KR930000050B1 - 항균제 겔 배합물 - Google Patents
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Abstract
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Description
제1도는 본 발명의 수성 및 무수 겔 배합물내 히드로코르티 손(hydrocortison e) 17-발레르산염의 피부침투율을 히드로코르티손 17-발레르산염의 크림 및 연고 배합물에서 그 침투율과의 비교를 도시한 도면.
제2도는 본 발명의 수성 및 무수 겔 배합물내 술코나존(sulocnazone) 질산염의 피부침투율을 술코나존 질산염 크림 및 수용액에서 그 침투율과의 비교를 도시한 도면.
본 발명은 이미다졸 항균제와 17-에스테르 스테로이드 항염증제의 조합물의 국부사용을 위한 안전한 겔 배합물에 관한 것이다. 상기 제품은 두부백선, 체부백선, 고부백선과 같은 진균류질환의 치료에 특히 적합하다. 저장중 수분과 이미다졸 항균제의 상호작용으로 초래되는 17-에스테르 스테로이드의 분해는 본 발명의 겔 배합물에 의하여 상당히 감소된다.
진균은 피부에 성장할 수 있고 어떠한 조건하에 감염을 발생시킬 수 있는 생장세포의 매우 작은 현미경적 형태이다. 진균류에 의하여 야기된 이와 같은 감염인 사상 균병은 가장 오래전에 인류에게 알려진 것에 속하며 크게 유행하는 공중보건의 문제점으로 오랜동안 인식되 왔다. 진균감염이 머리에 퍼질 때 두부백선으로 알려져 있으며 ; 발에 퍼지면 수족백선(운동가족)으로 알려져 있으며 ; 신체에 발생할 때 체부백선으로서 알려져 있고 ; 서혜부에 발생할 때 고부백선으로 알려져 있다.
요오드화 칼륨, 화이트필드 연고, 운데실렌산, 항생제(예를들어 니스타틴과 암포테리신 B), 그리세오풀빈 및 미코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸 및 술코나졸과 같은 이미다졸 항균제 사용을 비롯한 다양한 방법이 진균감염의 치료에 사용된 바 있다.
니스타딘과 암포테리신 B와 같은 항생제의 전신투여가 어느정도 성공적으로 사용된 바 있지만, 이들 약제의 낮은 생이용가능성 및 전신독성은 균사감염의 치료에 그 사용이 한정되어 왔다.
이미다졸은 제1의 광범위 스펙트럼 항균제이며 임상적실제에 있어서 상당히 중요하다. 대부분의 병원성 진균으로 확대되는 그들의 항균활성에 대한 광범위 스펙트럼은 항균치료에 중요한 진보를 제공한 바 있다.
본 발명에 있어서 사용된 용어 “이미다졸 항균제”는 분자내에 이미다졸 작용기를 가지며 국부 항균활성을 소유한 어떠한 약제를 의미한다. 대다수의 적합한 이미다졸이 문헌에 기재된 바 있으며 본 기술에 숙련된 자에게 잘알려져 있다. 적합한 이미다졸 항균제의 실예로서 술코나졸 질산염, 에코나졸 질산염, 미코나졸 질산염 및 클로트리마졸을 들 수 있다.
진균감염은 보통 홍반과 발열의 표시 및 가려움증 또는 고통스런 발열증후와 관련되어 있다. 진균질환에 대한 임상적 치료는 증후의 완전한 구제를 위하여 적어도 2-4주가 소요된다. 보다 최근에, 진균감염이 코르티코스테로이드와 이미다졸 항균제를 함유한 조합제품으로서 효과적으로 처리될 수 있다는 것이 발견된 바 있다. 진균 생물체의 감응도는 그 생명주기에 따라 변하며 ; 포자는 처리에 대하여 균사체보다 더 내성이 크다고 알려져 있다. 스테로이드는 진균포자가 균사체를 생성하도록 유발시킬 수 있으며, 따라서 그들을 치료에 있어서 보다 과민하게 한다. 또한, 스테로이드는 사용부위에 혈관수축을 발생시킨다고 알려져 있다. 이와 같은 활성은 항균제가 오랜 기간동안 표피에 잔류하도록 사용부위로부터 항균제의 제거를 지연시키거나 방지할 수 있다. 따라서 국부로 사용된 소염제가 병변의 염증성분에 대한 직접 및 즉시 구제를 제공하다는 것이 믿어진다. 그후 상기 조합제품은 증후의 신속한 구제를 제공하며 감염을 근절시킨다. 이와 같은 관념을 기초로, 항균제와 소염제의 어떠한 조제가 최근 진균질환의 치료를 위하여 개발된 바 있다. 현재, 이와 같은 관념을 이용한 상업적으로 이용되는 조합제품은 로트리숀 크림(클로트리마졸 1%/베타메타손 디프로피온산 염 0.05%), 다크타코르트 크림(미코나졸 질산염 2%/히드로코르티손 1%) 및 카네스텐 HC 크림(클로트리마졸 1%/히드로코르티손 1%)이다.
카츠(Katz)와 다른 피부과 전문의는 로트리손 크림이 단독의 클로트리마졸 1% 및 베타메타손 디프로피온산염 0.05%보다 치료학적 그리고 균류학적으로 양호하다는 것을 발견하였다. 그의 임상적 장점에도 불구하고, 로트리손 크림은 여러 가지 바람직하지 못한 속성을 가지고 있다. 그것은 오히려 강한 플루오르화 스테로이드인 베타메타손 디프로피온산염을 함유하며, 간찰진 병변에 사용되는 데 화장용으로 아주 위험할 수 있다. 다른 바람직하지 못한 속성으로 피부쇠퇴, 반발현상 및 말초혈관확장증을 들 수 있다.
이와 같은 형태의 다른 시판 조합제품, 예를들어 다크타코르트 크림과 카네스텐 HC 크림은 저효능의 스테로이드와 이미다졸의 조합물이다. 이와같은 항생 조합제품은 진균감염의 치료를 위하여 정상적으로 필요로한 염증증후의 신속한 구제를 제공하지 못한다.
비할로겐화 중간효의 스테로이드와 이미다졸 항균제의 조합은 진균질환의 국부치료를 위한 이상적인 선택인듯 하다. 본 발명의 목적은 이와 같은 조합제품을 개발하는 것이었다.
본 발명의 조합제품에 사용된 중간효능의 스테로이드는 모체 알코올과 비교하여 증가된 활성 그러나 활성에 있어서 비교할만한 할로겐화 스테로이드 보다 적게 바람직하지 못한 부작용을 나타낸 17-에스테르 스테로이드이다. 본 발명의 범위내에 속한 17-에스테르 코르티코스테로이드의 일예는 히드로코르티손 17-아세트산염, 히드로코르티손 17-부틸산염, 히드로코르티손 17-발레르산염, 히드로코르티손 17-프로피온산염, 베타메타손 17-발레르산염, 코르티손 17-아세트산염, 프레드니손 17-아세트산염과 프레드니손 17-발레르산염이다.
17-에스테르 스테로이드 자체로서 종래의 국부투여 형태에 있어서 우수한 안정성을 가지고 있다. 본 연구에 있어서 국부투여 형태는 t90%가 그의 화학적 및/또는 생물학적 활성 10%를 상실하는 투여형태에 대하여 요구되는 일수인 그들의 t90% 값을 측정함으로서 안정성에 대하여 시험한다. 본 시험에 있어서 0.2% 히드로크르티손 17 -발레르산염 o/w 크림은 상온(25℃ ± 2℃)에서 536일의 t90%를 가지고 있었다. 상기 크림내 활성성분 표준 10% 과잉사용은 이와 같은 제품이 1072일 또는 2.9년이상의 상온에서 허용되는 수명(효능이 라벨강도 90%까지 감소시키는 데 필요한 시간)을 가지는 것을 뜻한다.
크림 배합물은 미적 및 사용용이의 관점에서 일반적으로 다른 국부투여 형태, 예, 액제, 와셀린 연고, 오일등 보다 환자에게 보다 수용적이다. 불행하게도, 상기에 기재된 조합제품을 만들기 위하여 17-에스테르스테로이드와 이미다졸 항균제를 결합하도록 시도할 때, 17-에스테르 스테로이드의 안정성은 거의 모든 종래의 크림 배합물에서 허용될 수 없는 수준으로 상당히 감소된다. 17-에스테르 스테로이드와 이미다졸의 조합제품에 대한 크림 담체를 개발하기 위하여, o/w 크림, w/o 크림, 높거나 낮은 와셀린 함유량, 낮거나 높은 계면활성제 함유량, 높거나 낮은 수분 함유량, 및 서로 다른 프로필렌 글리콜 함유량을 가진 크림을 비롯한 60개 이상의 서로 다른 형태의 크림 담체를 안정성 평가를 위하여 제조한 바 있다. 거의 모든 크림은 17-에스테르 스테로이드의 화학적 불안정성 또는 약 1% 또는 그 이상의 농도로 사용될 때 이미다졸염의 염효과에 의하여 야기된 에멀젼의 물리적 분리 때문에 안정성 시험에 적합치 못했다. 크림 배합물은 때로 그들의 안정성을 유지하기 위한 유화제 또는 계면활성제의 사용과 미생물 오염을 방지하기 위한 항생 방부제의 사용을 필요로 한다. 이를 첨가제는 17-에스테르 스테로이드의 가수분해와 염유출로 인한 물리적 분리를 촉진시킬 수 있는 바람직하지 못한 환경을 발생시키는 경향이 있다. 이에 더하여, 이미다졸은 또한 에스테르의 가수분해를 위한 촉매일 수 있다는 것이 알려져 있다3-7. 이와 같은 분해는 사실 예비 연구에서 관찰되었다(다음 표1 참조).
[표 1]
* 카르보폴은 고분자량의 카르복시 비닐 중합체임(CTFA 명칭 : carbomer-934p, -940, -961).
** 메토셀 겔은 셀룰로스의 메틸 에테르임(CTFA 명칭 : 메틸셀룰로오스, 상표명 : Methocel MC, Cellulose Methyl Ether).
*** t90%=히드로코르티손 17-발레르산염 활성이 최초 90%로 감소되는 데 필요한 시간
**** k=히드로코르티손 17-발레르산염 성분의 분해율
본 연구를 기초로 대부분의 크림 배합물에 유화제 또는 계면활성제 사용의 필요성은 17-에스테르 스테로이드의 수분 및 이미다졸 부자와의 상호작용을 증가시키며, 따라서 17-에스테르 스테로이드의 급속한 가수분해를 야기시킨다고 믿어진다(참조 표1, 배합물 2,3 및 7-11).
어떠한 유화제 또는 계면활성제 없이 산성 카르복시 중합체, 이를테면 상표명 Carbopol 934, Carbopol 940하에 시판되는 것들, 및 상표명 Methocel MC하에 시판되는 셀룰로스의 메틸에테르 중에서 선택된 겔화제로서 제조된 여러가지의 통상적으로 사용된 겔 배합물은 조합제품을 위하여 사용되었다. 표 I, 배합물 4와 5에 제시된 바와 같이, 17-에스테르 스테로이드의 탄소-17 위치에서 신속한 분해가 아직도 관찰 되었다.
더구나, 연속실험에서, 이미다졸의 히드로코르티손 17-발레르산염의 혼합물도 또한 순수 와셀린에서 조차 급속한 가수분해가 나타났다. 열악한 분산성은 순수 와셀린계에서 안정성 실패원인으로 고려된다.(참조 표I, 배합물 6).
에스테르 가수분해가 pH에 의하여 영향이 미친다고 알려져 있으므로, 서로 다른 pH로 조절된 17-에서테르 스테로이드 o/w 크림계와 함께 이미다졸의 안정성을 연구하였다. 그 결과(표II)는 단순한 pH조절이 필요로 한 안정성을 부가하지 않는다는 것을 보여주고 있다.
[표 2]
국부용 배합물에서 히드로코르티손과 그 유도체의 분해를 방지하기 위하여, 어떠한 안정화제(예 EDTA, 산화방지제)와 연합하여 스테로이드 활성성분을 사용하는 것 또는 배합물내 사용된 프로필렌 글리콜의 양을 감소시키는 것이 제안된 바 있다8-10. 안정화제를 사용하거나 또는 선행기술의 스테로이드 배합물에 프로필렌 글리콜의 농도를 감소시킴에도 불구하고, 오랜기간(2년 또는 그이상) 허용되는 안정성을 가진 조합제품의 겔 또는 크림인 국부용 액제를 얻을 수 없었다.
부적당한 필요성을 충족시키기 위하여, 상온(25℃ ± 2℃)에서 적어도 2년 동안 안정한 국부투여 형태로 이미다졸 항균제와 17-에스테르 소염제 코르티코스테로이드의 조합물을 얻는 것이 매우 바람직하였다. 본 발명의 목적은 이미다졸과 17-에스테르 스테로이드가 피부에 의한 흡수를 위하여 쉽게 이용될 수 있는 이와 같은 안정한 조합물을 제공하는 것이었다. 또한 본 목적은 감염된 피부, 예를들어 간찰진 부위에 피부의 건강한 부분으로 흐르지 않고 사용될 수 있는 조합 배합물을 제공하는 것이었다. 이와 같은 후자의 특성은 주위조직을 통한 흡수에 의하여 야기될 수 있는 바람직하지 못한 부작용을 극소화한다. 그후 이와 같은 조합물은 증후의 신속한 구제와 진균감염의 근절을 제공할 뿐만 아니라 바람직하지 못한 부작용의 위험을 극소화 한다.
본 발명의 추가 목적은 증후의 신속한 구제 및 진균감염의 근절을 효과적으로 제공할 수 있는 반면에 고효능 및/또는 플루오르화 스테로이드에 의하여 야기된 바람직하지 못한 부작용을 극소화 시키는 국부 항균 치료를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 냉동없이 그리고 유화제 또는 계면활성제와 같은 특수한 첨가제 또는 항생 방부제에 대한 필요성 없이 양호한 분산성 및 양호한 물리화학적 안정성을 가진 중간-효능의 17-에스테르 스테로이드와 이미다졸 항균제의 국부용 겔 배합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 화장용으로 허용될 수 있고 필요로 한 병변에 두가지 활성성분의 유효량의 정밀한 사용을 허용하는 것과 같은 다른 바람직한 성질을 가진 17-에스테르 스테로이드와 이미다졸의 국부용 겔 배합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 그들의 각 표적부위에 17-에스테르 스테로이드와 이미다졸의 투여를 높이고 따라서 최대 치료이점을 성취할 수 있는 것을 보증하는 국부용 겔 배합물을 제공하는 것이다.
이들과 본 발명의 다른 목적은 다음에 제시될 구체적인 실시예와 기술내용에 비추어 보다 완전하게 이해될 것이다.
본 발명은 (a)디히드록시 알코올 또는 트리히드록시 알코올, 또는 그들의 혼합물과 조합하여 필수적으로 저급 알칸올로 구성된 이미다졸과 17-에스테르 스테로이드용 공용매계 및 (b)히드록시프로필 셀룰로스 또는 히드록시에틸 셀룰로스의 겔화를 야기시키는 유효량으로 이루어진 담체계내에 이미다졸 항균제와 17-에스테르 스테로이드 소염제 혼합물의 치료 유효량으로 이루어진 국부 투여용의 안정한 겔 배합물을 제공한다. 이와 같은 겔 배합물은 물 0-20%(중량으로)를 함유할 수 있다.
본 발명자들에 의하여 수행된 실험중 이미다졸과 17-에스테르 스테로이드 두가지 모두를 함유한 배합물의 안정성이 분산성에 의존하는 것 같다는 것을 발견하였다. 예를들어 크림 또는 액제 배합물에서, 안정성은 배합물내 물의 농도가 감소됨에 따라 증가되었다. 또한, 점성 크림 또는 순수한 와셀린 기재는 양호한 안정성을 제공하지 않았다. 따라서, 17-에스테르 스테로이드와 이미다졸의 보다 높은 용해력을 가진 크림 배합물만이 이들 두가지 약제의 상호작용을 감소시키는 그들의 보다 양호한 분산성으로 인한 만족할 만한 안정성을 제공할 수 있다.
이미다졸은 물을 비롯한 대부분의 통상의 수용성 및 비수용성 용매에 불용성이다. 그들은 담체가 계면활성제의 높은 농도(10% 이상)를 함유할 때에만 수용성 담체에 용해될 수 있다. 그러나, 높은 계면활성제 농도로서, 17-에스테르 스테로이드는 신속히 가수분해된다.
17-에스테르 스테로이드와 이미다졸이 가용성이며, 골고루 분산되며 안정한 유일한 담체는 어떠한 유기용매라는 것이 본 발명자들에 의하여 발견된 바 있다. 보다 구체적으로 말하자면, 두가지 활성성분은 디히드록시 알코올 또는 트리히드록시 알코올 또는 그 혼합물과 조합하여 반드시 저급알코올로 구성된 공용매계에 용해되어야 한다. 적합한 디히드록시 알코올의 일예는 2-에틸-1,3-헥산디올과 같은 헥산디올 및 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 1,3-부틸렌 글리콜과 같은 글리콜이다. 가장 바람직한 글리콜은 프로필렌 글리콜이다. 트리히드록시 알코올의 일예는 1,2,6-헥산트리올과 같은 헥산트리올이다. 저급 알칸올로서 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등과 같은 알코올을 들 수 있다. 바람직하게도, 디히드록시 알코올은 0-45중량%의 양으로 존재하며 및/또는 트리히드록시 알코올은 약 0-40중량%의 양으로 존재하고 저급 알칸올은 약 30-65중량%의 양으로 존재한다. 이미다졸의 스테로이드의 피부 침투율은 배합물내 공용매계의 농도를 변화시켜 조절될 수 있다. 알코올의 보다 높은 농도는 보다 높은 저장효과와 증가된 피부 침투율을 제공한다. 그러나, 보다 높은 알코올 농도는 또한 약 60중량% 이상의 농도로서 과도의 자극을 초래하는 피부 자극을 증가시킨다. 따라서, 활성성분, 특히 이미다졸 성분의 피부 침투율을 증가시키는 욕구, 및 비자극제품을 성취하려는 욕구사이에 균형이 유지되어야 한다.
표 Ⅲ에 제시된 바와 같이, 본 발명의 배합물은 t90%로서 거의 5-40배로 17-에스테르 스테로이드의 안정성을 증가시킨다. 본 발명에서 발견된 실질적 안정성 증가는 다른 크림 및 겔 화합물에서 발견된 불안정성과 비교하여 경이적이다. 17-에스테르 스테로이드의 10% 과잉으로서, 본 발명의 배합물에 대한 안정성 프로파일은 상온에서 2년의 유효기간을 뒷받침한다. 다음의 표3에서 제공된 모든 t90% 수치는 25℃ ± 2℃에서 측정되었다.
[표 3]
두개의 활성성분과 공용매계에 더하여, 또한 본 발명의 겔배합물에 히드록시프로필 셀룰로스 또는 히드록시 에틸셀룰로스를 겔화시키는 유효량이 필요하다. 이전에 언급된 바와같이, 메틸셀룰로스와 카르복시 비닐중합체 겔과 같은 다른 겔화제는 불안정한 겔 배합물을 제공하였다. 일반적으로 겔화제는 약 0.1-5%의 양으로 존재할 것이다.
본 발명의 범위내의 겔 배합물을 포함하는 일반조성은 다음과 같다. 모든양은 중량 퍼센트이다.
무수 및 수성 겔 배합물 두가지 모두는 본 발명에 의하여 포함된다. 무수배합물은 필수성분으로서 두가지 활성성분, 디히드록시 알코올 및/또는 트리히드록시 알코올, 저급 알칸올 및 겔화제를 함유한다. 그들은 또한 겔 배합물에 사용된 종래의 다른성분들, 예를들어 이소프로필 미리스트산염, PPG-5-세테트-20,PPG-10 메틸 글루코스 에테르, PPG-20 메틸 글루코스 에테르, PG디옥탄산염, 메틸글루세트-10, 메틸 글루세트-20, 이소데실 네어펜탄산염, 글리세린, 광물성유등과 같은 점활약(바람직하게는 약 30%까지, 보다 바람직하게는 약 5-30%의 양), 및 산화방지제, 예를들어 아스코르빌 팔미트산염, BHT, BHA등, EDTA와 같은 킬레이트제, 그리고 살리실산과 같은 다른 방부제, 향료(약 2%까지), 염료, 피부침투 증강제등을 함유한다.
수성 및 무수인 두가지 모두의 본 발명의 바람직한 겔배합물은 점활약 성분을 함유한다. 가장 바람직한 점활약은 이소프로필 미리스트산염, PPG-5-세테트-20, PPG -20 메틸 글루코스 에테르, 또는 그 혼합물이다.
본 발명의 보다 바람직한 무수 겔 배합물은 다음 조성의 술코나졸 질산염 1%와 히드로코르티손 17-발레르산염 0.2%겔로 이루어진다.
보다 바람직한 또다른 무수 겔 배합물은 다음의 조성물이다 :
본 발명의 수화(또는 수성)겔 배합물은 무수 배합물에 대하여 상기에 기재된 성분에 추가로, 물 약 20%까지의 양, 가장 바람직하게는 약 5-10%의 양으로 함유한다. 수화 겔 배합물에 있어서 배합물의 pH는 약 3-5범위내에 존재하는 것이 필요하다. 이와같은 사실은 필요하다면, 종래의 약리적으로 허용되는 산 또는 염기의 사용에 의하여 성취될 수 있다.
본 발명의 바람직한 수성 겔 화합물은 다음의 조성을 가지고 있다 :
본 발명의 겔형 조성물은 상기에 기재된 성분의 종래의 혼합에 의하여 배합될 수 있다. 수화 배합물의 조제를 예시하기 위하여, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 물을 다같이 혼합하여 공용매계를 형성시킨다. 살리실산, 점활약, 방부제 및/또는 산화방지제를 공용매계로 용해시킨다. 그 용매계 25%는 술코나졸 질산염을 용해시키는데 사용한다. 용매의 또다른 25%는 히드로코르티손 17-발레르산염을 용해시키는데 사용한다. 겔화제를 50%의 잔류용매에 첨가시킨다음 45분 이상 힘차게 교반시켜 상기 겔을 수화시킨다. 겔화공정의 완료후, 술코나졸 질산염 용액과 히드로코르티손 17-발레르산염 용액을 별도로 겔 용액으로 첨가시켜 최종 생성물을 형성시킨다.
본 발명의 겔 조성물은 10%과잉의 활성성분이 사용될때 상온에서 2년 또는 그 이상의 수명을 가지며 깨끗하고 안정하다.
본 발명의 겔 배합물이 또한 이미다졸과 17-에스테르 스테로이드의 바람직한 피부 첨투율을 제공한다는 것을 뜻밖에 발견한 바 있다. 예를들어, 조합제품내 17-에스테르 스테로이드의 피부 침투율을 현존하는 17-에스테르 스테로이드 연고 및 크림에 의하여 나타난 것과 동일한 수준으로 조절할 수 있으며, 반면에 현재 이용되는 이미다졸 용액 및 크림과 비교하여 훨씬 높은 수준의 이미다졸 항균제가 분배될 수 있다(참조 제1도와 제2도). 이와같은 겔 배합물의 유일한 형상은 진균감염에 대한 이미다졸의 유효수준을 제공하는 반면에 17-에스테르 스테로이드의 안전한 수준을 유지시키도록 한다. 제1도에서는 시판된 히드로코르티손 17-발레르산염의 크림과 연고에 비교할 때, 본 발명의 수화겔이 이와같은 제품과 비교한 17-에스테르 스테로이드의 적어도 동일한 피부침투를 성취하며 반면에 무수겔은 약간 증가된 효과를 성취한다는 것을 제시하고 있다. 제2도에서는 술코나졸 질산염의 용액과 크림 배합물과 비교할 때, 본 발명의 수화 및 무수겔 배합물 두가지 모두는 이미다졸 항균제의 실제로 증가된 피부침투율을 성취한다는 것을 보여주고 있다. 이전에 언급된 것처럼 본 발명의 겔 배합물에 있어서 피부침투율은 보다 높은 알칸을 농도가 보다 높은 피부침투율을 제공함에 따라 배합물내 저급 알칸올의 퍼센트에 의하여 조절될 수 있다. 최적 안정성, 피부침투효과 및 안락함, 즉 자극의 부재를 위하여 약 30-65%의 양으로 저급알칸올 및 약 0-45%의 양으로 디히드록시 알코올 및/또는 0-40%의 양으로 트리히드록시 알코올을 사용하는 것을 발견하였다.
본 발명의 실제에 따른 국부용 치료법은 진균 감염부위의 피부에 바로 본 발명의 조성물을 접촉시키는 것을 포함한다. 사용횟수 및 치료기간은 상태의 심각성 및 특성, 특별한 환자의 반응, 및 참석 전문의의 건전한 의학적 판단에 관련된 인자 또는 환자에 따를것이다. 일반적으로, 겔 배합물은 진균감염의 근절까지 적어도 매일, 바람직하게는 1일당 2 또는 3회 사용한다.
비한정 실시예로서 본 발명의 약 조성물을 예시하면 다음과 같다.
[실시예 1]
술코나졸 질산염 1%/히드로코르티손-17-발레르산염의 수성 겔의 조제
에탄올(5.1kg), 프로필렌 글리콜(3.3kg)과 이소프로필 미리 스트산염(0.5kg)을 적당한 혼합관에 넣었다. 그후, 급속혼합하면서 PPG-5-세테트-20 0.420kg을 첨가한 다음 반응 혼합물을 균일할 때 까지 혼합하였다. 급속 혼합하면서, 아스코르빌 팔미트산염 0.020kg, 술코나졸 질산염 0.105kg 및 살리실산 0.050kg을 천천히 가한다음 모든 고체가 용해될 때까지 계속 혼합하였다. 분리 예비혼합관에 물 0.075kg을 가한 다음 반응 혼합물이 균일할 때까지 혼합하면서 NaOH 0.004kg을 천천히 첨가하였다. 그후 초기 혼합관에 균일한 농도가 얻어질 때까지 5-10분간 연속 교반하면서 물 0.400kg과 NaOH 용액을 가한다. 반응 혼합물의 pH는 4.1로 측정되었다. 주반응관에 물 0.025kg을 첨가하였다. 이어서 히드로코르티손 17-발레르산염 0.022kg을 첨가하였다. 약 15분동안 급속혼합을 계속하였다. 그후, 급속혼합과 함께, 히드록시프로필 셀룰로스 0.090kg을 첨가한다음 반응 혼합물을 약 2시간동안 급속히 혼합하여 필요로한 겔을 얻었다.
[실시예 2]
[실시예 3]
[실시예 4]
[실시예 5]
[실시예 6]
[실시예 7]
[실시예 8]
참고문헌
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Claims (24)
- (a)이미다졸 항균제와 17-에스테르 스테로이드 소염제 혼합물의 치료유효량, (b)히드록시 알코올 또는 트리히드록시 알코올 또는 그 혼합물과 조합하여 필수적으로 저급알칸올로 구성된 용매계 및(c)히드록시프로필 셀룰로스 또는 히드록시에틸 셀룰로스와 겔화 유효량으로 이루어진 안정한 국부 투여용 겔 배합물.
- 제1항에 있어서, 약 20중량% 까지의 양으로 물을 또한 함유하고, 상기 배합물이 pH 약 3- 약 5인 것을 특징으로 하는 겔 배합물.
- 제1 또는 2항에 있어서, (a)이미다졸 항균제 약 0.2중량%-2중량% ; (b)17-에스테르 스테로이드 소염제 약 0.01중량%-2.5중량% ; (c)물 약 0-20중량%, (d)이미다졸과 17-에스테르 스테로이드용 저급알칸올 용매 약 30-65중량% ; (e)이미다졸과 17-에스테르 스테로이드용 디히드록시 알코올 용매 약 0-45중량% 또는 트리히드록시 알코올 용매, 또는 그 혼합물 0-40중량% ; 및 (f)히드록시프로필 셀룰로스와 히드록시에틸 셀룰로스중에서 선택된 겔화제 약 0.1-5중량%로 이루어지고, 물이 존재할 때 배합물의 pH가 약 3-약 5인 국부 투여용 겔 배합물.
- 제3항에 있어서, (a)이미다졸 항균제 약 0.2중량%-2중량% ; (b)17-에스테르 스테로이드 소염제 약 0.01중량%-2.5중량% ; (c)물 약 0-20중량% ; (d)이미다졸과 17-에스테르 스테로이드용 저급알칸올 용매 약 30-65중량% ; (e)이미다졸과 17-에스테르 스테로이드용 디히드록시 알코올 용매 약 0-45중량% ; 및 (f)히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시에틸 셀룰로스 중에서 선택된 겔화제 약 0.1-5중량%로 이루어진 것을 특징으로 하는 겔 배합물.
- 제3항에 있어서, (a)이미다졸 항균제 약 0.2중량%-2중량% ; (b)17-에스테르 스테로이드 소염제 약 0.01중량%-2.5중량% ; (c)물 약 0-20중량% ; (d)이미다졸과 17-에스테르 스테로이드용 저급알칸올 용매 약 30-65중량%; (e)이미다졸과 17-에스테르 스테로이드용 트리히드록시 알코올용매 약 0-40중량% ; 및 (f)히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시에틸 셀룰로스 중에서 선택된 겔화제 약 0.1-5중량%로 이루어진 것을 특징으로 하는 겔 배합물.
- 제1 또는 2항에 있어서, 겔 담체에 가용성인 점활약 약 30중량%까지 추가로 함유한 것을 특징으로 하는 겔 배합물.
- 제1 또는 2항에 있어서, 방부제의 유효량을 추가로 함유한 것을 특징으로 하는 겔 배합물.
- 제1 또는 2항에 있어서, 향료를 추가로 함유한 것을 특징으로 하는 겔 배합물.
- 제3항에 있어서, (a)아미다졸 항균제 약 0.2중량%-2중량% ; (b)17-에스테르 스테로이드 소염제 약 0.01중량%-2.5중량% ; (c)에탄올 또는 이소프로판올, 또는 그 혼합물 약 30-65중량% ; (d)프로필렌글리콜 또는 2-에틸-1,3-헥산디올, 또는 그 혼합물 약 0-45중량% ; (e)1,2,6-헥산트리올 약 0-40중량% 및 (f)히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시에틸 셀룰로스중에서 선택된 겔화제 약 0.1-5중량%로 이루어진 안정한 국부투여용 겔 배합물.
- 제9항에 있어서, 겔 담체에 가용성인 점활약을 또한 약 30%까지 함유한 것을 특징으로 하는 겔 배합물.
- 제10항에 있어, 상기 점활약이 이소프로필 미리스트산염, PPG-5-세테트-20, PG 디옥탄산염, 메틸글루세트-10, 이소데실 네오펜탄산염 글리세린, 광물성유, 메틸글루세트-20, PPG-10 메틸글루코스 에테르, PPG-20 메틸글루코스 에테르, 또는 그 혼합물인 것을 특징으로 하는 겔 배합물.
- 제11항에 있어서, 상기 점활약이 이소프로필 미리스트산염, PPG-5-세테트-20 또는 PPG-20 메틸글루코스 에테르, 또는 그 혼합물인 것을 특징으로 하는 겔 배합물.
- 제9항에 있어서, 방부제의 유효량을 또한 함유한 것을 특징으로 하는 겔 배합물.
- 제9항 또는 13항에 있어서, 실제로 다음 조성을 가진 안정한 국부투여용 무수 겔 배합물 :
- 제9항 또는 13항에 있어서, 실제로 다음 조성을 가진 안정한 국부투여용 무수 겔 배합물 :
- 제1 또는 2항에 있어서, (a)이미다졸 항균제 약 0.2-2중량% ; (b)17-에스테르 스테로이드 소염제 약 0.01중량%-2.5중량% ; (c)이미다졸과 17-에스테르 스테로이드용 저급알칸올 용매 약 30-65중량% ; (d)이미다졸과 17-에스테르 스테로이드용 디히드록시 알코올 용매 약 0-45중량% ; (e)이미다졸과 17-에스테르 스테로이드용 트리히드록시 알코올 용매 약 0-40중량% ; (f)물 약 20중량% 까지의 양 ; 및 (g)히드록시프로필 셀룰로스와 히드록시에틸 셀룰로스 중에서 선택된 겔화제 약 0.1-5중량%로 이루어지고, 상기 배합물이 pH 약 3-약 5인 안정한 국부투여용 겔 배합물.
- 제16항에 있어서, 겔 담체에 가용성인 점활약 약 30중량%까지 추가로 함유한 것을 특징으로 하는 겔 배합물.
- 제16항에 있어서, 방부제 유효량을 추가로 함유한 것을 특징으로 하는 겔 배합물.
- 제16항에 있어서, 상기 저급알칸올 용매가 에탄올, 이소프로판올 또는 그 혼합물인 것을 특징으로 하는 겔 배합물.
- 제16항에 있어서, 상기 디히드록시 알코올 용매가 프로필렌 글리콜, 2-에틸-1,3-헥산디올, 또는 그 혼합물인 것을 특징으로 하는 겔 배합물.
- 제16항에 있어서, 상기의 트리히드록시 알코올 용매가 1,2,6-헥산 트리올인 것을 특징으로 하는 겔 배합물.
- 제17, 18 19, 20 또는 21항에 있어서, 상기의 점활약이 이소프로필 미리스트산염, PPG-5-세테트-20, PG 디옥탄산염, 메틸 글루세트-10, 이소데실 네오펜탄산염, 글리세린, 광물성유, 메틸 글루세트-20, PPG-10 메틸글루코스 에테르, PPG-20 메틸글루코스 에테르, 또는 그 혼합물인 것을 특징으로 하는 겔 배합물.
- 제22항에 있어서, 상기의 점활약이 이소프로필 미리스트산염, PPG- 5-세테트 -20, PPG-20 메틸글루코스 에테르, 또는 그 혼합물인 것을 특징으로 하는 겔 배합물.
- 제16항에 있어서, 실제로 다음 조성을 가진 안정한 국부투여용 수성 겔 배합물 :
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Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 19920820 Patent event code: PE09021S01D |
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Comment text: Decision on Publication of Application Patent event code: PG16051S01I Patent event date: 19921117 |
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| PC1904 | Unpaid initial registration fee |