KR830002614B1 - 활성화된 의약조성물의 제법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

활성화된 의약조성물의 제법

제1도는 실시예 1의 용출시험결과를 나타내고,

제2도는 실시예 2의 용출시험결과를 나타내며,

제3도는 실시예 4의 성인남자에 의한 시험결과를 나타내고,

제4도는 실시예 8의 쥐에 대한 시험결과를 나타낸 것이고,

제5도는 실시예 10의 시험결과를 나타낸 것이며,

제6도는 실시예 11의 시험결과를 나타낸 것이고,

제7도는 실시예 14의 시험결과를 나타낸 것이고,

제8도는 실시예 15의 시험결과를 나타낸 것이며,

제9도는 실시예 16의 시험결과를 나타낸 것이다.

본 발명은 위장내에서 쉽게 흡수되어 높은 약효를 나타내는 의약조성물의 제법에 관한 것이다. 본 발명에 속하는 기술분야는 미합중국 특허분류 424에 속한다. 본 발명의 선행기술로는 일본특공소 35-5798이 있다.

상기 문헌에는 클로람페니콜 팔미테이트에 카보왁스(Carbo Wax)를 첨가하여 이들을 뜨거운 친수성 유기용매에 용해한 다음 급냉하여 클로람페니콜 팔미테이트의 미세한 무정형 생성물을 얻는 방법이 제시되어 있다. 그러나 상기 방법으로 수득되는 조성물은 융점이 낮은 카보왁스를 함유하기 때문에 물에 대한 재분산성이 나쁘다. 다른 선행기술로는 일본특개소 54-2316이 있다. 상기 문헌에는 니페디핀에 글리세린, 식물유등에서 선택한 제1 성분과 폴리비닐 피롤리돈, 메틸셀롤로즈, 하이드록시프로필셀롤로즈등에서 선택한 제2 성분을 가한 배합물을 유기용매에 용해하고 이어서 유기용매를 제거하여 조성물을 제조하는 방법이 제시되어 있다. 그러나 상기 방법은 대량의 유기용매를 사용하기 때문에 공정상 위험한 결점이 있다. 상기 공개된 방법은 두가지 모두가 유기용매를 사용하는 점이 물을 사용하는 본 발명의 방법과는 근본적으로 다르다. 이밖에 본 발명에 유사한 선행기술로는 일본특공소 46-42390이 있다. 여기에서는 물에 잘 녹지 않는 클로람페니콜팔미테이트와 계면활성제를 혼합한 것을 수용성 고분자물질 예를들면 메틸셀롤로즈 수용액 중에서 콜로이드밀로 분쇄하여 클로람페니콜 팔미테이트의 현탁액을 제조하는 방법이 제시되어 있다. 그러나 이 방법에 사용되는 클로람페니콜 팔미테이트와 계면활성제의 혼합물은 서로 밀접하게 결합한 것으로 클로람페니콜 팔미테이트 자체는 아니다. 또 이 기술은 현탁액의 제법인 까닭에 이로 인하여 본 발명의 신규성이 부정될 수는 없다. 또 다른 본 발명에 유사한 선행기술로는 일본특공소 45-33676이 있는데 여기에서는 물에 녹기 어려운 클로람페니콜의 유기산 에스테르를 계면활성제와 혼합하여 이를 온수에 분산하고 폴리비닐알콜등의 존재하여 냉각하여 정석(晶析)하는 클로람페니콜의 유기산 에스테르의 미립자 현탁액의 제법을 제시하고 있다. 상기 기술의 경우에도 클로람페니콜 유기산 에스테르는 계면활성제와 현탁시킨 것이 사용되고 있다. 이 경우 클로람페니콜 유기산 에스테르는 계면활성제와 밀접하게 결합하여 클로람페니콜 유기산 에스테르가 아닌 다른 물질로 되어 있는 것으로 볼 수 있다. 또 상기 유사기술의 현탁액에서는 계면활성제의 마이셀이 형성되는 것이 확실하므로 마이셀이 형성되지 않는 본 발명의 방법과는 현저히 다르다. 상기 유사기술도 현탁액의 제법을 제시하고 있는데 지나지 않는다. 따라서 이들 선행기술로 본 발명의 신규성이 부정될 수 없다. 본 발명의 목적은 물에 잘 녹지 않는 약제를 물에 대한 재분산성이 좋고 약효와 바이오어베일러빌리티(Bioavailability)가 높은 약제조성물로 제조하는 새로운 방법을 제공하는데 있다. 이 발명의 개요는 수용성 고분자 물질의 존재하에 물에 잘 녹지 않는 약제를 물에 실질적으로 직경이 10μ 이하인 미립상으로 분산한 다음 물을 증발시켜 수용성 고분자물질로 피복된 미립상의 약제조성물을 제조하는 방법이다.

본 발명에서 사용되는 수용성 고분자물질이 열겔화성일 때는 물에 잘 녹지 않는 약제를 수용성 고분자 물질의 수용액에 미립상으로 분산한 다음 상기 분산용액을 가열하여 수용성 고분자물질을 겔화하여 이 겔중에 포함된 미립상 약제와 함께 물층에서 분리하여 이를 건조시키므로서 용매를 증발시키는데 소요되는 비용을 크게 절감할 수 있다.

본 발명에 있어서 물에 잘 녹지 않는 약제를 물에 미립상으로 분산하는 방법은 여러가지 있다. 제1방법은 약제가 알칼리 수용액에 용해되는 경우에 그 약제를 알칼리 수용액에 용해한 뒤 이를 산으로 중화하여 석출시키는 방법이다. 제2방법은 산성 수용액에 용해되는 경우에 그 약제를 산성 수용액에 용해한 뒤 알칼리로 중화하여 석출시키는 방법이다. 제3방법은 약제가 비친수성 유기용매에 용해되는 경우에 그 약제를 비친수성 유기용매에 용해하고 이 용액을 물로 유화시키는 방법이다. 제4방법은 물에 잘 녹지 않는 약제를 수중에서 미분쇄하여 분산시키는 방법이다.

본 발명에 있어서“활성화 약제”라 함은 미립화하고 재분산성을 높게 하여 흡수성이 좋게 한 약제를 의미한다.

본 발명의 목적은 상술한 바와 같이 소화관내에서 재분산성이 좋은 활성화 약제조성물을 제조하는 새로운 방법을 제시하는데 있다. 물에 잘 녹지 않는 난용성 약제는 그 약효의 우열이 단지 원약 자체만으로 약리효과가 평가되는 것은 아니다. 제제공정에서 부여되는 물리적 성질 특히 입자와 크기에 크게 지배를 받는 사실이 인정되어 입자가 미세한 약제의 제법에 대한 연구가 활발히 진행되었다. 특히 클로람페니콜의 유기산염의 미분화가 연구되어 이에 관한 특허출원이 많이 공개되었다. 예를들면 일본특공소 35-5798, 동 45-33676, 동 46-15286, 동 46-17153, 동 46-21671, 동 46-42390 등이 그것이다. 본 발명은 물에 난용인 약제를 수용성 고분자 물질의 존재하에 물에 미립상으로 분산시킨 후, 물을 증발시켜 수용성 고분자 물질로 피복된 미립상의 약제를 제조하는 방법이다.

본 발명에 사용되는 수용성 고분자물질로서는 열 겔화성 수용성 고분자물질을 사용할 수 있다. 이 경우에 고체약제를 물에 분산시킨 후 이 분산계를 가열시키면 그 고분자물질은 분산한 미립상의 약제를 내포하여 겔화한다. 이 겔을 물에서 분리하여 건조할 수 있다. 이 경우에 증발에 필요한 열량을 절감할 수 있으므로 매우 바람직하다. 본 발명에서 물에 난용인 고체 약제를 물 미립상으로 분산시키는데 제1 내지 4의 방법이 있음은 상술한 바와 같다.

종래 클로람 페니콜의 지방산 에스테르와 같은 저융점 약제는 가열용융하여 액상으로 만들고 기계적 교반 또는 전단에 의한 물리적 방법으로 유화시키는 방법이 제안되어 왔다. 그러나 이 방법은 용융약제의 점도가 높고 전단력을 받기 어렵기 때문에 미립화의 정도가 불충분하다. 즉 이 방법에서는 입자크기가 10μ정도 내지 그 이상의 경우가 많다. 또 유화시에 계면활성제를 쓰는 방법도 보통 행하여지고 있다. 사용되는 계면활성제로는 의약품으로 그 사용이 특히 인정되어 있고 유화력과 가용력(可溶力)이 강한 폴리솔베이트 80 및 피마자기름의 수소첨가물에 에틸렌 옥사이드를 부가중합시킨 HCO-60을 들 수 있다. 이들 비이온 계면활성제는 약제와의 상호작용이 거의 없고 맛, 냄새도 없기 때문에 흔히 사용된다. 그러나 유화할 때 계면활성제를 사용하는 경우에 최근 용혈작용의 문제가 야기되고 있다. 또 계면활성제의 첨가량에 따라서는 명확히 미립화하여 시험관내 시험 즉, 용출시험에서는 용출속도가 빠르거나 생체시험에서 사람에게 투여할 경우, 바이오어베일러빌리티가 항상 높은 것이 아니고 흡수가 늦고 혈중농도 곡선 아래 면적이 적을 때도 있다는 것이 보고되어 있다.

이들 원인은 계면활성제의 마이셀에 약제의 미립자가 결착되어 흡수가 억제되고 지질에 대한 분배율이 적게 되는 때문이라고 생각된다. 또 클로람페니콜의 지방산 에스테르나 바르비탈류, 설파닐아미드, 스테로이드류의 크로티손 아세테이트, 메틸프레드니솔론, 리보플라빈, 유비데카라논 등에는 다형이 있는데 결정형이나 안정성, 결정의 전이동을 원인으로 흡수율이 변화하는 문제가 생긴다. 따라서 바이오어베일러빌리티가 높은 활성화 약제를 제조하는데는 이러한 문제를 충분히 고려할 필요가 있다. 본 발명에 사용되는 약제에도 다형을 갖는 것이 적지 않다. 일반으로 약제의 입자경을 적게 하면은 그 표면적은 증가하여 그 흡수도 빨라진다는 것이 알려져 있다. 그러나 물에 난용성인 약제일 경우에는 단순히 약제의 1차 입자를 미세하게 하여도 이를 세립, 과립, 정제등으로 제제화하면 1차 입자가 응집되어 투여하면 소환관내에서 재분산되지 않고 큰 입자처럼 거동하는 일이 많다. 따라서 그 결과로 쉽게 생체에 흡수되지 않는 경우가 있다.

본 발명자들은 위 내용배출시간과 약제의 입자경과의 관계에 착안하여 사람에게 황산비륨의 미립자를 물에 분산시킨 슬러리와 황산바륨의 여러가지 크기의 입상물을 경구투여하여 위와 장내에 있어서의 그 이동을 X선으로 투시관찰한 결과 미립상으로 물에 분산시킨 황산바륨 슬러리를 투여하면 위장에 들어있는 음식물의 유무에 관계없이 장으로 이행하지만 성형된 세립이나 과립, 정제의 황산바륨은 위장내의 정체시간이 길고 장으로 쉽게 이행하지 않음을 알았다. 약제의 흡수는 일부 위에서도 일어나지만 거의 대부분은 흡수면적이 가장 클 소장 상부 내지 소장내에서 일어나기 때문에 경구투여 후에 어떻게 빨리 위장을 거쳐 소장으로 약제를 이행시키느냐가 매우 중요하게 된다. 따라서 경구제제에서는 위에 들어있는 음식물의 유무에 영향을 받지 않고 가장 표면적이 큰 흡수부인 소장으로 이행시키는 시간이 바이오어베일어 빌리티를 높이는 최초의 인자로 부각한다.

상술한 바와 같이 흡수부위에 도달한 약제는 점막 투과에 있어서 그 약제 각각의 약리적, 물리화학적 특성에 따라 다르나 수동수송되는 것이 많다. 또 능동수송되는 것도 적지 않다. 여하튼 물에 난용성인 약제에 요망되는 것은 흡수부에서 미립상으로 분산하여 그 각각의 입자성질이 분배율에 있어서 유성(油性)이어야 한다. 상술한 바와 같이 고형약제의 미립화에 관한 연구가 많이 보고되어 있으나 수십미크론 정도의 비교를 한 보고가 많다.

본 발명자들의 실험에 의하면 위에 들어있는 음식물의 유무에 관계없이 위장내를 빨리 통과하여 소장내에 이르기 위하여는 10μ 이하가 좋고 바람직하기는 0.5μ 이하가 좋다. 물에 난용성인 약제에 있어서 대부분은 소장점막의 지방성 경로를 통하여 흡수된다고 생각되어 0.5μ 이하의 초미립자 소위 콜로이드입자로 분산시키는 것이 가장 좋다. 본 발명의 방법 특히 비친수성 유기용매에, 물에 잘 녹지 않는 약제를 용해하여 이를 수용성 고분자 유기용매중의 농도를 검토하므로서 소화관내에서의 분산입자를 0.5μ 내외(전자현미경으로 측정한 것)로 할 수 있음을 확인하였다.

이러한 초미립자상의 약제로 구성된 약제조성물의 약제는 점막의 작은 구멍의 구경을 생각하여도 물의 상(相)을 거치지 않고 직접 소장점막의 지방성 경로를 통하여 흡수될 수 있는 것으로 볼 수 있다.

본 발명의 방법에 따라 제조된 약제조성물의 약제는 수중에서 재분산하여 경구투여 후에는 빨리 소장내에 이르러 쉽게 흡수되어 혈액중으로 들어가 혈중농도를 높인다. 본 발명에서 사용되는 수용성 고분자물질이 예를들면 하이드록시프로필셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필에틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈염등의 셀룰로즈 유도체 및 α화 전분, 하이드록시프로필전분, 카복시메틸전분, 플루란, 아라비아고무, 트라가칸드고무, 젤라틴, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈등을 들 수 있다. 또 이들이 수용성 고분자물질중 열겔화성을 갖는 것은 하이드록시프로필셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필아밀로즈, 하이드록시프로필풀루란 등이 있다. 이들은 단독으로나 조합하여 사용할 수 있다. 한편 수용성 고분자 물질로서 카복왁스 등 융점이 낮은(100℃ 이하) 것을 사용하면 고형약제로 한 경우에 재분산성이 나쁘므로 좋지않다.

다음 본 발명의 약제를 알칼리 수용액에 용해한 후에 산으로 중화하여 약제를 분산시키는 경우에 대하여 본 발명을 구체적으로 설명하고자 한다. 우선 사용하는 수용성 고분자물질을 겔화시키지 않는 경우를 설명한다. 상온에서 고체인 수난용성으로서 알칼리 수용액에 용해하는 약제 예를들면 페니토인을 아라비아고무를 용해한 알칼리 수용액에 용해한 후 산을 가하여 교반하면서 중화하고 상기 약제를 미립상으로 석출시켜, 이를 분무건조하여 물에 재분산성이 좋고 활성화 약제조성물을 얻을 수 있다. 물에 가용성인 약제로 예를들면 페니토인을 사용한 경우에 수득되는 약제조성물의 성분은 페니토인 및 아라비아고무인데 전자의 미립자가 후자로 피복된 형상이다.

상기한 분무건조 대신에 유동층 분무건조기로 유당, 전분, 미결정 셀룰로즈, 경질 무수규산등의 부형제에 분무시켜 직접 세립 또는 과립을 만들 수도 있다. 물에 잘 녹지 않는 고체약제가 산성수용액에 용해하는 경우는 약제를 산성수용액에 용해하고 알칼리를 사용하는 중화하는 것 이외는 상술한 방법과 같이 실시하면 된다.

알칼리 수용액에 가용인 고형약제를 예시하면 이오판산, 이오탈람산, 인도메타신, 날리딕신산, 트리클로로메티아지드, 바르비탈, 하이드로클로로티아지드, 페니토인, 페닐부타존, 페노바르비탈, 프로세미드, 하이드로콜산, 프로필티오우라실, 메틸티오우라실, 메토트렉세이트, 폴산, 요다미드, 리보플라빈 등이 있다.

또 산수용액 가용용제로서는 아미노안식향산에틸, 에티온아미드, 아지말린, 설파메톡사졸, 설파모노메톡신, 설파이속사졸, 테트라사이클린, 1-트립토판, 말레인산 퍼페나진, 노르에피네프린, 메틸도파, 레바도파등이 있다. 상기한 바와 같이 중화하여 약제를 석출시키고 물에 미립상으로 분산시키는 방법에서 사용하는 수용성 고분자물질로서 하이드록시프로필 셀롤로즈와 같은 열겔화성의 것을 사용하는 경우에는 본 발명의 방법에 따라 다음과 같이 실시할 수 있다.

상온에서 고체이고 물에 난용성이며 알칼리 수용액에 가용인 약제를 알칼리 수용액에 용해하여 이 용액에 열 겔화성의 수용성 고분자물질, 예를들면 열 겔화 온도가 60℃인 하이드록시프로필셀롤로즈를 첨가하고 교반하여 용해한다. 다음에 산을 가하고 교반하면서 중화하면 상기한 약제는 미세한 형상으로 석출한다. 계속하여 가열하여 용액의 온도를 80℃ 이상으로 하면 하이드록시프로필셀롤로즈가 겔화하여 석출하고 이때 상기한 미립상의 약제는 이 겔에 내포된다. 이 석출물을 여과하여 분리하고 80℃ 이상의 온수로 세정하여 상술한 중화로 생성된 염을 제거하여 건조한다. 이렇게 하여 수득된 약제는 극히 미세한 것이지만 겔화환 수용성 고분자물질에 내포되므로 여과매체를 메꾸지 않고 쉽게 여과된다.

산의 수용액에 용해하는 약제의 경우에도 열 겔화성 수용성 고분자물질을 사용하여 같은 방법으로 실시할 수 있다(단 중황에는 알칼리를 사용한다). 일반적으로 용액에서 약제를 석출시키는 경우, 처음에는 미세한 입자가 형성되는 입자가 점점 커져 결정으로 성장하고 미립자가 없어진다. 그러나 본원 발명의 미세 약제입자는 수용성 고분자물질로 쌓여있는 상태에 있기 때문에 위와 같은 입자의 성장이 일어나지 않고 매우 안정한 미립상을 유지할 수 있다. 이것도 본 발명의 큰 특징이다.

다음에 비친수성 유기용매에 물에 잘 녹지 않는 고체약제를 용해하고 이 용액을 수용성 고분자물질의 존재하에 유화하여 이 유화액의 용매를 증발시켜 활성 약제 조성물을 제조하는 방법에 대하여 설명을 하고자 한다. 이 방법에 있어서 유화액의 용매인 물과 유기용매를 증발시키는데는 어떤 방법을 사용하여도 좋다. 그러나 될 수 있는대로 신속히 증발시키는 방법, 예를들면 분무건조법, 유동증분무법을 따르는 것이 바람직하다. 용매증발로 수득되는 약제의 미분발은 생성직후에 수용성 고분자물질로 쌓여진다. 그 결과 미분말은 덩어리 또는 성장하여 엉성하게 큰 결정이 되는 일이 없고 또 일단 수중에 투입되면 수용성 고분자물질이 물에 녹아서 약재는 쉽게 물에 재분산한다. 또 이 방법에서“수용성 고분자물질의 존재하에 유기용제를 물에 분산시킨다”라는 의미는 수용성 고분자물질이 수중 또는 유기용제중의 어느 것에 존재하여도 좋도 또 유화조작과정에서 첨가되어도 좋다는 것을 의미한다.

다음 상술한 방법에 있어서 수용성 고분자물질로서 열 겔화성 물질을 사용하여 겔화현상을 이용하는 방법에 대하여 설명하고자 한다. 열 겔화성 수용성 고분자물질을 사용하여 상술한 방법에 따라 유화액을 만든다. 다음에 이 유화액을 가열한다. 가열온도는 보통 80℃이상으로 하면 확실히 겔화되므로 바람직하다. 겔화된 수용성 고분자물질은 콜로이드상의 유기용액과 함께 침강 또는 부상하여 물과 분리된다. 이것을 여과등의 방법으로 나누어 건조하여 활성화 약제 조성물을 수득한다.

분리한 겔을 건조하는 방법은 겔화온도를 유지하면서 진공건조할 수 있다. 또 상온으로 냉각하여 분무시켜 건조할 수도 있다. 어느 경우나 물과 비친수성 유기용액의 유화가 유지되면서 건조된다. 이 겔화과정을 포함하는 방법에 있어서도 약제의 미립자는 석출직후에 수용성 고분자물질로 쌓여진다. 그 결과 생성된 미립자는 그 뒤에 덩어리 또는 성장하는 일이 없다. 겔화과정을 포함하는 방법에 있어서는 겔과 액을 쉽게 분리할 수 있기 때문에 용매를 증발시키기 위한 열량을 절약할 수 있어서 매우 유리하다. 이들 방법에 사용되는 비친수성 유기용제로서는 물가 혼합한 경우 물과는 서로 다른 층을 형성하는 것이면 바람직하며 그 가운데 클로로포름, 염화메틸렌, 트리클로로에틸렌, 트리클로로에탄, 4염화탄소, 벤젠, 벤진, n-헥산, 톨루엔, 키실렌, 에틸에테르, 이소프로필에테르, 메틸에틸케톤, 아세트산에틸 등의 저융점 유기용매가 건조시 쉽게 제거되어 유리하다.

또 용해성을 높을 목적으로 또는 유화를 촉진시키기 위하여 친수성 저융점 유기용매(예를들면 에탄올, 이소프로필알콜, 아세톤등)를 친수성 유기용매에 첨가하여도 바람직하다. 비친수성 유기용제로서 건조후에도 잔존하는 글리세라이드, 유동파라핀, 스쿠아란, 스쿠아렌, 프리스탄 및 저 HLB의 솔비탄 지방산 에스테르, 서당 지방산 에스테르 등 무해하고 경구투여할 수 있는 유상물질로 쓸 수 있다. 일반적으로 무정형의 약물은 결정상태의 것보다도 녹기 쉽고 흡수되기 쉬운 것으로 알려져 있다.

특히 본 발명에서 사용되는 물에 난용성 약제로서 다형의 것을 상술한 유상물질을 비친수성 유기용매로서 사용하거나 또는 상술한 저융점 비친수성 유기용매에 첨가하므로서 무정형의 비정질 약제를 쉽게 얻을 수 있는 것도 비친수성 유기용제를 사용하는 방법의 특징 가운데 하나이다. 다형이 아닌 약제의 경우에도 이런 방법으로 그 분배율을 바꾸어 바이오어베일러빌리티를 높일 수 있다. 비친수성 유기용매에 물에 잘 녹지 않는 약제를 용해하고 수용성 고분자물질의 존재하여 물에 유화하여 분산시키는 방법에서 수용성 고분자물질의 물에 대한 비율은 5중량% 이상이 바람직하다. 또 투여의 제형, 1회 복용량 등을 고려하여 필요에 따라 전분, 유당, 만니트, 셀룰로즈분말, 2산화규소 등의 부형제를 물에 가하여도 좋다.

비친수성 유기용매의 양은 물에 난용성인 약제가 용해하거나 균일하게 콜로이드상으로 분산시킬 수 있는 양 이상이면 된다. 저융점 유기용매로 물을 증발하는 공정에서 제거되는 경우는 수배 내지 수십배로 희석하는 편이 제품에서 고형약제의 입자경이 작게 되므로 바람직하다. 보통 약제와 동중량 이상, 바람직하기로는 약제의 5 내지 20배(중량)에 용해하므로서 1μ이하의 입경인 미립자로 만들 수 있다.

상술한 방법은 실질적으로 계면활성제를 사용하지 않는 방법인데, 소화관내에서의 분산을 촉진시킬 목적으로 소량의 계면활성제를 첨가할 수도 있다. 이때 용혈작용이 없는 디옥틸나트륨설포석시네이트이나 서당 지방산 에스테르 등이 사용된다.

상기한 비친수성 유기용매에 용해하는 고형 약제로는 아즈말린, 이소프로필안 티피린, 에틸황산퀴닌, 에텐자미드, 에리스로마이신, 에리스로마이신지방산에스테르, 키타사마이신, 클로로프로파미드, 클로로메자논, 코티손아세테이트, 디아제팜, 디지록신, 사이클로포스파미드, 스피로노락톤, 날리딕스산, 아모바르비탈, 인도메타신, 조사마이신, 니페디핀, 유비데카레논, 클로람페니콜팔미테이트 등이 있다.

본 발명에서 물에 난용성인 약제를 물에 분산시키기 위하여 상기 약제를 수용성 고분자물질의 수용액 중에서 미분쇄한 후 이 분산게의 물을 증발시켜 활성화 약제 조성물을 제조하는 방법에 대하여 다음에 설명한다.

이 방법에서는 수용성 고분자물질의 수용액을 사용하지만 이 수용액에는 수용성 고자분자물질이 석출하지 않는 한 친수성 유기용매를 첨가하여도 좋다. 보통 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 아세톤등이 사용된다. 이들을 첨가하므로서 건조를 신속히하고 약제에 따라서는 분쇄시 미립화를 조장하는 효과가 있다. 수용성 고분자물질이 유기용매에 용해하고 또 물에 난용성인 고체약제가 상기 유기용매에 난용성이며 수용성 고분자물질의 유기용매 중에서 약제를 미분쇄한 후에 용매를 증발시켜 활성화 약제 조성물을 제조할 수도 있다. 액중에서 분쇄에 사용하는 분쇄기는 각종 볼밀, 진동분쇄기, 애트라이터 및 스위스국 키네마티카사제의 폴리트론 등의 습식 분쇄기를 사용하여 액중에서 분쇄하여 충분히 미세한 분체를 수득할 수 있다. 이들 습식 분쇄기는 건식 분쇄기에 비하여 미세화 작용기능이 강하다. 약제를 습식 분쇄기에 넣기 전 미리 분쇄하여 분말화하는 것이 바람직하며 이러한 예비 미립화 공정을 거친 원료를 사용하면 분쇄가 원활히 되므로 유리 하다. 습식분쇄기에 의한 분쇄로 입경 0.5 내지 5μ또는 그 이하의 미립자의 고형약제가 수득된다. 물에 분산된 고형약제를 건조하는 데는 분무하여 건조하는 것이 바람지기하고 분무건조기로 건조하던지 또는 유동성 조립기로 유당, 전분, 미셀룰로즈, 경질 무수규산 등의 부형제에 부가하여 건조하여도 좋다. 열겔화성 수용성 고분자물질을 용해한 수용성 고분자물질을 용해한 수용액중에서 고형약제를 분쇄하는 경우에는 약제를 수용액 중에 분산시킨 후 그 분산계를 가열하여 열겔화성 수용성 고분자물질을 겔화할 수 있다. 가열은 겔화가 일어날 정도이면 충분하고 일반적으로 80 내지 90℃로 가열하는 것이 바람직하다. 겔화하여 액에 분산된 고형약제는 겔에 내포된 액에서 분리한다. 이 겔을 건조함에 있어서 미리 액을 충분히 분리하여 건조에 필요한 열량을 절약할 수 있다. 겔을 액에서 분리시키는데는 여과등의 방법을 사용할 수 있다. 여과에는 겔이 여과보조제의 작용을 하여 약제의 미립자에 의한 여과제의 봉쇄를 방지하여 여과를 용이하게 한다. 여과등의 분리공정 중 겔의 온도를 겔화온도 이상으로 유지함이 바람직하다. 만일 겔의 온도를 겔화온도 이상으로 유지할 수 없는 경우에는 약제의 1차 입자의 생장이나 응집을 방지하기 때문에 분무하여 순간적으로 건조하는 것이 좋다. 수용성 고분자물질의 용액중에서 고형약제를 분쇄하여 액중에서 분산하는 상기 방법은 본질적으로 게면활셍제를 포함하는 액으로 세정하여 물에 잘 녹는 제품을 만들 수 있어서 유리하다. 이러한 목적으로 상술한 바와 같이 마이셀을 잘 형성하지 않는 디옥틸나트륨 설포석시네이트와 같은 계면활성제를 사용함이 바람직하다. 단 계면할성제를 다량 사용하면 물에 난용성인 약제의 물에 대한 분산성을 좋게는 할 수 있어도 약제의 바이오베일러빌리티를 악화시키는 경우가 있으므로 주의하여야 한다.

본 발명의 방법에 따라 제조되는 활성화제 조성물은 분말상태에서는 물론 세립, 과립, 정제등이 제형에 있어서도 높은 바이오어베일러빌리티를 발휘한다.

[실시예 1]

수산화나틀뮤 50g을 물 1.51에 용해시킨다. 이 액에 일본 약국방 페니토인 200g 및 하이드록시 프로필 셀롤로즈(일본조달제 L-형) 20g을 용해시킨다. 이 페니토인, 수산화나트륨 및 하이드록시 프로필 셀룰로즈의 수용액을 가열 교반하면서, 구연산 100g을 물 0.51에 용해시킨 액을 서서히 가하여 중화시켜 페니토인을 석출시킨다. 이 백탁액을 약 90℃로 가열하여 하이드록시 프로필 셀룰로즈를 겔화하여 이 침전물을 여과시켜 80℃ 이상의 열탕 3l로 침전물을 세척한다.

세척후, 이 침전물을 110℃로 이미 가열된 열풍 건조기로 옮겨 건조시킨다. 그후 분쇄기로 분말화한다. 수득된 분말 페니토인 재빨리 물에 분산시켜 백색의 현탁액으로 만든다.

본 실시예 1에 의해 수득된 분말 페니토인 및 시판 페니토인 A, 시판 페니토인 B를 시료로 하여, 일본 약국방의 봉해시험법 제1액에 폴리솔베이트 80을 0.05중량% 첨가한 것으로 패들법(Paddle)(100rpm, 페니토인 50mg/l)용출시험을 행한 결과를 제1도에 표시하였다. I-I선은 실시예 1의 시료, Ⅱ-Ⅱ선은 시판품 A, Ⅲ-Ⅲ선은 시판품 B를 나타낸다.

일본약국방 페니토인의 시판품 A, 일본약국방 페니토인의 시판품 B 및 상술한 실시예 1에 의해 수득한 본 발명의 페니토인으로서 4mg/kg 체중으로 경구투여하고 투여후 8시간에 걸쳐 매시간 혈중 농도를 측정하여 그 결과를 아래 제1표에 나타내었다.

상술한 봉해시험에는, 시판품 A는 봉해속도가 느리고 봉해율도 낮은 것을 볼 수 있다. 또 표 1에서 보는 바와 같이, 페니토인은 혈중에 거의 들어가기 어렵다.

시판품 B는 제1표에 나타난 것과 같이, 상당히 혈중 농도가 상승되므로 장기간 지체된다. 그들과 비교하여, 본 발명의 방법으로 수득된 활성화된 페니토인은 투여후 1시간 이내에 혈중농도가 상승되며, 그것을

=212μg/ml로 표시한다. 투여 3 내지 4시간 후에는 약 5 내지 6μg/ml의 최고치에 달하고, 시판품 A, B에 비교하여 현저하게 높은 생물학적 이용도를 나타내며, Aμc도 의의적으로 높다.

[제1표]

시판품 페니토인과 활성화 페니토인의 혈중농도 μg/ml

[실시예 2]

설피속사졸 50g을 0.1N 염산 51에 용해하고, 이것에 메틸셀룰로즈(신월 화학제 SM-25)10g을 용해시키고, 교반하며 0.5N 수산화나트륨 1.0l를 서서히 적하하며, 설피속사졸을 석출시킨다. 이 현탁액을 80℃이상으로 가열하여 메틸 셀롤로즈를 겔화 침전시킨다. 이 침전물을 여과하여 비등수 3l로 잘 세척한 후 일본 약국방 경질 무수 규산 20g에 가하여 반죽상태로 만들어서 40메쉬 체를 사용하여 압출한 후 건조시켜 제품으로 한다. 이 건조 과립을 물에 투입하면, 재빨리 붕해되어 물에 다시 분산된다.

본 실시예 2의 의해 수득된 건조과립을 시판 설피속사졸과 비교하여, 일본약국방의 붕쇄 시험법의 제1액을 사용하여, 패들법(Paddle)(100rpm, 설피속사졸 200mg/l)으로 용출시험을 행한 결과를 제2도에 표시하였다.

Ⅳ-Ⅳ선은 실시예 2의 본 발명품, Ⅴ-Ⅴ선은 시판품의 경우이다.

[실시예 3]

나리디신산 10g을 1N 수산화나트륨액 100ml에 용해시키고 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(신월 화학제 60SH50)1g을 가하여 용해시킨다. 이 액에 1N 염산 100ml를 가하여 중화하여, 나리디신산을 석출시켜서 물에 분산시킨 후, 80℃로 가열하여 하이드록시 프로필메틸 셀룰로즈를 겔화 침전시킨다. 이 침전물을 여과하여 90℃이상의 열탕으로 잘 세척하고, 실시예 1과 동일하게 열풍 건조기로 건조하여 유봉으로 분말화하여 제품으로 한다.

이 분말은 물 및 일본약국방 붕해시험법의 제1액, 제2액에 상당히 빠른 속도로 분산 현탁된다.

[실시예 4]

에리스로마이신 스테아레이트 60g과 Migriol 812(서독 다이나마이트 노벨사 제품)15g을 클로로포름 200ml에 용해한 용액을 아라비아고무 35g을 용해한 물 100ml 중에 가하고, Poltron(스위스 기네마티카사 제품 PT-45형태)를 사용하여 유화하고, 이 유화액을 분무건조기(프레운드 공업주식회사제품 F8형)를 사용하여 용매를 증발시킨다. 수득된 분말은 물에 매우 잘 재분산되어 재분산시 입자의 크기를 주사식(Scanning)전자현미경(히다찌 제품 MSM-101형)으로 측정한 경우 0.1 내지 3.0μ이다(이하의 실시예에 있어서 입자의 크기 측정은 상기의 주사식 전자현미경을 사용한다).

본 실시예에서 수득한 에리스로만이신 스테아레이트의 분말과 에리스로마이신 스테아레이트를 함유하는 시판약 A를 성인 남자 6인에게 에리스로마이신 스테아레이트로서 4mg/kg을 경구투여하고 에리스로마이신의 혈중 농도가 경시변화되는 것을 측정한다. 투여는 일주일 간격의 크로스 오버(Cross-Over)로서 행한다. 결과를 제3도에 표시한다. Ⅵ-Ⅵ선은 실시예 4의 시료, Ⅷ-Ⅷ선은 시판품 A를 나타낸다.

[실시예 5]

아즈마린 5g과 대두유 2g을 클로로포름 20ml에 용해시킨 용액을 트리카칸다 고무 5g을 용해한 물 20ml중에 가하여 실시예 4와 동일하게 처리하여 유화시킨 후 실시예 4와 동일하게 클로로포름 및 물을 증발시켜 분말을 수득한다. 이 분말은 물에 매우 잘 재분산하여 재분산시 입자의 크기는 전자현미경으로 측정한 결과 0.5 내지 2.5μ이다.

[실시예 6]

인도메탄신 10g을 염화메틸렌 50ml에 용애한 용액에 하이드록시프로필 셀룰로즈(일본 조달주식회사제품)5g을 용해한 50% 에탄올 수용액을 가하여 실시예 4와 동일하게 포리트론

을 사용하여 유화하고 수득된 유화액을 실시예 4와 동일하게 분무건조기로 용매를 증발시켜 분말을 수득한다. 이 분말은 물에 재분산이 매우 잘 되므로 재분산시 입자의 크기를 측정한 결과 0.1 내지 1.5μ이다.

[실시예 7]

키타사마이신 20g을 사염하탄소 250ml에 용해한 용액을 아라비아고무 10g, α-전분 10g을 용해시킨 물 300ml에 가하여 실시예 4와 동일하게 처리하여 분말을 수득한다. 이 분말은 물에 대한 재분산성이 매우 양호하므로 재분산시 입자의 크기는 0.8 내지 3.5μ이다.

[실시예 8]

니페디핀 2g, 스콰란 0.3g을 클로로포름 10ml에 용해하여 이 용액에 아라비아고무 0.5g 및 젤라틴 0.5g을 물 130ml에 용해한 액을 가하여 실시예 4와 동일하게 유화시켜 수득된 유화액을 분무건조기로 처리하여 클로로포름 및 물을 증발시켜 분말을 수득한다. 이 분말은 물에 재분산성이 매우 우수하고, 재분산시 입자의 크기를 츠기정한 결과 0.1 내지 3.0μ이다.

본 실시예에서 수득된 분말 과 니페디핀 시판약의 액상 캅셀을 각각 니페디핀으로 3μg/kg 랫트 4마리에 1주간 간격의 크로스 오버(Cross Over)로 경구 티여하여 니페디핀의 혈중 농도를 측정하였다. 그 결과를 제4도에 표시하였다. Ⅷ-Ⅷ선은 실시예 8의 시료, Ⅸ-Ⅸ선은 시판 니페디핀을 나타낸다.

[실시예 9]

플루페나민산 10g을 클로로포름 100ml에 용해하고, 이 용액을 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(신월화학제품 TC-5)10g을 물 100ml에 가한 액에 혼합하고, 실시예 4와 동일하게 유화된 것을 분무건조기로 물 및 클로로포름을 증발시켜 분말을 수득한다. 이 분말은 물에 대하여 재분산성이 양호하므로 물에 재분산될시입자의 크기는 0.4 내지 1.8μ이다.

[실시예 10]

클로람 페니콜 팔미테이트 20g 및 미그리올 812 10g을 클로로포름 100ml에 용해시키고, 여기에 에탄올 30ml 및 하이드록시 프로필 셀룰로즈 15g을 가하고, 따로 물 250ml를 가하여 실시예 4와 동일하게 유화시키고 건조하여 분말을 수득한다. 이 분말은 물에 대하여 재분산성이 좋으며, 재분산된 때의 입자크기는 0.1 내지 1.2μ이다.

실시예 10의 분말(클로람페니콜 팔미테이트)와 시판 클로람 페니콜 팔미테이트를 생쥐 4마리에 사용하여 클로람 페니콜로서 250(역가)mg/kg을 1회로 경구투여를 행하고 그후 클로람 페니콜의 혈중 농도를 측정하였다. 결과는 제5도에 나타내었다. X-X선은 실시예 10의 시료, XI-XI선은 시판의 클로람 페니콜 팔미테이트.

[비교예 1]

클로람 페니콜 팔미테이트를 소수성 유기용제에 용해시키지 않고, 그대신 이것을 용융시켜 수용액에 유화시키고, 그 유화액을 분무건조기로 수분을 증발시켜 수득한 분말의 물에 대한 재분산성 및 물에 재분산된 입자의 크기를 측정하여 비교예로 한다. 클로람 페니콜 팔미테이트 20g에 하이드록시 메틸셀룰로즈(미국 헬크레스사 제품)5g 및 물 280ml를 가하여, 95℃에서 가온하여 클로람 페니콜 팔미테이트를 용융시키면 액상으로 되고 상기의 폴리토론을 사용하여 20,000rpm으로 10분간 유하시킨다. 수득된 유화액을 프레운드 제약주식회사제F8분무건조기로서 처리하여 물을 증발시킨다. 수득된 분말을 물에 분산하는 경우 재분산성이 과히 좋지 않으므로 맹렬히 교반시켜 분산시킨다. 분산된 입자의 크기는 15μ이상이다.

[실시예 11]

1-이소프로필-7-메틸-4-페닐-2(1H)-퀴나졸리논(1MPQ)100g 및 상기의 미그리올 812 3g을 클로로포름 250ml에 용해하고, 이 용액에 에탄올 50ml, 메틸 셀룰로즈(신월화학제 SH-25)40g 및 물 400ml을 가하여 실시예 4와 동일하게 유화하고, 분무건조기로서 처리하여 클로로포름, 에탄올 및 물을 증발시켜 분말을 수득한다. 이 분말은 물에 대한 재분산성이 우수하며, 분산입자의 크기는 1μ이하이다.

실시예 11의 1MPQ를 주성분으로한 분말 및 대조로서 구입한 1MPQ를 성인남자(평균체중 61kg)를 7인씩 2개조로 하여 경구투여한다. 투여량은 1MPQ로서 200mg이다. 이것을 일주간격의 크로스오버(Cross Over)로 경구투여를 행하여, 1MPQ의 혈중농도를 측정하였다. 결과는 제6도와 같다. XII-XII선은 실시예 11의 시표, XIII-XIII선은 대조품.

[실시예 12]

우비데카레논 4g을 클로로포름 50ml과 에탄올 50ml의 혼합용매에 용해하여, 이 용액에 하이드록시프로필셀룰로즈(일본조달제 L형)2g을 가하고, 따로 물 100ml를 가하여 Sonifier(미국 브랜손사제) 초음파 균질화기 200을 사용하여 15분간 유화시키고, 이 유화액을 유동층 분무 과립기(F10-Coater Mini)를 사용하여 유당 80g에 분무하여 과립으로 한다. 과립 제조시 클로로포름, 에탄올 및 물을 증발시킨다. 이와같이 제조한 과립 약제는 물에 대한 재분산성이 양호하고 재분산 입자크기는 0.1 내지 0.5μ이다.

[실시예 13]

인도메탄신 10g을 염화메틸렌 50g에 용해하여 이 액에 하이드록시프로필 셀룰로즈(일본 조달주식회사제품 L-형)5g이 들어있는 물 100ml을 가하고 상기의 포리토론을 이용하여 유화시키고, 유화액을 가온하여 염화메틸렌을 제거하고 이어서 80℃로 가온하여 겔로 만든다. 10분후 겔화된 부분을 액층에서 분리하여 이것을 미리 105℃로 가열한 오븐에서 건조시킨다. 건조된 약제는 물에 대하여 재분산성이 양호하므로, 재분산된 입자를 전자현미경으로 검사한 결과 그 입자크기는 0.1 내지 0.5μ이다.

[실시예 14]

페니토인 72g, 하이드록시프로필 셀룰로즈(일본 조달사제품 GPC-L)8g, 물 100ml를 진동 밀(횡산제작 소제품, 스텐레스제 폿트 직경 13cm×길이 10cm)의 폿트에서 사입하고, 상기 밀을 60분간 진동시켜 페니토인을 습식분쇄한 후, 수득된 분산액을 비이커로 이송하고, 80 내지 90℃로 가열하여, 하이드록시프로필 셀롤로즈를 겔화 석출시키고 해당온도를 유지한 그대로 여과하여 석출물을 액에서 분리하고, 밀 105℃로 가온시켜 놓은 열풍 건조기내에 넣어 건조한다. 건조품을 atomizer(Fuji Powdelco., LTD)로 분쇄한다. 이 분말 약제는 물에 분산이 매우 잘되므로, 재분산시 입자크기는 전자현미경으로 관찰한 결과 0.5 내지 5μ이다.

실시예 14에서 수득한 수용성 고분자 물질로 피복된 페니토인의 분말과 시판 페니토인 결정 분말을 성인 남자 6인에게 페니토인으로서 4mg/kg(체중) 경구투여한다. 투여는 1주간 간격의 크로스-오버로 행한다. 결과를 제7동 표시하였다. 제7도는 횡축이 투여후 경과시간(Hrs), 종축은 페니토인의 혈중농도(mcg/ml)이다. XIV-XIV선은 실시예 14의 시료, XV-XV선은 시판품 페니토인,

[실시예 15]

펜아세틴 32g, 하이드록시 프로필메틸 셀룰로즈 8g, 물 200ml를 300ml의 통상의 비커에 넣고, 이것에 2 내지 5mm(직경)의 경질 유리 알맹이를 가힌다. 이 용기안에 비커 저면에서 3cm 높이에 직경 5cm, 두께 3mm의 스텐레스 원판을 넣고 원판 중심의 상부 수직으로 축(3mm

)를 부착하고, 이 원판을 모터를 사용하여 400rpm으로 90분간 회전시켜 펜아세틴을 습식분쇄하여 미립화시킨다. 수득한 분산액을 30멧쉬체를 사용하여 유리 알맹이를 분별하고, 분산액에 에어로졸(일본 에어로졸사제)40g을 가하고, 교반하여, 물을 흡착시켜서, 건조 과립상 물질을 수득한다. 이 과립상 물질을 80 내지 90℃의 열풍 건조기에서 60분간 건조후 30멧쉬체를 손으로 놀러서 과립의 크기를 조절한다.

본 실시예에서 수득한 수용성 고분자물질에 의해 피복된 미립화 펜아세틴 분말의 과립 1g(펜아세틴으로서 500mg)을 미국약국방 용출시험기(후지화학 산업제 바스켓형태)로 용출속도를 측정한다. 대조로 시판 펜아세틴 결정 500mg에 대하여 동일하게 용출속도를 측정하고, 양자의 결과를 제8도에 표시한다. 제8도의 횡축은 용출의 경과시간(분)이고 종축은 용출을(%)이다. XVI-XVI선은 실시예 15의 시료, XVII-XVII선은 시판 펜아세틴.

[실시예 16]

클로람 페니콜 팔미테이트 160g, 하이드록시 프로필 셀룰로즈(일본 조달사 제품)40g, 디옥틸 나트륨 설포석시네이트 0.16g, 에탄올 1,000ml를 비커에 넣고, 폴리트론(스위스제 키네마티카사제)을 사용하여 30분간 습식 분쇄한 후, 수득된 현탁액을 분무건조기(프레운드산업사제 FS-20형)를 사용하여 분무건조한다. 수득된 건조분말의 물에 대한 재분산성은 매우 양호하다.

실시예 16에 의하여 수득한 수용성 고분자물질에 의하여 피복된 클로람페니콜 팔미테이트의 분말과 시판의 클로람 페니콜 팔미테이트 결정을, 각각 클로람페니콜로서 500mg(역가)을 성인남자 6인에게 경구투여한다. 투여는 일주간 간격의 크로스오버로 행한다. 결과를 제9도에 표시한다. 제9도는 횡축이 투여후의 경과 시간(Hrs)이고 종축은 클로람페니콜의 혈중농도(mcg/ml)이다. XVIII-XVIII선은 실시예 16의 시료, XIX-XIX선은 시판의 클로람페니콜 팔미테이트이다.

[실시예 17]

글리세오프르빈 50g, 폴리에틸렌글라이콜 6,000 5g, 메틸셀룰로즈 5g, 물 100ml를 실시예 1에 따라 지니동밀로 8시간 습식 분쇄한다. 분쇄후 실시예 1과 동일하게 가열하여 메틸 셀룰로즈를 겔화시키고 온도를 유지한대로 여과하여 겔을 액과 분리시키고, 미리 105℃로 가온한 열풍 건조기에 넣어 건조한다. 건조품을,atomizer(후지 파이달제)로 분쇄한다. 이 분말은 물이나, 인공위액 및 인공장액에도 재분산이 매우 양호하다. 분산액의 글리세오프르빈의 입자를 전자현미경으로 관찰하는 경우 거의 직경이 0.5μ이하이다.

[실시예 18]

아세트산 하이드로코티손 30g, 에틴렌 옥사이드-프로필렌옥사이드 공중합체(플루로닌 F68)10g, 물 100ml, 에탄올 50ml 실시예 16에 따라서 폴리트론으로 30분간 습식 분쇄한 후, 수득된 현탁액을 분무건조기를 사용하여 분무건조한다. 수득된 분말은 37℃의 물, 인공위액, 인공장액에 매우 신속히 재분산된다.

Claims (1)

1. 물에 난용성인 약제를 수용성 고분자물질의 존재하에서 직경이 10μ 이하의 미립자형태로 물에 분산시켜 수득된 분산계로부터 분산매를 분리제거함을 특징으로 하여 건조되고 활성화된 의약 조성물의 제조방법.

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