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KR920007568B1 - 방출속도가 조절된 약학적 제제의 제조방법 - Google Patents

방출속도가 조절된 약학적 제제의 제조방법 Download PDF

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KR920007568B1
KR920007568B1 KR1019850005111A KR850005111A KR920007568B1 KR 920007568 B1 KR920007568 B1 KR 920007568B1 KR 1019850005111 A KR1019850005111 A KR 1019850005111A KR 850005111 A KR850005111 A KR 850005111A KR 920007568 B1 KR920007568 B1 KR 920007568B1
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glycerin
complex
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라후나탄 에그나스와미
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피존스 코포레이션
피터 알. 영
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
방출속도가 조절된 약학적 제제의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 약리학적으로 활성인 약제가 이온교환 수지상에 흡착되어 약제 수지 콤플렉스(complex)를 형성하는 이온 교환 수지를 함유하는 선택적인 장기 지속적 방출형 약학적 제제의 제조방법에 관한 것으로서, 적어도 일부분의 수지를 임계량의 글리세린으로 처리하여 확산방지제피물을 제공한다.
미합중국 특허 제4,221,778호에는, 제피시키기전에 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 만니톨, 락토오스 및 메틸셀룰로오스 중에서 선택적 함침제로 처리한 이온 교환 수지 약제 콤플렉스 입자들에 확산 방지제피제를 도포시켜, 위장관 내에서 작용하는 것과 같은 조건하에서, 약리학적 활성 약제를 조절된(즉, 선택적이며 장기지속적) 연속 방출 형태로 만들 수 있다고 기술되어 있다.
본 발명은 약리학적으로 활성인 약제가 흡착되어 약제-수지 콤플렉스 입자를 형성하는 이온 교환 수지입자를 함유하는 약학적 제제를 제공하는 것이며, 이 수지 입자들을 글리세린과 콤플렉스 입자의 혼합중량을 기준으로 약 15 내지 약 25중량%의 글리세린으로 처리시킨 후, 수-침투성 확산방지제피제로 제피시켜 위장관 내에서 작용하는 조건하에서 선택적인 장기 지속적 방출형 약제를 제조한다.
제피제의 양을 변화시키고/시키거나 제피된 약제-수지 콤플렉스와 미제피된 약제-수지 콤플렉스를 혼합하므로써, 약제의 용해정도를 목적하는 바대로 선택적으로 변화시킬 수 있다.
이온 교환수지, 약제, 제피제, 약제-수지 콤플렉스의 제조방법, 콤플렉스의 제피방법 및 혼합 및/또는 제피정도에 따라 제제의 용해 정도를 선택적으로 변형시키는 방법등은 미합중국 특허 제4,221,778호에 기술 및 예시되어 있으며, 본원에서는 상기 기술내용 및 실시예를 참조하였다.
최근에, 이온교환수지 약제 콤플렉스 입자에 확산 방지제파제를 도포시켜 위장관 내에서 작용하는 것과 같은 조건하에서 선택적인 장기 지속적 방출형 약리학적 활성 약제를 제조할 수 있다는 것을 알았으며, 수지 입자는 제피되기 전에 임계량의 글리세린, 즉 글리세린과 콤플렉스의 혼합중량을 기준으로 약 15 내지 약 25중량%의 글리세린(또는 글리세린과 수지의 혼합중량을 기준으로 약 20 내지 30중량%), 바람직하게는 약 17.5 내지 25%정도의 양으로 처리된다. 하기 표 Ⅰ과 Ⅱ에서 알 수 있는 바와 같이, 5,10 또는 30%의 글리세린으로 콤플렉스를 처리하는 것은 대조군으로서 글리세린으로 전혀 처리하지 않은 것에 비하여 용해도를 실질적으로 저하시키는데 실패하였지만(때로는 용해도를 증가시키기 까지 한다). 20%의 글리세린의 사용은 용해도의 실질적인 감소를 야기시킨다는 것을 알았다. 이와 유사하게, 하기 표 Ⅲ은 15 내지 25% 글리세린으로 처리하는 것이 효율적이며, 그중 17.5 내지 25%의 글리세린을 사용하는 것이 가장 크게 저하 시킨다는 것을 알았다.
일반적으로, 모든 종류의 산성 및 염기성 약제, 특히 약 8시간 정도까지의 짧은 생물학적 반감기를 갖는 약제들은 본 제제내에 포함될 수 있는 잠재 대상물들이며, 그예로는 페닐프로판올아민(PPA), 텍스트로메토판, 코데인, 하이드로코돈, 하이드랄라진, 에페드린, 슈도에페드린, 베라파밀, 테오필린, 이부프로펜 및 파라-아미노 살리실산 등이 있다. 인체내에서의 생물학적 반감기가 3.9시간이고 pKa가 9.4인 교감신경 흉분성 아민제를 하기 예증 실시예에서 사용하기 위한 모델 약제로 선택한다. 수지 입자상에 있는 약제의 하중은 약 1 내지 약 90중량% 정도일 수 있으며, 그중 15 내지 50%가 통상의 입자 하중 범위이다.
이와 유사하게, 다양한 양이온성(염기성 약제의 경우) 또는 음이온성(산성약제의 경우) 교환 수지를 사용하여 입자크기가 보통 75 내지 1000㎛인 약제 수지 콤플렉스를 형성할 수 있다. 예증 실시예에서는 Amberlite IRP-69수지, Amberlite IR-120의 100 내지 200메쉬(75 내지 150㎛)로 분쇄된 수지 입자들로 이루어진 양이온성 교환수지를 사용한다. Amberlite IR-120과 Amberlite IRP-69의 모수지는 제조자에 의해 pH 0 내지 14의 물중에서 부풀어 오르는 겔-형태의 디비닐 벤젠설폰산 양이온 교환수지로서 기술되었다. 그외의 적절한 이온 교환 수지 대상물로는 상이한 중합성 매트릭스를 가지고 있는 합성 이온교환수지(예, 메타크릴성, 아크릴성, 페놀포름알데히드), 셀룰로오스성 또는 덱스트란 중합체 매트릭스를 갖는 이온교환체, 및 무기 이온교환 매트릭스 등이 포함된다. 이수지들은 고유의 약물학적 성질이나 독성을 가지고 있지 않아야 한다.
이온 교환 수지 입자상에 약제를 흡착시켜 약제수지 콤플렉스를 형성하는 방법은 미합중국 특허 제2,990,332호 및 제4,221,778호에 기술되어 있는 바와 같이 널리 공지된 방법이다. 일반적으로, 약제를 수지의 수성 현탁액과 혼합한 후, 콤플렉스를 세척하고 건조시킨다. 수지상에서 약제의 흡착상태는 반응 매질내의 pH변화에 의해 확인할 수 있다.
하기 예증 실시예에서 알수 있는 바와 같이, 수지 약제 콤플렉스들은 0.1 노르말 염산(0.1NHC1)용해매질(이것은 위장관의 위액과 유사하다)내에서 약제를 급속히 방출한다. 그 예로는, 1시간내에 약제의 86.3%를 방출시킨 22.5%의 약제 하중을 갖는 비제피되고 비처리된 Amberlite IRP-69 페닐프로판올아민 콤플렉스(대조군 A)가 있다. 이러한 빠른 방출속도를 갖는 글리세린 예비처리되지 않은 콤플렉스 입자를 확산방지제피제로 제피시킴으로써 약간 지연시킬 수 있다. 예를 들어, 대조군 B는 11.1%의 제피(도포)정도에서 약제의 62.8%의 1시간내에 방출된다. 최근에, 콤플렉스 입자상의 제피효율을 증진시킬 수 있으며, 제피시키기전에 약 15 내지 25%의 글리세린으로 수지 입자를 처리하여 약제의 방출을 지연시켜 약제-수지 콤플렉스로부터 약제를 선택적 장기적으로 방출시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 예를 들어, 실시예 1(표 Ⅰ)에서 알 수 있는 바와 같이, 20%의 글리세린으로 콤플렉스 입자를 예비처리하고 11.1%의 제피율을 사용하면 1시간 내에 단지 49.1%의 약제가 방출된다. 글리세린을 약제-수지 콤플렉스에 통상 도포하는 것 이외에도, 수지 입자를 약제와의 콤플렉스를 형성하기 전에 제피시키는 경우와 같이, 콤플렉스를 형성하기 전에 수지에 도포할 수도 있다.
수-침투성 확산 방지제피 물질은, 일반적으로 확산방지성이 있고 고유의 약물학성 이나 독성이 없는 통상적인 합성 또는 천연 필림-형성 물질일 수 있다. 수-불용성 필림-형성제인 에틸셀룰로오즈를 예증 실시예에서 전형적인 확산 방지용 막재료로서 사용하였다. 가소제인 Durkex 500 야채유를 사용하여 에틸 셀룰로오스의 필림-형성 특성을 증진시킬 수 있다. 사용되는 제피제의 양은 목적하는 약제 방출정도에 따라 결정된다.
통산적인 제피용매(예,에탄올,메틸렌 클로라이드/아세톤 혼합물,또는 제피용 에멀션) 및 제피공정을 사용하여 입자를 제피시킬 수 있다. 예증 실시예에서, 제피는 Wurster 제피 장치를 사용하여 수행하였다. 유동층 분무 제피법은, 예를 들어, 미합중국 특허 제3,089,824호, 제3,117,027호 및 제3,253,944호에 기재되어 있다. 통상, 제피제를 약제-수지 콤플렉스에 도포하지만, 또다른 방법으로는 약제와 콤플렉스를 형성하기 전에 수지에 도포할 수도 있다.
하기 실시예에 있는 용해도 데이터는 임계량의 글리세린 및 확산방지 제피제를 사용하여 약제-수지 콤플렉스 입자로부터 약제의 조절된 연속 방출을 얻을 수 있으며, 이러한 콤플렉스의 용해도는 위장관내에서 작용하는 조건에 의해 비교적 영향을 받지 않는다는 것을 입증한다.
용해도를 목적하는 바와 같이 선택적으로 변형시키기 위하여 제피제 및/또는 제피되거나 미-제피된 콤플렉스 혼합물의 양을 다양하게 변화시켜 사용할 수 있다. 경구투여 이외에도, 본 발명의 제형은, 또한 약제의 성질 및 그의 의도된 용법에 따라 약0.1 내지 약 1000㎎정도의 용량범위내에서 국소투여, 직장투여 또는 질내 투여하기에 적절하다. 조성물은 정제, 분말, 캅셀, 액성 현택액 또는 그외의 통상적인 용량형태로 형성될 수 있다.
[예증 실시예]
하기 용해도 시험 장치 및 공정을 위장관내에서 작용하는 것과 유사한 조건으로 실시예에서 사용한다 : 500ml의 용해미질(0.1NHCl)을 적절한 수용내에 침지시킨 환저 플라스크에 넣고 온도를
37°±0.5℃로 상승시킨다. 이 플라스크에 100rpm의 속도로 교반하는 패틀을 장치한다. 용해매질을 목면 여과기를 통해 용기로부터 뿜어올린다. 폴리에틸렌 투빙은 분광광도를 기록하는 벡크만 모델 35(셀 교반기가 장치되어 있음)의 1㎝ 유동셀을 통과하는 연동 펌프를 통해 여과기된 매질을 운반하고 다시 그것을 용기내로 되돌려보낸다. 유동 속도는 16ml/분으로 조절한다. 이 경우에 각각 6개의 용기와 하나의 표준 시료를 15분이나 그외의 적절한 간격으로 측정할 수 있다. 이 분광 광도계는 단일 빔 방식(single beam mode)으로 257nm에서 작동하는 6개의 수지 콤플렉스 시료와 1개의 PPA, 염산염 표준시료를 측정한다. 각각의 용해 용기는 90.6㎎의 PPA기제에 상응하는 수지 콤플렉스 시료를 함유한다. 표준 PPA 용액은 500m의 0.1NHCl중에 90.6㎎의 PPA 기제를 함유하고 있다. 수지 입자의 현미경 시험은 부쉬와 톰브의 저력 쌍안현미경(Bausch and Lomb low power binocular microscope)(대물렌스×3과 대안렌즈×10)을 사용하여 수행한다. 확산 방지제피법은 워스터(Wurst er)의 제피장치(예, Aeromatic U.S. Inc., Glatt Air Techniques, Inc., 및 Dairy Eqipment Corp.에 의해 제조)를 이용한 공기 현탁피복법을 사용하여 수행한다.
[시험 Ⅰ]
하기 대조군 A에서는 글리세린 처리와 확산 방지제피물을 생략한 효과를 설명한 것인 반면, 대조군 B는 제피하기 전에 약제-수지 콤플렉스의 전처리과정을 생략한 효과를 설명한 것이다. 비교 실시예 1A,1B 및 1C는 본원에서 기술한 임계범위를 벗어난 양의 글리세린을 사용한 것을 설명하였다.
[대조군 A]
미제피된 PPA 수지 콤플렉스(이론적 하중 26%) :
PPA 염산염 32.28kg
Amberlite IRP-69수지 74.88kg
정제수 324ℓ
Amberlite IRP-69 수지를 적절한 교반기가 장치되어 있는 100갈론의 줄이 그어진 케틀(kettle)내의 324ℓ의 정제수에 현탁시킨다. 이 교반되는 수지 슬러리에 PPA 염산염을 첨가한 후, 계속해서 2시간 동안 혼합한다. 수지 슬러리를 적절한 원심분리기로 옮겨넣은 후 수지를 수성 매질로부터 분리한다. 이 수지 코어를, 클로라이드 이온이 없어질때까지 정제수로 세척한다. 이 수지 코어를
45℃의 배출 공기 온도 및 5 내지 10%의 수분으로 유동층 건조시킨다. 이 건조된 수지 콤플렉스는 22.54%의 PPA를 함유하고 있다는 것을 알았다. 평균입자 크기는 96㎛이다.
이 미제핀된 수지 콤플렉스 상에서 수득한 용해 결과는 하기 표Ⅰ에 나타내었으며 매우 급속도로 약제가 방출됨을 나타낸다.
[대조군 B]
제피되고 미처리된 PPA수지 콤플렉스의 제조 상기 PPA수지 콤플렉스를 글리세린으로 예비처리하지 않고 하기와 같이 두종류의 다른 방법으로 11.1%의 제피상태로 제피시킨다 :
(a) 700g의 PPA수지 콤플렉스(대조군 A)를 코어물질로서 사용한다. 하기 조성을 갖는 1167ml의 제피용액을 입자상에 정량적으로 도포한다 :
에틸셀룰로오스(50cps) 62.5g
Durkex 500 정제된 식물성 오일 25.0g
아세톤 116.7ml
메틸렌 클로라이드 적당량
1167.0ml
제피율은 총 비-휘발성 고체(도포된 제피제+콤플렉스)를 기준으로 하여 도포된 비-휘발성 제피 고체(에틸셀룰로오스 및 Durkex 500)의 중량%로서 나타낸다. 코어입자를 20ml/분(총 시간 : 58분)의 속도로 6-인치 유동층 제피 장치로 제피시킨다. 유입 공기 온도는 약 42℃이고, 배출 공기 온도는 23 내지 29℃이다. 제피된 입자의 평균크기는 102㎛이다. 제피입자들은 20.27%의 PPA를 함유한다.
(b) 600g의 PPA 수지 콤플렉스(대조군 A)를 코어물질로서 사용한다. 방법 (a)에서 같이 1000ml의 제피용액을 입자상에 정량적으로 도포한다. 코어 입자를 7.1ml/분(총시간 : 140분)의 속도로 6-인치유동층 제피장치로 제피시킨다. 유입 공기 온도는 약 42℃이고, 배출 공기 온도는 약 23℃이다. 제피된 입자의 평균 크기는 97㎛이다. 제피된 입자들은 19.0%의 PPA를 함유한다.
방법(a) 및 (b)로부터 수득한 용해도의 평균치를 하기 표Ⅰ에 기록하였으며 약제 방출이 약간 저하되었음을 알 수 있다.
[실시예 1]
대조군의 A의 PPA 수지 콤플렉스를 하기와 같이 20%의 수준으로 글리세린으로 처리한다 :
PPA 수지 콤플렉스 680g
글리세린 170g
정제수 275ml
PPA 수지 콤플렉스를 적절할 유성 혼합기내에 넣는다. 글리세린을 정제수에 용해시킨 후 수지 콤플렉스에 첨가한다. 이들은 10분동안 교반한후, 5%의 수분 함량을 가지도록 유동층 건조시킨다. 건조한 처리된 수지 콤플렉스를 60메쉬 스테이레스 스틸 스크린을 통해 선별한다.
550g의 수지 콤플렉스를 11.1%의 수준으로 제피제를 도포하기 위한 코어물질로서 사용한다. 대조군 B에서와 같이 917ml의 제피 용액을 입자에 정량적으로 도포한다. 입자들을 12.4ml/분(총시간74분)의 속도로 6-인치 유동층 제피장치로 제피시킨다. 유입 공기온도는 42 내지 44℃이며, 배출 공기 온도 범위는 22 내지 24℃이다. 제피된 입자의 평균 크기는 107㎛이다. 제피된 입자들은 17.06%의 PPA를 함유한다.
용해 결과를 하기 표Ⅰ에 기록하였으며, 대조군 및 5,10 및 30% 글리세린 처리수준으로 처리한
하기 비교 실시예와 비교하여 상당히 지연됨을 알 수 있다.
[비교 실시예 1A,1B 및 1C]
세가지 다른 방법(1A,1B 및 1C)으로, 대조군 A의 PPA수지 콤플렉스를 각각 5%,10% 및 30%수준으로 글리세린으로 함침시킨 후, 실시예 1의 공정을 수행한다. 각각의 처리된 콤플렉스를 대조군 B에서 기술한바와 같은 제피 용액을 사용하여 11.1% 수준으로 제피시키며, 이때 제피는 6-인치 유동층 제피 장치로 수행한다.
방법 1A,1B 및 1C에 대해 제피제를 15,4,15.9 및 14.5ml/분의 속도로 도포한다(총 제피시간은 각각 65.63 및 69분이다). 유입 공기 온도는 각 경우에 약 41℃이며 배출 공기온도는 각각 24 내지 27℃, 26 내지 28℃ 및 28 내지 29℃이다. 제피 입자의 평균 크기는 103,98 및 133㎛이다. 제피 입자는 18.3%, 18.3% 및 14.4%의 PPA를 함유한다.
용해 데이터를 표 1에 기록하였으며 대조군 B(글리세린으로 예비처리하지 않음)와 많이 상이하지는 않다.
[표 1]
Figure kpo00001
목적한 용해도를 얻기 위하여 미제피된 콤플렉스 입자(대조군 A에서와 같음) 및 제피된 콤플렉스 입자(실시예 1에서와 같음)를 혼합할 수도 있다.
[시험 Ⅱ]
대조군 A의 용해 결과(미제피된 PPA 수지 콤플렉스)를 하기 표Ⅱ에 기재하였다. 나머지 시험은 16%의 제피율을 사용하는 것을 제외하고는 시험 Ⅰ과 실질적으로 상용한다. 대조군 C, 실시예 2, 및 비교실시예 2A 및 2B에서 사용한 글리세린의 백분율은 각각 0%,20%,10% 및 30%이다.
[대조군 C]
제피되고 미처리된 PPA 수지 콤플렉스의 제조 대조군 A의 PPA 수지 콤플렉스를 글리세린으로 예비처리하지 않고 16% 피복율로 하기와 같이 두 종류위 다른 방법으로 제피한다.
(a) 550g의 PPA 수지 콤플렉스(대조군 A)를 코어물질로서 사용한다. 하기 조성을 갖느 1400ml의 제피용액을 입자상에 정량적으로 도피한다 :
에틸셀룰로오스(50cps) 75.0g
Durkex 500 정제된 식물성 오일 30.0g
아세톤 140.0ml
메틸 클로라이드 적당량
1400.0ml
입자를 15.7ml/분의 속도로 6-인치 유동층 제피장치(총 제피시간 89분)로 제피시킨다. 유입 공기 온도 범위는 41 내지 42℃이고 배출 공기 온도 범위는 24 내지 26℃이다. 제피된 입자의 평균 크기는 103㎛이다. 제피된 입자는 19.1%의 PPA를 함유한다.
(b) 제피를 13.7ml/분(총 피복시간 102분)의 속도로 수행하는 것을 제외하고는 방법 (a)를 반복 수행한다. 유입 공기 온도 범위는 41 내지 59℃이고 배출 공기 온도 범위는 20 내지 23℃이다. 피복입자를 평균크기는 88㎛이다. 제피입자는 18.6%의 PPA를 함유한다.
방법 (a) 및 (b)의 결과로 수득한 용해도의 평균치를 하기 표Ⅱ에 기재하였다.
[실시예 2]
실시예 1의 PPA 수지 콤플렉스 코어(글리세린으로 30% 수준으로 함침시킴 PPA 수지 콤플렉스)를 하기와 같이 16% 제피 수준으로 제피시킨다: 550g의 수지 콤플렉스를 코어물질로서 사용한다. 대조군 C에서의 조성을 갖는 제피제 1400ml를 입자상에 질량적으로 도포한다. 입자를 10.8ml/분의 속도(총 피복시간 130분)로 6-인치 유동층 제피장치로 제피시킨다. 유입 온도 범위는 41 내지
49℃이고 배출 온도 범위는 24 내지 29℃이다. 제피 입자의 평균 입자크기는 177㎛이다. 제피입자는 14.1%의 PPA를 함유한다. 용해 데이터를 하기 2에 기록하였다. 비교 실시예 2A에서와 같이, 목적한 지연을 성취하기 보다는 용해율이 실질적으로 증가되었다(대조군 C에 비해).
[표 2]
Figure kpo00002
[시험 Ⅲ]
하기 시험은 글리세린이 15 내지 25% 수준에서, 특히 17.5 내지 25%의 수준에서 효과적이라는 것을 설명하는 것이다. 시험 Ⅱ에서와 같이, 16% 제피수준을 사용한다. 대조군 D는 미제피되고 미처리(글리세린으로 처리)된 것인 반면, 대조군 E는 제피되었지만 미처리된 것이다.
[대조군 D]
미제피되고 미처리된 PPA 수지 콤플렉스의 제조 :
PPA염산염 135kg
Amberlite XE-69 319.2kg
정제수 1010ℓ
수지 콤플렉스를 건조 오븐내에서 52 내지 57℃에서 수분이 5% 미만으로 함유되도록 건조시키는 것을 제외하고는 대조군 A의 일반공정에 따라 제조한다. 건조된 콤플렉스는 26.19%의 PPA를 함유하고 있음을 알았다. 평균 입자 크기는 78㎛이다. 용해도 결과를 하기 Ⅲ에 기재하였으며 매우 급속도로 약제가 방출되는 것을 알 수 있다.
[대조군 E]
제피되고 미처리된 PPA 수지 콤플렉스의 제조 :
대조군 D의 PPA 수지 콤플렉스를 글리세린으로 예비처리함이 없이 하기에서와 같이 두 종류의 다른 방법으로 16.0%의 제피율로 제피시킨다 :
(a) 대조군 D의 PPA 수지 콤플렉스 550g을 코어물질로서 사용한다. 대조군 C의 조성물을 갖는 제피용액 1400ml를 입자상에 정량적으로 도포한다. 코어입자를 16.9ml/분의 속도로 6인치 유동층 제피 장치로 제피시킨다(총 시간 83분). 유입 공기 온도는 32 내지 35이고 배출 공기 온도는 21 내지 23℃이다. 제피 입자의 평균크기는 96㎛이며, 제피 입자는 21.44%의 PPA를 함유한다.
(b) 대조군 D의 550g의 PPA 수지 콤플렉스를 코어물질로서 사용한다. 방법 (a)에서와 같이 1400ml의 제피 용액을 정량적으로 입자상에 도포한다. 코어입자를 17.3ml/분의 속도로 6인치 유동층 제피장치로 제피시킨다(총 시간 81분). 유입 공기 온도 범위는 32 내지 36℃이고 배출 공기 온도 범위는 22 내지 24℃이다. 제피 입자의 평균크기는 105㎛이다. 제피 입자는 21.76%의 PPA를 함유한다.
방법 (a) 및 (b)로부터 수득한 용해도의 평균치를 하기 Ⅲ에 기록하였으며, 약제 방출이 약간 지연된다는 것을 알았다.
[실시예 3]
대조군 D의 PPA 수지 콤플렉스를 15% 수준으로 글리세린으로 처리하고 하기와 같이 두가지 다른 방법으로 제피시킨다 :
PPA 수지 콤플렉스 1,020.0g
글리세린 180.0g
정제수 400.0ml
수지 콤플렉스를 적절한 유성 혼합기내에 넣는다. 글리세린을 정제수에 용해시킨후, 수지 콤플렉스에 첨가한다. 이것을 15분 동안 혼합한후, 수분함량이 5% 정도가 되도록 유동층 건조시킨다. 건조 처리된 수지 콤플렉스를 60 메쉬 스테인레스 스틸 스크린을 통해 선별한다.
(a) 550g의 상기 함침된 수지 콤플렉스를 코어물질로서 사용한다. 대조군 C의 조성을 갖는 제피용액 1400ml를 입자상에 정량적으로 도포시킨다. 입자들을 16.3ml/분의 속도로 6인치 유동층 제피장치로 제피시킨다(총 제피 시간 86분). 유입 공기 온도 범위는 32 내지 33℃이고 배출 공기 온도 범위는 22 내지 23℃이다. 제피 입자의 평균 크기는 96㎛이다. 제피입자는 18.90%의 PPA를 함유한다.
(b) 550g의 상기 함침된 수지 콤플렉스를 코어물질로서 사용한다. 대조군 C의 조성을 갖는 제피용액 1400ml를 입자상에 정량적으로 도포시킨다. 입자들을 16.7ml/분의 속도로 6인치 유동층 제피장치로 제피시킨다(총 제피 시간 84분). 유입 공기 온도 범위는 32 내지 37℃이고 배출 공기 온도 범위는 22 내지 25℃이다. 제피 입자의 평균 크기는 90㎛이다. 제피입자는 17.98%의 PPA를 함유한다.
방법 (a) 및 (b)로부터 수득한 용해도의 평균치를 하기 Ⅲ에 기록하였으며, 실시예 4 내지 7에서 나타낸 바와 동일정도는 아니더라도 대조군 E에 비해 용해가 실질적으로 지연된다는 것을 알았다.
[실시예 4]
대조군 D의 PPA 수지 콤플렉스를 17.5%의 수준으로 글리세린으로 처리한 후, 하기와 같은 두 종류의 다른 방법으로 제피시킨다 :
PPA 수지 콤플렉스 990.0g
글리세린 210.0g
정제수 400.0g
수지 콤플렉스를 적절한 유성 혼합기내에 넣는다. 글리세린을 정제수에 용해시킨 후 수지 콤플렉스에 첨가한다. 이것을 15분간 교반한 후 수분 함량이 5%로 될 때까지 유동층 건조시킨다. 건조 처리된 수지 콤플렉스를 60메쉬 스테인레스 스틸 스크린을 통해 선별한다.
(a) 550g의 상기 함침된 수지 콤플렉스를 코어 물질로서 사용한다. 대조군 C의 조성을 갖는 제피용액 1400ml를 입자상에 정량적으로 도포시킨다. 입자들을 16.5ml/분의 속도로 6인치 유동층 제피장치로 제피시킨다(총 제피 시간 85분). 유입 공기 온도는 32℃이고 배출 공기 온도 21 내지 23℃이다. 제피 입자의 평균 크기는 94㎛이다. 제피 입자들은 17.98%의 PPA를 함유한다.
(b) 550g의 상기 함침된 수지 콤플렉스를 코어물질로서 사용한다. 대조군 C의 조성을 갖는 제피용액 1400ml를 입자상에 정량적으로 도포한다. 이 입자들을 16.3ml/분의 속도로 6인치 유동층 제피장치로 제피시킨다(총 제피시간 86분). 유입 공기 온도 범위는 32 내지 36℃이고 배출 공기 온도 범위는 20 내지 23℃이다. 제피 입자의 평균 크기는 86㎛이다. 제피입자는 18.60%의 PPA를 함유한다.
방법 (a) 및 (b)로부터 수득한 용해도의 평균치를 하기 Ⅲ에 기록하였으며, 대조군 E에 비교하여 용해가 상당히 지연됨을 알 수 있다.
[실시예 5]
대조군 D의 PPA 수지 콤플렉스를 20.0%의 수준으로 글리세린으로 처리한 후, 하기와 같은 두 종류의 다른 방법으로 제피시킨다:
PPA 수지 콤플렉스 1,040.0g
글리세린 260.0g
정제수 440.0g
PPA 수지 콤플렉스를 적절한 유성 혼합기내에 넣는다. 글리세린을 정제수에 용해시킨후, 수지 콤플렉스에 첨가한다. 이것을 15분 동안 혼합한후, 수분함량이 5% 정도가 되도록 유동층 건조시킨다. 건조 처리된 수지 콤플렉스를 60 메쉬 스테인레스 스틸 스크린을 통해 선별한다.
(a) 550g의 상기 함침된 수지 콤플렉스를 코어물질로서 사용한다. 대조군 C의 조성을 갖는 제피용액 1400ml를 입자상에 정량적으로 도포시킨다. 입자들을 17.1ml/분의 속도로 6인치 유동층 제피장치로 제피시킨다(총 제피 시간 82분). 유입 공기 온도 범위는 32 내지 38℃이고 배출 공기 온도 범위는 21 내지 24℃이다. 제피 입자의 평균 크기는 94㎛이다. 제피입자는 18.64%의 PPA를 함유한다.
(b) 550g의 상기 함침된 수지 콤플렉스를 코어물질로서 사용한다. 대조군 C의 조성을 갖는 제피용액 1400ml를 입자상에 정량적으로 도포시킨다. 입자들을 17.5ml/분의 속도로 6인치 유동층 제피장치로 제피시킨다(총 제피 시간 80분). 유입 공기 온도 범위는 32 내지 36℃이고 배출 공기 온도 범위는 21 내지 24℃이다. 제피 입자의 평균 크기는 122㎛이다. 제피입자는 17.56%의 PPA를 함유한다.
방법 (a) 및 (b)로부터 수득한 용해도의 평균치를 하기 Ⅲ에 기록하였으며, 대조군 E에 비교하여 용해가 상당히 지연됨을 알 수 있다.
[실시예 6]
대조군 D의 PPA 수지 콤플렉스를 22.5%의 수준으로 글리세린으로 처리한 후, 하기와 같은 두 종류의 다른 방법으로 제피시킨다 :
PPA 수지 콤플렉스 930.0g
글리세린 270.0g
정제수 400.0g
PPA 수지 콤플렉스를 적절한 유성 혼합기내에 넣는다. 글리세린을 정제수에 용해시킨후, 수지 콤플렉스에 첨가한다. 이것을 15분 동안 혼합한후, 수분 함량이 5% 정도가 되도록 유동층 건조시킨다. 건조 처리된 수지 콤플렉스를 60 메쉬 스테인레스 스틸 스크린을 통해 선별한다.
(a) 550g의 상기 함침된 수지 콤플렉스를 코어 물질로서 사용한다. 대조군 C의 조성을 갖는 제피용액 1400ml를 입자상에 정량적으로 도포시킨다. 이 입자들을 16.5ml/분의 속도로 6인치 유동층 제피장치로 제피시킨다(총 제피 시간 85분). 유입 공기 온도 범위는 32 내지 33℃이고 배출 공기 온도 범위는 21 내지 23℃이다. 제피 입자의 평균 크기는 82㎛이다. 제피입자는 16.70%의 PPA를 함유한다.
(b) 550g의 상기 함침된 수지 콤플렉스를 코어 물질로서 사용한다. 대조군 C의 조성을 갖는 제피용액 1400ml를 입자상에 정량적으로 도포시킨다. 입자들을 16.9ml/분의 속도로 6인치 유동층 제피장치로 제피시킨다(총 제피 시간 83분). 유입 공기 온도 범위는 32 내지 33℃이고 배출 공기 온도 범위는 19 내지 23℃이다. 제피 입자의 평균 크기는 96㎛이다. 제피입자는 16.20%의 PPA를 함유한다.
[실시예 7]
대조군 D의 PPA 수지 콤플렉스를 25.0%의 수준으로 글리세린으로 처리한 후, 하기와 같은 두 종류의 다른 방법으로 제피시킨다 :
PPA 수지 콤플렉스 900.0g
글리세린 300.0g
정제수 400.0g
PPA 수지 콤플렉스를 적절한 유성 혼합기내에 넣은 후, 글리세린을 정제수에 용해시켜 수지 콤플렉스에 첨가한다. 이것을 15분 동안 혼합한후, 수분함량이 5% 정도가 되도록 유동층 건조시킨다. 건조 처리된 수지 콤플렉스를 60 메쉬 스테인레스 스틸 스크린을 통해 선별한다.
(a) 550g의 상기 함침된 수지 콤플렉스를 코어 물질로서 사용한다. 대조군 C의 조성을 갖는 제피용액 1400ml를 입자상에 정량적으로 도포시킨다. 입자들을 16.9ml/분의 속도로 6인치 유동층 제피장치로 제피시킨다(총 제피 시간 83분). 유입 공기 온도 범위는 32 내지 37℃이고 배출 공기 온도 범위는 20 내지 23℃이다. 제피 입자의 평균 크기는 108㎛이다. 제피입자는 16.50%의 PPA를 함유한다.
(b) 550g의 상기 함침된 수지 콤플렉스를 코어 물질로서 사용한다. 대조군 C의 조성을 갖는 제피용액 1400ml를 입자상에 정량적으로 도포시킨다. 입자들을 15.7ml/분의 속도로 6인치 유동층 제피장치로 제피시킨다(총 제피 시간 89분). 유입 공기 온도 범위는 32 내지 37℃이고 배출 공기 온도 범위는 21 내지 23℃이다. 제피 입자의 평균 크기는 100㎛이다. 제피입자는 16.38%의 PPA를 함유한다.
방법 (a) 및 (b)로부터 수득한 용해도의 평균치를 하기 Ⅲ에 기록하였으며, 대조군 E와 비교하여 용해가 상당히 지연되었음을 알 수 있다.
[표 3]
Figure kpo00003
상기 발명을 사용하여, 인간이나 가축용으로 사용하기 위해, 제피된 것과 미제피된 콤플렉스 입자들의 적절한 혼합물을 함유하는 조절된 방출용량 형태를 제형화할 수 있으며, 이로써 약제를 목적하는 바대로 조절 방출을 할 수 있다. 용량형태는 고체상(예, 분말, 캅셀 및 정제) 또는 액상(예, 맛이 좋은 부형제내의 콤플렉스 입자의 현탁액)일 수도 있다.

Claims (4)

  1. 약리학적 활성 약제를 이온교환수지 입자상에 흡착시켜 약제-수지 콤플렉스 입자를 형성한 후, 이 콤플렉스 입자에 수-침투성 확산방지 제피물을 제피시켜 약학적 제제를 제조하는 방법에 있어서, 수지 입자를 제피시키지 전에 글리세린과 콤플렉스 입자의 혼합중량을 기준으로 하여 약 15 내지 약 25중량%의 글리세린으로 처리함을 특징으로 하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 수지 입자를 약 17.5 내지 약 25중량%의 글리세린으로 처리함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 약제가 페닐프로판올 아민임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 피복제가 에틸 셀룰로오스를 함유하는 방법.
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