KR840002102B1 - 카보스티릴 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 다음 일반식(I)의 카보스티릴 유도체의 신규 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
W는 비닐렌그룹을 나타내고 ;
D는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌그룹, 탄소수 3 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 하이드록시알킬렌그룹 또는 크시릴렌 그룹을 나타내며 ;
m은 0 또는 2를 나타내고 ;
R1은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹을 나타내며 ;
R2는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴그룹, 탄소수 7 내지 11의 아르알킬그룹, 각각 질소원자, 산소원자, 황원자, 질소원자 및 산소 또는 황원자, 또는 2개의 질소원자를 함유하는 탄소수 4 내지 9의 헤테로 아릴그룹 또는 탄소수 5 내지 10의 헤티로아르알킬그룹(여기에서, 상기 언급한 방향족핵은 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹, 하이드록시, 메톡시, 아미노, 아세틸아미노, 니트로, 카복실, 사이클로헥실, 페닐그룹 또는 할로겐원자에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있으며, 상기 언급한 일치환된 페닐그룹은 추가로 탄소수 1 내지 4의 앝킬그룹, 할로겐원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹 및 할로겐원자에 의해 일 치환 또는 이치환될 수 있다(여기에서, 페닐핵의 치한체들은 같거나 다를 수 있다)], 1,2,4-트리아졸릴, 트리페닐메틸, 4,5-비스(p-클로로페닐)-옥사졸-2-일, N-메틸-사이클로헥실아미노-카보닐메틸 또는 아미노-이미노메틸 그룹을 나타내고, R2는 또한 m이 1을 나타내거나 또는 D가 탄소수 3 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 하이드록시알킬렌 그룹 또는 크시릴린 그룹을 나타내는 경우에는 탄소수 1 내지 6의 알킬그룹을 나타내며 ;
R3및 R4는 같거나 다를 수 있으며, 수소원자 또는 할로겐원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹, 아미노, 아세틸아미노 또는 니트로 그룹을 나타낸다.
상기 일반식(I)의 화합물은 유용한 약물학적 성질을 가지고 있다. 이들 화합물은 양성 근변력 작용을 가지고 있을 뿐 아니라 특히 항혈전 작용을 가지고 있다.
본 발명에 따르면 상기 일반식(I)의 카보스티릴 유도체는 반응 혼합물 중에서 임의 형성된 다음 일반(II)의 화합물 또는 그의 아세탈을 폐환시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R1내지 R4, D 및 m은 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
이 경우에, 폐환반응은 적절하게는 80 내지 160℃의 온도, 바람직하게는 반응 혼합물의 비점(예, 118 내지 140℃)에서 나트륨 또는 칼륨아세테이트와 같은 알칼리 아세테이트의 존재하에, 빙초산 또는 아세트산무수물 중에서 수행한다.
일반식(II)의 화합물은 적절하게는 상응하는 니트로 화합물을 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물 존재하에서 환원시켜 제조하며, 이 화합물은 분리하지 않는다.
출발물질로 사용된 일반식(II)의 화합물은 문헌에 부분적으로는 공지되어 있으며 공지의 방법에 따라 수득할 수 있다.
출발물질로 사용된 일반식(II)의 화합물은 상응하는 하이드록시-니트로-벤즈알데히드 또는 그의 아세탈 또는 에스테르를 상응하는 할로게나이드르 알킬화해서 계속해서 아세트산 무수물 존재하에서 니트로 그룹을 환원시켜 수득한다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 상세히 설명된다 ;
[실시예 1]
6-[4-(2-피라딜설포닐)-부톡시]-카보스티릴
a) 2-니트로-5-(4-브로모부톡시 )-벤즈알데히드
디메틸설폭 사이드 140ml 중의 2-니트로-5-하이드록시벤즈알데히드 카보네이트[F.A. Mason J. Chem. Soc. 127, 1197(1925)] 14.4g, 디브로모부탄 40ml 및 무수 탄산칼륨 24g의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 물 800ml로 희석한 후에 반응 생성물을 클로로포름으로 추출한다. 오일상의 증발잔사를 석유 에테르로 수회 다이제스트(digest)하여 과량의 디브로모부탄을 제거한다. 잔유하는 오일상 2-니트로-5-(4-브르모부톡시)-벤즈알데히드(21g)는 그대로 다음 반응에 사용한다.
Rf치 : 0.75[박층판(Merck실리카겔 60F254), 용출제 : 에틸렌클로라이드/메탄올=9 : 1]
b) 2-니트로-5-[4-(2-피리딜머캅토)-부톡시]-벤즈알데히드
조 2-니트로-5-(4-브로모부톡시)-벤즈알데히드 21g, 2-머캅토피리딘 11.6g 및 무수탄산칼륨 20g의 혹합물을 디메틸설폭사이드 100ml 중, 실온에서 6시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 500ml로 희석하고 클로로포름으로 추출하여 진공 중에서 유기용매를 제거한다.
c) 2-아세트 아미노-5-[4-(2-피리딜설포닐)-부톡시]-벤즈알데히드 디아세테이트
조 2-니트로-5-[4-(2-피리딜머캅토)-부톡시]-벤즈알데히드 6.6g을 아세트산 무수물 3ml 및 무수염화아연 0.01g과 함께 30분 동안 비등가열한다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 빙초산 60ml 및 35% 과산화수소 2.5g과 함께 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 파르-장치 중, 실온에서 11시간 동안 3바아의 수소압하에 팔라듐/목탄 0.1g을 첨가하여 수소화시킨다. 형성된 아미노 화합물 아세틸화시키기위해 반응 혼합물을 공 중에서 증발 건조시키고, 아세트산 무수물 20ml와 함께30분동안 다시 가열하여 과량의 아세트산 무수물 및 빙초산을 증류 제거하다.
d) 6-[4-(2-피리딜설포닐)-부톡시]-카보스티릴
전술한 반응으로부터의 증류잔사를 아세트산 무수물 20ml 및 무수 칼륨 아세테이트 5g과 함께 14시간 동안 비등 가열한다.
냉각시킨 후에 물 20ml를 가하고 혼합물은 밤새 방치한다. 무색결정이 수득된다.
수율 : 2.9g(이론치의 41%)
융점 : 178 내지 179℃.
[실시예 2]
6-[4-(2-피리딜설포닐)-부톡시]-카보스티릴
a) 2-니트로-5-[4-(2-피리딜설포닐)-부톡시]-벤즈알데히드
실시예 1b)와 유사한 방법으로 제조된 2-니트로-5-[4-(2-피리딜머캅토)-부톡시]-벤즈알데히드 1.0g을 빙초산 100ml에 용해시킨다. 35% 과산화수소 1.0ml를 가하고 용액을 실온에서 60시간 동안 교반한다. 물 200ml로 희석한 후에, 반응 혼합물을 클로로포름/메탄올=2 : 1로 추출하고 증발시켜 오일을 수득한다.
수율 : 1g(이른치의 91%)
Rf치 : 0.17[실리카겔 형광 플레이트 Merck 60F254: 전개제 : 사이클로헥산/에틸 아세테이트=1: 2]
b) 2-아미노-5-[4-(2-피리딜설포닐)-부톡시]-벤즈알데히드
상기 a)항에 따라 수득된 오일을 90℃에서 황산제이철-7수화물/진한 암모니아 수용액으로 환원시킨다.
c) 6-[4-(2-피리딜설포닐)-부톡시]-카보스티릴
상기 b)항에 따라 수득된 2-아미노-5-[4-(2-피리딜설포닐)-부톡시]-벤즈알데히드를 아세트산무수물 : 피리딘으로 아세틸화한다. 휘발성 물질을 증류 제거한 후에, 반응혼합물을 아세트산 무수물에 다시 녹이고 무수 칼륨아세테이트와 함께 5시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후에, 생성물을 물로 희석하고 클로로포름/메탄올=2 : 1로 추출한다. 단시간 후에, 증발잔사를 결정화시키고 수득된 생성물을 소량의 디메릴포름 알데히드를 첨가하여 크실렌으로부터 재결정시킨다.
융점 : 179 내지 181℃.
다음 화합물들은 전술한 실시예의 방법과 유사한 방법에 의해 제조된다 :
6-(4-페닐머캅토-부톡시)-3,4-디하이드로카보스티릴
융점 : 121.5 내지 123℃
6-(4-페닐설포닐부톡시)-3,4-디하이드로카보스티 릴
융점 : 157.5 내지 158℃
6-[4-(2-피리딜머캅토)-부톡시]-3,4-디하이드로카보스티릴
융점 : 123 내지 124.5℃
6-[4-(2-피리딜설포닐)-부톡시]-3,4-디하이드로카보스티릴
융점 : 123.8 내지 125℃
6-[4-(3,4-디클로로페닐설포닐)-부톡시]-3,4-디하이드로카보스티릴
융점 : 172 내지 173℃
6-[4-(2-피리딜)-설포닐부톡시]-카보스티릴
융점 : 179 내지 180℃
Claims (1)
- 다음 일반식(II)의 화합물을 폐환시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(I)의 카보스티릴 유도체를 제조하는 방법
상기 식에서,W는 비닐렌그룹을 나타내고 ;D는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌그룹, 탄소수 3 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 하이드록시알킬렌그룹 또는 크시릴렌그룹을 나타내며 ;m은 0 또는 2를 나타내고 ;R1은수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹을 나타내며 ;R2는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴그룹, 탄소수 7 내지 11의 아르알킬그룹, 각각 질소원자, 산소원자, 황원자, 질소원자 및 산소 또는 황원자, 또는 2개의 질소원자를 함유하는 탄소수 4 내지 9의 헤테로아릴그룹 또는 탄소수 5 내지 10의 헤테로아르알킬그룹 [여기에서, 상기 언급한 방향족 핵은 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹, 하이드록시, 메톡시, 아미노, 아세틸아미노, 니트로, 카복실, 사이클로헥실, 페닐그룹 또는 할로겐원자에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있으며, 상기 언급한 일치환된 페닐그룹은 추가로 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹, 할로겐원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹 및 할로겐원자에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다(여기에서, 페닐핵의 치환체들은 같거나 다를 수 있다)],1,2,4-트리아졸릴, 트리페닐메탈, 4,5-비스-(p-클로로페닐)-옥사졸-2-일, N-메틸-사이클로헥실-아미노카보닐메틸 또는 아미노-이미노메틸 그룹을 나타내고, R2는 또한 m이 1을 나타내거나 또는 D가 탄소수 3 내지 6의 직쇄 또는 직쇄 하이드록시알킬렌 그룹 또는 크시릴렌그룹을 나타내는 경우에는 탄수소 1 내지 6의 알킬그룹을 나타내며 ;R3및 R4는 같거나 다를 수 있으며, 수소원자 또는 할로겐원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹, 아미노, 아세틸아미노 또는 니트로 그룹을 나타낸다.
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