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KR850001871B1 - 비-방사성 담체조성물 및 이를 사용한 방사성 진단제의 제조방법 - Google Patents

비-방사성 담체조성물 및 이를 사용한 방사성 진단제의 제조방법 Download PDF

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KR850001871B1
KR850001871B1 KR1019810004574A KR810004574A KR850001871B1 KR 850001871 B1 KR850001871 B1 KR 850001871B1 KR 1019810004574 A KR1019810004574 A KR 1019810004574A KR 810004574 A KR810004574 A KR 810004574A KR 850001871 B1 KR850001871 B1 KR 850001871B1
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pyridoxyl
amino acid
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radioactive carrier
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마꼬도 아즈마
마사아끼 하즈에
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니홍 메지피직스 가부시기 가이샤
야마오까 세이사부로오
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Abstract

내용 없음.

Description

비-방사성 담체조성물 및 이를 사용한 방사성 진단제의 제조방법
본 발명은 99mTC-표지 방사성 진단제의 제조방법 및 이에 사용되는 비-방사성 담체조성물에 관한 것이다. 좀더 상술하면, 본 발명은 간담즙관의 시각검사 및 동적검사에 유용되며 안정도가 높으며 독성이 없는 새로운 99mTC-표지 방사성 진단제의 제조방법과 이에 사용되는 비-방사성 담체조성물에 관한 것이다.
간담즙관의 비-침입적인 동적검사를 위하여, 131I-표지 브로모술포프탈레인(131I-BSP) 및 131I-표지 로오즈뱅갈(131I-RB)과 같은 131I-표지방사성 집단제들을 사용하여 왔다. 그러나, 131I는 α-선을 방출하고 또 반감기가 길어서(즉, 약 8일) 이들 방사성 진단제는 환자들을 방사선에 너무 오래 노출하는 결과를 초래하여 바람직하지 못하였다.
99mTC는 단지 140KeV의 γ-선을 방출하고 또 반감기가 짧기 때문에 (즉, 약 6시간), 이 원소는 인체내에 투여되는 방사성 진단제용 핵종으로서 아주 적합하다. 이같은 이유 때문에 99mTC-페니실아민, 99mTC-2-메르캅토이소부티르산, 99mTC-N-(2, 6-디메틸페닐카르밤오일메틸) 이미노디아세트산(99mTC-HIDA)등과 같은 99mTC-표지 방사성 간담즙 진단제를 제조하기 위한 시도가 진행되어 왔다.
그러나, 이들 종래의 방사성 간담즙 진단제는 혈액으로부터의 소실속도, 간으로부터 쓸개로의 이동속도, 뇨로의 배설율, 안정성 및 독성 등에 있어서 만족할만한 것이 못된다.
최근에, 99mTC로 표지된 피리독실덴아미네이트가 간담즙과 진단에 적합하고 탁월한 특성이 있다는 것이 발견되었다.
[Kaku Igaku, 14, 927(1977) ; J. Nucl. Med., 19, 397(1978)]. 이들 표지화합물 중에서 99mTC-표지 피리독실리덴-이소류우신을 실제로 임상실험에서 사용하였으며, 또 이의 간담즙 진단제로서의 유용성이 높이 평가되었다.
광범위한 연구의 결과로서, N-피리독실-α-아미노산과 99mTC로부터 형성된 착화합물은 포유동물내에서 상응하는 N-피리독실리덴-α-아미노산 99mTC로부터 형성된 착화합물과 유사한 화학적, 생물학적 작용을 나타낸다는 사실을 발견하였다.
예를들면, 이들 착화합물들의 크로마토그라피 작용 및 포유동물 체내에서의 분포가 서로 극히 유사하였다. 또 유리한 점은, N-피리독실-α-아미노산은 보다 넓은 범위의 pH 내에서 상응하는 N-피리독실덴-α-아미노산보다 안정하며, 따라서 전자는 후자보다 담체용으로 보다 적당하다.
본 발명은 상기 발견을 기초로 한 것이다.
본 발명에 따라 진단에 사용되는 비-방사성담체 조성물이 다음 일반식(I)의 N-피리독실-α-아미노산 또는 그 염과 퍼테크네데이트를 환원시킬 수 있는 환원제를 포함하는 조성물로 제공된다 :
Figure kpo00001
상기 식에서, R1과 R2는 각각 점선으로 둘러쌓여진 α-아미노산 잔유물에 존재하는 원자 또는 원자단이고, R3,R4,R5및 R6는 각각 수소원자, 할로겐원자(예를들면, 염소, 브롬, 요오드, 불소), C1-C10알킬기(예를들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 옥틸) 또는 1개 이상의 친수성기로 치환된 C1-C10알킬기이다.
또한 퍼테크네테이트 형태의 99mTC와 이 비-방사성 담체조성물을 환원반응 및 키일레이트 반응시킴으로서 특히 간담즙관의 검사용으로 유용한 방사성 진단제가 제공된다.
상기 정의중에서, R1과 R2는 각각 점선으로 둘러쌓여진 α-아미노산 잔유물에 존재할 수 있는 원자 또는 원자단을 나타낸다.
이같은 원자 및 원자단의 예로는 수소, C1-C10알킬, 1개 이상의아미노, 이미노, 니트로, 히드록시, 메트캡토, C1-C10알콕시, C1-C10알킬티오, 카르복실, 옥소, 티오, 카르본아미노, 페닐등으로 치환된 C1-C10알킬이다.
따라서, 상기 원자 또는 원자단은 알라닌, 아르기닌, 아스파라진, 아스파르트산, 시스테인, 시스틴, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티디, 히드록실리신, 히드록시프롤린, 이소류우신, 류우신, 리신, 메티오닌, 노르류우신, 노르발린, 오르니틴, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 타우린, 트레오닌, 티로닌, 트립토판, 티로신 발린등에 존재하는 어떤 것이라도 될 수 있다.
R3,R4,R5또는 R6로 표시되는 알킬기에 존재할 수 있는 친수성기의 예로는, -SO3H, -SO3M, -OSH3H, -OSO3M, -COOM, -NR3X, -COOH, -NH2, -CN, -OH, -NHCONH2, -(OCH2CH2)n-(이중, M은 알칼리 금속원자 또는 암모늄기이고, X는 할로겐원자, R은 C1-C10알킬기이고, n은 임의의 정수이다) 등을 들 수 있다.
본 발명의 비-방사성 담체조성물은 필수성분으로서 1개 이상의 다음 일반식(I)의 N-피리독실-α-아미노산 및 그 염과 퍼테크네테이트를 환원시키기 위한 1개 이상의 환원제를 함유한다.
일반식(I)의 N-피리독실-α-아미노산은 여러가지 방법에 따라 제조될 수 있으나, 이들중 전형적인 예를 다음 일반식들에 따라 표시할 수 있다.
Figure kpo00002
상기식에서, R1,R2,R3,R4,R5및 R6는 각각 앞서 정의된 것과 같다. 즉, α-아미노산(A)과 피리딜-케톤(B)를 축합한 후 그 결과 수득된 시프(Schiff) 염기(C)에 첨가수소화 반응을 진행시켜 피리독실-α-아미노산(I)을 수득한다.
축합반응은 통상 무수메탄올과 같은 불활성 용매중의 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에서 진행되고, 또 후속의 수소 첨가반응은 종래방법에 의한 촉매 가수소화반응[J. Am. Chem. Soc., 70, 3429(1948)]에 따라 이루어진다.
각종 N-피리독실-α-아미노산들(I) 중에서, 바람직한 화합물은 R3와 R5가 각각 수소이며, R4가 히드록시메틸이고, 또 R6가 메틸인 화합물이다.
R1과 R2는 각각 일반식(I)에서 점선에 의해 둘러쌓여진 천연 또는 합성 α-아미노산의 잔유물에 존재하는 어떠한 원자 또는 원자단도 나타낼 수 있지만, 이들의 바람직한 예는, 수소, 저급알킬(예를들면, 메틸, 이소프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필), 카르복시(저급) 알킬(예를들면, 2-카르복시에틸, 히드록시(저급) 알킬(예를들면, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸), 페닐(저급) 알킬(예를들면, 벤질), 히드록시페닐(저급) 알킬(예를들면, 4-히드록시벤질)등이다. "저급"이란 용어는 탄소수가 8개 이하인 원자단을 의미한다.
N-피리독실-α-아미노산(I)의 전형적인 일예는 다음 일반식(II)의 N-피리독실-트립토판 유도체이다 :
Figure kpo00003
상기 식에서, R7,R8,R9,R10,R11및 R12는 각각 수소원자, 할로겐원자, C1-C5알킬기 또는 1개 이상의 친수성기로 치환된 C1-C5알킬기이다.
특히 바람직한 화합물중 하나는 R7,R8,R9,R11및 R12가 각각 수소이고 R10가 수소 또는 메틸인 일반식(II)의 화합물이다.
R1,R2및 R1의 종류에 따라, 이들 기가 부착되는 탄소원자들은 비대칭 탄소원자로 될 수 있다.
이같은 경우에, RR-, RS-,SR-및 SS-형과 같은 4가지 종류의 광학이성질체 또는 부분입체이성체들이 존재할 수 있다.
이들 이성질체 및 그 혼합물은 어느 것이나 본 발명의 비-방사성 담체조성물의 구성성분으로 동등하게 사용될 수 있다.
N-피리독실-α-아미노산(I) 염등의 예로는 나트륨이온, 칼륨이온 및 암모늄이온과 같은 유기 또는 무기양이온으로 형성된 염, 염산, 질산, 황산 및 인산과 같은 무기산으로 형성된 염, 아세트산 및 옥살산과 같은 유기산으로 형성된 염등을 들 수 있다.
퍼테크네테이트용 환원제로서, 할로겐화제일주석(예를들면, 염화제일주석, 플루오르화제일주식), 황산제일주석, 질산제일주석, 아세트산제일주석, 시트르산 제일주석, 타타르산제일주석 등으로부터 선정한 제일주석염은 어느 것이든지 사용될 수 있다. 7원자가 Tc를 7가보다 낮은 지원자가 Tc로 전환시킬 수 있는 환원제는 어느 것이든지 그것을 포유동물에 투여할 경우, 어떠한 독성도 발생시키지 않는 한 사용될 수 있다.
이같은 기타 환원제의 예로는 제일구리염, 나트륨보로히드리드, 리튬 알미늄 히드리드등을 들 수 있다.
본 발명의 비-방사성 담체조성물의 제조에 있어서, 상기 필수성분, 즉 N-피리독실-α-아미노산(I)또는 그 염과 퍼테크네테이트를 환원시키기 위한 환원제는 임의 순서로 혼합할 수 있다.
비-방사성 담체조성물은 분말 또는 동결건조분말과 같은 고체 제제형태 또는 수용액과 같은 액체 제제형태일 수 있다. 비-방사성 담체조성물 pH는 한정적인 것은 아니지만 산(예를들면, 염산) 또는 알칼리(예를들면, 수산화나트륨)를 사용하여 약 3 내지 10, 특히 약 6 내지 9의 범위의 pH로 조정하는 것이 바람직하다.
상기 필수성분에 부가하여, 비-방사성 담체조성물은 황산화제(예를들면, 아스코르브산, 에리소르브산, 겐티스산) 등장제(예를들면, 염화나트륨) 또는 방부제(예를들면, 벤질알코올)와 같은 종래의 첨가물을 함유 할 수 있다.
비-방사성 담체조성물 중에서의 N-피리독실-α-아미노산(I) 또는 그 염과 퍼테크네테이트를 환원시키기 위한 환원제의 물비율은 통상 1 내지 100, 바람직하게는 3 내지 30의 범위내이다.
환원제는 비-방사성 담체조성물을 사용하여 제조된 99mTC-표지 방사성 진단제중에 존재하는 99mTC를 퍼테크이트네테 형태로 환원하는데 충분한 양으로 사용될 수 있다.
비-방사성 담체조성물의 안정도를 고려하는 경우에, 환원제는 99mTC-표지 방사성 진단제의 제조후에 0.1 내지 5mmol/L의 농도로 잔유하는 양이 사용될 수 있다. 99mTC-표지 방사성 진단제의 제조를 위해서 퍼테크네테이트 형태의 99mTC를 비-방사성 담체조성물과 접촉시켜 환원반응과 키일레이트 반응을 진행시킨다.
퍼테크네테이트 형태의 99mTC는 통상 수용액상태로 사용되며, 이 수용액은 부가적으로 방부제(예를들면, 벤질알코올) 또는 등장제(예를들면, 염화나트륨)와 같은 종래의 첨가물은 어느것이든지 포함할 수 있다.
99mTC-표지 방사성 진단제로서 수용액중 99mTC의 농도에 대해서는 특별한 제한이 있는 것은 아니지만, 간담즙관의 진단을 위해 충분한 방사능 농도를 제공할 수 있을 정도의 농도이어야 하며, 바람직하게는 투여시점에서 약 0.5 내지 5.0ml당 약 0.1 내지 50mCi 농도이어야 한다.
수용액 형태의 비-방사성 담체조성물과 퍼테크네테이트 형태의 99mTC를 포함하는 수용액을 반응시킨 결과 99mTC-표지 방사성 진단제가 자체내에서 제조되었다.
본 발명의 비-방사성 담체조성물은 다음과 같은 장점들을 가지고 있다.
1) 이 담체조성물은 넓은 범위의 pH에서 매우 안정하므로 제조후 장기간 보존이 가능하다 ;
2) 이 담체조성물은 간단한 조작, 예를들면, 퍼테크네테이트 형태의 99mTC를 함유하는 수용액과 반응시킴으로서 99mTC-표지 방사성 진단제를 수득할 수 있다 ;
3) 이 담체조성물은 독성이 없다.
더우기, 이같은 담체조성물을 사용하여 제조한 99mTC-표지방사성 진단제는 다음과 같은 장점들을 가지고 있다 :
a) 이 진단제는 제조후 아주 장기간 동안 안정하다 ;
b) 99mTC의 표지효율이 극히 높다(예를들면, 98% 또는 그 이상) ;
c) 정맥내로 투여할 경우, 진단제는 순조롭게 간에 흡수된 후, 쓸개로 이송되고 또 이어 담즙관을 통해 소장으로 이동되기 때문에 짧은 시간내에 검사를 완료할 수 있다 ;
d) 환자에 대한 방사선 노출량이 131I-표지 방사성 간담즙 진단제에 비해 상당히 감소된다 ;
e) 독성이 극히 적당. 등.
99mTC-표지 방사성 진단제는 간담즙관의 검사에 필요한 방사능을 생성하는데 충분한 양으로 적당한 경로를 통해 환자에게 투여할 수 있다. 예를들면 약 1 내지 5mCi의 방사능을 가지는 1 내지 3ml의 99mTC-표지 방사성 진단제를 환자에게 정맥내 투여하는 것이 간담즙진단에 아주 적합하다.
본 발명의 실용적이고 바람직한 실시상태들을 다음의 실시예에 예시적으로 나타내었다.
[실시예 1]
N-피리독실-L-트립토판과 염화제일주석을 사용하는 비-방사성 담체의 제조(이후, "PLTSnA"로 칭함) :
피로겐 물질을 포함하지 않는 살균수에 무균 질소가스를 주입해서 살균수에 용해되어 있던 산소를 제거한다. 수득한 물(500ml)에 L-(+)-아스코르브산( 334mg)을 용해하고, 또 여기에 N-피리독실-L-트립토판[J. Am. Chem. Soc., 70, 3429(1948)](1599mg)을 현탁시킨다.
수득된 현탁액에 교반하면서 2N 수산화나트륨 용액(2.3ml)을 소량식 첨가하여 부유입자들을 완전히 용해시킨다. 수득된 용액을 2N염산으로 pH가 약 7이 되도록 조정하고 또 교반하면서 여기에 무수염화제일주석(48mg)을 용해시킨다. 수득된 용액을 2N 수산화나트륨 용액과/또는 2N 염산으로 pH 8.20이 되도록 조정해서 무색 투명한 용액, 즉 비-방사성 담체 "PLTSnA"를 수득한다. 비-방사성 담체 "PLTSnA"(1ml)을 질소기류하에서 구멍크기가 0.22μ인 필터를 통해준후 바이알에 충전한다.
[실시예 2]
비-방사성 담체 "PLTSnA"를 사용하는 99mTC-표지 방사성 진단제의 제조(이후, Tc-(PLTSnA)"로 칭함) :
질소가스로 세척한 바이알내에서 비-방사성 담체 "PLTSnA"(1.0ml)를 나트륨 퍼테크네테이트(1.0ml)형태의 99mTC(10mCi)을 함유하는 생리식염수와 혼합하고 교반을 충분히 한다. 이 바이알을 비등수욕중에서 5분간 가열하고, 또이어 수욕중에서 실온으로 냉각하여 99mTC-표지 방사성 진단제 "Tc-(PLTSnA)"로서 무색 투명한 용액을 만든다.
전술한 바와같이 제조한 99mTC-표지 방사성 진단제 "Tc-(PLTSnA)"를 실리카겔 박층판과 현상 용매로 메틸에틸케톤, 메탄올과 2M 염화칼륨용액(부피비 10 : 9 : 1)의 혼합물을 사용하는 박층크로마토그라피에 걸어준다.
방사성 크로마토그람-스캐니에 의한 주사는 Rf=0.62에서 방사능을 갖는 단일 스포트의 존재를 확인할 수 있었으나, 다른 방사능피크는 확인되지 않았다.
전술한 크로마토라피 시스템에서 퍼테크네테이트 형태의 99mTC는 Rf=0.96에 나타나게 되고, 또 99mTC-표지 주석클로이드는 원점에 그대로 유지되므로, Rf=0.62 서의 단일방사능 스포트의 존재는 표지효율이 100%라는 것을 의미한다.
[실시예 3]
쥐 기관에서의 99mTC-표지 방사능 진단제 "Tc-(PLTSnA)"의 분포 ;
99mTC-표지 방사능 진단제 "Tc-(PLTSnA)"(0.2ml)를 SD(스프라그-돌레이) 혈통의 암컷 쥐들에게 정맥내로 투여한다.
투여후 5분 또는 1시간이 지난후, 동물들을 해부하여 각종 기관들을 추출한 후 방사능을 측정한다.
결과는 표 1에 나타내었다.
[표 1]
쥐들의 기관에서의 Tc-(PLTSnA)의 분포
(투여된 방사능에 대한 % ; 5마리의 평균)
Figure kpo00004
주 : *)200그램으로표준화시킨 체중
상기 결과는 99mTC-표지 방사능 진단제 "Tc-(PLTSnA)"가 간담즙관검사에 탁월한 방사능 진단제로서 유용될 수 있음을 나타내고 있다.
[실시예 4]
비-방사성담체 "PLTSnA"의 안정성 :
실시예 1에서 제조된 것과 같은 비-방사성 다체 "PLTSnA"를 빛을 차단한 상태에서 3 내지 6℃로 50일 또는 100일간 저장한다.
수득된 비-방사성 담체를 사용해서 실시예 2와 동일하게 99mTC-표지 방사성 진단제를 제조한다. 표지 효율은 두 가지 경우(즉, 50일 저장후 및 100일 저장후)에 모두 100%임을 확인한다.
실시예 3과 같이 시험한 경우 쥐들의 기관에서의 분포를 표 2에 수록하였다.
표 2중의 값들은 투여 1시간 후의 값들이다.
[표 2]
쥐들 기관에서의 Tc-(PLTSnA)의 분포(투여된 방사능에 대한 % ; 5마리의 평균)
Figure kpo00005
주 : *) 200그램으로 표준화시킨 체중
상기 결과로부터, 비-방사성 담체 "PLTSnA"는 3 내지 6℃로 100일 이상 저장한 후에도 안정하다는 것을 알 수 있다.
[실시예 5]
99mTC-표지 방사성 진단제 "Tc-(PLTSnA)"의 안정성 :
실시예 2에서와 같이 제조된 99mTC-표지 방사성 진단제 "Tc-(PLTSnA)"를 빛을 차단한 상태에서 실은으로 24시간 또는 48시간 동안 저장한다.
이어서 쥐들 기관에서의 수득된 진단제의 분포를 실시예 3에서와 같이 검사한다.
수득된 결과를 표 3에 수록하였으며, 표 3종의 값은 투여 1시간후의 것을 나타낸다.
[표 3]
쥐들 기관에서의 Tc-(PLTSnA)의 분포(투여된 방사능에 대한 % ; 5마리의 평균)
Figure kpo00006
Figure kpo00007
주 : *) 200그램으로 표준화시킨 체중
상기 결과로부터 99mTC-표지 방사성 진단제 "Tc-(PLTSnA)"는 실온에서 48시간 이상 저장한 후에서 안정하다는 것을 알 수 있다.
99mTC의 반감기는 약 6시간이므로 99mTC-표지 방사성 진단제의 실제사용시에 약 24시간의 안정성 부증을 충분히 보장할 수 있다.
[실시예 6]
N-피리독실-L-트립토판 이외에 N-피리독실-α-아미노산(I)을 사용하는 비-방사성 담체의 제조
N-피리독실-L-트립토판 대신에 선행방법[J. Am. Chem. Soc., 70, 3429(1948)]에 따라 제조된 N-피리독실-L-이소류우신, N-피리독실-L-페닐알라닌 또는 N-피리독실-DL-5-메틸트립토판을 사용하는 이외에는 실시예 1과 같은 방법으로 비-방사성 담체 "PLISnA", "PLPSnA" 또는 "PDLMTSnA"를 제조한다.
[실시예 7]
N-피리독실트-립토판 이외에 N-피리독실-α-아미노산(I)을 사용해서 수득된 비-방사성 담체를 사용하는 99mTC-표지 방사성 진단제의 제조 :
비-방사성 담체 "PLTSnA" 대신에 비-방사성 담체 "PLISnA", "PLPSnA" 또는 "PDLMTSnA"를 사용하는 이외에는 실시예 2에서와 같은 방법으로 99mTC-표지 방사성 진단제 "Tc-(PLISnA)", "Tc-(PLPSnA)" 또는 "Tc-(PDLMTSnA)"를 무색 투명한 용액으로 제조한다.
[실시예 8]
쥐들 기관에서의 99mTC-표지 방사성 진단제의 분포 :
99mTC-표지 방사성 진단제 "Tc-(PLTSnA)"대신에 99mTC-표지 방사성 진단제 "Tc-(PLISnA)", "Tc-(PLPSnA)" 또는 "Tc-(PDLMTSnA)"를 사용하는 이외에는 실시예 3에서와 같은 방법으로 투여 1시간후의 쥐들 기관에서의 분포를 검사하고 수득결과를 표 4에 수록하였다.
[표 4]
쥐들 기관에서의 Tc-(PLISnA), Tc-(PLPSnA) 및 Tc-(PDLMTSnA)의 분포
(투여된 방사능에 대한 % ; 5마리의 평균)
Figure kpo00008
주 : *) 200그램으로 표준화시킨 체중
상기 결과로부터, 99mTC-표지 방사성 진단제는 모두 간담즙관의 진단에 유용하다는 것을 알 수 있다.
[실시예 9]
비-방사성 담체 "PLISnA", "PLPSnA" 및 "PDLMTSnA"의 안정성 :
실시예 4에서와 같은 방법으로 비-방사성 담체 "PLISnA", "PLPSnA" 및 "PDLMTSnA"의 안정성을 검사한다. 그 결과로서 100일 이상 저장한 후에도 안정함이 확인되었다.
[실시예 10]
99mTC-표지 방사성 진단제 "Tc-(PLISnA)" "Tc-(PLPSnA)" 및 "Tc-(PDLMTSnA)"의 안정성 :
실시예 5에서와 같은 방법으로 99mTC-표지방사성 진단제 "Tc-(PLISnA)", "Tc-(PLPSnA)" 및 "Tc-(PDLMTSnA)" 의 안정성을 측정한다. 그 결과로서 48시간 이상 저장한 후에도 안정함이 확인되었다.
[실시예 11]
비-방사성 담체의 독성 :
물이외의 기타 물질을 2배양으로 사용하는 이외에는 실시예 1 또는 실시예 6과 같은 방법으로 실시예 1 또는 실시예 6에서 제조된 비-방사성 담체농도에 비하여 2배의 농도를 가지는 비-방사성 담체를 제조한다. 수득된 비-방사성 담체를 SD혈통의 숫컷 쥐들의 군, SD혈통의 암컷 쥐들의 군, ICR혈통의 숫컷 새앙쥐들의 군 및 ICR 혈통의 암컷 새앙지들의 군에 정맥내로 투여하되, 이때 각 군은 10마리의 쥐로 구성하고, 1회 투여량은 체중 100g당 1ml이다.
(이는 인간에 대한 표준투여량의 2400배에 해당한다). 각각, 전술한 바와같은 부피(체중단위당)의 생리식염수용액을 진술한 바와같은 동물의 군에 정맥내로 투여해서 대조용으로 사용한다.
투여후 10일간 이 동물들을 사육하고 체중의 변화를 매일 기록한다.
약품을 투여한 군과 대조군 사이에 현저한 차이는 나타나지 않았다. 이어서 모든 동물들을 해부하여 각기관들의 비정상적인 점은 나타나지 않았다.
상기의 결과로부터, 본 발명에 따른 비-방사성 담체조성물의 독성은 극히 낮다는 것을 알 수 있다.

Claims (12)

  1. 다음 일반식(I)의 N-피리독실-α-아미노산 또는 그염과 퍼테크네테이트 환원용 환원제를 함유하는 비방사성 담체조성물의 제조방법
    Figure kpo00009
    상기 일반식(I)에서, R1및 R2는 각각 점선으로 둘러쳐진 α-아미노산 잔기에 존재하는 원자 또는 원자단이고, 또 R3,R4,R5및 R6는 각각 수소원자, 할로겐원자, C1-C10알킬기 또는 1개 이상의 친수성기로 치환된 C1-C10알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, N-피리독실-α-아미노산이 R3및 R5가 각각 수소이며, R4가 히드록시메틸이고 또 R6가 메틸인 일반식(I)의 화합물인 비-방사성 담체 조성물의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, N-피리독실-α-아미노산이 R2,R3및 R5가 각각 수소이며, R4가 히드록시 메틸이고, 또 R6가 메틸인 일반식(I)의 화합물인 비-방사성 담체 조성물의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, N-피리독실-α-아미노산이 R1이 수소, 메틸, 이소프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 2-카르복시에틸, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 벤질 또는 4-히드록시벤질이고, R2,R3및 R5가 각각 수소이며, R4가 히드록시메틸이고 또 R6가 메틸인 일반식(I)의 화합물인 비-방사성 담체조성물의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, N-피리독실-α-아미노산이 다음 일반식(II)의 N-피리독실-트립토판유도체인 비-방사성 담체조성물의 제조방법.
    Figure kpo00010
    상기식에서 일반식(II)에서, R7,R8,R9,R10,R11및 R12는 각각 수소원자, 할로겐원자, C1-C10알킬기, 또는 1개이상의 친수성기로 치환된 C1-C5알킬기이다.
  6. 제5항에 있어서, N-피리독실-트립토판 유도체가 R7,R8,R9,R11및 R12가 각각 수소이고, 또 R10이 수소 또는 메틸인 일반식(II)의 화합물인 비-방사성 담체조성물의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 퍼테크네테이트 환원용 환원제가 제1주석염인 비-방사성 담체조성물의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 퍼테크네테이트 환원용 환원제가 N-피리독실-α-아미노산 또는 그 염 1몰당 0.001내지 1몰양으로 포함되는 비-방사성담체 조성물의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 담체가 수용액 형태인 비-방사성 담체조성물의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, N-피리독실-α-아미노산 또는 그염의 농도가 20밀리몰/l 미만인 비-방사성 담체조성물의 제조방법.
    Figure kpo00011
  11. 다음 일반식(I)의 N-피리독실-α-아미노산 또는 그 염과 퍼테크네테이트 환원용 환원제를 함유하는 비-방사성담체 조성물을 퍼테크네테이트 형태의 99mTC와 접촉시켜서 환원반응과 키일레이트 반응시킴을 특징으로 하는 99mTC-표지 방사성 진단제의 제조방법.
    상기 일반식(I)에서, R1및 R2는 각각 점선으로 둘러쳐진 α-아미노산 잔기에 존재하는 원자 또는 원자단이고, 또 R3,R4,R5및 R6는 각각 수소원자, 할로겐원자, C1-C10알킬기 또는 1개 이상의 친수성기로 치환된 C1_-C10알킬기이다.
  12. 제11항에 있어서, 퍼테크네테이트 형태의 99mTC를 함유하는 수용액 0.5 내지 5ml 용적에 대한 방사능이 투여시점에서 0.1 내지 50mCi로 되는 99mTC-표지 방사성 진단제의 제조방법.
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