KR910003615B1 - 치환 및 미치환된 2-[(1-카르바모일-1,2-디메틸프로필)카르바모일]-3-퀴놀린카르복실산, -니코틴산 및 -벤조산의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 다음과 같은 일반식(Ⅰ)의 2-[(1-카르바모일-1, 2-디메틸프로필)카르바모일]-3-퀴놀린카르복실산, -니코틴산 및 -벤조산의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, A는 N 또는 CX1; X와 X1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4알킬; Y는 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메톡시, 디저급 알킬아미노, C1-C4알킬티오, 페닐, 페녹시 또는 한 개의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐 또는 페녹시; Z은 수소, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 페닐 또는 한 개의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐이며; X가 수소인 경우 Y와 Z가 함께 고리를 형성하면 YZ은 -(CH2)n-(n:3-5의 정수)의 구조식을 나타내고; 또는 YZ은 T-2 (이 식에서 L, M, Q 및 R7은 각각 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알킬, 디플루오로메톡시, 디저급알킬아미노, C1-C4알킬티오, 니트로, 페닐, 페녹시 또는 치환체가 한 개의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐인 모노-치환된 페닐 또는 페녹시이며, 단 L, M, Q 및 R7중 단지 하나만이 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시 이외의 치환체를 나타냄)이다. 이 방법은 일반식(Ⅱ)의 치환 또는 비치환된 2, 3-퀴놀린디카르복실산무수물, 2, 3-피리딘디카르복실산무수물 또는 무수프탈산을 극성 비양성자성 보조영매 약 1.0-3.0몰당량을 함유하는 탄화수소 또는 염소화용매의 존재하에서, 약 1.0-1.5몰당량의 2-아미노-2, 3-디메틸부티로니트릴과 반응시킴을 특징으로 한다. 유용한 비양성자성 보조용매로는 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤 또는 니트로벤젠, 또는 그의 혼합물이 있다.
상기식에서 Y, Z, X 및 A는 앞서 정의한 바와 같다.
생성된 혼합물을 약 25℃-60℃의 온도에서 약 1-4시간 동안 가열한다. 이렇게 생성된 일반식(Ⅲ)의 화합물, 즉 2-[(1-시아노-1, 2-디메틸프로필)카르바모일]-3-퀴놀린카르복실산, -니코틴산 또는 -벤조산을 몇가지 방법으로 가수분해시킨다. 온화한 산성 조건하의 가수분해는, 0.10-2.0몰당량의 황산, 염산 또는 톨루엔설폰산 또는 그의 혼합물 존재하, 탄화수소 또는 염소화 탄화수소 용매내에서 약 1.0-1.5몰당량의 물을 첨가함으로써 수행된다. 유용한 탄화수소 용매에는 약 0.0-3.0몰당량의 극성 비양성자성 보조용매(예:디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 니트로벤젠 또는 그의 혼합물) 존재하의 헵탄, 톨루엔, 크실렌, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄이 포함된다. 산 가수분해는 약 20℃-70℃에서 약 1-5시간동안 진행된다.
상기식에서 Y, Z, X 및 A는 앞서 정의한 바와 같다.
또 다른 방법으로써, 염기성 조건하에 가수분해시킬 수 있는데, 이 경우에는 탄화수소 또는 염소화 탄화수소 용매내, 약 1.5-5.0몰당량의 30%-70% 과산화수소 존재하에서 약 2.0-5.0몰당량의 알칼리금속 수산화물을 사용한다. 유용한 용매로는 헵탄, 톨루엔, 크실렌, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 또는 트리클로로에탄, 또는 물과 약 0.5-3.0몰당량의 극성 비양성자성 보조용매가 있다. 이들 보조용매에는 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤 등이 있다. 반응은 약 20℃-60℃에서 약 1/2-2시간동안 진행된다.
반응은, 반응 제1단계에 존재하는 DMSO 및 일반식(Ⅲ)의 산 생성물을 수성 염기로 추출하고 전술한 바와같이 반응을 진행시켜서 얻은 염기성 물/DMSO 혼합물 내에서 바람직하게 진행된다. 하기 흐름도 Ⅰ은 반응 순서를 도식적으로 설명한다:
[흐름도 I]
일반식(II)의 화합물 탄화수소, 염소화 탄화수소/비양자성 보조용매
본 발명은 독특하게 탄화수소, 염소화탄화수소 용매 및 물과 약 1.0-3.0몰당량의 극성 비양성자성 보조용매를 함께 사용한다. 특히 디메틸설폭사이드를 사용할 경우, 일반식(Ⅰ)의 2-[(1-카르바모일-1, 2-디메틸프로필)카르바모일]-3-퀴놀린카르복실산, -니코틴산 및 -벤조산의 수율이 향상된다는 것이 밝혀졌다.
또한, 이 방법에 사용되는 촉매적 산 가수분해는, 화학양론적 양의 물(1.0-1.5몰당량)과 촉매량의 황산, 염산 또는 p-톨루엔설폰산(0.10-2.0몰당량)을 첨가함으로써 일반식(Ⅰ)의 2-[(1-카르바모일-1, 2-디메틸프로필)카르바모일]-3-퀴놀린카르복실산, -니코틴산 및 -벤조산을 자체내에서 제조하는 방법을 제공해준다. 이 경우, 흐름도 Ⅰ에 나타난 극히 온화한 조건을 이용함으로써 수율은 약 90%까지 증가한다.
치환 또는 미치환된 하기 일반식(Ⅲ)의 니트릴의 가수분해를 위하여 약 0-3.0몰당량의 극성 비양성자성 용매 존재하에 이러한 촉매적 산 가수분해를 독립적으로 사용할 수 있음을 알 수 있다.
상기식에서 X, Y, Z 및 A는 앞서 정의한 바와 같다.
본 발명은 수율을 향상시킬 뿐아니라, 미국 특허 제4, 188, 487호에 기술된 특정 제초성 이미다졸리닐 벤조에이트의 제조 및 동시 출원중인 미국특허 일련번호 제382, 041호(1982. 2. 25일자)에 기술된 특정 제초성 이미다졸리닐 니코틴산 및 3-퀴놀린카르복실산의 제조에 있어서 본 발명에 의한 방법은 특히 중요하다. 이들 화합물은 다음의 일반식(Ⅳ)로 표현된다.
상기식에서 A, X, Y 및 Z는 앞서 정의한 바와 같다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 일반식(Ⅰ)의 치환 또는 미치환된 2-[(1-카르바모일-1, 2-디메틸프로필)카르바모일]벤조산, -3-퀴놀린카르복실산 또는 니코틴산을 약 25℃-100℃에서 2-6시간동안 약 2.0-20.0몰당량의 수성 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 직접 반응시킨 후, 반응혼합물의 pH를 약 1.5-4.5로 맞춤으로써, 다음의 흐름도 Ⅱ에 나타난 바와 같이 목적하는 일반식(Ⅳ)의 이미다졸리닐 벤조산, 3-퀴놀린카르복실산 및 니코틴산을 생성할 수 있다.
[흐름도Ⅱ]
상기식에서 X, Y, Z 및 A는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 의하여 일반식(Ⅳ)의 제초성 2-이미다졸린-2-일-3-퀴놀린카르복실산, 니코틴산 및 벤조산의 수율을 약 5%-15%까지 높일 수 있다. 최종 생성물의 수율향상 이외에도, 본 발명에 의해 바람직하지 않은 용출액 및 폐기물질을 줄일 수 있다.
또한 본 반응계는 각각의 반응순서와 양립 가능하며, 그로 인해 중간화합물 분리의 필요성을 최소로 줄이고, 여러 반응 단계를 통합할 수 있다.
본 발명을 실시예에 상술하기로 한다.
[실시예 1]
염기성 과산화수소 가수분해를 이용하는 6-[(1-카르바모일-1, 2-디메틸프로필)카르바모일]-m-톨루산과 2-[(1-카르바모일-1, 2-디메틸프로필)카르바모일]-p-톨루산 제조 및 2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)-p-톨루산과 6-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)-m-톨루산으로서의 전환에 대한 총체적 방법.
2-아미노-2, 3-디메틸부티로니트릴(11.75g, 0.105몰)을 단일용매 또는 용매/보조용매 혼합물내의 4-메틸-무수프탈산(16.20g, 0.10몰) 용액에 첨가했다. 온도는 약 35℃-40℃로 올라가게 했다. 이 반응혼합물을 약 35℃-40℃의 온도에서 2시간동안 교반시킨 후 실온으로 냉각했다. 생성물을 반응혼합물로부터 수산화나트륨(14g, 0.35몰)을 함유하는 물로 추출한 후, 반응혼합물에서 수성상을 분리했다.
과산화수소(45.33g, 30%, 0.40몰)를 1-(1-시아노-1, 2-디메틸프로필)-4-(및 5)-프탈람산에 첨가하고 반응혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반시켜 6-[(1-카르바모일-1, 2-디메틸프로필)-m-톨루산 및 2-[(1-카르바모일-1-디메틸프로필)-p-톨루산의 혼합물을 제조했다.
반응혼합물을 약 80℃-90℃에서 2-3시간동안 가열하여 목적하는 2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)-p-톨루산 및 6-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)-m-톨루산의 혼합물을 제조했다.
상이한 용매 및 용매/보조용매 혼합물을 이용한 실험결과를 표Ⅰ에 요약해 놓았다.
[표 1]
염기성 과산화수소를 이용하는 6[(1-카르바모일-1, 2-디메틸프로필)카르바모일]-m-톨루산과 2-[(1-카르바모일-1, 2-디메틸프로필)카르바모일]-p-톨루산의 제조 및 2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)-p-톨루산과 6-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)-m-톨루산으로의 전환에 대한 총체적 방법.
용매/비양성자성 보조용매계에서 반응이 진행될 때 향상된 수율이 나타남을 알 수 있다.
[실시예 2]
2-[(1-카르바모일-1, 2-디메틸프로필)카르바모일]-3-퀴놀린카르복실산의 제조 및 2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)-3-퀴놀린카르복실산으로의 전환.
과산화수소(30%, 1.25g, 0.01몰)를 2-(1-시아노-1, 2-디메틸프로필)-3-퀴놀린카르복실산 용액에 첨가했다. 하나의 용액에는 수성 수산화 나트륨(10㎖ H2O, 0.88g, 50% NaOH, 0.011몰)만을 넣고, 다른 용액에는 디메틸설폭사이드(0.12g, 0.0015몰)도 함께 첨가했다.
두가지 반응혼합물을 80℃에서 3시간반동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후 반응혼합물을 산성화시키고 여과하여 각 생성물을 분리했다.
건조 분리된 생성물을 고성능 액체 크로마토그라피로 분석하여 일반식(Ⅰ)의 생성물 및 일반식(Ⅲ)의 중간생성물의 존재와 그 양을 측정한다.
이 실험 결과를 표 Ⅱ에 요약해 놓았다.
[표 2]
2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)-3-퀴놀린카르복실산 제조의 총체적 방법
*A=실시예 2 흐름도에 정의된 중간생성물
**B=실시예2 흐름도에 정의된 생성물
[실시예 3]
N-(1-시아노-1, 2-디메틸프로필)-4-( 및 5)-메틸프탈람산의 제조.
4-메틸-무수프탈산(16.20g, 0.10몰)을 DMSO(8.60g, 0.11몰)과 1, 1, 2-트리클로로에탄 18㎖에 용해시켰다. 2-아미노-2, 3-디메틸-부티토니트릴과 12㎖의 1, 1, 2-트리클로로에탄 용액을 첨가하고, 온도가 약 30℃-40℃로 올라가게 했다. 생성된 혼합물을 35℃-40℃에서 2시간동안 교반시켰다. 반응혼합물을 고성능 액체크로마토그라피로 분석하여 아미도니트릴 90%, 디아미드 3%라는 결과를 얻었다.
[실시예 4]
촉매적 산 가수분해를 이용하는 6-[(1-카르바모일-1, 2-디메틸프로필)카르바모일]-m-톨루산과 2-[(1-카르바모일-1, 2-디메틸프로필)카르바모일]-p-톨루산의 제조 및 2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)-p-톨루산과 6-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)-m-톨루산으로의 전환 방법.
실시예 1에서 기술한 바와 같은 DMSO를 함유하는 1, 1, 2-트리클로로에탄중의 아미도니트릴(0.10몰) 용액에 황산(0.98g, 0.01몰)과 물(1.89g, 0.105몰)을 첨가했다. 이 혼합물을 1시간 반동안 45℃-50℃로 유지시켰다. HPLC 분석결과, 디아미드 95%가 나타났으며, 출발물질은 하나도 남지않았다. 이 용액에 50% NaOH(9.68g, 0.121몰)와 H2O 25㎖을 첨가했다. 상(相)을 분리하고 유기상을 물 24㎖로 세척했다. 디아미드를 함유하는 수성층을 합했다. 이 용액에 수산화나트륨(12g, 0.3몰)을 첨가하고, 2시간동안 80℃-85℃로 가열했다. HPLC 분석결과, 이미다졸리닐 톨루산 95.5%와 전환되지 않은 디아미드 1.3%가 나타났다. 이 용액을 진한 황산을 사용하여 pH 8.0으로 중성화시켰다. 염화메틸렌 또는 1, 1, 2-트리클로로에탄을 첨가하고, 생성물을 pH 4.0-4.5의 유기상으로 추출했다. 생성물의 수율(출발 무수물에 기초하여)은 25.59g(93.5%)이다.
상기 절차를 이용하고, 황산 대신 염산(HCI) 또는 p-톨루엔설폰산(pTSA)을 사용하고, 1.0-1.2몰당량의 물과 0.0-3.0당량의 극성 비양성자성 보조용매를 각종 용매와 함께 사용하면, 하기 표Ⅲ에 나타난 바와같이, 목적 생성물을 뛰어난 수율로 얻을 수 있다.
[표 3]
촉매적 산 가수분해를 이용한 6-[(1-카르바모일-1, 2-디메틸프로필)카르바모일]-m-톨루산과 2-[(1-카르바모일-1, 2-디메틸프로필)카르바모일]-p-톨루산의 제조 및 2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)-p-톨루산과 6-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)-m-톨루산으로의 전환.
[실시예 5]
촉매적 산 가수분해를 이용하는 2[(1-카르바모일-1, 2-디메틸프로필)카르바모일]-니코틴산 제조 및 2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)-니코틴산으로의 전환방법.
물(0.94g, 0.05몰)을 함유하는 수성 염산(37%, 1.5g, 0.0165몰)을 DMSO(4.7g, 0.05몰)를 함유하는 톨루엔(15㎖)내의 1-(1-시아노-1, 2-디메틸프로필)니코틴산(8.35g, 0.053몰)용액에 첨가했다. 이 반응혼합물을 45℃-47℃에서 총 6시간 동안 교반시켰다. 수성 수산화나트륨(34.4g, 25%, 0.215몰)을 첨가한 후, 반응혼합물을 65℃-70℃에서 3시간동안 교반시켰다. 용액을 실온으로 냉각하고, 염화메틸렌(30㎖)을 첨가한 후, 혼합물을 pH 3으로 산성화시켰다. 유기상을 분리하고 용매를 제거하여 2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일) 니코틴산을 89.4%의 수율로 얻었다.
Claims (7)
- 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을, 약 25℃-60℃에서 약 1-4시간 동안 1.0-3.0몰당량의 극성 비양성자성 보조용매(예:디메틸설폭사이드, 디테틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 니트로벤젠 또는 그의 혼합물)를 함유하는 탄화수소 또는 염소화 용매 존재하에서 약 1.0-1.5몰당량의 2-아미노-2, 3-디메틸부티로니트릴과 반응시키고; 이렇게 생성된 일반식(Ⅲ)의 화합물을 20℃-60℃에서 약 1-5시간동안 약 0.10-2.0몰당량의 황산, 염산, 톨루엔설폰산 또는 그의 혼합물 존재하에서, 약 0.0-3.0몰당량의 극성 비양성자성 보조용매(예:디메틸설폭사이드, 디테틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 니트로벤젠 또는 그의 혼합물)존재하의 탄화수소 또는 염소화 탄화수소 용매(예:헵탄, 톨루엔, 크실렌, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄내에서 약 1.0-1.5몰당량의 물로 가수분해시키거나; 또는 20℃-60℃에서 약 1/2-2시간동안 약 1.5-5.0몰당량의 약 30%-70% 수성 과산화수소 존재하, 탄화수소 또는 염소화 탄화수소 용매(예; 헵탄, 톨루엔, 크실렌, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄) 또는 물 및 약 0.5-3.0몰당량의 극성자 비양성자성 용매(예: 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤 등)내에서 약 2.0-5.0몰당량의 수성 알칼리금속 수산화물로 가수분해시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅰ)화합물의 제조방법:
상기식들에서, A는 N 또는 CX1;X와 X1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4알킬, Y는 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메톡시, 디저급알킬아미노, C1-C4알킬티오, 페닐, 페녹시 또는 한 개의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐 또는 페녹시; Z은 수소, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 페닐 또는 한 개의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐을 나타내며; X가 수소인 경우 Y와 Z가 함께 고리를 형성하면 YZ은 -(CH2)n-(n:3-5의 정수)의 구조식을 나타내고; 또는 YZ은 T-17 (이 식에서 L, M, Q 및 R7은 각각 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알킬, 디플루오로메톡시, 디저급알킬아미노, C1-C4알킬티오, 니트로, 페닐, 페녹시 또는 치환체가 한 개의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐인 모노-치환된 페닐 또는 페녹시이며, 단 L, M, Q 및 R7중 단지 하나만이 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시 이외의 치환체를 나타냄)이다. - 제 1 항에 있어서, 극성 비양성자성 보조용매가 1.0-3.0몰당량의 디메틸설폭사이드인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물이 6-[(1-카르바모일-1, 2-디메틸프로필)카르바모일]-m-톨루산 및 2-[(1-카르바모일-1, 2-디메틸프로필)카르바모일]-p-톨루산인 방법.
- 하기 일반식(Ⅲa)의 화합물을 약 20℃-60℃에서 약 1시간-5시간 동안 약 0.10-2.0몰당량의 황산, 염산, p-톨루엔설폰산 또는 그의 혼합물 존재하에서, 약 0.0-3.0몰당량의 디메틸설폭사이드, 디테틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 니트로벤젠 또는 그의 혼합물 존재하의 탄화수소 또는 염소화 탄화수소 용매(예: 헵탄, 톨루엔, 크실렌, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄)내에서 약 1.0-1.5몰당량의 물과 반응시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅰa)화합물의 제조 방법.
상기식들에서, A는 N 또는 CX1;X와 X1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4알킬, Y는 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메톡시, 디저급 알킬아미노, C1-C4알킬티오, 페닐, 페녹시 또는 한 개의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐 또는 페녹시; Z은 수소, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 페닐 또는 한 개의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐을 나타내며; X가 수소인 경우 Y와 Z가 함께 고리를 형성하면 YZ은 -(CH2)n-(n:3-5의 정수)의 구조식을 나타내고; 또는 YZ은 T-19 (이 식에서 L, M, Q 및 R7은 각각 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알킬, 디플루오로메톡시, 디저급알킬아미노, C1-C4알킬티오, 니트로, 페닐, 페녹시 또는 치환체가 한 개의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐인 모노-치환된 페닐 또는 페녹시이며, 단 L, M, Q 또는 R7중 단지 하나만이 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시 이외의 치환체를 나타냄)이다. - 제 4 항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰa) 화합물이 6-[(1-카르바모일-1, 2-디메틸프로필)카르바모일]-m-톨루산 및 2-[(1-카르바모일-1, 2-디메틸프로필)카르바모일]-p-톨루산이거나; 상기 일반식(Ⅰa) 화합물이 2-[(1-카르바모일-1, 2-디메틸프로필)카르바모일]-니코틴산이거나; 또는 상기 일반식(Ⅰa) 화합물이 2-[(1-카르바모일-1, 2-디메틸프로필)카르바모일]-3-퀴놀린 카르복실산인 방법.
- 하기 일반식(Ⅲb) 화합물을, 20℃-60℃에서 약 1-2시간동안 약 1.5-5.0몰당량의 약 30%-70% 수성 과산화수소 존재하, 탄화수소 또는 염소화 탄화수소용매(예; 헵탄, 톨루엔, 크실렌, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄) 또는 물 및 약 0.5-3.0몰당량의 디메틸설폭사이드내에서 약 2.0-5.0몰당량의 수성 알칼리금속 수산화물과 반응시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅰb)화합물의 제조 방법:
상기식들에서, A는 N 또는 CX1;X와 X1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4알킬, Y는 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메톡시, 디저급 알킬아미노, C1-C4알킬티오, 페닐, 페녹시 또는 한 개의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐 또는 페녹시이고; Z은 수소, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 페닐 또는 한 개의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐을 나타내며; X가 수소인 경우 Y와 Z가 함께 고리를 형성하면 YZ은 -(CH2)n-(n:3-5의 정수)의 구조식을 나타내고; 또는 YZ은 T-21 (이 식에서 L, M, Q 및 R7은 각각 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알킬, 디플루오로메톡시, 디저급알킬아미노, C1-C4알킬티오, 니트로, 페닐, 페녹시 또는 치환체가 한 개의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐인 모노-치환된 페닐 또는 페녹시이며, 단 L, M, Q 및 R7중 단지 하나만이 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시 이외의 치환체를 나타냄)이다. - 제 6 항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰb) 화합물이 6-[(1-카르바모일-1, 2-디메틸프로필)카르바모일]-m-톨루산 및 2-[(1-카르바모일-1, 2-디메틸프로필)카르바모일]-p-톨루산이거나; 상기 일반식(Ⅰb) 화합물이 2[(1-카르바모일-1, 2-디메틸프로필)카르바모일]니코틴산이거나; 또는 상기 일반식(Ⅰb) 화합물이 2-[(1-카르바모일-1, 2-디메틸프로필)카르바모일]-3-퀴놀린카르복실산인 방법.
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