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KR930001079B1 - 자가 방출 조절형 인슐린 제형 - Google Patents

자가 방출 조절형 인슐린 제형 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

자가 방출 조절형 인슐린 제형
첨부도면은 상이한 글루코오스 농도의 용출액중에서 본 발명의 제형이 시간 경과에 따라서 나타내는 인슐린 방출 패턴을 도시한 것이다.
본 발명은 인체내의 글루코오스 농도에 의존하여 인슐린이 방출되는, 새로운 자가방출 조절형 인슐린 제형에 관한 것이다.
인슐린은 췌장의 랑게르한스섬의 베타 세포에서 생성 분비되는 51개의 아미노산으로 구성된 폴리펩티드로서, 여러 가지 병적, 외부적 요인으로 체내 인슐린이 결핍되거나 적게 분비되는 경우에는 당뇨병 및 기타 합병증이라 일컬어지는 여러 형태의 심각한 대사 이상을 초래하게 된다. 이와같은 인슐린 의존성 대사 이상, 특히 당뇨병을 치료하기 위해서는 인슐린의 지속적인 투여가 불가피하게 된다.
지금까지 개발된 인슐린 방출 제형은 글루코오스 의존성 시스템과 글루코오스 비의존성 시스템으로 대별할 수 있다. 글루코오스 비의존성 시스템으로는 인슐린 주사제, 구강 점막 투여 제제[참조:R. Anders, H. D. Merkle, W. Schurr 및 R. Ziegler, J. Pharm. Sci. 72(1983), p1481-p1483], 경비투여 제제[참조: A. C. Moses, G. S. Gordon, M. C. Carey 및 J. S. Flier, Diabetes 32(1983), p1040-p1047]등이 있다. 글루코오스 의존성 시스템으로는 췌장 세포의 마이크로캡슐화[참조: M.F.A. Goosen, CRC Crit. Rev. Biocompatibility 3 (1987), p1-p24], 컴퓨터 제어 인슐린 주사 펌프[참조:C.M. Peterson 및 L.H. Chanoch, American J. of Medicine 81(1986), p69-p72], 생화학적 방법등이 있다. 생화학적 방법으로서 정(Jeong) 등은 콘-에이(Con-A)와 글리코실화 인슐린을 사용하였고 [참조:S.Y. Jeong, S.W. Kim, M.J.D. Eenink 및 J. Feijen, J. Controlled Release 1(1984), p55-p66], 고드시안(Ghodsian) 등은 수소 이온 농도의 변화에 따라 인슐린 유도체의 용해도를 변경시켰으며[참조: F. Fischel-Ghodsian, L. Brown, E. Mathiowitz, D. Brandenburg 및 R. Langer, Proc. Nat'l. Acad. Sci. U.S.A. 85 (1988), p2403-p2406], 라트너(Ratner) 등은 수소 이온 농도에 민감한 하이드로겔 막을 이용하였다[차조:B.D. Ratner, J. Kost, T.A. Horbett 및 M. Singh, J. Biomed. Res. 19(1985), p1117-p1133].
그 밖에도 여러 가지 제형을 개발하기 위한 연구가 계속되고 있으나, 현재 임상학적으로 사용하고 있는 인슐린 제형은 주사제 뿐이다. 그러므로, 방출 조절형 인슐린 제형을 개발하는 것은 매우 소망스런 일이 될 것이다.
자가 방출 조절형 제형은 체내 혈당량 증가시 분비되어야 하는 인슐린의 경우와 같이 피드백 제어 시스템(feed-back control system)에서는 더욱 필요하며, 최선의 치료 효과를 얻기 위해서는 필요한 시기에 필요한 양만큼 약물이 방출되도록 고안되어야 한다.
당뇨병 치료의 경우, 인슐린의 과다 투여에 기인하는 저혈당증에 의한 쇼크 위험을 줄이고 체내 글루코오스의 효율적인 이용 및 정상적인 대사 기능의 유지를 보장하기 위해서는 인체가 요구하는 양만큼의 인슐린을 시간에 따라 공급하여야 한다.
본 발명은 이러한 생리적 요구에 부응하여 고분자 물질로 이루어진 기질내에 봉입된 인슐린이 글루코오스의 농도에 비례하여 조절된 양으로 방출되도록 고안된 제형을 제공한다.
본 발명의 자가 방출 조절형 제형은 보론산을 함유하는 고분자 물질를 기질로서 사용함으로써 고분자 물질-글루코오스 간의 상호작용에 의해서 고분자 물질의 기질 형태를 유지하던 가교제를 유리시키고, 이에 의해 글루코오스 농도에 비례하여 고분자 물질 기질의 표면을 용해시켜 기질 내부에 봉입된 인슐린이 방출 되도록 한 것이다.
본 발명에 따른 보론산 함유 고분자 물질은 수용성 천연 또는 합성 고분자 물질에 존재하는 히드록실기, 아미노기, 카르복실기와 같은 관능기에 보론산을 커플링시킴으로써 직접 제조할 수 있다.
수용성 천연 또는 합성 고분자 물질에 보론산을 커플링시키는 방법은 공지되어 있으며, 그 예로는 미합중국 특허 제4,269,605호에 기재된 방법을 들 수 이다. 또한, 위의 커플링은 TiCl4 활성화 반응, 디아조화 반응 또는 과요오드화물 산화 반응에 의하여 수행하거나, 시아노겐 브롬화물, 글루타르알데히드, 카르보디이미드, 우드워드시약(Wood wards Reagent), 산 염화물, 아지드, 이소티오시아네이트, 이소시아네이트 또는 시아누르산 염화물을 사용하여 수행할 수 있다.
수용성 천연 또는 합성 고분자 물질은 공지되어 있다. 본 발명에서 사용할 수 있는 천연 고분자 물질의 예로는 셀룰로오스류, 아밀로오스류, 전분 에테르, 알긴산, 키틴, 글로코겐, 알부민, 카세인, 덱스트린, 덱스트란, 아라비아고무, 트라가칸다 고무, 헤파린류, 펙틴류, 헤모글로빈, r-글루블린 또는 피브리노겐 등을 들 수 있다.
다른 방법으로는 우선 비닐기를 갖는 보론산 유도체 단량체를 합성하고, 이것을 중합 개시제의 존재하에 단독 중합시키거나 다른 공단량체와 공중합시킴으로써 본 발명의 보론산 함유 고분자 물질을 제조할 수 있다. 다른 공단량체로는 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴산 알킬에스테르, 메타크릴산 알킬에스테르, 비닐 피롤리돈을 들 수 있다. 중합 개시제로는 아조화합물, 과산화물, 과황화물을 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용할 수 있는 보론산 유도체의 예로는 N-아크릴아미도페닐보론산, 카르복시페닐보론산, 히드록시페닐보론산, 니트로페닐보론산, 아미노니트로페닐보론산, 우레이도페닐보론산, 에탄보론산, 프로판보론산, 3-메틸-1-부탄보론산 등을 들 수 있다.
위와 같이 함유된 고분자 물질에 가교제로서 다올 화합물을 첨가하면 하기 참조 문헌에 기재된 바와같이 가역적 화학 결합에 의해 착체가 생성된다[참조 : H.L. Weith, J. L. Wiebers 및 P.T. Gilham, Biochemistry, 9 (1970), p4396-p4401]. 이때, 결합에 참여할 수 있는 디올이 두 개 이상일 경우에는 분자내 그리고 분자간 가교 결합에 의해 겔 상태의 고분자 물질(고분자겔)을 얻는다.
수득된 고분자겔은 매트릭스로서 사용하여 그 내부에 인슐린, 효소, 항암제등의 약물을 봉입시킴으로써 목적하는 방출형 제제를 수득하게 되는데, 고분자 겔 매트릭스는 글루코오스 농도에 비례하여 용해됨으로써 약물이 방출된다. 이때, 가교제의 종류에 따라 고분자내의 보론산과 가교제간의 결합력이 달라지며, 이에 따라서 매트릭스 용해의 글루코오스 농도 의존성도 달라지게 된다. 가교제로는 천연 이당류, 올리고사카라이드, 알칼디사카라이드, 알칸비스디히드록시 화합물을 사용 할 수 있다.
분자 구조내에 디올을 갖는 약물, 예를들어 카테콜아민, 도파민(dopamine), 뉴클레오티드, 뉴클레오시드등을 고분자 겔내에 봉입시킬 경우, 고분자 겔과 착체를 형성하기 때문에 단순 확산에 의한 약물 방출이 거의 없이 글루코오스 농도에만 비례하여 약물이 방출된다.
이상, 본 발명은 인슐린 방출 제형에 관하여 설명하였다. 그러나, 본 발명은 인슐린 방출 제형에 그치지 아니하고, 다른 호르몬, 효소, 항암제등의 약물이 글루코오스 농도 비례적 방출이 요구되는 제형에도 적용 할 수 있음를 숙지해야 한다.
본 발명의 바람직한 태양에 있어서, 고분자 물질은 하기식(Ⅳ)의 아크릴로일 클로라이드를 하기식(Ⅴ)의 아미노페닐보론산과 반응시켜 하기식(Ⅳ)의 N-아크릴아미도페닐보론산 단량체를 제조하고, 이어서 이 단량체를 암모늄 퍼설페이트 중합 개지제의 존재하에 상온에서 하기 식 (Ⅶ)의 아크릴아미드와 중합시켜 제조한다.
Figure kpo00001
본 발명에서 가교제로는 하기식(Ⅷ)의 헥산디아민과 하기식(Ⅸ)의 글루코오스를 반응시켜 수득된 하식(Ⅹ)의 디글루코실헥산 디아민을 사용한다.
Figure kpo00002
본 발명의 제형은 조직강내에 매트릭스, 펠릿, 정제, 막대 형태로 이식시키거나, 미립구나 현탁액 형태로 주사할 수 있도록 제제화할 수 있다.
이하, 본 발명의 실시예를 설명한다.
[실시예 1]
N-아크릴아미도페닐보론산 단량체의 제조
환류 냉각 장치가 장착된 500밀리리터 둥근바닥 플라스크에 무수 디옥산 400밀리리터 및 아미노페닐보론산 40밀리몰을 넣어 용해시킨 후 트리에틸아민 40밀리몰을 넣고 아크릴로일 클로라이드 40밀리올을 상온에서 천천히 적가하면서 교반하였다.
3시간 동안 상온에서 교반한 후 생성된 트리에틸암모늄 클로라이드 침적을 여과하여 제거하고 여액에 과량의 메틸렌 클로라이드를 가하여 생성된 N-아크릴아미도페닐보론산을 여과하고 세척, 건조하였다. 생성물의 확인은 박충 크로마토그라피(에틸 아세테이트 : 메탄올=5 : 1)와 적외흡광 스펙트로스코피로 하였다.
[실시예 2]
디글루코실헥산디아민 가교제의 제조
환류 냉각 장치가 장착된 500밀리리터 플라스크에 메탄올 200밀리리터, 헥산디아민 125밀리몰, 글루코스 250밀리몰을 넣은 후 수욕상(75℃-80℃)에서 20분 동안 교반하였다. 반응 후 과량의 디에틸에테르 중에서 침전을 형성시키고 여과 건조하였다.
[실시예 3]
고분자 겔 매트릭스의 제조
N-아크릴아미도페닐보론산 10밀리몰, 아크릴아미드 90밀리몰을 에탄올 20밀리리터에 녹인 용액에 인슐린 400밀리그램과 디글루코실헥산디아민 5밀리몰을 용해시킨 인산 완충 등장액(pH 7.4) 20밀리리터를 넣고 혼합한다. 이 용액에 암모늄 퍼설페이트 228 밀리그램을 녹인 인산 완충 등장액(pH 7.4) 10밀리리터와 테트라메틸에틸렌디아민 1밀리리터를 넣고 혼합후 유리판으로 제조한 주형에 붓고 상온에서 중합시켰다.
[실시예 4]
고분자 겔 매트릭스로부터 인슐린의 방출 시험
인슐린이 250 IU 함유되도록 제조된 정방형 고분자 겔미트릭스를 마그네틱 교반 막대와 용출액 20밀리리터가 들어 있는 시험관에 수면 아래 1센티미터 위치에 감기도록 위치해 놓고, 37℃로 항온된 수욕상에서 인슐린 방출 시험을 실시하였다. 방출 시험 시작후 0.5시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간 후에 10마이크로리터를 취하고 용출액으로 100배 희석한 후 인슐린 RIA kit(Cot-A-Count
Figure kpo00003
, DPC)를 사용, 감마카운터(Beckman DP5500)로 정량한 결과 용출액내 글루코스 농도가 각각 0몰 농도, 0.5몰 농도, 1몰 농도인 경우 그림 1과 같이 인슐린 방출 패턴을 보였다. 0.5몰 농도와 1몰 농도인 경우는 매트릭스의 용해와 함께 인슐린이 방출되었으며, 0몰 농도인 경우는 매트릭스의 외형적인 변화는 전혀없었다.

Claims (9)

  1. 글루코오스 가용성 고분자 겔 매트릭스내에 인슐린이 봉입되어 있어서 글루코오스 농도에 비례하여 인슐린을 방출함을 특징으로 하는 자가 방출 조절형 인슐린 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 글루코오스 가용성 고분자 겔 매트릭스가 보론산 유도체 중합체에 가교제로서 디올 화합물을 첨가하여 제조된 것인 제형.
  3. 제2항에 있어서, 상기 디올 화합물이 천연 이당류, 올리고사카라이드, 알칼 디사카라이드 또는 알칸비스디히드록시 화합물인 제형.
  4. 제2항에 있어서. 상기 보론산 유도체 중합체가 수용성 천연 또는 합성 고분자 물질에 보론산을 커플링시켜 제조되는 제형.
  5. 제2항에 있어서, 상기 보론산 유도체 중합체가 보론산 유도체 단량체의 단독 중합체이거나 다른 공단량체와의 공중합체인 제형.
  6. 제5항에 있어서, 상기 보론산 유도체가 N-아크릴아미도페닐보론산, 카르복시페닐보노산, 히드록시페닐보론산, 니트로페닐보론산, 아미노니트로페닐보론산, 우레이도페닐보론산, 에탄보론산, 프로판보론산 또는 3-메틸-1-부탄보론산의 제형.
  7. 제5항에 있어서, 상기 다른 공단량체가 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴산 알킬에스테르, 메타크릴산 알킬 에스테르 또는 비닐피롤리돈인 제형.
  8. 제2항에 있어서, 상기 보론산 유도체 중합체가 N-아크릴아미도페닐 보론산과 아크릴아미드와의 공중합체인 제형.
  9. 제1 내지 8항중 어느 한 항에 있어서, 매트릭스. 펠릿, 정제, 막대, 과립, 미립구, 현탁액 형태인 제형.
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