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KR920005845B1 - 2,4,5-트리할로게노- 및 2,3,4,5-테트라할로게노벤젠 유도체의 제조방법 - Google Patents

2,4,5-트리할로게노- 및 2,3,4,5-테트라할로게노벤젠 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR920005845B1
KR920005845B1 KR1019850003889A KR850003889A KR920005845B1 KR 920005845 B1 KR920005845 B1 KR 920005845B1 KR 1019850003889 A KR1019850003889 A KR 1019850003889A KR 850003889 A KR850003889 A KR 850003889A KR 920005845 B1 KR920005845 B1 KR 920005845B1
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KR
South Korea
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acid
chloride
reaction
oxo
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KR1019850003889A
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클라우케 에리히
페터슨 우베
그로에 클라우스
Original Assignee
바이엘악티엔게젤샤프트
에리히 데브리쯔, 요아힘 그렘
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Publication date
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Abstract

내용 없음.

Description

2, 4, 5-트리할로게노- 및 2, 3, 4, 5-테트라할로게노벤젠 유도체의 제조방법
본 발명은 2, 4, 5-트리할로게노- 및 2, 3, 4, 5-테트라할로게노벤젠 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 의한 화합물은 고도로 유효한 항세균성 의약품의 합성반응에 있어서 유용한 중간 물질이다.
본 발명자들은 하기 일반식(I)으로 표시되는 2, 4, 5-트리할로게노- 및 2, 3, 4, 5-테트라할로게노벤젠 유도체를 발견하였다.
Figure kpo00001
(Ⅰ)
상기 식중, R은 -COOH, -COCl, -COF, -CN, -CONH2, -CH2OH, -CH2Cl, -CHCl2, -CCl3또는 -CHO이고, R1은 H, Cl 또는 F이고, R2는 Cl 또는 F이나, R1, R2모두가 불소일 수는 없다.
상기 일반식(I)의 화합물 중, 특히 다음과 같은 화합물들을 예로 들 수 있다.
2, 4, 5-트리플루오로벤조일 플루오라이드 ; 2, 3, 4-트리플루오로-5-클로로벤조일 플루오라이드 ; 2, 4, 5-트리플루오로-3-클로로벤조일 클로라이드 ; 2, 4-디클로로-3, 5-디클로로벤조일 플루오라이드.
또한 본 발명자들은 하기 일반식(I)의 2, 4, 5-트리할로게노- 및 2, 3, 4, 5-테트라할로게노벤젠 유도체는 2, 3, 4, 5-테트라클로로벤조니트릴을 용매중에서, 승온에서 불화 칼륨과 반응시켜 생성된 니트릴을 자체 공지된 방법으로 일반식(I)의 화합물로 전환시킴으로써 얻을 수 있음을 발견하였다.
Figure kpo00002
(Ⅰ)
상기 식중, R은 -COOH, -COCl, -COF, -CN, -CONH2, -CH2OH, -CH2Cl, -CHCl2, -CCl3또는 -CHO이고, R1은 H, Cl 또는 F이고, R2는 Cl 또는 F이지만, R1, R2모두가 불소일 수는 없다.
본 발명자들은 또한 하기 일반식(II)의 2, 3, 4, 5-테트라할로게노벤젠 유도체는 2, 3, 4, 5-테트라클로로벤조일 클로라이드 또는 2, 3, 4, 5-테트라클로로벤조일 플루오라이드(유럽 특허 제57,844호 참조)를 불화수소산을 사용하여 불소화시킨 후에, 용매중에서, 승온에서, 불화 칼륨과 반응시킴으로써 얻을 수 있음을 발견하였다.
Figure kpo00003
(Ⅰ)
상기 식중, R'는 -COCl 또는 -COF이고, R1는 Cl 또는 F이다.
사용되는 불화칼륨의 양은 교환되는 염소 원자의 수에 좌우된다. KF는 염소 원자 1개에 대하여 적어도 1몰 이상이 사용되나, 일반적으로는 1.1-1.5몰을 사용한다. KF는 염소 1개에 대하여 최대로 2몰을 사용하며, KF의 양이 2몰 이상이 되면, 실질적으로 불소화되는 정도에 아무런 효과도 미치지 못하므로 이 방법은 비경제적이다. 그러나, 2, 3, 4, 5-테트라클로로벤조일 클로라이드를 불화수소산을 사용해서 미리 불소화시키고, 이 반응에서 실질적으로 정량적인 수율로 생성된 2, 3, 4, 5-테트라클로로벤조일 플루오라이드를 KF와 함께 Cl/F 교환 반응에 사용할 경우에는, 고가의 KF을 일부 절약할 수 있다. 전기 음성도가 더 큰 불화카르보닐기에 의해 활성도가 더 커지고, 열적 안정도가 더 커지고, 이 반응 혼합물중의 KCl 부하가 감소하므로, 이 두 단계의 불소화 반응은 핵 불소화 반응의 평형을 전체적으로 증가시켜 주게 된다.
핵 불소화 반응에 사용될 수 있는 용매는 불소화 반응에 공지된 불활성 용매, 예를들면 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, N-메틸피롤리돈, 디에틸 술폰 등이나 테트라메틸렌 술폰(술폴란)이 특히 적합하다.
반응 온도는 160°-260℃이며, 이 반응온도는 필요로 하는 불소화 반응 정도에 좌우된다. 저온에서는 핵중에서 불소를 함유하지 않는 생성물이 여전히 발견되고 있는 반면에, 고온에서는 공지의 2, 3, 4, 5-테트라플루오로벤조일 플루오라이드의 상당한 양이 이미 제조되었다[독일 특허출원 제p33 18 145 및 이에 대응하는 1984년 4월 24일자 출원된 미국 특허 출원 제603,480호 참조].
반응 혼합물(옥타할로게노벤조페논이 우선적으로 생성됨)중에 존재하는 테트라할로게노벤조일 할라이드의 열적 불안정성 때문에, 불소화 반응이 진행되는 동안에 그 반응기에서 목적 반응 생성물을 증류에 의해 계속적으로 제거시키는 것이 유리한 것으로 증명되었다. 이 반응은 증류압을 불소화 반응 혼합물의 부분압으로 계속해서 조절시키면서 분류 탑을 통해서 행하는 것이 유리하다.
또한 본 발명자들은 2, 4, 5-트리플루오로-3-클로로벤조일 클로라이드는 2, 4, 5-트리플루오로벤조일 클로라이드를 반응시켜서 얻은 2, 4, 5-트리플루오로-3-클로로벤조산을 염화티오닐과 반응시켜서 얻을 수 있음을 발견하였다. 이 반응에서 출발 물질로서 사용된 2, 4, 5-트리플루오로벤조산은 이미 공지되었다[제이. 아이. 드 그라우(J. I. de Graw), 엠. 코레이(M.Corey)와 더블유. 에이. 스키너(W.A.Skinner)공저, J.Chem.Eng.Data, 제13권, 587페이지(1968)참조]. 이 문헌 인용에 의하면, 이 화합물은 2-아미노-4,5-디플루오로벤조산 에스테르로부터 발즈-쉬만(Balz-Schiemann) 반응의 방법으로 NH2/F 교환 반응에 의하여 매우 낮은 수율로 제조된다. 그러나, 2,4-디클로로-5-플루오로벤조일 클로라이드는 DE-OS(독일 공고 명세서) 제3,142,856호=미국 특허 명세서 제4,439,620호에 공지되어 있다. 본 발명자들은 또한 용매, 적합하기로는 테트라메틸렌 술폰 중에서, 180°-230℃의 온도에서 KF을 사용하여 불소화시켜서, 신규 2, 4, 5-트리플루오로벤조일 플루오라이드를 간단한 방법에 의해 양호한 수율로 얻고, 이 화합물을 알칼리 가수분해에 의해 실질적으로 정량적인 수율의 2, 4, 5-트리플루오로벤조산으로 전환시킬 수 있음을 발견하였다.
2, 4, 5-트리플루오로벤조산의 염소화 반응은 가압하에 및(또는), 용매, 예를들면 클로로술폰산 또는 올레옴(oleum)중에서, 할로겐 전이제, 예를들면 요오드 존재하에, 용융물 중에서 행한다. 이 반응에서, 2, 4, 5-트리플루오로-3-클로로 벤조산을 얻는다. 그러나, 이 반응 혼합물에는 교환되지 않은 출발 물질과, 2, 4, 5-트리플루오로-3, 6-디클로로벤조산 일부가 여전히 함유되어 있으므로, 이 조혼합물을 중간 생성물을 단리시키지 않은 채로 염화티오닐로 처리한다. 이어서, 분별증류시켜서 목적 2, 4, 5-트리플루오로-3-클로로벤조일 클로라이드를 얻는다. 그러나, 산 불소화물을 증류하여 분리시키는 것이 더 적합하다.
니트릴을 기능화시켜서 이와 대응하는 산 할로겐화물을 얻는 반응은 예를들면, 카르복실산으로 가수분해 시켜서, 염화티오닐을 사용하여 산 염소화물로 전환시킴으로써 행한다. 이어서, 이 산 염소화물을 불소화제, 예를들면 무수 불화수소산 또는 알칼리 금속 불소화물과 반응시켜서 산 불소화물을 얻는다. 이와 반대로, 산 불소화물로부터 산 염소화물을 제조하고자 하는 경우에는, 이 반응은 필요에 따라서 촉매량의 염화 알루미늄 존재하에 SiCl4와 반응시켜서 행한다. 할로겐-치환 벤질 알코올은 소듐 브로하이드라이드로 환원시킴으로써 산 할로겐화물과의 반응으로 용이하게 제조할 수 있고, 특히 산 불소화물과의 반응으로 양호하게 제조할 수 있다.
할로겐화 벤질 알코올로부터, 염화 티오닐을 사용하여 대응하는 염화 벤질을 실질적으로 정량적인 수율로 얻었으며, 이 화합물을 염소 가스를 사용하여 한 단계 및 더 염소화시켜서, 대응하는 벤잘 클로라이드 및 벤조트리클로라이드를 얻을 수 있다.
할로겐화 벤즈알데히드는 할로겐화된 벤잘 클로라이드를 적합하기로는 산 가수분해시켜서 얻는데 반하여, 할로겐화 벤조트리클로라이드를 이와 대응하게 가수분해시키면, 대응하는 산 염소화물과 산을 얻는다.
본 발명에 의한 화합물들은 의약품 합성용 출발물질로 사용된다.
본 발명에 의한 화합물들은 예를들면 고도로 유효한 항세균 물질인 1-시클로프로필-6, 8-디할로게노-1, 4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카르복실산으로 전환시킬 수 있다. 이러한 합성 반응은 예를들면, 출발물질로서 5-클로로-2, 3, 4-트리플루오로벤조일 플루오라이드를 사용하여, 다음과 같은 경로에 의해 행할 수 있다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
본 발명에 의한 화합물을 전환시켜서 얻을 수 있는 화합물을 더 정확하고 상세하게 다음에 기재하였다.
본 발명의 주제가 아민 화합물인 하기 일반식(I')의 신규 7-아미노-1-시클로프로필-6, 8-디할로게노-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 약물학적으로 이용가능한 그 수화물, 산부가염류, 알칼리 금속, 알카리 토금속 및 구아니디늄 염류도 고도의 항세균성 작용을 갖는다.
Figure kpo00006
(I')
상기 식중, X1및 X2는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 염소 또는 불소이나 모두가 불소일 수는 없고, R3및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하되, 이 고리는 고리원으로서, -O-, -S-, -SO-, -SO2-,
Figure kpo00007
N-R5또는
Figure kpo00008
와 같은 원자 또는 기들을 추가로 함유할 수 있고, 탄소 원자들에서 C1-C4-알킬, 페닐 또는 시클로헥실(이들 각각은 염소, 불소, 브롬, 메틸, 페닐, 히드록실, 메톡시, 벤질옥시, 니트로 또는 피페리디노기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환됨), 2-티에닐, 히드록실, C1-C3-알콕시, 아미노, 메틸아미노 또는 에틸아미노기로 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있으며, 여기에서, R5는 수소, 측쇄 또는 비측쇄의 알킬, 알케닐 또는 알키닐기[여기에서, 후자 3개의 기들은 탄소 원자수가 1 내지 6개이고, 1 또는 2개의 히드록실, 알콕시, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기(각 알킬기에서 탄소 원자수가 1 내지 3개임), 시아노기에 의해 임의로 치환될 수 있음] 또는 알콕시카르보닐기(알코올 부분에서 탄소 원자수가 1 내지 4개임), 페닐알킬기(이 기는 페닐기에서 임의로 치환되고, 지방족 부분에서 탄소 원자수가 최대로 4개임), 펜아실기(이 기는 히드록실, 메톡시, 염소 또는 불소에 의해 1 또는 2회 임의로 치환됨), 옥소알킬기(탄소 원자수가 최대로 6개임), COR6, CN 또는 SO2R7{식 중, R6는 수소, 직쇄 또는 측쇄 알킬기[이 알킬기는 탄소 원자수가 1 내지 4개이고, 아미노, 알콕시카르보닐(알킬 부분에서 탄소 원자수가 1 내지 3개임), 카르복실 또는 C1-C3-알콕시, 할로겐(예, 염소, 브롬 또는 불소)으로 되는 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환됨]이거나, 또는 C1-C4-알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기(각 알킬 부분에서 탄소 원자수가 1 내지 5개임)이고, R7는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C3-알킬기임}을 나타낸다.
이 화합물들은 박테리아 감염의 치료 또는 예방용 인체 의약품 및 물고기 치료를 포함한 수의 약품에 있어서 유효 화합물로 적합하다.
상기 일반식(I')의 화합물 중 적합한 화합물들은 X1및 X2가 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 염소 또는 불소이나, 모두가 불소일 수는 없고, R3및 R4가 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하되, 이 고리는 고리원으로서 -O-, -S-, -SO2-, N-R5또는
Figure kpo00009
와 같은 원자 또는 기들을 추가로 함유할 수 있고, 탄소 원자들에서 C1-C3-알킬, 시클로헥실, 페닐기(이기는 염소, 불소, 브롬, 메틸, 페닐, 히드록실, 메톡시, 벤질옥시, 니트로 또는 피페리디노기에 의해 1 또는 2회 임의로 치환됨), 2-티에닐, 히드록실, 아미노 또는 메틸아미노기로 1 내지 2회 임의로 치환될 수 있으며, 여기에서 R5는 수소, 측쇄 또는 비측쇄의 알킬, 알케닐 또는 알키닐기(여기에서, 후자 3개의 기들은 탄소 원자수가 1 내지 4개이고, 1 또는 2개의 히드록실기에 의해 임의로 치환될 수 있음), 펜아실기, 옥소알킬기(탄소 원자수가 최대로 5개임), 또는 COR6기[여기에서, R6는 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기(각 알킬 부분에서 탄소 원자수가 1 내지 3개임)이다]을 나타내는 화합물들이다.
상기 일반식(I')의 화합물중 특히 적합한 화합물들은 X1및 X2가 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 염소 또는 불소이나, 모두가 불소일 수는 없고, R3및 R4가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하되, 이 고리는 고리원으로서 산소 원자 또는 N-R5또는
Figure kpo00010
기를 추가로 함유할 수 있고, 탄소 원자들에서 C1-C2-알킬, 시클로헥실, 페닐(이 페닐기는 염소, 불소, 메틸, 페닐, 히드록실, 메톡시, 벤질옥시, 니트로 또는 피페리디노기에 의해 임의로 치환됨), 2-티에닐 또는 히드록실기로 1 또는 2회 임의로 치환될 수 있으며, 여기에서 R5는 수소, 측쇄 또는 비측쇄의 알킬기(이 알킬기는 탄소 원자수가 1 내지 3개이고, 1 또는 2개의 히드록실기에 의해 임의로 치환될 수 있음), 펜아실기, 옥소알킬기(탄소 원자수가 최대로 4개임) 또는 COR6(여기에서, R6은 수소 또는 C1-C2-알킬기임)을 나타내는 화합물들이다.
또한 본 발명자들은 일반식(I')의 화합물들은 하기 일반식(II')의 1-시클로프로필-7-할로게노-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 필요에 따라서 산결합제 존재하에, 일반식(III)의 아민과 반응시켜서 얻을 수 있음을 발견하였다(방법 A).
Figure kpo00011
(식중, X1및 X2는 상기 정의한 바와 같고, X3는 할로겐, 적합하기로는 염소 또는 불소임)
Figure kpo00012
(식중, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같음)
일반식(I')의 화합물들은 또한 하기 일반식(IV)의 7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀론카르복실산을 필요에 따라서 산결합제 존재하에, 일반식(V)의 화합물과 반응시켜도 얻을 수 있다(방법 B).
Figure kpo00013
(식중, X1및 X2는 상기 정의한 바와 같고, 피페라지닐기는 탄소 원자에서 C1-C4-알킬, 2-티에닐, 임의로 치환된 시클로헥실 또는 페닐기로 1-3회 치환될 수 있음)
R5X (V)
(식중, R5는 상기 정의한 바와 같으나, 수소일 수는 없고, X는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 히드록실, 아실옥시, 에톡시, 페녹시 또는 4-니트로페녹시기임)
일반식(I')의 화합물들은 또한 상기 일반식(IV)(여기에서 피페라지닐기는 탄소 원자에서 C1-C4-알킬, 2-티에닐 또는 임의로 치환된 시클로헥실 또는 페닐기에 의해 1-3회 치환될 수 있음)의 7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀론 카르복실산을 하기 일반식(VI)의 미카엘(Michael) 수용체와 반응시켜서도 얻을 수 있다(방법 C).
B-CH=CH2(VI)
식중, B는 CN, CO-R8(여기에서 R8는 메틸 또는 에틸기임) 또는 COOR9기(여기에서 R9는 메틸, 에틸 n- 또는 i-프로필기임)이다.
방법 A의 반응에 있어서, 출발물질로서 2-메틸피페라진과 6-클로로-1-시클로프로필-7, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산이 사용될 경우에는, 그 반응 경로를 다음과 같은 반응식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00014
방법 B의 반응에 있어서, 출발물질로서 요오드화에틸 및 6-클로로-1-시클로프로필-8-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산이 사용될 경우에는, 그 반응 경로를 하기 반응식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00015
예를들면, 화합물(VI)를 방법 B에 의해 화합물(V)와 반응시킴에 있어서, 출발물질로서 6-클로로-1-시클로프로필-8-플루오로-1, 4-디히드로-7(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산과 포르믹 아세트산 무수물을 사용할 경우에는, 그 반응 경로를 하기 반응식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00016
예를들면, 방법 C의 반응에 있어서, 출발 물질로서 6-클로로-1-시클로프로필-8-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산과 메틸비닐 케톤을 사용할 경우에는, 그 반응경로를 하기 반응식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00017
방법 A에 의한 반응에서, 출발 물질로 사용될 수 있는 상기 일반식(II')의 1-시클로프로필-6, 7, 8-트리할로게노-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산은 하기 반응 경로에 의해 제조될 수 있다.
Figure kpo00018
(1) (2)
Figure kpo00019
이 반응 경로에 의하여, 디에틸 말로네이트(2)를 마그네슘 에틸레이트 존재하에 적당한 불화 또는 염화벤조일(1)을 사용하여 아실화시켜서, 아로일 말론산 에스테르(3)을 얻는다(Orgnaicum, 제3판, 1964년, 438페이지 참조).
이 화합물(3)을 수성 매질중에서, 촉매량의 황산 또는 p-톨루엔술폰산을 사용하여, 부분적으로 가수분해 및 탈카르복실화시켜서, 에틸 아로일 아세테이트(4)를 양호한 수율로 얻고, 이 화합물을 트리에틸 오르토포르메이트/아세트산 무수물을 사용하여, 에틸 2-(2, 4, 3, 5-테트라할로게노벤조일)-3-에톡시 아크릴레이트(5)로 전환시킨다. 화합물(5)를 예를들면 염화메틸렌, 알코올, 클로로포름, 시클로헥산 또는 톨루엔과 같은 용매중에서, 시클로프로필아민과 반응시키면, 약한 발열 반응으로 목적 중간 생성물(6)을 얻게 된다.
고리화 반응[(6)→(7)]은 약 60°-300℃, 적합하기로는 80°-180℃의 온도 범위에서 행한다.
이 반응에서 사용될 수 있는 희석제로는 디옥산, 디메틸 술폭시드, N-메틸피롤리돈, 술폰란, 헥사메틸포스포릭 트리스아미드이고, N,N-디메틸포름아미드가 적합하다.
이 반응 단계에서 적합한 산 결합제는 포타슘 tert.-부탄올레이트, 부틸리튬, 리튬페닐, 페닐 마그네슘 브로마이드, 소듐 메틸레이트, 수소화나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨이고, 불화칼륨 또는 불화나트륨이 특히 적합하다. 이 반응에서는 10몰% 과량의 염기를 사용하는 것이 유리하다.
최종 단계에서, 염기성 또는 산성 조건하에서 상기 화합물(7)을 에스테르 가수분해시켜서 1-시클로프로필-6, 7, 8-트리할로게노-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산(II')을 얻는다.
이 합성 반응에서 출발물질로서 사용된 벤조일 할라이드(1)은 다음과 같이 제조된다. 즉, 하기 반응식으로 나타낸 바와 같이, 테트라클로로벤조일 클로라이드를 술폴란 중에서 불화 칼륨과 함께 승온에서 가열시켜서 3,5-디클로로-2,4-디플루오로벤조일 플로오라이드(비점 97℃/약 0.20 기압(20mbar) ;
Figure kpo00020
=1.5148)와 5-클로로-2,3,4-트리플루오로벤조일 플루오라이드(비점 68°-70℃/ 약 0.020기압(20mbar) ;
Figure kpo00021
=1.4764를 얻었다.
Figure kpo00022
이어서, 하기 반응식과 같이, 2, 4, 5-트리플루오로벤조산을 클로로술폰산 중에서 염소화시켜서 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조산을 얻고, 이 화합물을 조생성물 상태로 염화티오닐과 반응시켜서 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드(비점 94℃/약 0.018기압(18mbar) ;
Figure kpo00023
=1.5164)을 얻었다.
Figure kpo00024
출발물질로 사용된 아민(III)은 공지되어 있거나, 문헌[미국 특허 명세서 제4,166,180호 및 J.Med.Chem. 제26권 1116페이지(1983)참조]에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 2-아릴피페라진류로부터 접촉 수소 첨가반응에 의하여, 대응하는 2-시클로헥실피페라진류, 예를들면 2-시클로헥실피레라진(왁스와 유사함, 융점 71°-73℃)을 얻었다. 이들의 예를 들면 다음과 같은 것들이 있다. 즉, 모르폴린, 피페리딘, 티오모르폴린, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피레라진, N-에틸피페라진, N-(2-히드록시에틸)피페라진, N-포르밀피페라진, 2-메틸피페라진, 1,2-디메틸피페라진, 시스-및 트랜스-2,5-디메틸피페라진, 시스-및 트랜스-2, 6-디메틸피페라진, 2-에틸피페라진, 2-프로필피페라진, 2-이소부틸피페라진, 2-피페라지논, 1-메틸-2-피페라지논, 1-에틸-2-피페라지논, 2-시클로헥실피페라진, 2-페닐피페라진, 2-(4-클로로페닐)피페라진, 2-(4-플루오로페닐)피페라진, 2-(4-브로모페닐)피페라진, 2-(4-메틸페닐)피페라진, 2-(4-비페닐릴)피페라진, 2-(4-메톡시페닐)피페라진, 2-(4-벤질옥실페닐)피페라진, 2-(4-히드록시페닐)피페라진, 2-(4-니트로페닐)피페라진, 2-(3-니트로페닐)피페라진, 2-(4-피페리디노페닐)피페라진, 2-(3,4-디메톡시페닐)피페라진, 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피페라진, 2-(3,4-디메톡시-6-메틸)피페라진, 2-(2-티에닐)피페라진 및 3-아미노 피롤리딘이다.
출발물질로 사용된 일반식(V)의 화합물들은 공지되어 있고, 그 예를들면 다음과 같다. 즉, 요오드화 메틸, 브롬화 메틸, 요오드화 에틸, 브롬화 에틸, 염화 에틸, 염화 2-히드록시에틸, 염화 3-히드록시프로필, 염화 4-히드록시부틸, 브롬화 n-프로필, 요오드화 i-프로필, 브롬화 n-부틸, 브롬화 i-부틸, 염화 sec-부틸, 염화 n-펜틸, 염화 3-메틸부틸 및 브롬화 n-헥실, 포르믹 아세트산 무수물, 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 염화아세틸, 염화클로로아세틸, 염화디클로로아세틸, 브롬화브로모아세틸, 염화부티릴, 염화 4-클로로부티릴, 염화 이소부티릴, N-(tert.-부톡시 카르보닐)-글리신의 4-니트로페닐 에스테르. N-(tert.-부톡시카르보닐)-L-알라닌의 4-니트로페닐 에스테르, N-(tert.-부톡시카르보닐)-L-로이신의 4-니트로페닐 에스테르, N-(tert.-부톡시카르보닐)-L-발린의 4-니트로페닐 에스테르, 염화 3-메톡시프로피오닐, 메틸 클로로카르보네이트, 에틸 클로로카르보네이트, n-부틸 클로로카르보네이트, 디에틸 카르보네이트, 염화 시아노겐, 디페닐 카르보네이트, 브롬화 시아노겐, 염화 디메틸카르바모일, 염화메탄술포닐, 염화 에탄술포닐, 염화 프로판-1-술포닐 및 포름산이다.
본 발명에서 사용될 수 있는 일반식(VI)의 화합물은 공지되어 있고, 그 예로서 아크릴로니트릴, 메틸비닐케톤, 메타아크릴레이트 및 에틸아크릴레이트를 들 수 있다. 방법 A에 의한 일반식(II')와 (III)의 반응은 디메틸 술폭시드, N, N-디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭 트리스아미드, 술폴란, 물, 알코올(예, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 또는 글리콜 모노메틸 에테르) 또는 피리딘과 같은 희석제 중에서 행하는 것이 적합하고, 이 희석제들의 혼합물도 마찬가지로 사용할 수 있다.
산결합제로서는 통상의 무기 및 유기 산결합제를 모두 사용할 수 있다. 이 산결합제로는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속탄산염, 유기 아미드 및 아미딘류가 적합하고, 특히 적합한 것으로서는 트리에틸아민, 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데스-7-엔(DBU) 또는 과량의 아민(III)을 들 수 있다.
반응 온도는 비교적 넓은 범위 내에서 변화시킬 수 있으며, 일반적으로는 약 20°-200℃, 적합하기로는 80°-180℃ 사이에서 행한다.
반응은 대기압과 승압하에서 행할 수 있으며, 일반적으로는 약 1-약 99기압(약 1-100bar), 적합하기로는 1-10기압(=1-10bar) 사이의 압력하에서 행한다.
본 발명에 의한 반응을 행함에 있어서, 카르복실산(II') 1몰에 대하여 아민(III)을 1-15몰, 적합하기로는 1-6몰을 사용한다.
화합물(IV)와 (V)의 반응은 디메틸 술폭시드, 디옥산, N, N-디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭 트리스아미드, 술폴란, 물, 알코올(예, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 또는 글리콜 모노메틸 에테르) 또는 피리딘과 같은 희석제 중에서 행하는 것이 적합하다. 이 희석제들의 혼합물을 사용할 수도 있다.
산 결합제로서는 통상의 무기 및 유기 산결합제를 모두 사용할 수 있으며, 적합하기로는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속탄산염, 유기 아민 및 아미딘을 포함한다. 이 산결합제로 특히 적합한 것은 트리에틸아민, 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄(DABCO) 또는 1,8-디아지비시클로[5,4,0]운데스-7-엔(DBU)이다.
반응 온도는 비교적 넓은 범위 내에서 변화시킬 수 있으나, 일반적으로는 반응은 약 20°-약 180℃, 적힙하기로는 40°-110℃ 사이에서 행한다.
반응은 대기압과 승압하에서 행할 수 있으나, 일반적으로는 약 1-약 99기압(약 1-100bar), 적합하기로는 약 1-약 10기압(약 1-10bar) 사이의 압력하에서 행한다.
본 발명에 의한 방법 B에 의해 반응을 행함에 있어서, 화합물(IV) 1몰에 대하여 화합물(V)는 1-4몰, 적합하기로는 1-1.5몰을 사용한다.
화합물(IV)와 (VI)(방법 C)의 반응은 디옥산, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올 또는 글리콜 모노메틸 에테르와 같은 희석제 또는 이 희석제들의 혼합물 중에서 행하는 것이 적합하다.
반응 온도는 비교적 넓은 범위에서 변화시킬 수 있으나, 일반적으로는 반응을 약 20°-약 150℃, 적합하기로는 50°-100℃ 사이에서 행한다.
반응은 대기압과 승압하에서 행할 수 있으나, 일반적으로는 약 1-약 90기압(약 1-100bar), 적합하기로는 약 1-약 10기압(약 1-10bar) 사이의 압력하에서 행한다.
본 발명에 의한 방법 C에 의해 반응을 행할 경우에는, 화합물(IV) 1몰에 대하여 화합물(VI)는 1-5몰, 적합하기로는 1-2몰 사용한다.
하기 실시예에 기재한 화합물 이외에, 본 발명의 화합물에서 얻어질 수 있는 유효 화합물로 다음과 같은 화합물들을 특히 예시할 수 있다. 6-클로로-7-[3-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-시클로프로필-8-플로오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6-클로로-1-시클로프로필-8-플루오로-7[3-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 7-[3-(4-브로모페닐)-1-피페라지닐]-6-클로로-1-시클로프로필-8-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6-클로로-1-시클로프로필-8-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(4-메틸페닐)-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 7-[3-(4-비페닐릴)-1-피페라지닐]-6-클로로-1-시클로프로필-8-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6-클로로-1-시클로프로필-8-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6-클로로-1-시클로프로필-8-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(4-히드록시페닐)-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-페닐-1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산, 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산, 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(4-피페리디노-페닐)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산, 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산, 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산, 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(2-티에닐)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산, 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-피페리디노-3-퀴놀린카르복실산, 7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 7-(4-아세틸-1-피페라지닐)-6,8-디클로로-1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6, 8-디클로로-(-시클로프로필-1, 4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산, 7-(4-아세틸-1-피페라지닐)-6-클로로-1-시클로프로필-8-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6-클로로-1-시클로프로필-8-플루오로-1,4-디히드로-7-(4-이소프로필-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6-클로로-1-시클로프로필-8-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-모르폴리노-3-퀴놀린카르복실산, 6-클로로-1-시클로프로필-8-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-티오모르폴리노-3-퀴놀린카르복실산 및 8-클로로-1-시클로프로필-7-(4-에틸-3-옥소-1-피페라지닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산.
이하, 본 발명의 주제인 화합물로부터 얻어질 수 있는 최종 생성물을 실시예들에 의해서 더욱 구체적으로 설명한다.
실시예 A
6-클로로-1-시클로프로필-7,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
Figure kpo00025
마그네슘 부스러기 15.7g(0.65몰)을 에탄올 40ml 및 테트라클로로메탄 2ml 중에서 교반시키고, 반응이 개시된 후에, 여기에 에탄올 80ml 및 톨루엔 250ml 중에 용해시킨 디에틸 말로네이트 103g(0.64몰)의 용액을 50°-60℃에서 적가했다. 이 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반시키고 -5°내지 -10℃로 냉각시킨 후, 여기에 톨루엔 63ml 중에 용해시킨 5-클로로-2,3,4-트리플루오로-벤조일 풀루오라이드 138g(0.65몰)의 용액을 적가시키고, 혼합물을 0℃에서 1시간 더 교반시킨 후, 실온에서 철야 방치시켰다. 이어서, 이 혼합물을 40°-50℃에서 2시간 동안 가열시키고, 냉각시켜서 여기에, 빙수 250ml와 진한 황산 38.5ml을 첨가했다. 여기에서 유기상은 분리시키고, 수용액상은 톨루엔 2×150ml을 사용하여 추출시키고, 유기상을 합해서 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산 나트륨을 사용하여 건조시킨 후, 농축시켰다.
잔류물에 물 200ml을 첨가하고(이때, 4-톨루엔 술폰산 0.4g을 첨가하는 것이 유리함), 이 혼합물을 환류하에서 5시간 동안 가열시켜서, 탈에폭시카르보닐화시켰다. 이 혼합물을 디클로로메탄 3×200ml를 사용하여 추출시키고, 추출물을 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 후 황산 나트륨을 사용하여 건조시키고, 농축시킨후, 고진공하에서 증류시켰다. 그 결과, 비점이 110℃/약 0.0012기압(0.9Torr)인 에틸(5-클로로-2,3,4-트리플루오로벤조일)-아세테이트 103g(56.5%)을 얻는다.
얻은 에스테르 103g(0.37몰)과 트리에틸 오르토포르메이트 83g(0.56몰)을 아세트산 무수물 95g과 함께 150°-160℃에서 2시간 동안 가열시키고, 대기압하에서, 120°-130℃에서 농축시킨 후, 이어서 고진공하에서 농축시켰다. 그 결과, 오일상 에틸 2-(5-클로로-2,3,4-트리플루오로벤조일)-3-에톡시아크릴레이트 115g(이론치의 92%)을 얻었다.
에탄올 170ml 중에 용해시킨 이 화합물 84.1g(0.25몰)의 용액에 시클로프로필아민 14.8g(0.26몰)을 적가시키고 이 혼합물을 얼음 중에서 냉각시킨 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서 여기에 물 170ml을 첨가해서 교반시키고, 얼음 중에서 냉각시키고, 분리된 침전물을 흡인 여과시키고, 물 및 소량의 메탄올로 세척한 후, 이어서 건조시켰다. 그 결과, 융점이 71°-73℃인 에틸 2-(5-클로로-2,3,4-트리플루오로벤조일)-3-시클로프로필아미노아크릴레이트 47g(54%)을 얻었다.1H NMR 스팩트럼에 의하면, 이 생성물은 시스/트랜스 혼합물이다.
디메틸포름아미드 230ml 중에 용해시킨 이 화합물 47g(0.14몰) 용액에 불화나트륨 9.7g(0.23몰)을 첨가해서, 160°-170℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 이 반응 혼합물을 빙수 400ml에 부어서, 생성된 침전물을 흡인 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 그 결과, 융점이 169°-172℃인 에틸 6-클로로-1-시클로프로필-7,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 44g(99%)을 단리시켰다.
빙초산 300ml와 물 179ml 중에 용해시킨 퀴놀린카르복실산 에스테르 44g(0.13몰)의 용액에 진한 황산 33ml을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 이것을 빙수 400ml 중에서 교반시켜서, 생성된 침전물을 흡인 여과시키고, 물로 세척한 후, 건조시켰다. 그 결과, 융점이 200°-204℃인 6-클로로-1-시클로프로필-7,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 37g(이론치의 95%)을 단리시켰다.
실시예 B
8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
Figure kpo00026
3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드를 실시예 A에 기재된 방법과 유사하게 반응시킨 결과, 다음과 같은 반응 단계를 거쳐서 표제 화합물을 얻었다. 즉, 엔올로서 에틸(3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일) 아세테이트(수율 : 42%, 융점 72°-75℃), 에틸 2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로베조일)-3-에톡시아크릴레이트(조 수율 : 95% 오일), 에틸 2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일)-3-시클로프로필아미노 아크릴레이트(수율 : 67%, 융점 78°-80℃), 에틸 8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트(수율 : 85%, 융점 154°-157℃), 8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(수율 : 97.6%, 융점 189°-192℃).
실시예 C
6,8-디클로로-1-시클로프로필-7-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
Figure kpo00027
3,5-디클로로-2,4-디플루오로벤조일 플루오라이드를 실시예 A에 기재된 방법과 유사하게 반응시킨 결과, 다음과 같은 반응 단계를 거쳐서 표제 화합물을 얻었다. 즉, 에틸(3,5-디클로로-2,4-디플루오로벤조일)아세테이트(수율 : 43%, 융점 133℃/약 0.0033기압(2.5Torr), 에틸 2-(3,5-디클로로-2,4-디플루오로벤조일)-3-에톡시아크릴레이트(조 수율 : 95% 오일), 에틸 2-(3,5-디클로로-2,4-디플루오로벤조일)-3-시클로프로필아미노아크릴레이트(수율 : 96%, 융점 71°-74℃), 에틸 6,8-디클로로-1-시클로프로필-7-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트(수율 : 97%, 융점 215°-217℃(분해)), 6,8-디클로로-1-시클로프로필-7-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(수율 : 93%, 융점 204°-206℃).
실시예 1
Figure kpo00028
피리딘 100ml 중에 용해시킨 실시예 A의 생성물 12g(40밀리몰) 용액에 피페라진 17.2g(0.2몰)을 첨가해서, 환류하에서 5시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물에 물 120ml을 첨가해서 교반시킨 후, 2N 염산을 사용해서 pH를 5로 조절했다. 생성된 침전물을 흡인 여과시키고, 물 및 메탄올로 세척한 후, 메탄올 80ml 중에서 비등시키고, 건조시켰다. 그 결과, 융점이 295°-298℃(분해)인 6-클로로-1-시클로프로필-8-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산 12.3g(이론치의 84%)을 얻었다.
7-위치에서 치환된 6-클로로-1-시클로프로필-8-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산들은 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 제조했다.
Figure kpo00029
Figure kpo00030
디메틸포름아미드 20ml 중에 용해시킨 실시예 1의 생성물 1.83g(5밀리몰)에 요오드화 에틸 1.6g 및 트리에틸아민 1g을 첨가해서 80℃에서 3시간 동안 가열시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 이 잔류물에 물 20ml을 첨가해서 교반시킨 후, 메탄올을 사용하여 재결정시켰다. 그 결과, 융점이 237°-242℃(분해)인 6-클로로-1-시클로프로필-7-(4-에틸-1-피페라지닐)-8-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.4g(이론치의 15%)을 얻었다.
실시예 11
Figure kpo00031
실시예 1의 생성물 3.65g(0.01밀리몰)을 에탄올 150ml 및 물 30ml 중에서 현탁시키고, 이 현탁액을 아세트산을 사용하여 pH 4.6으로 조절하고, 여기에 2,3-시클로헥실리덴글리세르알데히드 3.4g(0.02몰)을 실온에서 첨가하고, 이어서, 여기에 소듐 시아노보로하이드라이드 950mg을 조금씩 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시킨 후, 중탄산 나트륨을 사용해서 pH를 8로 조절시키고, 디클로로메탄을 사용하여 추출시킨 후, 추출물을 농축시켰다. 이 잔류물을 에탄올 25ml 및 물 25ml 중에서 용해시키고, 여기에 진한 염산 3ml을 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 6시간 동안 가열시켰다. 이어서, 농축시킨 후, 잔류물을 물중에서 용해시켜서, 이 용액을 디클로로메탄을 사용하여 추출시키고, 다시 농축시켜서, 그 잔류물에 에탄올을 첨가해서 교반시키고, 건조시켰다. 그 결과, 융점이 263°-266℃(분해)인 6-클로로-1-시클로프로필-8-플루오로-1,4-디히드로-7-[4-(2,3-디히드록시프로필)-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 히드로클로라이드 1.3g을 얻었다.
실시예 12
Figure kpo00032
에탄올 25ml 중에 용해시킨 실시예 1의 생성물 1.83g(5밀리몰)과 메틸비닐케톤 1.95g(28밀리몰)을 환류하에서 6시간 동안 가열시키고, 생성된 침전물을 흡인 여과시킨 후, 글리콜 모노메틸 에테르를 사용하여 재결정시켰다. 그 결과, 융점이 187°-190℃(분해)인 6-클로로-1-시클로프로필-8-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(3-옥소부틸)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산 1g(이론치의 46%)을 얻었다.
실시예 13
Figure kpo00033
HCl
에탄올 25ml 중에 용해시킨 실시예 1의 생성물 1.83g(5밀리몰)과 클로로아세톤 1.95g(20밀리몰)을 첨가해서 환류하에 6시간 동안 가열하였다. 이 현탁액을 냉각시켜서, 생성된 침전물을 흡인 여과시키고, 에탄올로 완전히 세척시킨 후, 진공 중에서 건조시킨 결과, 융점이 약 320℃(분해)인 6-클로로-1-시클로프로필-8-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-옥소프로필)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산 히드로클로라이드 1g(이론치의 44%)을 얻었다.
실시예 14
Figure kpo00034
디메틸 포름아미드 50ml 중에 용해시킨 실시예 1의 생성물 3.66g(0.01몰)에 ω-클로로아세토페논 2.2g과 트리에틸아민 2.2g을 첨가해서 60℃에서 10시간 가열시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물에 물 30ml을 첨가해서 교반시킨 후, 생성된 침전물을 흡인 여과시키고, 물로 세척하여 아세톤을 사용하여 재결정시켰다. 그 결과, 융점이 175°-179℃(분해)인 6-클로로-1-시클로프로필-8-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산 1.2g(이론치의 25%)을 얻었다.
실시예 15
Figure kpo00035
실시예 1의 생성물 1.5g(4밀리몰)과 디옥산 10ml와 물 2.5ml 중에 용해시킨 수산화 나트륨 170mg과의 혼합물 중에서 용해시키고, 동시에 여기에 디옥산 5ml 중에 용해시킨 포르믹 아세트산 무수물 0.7g의 용액 및 물 5ml 중에 용해시킨 수산화나트륨 340mg의 용액을 첨가시켰다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 물 30ml로 희석시킨 후, 생성된 침전물을 흡인 여과시키고, 물 및 메탄올로 세척하고, 글리콜 모노메틸 에테르를 사용하여 재결정시켰다. 그 결과, 융점이 277°-278℃(분해)인 6-클로로-1-시클로프로필-8-플루오로-7-(4-포르밀-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.6g(38%)을 얻었다.
실시예 16
Figure kpo00036
실시예 2의 생성물을 실시예 15에 기재된 방법과 유사하게 반응시켜서, 융점이 280°-282℃(분해)인 6-클로로-1-시클로프로필-8-플루오로-7-(4-포르밀-3-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
실시예 17
Figure kpo00037
디메틸 술폭시드 35ml 중에 용해시킨 실시예 A의 생성물 3g(10밀리몰) 용액에 2,6-디메틸모르폴린 1.2g(10밀리몰) 및 디아자비스클로[2,2,2]옥탄 2.2g(20밀리몰)을 첨가해서 140℃에서 5시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 고진공하에서 농축시키고, 여기에, 물 30ml을 첨가해서 교반시킨 후, 2N 염산을 사용해서 pH를 6으로 조절시키고, 생성된 침전물을 흡인 여과시키고, 글리콜 모노메틸에테르를 사용하여 재결정시켰다. 그 결과, 융점이 258°-261℃(분해)인 6-클로로-1-시클로프로필-8-플루오로-1,4-디히드로-7-(2,6-디메틸-4-모르폴리닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.6g(이론치의 14%)을 얻었다.
실시예 18
Figure kpo00038
실시예 A의 생성물을 실시예 17에 기재된 방법과 유사하게 4-히드록시피페리딘과 반응시킨 결과, 융점이 226°-231℃(분해)인 6-클로로-1-시클로프로필-8-플루오로-1,4-디히드로-7-(4-히드록시-1-피페리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
실시예 19
Figure kpo00039
피리딘 25ml 중에 용해시킨 실시예 B의 생성물 3g(0.01몰) 용액에 1-메틸피페라진 4g(0.04몰)을 첨가해서 환류하에서 5시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 여기에 물 20ml을 첨가한후, 2N 염산을 사용해서 pH를 5로 조절시키고, 분리된 침전물을 메탄올을 사용하여 재결정시켰다. 그 결과, 융점이 293°-297℃(분해)인 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.6g(이론치의 16%)를 얻었다.
실시예 20
Figure kpo00040
2-메틸 피페라진을 사용하여 실시예 19에 기재된 방법과 유사하게 제조한 결과, 융점이 318°-325℃(분해)인 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
실시예 21
Figure kpo00041
실시예 B의 생성물을 피페라진과 환류하에서 1.5시간 동안 반응시키고, 이 반응 혼합물을 염산으로 처리하여서, 실시예 19와 유사하게 행한 결과 분해점이 약 330℃ 이상인 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산 히드로클로라이드를 얻었다.
실시예 22
Figure kpo00042
실시예 C의 생성물을 실시예 19에 기재된 방법과 유사하게 2-메틸피페라진과 반응시킨 결과, 융점이 288°-291℃(분해)인 6,8-디클로로-1-시클로프로필-1,4-디히드로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
실시예 23
Figure kpo00043
·HCl
실시예 C의 생성물 3.2g(0.01몰)에 1-메틸피페라진 4g(0.04몰)을 첨가해서 80℃에서 3일 동안 가열시키고, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시킨 후, 잔류물을 소량의 물 중에서 용해시키고, 2N 염산을 사용해서 pH를 7로 조절했다. 이 용액을 얼음 중에 방치하여 결정화시켜서, 생성된 침전물을 흡인 여과시키고, 소량의 염산을 가한 물을 사용하여 재결정시켰다. 그 결과, 융점이 300℃ 이상인 6,8-디클로로-1-시클로프로필-1,4-디히드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실 산 0. 6g을 얻었다.
실시예 24
Figure kpo00044
디메틸 술폭사이드 25ml 중에 용해시킨 실시예 1의 생성물 3g(10밀리몰) 용액에 2-피페라지논 1.8g(18밀리몰)과 디아자비시클로[2,2,2]옥탄 2.2g(20밀리몰)을 첨가해서 130℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 이 현탁액을 2N 염산을 사용해서 pH 5로 조절시키고, 여기에 물 25ml을 첨가하여, 생성된 침전물을 흡인 여과시키고, 메탄올 20ml을 첨가해서 비등시켜서 추출시키고 건조시켰다. 그 결과 융점이 288°-291℃(분해)인 6-클로로-1-시클로프로필-8-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-옥소-1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산 1.5g(이론치의 39%)을 얻었다.
다음에 기재된 실시예들은 본 발명에 의한 화합물에 대한 실시예들이다.
실시예 25
2,4,5-트리플루오로벤조일 플루오라이드
2,4,5-트리클로로벤조일클로라이드(비점 113℃/약 0.014기압(14mbar), :1.5722)를 염화수소를 제거시키면서 오토클레이브 내에서, 120℃에서 3시간 동안 4배 과량의 무수 HF와 반응시켜서, 비점이 98℃/약 0.015기압(15mbar)이고
Figure kpo00045
:1.5355인 2,4-디클로로-5-플루오로벤조일 플루오라이드를 제조했다.
2,4-디클로로-5-플루오로벤조일 플루오라이드 878g을 교반기, 온도기 및 증류탑을 설치한 삼구 플라스크내에서, 무수 KF 1,142g과 테트라메틸렌 술폰 2,350ml중에서, 200℃에서, 3.5시간 동안 반응시켰다. 이 반응이 진행되는 중에는, 증류물을 증류탑을 통하여, 압력을 초기에 약 0.74기압(750mbar)에서 차차 약 0.079기압(80mbar)의 압력으로 변경시키면서 제거시켰다. 이 조 증류물을 분별 재증류시킨 결과, 비점이 52°-53℃/약 0.020기압(20mbar)이고,
Figure kpo00046
:1.4530인 2,4,5-트리플루오로벤조일 플루오라이드 486g(이론치의 65.5%)을 얻었다.
2,4,5-트리플루오로벤조일 플루오라이드 161g을 물 1ι중에 용해시킨 수산화나트륨 100g의 용액을 사용하여 40℃에서 가수분해시킨 후(최대로 70℃까지 발열), 이 혼합물을 물 1ι로 희석시키고, 희석된 혼합물을 염산으로 산성화시켜서, 산성화된 혼합물을 여과하고, 건조시킨 결과, 융점이 95℃인 2,4,5-트리플루오로벤조산을 거의 정량적인 수율로 얻었다.
실시예 26
2,3,4,5-테트라클로로벤조일 클로라이드의 불소화 반응
비점이 118℃/약 0.00049기압(0.5mbar)이고, 융점이 38℃인 2,3,4,5-테트라클로로벤조일 클로라이드 2,994g을 염화메틸렌 2.0ι중 무수 불화수소산 1.6ι를 사용해서 60℃ 오토클레이브(5시간)에서 불소화시킨 후, HF와 용매를 증류시켜서, 융점이 52°-53℃인 2,3,4,5-테트라클로로벤조일 플루오라이드 2,749g을 얻었다.
이 양의 화합물을 삼구 플라스크 내에서, 테트라메틸렌술폰 7,250ml중의 무수 KF 2,914g과 함께 가열시키고, 초기에 용매 약 500ml을 증류시켜서 잔류하는 물을 제거했다. 이어서, 이 반응 혼합물을 격렬히 교반시키면서 240℃에서 약 4.5시간 동안 가열시켰다. 교반 도중, 초기 압력 0.79기압(800mbar)을 계속해서 0.49기압(500mbar)까지 가압시켰다. 이와 동시에, 불소화 반응 생성물들의 혼합물을 분류탑을 통하여 증류물로서 제거시킨 결과, 총량 1,840g을 얻었다. 이 혼합물을 분별 재증류시켜서 다음과 같은 화합물들을 얻었다. 2,3,4,5-테트라플루오로벤조일 플루오라이드 206g, 비점 45°-47℃/약 0.02기압(20mbar),
Figure kpo00047
:1,4372, 5-클로로-2,3,4-트리플루오로벤조일 플루오라이드 954g, 비점 68°-70℃/약 0.02기압(20mbar),
Figure kpo00048
:1,4764 ; 3,5-디클로로-2,4-디플루오로벤조일 플루오라이드 330g, 비점 97℃/약 0.02기압(20mbar),
Figure kpo00049
: 1.5148.
5-클로로-2,3,4-트리플루오로벤조일 플루오라이드 64g에 SiCl413g을 AlCl30.1g의 존재 하에 첨가해서 가열시켰다. 이 반응은 약 35℃에서 개시하고 최대로 약 100℃ 온도에서 종결시키고, 이어서, 이 잔류물을 증류시켰다. 그 결과, 비점이 88℃/0.014기압(14mbar)이고,
Figure kpo00050
: 1.5146인 5-클로로-2,3,4-트리플루오로벤조일 클로라이드 62g을 얻었다.
이에 대응하여, 비점이 113°-114℃/약 0.015기압(15mbar)이고,
Figure kpo00051
: 1.5 512인 액상 3,5-디클로로-2,4-디플루오로벤조일 클로라이드를 또한 얻었다.
5-클로로-2,3,4-트리플루오로벤조일 플루오라이드를 간단히 수산화 나트륨 수용액으로 처리하여, 산성화시키고, 건조시킨 후, 융점이 123°-124℃인 5-클로로-2,3,4-트리플루오로 벤조산 결정을 얻었다.
이에 대응하여, 융점이 179℃인 3,5-디클로로-2,4-디플루오로벤조산을 얻었다.
실시예 27
5-클로로-2,3,4-트리플루오로벤질 알코올
초기에 디옥산 320ml에 NaBH462g을 첨가하였다. 여기에, 디옥산, 640ml중에 용해시킨 5-클로로-2,3,4-트리플루오로벤조일 플루오라이드 319g의 용액을 환류 온도에서, 6시간에 걸쳐서 유입시켰다. 이 혼합물을 환류하에서 1시간 더 비등시킨 후, 이 혼합물을 얼음 위에 붓고, 묽은 염산을 사용해서 pH를 1로 조절한 후, 유기상을 염화 메틸렌을 사용하여 추출시키고, 이어서, 증류시켰다. 그 결과, 비점이 109℃/약 0.012기압(12mbar)인 2,3,4-트리플루오로-5-클로로벤질알코올 261g을 얻었다.
이와 대응하여 3,5-디클로로-2,4-디플루오로벤조일 플루오라이드로부터 비점이 134℃/약 0.013기압(13mbar)이고, 융점이 55℃인 3,5-디클로로-2,4-디플루오로벤질 알코올 결정을 얻었다.
실시예 28
3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일 플루오라이드
2,4,5-트리플루오로벤조산 150g을 클로로술폰산 150ml중에 용해시키고, 여기에 요오드 3g을 첨가한 후, 염소 가스를 사용하여 50°-60℃에서 염소화시켰다. 이 염소화 반응을 출발 물질의 약 35-50%가 전환될 때까지 진행시키고, 이어서 이 혼합물을 조심스럽게 얼음 위에 부었다.
핵 할로겐화 산의 혼합물을 흡인 여과시키고, 건조시키고, 반복해서 재결정시켜 정제시킨 결과 융점이 114°-115℃인 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조산을 얻었다.
이 조 혼합물을 디메틸포름아미드 몇 방울을 첨가해서 과량의 염화 티오닐을 사용하여 산 염소화물의 혼합물로 전환시켰다. 이 혼합물을 정밀 증류시킨 결과, 비점이 94℃/약 0.018기압(18mbar)이고,
Figure kpo00052
: 1.5164인 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드가 단리되었다.
약 -5℃로 유지시킨 스테인레스 스틸제 오토클레이브내에서 이 잔류물에 무수 HF 100ml을 첨가하고, HCl의 증발이 그친 후, 이 혼합물을 60℃로 간단히 가열시켜서, 반응을 종결시키고, 이어서, 증류시켰다. 그 결과, 비점이 65℃/약 0.018기압(18mbar)이고,
Figure kpo00053
: 1.4760인 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일 플루오라이드 38g이 단리되었다.
산 불소화물을 NaBH4를 사용하여 환원시켜서, 비점이 109℃/약 0.014기압(14mbar)이고, 융점이 32℃인 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤질 알코올을 얻었다.
3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤질 알코올 39g을 아세톤 92ml중에서 물 81ml 및 진환 황산 14ml중에 용해시킨 Na2Cr2O720g의 용액을 사용하여, 20°-25℃에서 2시간 동안 산화시키고, 유기상을 탄산나트륨 수용액으로 세척한후, 황산 나트륨을 사용하여 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 증류시킨 후, 비점이 72℃/약 0.012기압(12mbar)이고,
Figure kpo00054
: 1.5055인 2,4,5-트리플루오로-3-클로로벤즈알데히드를 얻었다. 이 화합물은 서서히 결정화되고 융점이 31°-32℃이었다.
실시예 29
2,3,4,5-테트라클로로벤조니트릴의 불소화 반응
융점이 123°-125℃인 2,3,4,5-테트라클로로벤조니트릴(이 화합물은 융점이 30℃인 2,3,4,5-테트라클로로벤조일 클로라이드로부터 융점이 206℃인 2,3,4,5-테트라클로로벤즈아미드를 경유하여 제조됨)을 테트라메틸렌 술폰중에서 KF를 사용하여 불소화시켰다. 이 불소화된 혼합물을 분별 증류시켜서, 다음과 같은 화합물들을 단리시켰다.
2,3,4,5-테트라플루오로벤조니트릴, 비점이 59℃/약 0.015기압(15mbar),
Figure kpo00055
: 1.4562 ; 5-클로로-2,3,4-트리플루오로벤조니트릴, 비점 78℃/약 0.014기압(14mbar),
Figure kpo00056
: 1.4960 ; 3,5-디클로로-2,4-디플루오로벤조니트릴, 비점 113℃/약 0.019기압(19mbar), 융점 39°-40℃.
실시예 30
3,5-디클로로-2,4-디플루오로벤즈아미드
초기에 진한 암모니아 수용액 620ml에 물 600ml를 첨가하고, 여기에 3,5-디클로로-2,4-디플루오로벤조일 플루오라이드 458g(2몰)을 40°-50℃에서 적가시킨 후, 이어서, 이 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반시켰다. 생성된 침전물을 흡인여과시키고, 물로 세척시킨 후, 건조시켰다. 그 결과, 융점이 163°-164℃인 3,5-디클로로-2,4-디플루오로벤즈아미드 408g(이론치의 90%)을 얻었다.
다음의 화합물들도 유사하게 제조했다.
5-클로로-2,3,4-트리플루오로벤즈아미드, 융점 135°-137℃, 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤즈아미드, 융점 125℃, 2,4,5-트리플루오로벤즈아미드, 융점 145°-147℃, 및 2,3,4,5-트리클로로벤즈아미드, 융점 206℃.
실시예 31
3,5-디클로로-2,4-디플루오로벤질 클로라이드
초기에 염화 티오닐 354ml와 디메틸포름아미드 1방울을 실온에서 반응 용기중에 넣고, 여기에 3,5-디클로로-2,4-디플루오로벤질 알코올 375g(1.76몰)을 적가했다. 이 혼합물을 가스의 방출이 멈출 때까지 환류 하에서 가열시켰다. 이 혼합물을 증류시켜서 과량의 염화 티오닐을 제거시키고, 잔류물을 진공중에서 증류시켰다. 그 결과, 비점이 107℃/약 0.012기압(12mbar)이고,
Figure kpo00057
: 1.5368인 3,5-디클로로-2,4-디플루오로벤질 클로라이드 386g(이론치의 95%)을 얻었다. 다음의 화합물들도 유사하게 제조했다.
5-클로로-2,3,4-트리플로오로벤질 클로라이드, 비점 78℃/약 0.013 기압(13mbar),
Figure kpo00058
=1.4972 및 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤질 클로라이드, 비점 80℃/약 0.016 기압(16mbar),
Figure kpo00059
=1.4966.
실시예 32
5-클로로-2,3,4-트리플루오로벤질 클로라이드의 염소화 반응
초기에 5-클로로-2,3,4-트리플루오로벤질 클로라이드 187g(0.87몰)을 반응용기중에 넣고, 화학양론적 양 이하의 염소를 사용하여, 100°-105℃에서 자외선을 조사시키면서 염소화시켰다. 이 조 혼합물은 가스크로마토그래피에 의해 분석한 결과, 5-클로로-2,3,4-트리플루오로벤잘 클로라이드 66%와 5-클로로-2,3,4-트리플루오로벤조트리클로라이드 32%을 함유하였다. 이 혼합물을 분별증류시킨 후, 다음과 같은 화합물을 얻었다.
5-클로로-2,3,4-트리플루오로벤잘 클로라이드 94g(이론치의 43%), 비점 88℃/약 0.012기압(12mbar),
Figure kpo00060
: 1.5082; 5-클로로-2,3,4-트리플루오로벤조트리클로라이드 33g(이론치의 13%), 비점 104℃/약 0.012기압(12mbar),
Figure kpo00061
: 1.5235.
다음의 화합물들도 유사하게 제조했다.
3,5-디클로로-2,4-디플루오로벤잘 클로라이드, 비점 114℃/약 0.014기압(14mbar),
Figure kpo00062
: 1.5443; 3,5-디클로로-2,4-디플루오로벤조트리클로라이드, 비점 128℃/약 0.014기압(14mbar), 융점 43℃.
실시예 33
5-클로로-2,3,4-트리플루오로벤즈알데히드
95% 농도의 황산 220g에 5-클로로-2,3,4-트리플루오로 벤잘 클로라이드 72g(0.29몰)을 40℃에서 첨가하고, 40℃에서 가스 방출이 멈출 때까지 계속해서 교반시켰다.
이 잔류물을 얼음 위에 붓고, 염화 메틸렌을 사용하여 추출시키고, 유기상을 황산 나트륨을 사용해서 건조시키고, 농축시킨후, 증류시켰다. 그 결과, 비점이 73℃/약 0.015기압(15mbar)이고,
Figure kpo00063
: 1.5020인 5-클로로-2,3,4-트리플루오로벤즈 알데히드 18g(이론치의 32%)을 얻었다.
다음의 화합물을 유사하게 제조했다.
3,5-디클로로-2,4-디플루오로벤즈알데히드, 비점 98℃/약 0.014기압(14mbar), 융점이 32℃.
본 발명에 의한 화합물을 사용하여 제조될 수 있는 최종 생성물을 함유하는 정제의 실시예
각 정제들은 다음과 같은 조성으로 된다.
실시예 1에 의한 화합물 583.0mg
미세결정 셀룰로오즈 55.0mg
옥수수 전분 72.0mg
불용성 폴리(1-비닐-2-피롤리돈) 30.0mg
고분산 실리카 5.0mg
스테아린산 마그네슘 5.0mg
750.0mg
래커 코우팅제는 다음과 같은 조성으로 된다.
폴리(O-히드록시프로필 O-메틸)셀룰로오즈 6.0mg
15cp
Macrogol 4000 rec. INN 2.0mg
(폴리에틸렌 글리콜 DAB)
산화 티타늄(IV) 2.0mg
10.0mg
본 발명에 의한 최종 생성물은 독성이 매우 약하고, 그람-양성 및 그람-음성 유기체, 특히, 예를들면, 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코시드, 술폰아미드 및 테트라사이클린과 같은 여러가지 항생물질에 내성인 유기체를 포함하여 장내균과에 대하여 광범위한 항세균성 스팩트럼을 나타낸다.
이와 같은 유용한 특성은 본 발명에 의한 최종 생성물을 의약품에 있어서, 화학요법 유효 화합물로 사용할 수 있게 해주고, 또한 무기 및 유기 물질, 특히 모든 종류의 유기 물질(예, 중합체 윤활제, 염료, 섬유, 피혁, 종이, 목재, 식료품 및 물)을 보존시키는 물질로 사용할 수 있게 해준다.
이 최종 생성물은 매우 광범위한 범위의 미생물에 대하여 유효하다. 이 화합물을 사용하여, 그람-음성 및 그람-양성 박테이라 및 박테로이드 미생물을 방제하고, 이들 병원균에 의한 질병을 예방, 완화 및(또는) 치료할 수 있게 되었다.
이 최종 생성물들은 박테리아 및 박테로이드 미생물에 특히 유효하다. 그리하여, 이 화합물들은 상기 병원균에 의한 국부 및 전신 감염의 예방 및 요법용 인체 의약품 및 수의 약품에 특히 적합하다.
예를들면, 다음과 같은 병원균 또는 이 병원균들의 혼합균에 의한 국부 및 (또는) 전신 질병이 치료 및(또는) 예방될 수 있다. 예를들면, 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 표피포도상구균(Staph. Epidermidis)등의 포도상구균속(Staphylococci)과 같은 구균과(Micrococcaceae); 예를들면 화농연쇄상구균(Streptococcus pyogenes), α- 및 β-용혈 연쇄상구균(Haemolytic Streptococci), 비-γ-용혈 연쇄상구균, 대변연쇄상구균(Enterococci), 장내구균(Enterococci) 및 디플로코커스 뉴모니아(Diplococcus pneumoniae(Pneumococci)등의 연쇄상구균속(Streptococci)과 같은 유산균과(Lactobacteriaceae) ; 예를들면 대장균(Escherichia coli), 장내균(Enter bacter bacteria)[예, 엔터로박터 에어로겐스(E. aerogenes) 및 엔터로박터 클로에이카(E, cloacae)], 협막간 균속(Klebsiella bacteria)[예, 폐염간균(K.pneumoniae)], 세라티아속(Serratia)[예, 영균(Serratia marecscens)등의 대장균군 및 예를들면 프로테우스균(Proteus)[예, 심상변형균(Pr. vulgaris), 모르간 변형균(Pr. morganii), 렛트거 변형균(Pr. rettgeri) 및 기괴 변형균(Pr. mirabilia)]등의 프로테우스균군과 같은 장내균과(Enterobacteriaceae) ; 예를들면 녹농 균(Pseudomonas aeruginosa)등의 슈도모나스균(Ps. bacteria)과 같은 슈도모나스과(Pseudomonadaceae) ; 예를들면 박테로이드 프라길리스(Bacteroides fragilis)등의 박테로이드균(Bacteroides bacteria)과 같은 박테로이드과(Bacteroidaceae) ; 예를들면 마이코플라스마 뉴모니아(Mycoplasma pneumoniae)등의 마이코플라스마 (Mycoplasma)와 또한 예를들면 결핵균(Mycobacterium tuberculosis), 나균(Mycobacterium leprae) 및 이형성 마이코박테리아(atypical Mycobacteria)등의 마이코박테리아과(Mycobacteria).
상기한 병원균들은 단지 예시적인 것으로서, 결코 제한적인 의미를 갖지 아니한다. 이 최종 생성물에 의하여 예방, 완화 및(또는) 치료될 수 있는 질병은 예를들면, 이염, 인두염, 페염, 복막염, 신우신염, 방광염, 심내막염, 전신감염, 기관지염, 관절염, 국북 감염 및 패혈병이 있다.
이 최종 생성물은 무독성이고, 약물학적으로 불활성인 제약적 부형제 이외에, 본 발명에 의한 화합물중 1개 이상의 화합물, 또는 본 발명에 의한 유효 화합물중 1개 이상의 유효 화합물을 함유하는 약제로서 사용될 수 있다.
최종 생성물은 또한 복용 단위 형태의 약제로서 사용될 수도 있다. 약제의 예로서는, 정제, 코우팅된 정제, 캡슐제, 환제, 좌약 및 앰플제 등이 있으며, 이 약제들에 있어서, 유효 화합물의 함량은 단일 복용량의 1,2,3 또는 4배를 함유시키거나, 또는 단일 복용량의 1/2, 1/3 또는 1/4배를 함유시킬 수 있다. 단일 복용량은 1회 투약에 제시되는 유효 화합물의 양을 함유하는 것이 적합하고, 이 양은 통상으로 1일 복용량의 전량, 1/2, 1/3 또는 1/4에 해당하는 함량이다.
무독성이고, 불활성이며, 약물학적으로 적합한 부형제는 고상, 반고상 또는 액상 희석제, 충전재 및 기타 모든 종류의 제제 보조제이다.
정제, 코우팅된 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 좌약, 용액제, 현탁액제 및 에멀젼제, 이고제, 연고제, 겔제, 크림제, 로숀제, 분말제 및 분무제를 약제의 적합한 것으로서 사용할 수 있다.
정제, 코우팅된 정제, 캡슐제, 환제 및 과립제는 본 발명의 유효 화합물이나 또는 유효 화합물과 다음과 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 즉, (a) 충전재 또는 증량제(예, 전분, 락토오즈, 슈크로오즈, 글루코오즈, 만니톨 및 실리카), (b) 결합제(예, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 알길산염, 젤라틴 및 폴리비닐피롤리돈), (c) 보습제(예, 글리세롤), (d) 붕해제(예, 한천, 탄산칼슘 및 탄산나트륨), (e) 용해지연제(예, 파라핀), (f) 흡수 촉진제(예, 제4급 암모늄 화합물), (g) 습윤제(예, 세틸 알코올 또는 글리세롤 모노스테아레이트), (h) 흡착제(예, 카올린 및 벤토나이트), (i) 윤활제(예, 활석 스테아린산 칼슘 및 마그네슘 및 고상폴리에틸렌 글리콜), 또는 상기 (a) 내지 (i)에서 열거한 부형제들의 혼합물.
정제, 코우팅된 정제, 캡슐제, 환제 및 과립제는 임의로 유백제를 함유시킨 통상의 코우팅제와 외피제로 제제할 수 있으며, 이 제제들은 유효 화합물(들)만을 방출시키는 약제로 제제하거나, 또는 선택적으로 중합성 물질 및 왁스를 사용할 수 있는 봉매(봉封埋) 조성물을 사용하여 지속적(遲速的)인 방법으로 장관내 일정 부위에서만 방출되는 약제로 제제할 수 있다.
이 최종 유효 생성물(들)은 임의로 상기한 부형제 중 1개 이상의 부형제와 함께 미세 캡슐형으로 제제할 수도 있다.
좌약에는 최종 유효 생성물(들) 이외에, 통상의 수용성 또는 수불용성 부형제, 예를들면 폴리에틸렌 글리콜, 지방(예, 카카오지방) 및 고급 에스테르(예, C16-지방산을 갖는 C14-알코올), 또는 이 부형제들의 혼합물을 함유시킬 수 있다.
연고제, 이고제, 크림제, 및 겔제에는 최종 유효 생성물(들)이외에, 통상의 부형제, 예를들면 동물성 및 식물성 지방, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트(tragacanth), 셀룰로오즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 활석 및 산화아연 또는 이 부형제들의 혼합물을 함유시킬 수 있다.
분말제 및 분무제에는 최종 유효 생성물(들) 이외에, 통상의 부형제, 예를들면 락토오즈, 활석, 실리카, 수산화 알루미늄, 규산 칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이 부형제들의 혼합물을 함유시킬 수 있다. 분무제에는 통상의 포사제, 예를들면 클로로플루오로히드로카르본을 부차적으로 함유시킬 수 있다.
용액제 및 에멀젼제에는 이 유효 화합물(들)이외에, 다음과 같은 통상의 부형제, 또는 이 부형제들의 혼합물을 함유시킬 수 있다. 즉, 예를들면, 물, 에틸알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름 아미드, 오일(특히 면실유, 땅콩유, 옥수수 배종유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 글리세롤-포르말, 테트라 히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 등의 용매, 용해제 및 유화제이다.
비경구 투여용으로, 용액제 및 에멀젼제는 혈액과 등장 상태인 멸균형으로도 제조할 수 있다.
현탁액제에는 이 유효 화합물(들)이외에, 액상 희석제(예, 물, 에틸알코올 또는 프로필렌 글리콜), 현탁제(예, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르), 미세결정 셀룰로오즈, 알루미늄 메타히드록시 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트와 같은 통상의 부형제, 또는 이 부형제들의 혼합물을 함유시킬 수 있다.
상기한 제제형에는 또한 착색제, 방부제 및 냄새 및 풍미를 증진시키는 첨가제(예, 박하유 및 유우칼리나무유) 및 감미료(예, 사카린)을 함유시킬 수도 있다.
치료적으로 유효한 최종 생성물은 상기 약제중에서, 혼합물 전체의 중량%로 약 0.1 내지 99.5중량%(약 0.5 내지 95중량%가 적합함)을 함유시킬 수 있다.
상기 약제들은 또한 본 발명의 유효 화합물 이외에, 약물학적으로 유효한 기타 유효 화합물도 함유시킬 수 있다.
상기 약제들은 공지된 방법에 의한 통상의 방법, 예를들면, 유효 화합물(들)을 부형제(들)와 혼합시켜서 제제할 수 있다.
최종 유효 생성물 또는 약제는 국부, 경구, 비경구, 복강내 및(또는) 직장내, 적합하기로는 경구 또는 비경구(예, 정맥내 또는 근육내 주사)로 투약할 수 있다.
일반적으로, 인체 의약품 및 수의 약품에 있어서, 이 유효 화합물(들)은 24시간마다 약 0.5-약 500mg/체중(kg)(5-100mg/체중(kg)이 적합함)의 투약량으로, 경우에 따라서는 목적하는 결과를 얻기 위하여 수개의 단일 투약 형태로 투약시키는 것이 유리한 것으로 증명되었다. 단일 투여량은 이 유효 화합물(들)을 약 1-약 250mg/체중(kg), 특히 3-60mg/체중(kg)으로 함유시키는 것이 적합하다. 그러나, 상기한 투약량은 달리할 필요가 있는데, 특히 치료될 환자의 체질 및 체중, 질병의 특성 및 심도, 약제의 특성 및 투약 방법, 투여 시간 및 간격 등에 의해 조절시킬 필요가 있다.
그리하여, 경우에 따라서는 최종 유효 생성물을 상기한 투약량 이하로 사용할 수도 있고, 또는 상기한 투약량 이상으로 사용할 수도 있다. 최종 유효 생성물의 최적 투약량과 투약 방법은 당업계 전문가들이 숙련된 지식을 기초헤서 용이하게 정할 수 있다.
이 최종 생성물은 사료, 사료 제제물 또는 음료수와 함께, 통상의 농도 및 제제물로 투여할 수 있다. 이렇게 함으로써, 그람-음성 또는 그람-양성 박테리아에 의한 가명을 예방, 완화 및(또는) 치료할 수 있고, 성장을 촉진시키고, 사료 이용도를 증진시킬수 있다.
최종 생성물중 일부 화합물에 대한 MIC 값을 하기 표에 기재하였다.
1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산[일명 노르플록사신(Norfloxacin), J.Med, Chem., 제23권, 1358페이지(1980)]에 기재되어 있음]과 이에 대응하는 화합물의 MIC값을 비교함에 있어서, 이 최종 생성물이 공지된 화합물보다 훨씬 우수함을 알 수 있다.
MIC(mcg/ml)
Figure kpo00064
한천 희석 시험/이소센서테스트 매질

Claims (5)

  1. 2,3,4,5-테트라클로로벤조니트릴을 용매중에서, 승온에서, 불화 칼륨과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식의 2,3,4,5-테트라할로게노벤젠 유도체류의 제조 방법.
    Figure kpo00065
    상기 식중, R은 -CN이고, R1은 H 또는 Cl이고, R2는 Cl 또는 F이다.
  2. 2,4,5-트리플루오로벤조산을 염소화시켜 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조산을 얻고, 이 화합물을 염화티오닐과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식의 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드의 제조 방법.
    Figure kpo00066
  3. 2,4-디클로로-5-플루오로벤조일 클로라이드를 용매중에서, 승온에서, 불화 칼륨과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식의 2,4,5-트리플루오로벤조일 플루오라이드의 제조 방법.
    Figure kpo00067
  4. 2,3,4,5-테트라클로로벤조일 클로라이드 또는 2,3,4,5-테트라클로로벤조일 플루오라이드를 용매중에서, 승온에서 불화 칼륨과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식의 2,3,4,5-테트라할로게노벤젠 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00068
    상기 식중, R은 -COCl 또는 -COF이고, R1은 Cl 또는 F이고, R2는 Cl 또는 F이지만, R1, R2모두가 F일 수는 없다.
  5. 제4항에 있어서, 염화 또는 불화 벤조일을 불화 칼륨과 반응시키기 전에 불화수소산으로 불소화시키는 방법.
KR1019850003889A 1984-06-04 1985-06-04 2,4,5-트리할로게노- 및 2,3,4,5-테트라할로게노벤젠 유도체의 제조방법 Expired KR920005845B1 (ko)

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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0174131A3 (en) * 1984-09-01 1989-06-07 FISONS plc Dihydropyridines, processes and intermediates for their production, and pharmaceutical formulations containing them
AU592845B2 (en) * 1986-01-20 1990-01-25 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the preparation of quinolonecarboxylic acid derivatives
US4791225A (en) * 1986-01-20 1988-12-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Halogenobenzoic acid derivatives and their preparation
DE3601566A1 (de) * 1986-01-21 1987-07-23 Bayer Ag Pharmazeutische zubereitungen von ciprofloxacin
US5286754A (en) * 1986-01-21 1994-02-15 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical formulations of ciprofloxacin
JPS62192321A (ja) * 1986-02-19 1987-08-22 Bayer Japan Kk 魚類用抗菌剤
DE3631906A1 (de) * 1986-09-19 1988-03-31 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzoesaeure-derivaten
DE3637156C2 (de) * 1986-10-31 1995-12-21 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Fluorbenzaldehyden
US5227531A (en) * 1986-10-31 1993-07-13 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the preparation of fluorobenzaldehydes
US4831190A (en) * 1986-12-04 1989-05-16 Ube Industries, Ltd. Trifluorohydroxyaromatic acid and preparation thereof
DE3853654T2 (de) * 1987-08-14 1996-01-18 Asahi Glass Co Ltd Fluorierte Benzoylverbindungen.
JPH072679B2 (ja) * 1988-04-15 1995-01-18 旭硝子株式会社 ２―クロロ―４，５―ジフルオロ安息香酸誘導体
US4996355A (en) * 1989-04-14 1991-02-26 Mallinckrodt, Inc. Novel intermediates for the production of 2,4,5-trifluorobenzoyl fluoride
IE72169B1 (en) * 1989-11-17 1997-03-26 Asahi Glass Co Ltd Processes for producing 5-fluorobenzoic acids and their intermediates
US4935541A (en) * 1989-11-20 1990-06-19 Occidental Chemical Corporation Preparation of 2,4,5-trifluorobenzoic acid by decarboxylation of 3,4,6-trifluorophthalic anhydride
DE4301247A1 (de) * 1993-01-19 1994-07-21 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung mehrfach halogenierter Benzotrichloride und Benzoylchloride sowie neue Trihalogenbenzotrichloride und -benzoylchloride
DE4338525A1 (de) * 1993-11-11 1995-05-18 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 4,5-Difluorbenzaldehyden
DE4409578A1 (de) * 1994-03-21 1995-09-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Halogen-4,5-difluorbenzoylfluoriden
DE4416329A1 (de) * 1994-05-09 1995-11-16 Hoechst Ag Substituierte 2-Chlor-3,4,5-trifluorbenzole und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
US5639888A (en) * 1994-10-03 1997-06-17 American Cyanamid Co. Process for the preparation of acid chloride compounds
DE19627411A1 (de) * 1996-07-09 1998-01-15 Bayer Ag Verfahren zur Decarboxylierung halogenierter aromatischer Carbonsäuren
DE19740632A1 (de) 1997-09-16 1999-03-18 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2,3,4,5-Tetrafluorbenzolderivaten
JP2000086583A (ja) * 1998-09-17 2000-03-28 Asahi Glass Co Ltd 含フッ素ベンジル誘導体の製造方法
JP4200704B2 (ja) * 2002-07-24 2008-12-24 昭和電工株式会社 フッ素化ベンゾニトリルの製造方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB977963A (en) * 1960-05-12 1964-12-16 Imp Smelting Corp Ltd Derivatives of carboxylic acids containing the pentafluorophenyl group
US3230268A (en) * 1962-04-09 1966-01-18 Fuso Chemical Co Ltd Preparation of chloro-substituted benzene derivatives
NL129620C (ko) * 1963-04-01
US3485865A (en) * 1967-04-05 1969-12-23 Velsicol Chemical Corp N-methoxy and n-ethoxy benzamides
US3816526A (en) * 1972-10-03 1974-06-11 Mobil Oil Corp Method for producing halobenzoyl halides
DE3142856A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 2,4-dichlor-5-fluor-benzoylchlorid
US4582948A (en) * 1982-02-09 1986-04-15 Occidental Chemical Corporation 3-chloro-4-fluoro-5-nitrobenzotrifluoride
JPS58150543A (ja) * 1982-03-04 1983-09-07 Chisso Corp ２，４，５−トリフルオロ安息香酸トランス−４−（トランス−４′−アルキルシクロヘキシル）シクロヘキシルエステル
JPS6072885A (ja) * 1983-09-28 1985-04-24 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd トリフルオロベンゾイル化合物類
DE3580183D1 (de) * 1984-04-26 1990-11-29 Abbott Lab Antibakterielle chinobenzoxazin-verbindungen.
US4792618A (en) * 1984-05-02 1988-12-20 Occidental Chemical Corporation Fluorinated carbocylic compounds
US4791225A (en) * 1986-01-20 1988-12-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Halogenobenzoic acid derivatives and their preparation

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