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KR850000892B1 - 삼-치환 이미다졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

삼-치환 이미다졸 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR850000892B1
KR850000892B1 KR1019840005971A KR840005971A KR850000892B1 KR 850000892 B1 KR850000892 B1 KR 850000892B1 KR 1019840005971 A KR1019840005971 A KR 1019840005971A KR 840005971 A KR840005971 A KR 840005971A KR 850000892 B1 KR850000892 B1 KR 850000892B1
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살만 알프레드
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시바-가이기 에이지
아놀드 자일러, 에른스트 알테르
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Abstract

내용 없음.

Description

삼-치환 이미다졸 유도체의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(I)의 신규 삼-치환 이미다졸 유도체, 그의 이성체 및 염, 특히 제약학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 페닐, 치환된 페닐(치환체는 할로겐, 하이드록시, 저급알킬 및 /또는 저급알콕시이다), 피리딜 또는 1-옥시도-피리딜이고, A는 저급알킬렌, 저급알킬리덴, 저급 알케닐리덴 또는 사이클로알킬리덴이고, R3는 저급 알콕시카보닐(이것은 저급알카노일옥시에 의해 치환될 수도 있다)이며, 단 A가 메틸렌 또는 에틸리덴이고 R3가 에톡시카보닐이면, 라디칼 R1및 R2중 적어도 하나는 페닐이 아니다.
아미드화 카복시에 예로는 카바모일, 하이드록시, 아미노 또는 임의 치환 페닐로 일-치환된 카바모일, 저급알킬로 일-또는 이-치환된 카바모일, 또는 4-내지 7-원 알킬렌 또는 3-아자, 3-저급알킬-아자-3-옥시 또는 3-티아알킬렌으로 이-치환된 카바모일이 있다. 그 예로는, 카바모일, N-메틸, N-에틸-N, N-디메틸, N, N-디에틸 도는 N, N-디프로필 카바모일 같은 N-모노 또는 N, N-디-저급알킬 카바모일, 피롤리디노-또는 4-피페리디노카보닐 ; 모르폴리노-, 피페라지노-또는 4-메틸피페라지노 카보닐 ; 티오모르폴리노 카보닐 ; 아닐리노 카보닐 ; 또는 저급알킬, 저급알콕시 및/또는 할로겐으로 치환된 아닐리노 카보닐이 있다.
본 명세서에서 사용한 "저급"유기라디칼 및 화합물이라는 것은 바람직하게 탄소수 7까지, 특히 4까지를 함유하는 라디칼이나 화합물을 의미한다.
본 명세서의 상기 및 하기에서 사용한 용어에 대한 일반적 정의는 특히 하기와 같은 의미를 갖는다.
할로겐은 예를들면, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드가 같은 원자 번호 35까지의 할로겐이다.
저급알킬의 예로는, 메틸, 에틸n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실 또는 헵틸 라디칼이 있다.
저급알콕시의 예로는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 또는 3급-부톡시가 있다.
저급알킬티오의 예로는, 메틸-, 에틸-, n-프로폭시, 이소프로필-, n-부틸-, 이소부틸-, 2급-부틸-또는 3급 부틸티오가 있다.
페닐-저급알콕시의 예로는 페닐메톡시, 페닐에톡시, 또는 페닐프로폭시가 있다.
페닐-저급알킬티오의 예로는 벤질-, 페닐에틸-또는 페닐-프로필 티오가 있다.
하이드록시-저급알콕시의 예로는 하이드록시에톡시, 하이드록시프로폭시 또는 1, 2-디하이드록시 프로폭시가 있다.
저급알콕시-저급알콕시의 예로는 메톡시-에톡시, 에톡시 에톡시, 메톡시프로폭시 또는 메톡시 부톡시가 있다.
페닐-저급알콕시-저급알콕시의 예로는 2-벤질옥시에톡시 또는 2-(2-페닐에톡시)-에톡시가 있다.
저급알카노일옥시의 예로는 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 2급-부티릴옥시 또는 3급-부티릴옥시가 있다.
저급알킬렌의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 1, 3-프로필렌 또는 1, 4-부틸렌과 같은 직쇄 또는 1, 2-프로필렌, 1, 3-또는 1, 3-(2-메틸)-프로필렌 또는 1, 2-부틸렌과 같은 측쇄를 들수 있다.
저급알킬리덴은 3급 또는, 바람직하게 4급 탄소원자를 함유하고 있으며, 그 예로는 에틸리덴, 1, 1-이나 2, 2-프로필리덴, 1, 1-이나 2, 2-부틸리덴, 또는 1, 1-, 2, 2-또는 3, 3-펜틸리덴이 있다.
저급알케닐렌의 예로는 에테닐렌, 1, 2-또는 1, 3-프로페닐렌, 또는 1, 2-, 1, 3-또는 1, 4-부텐-2-일렌이 있다.
저급알케닐리덴의 예로는 에테닐레덴, 1, 1-프로펜-1-일리덴, 1,1-프로판-2-일리덴, 및 1, 1-부텐-3-일리덴과 같은 부테닐리덴이 있다.
사이클로알킬리덴의 예로는 사이클로프로필리덴, 1, -또는 1, 3-사이클로부틸렌, 1, 2-, 1, 3-또는 1, 4-사이클로펜틸렌, 및 사이클로헥실렌이 있다.
사이클로알킬리덴의 예로는 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴 또는 사이클로헥실리덴이 있다.
사이클로알킬-저급알킬리덴의 예로는 사이클로프로필-, 사이클로부틸-, 사이클로펜틸-또는 사이클로헥실-메틸렌, -에틸리덴 또는 프로필리덴 및 사이클로헥실-부틸리덴을 들 수 있다.
카복시 -저급알콕시의 예로는 카복시메톡시, 2-카복시에톡시, 2-, 3-카복시프로필옥시, 1-카복시-2-프로필옥시, 2-, 3-또는 4-카복시-n-부틸옥시, 1-카복시-2-메틸-프로필-3-옥시 또는 1-카복시-2-메틸-프로필-2-옥시등이 있다.
저급알콕시카보닐-저급알콕시는 저급알콕시는 부분에 저급알콕시로 상기에서 정의된 것을 각각 함유한다.
본 발명에 의한 일반식(I)화합물의 염은 제약학상 허용되는 산 부가염, 및/또는 R3가 카복시이고/이거나 R1및 R2각각이 하이드록시로 각각 치환된 페닐 또는 헤테로아릴을 나타내고 경우의 내염 또는 염기와의 염과 같은 바람직하게 제약학상 허용되는 염이다. 적절한 산 부가염의 예로는, 광사과 같은 무기산, 사이클로헥실설팜산과 같은 설팜산, 임의의 불포화된 디카복실산과 같은 유기카복실산(예, 저급알칸 카복실산), 하이드록시 및/또는 옥소로치환된 카복실산, 또는 설폰산과의 염이 있으며, 그 예를들면, 황산염, 하이드로할라이드(예, 하이드로브로마이드 또는 하이드로클로라이드), 옥살레이트, 말로네이트, 푸마레이트, 말레이네이트, 타르트레이트, 피루베이트, 시트레이트, 또는 설포네이트(예, 메탄-,벤젠-또는 P-톨루엔 설포네이트)등이 있다.
적절한 염기와의 염의 예로는 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘등의 알칼리 금속 또는 알칼리토금속염 ; 아연이나 구리염과 같은 제약학상 허용되는 전이금속염 ; 암모니아와의 염 ; 또는 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 등의 사이클릭아민, 일-,이-및 삼-저급알킬아민 또는 일-, 이-및 삼-하이드록시-저급알킬아민(예, 일-, 이-및 삼-에탄올아민)등과 같은 치환 유기아민의 염이 있다. 모노-저급알킬아민의 예로는 에틸아민 또는 3급-부틸아민등이 있고, 디-저급알킬아민의 예로는 디에틸아민 또는 디이소 프로필아민등이 있으며, 트리-저급알킬아민의 예로는 트리에틸아민을 들 수 있다.
신규 일반식(I)의 화합물 및 이들의 제약학상 허용되는 염은 유효한 약리학적 특성을 가지고 있다. 특히 국소투여시에 우수한 소염작용을 나타낸다.
이러한 특성은 지. 토넬리. 엘. 티볼트가 개발한 방법에 의해 정상 쥐의 귀에 크로톤 오일로 부종을 유발 시킨후, 약 1 내지 약 100mg/ml의 투여용량으로 부종을 억제하므로써 입증될 수 있다. [참조 ‥G.Tonell, L. Thibault, Endocrinology 77.625 (1965)].
우수한 소염작용은 기니아피그를 사용한 자외선 피부염 억제시험[방법 : Weiri
-ch, E.G. ; Longauer, J ; Kirkwood, A.H. ; Dermatologica 152, 87-99 (1976)] 및 토끼에서의 크로톤 오일 피부염 억제시험[방법 : Weirich, E.G. ; Longauer, J ; Kirkwood, A.H. ; Arch. Derm. Res. 259, 141-9 (1977)]에서 유사하게 나타나며, 이때 각 경우의 외용 투여용량은 상응하는 용액의 약 0.01 내지 1.0% W/W이다. 또한, 본 발명에 의한 화합물은 기니아피그를 사용한 hyperplasia 억제시험에서 약 0.01 내 지1.0% W/W 정도의 국소투여 용량에서 우수한 억제효과를 나타냈다. [방법 : Weiric
-h, E.G. ; Longauer, J ; Kirkwood, A.H. ; Arch. Dermatologica 151, 321 내지 332 (1975)] 또한, 이 물질에 대해 인체에서의 활성시험도 하였다. 피부혈관 수축액 시험에서는, 약 1×10-5내지 1×10-1W/W 용량에서 상당한 혈관수축 효과가 나타났다. [방법 : Weirich, E.G. ; Dermatologica 155, 328 내지 334(1977)]
또한, 본 발명에 의한 혼합물은 일부 바이러스 균주에 대해 우수한 효과를 나타냈다. 예를들어, HVH 2/엥겔로티로 감염시킨 기니아피그에서의 시험에서 [방법 : 비. 루카스등의 Arch. Ges. Virusforsch. 44, 153 내지 5 (1974) 및 49.1 내지 11 (1975)], 헤르페스 지니탈리스에 의해 야기된 징후의 신속한 약화 또는 완전한 치료는 0.2% 농도의 겔 0.1ml를 하루에 2번씩 5일간 질내 투여한 결과 나타났다.
본 발명에 의한 일반식(I)의 화합물은 약제로서, 특히 약한 피부자극, 접촉피부염, 피부발진(exanthem)화상같은 염중성 피부염 치료를 위한 외용 피부 소염제로서, 및 눈, 코, 입술, 입, 성기 및 항문 부위등의 점막 염증을 위한 점막 소염제로서 적절하다. 본 화합물은 또한 햇빛-차단제, 및 항-헤르페스제등의 항바이러스제도 사용할 수 있다.
본 발명은, 예를들면, 라디칼 R1및 R2각각이 페닐 및/또는 치환된 페닐(치환체는 염소와 같은 원자번호 35번까지의 할로겐, 하이드록시, 메틸과 같은 탄소수 4까지의 저급알킬 및/또는 메톡시와 같은 탄소수 4까지의 저급알콕시이다)을 나타내고,
A는 메틸렌과 같은 탄소수 4까지의 저급알킬렌, 2, 2-프로필리덴과 같은 탄소수 7까지의 저급알킬리덴, 1, 1-부텐-3-일리덴과 같은 탄소수 7까지의 저급알케닐리덴, 또는 1, 1-사이클로펜틸리덴과 같은 3-내지 8-원 사이클로-저급알킬리덴을 나타내고, R3는 에톡시카보닐과 같은 탄소수 5까지의 저급알콕시카보닐(이것은 피발로일옥시와 같은 탄소수 5까지의 저급알칸오일옥시에 의해 치환될 수도 있다)을 나타내는 일반식(I)의 화합물, 이들의 염, 특히 제약학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이며, 단, 이 화합물에서, A가 메틸렌 또는 에틸리텐을 나타내고 R3가 에톡시카보닐을 나타내면, R1과 R2중 적어도 하나는 페닐이 아니다.
본 발명은, 예를들어, 라디칼 R1및 R2중의 하나가 페닐 또는 치환된 페닐(치환제는 염소와 같은 원자 번호 35번호까지의 할로겐, 하이드록시 및/또는 메톡시와 같은 탄소수 4까지의 저급알콕시이다)을 나타내고 나머지는 3-피리딜과 같은 피리딜, 또는 1-옥시도-3-피리딜과 같은 1-옥시도-피리딜을 나타내고 나머지는 3-피리딜과 같은 피리딜, 또는 1-옥시도-3-피리딜과 같은 1-옥시도-피리딜을 나타내며, A는 메틸렌과 같은 탄소수 4까지의 저급 알킬렌, 2,2-프로필리덴과 같은 탄소수 7까지의 저급 알킬리덴, 1,1-부텐-3-일리렌과 같은 탄소수 7까지의 저급 알케닐리덴, 또는 1,1-사이클로펜틸리덴과 같은 3-내지 8-원 사이클로-저급알킬리덴을 나타내며, R3은 에톡시카보닐과 같은 탄소수 5까지의 저급 알콜시카보닐(이것은 피발로일옥시와 같은 탄소수 5까지의 저급알카노일옥시에 의해 치환될 수도 있다)을 나타내는 일반식(I)의 화합물, 이들의 염, 특히 제약학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이며, 단, 이 화합물에서 , A가 메틸렌 또는 에틸리덴을 나타내교 R3가 에톡시카보닐을 나타내면, R1과 R2중적어도 하나는 페닐이 아니다.
본 발명은, 예를들어, 라디칼 R1및 R2중의 하나가 페닐 또는 치환된 페닐(치환체는 염소와 같은 원자번호 35번까지의 할로겐, 하이드록시 및 /또는 메톡시와 같은 탄소수 4까지의 저급알콕시이다)을 나타내고 나머지는 3-피리딜과 같은 피리딜, 또는 1-옥시도-3-피리딜과 같은 1-옥시도-피리딜을 나타내며,
A는 메틸렌과 같은 탄소수 4까지의 저급알킬렌, 2, 2-프로필리덴과 같은 탄소수 7까지의 저급알킬리덴, 1, 1-부텐-3-일리렌과 같은 탄소수 7까지의 저급알케닐리덴, 또는 1, 1-사이클로펜틸리덴과 같은 3-내지 8-원 사이클로-저급알킬리덴을 나타내며, R3은 에톡시카보닐가 같은 탄소수 5까지의 저급알콕시카보닐(이것은 피발로일ㄹ옥시와 같은 탄소수 5까지의 저급알카노일옥시에 의해 치환될 수도 있다)을 나타내는 일반식(I)의 화합물, 이들의 염, 특히 제약학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은, 특히, R1및 R2가 각각 페닐 및 /또는 메톡시와 같은 탄소수 4까지의 저급 알콕시로 치환된 페닐을 나타내며 ; A는 메틸렌과 같은 탄소수 4까지의 저급알킬렌 또는 특히 2,2-프로필로덴과 같은 탄소수 4까지의 저급알킬리덴을 나타내며 ; R3는 에톡시카보닐과 같은 탄소수 4까지의 저급알콕시 카보닐을 나타내는 일반식(I)의 화합물, 이들의 염, 특히 제약학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이며, 단 A가 메틸렌 또는 에틸리덴을 나타내고 R3가 에톡시카보닐을 나타내면, 라디칼 R1및 R2중 적어도 하나는 페닐이 아니다.
본 발명은, 더욱 특히, 라디칼 R1및 R2중 하나가 페닐 또는 치환된 페닐(치환체는 염소와 같은 원자번호 35까지의 할로겐, 하이드록시, 또는 메톡시와 같은 탄소수 4까지의 저급알콕시이다)을 나타내며, 나머지는 3-또는 4-피리딜과 같은 피리딜, 또는 1-옥시도-3-피리딜이나 1-옥시도-4-피리딜과 같은 1-옥시도 피리딜을 나타내며 ; A는 2,2-프로필리덴과 같은 탄소수 4까지의 저급알킬리덴을 나타내며 ; R3는 에톡시카보닐과 같은 탄소수 5까지의 저급 알콕시카보닐을 나타내는 일반식(I)의 화합물, 이들의 염, 특히 제약학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히,라디칼 R1및 R2중 하나가 페닐 또는 치환된 페닐(치환체는 염소와 같은 원자번호 35까지의 할로겐, 하이드록시, 또는 메톡시와 같은 탄소수 4까지의 저급알콕시이다)을 나타내며, 나머지는 3-또는 4-피리딜과 같은 피리딜, 또는 1-옥시도-3-피리딜이나 1-옥시도-4-피리딜과 같은 1-옥시도 피리딜을 나타내며, A는 2,2-프로필리덴과 같은 4급 탄소원자를 함유하는 탄소수 4까지의 저급 알킬리덴(여기서는 4급 탄소원자는 이미다졸환과 직접 결합한다)을 나타내며, R3는 에톡시카보닐과 같은 탄소수 5까지의 저급알콕시카보닐을 나타내는 일반식(I)의 화합물, 이들의 염, 특히 제약학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 무엇보다도, 라디칼 R1및 R2중 하나가 페닐을 나타내고 나머지는 1-옥시도-3-피리딜과 같은 1-옥시도 피리딜을 나타내며 ; A는 2,2-프로필리덴을 나타내며 ; R3는 에톡시카보닐과 같이 탄소수 5까지의 저급 알콕시카보닐을 나타내는 일반식(I)의 화합물, 이들의 염, 특히 제약학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히 실시예에서 언급하는 제조방법에 관한 것이다.
일반식(I)의 화합물 및 이의염은 하기 일반식(V)화합물 또는 이의염의 라디칼 R3'를 라디칼 R3로 전환시킨 후, 필요에 따라, 수득된 유리화합물을 염으로 전환시키거나 수득된 염을 유리화합물이나 다른 염으로 전환시켜 제조할 수도 있다.
Figure kpo00002
상기 일반식에서, R3'는 R3로 전환될 수 있는 라디칼이고, R1, R2, R3및 A는 상기에서 정의한 바와 같다.
R3' 그룹으로는 임으로 기능상 변형된 카복시 그룹을 들 수 있다.
유리 카복실그룹인 R3`는, 예를들어 디아조-저급알칸, 디-저급알킬포름아미드 아세탈, 알킬할라이드, 트리- 저급알킬옥소늄, 트리-저급알킬카보옥소늄 또는 디-저급알킬 카보늄염(예, 헥사클로로 안티모네이트 또는 헥사플루오로포스페이트등)으로 처리하거나, 또는 특히 상응하는 알콜이나 이의 반응성 유도체[예, 상응하는 알콜의 카복실산 에스테르, 아인산 에스테르, 아황산 에스테르나 카본산 에스테르(이들의 예를들면, 저급 알칸카복실산 에스테르, 트리-저급알킬포스파이트, 디-저급알킬설파이트, 또는 피로카보네이트가 있다.), 또는 무기산 에스테르나 설폰산 에스테르(이들의 예를들면 염산이나 브롬화수소산 에스테르, 황산 에스테르, 벤젠설폰산 에스테르, 톨루엔 설폰산 에스테르 또는 메탄설폰산 에스테르가 있다)등] 또는 이들로부터 유도된 올레핀과 반응시키는 통상의 방법으로 에스테르화 카복실 그룹인 R3로 전환시킬 수 있다.
상응하는 알콜과의 반응은 프로톤산(예, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 붕산, 벤젠설폰산 및/또는 톨루엔설폰산) 또는 루이스산(예, 보론 트리플루오 라이드에테레이트)과 같은 산 촉매 존재하에, 불활성 용매내에서 특히 알콜을 과량으로 사용하여 수행한느 것이 바람직하며, 필요한 경우, 수-결합제의 존재하에 수행하며/하거나 반응중에 물을 증류 제거하고(예 : 공비증류)/하거나 상승된 온도에서 수행한다.
상응하는 알콜의 반응성 유도체와의 반응은, 예를들면, 산촉매(상기에서 언급한 것을 사용)의 존재하에, 방향족 탄화소수(예 : 벤젠 또는 톨루엔) 또는 사용한 알콜 유도체를 과량 사용하거나 상응하는 알콜을 과량 사용하는 것과 같은 불활성 용매내에서 카복실산, 아인산, 아황산 또는 카본산의 에스테르를 출발물질로 하여, 통상의 방법으로 수행할 수 있다. 무기산 에스테르 또는 설폰산 에스테르를 출발물질로 사용할 경우 에스테르화될 산은 나트륨염이나 칼륨염 등의 염 형태로 반응시키는 것이 유리하며, 또는 이 공정은 필요한 경우, 무기염기(예, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘의 수산화물이나 탄산염), 또는 3급 유기질소염기(예, 트리에틸아민 또는 피리딘)등과 같은 염기성 축합제의 존재하에, 및/또는 상기에서 언급한 3급 질소 염기중의 한가지 또는 극성용매(예, 디메틸 포름아미드)와 같은 불활성 용매내에서, 및/ 또는 상승된온도에서 수행한다.
디-저급알킬포름아미드 아세탈(예, 디메틸 포름아미드 아세탈)과의 반응은 임의로 가열하면서 수행하지만, 알킬할라이드와의 반응은 트리에틸아민과 같은 아민등의 염기 존재하에 수행한다.
올렌핀과의 반응은, 예를들어 보론 트리플루오라이드와 같은 루이스산이나 P-톨루엔 설폰산 같은 설폰산 등의 산촉매, 또는 특히 나트륨 또는 칼륨의 수산화물과 같은 염기성 촉매의 존재하에, 바람직하게 디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸탄과 같은 에테르 등의 불활성 용매내에서 수행할 수 있다.
상기에서 기술한 유리카복실 그룹인 R3를 에스테르화카복실그룹인 R3로 전환시키는 방법의 또다른 방법은, R3가 카복실인 일반식(I)의 화합물을 먼저, 인이나 황의 할라이드(예, 삼염화인, 삼브롬화인, 오염화인 또는 티오닐염화인)를 사용하여 산할라이드로 전화시키거나, 상응하는 알콜과 반응시켜서 반응성 에스테르 즉 전자를 끌어당기는 구조를 가지는 에스테르, (예, 페놀, 티오페놀, P-니트로페놀 또는 시아노메틸 알콜과의 에스테르)로 전환시키는 방법 등의 통상의 방법으로, 반응성 유도체로 전환시킨다음, 이 반응성 유도체를, 후술한 에스테르화 카복실그룹인 R3의 교환방법 또는 에스테르 교환 반응등의 통상의 방법으로, 상응하는 알콜과 반응시켜 목적하는 R3그룹을 수득하는 것이다.
출발물질인 일반식(V)의 화합물은 공지방법으로 제조된다. 예를들면, 출발물질로서 하기 일반식(IIIa)의 디케톤을 사용하여, 불활성 용매내에서 가열하면서 암모니아 및 일반식 R3'-A-C (=O)-H의 알데히드와 함께 반응시켜서 일반식(V)의 화합물을 제조한 후, 이 생성된 일반식(V)의 화합물을 분리해내지 않고 계속 반응시킨다.
Figure kpo00003
상기 일반식에서 R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
생성된 일반식(I)의 유리화합물은 공지의 방법으로 염으로 전환시킬수 있다. 하이드록시를 함유하는 그룹 R1또는 R2, 및 카복시 R3'를 상응하는 염기(예 : 알칼리 금속 수산화물)를 사용하여 염으로 전환시키거나 산과 반응시켜 산 부가염을 형성한다.
생성된 염은, 공지의 방법으로, 예를들어 무기산과 같은 산성시약 또는 알칼리수산화물과 같은 염기로 처리하여 유리화합물로 전환시킬 수 있다.
신규 화합물의 유리형태와 염형태 사이의 밀접한 관계로 인하여, 유리화합물 및 이의 염은 수단과 목적에 따라 각각 임의로 상응하는 염 또는 유리화합물을 뜻할 수도 있다.
출발물질의 종류와 선택한 방법에 따라, 신규 화합물은 가능한 이성체들 중의 한가지 형태로 또는 이의 혼합물 형태로 제조될 수 있다. 염을 함유하는 신규 화합물은 이의 수화물 형태로 수득되거나 결정화를 위해 다른 용매를 함유할 수도 있다.
출발물질의 종류 및 선택한 방법에 따라, 신규 화합물은 가능한 이성체들 중의 한가지 형태 또는 이의 혼합물 형태로 제조될 수 있으며, 그 예를들면, 부제 탄소원자의 수에 따라 대장체와 같은 순수한 광학이성체 ; 라세미체, 디아스테레오이성체 혼합물 또는 라세미체 혼합물과 같은 이성체 혼합물 형태 ; 및 토오토머로서 제조된다.
생성된 디아스테레오 이성체 혼합물 및 라세미체 혼합물을 구성성분의 물리-화학적 차이를 근거로 하여 공지의 방법, 예를들면, 크로마토그라피법 및 / 또는 분별 결정화 법으로 순수한 이성체, 디아스테레오이성체 또는 라세미체로 분리시킬 수 있다. 또한, 생성된 라세미체는, 예를들면, 광학적으로 활성이 있는 용매로 재결정화시키거나 ; 미생물을 사용하거나 ; 산성 최종 생성물을 라세미산과의 염을 형성하는 광학적으로 활성이 있는 염기와 반응시킨후, 수득된 염을 용해도의 차이를 근거로 하여 디아스테레오이성체를 분리시킨다음, 이 디아스테레오 이성체로부터 적합한 시약을 작용시켜 대장체를 분리할 수도 있는 방법등의 공지된 방법에 의해 광학대장체로 분할 시킬수도 있다. 이때, 두가지 대장체중 활성이 큰 것을 분리하는 것이 유익하다.
본 발명은 또한 반응단계에서 중간물질로서. 수득될 수 있는 화합물을 출발물질로 사용하여 나머지 단계를 수행하거나, 출발물질을 염형태 특히, 반응 조건하에 형성된 형태로 사용하는 방법도 제공한다.
하기의 실시예는 상기 언급한 본 발명을 보다 상세히 설명한 것이지 이것으로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 온도는 섭씨온도를 사용하였다.
[실시예 1]
5.0g의 2-[4, 5-비스-(
Figure kpo00004
-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-프로피온산을 염화수소가스로 포화시킨 100ml의 무수 메탄올에 첨가한다. 이 혼합물을 환류하에 15시간동안 가열하여 냉각시킨 후, 감압하에서 증발건조시킨다. 이 잔류물에 10ml의 물을 첨가하여 만든 혼합물을 농암모니아 수용액을 사용하여 알칼리성으로 만든다. 매회 40
ml의 에틸아세테이트로 2회 추출한후, 유기상을 5℃에서 20ml의 2N 중탄산칼륨 용액 및 20ml의 물로 세척한 다음, 황산마그네슘상에 탈수시키고 감압하에서 증발 농축시킨다. 이 잔류물을 에테르/석유 에테르로 결정화하여 2-[4, 5-비스-(
Figure kpo00005
-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-메틸 프로피오네이트를 수득한다.
[실시예 2]
3.52g의 2-[4, 5-비스-(
Figure kpo00006
-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-프로피온산의
칼륨염을 30ml의 무수 디메틸포름아미드에 용해시켜 만든 용액에 3.0g의 디에틸 설페이트를 80℃에서 교반하여 가한다. 이 혼합물을 80℃에서 15분간 교반한후 냉각시켜 빙수에 붓는다. 이렇게하여 분리된 오일상을 에틸 아세테이트에 용해시킨후, 유기상을 2N 중탄산칼륨용액으로 2회 추출하고, 황산마그네슘상에서 탈수시킨다음, 감압하에서 증발건조 시킨다. 에테르/석유에테르로 2-[4, 5-비스-(
Figure kpo00007
-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-에틸프로피오네이트를 결정화한다.
하기 화합물도 상기와 유사한 방법으로 제조할 수 있다 : 2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸. 메틸 프로피오네이트, 융점 158 내지 162℃(에테르로부터)
[실시예 3]
3.5g의 2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 프로피온산 나트륨염 일수화물을 50ml의 무수 디메틸포름아미드에 첨가하여 만든 현탁액에 교반 및 질소를 도입시키면서 2.5g의 피발로일옥시메틸 요오다이드를 실온에서 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반한 후, 11토르하에서 증발 건조시킨다. 남은 잔류물을 20ml의 물과 50ml의 에틸 아세테이트로 분배한다. 유기층을 분리하여 황산마그네슘 상에서 탈수시킨후, 11토르하에서 증발농축시킨다. 이 잔류물을 300g의 실리카겔 상에서 크로마토그라피 한다. 매회 300ml의 클로로포름/에틸아세테이트(95 : 5)로 용출시켜 얻은 획분 1 내지 15는 폐기하고, 매회 300ml의 클로로포름/에틸아세테이트(80 : 20)으로 용출시켜서 얻은 획분 16 내지 26은 혼합하여 11토르하에서 증발건조시킨다. 이렇게 하여 얻은 잔류물을 에테르/석유 에테르로 결정화하여 융점이 143 내지 145℃인 2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 피발로일옥시메틸 프로피오네이트를 수득한다.

Claims (1)

  1. 하기 일반식(V)의 화합물 또는 이의 염을 알코올, 설폰산에스테르 또는 알킬 할라이드로 에스테르화반응시켜, 하기 일반식(I)의 삼-치환 이미다졸 유도체 및 이들의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    상기 일반식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 페닐, 치환된 페닐(치환체는 할로겐, 하이드록시, 저급알킬, 또는 저급알콕시이다), 피리딜 또는 1-옥시도-피리딜이고, A는 저급알킬렌, 저급알킬리덴, 저급알케닐리덴, 또는 사이클로알킬리덴이고, R3는 저급알콕시카보닐이고 또는 저급알카노일옥시에 의해 치환된 저급알콕시카보닐이고, R3'는 카복시 또는 반응성 카복시 유도체이며, 단 A가 메틸렌 또는 에틸리덴이고 R3가 에톡시카보닐이면, 라디칼 R1및 R2중 적어도 하나는 페닐이 아니다.
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