[go: up one dir, main page]

KR840000676B1 - N-치환된 헤테로사이클렌의 제조방법 - Google Patents

N-치환된 헤테로사이클렌의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR840000676B1
KR840000676B1 KR7902722A KR790002722A KR840000676B1 KR 840000676 B1 KR840000676 B1 KR 840000676B1 KR 7902722 A KR7902722 A KR 7902722A KR 790002722 A KR790002722 A KR 790002722A KR 840000676 B1 KR840000676 B1 KR 840000676B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
melting point
methyl
compound
het
Prior art date
Application number
KR7902722A
Other languages
English (en)
Inventor
슈롬 쿠르트
멘트루프 안톤
렌트 에른스트-오토
휘그너 아르민
스트렐라 일세
Original Assignee
기셀라 벨만
시. 에이취. 베링거 존
페터 페르호프
시. 에이치. 베링거 존
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 기셀라 벨만, 시. 에이취. 베링거 존, 페터 페르호프, 시. 에이치. 베링거 존 filed Critical 기셀라 벨만
Priority to KR7902722A priority Critical patent/KR840000676B1/ko
Priority to KR1019830004446A priority patent/KR840000677B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR840000676B1 publication Critical patent/KR840000676B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

N-치환된 헤테로사이클렌의 제조방법
본 발명은 기관지 확장 작용, 진경 작용 및 항-알러지 활성을 나타내는 라세미체, 에난티오머, 부분 입체 이성체성 대장체쌍형태의 일반식(I)의 화합물 및 그의 산부 가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
Het는 다음 그룹을 나타내며,
Figure kpo00002
n은 1 내지 4의 정수를 나타내고,
R1은 H 또는 아실을 나타내며,
R2는 H, R2O, NHSO2R7, NHCOR8, NHCONHR8, NH-CH2-C6H4-R9, CH2OH, CH2SO2R7, CONHR8, 할로겐 또는 CN을 나타내고,
R3는 H, 할로겐, R7또는 OR7를 나타내며, R2및 R3는 함께
Figure kpo00003
를 나타내고,
R4는 H, CH3또는 C2H5를 나타내며,
R5및 R6는 같거나 다르며, H 또는 CH3를 나타내고,
R7은 C1-C4알킬을 나타내며,
R8은 H 또는 C1-C4알킬을 나타내고,
R9는 H, 산소로 임의 차단된 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콜시를 나타내며,
R10은 H, C1-C4알킬, 페닐 또는 피리딜을 나타내고,
R11및 R12는 같거나 다르며, H, CH3, Cl, OCH3를 나타내거나, 함께 메틸렌디옥시를 나타내며,
X는 CR10또는 N을 나타내고, Z는 CH2또는 CO를 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 일반식(I)화합물은, 일반식(II)의 아미노케톤을 적당한 용매중에서 수소 및 수소화촉매 또는 환원작용을 가진 수소화물에 의해 환원시킨뒤, 존재하는 보호그룹을 임의로 가수소분해에 의해 제거하고, 생성된 화합물을 원한다면, 에난티오머, 임의로는 또한 부분 입체 이성체성 대장체쌍으로 분리하고, 원한다면 수득된 염기를 산부가염으로, 수득된 산부가염을 유리염기 또는 다른 산과의 염으로 전환시킴을 특징으로하여 제조한다.
Figure kpo00004
상기식에서
R1내지 R6, Het 및 n은 전기한 바와같고 중심 질소원자 또는 존재하는 경우의 페놀성 OH그룹은 가수소 분해에 의해 분리될 수 있는 보호그룹으로 보호될 수 있다.
상기한 제조방법에서 용매로는 반응조건하에서 불활성인 용매가 사용되며, 그 예로는 메탄올, 에탄올같은 알콜이 있다. 수소화 촉매로는 팔라듐, 백금, 래니니켈 등의 통상적인 수소화촉매가 사용되며, 환원제로 사용될 수 있는 수소화물은 수소화 붕소 나트륨 및 다른 착수소화물 또는 디보란 등이다. 반응온도의 범위는 약 0℃ 내지 반응 혼합물의 비점이다. 출발물질에서 중심 아미노 그룹(측쇄에 존재하는) 또는 치환기 R1O 및/또는 R2가 가수소분해에 의해 분리될 수 있는 보호그룹 예를들어 임의 치환된 벤질그룹을 가지고 있는 경우에는, 이를 CO그룹의 환원중에 또는, 필요하면 그후에 제거한다.
출발물질인 화합물(II)는 예를 들어 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트같은 용매 중에서 탄산나트륨 또는 과량의 아민 같은 산-결합제 존재하에 아민(IV)과 브로모 케톤(III)을 반응시켜 수득한다.
Figure kpo00005
상기식에서
R'1는 R1또는 가수소분해에 의해 분리될 수 있는 벤질 같은 라디칼이고,
R'는 H 또는 가수소분해에 의해 분리될 수 있는 벤질같은 라디칼이며
나머지 부호는 전기한 바와같다.
본 발명에 따른 화합물은 약제로 사용될 수 있다. 이들은 특히 기관지 확장, 진경 및 항-알러지작용을 가지고 있어 기관지염 및 천식 및 담마진, 결막염, 고초열 및 감기에 사용하며, 또한 산전 긴장감 등에 자궁근육 이완제로 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 신규 화합물은 고혈압, 말초 혈관계질환 및 심부정맥 같은 심장혈관제 장해의 치료제로 적절하다.
또한, 위-분비 억제 활성 및 중추신경계에 대한 1차적인 항 우울작용에 대해 언급해야 한다.
특히, 기관지 확장작용은 강력하고 지속적인 반면에 심장 및 골격근에 대한 2차적인 효과는 극히 약하다는 점을 강조할만하다.
R2가 CONHR8과 대등한 일반식(I)화합물은 혈압강하 활성을 나타내는 반면에, 나머지 화합물은 상기한 중 다른 활성을 보인다.
본 화합물의 치료 용량은 사용 화합물, 사용조건, 투여형태 및 국소적응이 아닌 경우에는 또한 체중과 관계된다.
성인에 대한 일반적인 1일 용량은 사용용도에 따라 다음과 같다:
기관지 확장 : 경구 2 내지 20mg, 흡입 0.1 내지 1.5mg, 피하주사 0.2 내지 1.5mg, 자궁진경작용 : 경구 10 내지 50mg, 주사제 0.1 내지 1mg을 함유한 10ml용 앰플, 혈관확장 : 경구 20 내지 100mg, 근육주사 20 내지 40mg, 혈압강하제 : 경구 200 내지 1,800mg.
투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물을 칼셉제, 정제, 제피정, 액제, 현탁제, 산제, 크림제, 연고제, 유제 및 분무제등의 통상적 약학 제형으로 제조한다. 페투여의 경우, 입자 직경이 0.5 내지 7μm인 분말을 바람직하게는 에어로솔로써 흡기 및 임의로는 부가적인 프로펠란트 기체에 의해 기관지부분으로 도입시킨다.
비경구 투여시에는 멸균 등장수용액 형태가 바람직하며, 로션제, 크림제, 연고제, 유제 및 분무제는 국소적용에 적절하다. 본 발명에 따른 화합물의 활성은 다음 데이타로 입증된다.
1. 기관지경련 완화 작용
본 시험은 우레탄으로 마취시킨 기니아픽을 사용한다. 본 화합물을 정맥내 및 경구 투여한후 아세틸 콜린-유도 기관지 경련에 대한 영향을 체혈량측정법에 의해 조사하였다. 또한 심박수를 모니터한다.
Figure kpo00006
본 발명에 따른 화합물은 정맥주사 및 경구활성간에 밀접한 연관 관계를 보인다. 동시에 심박수에 미치는 영향은 적다. 또한 독성은 매우 낮아 상당한 치료스펙트럼을 보인다. 예를들어 상기 표의 5)번 화합물의 마우스에 대한 LD50값은 정맥주사시, 20mg/kg이며 경구투여시 330mg/kg이다.
2. 자궁 이완작용
자궁 이완작용은 마취시킨 쥐에 대해 실험하였다. 자궁 이완작용에 있어 정맥주사시의 ED50(시험동물의 50%가 반응을 나타냄)값을 μg/kg 단위로 나타내며 ED50값에서의 심박수의 증가(바람직하지 못함) 역시 측정한다. 대조 화합물로 페노테롤을 사용한다.
Figure kpo00007
상기 결과로부터 본 발명 화합물을 자궁 이완작용의 ED50용량으로 투여할때 시판품인 페노테롤에 비해 심박수 증가율이 훨씬 낮음을 알 수 있다.
제형 실시예
정제
Figure kpo00008
Figure kpo00009
흡입용 산제
각 경질젤라틴 캅셀당 본 발명에 따른 활성물질 0.5mg과 입자 직경이 0.5 내지 7μm인 락토스 19.5mg을 사용한다.
본 발명에 따른 활성 물질을 공지 활성물질과 혼합할수도 있다. 예를들어 기관지 확장을 위해서는 테오필린 부교감 신경 차단제(예, 이프라트로피움브로마이드), 분비물 용해제(예, 브로모헥신), 근육경련 이완제(예, 파파베린), 코르티코스테로이드, 항-알러지제와 병용할 수 있다. 자궁 이완제로 사용시에는 코르티코이드와의 병용이 가능하다.
본 발명에 따른 제조방법은 다음 실시예로 상세히 설명된다. 표에 주어진 수율은 이론치에 대한 백분율을 나타낸다.
[실시예 1]
Figure kpo00010
30.5g의 2-브로모-p-벤질옥시 아세토페논과 35g의 1-아미노프로필벤즈이미다졸을 150ml의 아세토니트릴 중에서 30 내지 40℃로 1시간 교반한다. 하이드로 브로마이드를 분리한 후 모액을 12g의 말레산으로 산성화하고 침전된 α-[3-(1-벤즈이미다졸릴)-프로필아미노]-4-벤질옥시 아세토페논 말레이네이트(융점 145 내지 148℃)를 추출한다. 수성 암모니아를 사용하여 염기를 생성한뒤, 200ml의 알콜 중에서 수소화붕소 나트륨으로 환원시켜 1-(4-벤질옥시페닐)-2-[3-(1-벤즈 이미다졸릴)-프로필아미노]에탄올(융점 83 내지 85。)을 생성한다.
이 화합물 7g을 100ml의 메탄올 중에서 1g의 팔라듐 목탄을 촉매로 하여 수소화시켜 4.5g의 1-(4-하이드록시페닐)-2-[3-(1-벤즈이미다졸릴)프로필아미노]에탄올(융점 146 내지 148℃ ; 수율 : 이론치의 83% ; 디하이드로클로라이드의 융점 184 내지 185℃)을 수득한다.
[실시예 2]
Figure kpo00011
17.5g의 2-벤질옥시-5-브로모아세틸살리살아미드, 17.6g의 1-(3-아미노프로필)-1H-벤조트리아졸, 6g의 탄산 나트륨 및 150ml의 에틸 아세테이트를 1.5시간 환류시킨다. 무기성분을 분리한후 모액을 증발시키고 잔사를 100ml의 아세토니트릴에 용해하여 5g의 옥살산으로 산성화한다. 침전된 1-[3-(3-카바모일-4-벤질옥시-β-옥소펜에틸아미노)프로필]-1-H-벤조트리아졸 옥살레이트를 추출하여 수성암모니아에 의해 염기(융점 186 내지 188℃)로 전환시키고 100ml의 에탄올 중에서 수소화 붕소 나트륨으로 환원시켜 1-(3-카바모일-4-벤질옥시-β-하이드록시펜에틸아미노)-프로필]-1-H-벤조트리아졸을 생성한다.
이 화합물 6g을 100ml의 메탄올 중에서 6 바아 압력 및 40℃에서 팔라듐 목탄을 가해 수소화시켜 3g의 1-[3-(3-카바모일-4,β-디하이드록시 펜에틸아미노)-프로필]-1-H-벤조트리아졸(융점 154 내지 155℃; 수율 : 이론치의 77.5%)을 수득하는데, 이의 사이클라메이트 염의 융점은 165℃이다.
[실시예 3]
Figure kpo00012
12.9g의 5-브로모아세틸 살리실아미드, 15.45g의 1-(3-벤질아미노프로필)-3-메틸-퀴나졸린-2,4-디온, 6g의 탄산나트륨 및 300ml의 아세토니트릴을 1.5시간 환류한다. 무기성분을 추출한후 모액을 증발시키고 잔사를 500ml의 메탄올에 용해하고 12ml의 벤질 클로라이드를 가한후 6바아 압력 및 60℃에서 팔라듐 목탄을 촉매로 사용하여 수소화한다. 2몰의 수소가 소모된 후, 수소화를 완결지어 생성된 1-[3-(3-카바모일-β-옥소-4-하이드록시 펜에틸아미노)-프로필]-3-메틸-퀴나졸릴-2,4-디온 하이드로클로라이드(융점 253℃(분해))를 분리한다.
상기 화합물 13g을 250ml의 메탄올/물(1:1) 중에서 6 바아압력 및 50℃에서 팔라듐을 촉매로 하여 촉매적 수소화 하여 융점이 220 내지 221℃인 8g의 1-[3-카바모일-4-β-디하이드록시펜에틸아미노)-프로필]-3-메틸-퀴나졸린-2,4-디온 하이드로클로라이드를 수득한다. 수율 : 이론치의 61.5%
상기 실시예와 같은 방법으로 다음을 합성한다 :
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
[실시예 4]
Figure kpo00016
15.5g의 1-{3-[2-하이드록시-2-(4-벤질옥시페닐)-벤질에틸아미노]-프로필}-1,2,3,4-테트라하이드로-4-퀴나졸론(융점 119 내지 121℃)을 250ml의 메탄올에 용해하여 60℃ 및 6바아 압력하에 팔라듐을 촉매로 하여 탈벤질화한다. 2몰의 수소가 소모된후, 수소화를 완결지어 8g의 1-{3-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-에틸아미노]-프로필}-1,2,3,4-테트라하이드로-4-퀴나졸린을 수득한다(수율, 이론치의 61.5%). 그의 포르메이트의 융점은 174 내지 176℃이다.
[실시예 5]
Figure kpo00017
15g의 2'-벤질옥시-5'-[1-하이드록시-2-[4-(1-이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]-에틸]-아세트 아닐리드(디옥살레이트 융점 160 내지 163℃), 18.5g의 KOH, 80ml의 알콜 및 15ml의 물을 24시간 환류하고 생성된 1-(3-아미노-4-벤질옥시페닐)-2-[4-(1-이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]-에탄올을 트리옥살레이트(융점 95 내지 100℃)로 분리한다. 수성 암모니아를 사용하여 염기를 제조하고, 이를 칼륨 시아네이트와 반응시켜 1-{2'-벤질옥시-5'-[1-하이드록시-2-[4-(1-이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]-에틸]-페닐}-우레아(융점 142 내지143℃)를 생성한다.
이 화합물 5.1g을 100ml의 메탄올에서 팔라듐 목탄을 촉매로 하여 수소화시켜 1-{2'-하이드록시-5'-[1-하이드록시-2-[4-(1-이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]-에틸]-페닐}-우레아 3.5(이론치의 70%)을 수득한다. 그의 설페이트의 융점은 243 내지 244℃이다 .
[실시예 6]
Figure kpo00018
8.5g의 메틸 2'-벤질옥시-5'-[1-하이드록시-2-[4-(1-이미다졸릴)-2-메틸-4-부틸아미노]-에틸]벤조에이트(디옥살레이트의 융점, 156 내지 158℃)를 100ml의 메탄올 중에서 정상 조건하에 팔라듐을 촉매로 하여, 수소화하고, 1몰의 수소가 소모된 후, 촉매를 여과하고 15ml의 모노메틸아민을 가한다. 2일 후에 용매를 증류하고 잔사를 15ml의 알콜 및 15ml의 물로 용해하고 2g의 농황산으로 산성화한다. 융점이 263 내지 265℃(분해)인 5-[1-하이드록시-2[4-(1-이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]-에틸-N-메틸-살리실아미드 설페이트 4.5g(이론치의 53%)을 분리한다.
[실시예 7]
Figure kpo00019
13.5g의 메틸 2'-벤질옥시-5'-[1-하이드록시-2-[4-(1-이미다졸릴)-2-메틸-4-부틸아미노]-에틸]-벤조에이트(디옥살레이트 융점, 156 내지 158℃)를 200ml의 테트라히이드로 푸란중에서 6g의 수소화 알루미늄 리튬을 환원시켜 1-(3-하이드록시메틸-4-벤질옥시페닐)-2-[4-(1-이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]-에탄올(디옥살레이트 융점, 144 내지 146℃)을 생성한다. 수성암모니아를 사용하여 10g의 디옥살레이트로부터 염기를 제조하고 이를 100ml의 메탄올중에서 팔라듐을 촉매로 하여 수소화한다. 1-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]-에탄올(융점 135 내지 137℃) 4.5g(이론치의 83%)을 수득하는데, 그의 벤조에이트의 융점은 150 내지 152℃이다.
상기 실시예와 유사한 방법으로 다음 표에 나열된 화합물을 제조할 수 있다.
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅱ)의 아미노 케톤을 알콜중에서 수소 및 수소화 촉매 또는 환원작용을 가진 수소화물을 가진 수소화물을 사용하여 환원시키거나, 생성된 화합물로부터 보호그룹을 제거함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00025
    상기식에서 Het는 다음 그룹을 나타내며,
    Figure kpo00026
    n은 1 내지 3의 정수를 나타내고, R1은 수소 또는 벤질을 나타내며, R2는 H, R1O, NHSO2R7, NHCOR8, NHCONHR8, CH2OH, CH2SO2R7, CONHR8할로겐 또는 CN을 나타내며, R3는 H, 할로겐 R7또는 OR7을 나타내거나, R2및 R3는 함께
    Figure kpo00027
    를 나타내며, R5및 R6는 같거나 다르며, H 또는 CH3를 나타내고, R7은 C1-C4알킬을 나타내며, R8은 H 또는 C1-C4알킬을 나타내고, R10은 H 또는 C1-C4알킬을 나타내며, R11및 R12는 같거나 다르고, H 또는 CH3를 나타내며, X는 CR10또는 N을 나타내고, Z는 CH2또는 CO를 나타낸다.
KR7902722A 1979-08-08 1979-08-08 N-치환된 헤테로사이클렌의 제조방법 KR840000676B1 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR7902722A KR840000676B1 (ko) 1979-08-08 1979-08-08 N-치환된 헤테로사이클렌의 제조방법
KR1019830004446A KR840000677B1 (ko) 1979-08-08 1983-09-22 N-치환된 헤테로 사이클렌의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR7902722A KR840000676B1 (ko) 1979-08-08 1979-08-08 N-치환된 헤테로사이클렌의 제조방법

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019830004446A Division KR840000677B1 (ko) 1979-08-08 1983-09-22 N-치환된 헤테로 사이클렌의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR840000676B1 true KR840000676B1 (ko) 1984-05-18

Family

ID=19212557

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR7902722A KR840000676B1 (ko) 1979-08-08 1979-08-08 N-치환된 헤테로사이클렌의 제조방법
KR1019830004446A KR840000677B1 (ko) 1979-08-08 1983-09-22 N-치환된 헤테로 사이클렌의 제조방법

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019830004446A KR840000677B1 (ko) 1979-08-08 1983-09-22 N-치환된 헤테로 사이클렌의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (2) KR840000676B1 (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
KR840000677B1 (ko) 1984-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0008653B1 (de) N-Substituierte Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, und sie enthaltende Arzneimittel
US4460581A (en) (1-Hydroxy-2-amino-alkyl)-substituted benzoxazinones and benzoxazolinones
DE2609645A1 (de) Aminoalkylheterocyclen
JPH02273676A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
JPH0261465B2 (ko)
EP0014951A2 (de) Heterocyclische Oxypropanolamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1543374B2 (de) 3,4-dihydroxyphenylalkanolamine und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen
US4517199A (en) Method for lowering intraocular pressure using phenylimino-imidazoles
EP0929516A1 (de) Benzamidinderivate und ihre verwendung als arzneimittel mit ltb4-antagonistischer wirkung
EP0374756A2 (de) Stickstoffhaltige Ringverbindungen
EP0043940B1 (de) 3,1-Benzoxazin-2-one, ihre Herstellung und Verwendung
US4264613A (en) Piperidylbenzimidazolinone compounds
DE3743265A1 (de) Neue ammoniumverbindungen, ihre herstellung und verwendung
EP0081924B1 (en) Topical compostions for lowering intraocular pressure
EP0014928A1 (de) Neue Piperidinopropylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
KR840000676B1 (ko) N-치환된 헤테로사이클렌의 제조방법
CA1266270A (en) Imidazolidinedione derivatives
EP0333938B1 (en) 2-hydroxy-3-aryloxy-propylamine derivatives having cardiovascular activity
CA1147751A (en) 1-aryloxy-3-alkylamino-2-propanoles and processes for their production
EP0113910A1 (en) Isocarbostyril derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB1580227A (en) Piperazine derivatives
DD202548A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen heteroaryloxypropanolaminen
DE19718334A1 (de) Neue Benzylaminderivate und Phenylethylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0175293A1 (de) Bicyclische Lactame, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen
DE2254091C3 (de) Substituierte Aminoalkyl-guanidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
PA0109 Patent application

Patent event code: PA01091R01D

Comment text: Patent Application

Patent event date: 19790808

PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 19830422

Patent event code: PE09021S01D

PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 19831213

Patent event code: PE09021S01D

PG1605 Publication of application before grant of patent

Comment text: Decision on Publication of Application

Patent event code: PG16051S01I

Patent event date: 19840417

PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 19841030

PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 19841106

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 19841106

End annual number: 3

Start annual number: 1

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 19870328

Start annual number: 4

End annual number: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 19880419

Start annual number: 5

End annual number: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 19890419

Start annual number: 6

End annual number: 6

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 19900328

Start annual number: 7

End annual number: 7

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 19910403

Start annual number: 8

End annual number: 8

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 19920416

Start annual number: 9

End annual number: 9

PC1903 Unpaid annual fee