KR840002308B1 - 테트라 하이드로 피리드-4-일-인돌 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

테트라 하이드로 피리드-4-일-인돌 유도체의 제조방법

본 발명은 다음 일반식의 테트라하이드로피리드-4-일-인돌의 새로운 유도체들 및 무기산이나 유기산을 써서 그들의 부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기식에서 R은 메틸티오, 아미노, 혹은 트리플루오로 메틸기를 나타내고 R₁과 R₂는 수소원자 또는 1-3개의 탄소원자를 함유하는 알킬기를 나타낸다.

일반식(Ⅰ) 및 다음의 서술에서 1-3개의 탄소원자를 갖는 알킬기는 메틸기, 에틸기 또는 프로필기들을 의미하는 것이다.

치환기 R은 인돌의 어느 곳에도 위치할 수 있으나 5나 6, 특히 5의 위치가 바람직하다.

무기산이나 유기산을 이용해서 만든 부가염들의 예를 들어 보면 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산, 아세트산, 포름산, 프로피온산, 벤젠산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 구연산, 옥살산, 글리옥실산, 그리고 아스파틴산으로 만든 염들이 있고, 메탄이나 에탄 술폰산 같은 알칸 술폰산으로 만든 염, 벤젠이나 파라톨루엔술폰산 같은 아릴술폰산으로 만든 염, 그리고 아릴카르복실산을 이용해서 만든 염들이 있다.

본 발명의 방법에서 얻어지는 생성물 중에서 일반식(Ⅰ)의 R₁및 R₂가 수소원자를 나타내는 경우의 유도체 및 무기산이나 유기산을 이용한 그것들의 염들에 대해 우선적으로 언급될 것이다.

이들 유도체 가운데 특히 5-메틸티오-3-(1, 2, 3, 6-테트라하이드로피리드-4-일)-1H-인돌 및 무기 또는 유기산을 이용한 그것의 부가염에 대해 주로 언급할 것이다.

일반식(Ⅰ)의 유도체 및 그것의 염들을 제조하는 본 발명에 따른 방법의 특징은 다음 일반식(Ⅱ)를 갖는 물질을 알칼리나 산 매체 중에서 4-피페리돈 염산염과 반응시켜 상기 일반식(Ⅰ)의 유도체를 얻는 것이다.

상기식에서, R, R₁과 R₂는 이미 언급한 바와 같다.

우선적인 조건하에서는 앞서 서술한 본 발명에 따른 제조방법은 상기 일반식(Ⅱ)의 물질과 4-피페리돈 염산염과의 반응이 2N의 메탄올성 수산화칼륨 내에서 이루어지며 수산화나트륨이나 알칼리 알콜레이트 내에서도 반응이 가능하다는 것에 특징이 있다.

반응은 반응혼합물의 환류하에 유리하게 수행된다.

인돌내의 1이나 2의 위치가 치환되었을 때는 일반식(Ⅱ)의 물질과 4-피페리돈 염산염과의 반응은 우선적으로 산 매질 내에서 이루어지며 아세트산을 사용하는 것이 유리하다.

일반식(Ⅰ)의 유도체들은 염기성이다. 일반식(Ⅰ)의 유도체들의 부가염들은 무기산이나 유기산을 일반식(Ⅰ)의 유도체와 화학양론적 비율로 반응시켜 얻는다.

본 발명에 따른 제법에 의하여 얻어진 유도체들은 매우 흥미로운 약물학적 성질을 가지고 있다. 즉 이들에는 항 토사제적 성질 및 항 우울성과 항 파킨슨 질환효과를 동시에 갖는 놀라운 성질이 있다.

이 성질들로 인하여 일반식(Ⅰ)의 테트라하이드로피리드-4-일-인돌의 유도체와 그 염들이 의약의 제조에 사용될 수 있음은 당연하다.

본 발명에 의한 약품들 가운데서 일반식(Ⅰ)의 R₁과 R₂가 수소원자인 경우의 테트라하이드로피리드-4-일-인돌의 새로운 유도체 및 약제학적 사용이 가능한 산으로 만든 그것의 부가염들로 제조된 약품들만을 우선 살피고자 한다.

이들 가운데서도 특히 5-메틸티오-3-(1, 2, 3, 6-테트라하이드로피리드-4-일)-1H-인돌과 약제학적 사용이 가능한 산을 이용한 그것의 부가염들을 우선적으로 언급하고자 한다.

본 발명에 의한 약품들은 정신적 혼란이나 행동의 혼란, 성격의 분열등을 치료하거나 활동장해나 역기능 및 구토와 멀미 등을 치료한는데 이용된다.

환자에게 사용할 때는 약에 따라 다르겠지만(실시예 1)의 유도체를 하루 5-500㎎씩 구강 투여하는 것이 보통이다. 일반식(Ⅰ)의 유도체 및 약제학적 사용이 가능한 그것의 염들은 따라서 앞서 언급한 유도체나 그것의 염을 적어도 한개 함유하는 의약품의 제조에 사용될 수 있다. 의약품으로 쓰일 경우 일반식(Ⅰ)의 유도체와 약제학적 사용이 가능한 산을 이용한 그것의 염들을 약제의 조성물과 혼합할 수 있다. 이들 약제조성물들은 고체나 액체들이며 사람이 사용하는 의약의 통상적인 형태, 예를 들면 설탕으로 코팅해서 압착한 알약, 젤라틴캡슐, 입자로 된 알약, 좌약, 그리고 주사할 수 있도록 한 형태 등이 있으며 보통의 방법으로 만들어진다.

활성요소나 기타 요소들은 활석 아라비아고무, 유당, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 코코아 버터, 액성 또는 비액성 약, 동물이나 식물성 지방물질, 파라면 유도체글리콜, 여러가지 침윤제, 분산제나 유화제 및 방부제들과 같은 약제 조성물에 쓰이는 부형제와 혼합될 수 있다.

R이 메틸티오기를 나타내는 경우의 일반식(Ⅱ)의 생성물은 다음의 일반식(Ⅲ)을 갖는 인돌을 머캡테이트 구리와 반응시켜 만들 수 있다.

이 제조법의 예는 다음의(실시예)에 나타나 있다.

다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이고 그것을 제한하는 것은 아니다.

[실시예 1]

5-메틸티오-3-(1, 2, 3, 6-테트라하이드로피리드-4-일)-1H-인돌 염산염

단계 A : 5-메틸티오-3-(1, 2, 3, 6-테트라하이드로피리드-4-일)-1H-인돌

5-메틸티오-1H-인돌 11.75g과 22.1g의 4피페리돈 염산염 하이드라이트 그리고 2N 메탄올성 수산화칼륨 108㎤를 흔들어 섞고 16시간 동안 환류에서 얻은 현탁액을 취해서 냉각시킨 다음 이 혼합물에 1

의 얼음물을 부어넣고 15분 동안 교반시킨 뒤 걸러낸다. 다시 물로 씻어내고 건조시킨 다음 에틸아세테이트와 메탄올의 혼합물(10 : 3)에서 재결정시키면 210℃에서 용해되는 14.8g의 노란색 결정을 얻는다.

단계 B : 염산염의 제조

앞단계에서 얻은 염기 3g을 300㎤의 에틸아세테이트 내에서 현탄액 속에 넣고 0°-5℃에서 염화에틸 아세테이트를 첨가하여 염산염을 생성시킨 뒤 걸러내고 에틸 아세테이트로 씻어낸 후 진공 중에서 건조시키면 240℃에서 녹는 3g의 노란색 결정을 얻는다.

분석 : C₁₄H₁₇N₂SCl=280.82

계산치 : C% 59.88 H% 6.10 N% 9.98 S% 11.42Cl% 12.62

측정치 : 59.9 6.1 9.7 11.3 12.6

5-메틸티오-1H-인돌의 제조

22.7g의 5-브로로-1H-인돌과 230㎤의 퀴롤린, 34㎤의 무수피리딘, 그리고 ENGELHARDT(J. Med. Chem. Ⅱ, 329, 1968)에 따라 제조된 메틸머캡테이트 구리 16g을 5시간 동안 교반하며 환류시킨 뒤 2N 염산 1

내에서 그 혼합물을 침전시킨 후 1

의 에틸 아세테이트를 가하고 걸러낸 뒤 천천히 따라낸다. 다시 2염산과 소금물로 씻어내고 건조시킨 뒤 40℃, 강압하에서 용매를 제거시키고 17.8g의 마룬유를 회수한다. 얻은 마룬유를 시클로헥산과 벤젠혼합물(1 : 1)과 함께 크로마토그라피로 정제하면 11.75g의 오렌지색 기름을 얻는다.

분석 : C₉H₉NS=163.243

계산치 : S% 19.64

측정치 : 19.4

[실시예 2]

다음 조성과 같은 압착된 정제를 제조하였다.

-5-메틸티오-3-(1, 2, 3, 6-테트라하이드로피리드-4-일)-1H-인돌 연산염 ..... 10㎎

-한 개의 압착정제당 필요한 약간의 부형제 ..................................100㎎

(부형제의 보기 : 락토오스, 전분, 활석, 마그네슘스테아린산염)

약물학적 연구

1) 포르졸트 테스트

테스트는 약 20g 정도의 숫생쥐 5마리에 대해 행하여졌다. 시험되는 화합물은 복강 내의 경로로 투여되었다.

항억제활성도는 Arch. Int. Pharmacodyn. Therap. 229-P 327(1977)에 소개된 포르졸트 테스트법에 따라 산출되었다.

생쥐들은 도망갈 수 없도록 물로 채운 용기 안에 두었는데 그 안에서는 물 때문에 생쥐들이 움직일 수가 없다. 항우울제로 인하여 생쥐들이 움직이지 못하는 시간이 길지 못했다.

실시예 1의 화합물을 4㎎/㎏ 사용했을 때 생쥐들이 움직이지 못하는 정도는 상당히 낮아진다.

2) 프로클로로페마진을 이용한 강직 중에 대한 길항작용의 테스트

이 테스트는 약 100g 무게의 숫쥐 5마리에 대해 행해졌다. 시험되는 화합물은 15㎎/㎏의 프로클로로페마진과 함께 동시에 복강내의 경로로 투여되었다.

강직증은 문헌(BOISSIER SIMON, Therapie, 1963 : 18(1257-1277)에 소개된 테스트법에 따라 7시간동안 매시간마다 산출되었다.

시험동물의 뒷쪽발과 함께 앞발의 교차를 거부하면(0), 단지 한쪽만 교차하면(0.5), 양쪽 모두 교차하면(1)로 한다.

실시예 1의 화합물을 0.2㎎/㎏ 사용했을 때 프로클로르 페마진으로 야기된 강적증은 사라지게 되었다.

3) 항 구토 활성

아포모르핀으로 야기되는 구토에 대한 길항작용은 개의 경우에 대해 연구되어 있다(CHEN et ENSOR J. Pharmac, exp. Therap. 1959, 93, 245-250).

아포모르핀 염산염 0.1㎎/㎏의 피하주사로 일어나는 구토의 횟수는 테스트하기 8일 전에 각 동물에 대해서 조사해 둔다. 수용액으로 한 시험되는 화합물은 아포모르핀 염산염을 쓰기 30분 전에 양을 여러가지로 다르게 해서 피하주사하는 방식으로 투여된다. 실시예 1의 화합물 1.5㎎/㎏을 사용했을 때 아포모르핀으로 야기된 구토증은 50% 정도로 격감되었다.

4) 급성 독성의 연구

약 20g 무게의 생쥐 10마리에 시험하려는 화합물의 양을 증가시켜 가면서 투여하여 급성 독성을 조사하였

다. 화합물의 투여 후 48시간 사망율이 기록되었다.

실시예 1의 화합물의 LD50은 150㎎/㎏과 같다.

Claims (1)

1. 다음 일반식(Ⅱ)의 생성물을 4-피페리돈 연삼염과 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅰ)의 테트라하이드로피리드-4-일-인돌유도체의 제조방법.

   상기식에서,

   R은 메틸티오, R₁과 R₂는 수소원자를 나타낸다.