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KR850001088B1 - 사이클릭 아미드의 제조방법 - Google Patents

사이클릭 아미드의 제조방법 Download PDF

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KR850001088B1
KR850001088B1 KR1019810001634A KR810001634A KR850001088B1 KR 850001088 B1 KR850001088 B1 KR 850001088B1 KR 1019810001634 A KR1019810001634 A KR 1019810001634A KR 810001634 A KR810001634 A KR 810001634A KR 850001088 B1 KR850001088 B1 KR 850001088B1
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KR
South Korea
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methylpropanoyl
carboxylic acid
tetrahydroisoquinoline
acetylthio
acid
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KR1019810001634A
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티. 서 죤
이. 윌리암스 브루스
더블류. 스킬스 제리
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유에스브이 파마슈티칼 코포레이숀
원본미기재
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
사이클릭 아미드의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 항고혈압 작용 및 안지오텐신전환 효소 억제작용을 지닌 다음 일반식(Ⅰ)의 신규 사이클릭 아미드 및 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
R1, R2, R3및 R4는 각각 수소 또는 알킬이고 ;
R5는 수소 또는 알카노일이며,
X1은 각각 -CH2-이고,
m은 1 또는 2이며,
n은 1이고,
Figure kpo00002
는 질소원자에 결합된 탄소원자에 결합되며 ;
Y는 하이드록시 또는 알콕시이고,
R6및 R7은 각각 수소이며,
Ar은
Figure kpo00003
또는
Figure kpo00004
인데,
단, Ar이
Figure kpo00005
인 경우에 R5는 수소가 아니다.
알킬 그룹 자체 및 아르알킬, 사이클로알킬알킬, 폴리사이클로알킬알킬, 헤테로알릴알킬, 알콕시, 알킬머캅토, 알카노일, 카브알콕시, 알킬아미노 및 디알킬아미노중의 알킬잔기는 직쇄 또는 측쇄이며, 바람직하게는 1내지 20개의 탄소원자를 함유하는 알킬그룹이다. 이들 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸이소부틸, 아밀, 이소-아밀, 헥실, 옥틸, 도데실등이 포함된다. 바람직하게는 알킬그룹이 1내지 6개의 탄소원자를 함유하는 저급알킬이다.
알케닐 및 알키닐그룹은 측쇄 또는 직쇄이며 2내지 6개의 탄소원자를 함유한다. 이들 그룹에는 비닐, 에티닐, 프로페닐, 알릴, 이소프로페닐등이 포함된다.
이들 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 머캅토, 알킬머캅토, 할로등의 치환체를 함유할 수 있다.
사이클로알킬, 폴리사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 융합된 아릴-사이클로알킬 그룹등은 3내지 16개의 탄소원자를 함유하며 저급알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 알콕시, 알킬머캅토, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 트리플루오로메틸등과 같은 치환체를 함유할 수 있다. 이 그룹에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 노르보닐, 페닐, 톨릴, 벤질, 펜에틸, 디메톡시페닐, 하이드록시벤질, 인다닐, 나프틸, 테트라하이드로 나프틸, 데칸하이드로 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 피롤리딜, 피롤릴, 모르폴리닐, 푸릴, 푸르푸릴, 테트라하이드로푸르푸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 이미다졸릴과 같은 잔기가 포함된다.
할로그룹에는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요드가 포함된다.
약제학적으로 허용되는 양이온에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 철등과 같은 1가 및 다가금속 및 암모니아로부터 유도된 암모늄 양이온, 1급, 2급 및 3급아민이 포함된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 2개의 X1중의 하나가 CH2이고 나머지 하나는 -CH2-CHR8-이며 Ar은 O-페닐렌이고, n은 1이며, R1, R3, R4, R6및 R7는 수소이고, Y는 하이드록시이며, R는 메틸이고, R5는 수소 또는 아세틸이며, R8는 수소 또는 저급알킬인 화합물이다.
본분야의 숙련자들은 비대칭 탄소원자를 지닌 본 발명의 아미드는 라세미체형태로 또는 광학적 활성의 좌선성 또는 우선성형으로 존재할 수 있음을 알게된다. 이들 형 모두는 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)화합물은 일반신(Ⅱ)의 아미드를 일반식(Ⅲ)의 머캅토산 또는 그외 반응성유도체로 아실화시키거나, -COY(Y는 하기 정의되는 바와 같다) 그룹을 유리산(Y=OH)으로 전환시킨 후 다른 유도체(Y가 OH가 아닌)로 전환시키거나, R5가 H인 생성물을 산화시켜 디설파이드를 생성시키거나, R5가 H인 생성물을 유도체화시켜 R5가 H가 아닌 치환체를 도입시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
상기식에서
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ar, X1, n 및 Y는 전술한 바와같다.
가수분해하여 유리 카복실산을 수득한 다음 목적하는 산 유도체로 전환할 수 있는 Y가 OR1(예, 에스테르)인 환상 아미노 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 반응도식을 사용하는 적합한 반응에 따라 여러가지의 일반식(Ⅰ)화합물을 제조할 수 있다. 예를들면 R5가 아세틸인 경우, 화합물을 가수분해하여 R5가 수소인 화합물을 수득하고, 이 화합물을 적합한 아실할라이드 또는 에테르형성 그룹과 반응시켜 목적하는 다른 R5치환체를 함유하는 화합물을 수득할 수 있다.
유리카복실산(Y는 OH임)을 전환시켜 염, 에스테르 및 아미드를 수득할 수 있다. 디설파이드(R5는 HS임)는 상응하는 머캅탄을 요드 또는 산소를 사용하여 완화하게 산화시켜 제조한다.
본 발명 화합물을 제조하는 대표적인 합성방법을 다음 A, B, C 및 D방법으로 나타내었으며, 여기에서는 모든 본 공정의 일반적인 아민 아실화반응을 이용하였다. 방법 A에서 화합물은 적합한 아미노산 또는 아미노산 에스테르를 직접 아실화하여 수득한 것이다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
방법 B는 β-카볼린등족체의 제법을 설명한 것이다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
방법C와 D는 헤테로사이클 동족체의 제법을 설명한 것이다.
중간물질은 공지반응으로 제조할 수 있다. 본 발명은 다음 실시예에서 더욱 자세히 설명하였다. 이들 실시예가 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 Ⅰ]
L-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산
농염산 488ml중의 L-페닐알라닌(75g, 0.455몰) 현탁액과 37%포르말린 165ml를 격렬히 교반시키면서 30분간 완화하게 환류가열한다. 30분경과후 추가로 37%포르말린 75ml와 농염산 165ml를 첨가한다. 교반및 가열을 4시간 계속하고, 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨후 생성된 고형물을 여과하고 소량의 메탄올로 세척하여 무색의 고형물(68.9g, 71%)을 하이드로 클로라이드로 수득한다.
융점 291 내지 294℃
[실시예 Ⅱ]
N-벤질옥시카보닐-L-1, 2, 3, 4-테트라하이드로 이소퀴놀린-3-카복실산
L-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드 (58.8g, 0.275몰)를 1N수산화나트륨 600ml에 용해하고, 수득된 용액을 얼음욕중에서 냉각하고, 여기에 벤질클로로포름에이트(39.0ml, 0.263몰)를 적가한다. 벤질클로로포름에이트를 전부 첨가한 후(30분) 교반을 실온에서 1시간동안 계속하고 또 이어 추가로 1N 수산화나트륨 100ml를 첨가한다. 추가로 2시간 30분동안 교반을 계속하고 반응혼합물에 농염산을 가하여 pH4의 산성으로 만든 후, 생성물을 클로로포름으로 추출한다. 유기상을 물로 2회 세척한후 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시켜 무색오일상물질(86.3g, 91.5%)을 얻게되며 이는 별도의 정제공정이 필요없이 사용할 수 있다.
NMR 3.2(d, 2H), 4.61(d, 2H), 5.1(t, 1H), 5.21(d, 2H), 7.0-7.5(m, 9H), 10.6(s, 1H).
[실시예 Ⅲ]
3급-부틸 N-벤질카브에톡시-L-(1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린)-3-카복실레이트
N-벤질카브에톡시-L-1, 2, 3, 4-테트라 하이드로이소퀴-3-놀린카복실산(46.5g, 0.150몰)을 1000ml의 메틸렌클로라이드에 용해하고 농황산 7ml를 첨가한다. 생성된 혼합물을 드라이아이스-아세톤욕에서 -30℃로 냉각하고 또 이어 용액에 이소부틸렌 기포를 3시간동안 통해준다. 반응용기를 압력방출발브로 가볍게 막고 실온에서 1야간 보관한다. 반응혼합물에 10%수성 탄산칼륨을 적가하여 주의해서 염기성으로 만든다. 유기상을 분리하고 10% K2CO3로 1회 더 세척하고 또 이어 물로 2회 세척한다. 유기추출물을 황산-마그네슘상에서 건조하고 여과한 후 용매를 증발시켜 담황색 오일상 물질(45.3g, 82.4%)을 얻으며 이는 별도의 정제공정 없이 사용할 수 있다.
NMR 1.25(s, 9H), 3.15(d, 2H), 4.7(s, 2H), 5.2(s, 2H), 7.1(브로드 s, 4H), 7.35(브로드 s, 5H).
[실시예 Ⅳ]
3급부틸 L-(1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린)-3-카복실레이트
3급-부틸 N-벤질카브에톡시-L-(1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린)-3-카복실레이트(45g, 0.123몰)를 무수 에탄올(600ml)에 녹이고 10% Pd/C(4g)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 저압파르(parr)진탕기내에서 50psi의 압력하에 16시간동안 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 증발시켜 담황색 오일상의 조생성물을 (24.8g, 86.4%) 수득한다. 이생성물은 더 정제시키지 않고 사용한다.
NMR 1.3(s, 9H), 3.2(d, 2H), 4.2(t, 1H), 4.45(d, 2H), 7.1(브로드 s, 4H).
[실시예 Ⅴ]
3급-부틸 N-(3'-아세틸티오-2'-메틸프로파노일)-L-(1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린)-3-카복실레이트
3급-부틸 L-(1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린)-3-카복실레이트(8.1g, 0.0349몰)와 3-아세틸티오-2-메틸프로피온산(5.6g, 0.0346몰)을 메틸렌클로라이드(250ml)에 녹여 얼음욕에서 냉각시킨 용액에 디사이클로 헥실 카보디이미드(7.2g, 0.0350몰)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 외부 냉각시키며 30분간 교반한후 실온에서 약 3시간 동안 교반한다. 침전된 디사이클로헥실 우레아를 여과하고 소량의 메틸렌클로라이드로 세척한다. 여액을 농축하여 담황색 오일상의 조생성물을 수득하며 이것은 더 정제하지 않고 사용할 수 있다.
[실시예 Ⅵ]
N-(3'-아세틸티오-2'-메틸프로파노일)-L-(1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린)-3-카복실산
조 3급-부틸 N-(3'-아세틸티오-2'-메틸프로파노일) L-(1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린)-3-카복실레이트(14g, 0.371몰)를 아니솔(25ml)과 트리플루오로아세트산(75ml)의 혼합물에 녹인다. 새엉된 용액을 실온에서 약 1시간 동안 교반한다. 진공하에 트리플루오로아세트산을 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트와 포화중탄산나트륨 사이에 분배시킨다. 수성의 중탄산나트륨상을 분리하고 에틸 아세테이트로 2회 세척한후 농염산을 가하여 pH를 2내지 4로 조절하여 맞춘다. 침전된 생성물을 클로로포름으로 수회 추출시키고 유기추출물을 합하여 물로 2회 세척한 후 황산마그네슘상에서 탈수시키고 여과 및 증발시켜 담황색 오일(7.3g)을 수득한다. 이 조생성물을 n-헥산/에틸아세테이트/아세트산(30 : 60 : 1)의 혼합물을 용출제로하여 고압액체 크로마토그라피하여 순수한 생성물을 무색오일(5.9g)로서 수득한다. 이 생성물의 디사이클로-헥실아민(DCHA)염은 에테르중에서 제조되며 무색결정으로서 융점은 161 내지 163℃이다.
[실시예 Ⅶ]
N-(3'-머캅토-2'-메틸프로파노일)-L-(1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산
메탄올(100ml)에 무수 암모니아를 15분간 통과시키고 생성된 포화용액을 N-(3'-아세틸티오-2'-메틸프로파노일)-L-(1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산(2.0g, 0.00623몰)에 가하고 질소대기하에 방치한다. 반응혼합물을 실온에서 1시간 교반하고 용매를 진공하에 제거한후 잔류물을 AG-50w-×2 양이온 교환수지 컬럼에 통과시키고 메탄올로 용출시킨다. 메탄올을 증발시키고 잔류물을 클로로포름에 녹인다. 클로로포름용액을 물로 1회 세척하고 황산마그네슘상에서 탈수시킨후 여과하고 용매를 증발시켜 무색오일(1.7g, 98%)을 수득한다. 유리산을 에테르내에서 DCHA염으로 전환시켜 융점이 146 내지 147℃인 무색결정으로 수득한다. 생성물은 DCHA염으로 특징지워진다.
[실시예 Ⅷ]
2-(3'-아세틸티오-2'-메틸프로파노일)-1-페닐-3-카보메톡시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린
1-페닐-3-카보메톡시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린(10g, 0.0327몰) 및 트리에틸아민(4.1g, 0.04몰)을 아세토니트릴(250ml)에 녹이고 생성된 혼합물을 빙욕에서 냉각시킨 다음 3-아세틸티오-2-메틸프로피오닐클로라이드(6.5g, 0.036몰)를 조금씩 가한다. 산클로라이드를 다 가한후 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 질소대기하에
Figure kpo00012
시간동안 교반한다. 용매를 증발시키고 잔류물을 클로로포름에 녹인다음 클로로포름 용액을 물, 5% 수성 NaOH, 5% 수성 HCl 및 물로 세척한다. 클로로포름용액을 황산마그네슘상에서 탈수시키고 여과한 후 증발시켜 밝은색 오일상의 조생성물을 수득한다. 이를 실리카겔(CH2Cl2)상에서 크로마토그라피로 정제시켜 무색오일상의 순수한 생성물(9.6g, 65%)을 수득한다.
[실시예 Ⅸ]
2-(3'-머캅토-2'-메틸프로파노일)-1-페닐-3-카보메톡시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린
2-(3'-아세틸티오-2'-메틸프로파노일)-1-페닐-3-카보메톡시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린(2g, 0.0045몰)을 메탄올(75ml)에 녹이고 무수 암모니아를 15분간 통해준다. 반응혼합물을 질소대기하에서 실온으로 1시간 교반한후 메탄올을 증발시키고 잔류물을 양이온 교환칼럼(메탄올)에 통과시킨다. 메탄올을 증발시키고 잔류물을 클로로포름에 녹인후 물로 세척하고 황산-마그네슘상에서 탈수시킨 다음 여과, 증발시켜 무색오일상의 생성물(1.6g, 88%)을 수득한다.
[실시예 Ⅹ]
N-(3'-아세틸티오-2'-메틸프로파노일)-L-(1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린)-3-카복실산
약 1l의 p-디옥산과 물(200ml)중 L-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산(40.0g, 187.2밀리몰)의 교반 현탁액에 트리에틸아민(78ml, 560.8밀리몰)을 가한뒤 3-아세틸티오-2-메틸프로피오닐클로라이드(33.8g, 187.2밀리몰)를 적가한다.
반응이 진행됨에 따라 혼합물이 균질하게 된다. 약 3시간후 소량의 불용성물질을 여과해내고 여액을 회전증발기상에서 농축시킨다. 생성된 용액을 물로 희석해서 농염산을 가하여 pH2로 산성화시킨뒤 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 용액을 물로 2회, 함수로 1회 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한 다음 증발시켜 약 55g의 오일을 수득한다. 조물질을 2%아세트산, 40%에틸아세테이트 및 60%헥산으로 용출시키며 크로마토그라피로 분리해서 30.2g(50.2%)의 순수한 물질을 수득한다.
상기 실시예에 설명된 방법에 따라 다음 화합물이 제조된다.
N-(3'-아세틸티오-2'-메틸프로파노일)-L-6, 7-디하이드록시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산,
N-(3'-아세틸티오-2'-메틸프로파노일)-L-6, 7-디메톡시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산,
N-(3'-아세틸티오-2'-메틸프로파노일)-L-7-클로로-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산,
N-(3'-머캅토-2'-메틸프로파노일)-L-6, 7-디메톡시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산,
N-(3'-머캅토-2'-메틸프로파노일)-L-7-하이드로시-6-메톡시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산,
N-(3'-아세틸티오-2'-메틸프로파노일)-6, 7-디메톡시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산,
N-(3'-머캅토-2'-메틸프로파노일)-L-3-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산,
2-(3'-아세틸티오-2'-메틸프로파노일)-6-플루오로-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산,
2-(3'-머캅토-2'-메틸프로파노일)-1-메틸-3-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산,
N-(3'-아세틸티오-2'-메틸프로파노일)-L-1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산,
N-(3'-머캅토-2'-메틸프로파노일)-L-1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산,
N-(3'-아세틸티오-2'-메틸프로파노일)-1-(3' 4'-디메톡시-페닐)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산,
N-(3'-트리메틸아세틸티오-2'-메틸프로파노일)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로티에노 [3, 2-C]-피리딘-3-카복실산,
2', 6'-디클로로벤조일티오-2'-메틸프로파노일-1, 3-벤조티아진-2-카복실산,
N-(2'-아세틸티오프로파노일)-벤조-2-아자사이클로헵탄-3-카복실산,
N-(3'-아세틸티오-2'-메틸프로파노일)-1, 2-디하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산.
본 발명의 화합물은 강력한 안지오텐신효소 억제작용을 나타낸다. 이러한 작용은 본 발명 화합물이 고혈압 치료에 유용함을 나타낸다. 특발성 고혈압 쥐에 복강내 투여할때 본 발명의 화합물은 약 100mg/kg의 범위에서 약 20 내지 30%의 혈압감소를 나타냈다.
본 발명의 화합물은 고혈압 치료시 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며 투여되어야 할 정확한 양을 결정하는 것은 의사의 직업적 판단 및 기술범위내에 있을 것이다.

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅱ)의 아민을 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체로 아실화시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 사이클릭아미드 및 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    상기식에서 R1은 수소 또는 알킬이고 ; R5는 수소 또는 알카노일이며 ;
    Figure kpo00014
    는 질소원자에 결합된 탄소원자에 결합되며 ; Y는 하이드록시 또는 알콕시이고 ; Ar은
    Figure kpo00015
    또는
    Figure kpo00016
    인데 단, Ar이
    Figure kpo00017
    인 경우에 R5는 수소가 아니다.
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