KR850000696B1 - 1-(아실아미노-아릴옥시)-2-하이드록시-3-알키닐-아미노프로판의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 아드레날린 길항 효과를 나타내는 하기 일반식(Ⅰ)의 신규화합물 및 이의 산부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 일반식에서, R1은 에틸 또는 이소프로필 그룹이고, R2는 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시 그룹이거나, 0-위치에 자유원자가 결합을 가진 2가 그룹-CH=CH-CH=CH-또는 (CH2)n(n=3 내지 5의 정수)이고, R3는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹이고, R4는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹이거나, R3와 함께 그룹(CH2)p(p는 4 내지 6의 정수)를 나타낸다.
상기 일반식(Ⅰ)의 신규화합물은 하기 일반식(Ⅳ)의 옥사졸리딘 유도체를, 예를 들어 물 또는 알코올-물 혼합물내에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨용액으로 가수분해시켜서 제조한다.
상기 일반식에서 R1, R2, R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같고, X는 -CO-, -CH2- 또는 -CH- 저급알킬그룹이다.
일반식(Ⅳ)의 옥사졸리디논(X가 CO인 화합물의 경우)은 하기 일반식(Ⅱ)의 에폭사이드를 하기 일반식(Ⅶ)의 우레탄 [이는 에틸 클로로포르메이트와 일반식 NH2-CR3R4-C
CH(여기서 R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다)의 아민과 반응시켜 제조 가능함]과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 일반식에서 R1, R2, R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같고, Z는
또는 -CHOH-CH2-Hal(Hal=할로겐)이다.
본 발명에 의한 화합물은 CHOH 그룹상에 비대칭 탄소원자를 함유하므로 라세미체 및 광학 대장체도 생성된다. 광학 대장체는 광학체는 활성 출발물질을 사용할 경우에도 라세미체를 통상적인 보조산 [예, 디벤조일(각각 디-
-톨루일)-D-타르타르산 또는 d-3-브로모-캄파-8-설폰산]을 사용하여 분리시키므로써 수득할 수 있다.
본 발명에 의한 일반식(Ⅰ)의 1-페녹시-2-하이드록시-3-알키닐 아미노프로판은 통상적인 방법에 의해 생리학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 이 때 사용되는 적합한 산의 예로는 염산, 하이드로브롬산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 아세트산, 옥살산, 락트산, 타르타르산 또는 8-클로로테오필린 등이 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 산부가염은 기니아픽을 시험 동물로 사용한 동물 시험에서 유용한 치료효과, 특히 β-항아드레날린성 작용을 나타냄을 알 수 있으므로, 예를 들어, 인간의 관상질환의 치료 및 예방, 심장 부정맥, 특히 빈맥의 치료에 유효하다. 또한 본 발명의 화합물은 치료학적으로 유용한 혈압강하 작용도 나타낸다. 공지의 β-수용체 차단제, 예를 들면 본 화합물과 유사한 구조를 가진 시판제품인 1-(2-아세틸-4-부티로일아미노) 페녹시-2-하이드록시-3-이소프로필-아미노프로판(아세부토롤)과 비교하여 볼 때, 본 발명 화합물은 독성이 상당히 낮고 β-알루드린 길항작용 및 우수한 기관 선택성(Organ Selectivity)을 나타낸다. 이와 같은 성질은 하기 시험으로 측정된다 : 1. 이소프레날린에 의해 유도된 빈맥의 억제 (알루드린 길항효과).
방 법
이소프레날린의 표준양을 투여하여 유도된 빈맥 반응의 억제 및 β-항아드레날린성제의 정맥내 투여량을 증가시킬 때 기본 심박수에 미치는 영향.
실험동물
체중이 270 내지 350g인 기니아픽(성별 불문).
표준영양물과 물을 시험하기 전까지 무제한으로 제공하다가 시험시작 16시간전 부터는 영양물을 공급하지 않는다.
마 취
에틸우레탄 1.75g/kg을 20% 용액으로 복강내 투여하고 필요한 경우 재 주사한다.
준 비
정맥 주사하기 위해 경정맥에 캐뉼러를 꽂음 ; 캐뉼러와 인공 호흡장치를 연결 ; 심전도를 기록하기 위해 말단이 납(Ⅱ)으로 된 피하침상 전극(25mm/sec)을 장치 ; 체온을 조절하기 위한 직장온도계, 체온은 전자자동 장치를 사용하여 34°내지 36℃로 일정하게 유지시킴.
시험과정
ECG에서 γ-파장을 계산하여 심박 속도를 측정한다(각 기록시간은 3 내지 4초). 정상 심박수를 기록하고 약 30분후 2분 간격으로 5회 측정하여 평균을 낸다. 이어서 아드레날린 촉진제인 이소프레날린 1㎍/kg을 정맥내 주사하고 심박수를 각 30초씩 3분간 기록한다. 시험하는 동안 30분 간격으로 이소프레날린을 반복하여 주사한다. 자발적으로 심박속도가 거의 일정하게 되고 처음 2 내지 3회 이소프레날린 투여에 대한 빈맥반응이 균일하게 되었을 때 이 시간부터 15분 후와 다음 이소프레날린 반응 시험하기 15분 전에 시험물질의 첫번째 용량을 정맥 투여한다. 시험물질의 투여량을 이소프레날린에 의해 유도된 빈맥이 현저하게 억제될때까지 60분 간격으로 기하학적 범위내에서 증가시킨다.
2. 기니아 픽의 심장 선택성에 대한 시험방법
디. 던로프 및 알. 지. 솅스크 방법에 따라 깨어 있는 기니아 픽에 히스타민 에어로졸 치사량을 분사한다. [참조 : D. Dunlop과 R.G. Shanks, Brit. J. Pharmacol. 32, 201(1968)]. 상기 동물을 이소프레날린으로 전처리하여 히스타민에 의한 치사에서 보호시킨다. β-항아드레날린성 작용은 히스타민에 의한 기관지 경련으로부터의 보호가 상실되도록 이소프레날린으로 중화하는데, 이 경우에 심장 선택성 물질은 관여되지 않는다. 심장내에 있는 β-항아드레날린성 물질이 이소프레날린에 대해 어떠한 길항작용도 나타내지 않는 경우 심장 선택성 물질(β1-수용체라 명명한다)이 존재하는 것으로 추정할 수 있다.
실험동물
체중이 350 내지 400g인 암수 기니아픽(각 용량당 6마리 사용)을 한 그룹으로 하여 표준영양식 및 물을 무제한으로 급식하다가 시험시작 16시간 전에 이를 중지한다.
시험과정
6마리(암수 각 3마리씩)를 한 그룹으로 하는 여러 그룹의 동물에 β-항아드레날린성 물질을 5 또는 그 이상의 여러 용량으로 피하 투여하고 15분 후 0.1mg/kg의 이소프레날린을 대축으로 피하주사한다. 다시 15분 경과 후 2ℓ 용적의 원통형 상자에 시험동물을 넣고 수용성 히스타민 에어로솔(1.25%)을 45분간 분사한 다음 치사율을 평가한다.
평가방법
치사도는 로그 용량으로 평가하고, LD50은 제이. 릿츠필드와 에프. 윌콕슨에 의한 방법에 따라 측정한다. [참조 : J. Lichfield와 F. Wilcoxon J. Pharmacol. exp. Therap. 96, 99∼113,1949]. 본 시험에서 얻어진 LD50과 이소프레날린 빈맥 억제시험(마취된 기니아픽)에서 얻어진 심장으로부터 선택성 지수
가 수득된다. 상기 지수가 1보다 큰 물질은 심장 선택성을 갖는 것으로 간주된다.
R3및 R4가 각각 메틸 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물[치환된
-아실-아미노-1-페녹시-3-(2-메틸부티닐-3-아미노-2)-2-프로판올]이 유용하며, 특히 1-(2-시아노-4-n-헥사노일아미노)페녹시-3-(2-메틸부티닐-3-아미노-2)-2-프로판올 및 이의 염이 바람직하다. 이 화합물은 아세토부토롤과 비교하여 볼 때 약 20배의 강한 알루드린 길항작용을 나타낸다.
본 발명에 의한 화합물의 1회 투여용량은 1 내지 300mg정도, 바람직하게는 경구투여시에는 5 내지 100mg 정도이고 비경구투여시에는 1 내지 20mg정도이다.
본 발명에 의한 활성물질은 통상적인 생약형태, 예를 들어 정제, 제피정, 용액, 유액, 분말, 캅셀 또는 서방출 제제와 같은 투여형태로 제형화할 수 있으며 이의 제조시에는 통상적인 약제 부형제 및 통상적인 제조방법으로 사용할 수있다. 정제는 활성성분을 공지의 부형제, 예를 들어 불활성 희석제(예, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토오스), 붕해제(예 : 옥수수전분 또는 알긴산), 결합제(예 : 전분 또는 젤라틴), 윤활제(예 : 스테아르산 마그네슘 또는 탈크) 및/또는 서방출용제(예 : 카복시폴리메틸렌, 카복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐아세테이트)등과 혼합하여 제조할 수 있다.
정제는 또한 여러 개의 층으로 만들 수 있다. 제피정도 이와 상응하게 제조할 수 있다. 즉 정제와 유사하게 제조된 핵을 정제 피복물, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 쉘락, 아라비아검, 탈크, 이산화티탄 또는 설탕등으로 피복하여 제형한다. 서방출되게 하기 위하여 또는 배합할 수 없는 경우를 피하기 위하여 핵을 여러층으로 구성되도록 만든다. 서방출되게 하기 위하여, 정제피복을 여러 층으로 할 수도 있으며, 상기에서 언급한 부형제를 정제 제형시에 사용할 수도 있다. 본 발명에 의한 활성물질 또는 활성물질의 혼합물을 함유한 용액에는 또한 사카린, 글리세린 또는 설탕과 같은 감미제 및 바닐린 또는 오렌지 추출물 등의 풍미제와 같이 맛을 증진시키는 물질이 함유될 수 있으며, 이 외에도 현탁제, 농조화제(예 : 나트륨 카복시메틸-셀룰로오스), 습윤제(예 : 지방산 알코올과 에틸렌 산화물과의 축합생성물) 또는 보존제(예 : P-하이드록시 벤조에이트)가 함유될 수 있다. 주사용액은 통상의 방법으로 예를 들어, 활성성분을 보존제(예 : P-하이드록시 벤조에이트) 또는 안정화제(예 : 컴플렉손)등과 혼합한 후, 바이알 또는 앰플에 충전시킨다.
활성성분 또는 활성성분의 혼합물을 함유하는 캅셀은 활성성분을 불활성 담체(예 : 락토오스 또는 소르비톨)와 혼합한 후 젤라틴 캅셀에 충전시켜 제조할 수 있다.
적절한 좌약은 활성성분 또는 활성성분 혼합물을 통상적인 담체(예 : 천연지방, 또는 폴리에틸렌 글리콜이나 이의 유도체)와 혼합하여 제조할 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 또한 다른 약학적 활성성분, 예를 들어 관상 혈관 확장제, 교감신경 흥분제, 강심 배당제 또는 신경 안정제 등과 혼합하여 사용할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한함이 없이 본 발명을 상세히 설명한 것이다.
[A. 제조 실시예]
[실시예]
1-(2-시아노-4-이소부티로일아미노페녹시)-3-(2-메틸부티닐-3-아미노-2)-2-프로판올
25ml의 에탄올 중의 4.06g(0.01몰)의 3-(2-메틸부틴-3-아민-2)-5-(2-시아노-4-이소부티로일-아미노페녹시-메틸)-옥사졸리디논-2를 5ml의 물내의 2g의 수산화칼륨을 가한 25ml의 에탄올에 첨가하여 30분간 비등환류시킨 다음, 용매를 증류하여 제거하고 잔사를 물로 처리한 후 에틸아세테이트와 함께 진탕시킨다. 유기상을 묽은 염산으로 추출한 다음 , 수성상을 에틸 아세테이트로 세척한 후 수산화나트륨으로 알칼리성으로 만든다. 오일형태로 침전된 염기물질을 에틸 아세테이트에 용해시켜 세척한 후, 황산나트륨으로 탈수시킨 다음 에스테르를 증류시켜 얻은 잔사를 석유에테르 첨가하에 2회 재결정화한다.
수득량 : 1.6g 융점 : 109 내지 111℃
[B. 제형 실시예]
1. 정 제
1-(2-시아노-4-이소부티로일아미노-페녹시)-3-(2-
메틸부티닐-3-아미노-2)-2-프로판올 40.0mg
옥수수전분 164.0mg
2급 인산 칼슘 240.0mg
스테아르산 마그네슘 1.0mg
방 법
각 성분들을 철저히 혼합하여 만든 혼합물을 통상의 방법으로 과립화 시킨후, 이 과립을 각각 40mg의 활성성분이 함유된 445mg이 정제로 타정한다.
이 실시예에서 언급한 활성성분 대신에 동량의 1-(2-시아노-4-이소부티로일아미노-페녹시)-3-(1-에티닐사이클헥실아미노)-2-프로판올 및 1-(2-시아노-4-n-프로피오닐아미노페녹시)-3-(2-메틸부티닐-3-아미노-2)-2-프로판올을 사용할 수도 있다.
2. 젤라틴 캅셀
캅셀의 함량은 하기와 같다 :
1-(2-시아노-4-이소부티로일아미노-페녹시)-3-(2-
메틸부티닐-3-아미노-2)-2-프로판올 250mg
옥수수전분 175.0mg
방 법
각 성분들을 철저히 혼합한 후, 이 혼합물 200mg을 적절한 크기의 젤라틴 캅셀에 충전시킨다. 각 캅셀은 25mg의 활성성분을 함유한다.
3. 주사용액
이 용액은 하기 성분들로 이루어진다 :
1-(2-시아노-4-n-프로피오닐아미노-페녹시)-3-(2-
메틸부티닐-3-아미노-2)-2-프로판올 2.5부
EDTA (에틸렌 디아민 테트라 아세트산)의 나트륨염 0.2부
증 류 수 100.0부로 될 때까지
방 법
활성성분과 EDTA-염을 충분량의 물에 녹인 후, 물을 가해 적당한 부피로 만든다. 이 용액을 여과하여 현탁된 입자를 제거하고 멸균 조건하에 1cm의 앰플에 충전시킨다. 마지막으로 이 앰플을 멸균, 밀봉한다. 각 앰플에는 25mg의 활성성분이 함유되어 있다.
4. 서방출형 제피정
핵 ; (-)-1-(2-시아노-4-이소부티로일페녹시)-
3-(2-메틸부티닐-3-아미노-2)-2-프로판올 25.0g
카복시메틸셀룰로오스(CMC) 295.0g
스테아르산 20.0g
셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP) 40.0g
방 법
활성성분, CMC 및 스테아르산을 철저히 혼합한 후, 이 혼합물을 통상의 방법으로 과립화시키는데, 이 때 CAP를 200ml의 에탄올/에틸렌 아세테이트 혼합물에 녹인 용액을 사용한다. 이 과립을 380mg의 헥으로 압축시킨 후, 통상의 방법으로 물에 폴리비닐 피롤리돈을 첨가하여 만든 5% 용액이 함유된 설탕으로 피복한다. 각각의 제피정은 25mg의 활성성분을 함유하고 있다.
5. 정 제
1-(2-시아노-4-이소부티로일아미노페녹시)-3-
(3-에틸펜티닐-4-아미노-3)-2-프로판올 35.0g
2, 6-비스-(디에탄올아미노)-4, 8-디피페리디노
피리미도-[5,4-d] 피리미딘 75.0g
락토오스 164.0g
옥수수전분 194.0g
콜로이드성 실릭산 14.0g
폴리비닐 피롤리돈 6.0g
스테아르산 마그네슘 2.0g
수용성 전분 10.0g
본 실시예에서 상술한 β-항아드레날린성 활성물질 대신에 동량의 1-(2-시아노-4-이소부티로일아미노-페녹시)-3-(2-메틸부티닐-3-아미노)-2-프로판올을 사용할 수도 있다.
방 법
활성성분을 락토오스, 옥수수전분, 콜로이드성 실릭산 및 폴리비닐 피롤리돈과 함께 철저히 혼합하여 통상의 방법으로 과립화시키는데, 이 때 수용성 전분의 수용액을 사용한다. 이 과립을 스테아르산 마그네슘과 혼합하여 중량이 각각 500mg인 정제 1,000개로 타정한다. 각 정제에는 첫번째 활성성분 35mg과 두번째 활성성분 75mg이 함유되어 있다.
Claims (1)
- 하기 일반식(Ⅳ)의 옥사졸리딘 유도체를 가수분해시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 아의 산부가염을제조하는 방법.
상기 일반식에서, R1은 에틸 또는 이소프로필 그룹이고, R2는 수소이고, R3는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹이고, R4는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹이거나, R3와 함께 그룹 -(CH2)p-(p는 4 내지 6의 정수)를 나타내고, X는 -CO-, -CH2- 또는 -CH- 저급알킬 그룹이다.
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