ml,0.66밀리몰)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온의 아르곤하에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 아세트산(0.1ml)을 첨가한 후 농축시켰다. 잔유물에 물(20ml)을 첨가한 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(20ml×3)로 추출하였다. 유기층을 혼합해서 물(50ml) 및 식염수(50ml)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘(20g)상에서 건조 농축시켜 오일상 생성물(1.0275g)을 수득하였다.
이 오일상 생성물을 에틸 아세테이트/시클로헥산(6/1)을 사용한 실리카겔 칼람 크로마토그래피시켜 각 이성체로 분리하였다. 처음에보다 적은 극성의 분획으로서 16-메틸-15-에피-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르가 용출되었다(446.8mg,1.12밀리몰,42% 수율). 이어서 보다 큰 곡성의분획으로서16-메틸-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르가 용출되었다.(426.3mg,1.07밀리몰, 41% 수율). 이들 생성물에는 다음 데이타에 의해 전술한 상응하는 구조가 부여되었다.
16-메틸-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르
IR(액체필름):3380,2948,2905,1728,1592,1442,1366,1335,1295,1247,1187,1065,1030,999,965,884,875,833,761,742cm-1
NMR(400MHz,CDCl3,δ) : 0.90-1.11(3H,m), 1.60-1.89(3H,m), 1.89-3.09(10H,broad m), 2.27(2H,넓은 s), 3.44(1H,t,J=8.95Hz), 3.66(3H,s), 3.74-4.26(2H,m), 4.98-5.22(1H,m), 5.55-5.73(2H,m), 6.61-7.10(3H,m).
MASS(EI,m/e) : 398(M+).
16-메틸-15-에피-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르
IR(KBr):3275,2950,2910,1738,1595,1443,1343,1301,1275,1222,1204,1161,1100,1063,1045,1010,960,922,888,862,840,780,765,743,620cm-1
NMR(400MHz,CDCl3,δ) : 1.01(3H,d,J=6.81Hz), 1.70-1.89(3H,m), 1.74(2H,넓은 s), 1.90-3.05(10H,넓은 m), 3.38-3.61(1H,m), 3.66(3H,s), 3.81-4.32(2H,m), 4.97-5.32(1H,m), 5.61-5.79(2H,m), 6.65-7.09(3H,m).
MASS(EI,m/e) : 398(M+).
[실시예 2]
16(R)-메틸-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2(38) 및 16(S)-메틸-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2(39)
메탄올(10ml)중의 16-메틸-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(371.2mg,0.93밀리몰)용액에 수산화나트륨 수용액(1N,4.66ml,4.66밀리몰)을 첨가하고 또 생성한 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 염산(1N,4.8ml)을 첨가한후, 물(20ml)을 혼합물에 첨가하고, 이어 에틸 아세테이트(20ml×3)로 추출하였다. 유기층을 혼합해서 물(50ml) 및 식염수(50ml)로 세척하고, 또 무수황산 마그네슘(20g)상에서 건조 농축시켜, 16-메틸-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2(356.9mg,0.93밀리몰)를 정량적으로 수득하였다. 이들의 16(R) 이성체에 대한 16(S)의 비율은 메탄올/몰/아세트산(55/45/0.1)을 사용한 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 1.3 : 1로 확인되었다. 이들 이성체들은 S-343형 칼람 및 용리액으로서 메탄올/물/아세트산(55/45/0.1)을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 이들 이성체에는 다음 데이타에 의해 전술한 상응하는 구조가 부여되었다.
16(S)-메틸-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2
융점 : 137-138℃, 메탄올/시클로헥산(2/5)중에서 재결정.
IR(KBr):3460,3350,2950,2902,1690,1599,1450,1408,1328,1290,1247,1223,1184,1145,1082,1064,1033,1015,962,943,860,782,743cm-1
NMR(400MHz,CDCl3,δ) : 1.02(3H,d,J=6.84Hz), 1.79(3H,t,J=2.44Hz), 1.93-2.04(1H,m), 2.07-2.18(1H,m), 2.22-2.33(1H,m), 2.39-2.45(1H,m), 2.59-2.78(3H,m), 2.82-2.98(2H,m), 3.43(1H,t,J=8.30Hz), 3.89-3.95(1H,m), 4.13-4.18(1H,m), 3.5-4.5(3H,넓은 s), 5.08-5.17(1H,m), 5.55-5.75(2H,m), 6.76(1H,t,J=7.33Hz), 6.94-7.03(2H,m).
MASS(EI,m/e) : 384(M+)
HR MASS :
계산치(C23H28O5,M+); 384.1936
측정치(M+); 384.1945.
16(R)-메틸-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2
융점 : 135℃-136℃, 에틸아세테이트/시클로헥산(1/2)중에서 재결정.
IR(KBr):3340,2955,2920,1705,1595,1448,1420,1370,1295,1265,1245,1202,1158,1071,1022,985,970,860,790,744cm-1
NMR(400MHz,CDCl3,δ) : 0.99(3H,d,J=6.35Hz), 1.80(3H,broad s), 1.71-1.80(1H,m), 1.93-2.05(1H,m), 2.22-2.30(2H,m), 2.40-2.49(1H,m), 2.58-2.76(3H,m), 2.82-3.01(2H,m), 3.44(1H,t,J=8.55Hz), 1.9-3.8(3H,넓은 s), 3.90-3.97(1H,m), 4.02-4.08(1H,m), 5.09-5.17(1H,m), 5.55-5.72(2H,m), 6.73-6.81(1H,m), 6.91-7.01(2H,m).
MASS(EI,m/e) : 384(M+)
HR MASS :
계산치(C23H28O5,M+) : 384.1936.
측정치(M+) : 384.1914.
[실시예 3]
16-메틸-20a-호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(40) 및 그의 15-에피머(41)
교반 및 얼음 냉각하면서, 나트륨보로히드리드(0.138g,3.39밀리몰)을 메탄올(50ml)중의 16-메틸-15-옥소-20a-호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르, 11-아세테이트(1,1g, 2.43밀리몰) 및 세륨 트리클로라이드 7수화물(0.91g,2.43밀리몰)용액에 서서히 첨가하고, 또 수득 혼합물을 10분간 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액(20ml)을 이 혼합물에 첨가하였다. 농축시킨 후, 물(30ml) 및 에틸 아세테이트(100ml)를 잔유물에 첨가하였다. 이 혼합물을 여과해서 수득 침전물을 에틸 아세테이트(30ml×3)로 세척하였다. 에틸 아세테이트층을 혼합해서 물(30ml) 및 식염수(30ml)로 세척하고 무수황산 나트륨상에서 건조 농축시켜 오일상물질(1.05g)을 수득하였다.
메탄올(25ml)중의 이 오일상물질의 용액에 메탄올(5.22N,0.111ml,0.58밀리몰)중의 나트륨 메톡시드 용액을 아르곤 분위기하에서 교반하면서 첨가하여, 수득된 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 아세트산을 이 반응 혼합물에 첨가하여 중화시켰다. 농축시킨 후, 잔유물에 물(20ml)을 첨가한 후 에틸 아세테이트(50ml×2)로 추출하였다. 이 에틸 아세테이트층을 혼합해서 물(20ml) 및 식염수(20ml)로 세척하고 또 무수 황산나트륨상에서 건조 농축시켰다.
수득한 잔유물은 에틸 아세테이트/시클로헥산(2/1)을 사용하는 머크로바 실리카겔 칼람에 처리시켜 각 이성체로 분할하였다. 극성이 보다 적은 분획인 16-메틸-15-에피-20a-호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(402mg,0.976밀리몰, 42.2% 수율) 및 극성이 보다 큰 분획인 16-메틸-20a-호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(394mg,0.956밀리몰, 41.4% 수율)를 수득하였다. 이들 생성물에는 다음 데이타를 근거하여 상기 기술된 상응하는 구조가 부여되었다.
16-메틸-20a-호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르
IR(액체필름):3380,2960,2930,1730,1590,1440,1360,1250,1185,1060,1030,990,960,880,850,740cm-1
NMR(400MHz,CDCl3,δ) : 0.99,1.03(3H,d,J=6.8Hz), 1.12,1.13(3H,t,J=7.8Hz), 1.8-1.85(1H,m), 1.9-2.0(1H,m), 2.1-2.3(4H,m), 2.35-2.45(1H,m), 2.55-3.0(7H,m), 3.42,3.43(1H,t,J=8.8Hz), 3.66(3H,s), 3.85-3.95(1H,m), 4.04,4.16(1H,t,J=6.7Hz), 5.05-5.15(1H,m), 5.57,5.60(1H,dd,J=6.7,15.1Hz), 5.67,5.68(1H,dd,J=8.9,15.1Hz), 6.755,6.763(1H,t,J=7.5Hz), 6.9-7.0(2H,m).
MASS(EI,m/e) : 412(M+).
HR MASS :
계산치(C25H32O5,M+); 412.2250.
측정치(M+); 412.2263.
16-메틸-15-에피-20a-호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르.
융점 : 95.2-95.9℃, 에틸 아세테이트/n-헥산(2/1)중에서 재결정.
IR(KBr) : 3450,2960,2925,2860,1740,1690,1595,1450,1310,1280,1260,1250,1190,1145,1100,1070,1035,990,960,860,745cm-1
NMR(400MHz,CDCl2,δ) : 1.011,1.015(3H,d,J=6.8Hz), 1.129,1.131(3H,t,J=7.3Hz), 1.8-1.9(2H,m), 1.95-2.05(2H,m), 2.15-2.35(4H,m), 2.45-2.55(1H,m), 2.6-2.7(3H,m), 2.85-2.95(2H,m), 3.45-3.55(1H,m), 3.66(3H,s), 3.9-4.0(1H,m), 4.05-4.15(1H,m), 4.25-4.3(1H,m), 5.1-5.2(1H,m), 5.66,5.67(1H,dd,J=8.1,15.4Hz), 6.77(1H,t,J=7.3Hz), 6.98(1H,d,J=7.3Hz), 7.01(1H,d,J=7.3Hz)
MASS(EI,m/e) : 412(M+)
원소분석 : C25H32O5
계산치(%) : C ; 72.79, H ; 7.82.
측정치(%) : C ; 72.83, H ; 7.88.
[실시예 4]
16-메틸-20a-호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2(42)
교반 및 얼음 냉각하면서, 메탄올(20ml)중의 16-메틸-20a-호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(296mg, 0.72밀리몰) 용액에 수산화나트륨 수용액(1N,5.8ml,5.8밀리몰)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 물(20ml)을 첨가한 후, 얼음 냉각하에서 1N 염산을 첨가하여 이 반응 혼합물을 중화시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml×2)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 혼합해서 물(20ml) 및 식염수(20ml)로 세척하고, 또 무수 황산 나트륨상에서 건조 농축시켰다. 잔유물을 에틸 아세테이트(1.5ml) 및 n-헥산(0.5ml)의 혼합물로부터 재결정시켜 백색결정인, 16-메틸-20a-호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2(231mg, 0.58밀리몰, 80.6% 수율)를 수득하였다. 이 생성물은 다음 데이타를 근거로하여 상기 기술된 구조가 부여되었다.
융점 : 124.2-125.3℃, 에틸 아세테이트/n-헥산(3/1)중에서 재결정.
IR(KBr):3400,2970,2930,1700,1595,1455,1370,1340,1315,1300,1260,1195,1150,1065,1015,985,960,915,850,820,800,780,740cm-1
NMR(400MHz,CDCl3,δ) : 0.98,1.03(3H,d,J=6.8Hz), 1.12,1.13(3H,t,J=7.3Hz), 1.7-1.85(1H,m), 1.95-2.05(1H,m), 2.1-2.3(4H,m), 2.35-2.45(1H,m), 2.6-2.75(3H,m), 2.8-3.0(2H,m), 3.41,3.42(1H,t,J=8.8Hz), 3.85-3.95(1H,m), 4.03,4.14(1H,t,J=6.8Hz), 5.05-5.15(1H,m), 5.54,5.57(1H,dd,J=6.8,15.4Hz), 5.64, 5.66(1H,dd,J=8.5,15.4Hz), 4.2-6.0(2H,m), 6.75,6.76(1H,t,J=7.5Hz), 6.9-7.0(2H,m).
MASS(EI,m/e) : 398(M-)
원소분석 : C24H30O5
계산치(%) : C ; 72.33, H ; 7.59.
측정치(%) : C ; 72.27, H ; 7.67.
[실시예 5]
16-메틸-15-에피-20a-호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2(43)
교반 및 얼음 냉각하면서 메탄올(25ml)중의 16-메틸-15-에피-20a-호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(308mg, 0.75밀리몰)용액에 수산화나트륨 수용액(0.986N,6.1ml,6.0밀리몰)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 농축시킨 후, 이 반응 혼합물에 물(20ml)을 첨가한 후 1N염산으로 중화시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml×2)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 혼합해서 물(20ml) 및 식염수(20ml)로 세척하고, 또 무수 황산 나트륨상에서 건조 농축시켰다. 잔유물을 에틸 아세테이트(1.0ml) 및 n-헥산(0.5ml)의 혼합물로부터 재결정시켜 백색 결정인 16-메틸-15-에피-20a-호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2(260mg, 0.65밀리몰, 87.1% 수율)를 수득하였다. 이 생성물은 다음 데이타를 근거로하여 상기 기술된 구조가 부여되었다.
융점 : 107.5-109.0℃, 에틸 아세테이트/n-헥산(2/1)중에서 재결정.
IR(KBr) : 3370, 2970, 2925, 1725, 1705, 1650, 1595, 1475, 1450, 1380, 1340, 1320, 1255, 1220, 1185, 1140, 1090, 1060, 1030, 970, 860, 835, 750cm-1.
NMR(400MHz,CDCl3,δ) : 1.009, 1.014(3H,d,J=6.8Hz), 1.13(3H,t,J=7.3Hz), 1.75-1.9(1H,m), 1.95-2.05(1H,m), 2.15-2.3(4H,m), 2.45-2.55(1H,m), 2.6-2.8(3H,m), 2.85-3.0(2H,m), 3.45-3.55(1H,m), 3.9-4.0(1H,m), 4.11,4.26(1H,t,J=5.4Hz), 5.1-5.2(1H,m), 5.65,5.66(1H,dd,J=7.8,15.6Hz), 6.77(1H,t,J=7.5Hz), 6.99(1H,d,J=7.5Hz), 7.02(1H,d,J=7.5Hz).
MASS(EI,m/e) : 398(M+).
원소분석 (C24H30O5)
계산치(%) : C ; 72.33, H ; 7.59.
측정치(%) : C ; 72.27, H ; 7.64.
[실시예 6]
16-메틸-20a,20b-디호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(44) 및 그의 15-에피머(45)
교반 및 얼음 냉각하면서 메탄올(50ml)중의 16-메틸-15-옥소-20a,20b-디호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르, 11-아세테이트(1.04g, 2.23밀리몰)와 세륨 트리클로라이드 7수화물(835mg, 2.23밀리몰)을 용해시킨 용액에 나트륨 보로히드리드(127mg, 3.35밀리몰)를 첨가하고, 수득 혼합물을 10분간 더 교반하였다. 이 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액(20ml)을 첨가하였다. 농축시킨 후, 잔유물에 물(30ml) 및 에틸 아세테이트(100ml)를 첨가하고 여과하였다. 수득한 침전물을 에틸 아세테이트(30ml×3)로 세척하였다. 에틸 아세테이트층을 혼합해서 물(30ml) 및 식염수(30ml)로 세척하고 또 무수 황산 마그네슘상에서 건조농축시켜 오일상물질(1.01g)수득하였다.
아르곤 분위기하에서 무수 메탄올중의 오일상물질 용액에 메탄올중의 나트륨 메톡시드 용액(5.22N, 0.103ml, 0.54밀리몰)을 첨가하고, 또 수득한 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 아세트산을 첨가하여 이 반응 혼합물을 중화시킨 후 농축시켰다. 물(20ml)을 이 잔유물에 첨가하고 또 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml×2)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 혼합해서 물(20ml) 및 식염수(20ml)로 세척하고 또 무수 황산 나트륨상에서 건조 농축시켰다.
생성한 잔유물은 에틸 아세테이트/n-헥산(2/1)을 사용하는 머크로바 실리카겔 칼람 처리시켜 각 이성체로 분할하였다. 처음에 보다 극성이 적은 분획으로서 16-메틸-15-에피-20a,20b-디호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르가 용출되었다(419mg, 0.984밀리몰, 45.5% 수율). 이어서, 보다 큰 극성의 분획으로서 16-메틸-20a,20b-디호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르가 용출되었다(422mg, 0.991밀리몰, 45.9%수율). 이들 생성물들은 다음 데이타를 근거로하여 전술한 상응하는 구조가 부여되었다.
16-메틸-20a,20b-디호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르.
IR(액체 필름) : 3350, 2950, 1725, 1590, 1440, 1360, 1180, 1060, 1025, 1010, 960, 880, 850, 830, 740cm-1.
NMR(400MHz,CDCl3,δ) : 0.978,0.986(3H,t,J=7.3Hz), 1.03(3H,d,J=6.8Hz), 1.4-1.6(2H,m), 1.7-1.9(1H,m), 1.95-2.5(12H,m), 2.8-3.0(2H,m), 3.46(1H,t,J=8.5Hz), 3.66(3H,s), 3.8-4.25(6H,m), 5.0-5.2(1H,m), 5.5-5.8(2H,m), 6.76,6.77(1H,t,J=7.6Hz), 6.9-7.1(2H,m).
MASS(EI,m/e) : 426(M+).
HR MASS :
계산치(C26H34O5,M+) : 426.2406.
측정치(M+) : 426.2406.
16-메틸-15-에피-20a,20b-디호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르
융점 : 102.6-105.8℃, 에틸 아세테이트/n-헥산(2/1)중에서 재결정.
IR(KBr) : 3300, 2950, 1720, 1440, 1365, 1295, 1245, 1185, 1170, 1090, 1060, 1040, 1005, 955, 880, 855, 780, 760, 740cm-1.
NMR(400MHz,CDCl3,δ) : 0.978, 0.982(3H,t,J=7.3Hz), 1.02(3H,d,J=6.8Hz), 1.4-1.6(2H,m), 1.7-1.9(2H,m), 1.9-2.1(2H,m), 2.1-2.4(3H,m), 2.4-2.7(4H,m), 2.8-3.0(2H,m), 3.4-3.6(1H,m), 3.66(3H,s), 3.9-4.3(2H,m), 5.1-5.2(1H,m), 5.6-5.8(2H,m), 6.77(1H,t,J=7.5Hz), 6.98(1H,d,J=7.5Hz), 7.01(1H,d,J=7.5Hz).
MASS(EI,m/e) : 426(M+).
원소분석(C26H34O5).
계산치(%) : C ; 73.21, H ; 8.04.
측정치(%) : C ; 73.35, H ; 8.02.
[실시예 7]
16-메틸-20a,20b-디호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2(46)
수산화나트륨 수용액(1N, 5.4ml, 5.4밀리몰)을 메탄올(25ml)중의 16-메틸-20a,20b-디호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(312mg, 0.732밀리몰) 용액에 교반 및 얼음냉각을 행하면서 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 염산(1N)을 첨가해서 반응혼합물을 중화시키고 또 이어 농축하였다. 물(20ml)을 잔유물에 첨가하고, 또 이 수득 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml×2)로서 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 합쳐서, 물(20ml)과 식염수(20ml)로 세척하고 또 무수황산나트륨상에서 건조 농축시킨다. 이 수득 잔유물을 에틸 아세테이트(1ml)와 n-헥산(0.5ml)의 혼합물중에서 재결정시켜서 백색결정인 16-메틸-20a,20b-디호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2(204mg, 0.495밀리몰, 67.6%수율)를 수득하였다. 이 생성물은 다음 데이타를 근거로해서 전술한 구조가 부여되었다.
융점 : 104.8-10.7.4℃, 에틸 아세테이트/n-헥산(2/1)중에서 재결정
IR(Liquid Film) : 3350, 2950, 1700, 1585, 1440, 1180, 1060, 960, 880, 850, 830, 760cm-1
NMR(400MHz,CDCl3,δ) : 0.978, 0.986(3H,t,J=7.3Hz), 1.04(3H,d,J=6.8Hz), 1.4-1.6(2H,m), 1.7-1.85(1H,m), 1.9-2.05(1H,m), 2.1-2.5(5H,m), 2.55-2.75(3H,m), 2.8-3.0(2H,m), 3.43(1H,t,J=8.5Hz), 3.85-4.2(2H,m), 5.05-5.2(1H,m), 5.5-5.8(2H,m), 6.76-6.77(1H,t,J=7.6Hz), 6.9-7.1(2H,m).
MASS(EI,m/e) : 412(M+).
원소분석(C25H32O5).
계산치(%) : C ; 72.79, H ; 7.82.
측정치(%) : C ; 72.89, H ; 7.67.
[실시예 8]
16-메틸-15-에피-20a,20b-디호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2(47).
수산화나트륨 수용액(1N, 7.5ml, 7.5밀리몰)을 메탄올(25ml)중의 16-메틸-15-에피-20a,20b-디호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(322mg, 0.76밀리몰)용액에 얼음냉각 및 교반을 행하면서 첨가하였다. 이 수득 혼합물을 실온에서 5시간동안 추가로 교반하였다. 반응혼합물은 1N 염산으로 중화하였다. 농축후, 물(20ml)을 잔유물에 첨가하고, 이어 에틸 아세테이트(50ml×2)로 추출하였다. 유기층을 혼합해서 물(20ml)과 식염수(20ml)로 세척하고 또 무수황산나트륨상에서 건조 농축시켰다. 잔유물을 에틸 아세테이트(1ml)과 n-헥산(0.5ml)의 혼합물중에서 재결정시켜서, 백색결정인 16-메틸-15-에피-20a,20b-디호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2(275mg, 0.667밀리몰, 91.2% 수율)를 수득하였다. 이 생성물은 다음 데이타를 근거로해서 전술한 구조가 부여되었다.
융점 : 111.0-114.8℃, 아세테이트/n-헥산(2/1)중에서 재결정.
IR(KBr) : 3300, 2960, 2925, 1700, 1590, 1445, 1400, 1370, 1330, 1280, 1250, 1210, 1180, 1140, 1090, 1060, 1005, 960, 880, 865, 830, 780, 760, 735cm-1.
NMR(400MHz,CDCl3,δ) : 0.978, 0.982(3H,t,J=7.3Hz), 1.01, 1.02(3H,d,J=6.8Hz), 1.4-1.6(2H,m), 1.7-1.9(1H,m), 1.95-2.4(5H,m), 2.45-2.75(4H,m), 2.8-3.0(2H,m), 3.4-3.6(1H,m), 3.9-4.3(2H,m), 5.1-5.2(1H,m), 5.6-5.8(2H,m), 6.77(1H,t,J=7.6Hz), 6.99-7.02(2H,d,J=7.6Hz).
MASS(EI,m/e) : 412(M+).
원소분석(C25H32O5).
계산치(%) : C ; 72.79, H ; 7.82.
측정치(%) : C ; 72.81, H ; 7.80.
[실시예 9]
16-메틸-20a,20b,20c-트리호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(48)과 그 15-에피머(49).
나트륨 보로히드리드(124mg, 305밀리몰)를, 메탄올(50ml)에 16-메틸-15-옥소-20a,20b,20c-트리호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르, 11-아세테이트(1.07g, 2.23밀리몰)와 세륨 트리클로라이드, 7수화물(835mg, 2.23밀리몰)을 용해시킨 용액에 교반 및 얼음냉각을 행하면서 첨가하고 또 이 수득혼합물을 10분간 추가로 교반하였다. 이 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액(20ml)을 첨가하고, 이어 농축하였다. 잔유물에 물(30ml)과 에틸 아세테이트(100ml)를 첨가하였다. 이 혼합물을 여과한 후, 수득된 침전물을 에틸 아세테이트(30ml×3)로 세척하였다. 이 에틸 아세테이트 층을 혼합해서 물(30ml)과 식염수(30ml)로 세척하고, 또 무수황산나트륨 상에서 건조 농축시켜서, 오일상 물질(1.04g)을 수득하였다.
무수 알콜(25ml)에 이 오일상물질을 용해시킨 용액에, 메탄올중에 나트륨메톡시드를 용해시킨 용액(5.22N, 0.103ml, 0.504밀리몰)을 아르곤 분위기하에서 교반하면서 첨가하고, 또 이 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 이 반응혼합물에 아세트산을 첨가하여 중화시켰다. 농축시킨 후, 이 잔유물에 물(20ml)을 첨가하고, 이어 에틸 아세테이트(50ml×2)로 추출하였다. 이 에틸 아세테이트 층을 혼합해서, 물(20ml)과 식염수(20ml)로서 세척하고 또 무수황산나트륨 상에서 건조농축시켰다.
이 잔유물을 에틸 아세테이트/시클로헥산(2/1)을 사용하는 머크로바(Merck Lobar) 실리카겔 칼람에 가해주어 각개 이성체로 분할하였다. 이같이해서 보다 적은 극성의 분획 16-메틸-15-에피-20a,20b,20c-트리호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(450mg, 1.02밀리몰, 47.2% 수율); 와 보다 큰 극성의 분획, 16-메틸-20a,20b,20c-트리호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(437mg, 0.993밀리몰, 46% 수율)를 수득하였다. 이들 생성물은 다음 데이타를 근거로해서 전술한 상응하는 구조가 부여되었다.
16-메틸-20a,20b,20c-트리호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르.
IR(액체 필름) : 3470, 2960, 2930, 2870, 1730, 1595, 1450, 1370, 1340, 1295, 1250, 1190, 1150, 1065, 1030, 1000, 965, 885, 855, 830, 745cm-1
NMR(400MHz,CDCl3,δ) : 0.908, 0.915(3H,t,J=7.3Hz), 0.99, 1.03(3H,d,J=6.8Hz), 1.35-1.55(4H,m), 1.7-1.8(1H,m), 1.9-2.0(1H,m), 2.1-2.3(4H,m), 2.35-2.5(1H,m), 2.55-2.8(5H,m), 2.8-2.95(2H,m), 3.43(1H,t,J=8.5Hz), 3.66(3H,s), 3.85-3.95(1H,m), 4.0-4.2(1H,m), 5.05-5.15(1H,m), 5.5-5.75(2H,m), 6.7-6.8(1H,m), 6.9-7.0(2H,m).
MASS(EI,m/e) : 440(M+).
HR MASS :
계산치(C27H36O5,M+) : 440.2563.
측정치(M+) : 440.2565.
16-메틸-15-에피-20a,20b,20c-트리호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르.
융점 : 72.3-96.0℃, 에틸 아세테이트/n-헥산(2/1)중에서 재결정.
IR(액체 필름) : 3375, 2960, 2930, 2875, 1730, 1595, 1450, 1370, 1340, 1300, 1250, 1190, 1150, 1065, 1030, 1000, 965, 885, 860, 835, 745cm-1.
NMR(400MHz,CDCl3,δ) : 0.91(3H,t,J=7.3Hz), 1.02(3H,d,J=6.8Hz), 1.35-1.55(4H,m), 1.75-1.9(2H,m), 2.0-2.1(2H,m), 2.15-2.35(4H,m), 2.45-2.55(1H,m), 2.55-2.7(3H,m), 2.85-2.95(2H,m), 3.45-3.55(1H,m), 3.66(3H,s), 3.9-4.0(1H,m), 4.1-4.3(1H,m), 5.1-5.2(1H,m), 5.6-5.8(2H,m), 6.77(1H,t,J=7.5Hz), 6.98(1H,d,J=7.5Hz), 7.02(1H,d,J=7.5Hz).
MASS(EI,m/e) : 440(M+).
원소분석(C27H36O5).
계산치(%) : C ; 73.6, H ; 8.24.
측정치(%) : C ; 73.3, H ; 8.21.
[실시예 10]
16,16-메틸-20a,20b,20c-트리호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2(50).
수산화나트륨 수용액(0.986N, 6.3ml, 6.18밀리몰)을 메탄올(25ml)중의 16-메틸-20a,20b,20c-트리호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(340mg, 0.773밀리몰) 용액에 교반 및 얼음냉각을 행하면서 첨가하였다. 이 수득혼합물을 실온에서 5시간동안 추가로 교반하였다. 이 반응 혼합물에 염산(1N,6.2ml,6.2밀리몰)을 첨가하고 이어 농축시켰다. 이 잔유물에 물(20ml)을 첨가하고, 또 이 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml×2)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 혼합하여 물(10ml)과 식염수(10ml)로 세척하고 또 무수황산나트륨상에서 건조농축시켰다. 이 잔유물을 에틸 아세테이트(1ml)와 n-헥산(0.4ml)중에서 재결정시켜서, 백색결정인 16-메틸-20a,20b,20c-트리호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2(240mg, 0.563밀리몰, 72.9% 수율)를 수득하였다. 이 생성물은 다음 데이타를 근거로해서 전술한 구조가 부여되었다.
융점 : 70.8-99.2℃, 에틸아세테이트/n-헥산(5/2)중에서 재결정
IR(KBr) : 3400, 2950, 2920, 2860, 1690, 1590, 1450, 1420, 1370, 1290, 1260, 1240, 1200, 1140, 1065, 1015, 990, 960, 920, 850, 820, 800, 780, 760, 740cm-1
NMR(400MHz,CDCl3,δ) : 0.909,0.915(3H,t,J=7.3Hz), 0.99, 1.03(3H,d,J=7.0Hz), 1.35-1.55(4H,m), 1.75-1.85(1H,m), 1.95-2.05(1H,m), 2.1-2.3(4H,m), 2.4-2.5(1H,m), 2.6-2.8(3H,m), 2.8-3.0(2H,m), 3.44(1H,t,J=8.5Hz), 3.85-3.95(1H,m), 4.0-4.2(1H,m), 5.05-5.15(1H,m), 5.55-5.75(2H,m) ; 6.762, 6.766(1H,t,J=7.3Hz) ; 6.9-7.0(2H,m)
MASS(EI,m/e) : 426(M+)
원소분석(C26H34O5)
계산치(%) : C ; 73.21, H ; 8.04
측정치(%) : C ; 72.9, H ; 8.05
[실시예 11]
16-메틸-15-에피-20a,20b,20c-트리호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2(51)
수산화나트륨 수용액(0.986N, 6.4ml, 6.31밀리몰)을 메탄올(25ml)중의 16-메틸-15-에피-20a,20b,20c-트리호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(347mg,0.79밀리몰) 용액에 교반 및 얼음냉각을 행하면서 첨가하였다. 이 수득혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 얼음냉각을 행하면서 이 반응혼합물에 염산(1N,6.4ml,6.4밀리몰)을 첨가하고 이어 농축시켰다. 이 잔유물에 물(20ml)을 첨가하고, 또 이 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml×2)로 추출하였다. 이 에틸 아세테이트층을 혼합해서 물(20ml)과 식염수(20ml)로 세척하고, 또 무수황산나트륨상에서 건조시켜 농축하였다. 수득 잔유물은 에틸 아세테이트(1.0ml)와 n-헥산(0.5ml)의 혼합물중에서 재결정시켜서 백색결정인 16-메틸-15-에피-20a,20b,20c-트리호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2(291mg, 0.683밀리몰, 86.5% 수율)를 수득하였다. 이 생성물에는 다음 데이터를 근거로해서 전술한 구조가 부여되었다.
융점 : 99.5-114.5℃, 에틸아세테이트/n-헥산수(2/1)중에서 재결정
IR(KBr):3320,2960,2920,1725,1700,1650,1590,1450,1370,1340,1320,1300,1260,1220,1185,1140,1090,1080,1000,970,890,860,740cm-1
NMR(400MHz,CDCl3,δ) : 0.91(3H,t,J=7.3Hz), 1.01,1.02(3H,d,J=6.8Hz), 1.35-1.55(4H,m), 1.75-1.9(1H,m), 2.0-2.1(1H,m), 2.1-2.35(4H,m), 2.45-2.75(4H,m), 2.8-3.0(2H,m), 3.45-3.55(1H,m), 3.9-4.0(1H,m), 5.6-5.8(2H,m), 6.78(1H,t,J=7.5Hz), 6.99(1H,d,J=7.5Hz), 7.02(1H,d,J=7.5Hz)
MASS(EI,m/e) : 426(M+)
원소분석 : C26H34O5
계산치(%) : C ; 73.21, H ; 8.04
측정치(%) : C ; 72.79, H ; 7.95
[실시예 12]
16,16-디메틸-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(52)와 그 15-에피머(53)
나트륨 브로히드리드(72.5mg,1.73밀리몰)를, 메탄올(10ml)에 16,16-디메틸-15-옥소-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르, 11-아세테이트(780mg,1.73밀리몰)와 세륨 트리클로라이드 7수화물(771.5mg, 2.07밀리몰)를 용해시킨 용액에 교반 및 얼음냉각을 행하면서 첨가하고, 또 수득혼합물을 10분간 추가로 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물(20ml)을 첨가하고, 이어 10분간 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(15ml×3)로 추출하였다. 유기층을 혼합하여 물(50m)과 식염수(50ml)로 세척하고 또 무수황산나트륨(20g)상에서 건조농축시켜서 오일상 물질(760.5mg)을 수득하였다.
이 오일상 물질을 벤젠(10ml×2)으로 공비증류하였다. 무수메탄올(10ml)중에 수득잔유물을 용해시킨 용액에, 나트륨 메톡시드(4.89N,0.01ml,0.07밀리몰)을 첨가하고, 또 전체 혼합물을 실온의 아르곤분위기하에서 2시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 아세트산(0.1ml)을 첨가하고, 이어 농축하였다. 잔유물에 물(10ml)을 첨가하고 또 이 혼합물을 에틸 아세테이트(10ml×3)로 추출하였다. 유기층을 혼합해서 물(30ml)과 식염수(30ml)로 세척하고, 또 무수황산나트륨(15g)상에서 건조 농축시켜서 오일상 생성물(762.5mg)을 수득하였다.
이 오일상 생성물을 에틸아세테이트/시클로헥산(6/1)을 사용하는 실리카겔 칼람크로마토그래피를 행하여 각개 이성체로 분할한다. 1차로, 보다 적은 극성의 분획, 16,16-디메틸-15-에피-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(294.1mg,0.71밀리몰,42%수율)이 용리되었으며, 이어 이것을 에틸아세테이트/시클로헥산(2/3)중에서 재결정시켜서 무색의 침상결정을 수득하였다. 이어, 보다 큰 극성의 분획, 16,16-디메틸-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(280.6mg, 0.68밀리몰, 40% 수율)가 용리되었다. 이들 생성물에는 다음 데이타를 근거로해서 전술한 상응하는 구조가 부여되었다.
16,16-디메틸-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르.
IR(액체필름):3400,2951,1735,1598,1443,1362,1301,1253,1190,1090,1063,1031,1001,970,887,861,835,744cm-1
NMR(400MHz,CDCl3,δ) : 0.97(3H,s), 0.98(3H,s), 1.81(3H,t,J=2.44Hz), 1.90-2.27(5H,m), 2.43-2.51(1H,m), 2.61-2.72(3H,m), 2.85-2.96(2H,m), 3.46(1H,t,J=8.55Hz), 3.66(3H,s), 3.92-3.97(1H,m), 4.02-4.05(1H,m), 5.10-5.17(1H,m), 5.67-5.77(2H,m), 6.77(1H,t,J=7.33Hz), 6.94-7.02(2H,m)
MASS(EI,m/e) : 412(M+)
HR MASS :
계산치(C25H32O5,M+); 412.2250
측정치(M+) ; 412.2216
16,16-디메틸-15-에피-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르.
융점 : 100℃
IR(KBr):3350,2952,1730,1596,1435,1410,1360,1304,1275,1245,1224,1185,1163,1111,1060,1020,1000,978,950,905,865,837,810,764,743,655,615cm-1
NMR(400MHz,CDCl3,δ) : 0.98(6H,s), 1.57-1.87(2H,넓은s), 1.81(3H,t,J=2.45Hz) ; 2.01-2.11(2H,m), 2.19-2.27(1H,m), 2.52-2.57(1H,m); 2.62-2.66(3H,m), 2.87-2.95(2H,m), 3.52(1H,t,J=8.06Hz), 3.66(3H,s), 3.94-4.01(1H,m), 4.05-4.06(1H,m), 5.13-5.18(1H,m), 5.72-5.78(2H,m), 6.77(1H,t,J=7.33Hz), 6.98(1H,d,J=7.33Hz), 7.02(1H,d,J=7.33Hz)
MASS(EI,m/e) : 412(M+)
원소분석 : C25H32O5
계산치(%) : C ; 72.79, H ; 7.82
측정치(%) : C ; 72.77, H ; 7.81
[실시예 13]
16,16-디메틸-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2(54)
수산화나트륨 수용액(1N,2.8ml,2.8밀리몰)을 메탄올(6ml)중의 16,16-디메틸-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(232.3mg,0.56밀리몰) 용액에 첨가하고, 또 수득혼합물을 아르곤 분위기하의 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 염산(1N,3ml)과 물(15ml)을 첨가하고, 이어 에틸 아세테이트(15ml×3)로 추출하였다. 이 유기층을 혼합해서, 물(50ml)과 식염수(50ml)로 세척하고, 또 무수황산나트륨(25g)상에서 건조 농축시켜서 16,16-디메틸-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2(222.4mg, 0.56밀리몰)를 단일생성물로서 정량적으로 수득하였다. 이 생성물을 에틸 아세테이트/시클로헥산(2/1)중에서 재결정시켜서 무색의 침상결정을 수득하였다. 이 생성물에는 다음 데이타를 근거로해서 전술한 구조가 부여되었다.
융점 : 120.5-121℃
IR(KBr):3340,2963,2926,1701,1598,1449,1418,1296,1264,1244,1203,1070,1021,995,963,912,898,858,829,805,787,768,743cm-1
NMR(400MHz,CDCl3,δ) : 0.96(3H,s), 0.97(3H,s), 1.81(3H,t,J=2.44Hz), 1.96-2.12(2H,m), 2.18-2.25(1H,m), 2.42-2.52(1H,m), 2.60-2.76(3H,m), 2.82-3.00(2H,m), 2.60-3.88(3H,넓은 s), 3.45(1H,t,J=8.57Hz), 3.90-3.96(1H,m), 4.02-4.05(1H,m), 5.10-5.15(1H,m), 5.62-5.72(2H,m), 6.77(1H,t,J=7.33Hz), 6.96(1H,d,J=7.33Hz), 6.98(1H,d,J=7.33Hz)
MASS(EI,m/e) : 398(M+)
HR MASS :
계산치(C24H30O5,M+) ; 398.2096
측정치(M+) ; 398.2113
[실시예 14]
16,16-디메틸-2a-호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(55)와 그 15-에피머(56)
나트륨 보로히드리드(99.6mg,2.37밀리몰)를, 메탄올(10ml)에 16,16-디메틸-15-옥소-20a-호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르, 11-아세테이트(1.107g,2.37밀리몰)와 세륨 트리클로라이드 7 수화물(1.06g,2.84밀리몰)를 용해시킨 용액에 교반 및 얼음냉각을 행해주면서 첨가하고, 또 이 수득혼합물을 10분간 추가로 교반하였다. 물(20ml)을 이 반응 혼합물에 첨가하고, 이어 10분간 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(15ml×3)로서 추출하였다. 유기층을 혼합해서, 물(50ml)과 식염수(50ml)로서 세척하고 또 무수황산 나트륨(20g)상에서 건조농축시켜서 오일상 물질(1.171g)을 수득하였다.
이 오일상 물질을 벤젠(10ml×2)으로 공비증류하였다. 무수메탄올(10ml)에 수득 잔유물을 용해시킨 용액에 나트륨 메톡시드(5.22N,0.02ml,0.09밀리몰)를 첨가하고, 또 이 혼합물을 아르곤 분위기하의 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이 반응혼합물에 아세트산(0.1ml)을 첨가하고, 이어 농축하였다. 잔유물에 물(20ml)을 첨가하고, 또 이 혼합물을 에틸아세테이트(15ml×3)로서 추출하였다. 유기층을 혼합하여 물(50ml)과 식염수(50ml)로 세척하고 또 무수황산나트륨(25g)상에서 건조농축시켜서 오일상 생성물(1.0357g)을 수득하였다.
이 오일상 생성물은 실리카겔과 에틸 아세테이트/시클로헥산(3/1)을 사용하는 칼람 크로마토그래피로서 각개 이성체로 분할하였다. 1차로, 보다 낮은 극성분획으로서, 16,16-디메틸-15-에피-20a-호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸에스테르(434.3mg,1.02밀리몰, 43% 수율)가 용리되었으며, 이어 이것을 에틸아세테이트/시클로헥산(1/2)중에서 재결정시켜서 무색침상 결정이 수득하였다. 이어, 보다 큰 극성분획으로서, 16,16-디메틸-20a-호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(425.5mg,1.00밀리몰,42% 수율)가 용리되었다. 이들 생성물에는 다음 데이타를 근거로해서 전술한 상응하는 구조가 부여되었다.
16,16-디메틸-20a-호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르.
IR(액체필름):3400,2960,1730,1600,1450,1365,1320,1300,1260,1195,1095,1068,1034,1002,964,888,860,840,744cm-1
NMR(400MHz,CDCl3,δ) : 0.97(3H,s), 0.98(3H,s), 1.13(3H,t,J=7.57Hz), 1.90-1.98(1H,m), 2.06-2.25(5H,m), 2.35-2.42(1H,m), 2.63-2.72(3H,m), 2.86-2.92(2H,m), 3.22-3.42(1H,m), 3.40(1H,t,J=8.79Hz), 3.66(3H,s), 3.84-3.91(1H,m), 3.98-4.02(1H,m), 5.06-5.13(1H,m), 5.61-5.70(2H,m), 6.76(1H,t,J=7.33Hz), 6.92-7.03(2H,m)
MASS(EI,m/e) : 426(M+)
HR MASS :
계산치(C26H34O6,M+) ; 426.2405
측정치(M+) ; 426.2393
16,16-디메틸-15-에피-20a-호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르
융점 : 76-77℃
IR(KBr):3300,2960,1730,1600,1445,1368,1303,1267,1247,1190,1172,1100,1090,1066,1050,1010,975,958,948,882,858,847,767,741,599cm-1
NMR(400MHz,CDCl3,δ) : 0.98(6H,s), 1.14(3H,t,J=7.57Hz), 1.72-1.78(1H,m), 1.98-2.29(6H,m), 2.51-2.58(1H,m), 2.61-2.69(3H,m), 2.84-2.95(2H,m), 3.52(1H,t,J=8.30Hz), 3.66(3H,s), 3.94-4.03(1H,m), 4.05-4.08(1H,m), 5.12-5.19(1H,m), 5.70-5.78(2H,m), 6.78(1H,t,J=7.33Hz), 6.98(1H,d,J=7.33Hz), 7.02(1H,d,J=7.33Hz)
MASS(EI,m/e) : 426(M+)
HR MASS :
계산치(C26H34O5,M+) ; 426.2405
측정치(M+) ; 426.2375
[실시예 15]
16,16-디메틸-20a-호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2(57)
수산화나트륨 수용액(1N,3.1ml,3.1밀리몰)을 메탄올(8ml)중의 16,16-디메틸-20a-호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(260.1mg,0.61밀리몰) 용액에 첨가하고, 또 수득혼합물을 아르곤 분위기하의 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 염산(1N,3.2ml)을 첨가해서 중화하였다. 물(15ml)을 이 혼합물에 첨가하고, 이어 에틸 아세테이트(15ml×3)로 추출하였다. 유기층을 혼합해서, 물(50ml)과 식염수(50ml)로 세척하고, 또 무수황산마그네슘(25g)상에서 건조 농축시켜서, 16,16-디메틸-20a-호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2(250.6mg,0.61밀리몰)를 단일 생성물로서 정량적으로 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트/시클로헥산(2/1)중에서 재결정시켜서, 무색의 침상 결정을 수득하였다. 이 생성물에는 다음 데이타를 근거로해서 전술한 구조가 부여되었다.
융점 : 134.5-135.5℃
IR(KBr):3400(3650-2250), 2962, 2927, 1705, 1601, 1456, 1321, 1295, 1264, 1246,1205,1070,1022,933,960,924,849,828,807,781,767,740cm-1
NMR(400MHz,CDCl3,δ) : 0.98(6H,s), 1.14(3H,t,J=7.32Hz), 1.96-2.08(1H,m), 2.08-2.25(5H,m); 2.43-2.52(1H,m), 2.62-2.78(4H,m), 2.84-2.98(2H,m), 3.47(1H,t,J=8.55Hz), 3.92-3.99(1H,m), 4.03-4.06(1H,m), 5.11-5.18(1H,m), 5.64-5.73(2H,m), 6.77(1H,t,J=7.33Hz), 6.97-7.03(2H,m)
MASS(EI,m/e) : 412(M+)
원소분석 (C25H32O5)
계산치 : C ; 72.80, H ; 7.82
측정치 : C ; 72.71, H ; 7.77
[실시예 16]
16,16-디메틸-20a,20b,20c-트리호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(58)와 그 15-에피머(59)
교반 및 얼음냉각을 행하면서, 나트륨 보로히드리드(108.9mg,2.59밀리몰)를, 메탄올(12ml) 16,16-디메틸-15-옥소-20a,20b,20c-트리호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르, 11-아세테이트(1.2811g,2.59밀리몰)와 세륨 트리클로라이드 7수화물(1.16g,3.11밀리몰)를 용해시킨 용액에 첨가하고 또 수득혼합물을 10분간 추가로 교반하였다. 물(20ml)을 첨가한 후, 이 반응혼합물을 10분간 교반하고, 또 이어 농축하였다. 잔유물을 에틸 아세테이트(20ml×3)로서 추출하였다. 유기층을 혼합해서, 물(50ml)과 식염수(50ml)로 세척하고, 또 무수황산나트륨(20g)상에서 건조농축시켜서 오일상 물질(1.5114g)을 수득하였다.
이 오일상 물질을 벤젠(10ml×2)으로 공비증류하였다. 무수메탄올(12ml)에 이 수득잔유물을 용해시킨 용액에 나트륨 메톡시드(5.22N,0.02ml,0.10밀리몰)를 첨가하고 또 이 혼합물을 아르곤 분위기하의 실온에서 3시간동안 교반하였다. 이 반응혼합물에 아세트산(0.05ml)을 첨가하고, 이어 농축하였다. 잔유물에 물(15ml)을 첨가하고, 또 수득혼합물을 에틸아세테이트(15ml×3)로서 추출하였다. 유기층을 혼합해서, 물(50ml)과 식염수(50ml)로 세척하고 또 무수황산나트륨(20g)상에서 건조 농축시켜서 오일상의 생성물(1.3813g)을 수득하였다.
이 오일상 생성물을 에틸 아세테이트/시클로헥산(1/1)을 사용하는 실리카겔 칼람크로마토그래피에 가해서 각개 이성체로 분할하였다. 1차로, 보다 낮은 극성분획으로서, 16,16-디메틸-15-에피-20a,20b,20c-트리호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(539.5mg, 1.19밀리몰, 46% 수율)가 용리되고 ; 또 이어 보다 큰 극성 분획으로서, 16,16-디메틸-20a,20b,20c-트리호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(517.0mg, 1.14밀리몰, 44% 수율)가 용리되었으며, 이어 이것을 에틸아세테이트/n-헥산(1/1)중에서 재결정시켜서 무색의 침상결정을 수득하였다. 이들 화합물에는 다음 데이타를 근거로해서 전술한 상응하는 구조가 부여되었다.
16,16-디메틸-20a,20b,20c-트리호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르.
융점 : 52-53℃
IR(KBr):3310,2951,2910,1731,1660,1615,1599,1444,1419,1360,1343,1320,1251,1220,1205,1181,1161,1094,1063,1050,1039,1005,999,983,950,890,874,863,843,810,780,744,664,616cm-1
NMR(400MHz,CDCl2,δ) : 0.91(3H,t,J=7.32Hz), 0.98(6H,s); 1.37-1.51(4H,m), 1.58(1H,넓은 s); 1.75-1.76(1H,넓은 s); 1.98-2.28(5H,m), 2.50-2.56(1H,m), 2.59-2.71(3H,m), 2.84-2.96(2H,m), 3.52(1H,t,J=3.30Hz), 3.93-4.01(1H,m), 4.03-4.08(1H,m), 5.13-5.29(1H,m), 5.67-5.78(2H,m), 6.78(1H,t,J=7.33Hz), 6.98(1H,d,J=7.33Hz), 7.02(1H,d,J=7.33Hz).
MASS(EI,m/e) : 454(M+).
원소분석(C28H38O5).
계산치(%) : C ; 73.90, H ; 8.50.
측정치(%) : C ; 73.98. H ; 8.42.
16-16-디메틸-15-에피-20a,20b,20c-트리호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르.
IR(액체필름) : 3400, 2950, 2940, 2870, 1735, 1595, 1446, 1362, 1299, 1252, 1190, 1170, 1150, 1090, 1063, 1030, 1000, 967, 886, 859, 838cm-1.
NMR(400MHz,CDCl3,δ) : 0.91(3H,t,J=7.33Hz), 0.96(3H,s), 0.98(3H,s), 1.35-1.52(4H,m), 1.87-1.96(1H,넓은 s), 2.05-2.24(4H,m), 2.30-2.40(1H,넓은 s), 2.59-2.72(3H,m), 2.84-2.92(2H,m), 3.02-3.13(1H,m), 3.36-3.41(1H,m), 3.55-3.68(1H,m), 3.66(3H,s), 3.81-3.99(1H,m), 3.93-4.03(1H,m), 5.04-5.12(1H,m), 5.58-5.69(2H,m), 6.75(1H,t,J=7.33Hz), 6.93(1H,.d,J=7.33Hz), 6.96(1H,d,J=7.33Hz).
MASS(EI,m/e) : 454(M+).
HR MASS :
계산치(C28H38O5, M+) : 454.2719.
측정치(M+) : 454.2713.
[실시예 17]
16,16-디메틸-20a,20b,20c-트리호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2(60).
수산화나트륨 수용액(1N, 2.7ml, 2.7밀리몰)을 메탄올(10ml)중의 16,16-디메틸-20a,20b,20c-트리호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(245.9mg, 0.54밀리몰) 용액에 첨가하고 또 이 혼합물을 아르곤분위기하의 실온에서 4시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 염산(1N,4ml)을 첨가하였다. 이 혼합물에 물(20ml)을 추가해서 첨가하고, 이어 에틸 아세테이트(20ml×3)로 추출하였다. 유기층을 혼합해서 물(50ml)과 식염수(50ml)로 세척하고 또 무수황산마그네슘(20g)상에서 건조 농축시켜서, 16,16-디메틸-20a,20b,20c-트리호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2(232.1mg, 0.53밀리몰, 98% 수율)를 단일 생성물로 수득하였다. 이 생성물을 에틸 아세테이트/시클로헥산(2/3)중에서 재결정시켜서, 무색의 침상 결정을 수득하였다. 이 생성물에는 다음 데이타를 근거로해서 전술한 구조가 부여되었다.
융점 : 84-84.5℃
IR(KBr) : 3350(2200-3700), 2950, 2920, 1703, 1599, 1445, 1379, 1362, 1253, 1182, 1150, 1082, 1059, 1020, 999, 962, 943, 893, 862, 839, 743cm-1.
NMR(400MHz,CDCl3,δ) : 0.91(1H,t,J=7.33Hz), 0.98(6H,s), 1.37-1.52(4H,m), 1.98-2.27(5H,m), 2.50-2.56(1H,m), 2.57-2.76(5H,m), 2.84-2.97(3H,m), 3.51(1H,t,J=8.3Hz), 3.93-4.00(1H,m), 4.04-4.07(1H,m), 5.13-5.20(1H,m), 5.68-5.77(2H,m), 6.78(1H,t,J=7.33Hz), 6.99(1H,d,J=7.33Hz), 7.02(1H,d,J=7.33Hz).
MASS(EI,m/e) : 440(M+).
원소분석(C27H36O5).
계산치(%) : C ; 73.61, H ; 8.24.
측정치(%) : C ; 73.33, H ; 8.28.
[실시예 18]
16-16-디메틸-15-에피-20a,20b,20c-트리호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2(61).
수산화나트륨 수용액(1N, 3㎖, 3밀리몰)을 메탄올(10㎖)중의 16,16,-디메틸-15-에피-20a,20b,20c-트리호모-2,5,6,7,-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(265.5㎎, 0.59밀리몰) 용액에 첨가하고, 또 이 수득혼합물을 아르곤 분위기하의 실온에서 3시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 염산(1N, 4㎖)을 첨가해서 중화하였다. 물(20㎖)을 첨가한 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(15㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 혼합해서 물(50㎖)과 식염수(50㎖)로 세척하고, 무수황산마그네슘(20g)상에서 건조시켜서, 16,16,-디메틸-15-에피-20a,20b,20c-트리호모-2,5,6,7,-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2(255.1㎎, 0.59밀리몰)를 단일 생성물로서 정량적으로 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트/시클로헥산(3/2)중에서 재결정시켜서, 무색의 침상 결정을 수득하였다. 이 생성물에는 다음 데이타를 근거로해서 전술한 구조가 부여되었다.
융점 : 111-112℃
IR(KBr) : 3410(3675-2290), 2955, 2930, 2870, 1702, 1598, 1457, 1422, 1377, 1360, 1341, 1299, 1243, 1202, 1140, 1070, 1008, 990, 965, 924, 903, 860, 830, 788, 771, 745, 728cm-1.
NMR(400㎒, CDCI3, δ) : 0.91(3H,t,J=7.33㎐), 0.98(6H,s), 1.37-1.53(4H,m), 1.94-2.03(1H,m), 2.06-2.27(5H,m), 2.42-2.48(1H,m), 2.59-2.75(3H,m), 2.83-2.97(3H,m), 3.43-3.48(1H,m), 3.90-3.96(1H,m), 4.02-4.04(1H,m), 5.10-5.16(1H,m), 5.62-5.72(2H,m), 6.77(1H,t,J=7.32㎐), 6.96-7.00(2H,m).
MASS(EI,m/e) : 440(M+).
원소분석(C27H36O5).
계산치(%) : C ; 73.61, H ; 8.24.
측정치(%) : C ; 73.45, H ; 8.28.
[실시예 19]
16-16-디메틸-20a,20b,20c,20d-테트라호모-2,5,6,7,-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(62)와 그 15-에피머(63).
나트륨 보로히드리드(123.6㎎, 2.94밀리몰)를, 메탄올(10㎖)이 16,16-디메틸-15-옥소-20a,20b,20c,20d-테트라호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르, 11-아세테이트(1.4915g, 2.94밀리몰)와 세륨 트리클로라이드 7수화물(1.31g, 3.52밀리몰)를 용해시킨 용액에 교반 및 얼음냉각을 행해주면서 첨가하고 또 수득혼합물을 10분간 추가로 교반하였다. 이 반응혼합물에 물(15㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 10분간 교반하고 또 이어 에틸 아세테이트(15㎖×3)로서 추출하였다. 유기층을 혼합해서, 물(50㎖)과 식염수(50㎖)로서 세척하고 또 무수황산마그네슘(20g)상에서 건조농축시켜서, 오일상 물질(1.5279g)을 수득하였다.
이 오일상 물질을 벤젠(10㎖×2)으로 공비증류하였다. 무수메탄올(10㎖)에 이 수득잔유물을 용해한 용액에 나트륨 메톡시드(5,22N, 0.023㎖, 0.12밀리몰)를 첨가하고, 또 전체 혼합물을 아르곤 분위기하의 실온에서 3시간동안 교반하였다. 이 반응혼합물에 아세트산(0.1㎖)을 첨가하고, 이어 농축하였다. 잔유물에 물(15㎖)을 첨가하고, 또 수득혼합물을 에틸 아세테이트(15㎖×3)로서 추출하였다. 유기층을 혼합해서 물(50㎖)과 식염수(50㎖)로 세척하고 또 무수황산마그네슘(20g)상에서 건조 농축시켜서 오일상 생성물(1.3384g)을 수득하였다.
에틸 아세테이트/시클로헥산(1/1)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피 분리를 행하여, 이 오일상 생성물을 각개 이성체로 분할한다. 1차로, 보다 낮은 극성의 분획인 16,16,-디메틸-15-에피-20a,20b,20c,20d-테트라호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(599.0㎎, 1.28밀리몰, 44% 수율)가 용리되었으며, 이어 이것을 에틸 아세테이트/n-헥산(1/18)중에서 재결정시켜서 무색의 침상결정을 수득하였다. 이어, 보다 큰 극성분획으로서, 16,16,-디메틸-20a,20b,20c,20d-테트라호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(590.0㎎, 1.26밀리몰, 43% 수율)가 용리되었다. 이들 생성물에는 다음 데이타를 근거로 해서 전술한 상응하는 구조가 부여되었다.
16,16-디메틸-20a,20b,20c,20d-테트라호모-2,5,6,7,-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르.
IR(액체 필름) : 3402, 2950, 2912, 2860, 1730, 1598, 1443, 1365, 1295, 1242, 1194, 1175, 1093, 1068, 1043, 1000, 963, 885, 859, 834, 764, 742cm-1.
NMR(400㎑,CDCI3,δ) : 0.90(3H,t,J=7.00㎐), 0.96(3H,s), 0.97(3H,s), 1.24-1.42(4H,m), 1.46-1.57(2H,m), 1.88-1.98(1H,m), 2.03-2.28(4H,m), 2.32-2.43(1H,m), 2.59-2.72(3H,m), 2.85-2.93(2H,m), 3.03-3.16(1H,m), 3.38(1H,t,J=8.79㎐), 3.53-3.63(1H,m), 3.66(3H,s), 3.81-3,90(1H,m), 3.96-4.04(1H,m), 5.04-5.14(1H,m), 5.59-5.68(2H,m), 6.75(1H,t,J=7.33㎐), 6.93(1H,d,J=7.33㎐), 6.96(1H,d,J=7.33㎐).
MASS(EI,m/e) : 468(M+).
HR MASS :
계산치(C29H40O5,M+) : 468.2875.
측정치(M+) : 468.2866.
16,16-디메틸-15-에피-20a,20b,20c,20d-테트라호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르.
융점 : 45.5-47℃
IR(KBr) : 3420, 2960, 2930, 2860, 1760, 1590, 1442, 1358, 1322, 1294, 1250, 1185, 1087, 1065, 1027, 1000, 975, 888, 862, 836, 743cm-1.
NMR(400㎑,CDCI3,δ) : 0.90(3H,t,J=7.08㎐), 0.97(3H,s), 0.98(3H,s), 1.24-1.43(4H,m), 1.46-1.56(2H,m), 1.96-2.04(1H,m), 2.07-2.28(4H,m), 2.35-2.42(2H,m), 2.46-2.53(1H,m), 2.60-2.81(3H,m), 2.86-2.94(2H,m), 3.47(1H,t,J=8.30㎐), 3.65(3H,s), 3.91-3,98(1H,m), 4.02-4.08(1H,m), 5.10-5.18(1H,m), 5.69-5.79(2H,m), 6.76(1H,t,J=7.33㎐), 6.96(1H,d,J=7.33㎐), 7.00(1H,d,J=7.33㎐).
MASS(EI,m/e) : 468(M+).
HR MASS :
계산치(C29H40O5, M+) : 468.2875.
측정치(M+) : 468.2874.
[실시예 20]
16,16-디메틸-20a,20b,20c,20d-테트라호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2(64).
수산화나트륨 수용액(1N, 2.9㎖, 2.9밀리몰)을 메탄올(10㎖)중의 16,16-디메틸-20a,20b,20c,20d-테트라호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(271.4㎎, 0.58밀리몰) 용액에 첨가하고, 또 수득혼합물을 아르곤 분위기하의 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 염산(1N, 3.5㎖)을 첨가하였다. 이어 물(15㎖)을 첨가하고, 또 이 혼합물을 에틸 아세테이트(15㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 혼합해서 물(50㎖)과 식염수(50㎖)로 세척하고 또 무수황산마그네슘(20g)상에서 건조농축시켜서, 16,16-디메틸-20a,20b,20c,20d-테트라호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2(243.4㎎, 0.54밀리몰, 92% 수율)를 단일 생성물로서 수득하였다. 이 생성물을 에틸 아세테이트/시클로헥산(2/3)중에서 재결정시켜서, 무색의 침상결정을 수득하였다. 이 생성물에는 다음 데이타를 근거로해서 전술한 구조가 부여되었다.
융점 : 103-105℃
IR(KBr) : 3400(3650-2250), 2950, 2915, 2850, 1700, 1599, 1450, 1290, 1260, 1245, 1200, 1070, 1020, 999, 960, 920, 855, 783, 760, 740, 612cm-1.
NMR(400㎒,CDCI3,δ) : 0.92(3H,T,J=7.08㎐), 0.98(3H,s), 1.24-1.42(5H,m), 1.45-1.55(2H,m), 1.94-2.03(1H,m), 2.06-2.30(5H,m), 2.38-2.47(1H,m), 2.58-2.77(3H,m), 2.82-2.97(2H,m), 3.44(1H,t,J=8.55㎐), 3.89-3.96(1H,m), 4.02-4.04(1H,m), 5.08-5.19(1H,m), 5.61-5.73(2H,m), 6.77(1H,t,J=7.33㎐), 6.93-7.03(2H,m).
MASS(EI,m/e) : 454(M+).
HR MASS :
계산치(C28H38O5,M+) : 454.2719.
측정치(M+) : 454.2710.
[실시예 21]
16,16-디메틸-15-에피-20a,20b,20c,20d-테트라호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2(65).
수산화나트륨 수용액(1N, 2.7㎖, 2.7밀리몰)을 메탄올(10㎖)중의 16,16-디메틸-15-에피-20a,20b,20c,20d-테트라호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(251.8㎎, 0.54밀리몰) 용액에 첨가하고, 또 이 수득혼합물을 아르곤분위기하의 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 아세트산(1N, 3㎖)을 첨가하였다. 이어 물(15㎖)을 첨가하고 또 이 혼합물을 에틸 아세테이트(15㎖×3)로 추출하였다. 이 유기층을 혼합해서 물(50㎖)과 식염수(50㎖)로 세척하고, 무수황산마그네슘(20g)상에서 건조 농축시켜서, 16,16-디메틸-15-에피-20a,20b,20c,20d-테트라호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2(244.2㎎, 0.54밀리몰)를 단일 생성물로서 정량적으로 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트/시클로헥산(1/3)중에서 재결정시켜서, 무색의 침상 결정을 수득하였다. 이 생성물에는 다음 데이타를 근거로해서 전술한 구조가 부여되었다.
융점 : 113-114℃
IR(KBr) : 3360(3700-2240), 2955, 1703, 1599, 1440, 1360, 1340, 1293, 1260, 1190, 1147, 1090, 1060, 1024, 1002, 960, 940, 888, 854, 833, 738, 600cm-1.
NMR(400㎒,CDCI3,δ) : 0.90(3H,t,J=7.08㎐), 0.98(6H,s), 1.25-1.43(4H,m), 1.47-1.56(2H,m), 2.00-2.08(1H,m), 2.08-2.28(4H,m), 2.51-2.58(1H,m), 2.56-2.76(4H,m), 2.83-2.97(3H,m), 3.51(1H,t,J=8.06㎐), 3.94-3.99(1H,m), 4.03-4.07(1H,m), 5.11-5.19(1H,m), 5.68-5.77(2H,m), 6.78(1H,t,J=7.33㎐), 6.99(1H,d,J=7.33㎐), 7.02(1H,d,J=7.33㎐).
MASS(EI,m/e) : 454(M+).
HR MASS :
계산치(C28H36O5,M+) : 454.2719.
측정치(M+) : 454.2744.
[실시예 22]
3-데카르복시-3-히드록시메틸-16-메틸-20a-호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2(66).
-78℃에서, 디이소부틸 알루미늄 히드리드(0.93㎖, 1.39밀리몰)를 무수톨루엔(10㎖)중의 16-메틸-20a-호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(114.6㎎, 0.28밀리몰) 용액에 첨가하고, 또 이 혼합물을 20분간 교반하였다. 이 혼합물을 0℃에서 15분간 추가로 교반하였다. 염화암모늄 포화수용액(5㎖)을 이 반응 혼합물에 첨가하였다. 추가로, 이 반응 혼합물에 염산(1N, 6㎖)을 첨가하고, 이어 에틸 아세테이트(10㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 혼합하여 물(30㎖)과 식염수(30㎖)로 세척하고, 또 무수황산나트륨(20g)상에서 건조농축시켜서, 오일상 물질(132.3㎎)을 수득하였다. 이 오일상 물질을 용리제로서 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 칼람크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일상 생성물인 3-데카르복시-3-히드록시메틸-16-메틸-20a-호모-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2(88.4㎎, 0.23밀리몰, 83% 수율)를 수득하였다. 이 생성물에는 다음 데이타를 근거로해서 전술한 구조가 부여되었다.
IR(액체 필름) : 3350, 2970, 2928, 1598, 1448, 1320, 1257, 1193, 1061, 1022, 960, 861, 740cm-1.
NMR(400㎒,CDCI3,δ) : 0.98(1.5H,d,J=6.83㎐), 1.03(1.5H,d,J=6,83㎐), 1.09-1.18(3H,m), 1.71-2.00(4H,m), 2.08-2.25(3H,m), 2.20-2.35(1H,m), 2.36-2.45(1H,m), 2.57-2.76(3H,m), 2.76(3H,넓은 s), 3.39-3.47(1H,m), 3.51-3.63(2H,m), 3.85-3.93(1H,m), 3.98-4.05(0.5H,m), 4.11-4.17(0.5H,m), 5.05-5.14(1H,m), 5.50-5.70(2H,m), 6.71-6.82(1H,m), 6.92-6.99(2H,m).
MASS(EI,m/e) : 384(M+).
HR MASS :
계산치(C24H32O4,M+) : 384.2300.
측정치(M+) : 384.2293.
[실시예 23]
16,16-디메틸-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르, 11,15-비스(t-부틸-디메틸실릴)에테르(67).
이미다졸(51.7㎎, 0.76밀리몰)과 t-부틸-디메틸실릴 클로라이드(57.6㎎, 0.38밀리몰)를 무수 DMF(1㎖)중의 16,16-디메틸-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(51.7㎎, 0.13밀리몰) 용액에 첨가하고, 또 이 수득혼합물을 실온에서 41시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화수용액(10㎖)을 이 반응혼합물에 첨가하고 이어 에틸 아세테이트(10㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 혼합하여, 물(30㎖)과 식염수(30㎖)로 세척하고, 또 무수황산나트륨(15g)상에서 건조 농축시켜서, 오일상물질(151.4㎎)을 수득하였다. 이 오일상 물질을 에틸 아세테이트/시클로헥산(1/10)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일상 생성물인 16,16-디메틸-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르, 11,15-비스(t-부틸-디메틸실릴)에테르(78.2㎎, 0.125밀리몰, 99% 수율)를 수득하였다. 이 생성물에는 다음 데이타를 근거로해서 전술한 구조가 부여되었다.
IR(액 체 필 름) : 2949, 2880, 2851, 1739, 1593, 1450, 1381, 1359, 1300, 1246, 1188, 1063, 1003, 976, 940, 885, 860, 830, 770, 743, 670cm-1
NMR(100㎒,CDCI3,δ) : -0.06(3H,s) ; 0.00(3H,s) ; 0.02(3H,s) ; 0.08(3H,s) ; 0.75(9H,s) ; 0.87(6H,s) ; 0.92(9H,s) ; 1.81(3H,t,J=2.2㎐) ; 2.01-2.20(2H,m) ; 2.25-3.00(7H,m) ; 3.38-3.66(1H,m) ; 3.68(3H,s) ; 3.82-4.10(2H,m) ; 5,02-5.28(1H,m) ; 5.49-5.62(2H,m) ; 6.61-7.09(3H,m)
MASS(EI,m/e) : 640(M+)
[실시예 24]
3-데카르복시-3-히드록시메틸-16,16-디메틸-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2, 11,15-비스(t-부틸-디메틸실릴)에테르(68)
-20℃의 아르곤 분위기하에서, 디이소부틸 알루미늄 히드리드(0.15㎖, 0.23밀리몰)를 톨루엔(2㎖)중의 16,16-디메틸-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르, 11,15-비스(t-부틸-디메틸실릴) 에테르(47㎎, 0.075밀리몰) 용액에 첨가하고, 또 수득혼합물을 20분간 교반하였다. 염화암모늄 포화수용액(3㎖)을 이 반응 혼합물에 첨가하였다. 추가로, 이 혼합물에 염산(0.1N, 3㎖)을 첨가하고, 이어 에틸 아세테이트(6㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 혼합하여 물(20㎖)과 식염수(20㎖)로 세척하고, 또 무수황산나트륨(10g)상에서 건조 농축시켜서, 무색의 단일 오일상 생성물인 3-데카르복시-3-히드록시메틸-16,16-디메틸-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2, 11,15-비스(t-부틸-디메틸실릴) 에테르(44.8㎎, 0.075밀리몰)를 정량적으로 수득하였다. 이 생성물에는 전술한 데이터를 근거로해서 전술한 구조가 부여되었다.
IR(액체필름) : 3370, 2951, 2925, 2877, 2852, 1598, 1446, 1380, 1357, 1248, 1185, 1090, 1055, 1028, 1003, 968, 902, 841, 830, 768, 741, 669cm-1
NMR(100㎒,CDCI3,δ) : -0.06(3H,s) ; 0.002(3H,s) ; 0.03(3H,s) ; 0.08(3H,s) ; 0.75(9H,s) ; 0.92(12H,s) ; 1.78(3H,t,J=2.42㎐) ; 1.80-2.18(4H,m) ; 2.23-2.46(1H,m) ; 2.50-2.77(4H,m) ; 3.42-3.70(3H,m) ; 3.82-4.10(2H,m) ; 5.02-5.30(1H,m) ; 5.50-5.63(2H,m) ; 6.63-7.08(3H,m)
MASS(EI m/e) : 612(M+).
[실시예 25]
3-데카르복시-3-히드록시메틸-16,16-디메틸-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2(69)
테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(148.8㎎, 0.57밀리몰)를 무수 THF(1㎖)중의 3-데카르복시-3-히드록시메틸-16,16-디메틸-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2, 11,15-비스(t-부틸-디메틸실릴) 에테르(68㎎, 0.114밀리몰) 용액에 첨가하고, 또 이 수득혼합물을 실온에서 29시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물(2㎖)과 염산(0.1N, 2㎖)을 첨가하고, 이어 에틸아세테이트(5㎖×3)로 추출하였다. 이 유기층을 혼합하여 식염수(20㎖)로 세척하고, 또 무수황산나트륨(5g)상에서 건조 농축시켜서, 오일상 물질(67.1㎎)을 수득하였다. 이 오일상 물질을 에틸 아세테이트/시클로헥산(6/1)을 사용하는 실리카겔 칼람크로마토그래피로 정제해서 무색의 오일상 생서물, 3-데카르복시-3-히드록시메틸-16,16-디메틸-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2(37.5㎎, 0.098밀리몰, 86% 수율)를 수득하였다. 이 생성물에는 다음 데이터를 근거로해서 전수한 구조가 부여되었다.
IR(액체필름) : 3350, 2950, 2905, 2855, 1586, 1441, 1250, 1183, 1063, 1016, 964, 863, 740cm-1
NMR(100㎒,CDCI3,δ) : 0.97(3H,s) ; 0.98(3H,s) ; 1.81(3H,d,J=2.44㎐) ; 1.55-1.74(3H,넓은 s) ; 1.77-1.94(1H,m) ; 1.97-2.15(2H,m) ; 2.16-2.32(2H,mn) ; 2.47-2.52(1H,m) ; 2.61-2.75(3H,m) ; 3.51(1H,t,J=8.3㎐) ; 3.54-3.63(2H,m) ; 3.92-4.01(1H,m) ; 4.02-4.06(1H,m) ; 5.13-5.19(1H,m) ; 5.64-5.76(2H,m) ; 6.82(1H,t,J=7.33㎐) ; 6.97(2H,d,J=7.33㎐)
MASS(EI,m/e) : 384(M+)
HR MASS :
계산치(C24H32O4,M+) ; 384.2300,
측정치(M+) ; 384.2295.
[실시예 26]
16,16-디메틸-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(52)
트리에틸아민(0.029㎖, 0.208밀리몰)과 에틸 클로로포름에이트(0.017㎖, 0.176밀리몰)를 무수 THF(7㎖)중의 16,16-디메틸-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2(63.8㎎, 0.160밀리몰) 용액에 얼음냉각을 행하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤 분위기하의 실온에서 4시간동안 교반하고, 무수 메탄올(0.065ml, 1.60밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 1야간 교반하였다. 에틸 아세테이트(10㎖)를 이 반응 혼합물에 첨가하고, 또 수득혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액과 식염수로 세척하고 또 무수 황산나트륨상에서 건조 농축시켜서 오일상 물질을 수득하였다. 이 오일상 물질을 시클로헥산/에틸 아세테이트(1/4)를 사용하는 실리카겔 칼라크로마토그래피로 정제시켜서 16,16-디메틸-2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2메틸 에스테르(46.97㎎, 0.114밀리몰, 71.3% 수율)를 수득하였다. 본 생성물의 전술한 구조는 TLC, IR, MASS 및 NMR 데이타에 의해 실시예 12에서 합성한 생성물의 데이타와 같음이 확인되었다.
유사한 방법으로 알코올로 사용된 메탄올을 에탄올, 시클로헥실알코올, 푸르푸릴알코올, 메틸 락테이트, 벤질 알코올, p-브로모벤질 알코올, 펜에틸알코올, 2-부틴-1-올, 페놀 또는 p-메틸페놀과 각각 교체해서 필요로 하는 에스테르를 수득할 수가 있다.
[실시예 27]
[위세포 보호 활성]
본 발명 화합물의 위세포 보호활성을 Gastroenterology, 77(3), 443(1979)에서 A. Robert가 기재한 방법에 따라 검사하였다.
시험하고져 하는 화합물을 1군의 동물에서 경구투여하고 또 30분후 0.2N NaOH를 경구를 통해 동물에 가하였다. 1시간 후, 이들 동물을 클로로포름에 의한 마취하에서 살생하여, 이들의 위를 제거하고 또 이를 5% 포르말린 용액내에 고착시켰다. 이어 보다 곡률이 큰 쪽을 따라 이 위를 절개하였다. 위체(胃體)상에 나타내는 병변의 길이를 측정해서 합하였다. 전체 길이를 궤양지수로 사용하였다. 이 궤양지수를 대조군의 지수의 50%로 감소시키는 시험 화합물의 투여량을 ED50으로 설명하였다. ED50의 수득치등의 결과를 다음 표 1에 수록하였다.
[표 1]
위 세포 보호 활성
[실시예 28]
[위산 분비 억제 활성]
본 발명 화합물의 위산 분비 억제 활성을 Gastroenterology, 5, 43(1945)에서 Shay가 기술한 유문 결찰법(Pylorus ligation method)에 따라 검사하였다.
에테르 마취하에서, 1군의 쥐 복부를 중앙에서 절개하고 또 명주실로 유문(Pylorus)을 결찰하였다. 동시에, 시험하고져하는 화합물을 동일한 쥐의 십이지장에 주사하였다. 이어 복부를 밀봉하였다. 5시간 후 복부를 다시 절개하고 또 식도(Esophagus)를 결찰하였다. 이어 위 전체를 제거하였다. 이 위는 곡률이 보다 큰쪽을 따라 절단해서 위 내용물을 눈금부 원심분리관으로 옮겨주었다. 300rpm으로 10분간 원심분리한 후에, 위액의 부피를 측정하였다. 상층액 부분을 취하고 또 Radio Meter Inc. 사 제품 항 pH기(pH-stat)내에서 0.1N NaOH로서 pH 7로 적정하였다. 5마리 동물군에서 위액 용량(㎖) 또는 산도(mEq/ml)가 대조군의 상응치의 50%로 감소되는 시험화합물의 평균투여량을 ED50으로 명명하였다. ED50의 수득치등의 결과를 다음 표 2에 수록하였다.
[표 2]
위산 분비 억제 활성
[실시예 29]
[위산 분비 억제 활성]
본 발명 화합물들의 위산분비억제활성은 또한 Br. J. Pharmacol., 13, 54(1958)에서 M. Ghosh 및 H. Schild가 기술한 방법에 따라 검사하였다.
1군의 수컷 SD 쥐를 우레탄에 의한 마취하에서 복부 절개하였다. 위의 내강(內腔)을 분문(Cardia)에 형성된 강(腔)을 통해 위내로 삽입시킨 복관 카뉼레를 통해 식염수로 뿌려준다. 유출된 위산의 pH는 pH 메터로 조정된다. 위산분비는 매분 0.05㎍/㎏의 속도로 펜타가스트린을 연속적으로 주입해줌으로써 자극된다. 위산의 pH가 약 4.0으로 안정하게되면, 시험하고져하는 화합물을 넓적다리 정맥을 통해 주사한다. 시험화합물의 위산분비 억제 활성 지수는 주사된 화합물에 의한 위산분비억제에 따라 pH의 최초 증가가 관찰되는 시점으로부터 이 pH가 다시 기준선으로 돌아오는 시점까지 시간에 따른 위산 pH의 경과로서 도시된 곡선에 의해 둘러쌓인 면적으로부터 계산된다. 이같이해서 수득된 지수는 PGE2의 지수와 비교하고 또 PGE2의 지수에 대한 지수 비율을 계산하였다. 이같은 비율의 수득치 등의 결과를 다음 표 3에 수득하였다.
[표 3]
위산 분비 억제 활성
[실시예 30]
[혈소판 응집 억제 활성]
본 발명 화합물의 혈소판 응집-억제 활성은 다음 방법으로 시험하였다.
인체의 주중맥(
中脈)으로부터 채취한 혈액을 800rpm으로 10분간 원심분리하고 또 상층액을 혈소판 농후 플라스마(PRP ; Platelet-richplasma)로서 사용되었다. 이 PRP를 소형 시험관에 분배하고 또 여기에 최종 농도 10μM로서 아데노신 디포스페이트(ADP)를 첨가해서 혈소판응집을 유발시킨다. 혈소판응집측정기(Rika-Denki, Tokyo, Japan)내에서 소형시험관내 시료의 탁도변화를 측정함으로써, 응집크기를 결정하였다. 시험하고져하는 화합물을 ADP 첨가 1분전에 이 시료에 첨가하였다. 이 혈소판 응집이 대조군에서 관찰된 것의 50%로 감소되는 시험 화합물의 농도를 IC50으로 명명하였다. 수득된 IC50의 값등의 시험결과를 다음 표 4에 수록하였다.
[표 4]
혈소판 응집 억제 활성
[실시예 31]
[혈압 강하 활성]
본 발명 화합물의 혈압강하 활성을 다음에 기술한 방법으로 검사하였다.
클로랄로즈에 의한 마취하에 있는 1군의 위스타 수컷쥐들의 목동맥내에 카테테르(Catheter)을 삽입 유지하였다. 카테테르의 다른쪽 선단을 목동맥내의 혈압을 측정하기 위해서 압력 변환기를 갖고 있는 폴리그래프에 연결시킨다. 시험하고져하는 화합물을 넓적다리(Femoral) 동맥에 연결된 카테테르를 통해 주사하였다. 혈압 강하 화합물의 투여응답 곡선에서 혈압이 25㎜Hg로 감소되는 시험 화합물의 투여량을 ED25로 명명하였다. 수득된 ED25값등의 결과를 다음 표 5에 수득하였다.
[표 5]
혈압 강하 활성
Claims (7)
- 하기일반식(XX)의2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2유도체 :
상기식에서, R1은 ( i )-CH2CH2COOR4, ( ii )-CH2CH2CH2OH 또는 (iii)로서, 이때 R4는 수소, 또는 약리학적으로 허용되는 양이온 또는 에스테르 잔기, 또 R5및 R6는 서로 동일하거나 또는 상이하고, 또 수소, 1개 내지 12개 탄소원자를 갖는 노르말 알킬기, 3개 내지 12개 탄소원자를 갖는 측쇄알킬기, 3개 내지 12개 탄소원자를 갖는 시클로알킬기, 4개 내지 13개 탄소원자를 갖는 시클로알킬 알킬렌기와 페닐기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선정되며 ; R2는 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필기 ; 또 R3는 -CtH2t-C≡C-R7으로, 이때 CtH2t는 노르말 또는 측쇄 알킬렌기이고, t는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이며, 또는 R7은 1개 내지 6개 탄소원자를 갖는 노르말 알킬기이다.
- 하기 일반식( I )의 알코올을 산화시켜 하기 일반식( II )의 알데히드를 제조하고 ; 이 알데히드를 하기 일반식( IIa )의 디메틸 포스포네이트로 축합 반응시켜 하기 일반식(III)의 α,β-불포화케톤을 제조하고 ; 또 이 α,β-불포화케톤을 환원시켜서 하기 일반식(IV)의 알릴알코올을 제조하고 ; 이 알릴알코올의 R기를 에스테르 교환반응을 시켜서 하기 일반식(V)의 화합물을 제조하며 또 이 화합물(V)을 가수분해시킴으로써 하기 일반식(XX-1)의 2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2유도체를 제조하는 방법 :
상기 식에서, R은 C2-C6의 아실 또는 C7-C13의 아로일이고, R2는 수소이고, R3는 -CtH2t-C≡C-R7이고, CtH2t는 노르말 또는 측쇄 알킬렌기이고, t는 1 내지 6의 정수이고, R7은 C1-C6의 노르말 알킬기이다. - 하기 일반식( I )의 알코올을 산화시켜 하기 일반식( II )의 알데히드를 제조하고 ; 이 알데히드를 하기 일반식( IIa )의 디메틸 포스포네이트로 축합 반응시켜 하기 일반식(III)의 α,β-불포화케톤을 제조하고 ; 또 이 α,β-불포화케톤을 환원시켜서 하기 일반식(IV)의 알릴알코올을 제조하고 ; 이 알릴알코올의 R기를 에스테르 교환반응을 시켜서 하기 일반식(V)의 화합물을 제조하며 또 이 화합물(V)을 가수분해시켜 얻어진 하기 일반식(XX-1)의 카르복시산을 에스테르화시킴으로써 하기 일반식(XX-2)의 2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2유도체를 제조하는 방법 :
상기 식에서, R은 C2-C6의 아실 또는 C7-C13의 아로일이고, R2는 수소이며, R3는 -CtH2t-C≡C-R7이고, CtH2t는 노르말 또는 측쇄 알킬렌기이고, t는 1 내지 6의 정수이고,R4는 에스테르 잔기이고, R7은 C1-C6의 노르말 알킬기이다. - 하기 일반식( I )의 알코올을 산화시켜 하기 일반식( II )의 알데히드를 제조하고 ; 이 알데히드를 하기 일반식( IIa )의 디메틸 포스포네이트로 축합 반응시켜 하기 일반식(III)의 α,β-불포화케톤을 제조하고 ; 또 이 α,β-불포화케톤을 환원시켜서 하기 일반식(IV)의 알릴알코올을 제조하고 ; 이 알릴알코올의 R기를 에스테르 교환반응을 시켜서 하기 일반식(V)의 화합물을 제조하며 또 이 화합물(V)을 가수분해시켜 얻어진 하기 일반식(XX-1)의 카르복시산을 아미드화시킴으로써 하기 일반식(XX-3)의 2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2유도체를 제조하는 방법 :
상기 식에서, R은 C2-C6의 아실 또는 C7-C13의 아로일이고, R2는 수소이며, R3는 -CtH2t-C≡C-R7이고, R5및 R6는 서로 동일하거나 상이하고, 수소 C1-C12의 노르말 알킬기, C3-C12의 측쇄알킬기, C3-C12의 시클로알킬기, C4-C13의 시클로알킬 알킬렌기와 페닐기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선정된 것이고, CtH2t는 노르말 또는 측쇄 알킬렌기이고, t는 1 내지 6의 정수이고, R7은 C1-C6의 노르말 알킬기이다. - 하기 일반식( I )의 알코올을 산화시켜 하기 일반식( II )의 알데히드를 제조하고 ; 이 알데히드를 하기 일반식( IIa )의 디메틸 포스포네이트로 축합 반응시켜 하기 일반식(III)의 α,β-불포화케톤을 제조하고 ; 또 이 α,β-불포화케톤을 환원시켜서 하기 일반식(IV)의 알릴알코올을 제조하고 ; 이 알릴알코올의 R기를 에스테르 교환반응을 시켜서 하기 일반식(V)의 화합물을 제조하고, 이 화합물(V)을 가수분해시켜 하기 일반식(XX-1)의 카르복시산을 제조하고, 이 일반식(XX-1)의 화합물을 에스테르화시킴으로써 하기 일반식(XX-2)의 화합물을 제조하고, 이 일반식 (XX-2)의 화합물을 환원시킴으로써 하기 일반식(XX-3)의 2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2유도체를 제제하는 방법 :
상기 식에서, R은 C2-C6의 아실 또는 C7-C13의 아로일이고, R2는 수소이며, R3는 -CtH2t-C≡C-R7이고, R4는 에스테르 잔기이고, CtH2t는 노르말 또는 측쇄 알킬렌기이고, t는 1 내지 6의 정수이고, R7은 C1-C6의 노르말 알킬기이다. - 하기 일반식( I )의 알코올을 산화시켜 하기 일반식( II )의 알데히드를 제조하고 ; 이 알데히드를 하기 일반식( IIa )의 디메틸 포스포네이트로 축합 반응시켜 하기 일반식(III)의 α,β-불포화케톤을 제조하고, 이 일반식(III)의 α,β-불포화케톤을 알킬화 반응시켜 하기 일반식(XIII)의 화합물을 제조한 후, 이 화합물(XIII)의 R' 기를 가수분해시켜 하기 일반식(XIV)의 화합물을 제조하고 또 이를 가수분해시킴으로써 하기 일반식(XX-4)의 2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2유도체를 제조하는 방법 :
상기 식에서, R은 C2-C6의 아실 또는 C7-C13의 아로일이고, R2는 메틸, 에틸, 프로필이고, R3는 -CtH2t-C≡C-R7이고, CtH2t는 노르말 또는 측쇄 알킬렌기이고, t는 1 내지 6의 정수이고, R'는 트리알킬실릴기이고, R7은 C1-C6의 노르말 알킬기이다. - 상응하는 에스테르 또는 하기 일반식( I )의 알코올을 산화시켜 하기 일반식( II )의 알데히드를 제조하고 ; 이 알데히드를 하기 일반식( IIa )의 디메틸 포스포네이트로 축합 반응시켜 하기 일반식(III)의 α,β-불포화케톤을 제조하고 ; 또 이 α,β-불포화케톤을 환원시켜 얻어진 하기 일반식(IV)의 알릴알코올을 가수분해시킴으로써 하기 일반식(XX-1)의 2,5,6,7-테트라노르-18,18,19,19-테트라데히드로-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2유도체를 제조하는 방법 :
상기식에서, R은 C2-C6의 아실 또는 C7-C13의 아로일이고, R2는 수소이고, R3는 -CtH2t-C≡C-R7이고, CtH2t는 노르말 또는 측쇄 알킬렌기이고, t는 1 내지 6의 정수이고, R7은 C1-C6의 노르말 알킬기이다.
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