KR820002025B1 - 하이드로 코르티죤 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

하이드로 코르티죤 유도체의 제조방법

본 발명은 17α-부티릴옥시-11β-하이드록시-21-프로피오닐옥시-4-프로그넨-3,20-디온(1), 즉 하이드로 코르티죤 17-부티레이트 21-프로피오네이트의 제조방법에 관한 것이다.

최근에 항-류우머티즘제, 항-염증제, 항-알레르기제 및 항-충격제로서 여러 종류의 코르티코 스테로이드류가 사용되었다. 더우기, 투여 방법으로서 이들 코르티코 스테로이드류는 최근에 내부 및 외부적으로 광범위하게 사용되어 왔다. 이들 화합물의 대부분은 코르티코 스테로이드가 메틸, 하이드록시, 할로겐(브롬, 염소 또는 불소), 에스테르화 하이드록시 또는 아세톤화 하이드록시에 의하여 치환된 구조, 또는 상술한 코르티코 스테로이드의 유도체의 구조를 가지고 있다. 따라서 이들은 예컨데 트리암시노론, 플루오로 시놀론 아세트나이드, 베라메타죤, 덱사메타죤 및 그들의 유도체와 같은 천연적으로 존재하는 코르티코 스테로이드로부터 현저하게 변화된 형태이다. 비록 이들 화합물은 임상적으로 유효하긴 하지만 침투성 작용과 같은 부작용을 나타내는 경향이 있으며, 할로겐이 도입된 구조에 의한 부작용에 대하여 약간의 임상 의사들이 관심을 가져왔었다. 더우기 이들 공지 화합물의 각각은 천연적으로 존재하는 코르티코 스테로이드 구조로부터 상당히 변화된 구조를 가지며, 생체에 있어서 이들의 대사 및 배설기구는 복잡하다. 따라서, 심지어 이들이 외부적으로 투여되는 경우에도 이들은 항시 안전한 것은 아니다.

이와 같은 이들 공지 스테로이드의 배경을 근거로 하여, 본 발명자들은 천연적으로 존재하는 코르티코 스테로이드의 구조와 유사한 구조를 가지며, 또 국부 투여시 우수한 항-염증작용을 나타내는 스테로이드를 개발할 목적으로 여러가지 연구를 해왔다. 그 결과 본 발명들은 17α-부틸릴옥시-11β-하이드록시-21-프로피오닐옥시-4-프로그넨-3,20-디온, 즉 하이드로 코르티존 17-부틸레이트 21-프로피오네이트가 기타 하이드로 코르티죤 유도체 및 상업적으로 구입 가능한 외부 투여용 약제보다 훨씬 높은 광학적 항-염증작용을 가지고 있음을 발견하였다. 이러한 발견을 근거로 하여 본 발명자들은 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 그 구조가 천연적으로 존재하는 코르티코 스테로이드 구조와 거의 유사하며, 우수한 항-염증작용을 가지며, 또 외부 투여시 부작용이 적은 신규한 스테로이드를 제공함에 있다.

본 발명의 화합물(1)은 여러가지 방법, 바람직하기로는 다음 방법에 따라 합성할 수 있다. 즉 하이드로 코르티죤을 일반식 CH₃CH₂CH₂C(OR)₃의 화합물(2)과 반응시키면 상응하는 17α,21-(1'-알콕시-1'-프로필메틸렌-디옥시)-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온(3)이 얻어진다. 상기 일반식 중 R는 1-5개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬을 나타낸다.

화합물(3)을 수산과 같은 산 또는 염산과 같은 무기산으로 분할 반응시키면 하이드로 코르티죤 17-부티레이트(4)가 얻어진다. 화합물(4)을 그의 21-히이드록시에서 아실화시키면 본 발명의 화합물(1)이 얻어진다. 일반적으로 아실화는 통상의 방법에 따라 피리딘 또는 트리에틸아민 같은 염기의 존재하에 클로로포름, 염화메틸렌, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 또는 벤젠같은 용매에서 무수 프로피온산 또는 할라이드(브롬 또는 염소)와 같은 아실화제를 사용함으로서 수행된다. 산 무수물이 사용되는 경우, 아실화는 일반적으로 상온에서 2-3시간 내에 피리딘에서 완결된다. 산할라이드가 사용되는 경우, 아실화는 0-10℃에서 약 3-5시간 동안 냉각하면서 수행하는 것이 바람직하다. 아실화의 완결후 반응 용액을 빙수에 주입한 다음 클로로포름과 같은 용매로 추출하면 화합물(1)이 얻어진다. 이와는 달리, 반응 용액을 감압하에 직접 농축시켜 화합물(1)을 얻을 수 있다. 각각의 방법에 의하여 얻어지는 화합물(1)의 정제는 재결정 또는 컬럼 크로마토그라피에 의하여 수행할 수 있다.

본 발명의 화합물(1)은 높은 국소 항-염증작용을 가지며, 급성 또는 만성 습진, 피지루습진, 과민성피부염, 유아습진, 접촉피부염 및 심상성 건선 같은 피부형의 치료에 사용될 수 있다. 이들 목적을 위하여, 화합물(1)은 통상의 제약적 방법에 의하여 제조된 연고, 크림, 로션, 액체코팅, 경고 및 분말 같은 통상적인 투여 형태로 국부적으로 투여된다. 화합물(1)은 상술한 통상의 형태에 0.01-5.0중량%, 바람직하기로는 0.05-2.0중량%의 범위로 사용될 수 있다.

화합물(1)은 다른 하이드로 코르티죤의 디에스테르류보다 아주 우수한 항 염증작용 및 경피흡수 작용이 있다. 이러한 탁월한 작용은 하이드로 코르티죤의 17 및 21 위치에 있는 두 에스테르의 증류 및 결합으로 인한 것이라고 믿어진다. 즉, 비록 화합물(1)이 천연적으로 존재하는 스테로이드 구조와 유사한 구조를 가지며, 또 할로겐과 같은 치환기를 함유하고 있지 않음에도 불구하고, 화합물(1)은 그와 같은 치환기를 함유하고 있는 다른 유도체보다 우수한 항-염증작용을 가지고 있다.

[혈관 수축신경 시험]

표 1에 각각 기재한 화합물 0.1%을 함유하는 페드로라텀을 기재로 한 연고를 제조하였다. 이들 연고를 건장한 성인 남자 지원자의 전원에 적응한 다음 4시간 후에 제거하였다. 적응한 부위에 대한 혈관 수축신경의 정도를 연고 제거 4시간 후에 ,

, +, ± 및 -로 기록하였으며, 이것을 각각 3,2,1 및 0으로 채점하였다. 각각의 연고에 대한 30인의 지원자의 채점을 총합하였다. 각각의 시험화합물의 전체 및 평균채점을 표 1에 도시하였다. 여기에서 전체 채점은 각각의 연고의 총합 채점의 값이며, 평균 채점은 지원자의 수로 전체 채점을 나누므로서 얻었다.

[표 1]

[경피흡수 시험]

화합물(1)의 경피흡수를 쥐의 정상 피부를 사용하여 시험하였으며, 하이드로코르티죤 및 하이드로코르티죤 17-부티레이트의 경피 흡수와 비교하였다.

시험화합물 5㎍ 함유하는 수용액 1.0㎖을 털을 깎아버린 쥐의 이상 피부(4㎠)에 고정된 짧은 유리관에 주입하였다. 일정시간 후 잔존 수용액 중의 시험 화합물의 회수량을 고 압착기 액체 크로마토그라피에 의하여 시험하였다.

시험 화합물의 경피 흡수(%)를 다음과 같이 계산되며, 그 결과는 표 2에 도시하였다. 여기에서 평균 및 그의 표준 오차를 시험의 각 셋트마다 기록하였다.

[표 2]

[아급성 독성 시험]

30일 동안 위스타(Wistar) 종 쥐에 연속적으로 피하로 투여하였을 때 화합물(1)의 아급성 독성을 동일한 실험 조건 하에서 하이드로코르티죤 17-부티레이트 및 베타메타죤 17-발레레이트와 대조하여 조사하였다. 시험 화합물을 적당한 농도로 5% 아라비아검에 현탁시켰다. 각각 화합물(1)을 0.08, 0.4, 2.0, 10 및 50㎎/㎏, 하이드로코르티죤 17-부티레이트를 0.08, 0.4 및 2.0㎎/㎏ 및 베타메타죤을 0.08, 0.4 및 2.0㎎/㎏의 투여량으로 매일 1회 동물에 투여하였다. 대조로 사용한 동물은 동일 기간동안 5% 아라비아검을 투여하였다. 암놈과 숫놈에 화합물(1)을 50㎎/㎏ 투여했을 때 치명적이었다. 투여량을 점진적으로 증가시키므로서 시험 화합물로 처리한 모든 동물에서, 체중의 저하 , WBC 수의 감소, 총 콜레스테롤량의 증가 및 흉선, 부사, 비장 및 장간막 임파선 중량의 감소와 같은 변화가 명백하였으며, 흉선, 부사, 비장 및 장간막 임파선이 조직 병리학적으로 조사했을 때 현저하게 나타났었다. 동인 투여량에서, 베타메타존 17-발레레이트에 의해 일어난 변화는 다른 화합물에 의해 일어난 변화보다 더욱 심하였다. 뇨분석에서, 대조근에 비하여 처리근에서 변화가 나타나지 않았다. 약제 투여를 종료한 후 30일에 실시한 회복 시험에서, 기관의 변화가 거의 회복되었다. 결론하면, 피하투여에 의한 스테로이드의 아급성 독성은 다음과 같았다. 즉 베타메타존 17-발레레이트＞하이드로코르티죤 17-부티레이트

화합물(1)

본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같다.

[실시예]

1) 에틸 오르토부티레이트(5㎖) 및 p-톨루엔 설폰산(200㎎)을 함유하는 디메틸포름아미드(5㎖) 중의 하이드로코르티죤(5g)의 용액을 110℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 반응혼합물에 피리딘(3㎖)를 가했다. 용매를 증발시킨 후 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제한 다음 아세톤-n-헥산으로부터 재결정시킨 결과 하이드로코르티죤 17,21-싸이클 에틸 오르토부티레이트(3g)가 얻어졌다. 융점 : 166-167℃

2) 수산 포화용액(2.5㎖)을 함유하는 메탄올(200㎖) 중의 하이드로코르티죤 17,21-싸이클 에틸 오르토부티레이트(2.5g)의 용액을 상온에서 철야 방치하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 클로로포름을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피에 의하여 정제한 다음 아세톤-n-헥산으로부터 재결정시킨결과 하이드로코르티죤 17-부티레이트(1.2g)가 얻어졌다. 융점 : 208-210℃

3) 피리딘(5㎖) 중의 하이드로코르티죤 17-부티레이트(1.0g)의 용액에 0℃에서 프로피온산 무수물(2㎖)를 가한 다음 혼합물을 상온에서 철야 방치하였다. 반응 혼합물을 빙수(100㎖)에 주입한 다음 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 용액을 묽은 HCl과 물로 세척한 다음 무수황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 클로로포름을 증발시키고 잔사를 벤젠-n-헥산으로 재결정시킨 결과 무색 결정(1g)이 얻어졌다. 융점 : 79-84℃. 더우기 에탄올에 용해시킨 상기 결정의 용액을 교반하면서 물에 적가하고, 형성되는 침전을 여과한 다음 상온에서 5산화인 상에서 진공하에 건조시킨 결과 하이드로코르티죤 17-부티레이트 21-프로피오네이트가 무색 결정 분말로서 얻어졌다. 융점 : 117-117.5(265-268℃에서 분해)

NMR : (C₅D₅N에서); 1.00(3H,s), 1.00-1.30(6H,m), 1.43(3H,s), 4.48(1H,m), 4.74(2H,d.d.,J=18㎐,6㎐), 5.65(1H, s).

Claims (1)

17α-부티릴옥시-11,21-디하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온을 아실화제인 무수 프로피온산 또는 프로피온산 할라이드와 반응시켜서 17α-브티릴옥시-11β-하이드록시-21-프로피오닐옥시-4-프레그넨-3,20-디온을 제조하는 방법.