KR880001573B1 - 안트라사이클린 글리코사이드의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

안트라사이클린 글리코사이드의 제조방법

본 발명은 신규의 하기 일반식(Ｉ)의 안트라사이클린 글리코사이드 항생물질, 이의 제조방법, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 이들을 사용하여 포유동물의 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다.

상기식에서, R₁은 수소 또는 하이드록시이고, R₂는 구조식

α-L-피라노실 잔기이다.

본 발명에 따른 화합물과 관련있는 다우노루비신과 독소루비신은 모두 공지 물질로서 종양 항생물질로 사용되며, 문헌상에 모두 상세하게 기재되어 있다. 또한 본 화합물에 대한 출발물질인 3',4'-디에피-다우노루비산과 3',4'-디에피-독소루비신도 미합중국 특허 제4,112,076호(1978.9.5)에 기재되어 있는 공지 화합물이다.

본 발명에 따른 안트라사이클린 글리코사이드는 중성의 글리코사이드 잔기인 일반식(Ⅱ)의 2,3,6-트리데옥시-α-L-글리세로-헥소피라노시드-4-울로실(α-L-시네루로실, Ⅱ) 또는 일반식(Ⅲ)의 2,6-디데옥시-α-L-아라비노-헥소피라노실을 함유하며, 하기와 같이 명명된다.

(1) 3'-데아미노-4'-데하이드로-다우노루비신

(Ｉ : R₁=H : R₂=Ⅱ)(이하, 화합물 Ｉ-A) :

(2) 3'-데이미노-3'-하이드록시-4'-에피-다우노루비신

(Ｉ : R₁=H, R₂=Ⅲ)(이하, 화합물 Ｉ-B) :

(3) 3'-데이미노-4'-데하이드로-독소루비신

(Ｉ : R₁=OH, R₂=Ⅱ)(이하, 화합물 Ｉ-C) :

(4) 3'-데아미노-3'-하이드록시-4'-에피-독소루비신

(Ｉ : R₁=OH, R₂=Ⅲ)(이하, 화합물 Ｉ-D) :

본 발명의 또 다른 관점은 안트라사이클린 글리코사이드의 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명에 따른 신규의 화합물은 모두 전술한 미합중국 특허 제4,112,076호(1978. 9. 5)에 기재된 공지의 안트라사이클린 글리코사이드인 3',4'-디에피-다우노루비신(Ⅳ,R₁=H) 및 3',4'-디에피-독소루비신(Ⅳ,R₁=OH)으로부터 제조된다.

본 발명의 신규 화합물을 제조하는 방법은 축방향의 아미노기가 수평 방향의 하이드록시기와 인접하는 일반식(Ⅳ)의 안트라사이클린 글리코사이드를 탈이미노화시키고, 디아조화 중간체를 거쳐 C-4' 위치로부터 하이드라이드를 이동시켜 일반식(Ｉ-A) 및 (Ｉ-C)의 화합물을 수귿하고, C-3' 위치에서 물의 단순한 친핵 공격 반응에 의하여 일반식(Ｉ-B) 및 (Ｉ-D)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여 이루어진다.

탈아미노화 반응은 냉수성 산매질 중에서 아질산나트륨을 사용하여 수행하는 것이 바람직하나, 냉수성 또는 알코올성매질 중에서 3산화질소(N₂O₃) 또는 알킬나이트라이트를 사용하여 수행할 수도 있다.

본 발명에 따른 신규의 안트라사이클린 글리코사이드는 종양 치료활성을 나타내며, 특히 3'-데아미노-3'-하이드록시-4'-에피-독소루비신(Ｉ-D)은 마우스의 종양 실험에서 종양 치료활성이 현저하다. 따라서 본 발명의 또 다른 목적은 치료 유효량의 일반식(Ｉ)의 안트라사이클린 글리코사이드 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체의 혼합물로 이루어지는 약제학적 조성물, 및 치료 유효량의 일반식(Ｉ)의 안트라사이클린 글리코사이드를 환자에게 투여하여 포유동물의 종양을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

하기의 제조실시예와 생물학적 데이타로 본 발명을 보다 상세하게 설명할 것이다.

[실시예 1]

3'-데아미노-4'-데하이드로-다우노루비신(Ｉ-A)와 3'-데아미노-3'-하이드록시-4'-에피-다우노루비신(Ｉ-B)

물 25ml중의 3',4'-디에피-다우노루비신 하이드로클로라이드(Ⅳ : R=H :0.55g, 1밀리몰)용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 아질산나트륨(0.72g, 7.5밀리몰) 및 1N 수성 아세트산 7.5ml를, 온도가 0℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 교반하면서 20분에 걸쳐 분할 첨가한다. 0℃에서 3시간후에 적색 침전물을 함유하는 반응 혼합물을 실온으로 만든다. 용액에 질소 가스의 기포를 일으켜 과잉의 아질산을 제거한 다음 용액을 클로로포름으로 추출한다.

클로로포름 추출액을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 증발시켜 소량의 용적으로 만들고 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피를 행한다. 컬럼을 클로로포름으로 용출시켜 융점이 143 내지 144℃(분해)인 무정형 고형물로서 3'-데아미노-4'-데하이드로-다우노루비신(Ｉ-A)을 수득한다 :

(C=0.05, 메탄올).U.V. 및 VIS

스펙트럼 :

235, 253, 290, 480, 496 및 530mm(

808, 557, 188, 236, 242 및 143). 전장 탈착 질량 스펙트럼 m/z 510(M⁺) : 398 및 562.1H-NMR 스펙트럼(CDCl₃) : 1.36(d, J=6.5Hz, 3H, CH₃5': 1.70-2.40(m, 6H, H-8, N-2', H-3' : 2.41(S, 3H, COCH₃) : 2.97(d, J=19.5Hz, 1H, H-10ax) : 3.25(dd, J=19.5Hz, 1H, H-10eq) : 4.09(S, 3H, OCH₃) : 4.40(q, J=6.5Hz, 1H, H-5') : 4.62(S, 1H, OH-9) : 5.41(m, 1H, H-7) : 5.67(t, J=6.0Hz, 1H, H-1') : 7.30-8.10(m, 3H, 방향족양성자) : 13.29, 14.01δ(단일선 2개, 2, OH-6, OH-11).

컬럼을 클로로포름 : 아세톤=97 : 3의 혼합물로 추가로 용출시켜 융점이 165 내지 170℃(분해)인 3'-데아미노-3'-하이드록시-4'-에피-다우노루비신(Ｉ-B)을 수득하였다 :

(C=0.025, 메탄올).U, V, 및 VIS 스펙트럼 :

235, 254, 290, 480, 496 및 530mm(

=714, 509, 154, 226, 231 및 142). 전장 탈착 질량 스펙트럼 m/z 528(M⁺) : 398, 362, 1H-NMR 스펙트록(CDCl₃) : 1.36(d, J=6.0Hz, 3H, CH₃-5') : 1.60-2.40(m, 4H, H-8, H-2') : 2.41(s, 3H, COCH₃) : 2.86 및 3.30(2중선 2개, J=19Hz, 2H, H-10) : 3.5-4.0(m, 2H, H-3', H-4') : 4.07(s, 3H, OCH₃) : 4.65(m, 1H, H-5') : 5.25(m, 1H, H-7) : 5.48(m, 1H, H-1') : 7.30-8.10(m, 3H, 방향족 양성자), 13.26, 13.98δ(단일선 2개, OH-6, OH-11).

[실시예 2]

3'-데아미노-4'-데하이드로-독소루비신(Ｉ-C) 및 3'-데아미노-3'-하이드록시-4'-에피-독소루비신(Ｉ-D)

실시예 1에 기재된 방법에 의해 출발물질 3',4'-디에피-독소루비신(Ⅳ : R₁=OH)으로부터 표제 화합물(Ｉ-C) 및 (Ｉ-D)의 제조공정을 수행하여 융점이 140℃(분해)인 적색분말의 3'-데아미노-4'-데하이드로-독소루비신(Ｉ-C)을 수득하였다.

(C=0.046, 메탄올).U.V. 및 VIS스펙트럼

235, 254, 290, 480, 496 및 530nm(

690, 490, 190, 228, 230, 140), 전장 탈착 질량 스펙트럼 : m/z 526(M⁺), 414,336.¹³C-NMR 스펙트럼(CDCl₃) : 14.9(C-6') : 27.6(C-2') : 33.1(C-3') : 33.9(C-10) : 35.9(C-8) : 56.6(O-CH₃) : 65.4(C-14) : 68.9(C-7) : 71.3(C-5') : 76.6(C-9) : 100.3(C-1') : 118.5(C-3) : 119.8(C-1, C-4a) : 133.7(C-6a, C-10a, C-12a) : 135.8(C-2) : 155.6(C-11) : 156.1(C-6) : 161.0(C-4) : 186.9(C-5, C-12) : 210.3(C-4') 및 213.9δ(C-13).

상기와 유사한 방법에 의해 융점이 176 내지 180℃(분해)인 적색 분말의 3'-데아미노-3'-하이드록시-4'-에피-독소루비신(Ｉ-D)을 수득하였다 :

(C+0.046, 메탄올).U, V, 및 VIS 스펙트럼 :

235, 254, 290, 480, 496 및 532nm(

=674, 478, 186, 223, 228 및 148). 전장 탈착 질량 스펙트럼 : m/z 544(M⁺), 414, 378, 336,¹³C-NMR 스펙트럼(CD₃OD : CDCl₃, 1 : 1용적) : 17.8(C-6') : 33.9(C-10) : 36.3(C-8) : 3.80(C-2') : 57.0(OCH₃) : 65.4(C-14) : 68.8(C-7) : 69.8(C-3', C-4') : 77.0(C-9) : 77.9(C-5') : 101.4(C-1') : 119.3(C-3, C-4a) : 120.3(C-1) : 134.3 및 135.8(C-6a, C-10a, C-12a) : 136.5(C-2) : 155.7(C-6, C-11) : 161.6(C-4) : 187.3(C-12) : 187.6(C-5) 및 214.2δ(C-13).

[생물학적 활성]

본 발명에 따른 신규 안트라사이클린 글리코사이드의 세포 독소활성에 관한 시험을 시험관내에서 HeLa세포에 대하여 행하였다(본 화합물 노출시간 : 다우노루비신과 독소루비신과 비교, 24시간).

결과는 표1에 나타내었다.

[표 1]

시험관 내에서의 HeLa세포에 대한 균체 억제시험

본 발명에 따른 화합물을 P-388 및 L 1210 쥐 백혈병에 대하여 특히 경구투여하여 시험을 행한 결과 다우노루비신과 독소루비신에 비하여 우수한 효과를 나타냈다. 쥐 백혈병에 대한 종야치료 활성을 하기 제2, 3 및 4표에 기재한다.

[표 2]

P 388 백혈병에 대한 종양 효과(1일 복강내투여)

a 평균 생존기간 : 미처리 대조균에 대한%

b 장기간 생존수(

60일)

c 사망 생쥐의 부검 소견에 대한 평가

d 3회 실험 데이타

e 10% 트윈 80에 용해시킴

f 수중에 용해 또는 현탁시킴 : 2회 실험데이타

[표 3]

쥐 백혈병에 대한 화합물 Ｉ-D의 효과

a,b,c : 제2표 참조^d2회 실험 데이타^B수중 10% 트윈 80

[표 4]

그로스(Gross)백혈병에 대한 화합물 Ｉ-C의 효과

a,b,c : 표 2 참조

d표 3 참조

e3회 실험 데이타

f2회 실험 데이타

본 발명의 취지와 영역을 벗어나지 않고 각종 변형과 개질을 행할 수 있다.

Claims (6)

1. 3',4'-디에피-다우노루비신 하이드로 클로라이드 또는 3',4'-디에피-독소루비신 하이드로 클로라이드의 수용액을 약 0℃에서 별도로 아질산 나트륨 및 1N 수성 아세트산과 반응시켜 각각(a) R₁이 H이고 R₂가 하기 구조식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)인 일반식(Ｉ)의 글리코사이드의 탈아미노화 혼합물 또는 (b) R₁이 OH이고 R₂가 구조직(Ⅱ) 및 (Ⅲ)인 일반식(Ｉ)9의 글리코사이드의 탈아미노화 혼합물을 수득하고, 상기 각 혼합물을 용출제로서 처음에는 클로로포름, 다음에는 클로로포름-아세톤(97 : 3 용적/용적)혼합물을 사용하여 용출시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피법 분리를 행함으로써 각 혼합물로부터 일반식(Ｉ)의 각 화합물을 순수한 형태의 유리염기로서 회수함을 특징으로 하여, 일반식(Ｉ)의 안트라사이클린 글리코사이드를 제조하는 방법.

   

   상기 식에서, R₁은 수소 또는 하이드록시아고, R₂는 구조식

   
2. 제1항에 있어서, 반응을 약 3시간 동안 수행하는 방법.
3. 제1항에 있어서, 제조된 화합물이 3'-데아미노-4'-데하이드로-다우노루비신인 방법.
4. 제1항에 있어서, 제조된 화합물이 3'-데아미노-4'-데하이드로-독소루비신인 방법.
5. 제1항에 있어서, 제조된 화합물이 3'-데아미노-3'-하이드록시-4'-에피-다우노루비신인 방법.
6. 제1항에 있어서, 제조된 화합물이 3'-데아미노-3'-하이드록시-4'-에피-독소루비신인 방법.