KR820000119B1

KR820000119B1 - 아미노산 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR820000119B1
Application number: KR7903456A
Authority: KR
Inventors: 장민선; 김덕규
Original assignee: 강신호; 동아제약 주식회사
Priority date: 1979-10-10
Filing date: 1979-10-10
Publication date: 1982-02-18

Abstract

내용 없음.

Description

아미노산 유도체의 제조방법

본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)의 아미노산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서 R은 하이드록시, 저급알콜시, －NH₂기 또는 －OM 기이며, (여기에서 M은 알칼리 금속이다)

R₂및 R₃는 각각 수소, 또는 저급알킬이며, R₄는 수소, 저급알킬 하이드록시기이며, m은 1 내지 3의 정수이며, n은 0 내지 2의 정수이다.

본 발명의 화합물은 안지오텐신 Ⅰ을 안지오텐신 Ⅱ(혈압 상승의 요인 물질)로 전환시키는 안지오테신 변환 효소의 활성을 저해시킴으로서 안지오텐신성 고혈압에 유용하다.

본 발명의 화합물은 공지의 화합물로서, 미국특허 제 4, 046, 889 호, 일본공개특허 소 52－116457 호 등에 그 제법이 기술되어 있다. 상기 특허 문헌에 기술된 제조방법에 의하면, 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물을 다음 구조식(Ⅳ)의 할로알카노 인산의 반응성 유도체와 반응시켜서 얻어진 다음 구조식(Ⅴ)의 화합물을, 다음 구조식(Ⅵ)의 치오산과 반응시키고, 얻어진 다음 구조식(Ⅶ)의 화합물을 가수분해 시켜서 상기구조식(Ⅰ) 화합물을 제조하였으며, 반응식으로 표시하면 다음과 같다.

그러나 상기 반응 공정은 여러 반응공정을 거칠뿐만 아니라 수율이 나쁘며, 또한 치오산 제조가 어려운 점등 공업적 제조방법에 여러 문제점이 있었다. 본 발명은 상기와 같은 제조상의 난점을 제거하고 값싸게 높은 수율로 목적화합물을 제조할 수 있는 것으로 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

다음 구조식(Ⅱ)의 설파이드 화합물을 다음 구조식(Ⅲ)의 아미노산 유도체와 반응시켜서 얻어진 다음 구조식(Ⅳ)의 펩타이드 화합물을 분해 시켜서 상기 구조식(Ⅰ)의 아미노산유도체를 제조한다.

상기식에서 R, R₂, R₃, R₄, m 및 n은 상술한 바와 같고, X는 하이드록시, 할로겐을 나타낸다.

구조식(Ⅱ)의 출발물질은 공지의 방법으로 제조한다.

예를들면 β－니트로스틸렌 유도체를 치오－카복실산과 반응시켜 제조할 수 있다. (Angew Chem internat, Edit/Vol. 14(1975)/No. 12)β－니트로스틸렌 유도체는 공지의 화합물로 글루타치온 합성에서 치올기의 보호에 사용하고 있는 화합물로서 β－니트로스틸렌과 치오－카복실산과의 반응은 촉매(통상으로 염기성 촉매, 특히 모르포린 화합물) 존재하에 수용액 중에서 쉽게 결합하여 치올기가 보호된다.

본 β－니트로스틸렌은 1급 또는 2급 아민류가 공존하여도, 상기반응 조건하에서는 이들 아민류와 반응함이 없이 선택적으로 치올기와 반응하기 때문에 펩타이드 합성에서 치올보호기로 사용되고 있다. 그러나 β－니트로스틸렌이 본 발명의 목적화합물에 보호기로 사용된 반응은 보고된 바 없다.

R이 수산기인 본 발명의 목적화합물은 통상의 방법으로 에스테르와시켜서 그 에스테르로 전환시킬 수 있으며, 또한 알콜성 암모니아로 처리하여 R이 －NH₂인 본 발명의 목적화합물로 전환시킬 수 있다. 또한 R이 －OR'(여기에서 R'는 저급알킬이다)인 경우에도 통상의 방법으로 에스테르를 가수분해 시켜서 R이 수산기인 본 발명의 목적화합물로 전환시킬 수 있다.

본 발명의 방법에 의하여 구조식(Ⅱ) 화합물과 구조식(Ⅲ) 화합물을 반응시킴에는 디옥산, 염화메틸렌, 테트라하이드로푸란 등과 같은 무수 유기용매중에서 반응시킴이 바람직하다.

이때에 X가 수산기인 구조식(Ⅱ) 화합물을 출발물질로 사용하는 경우에는 탈수촉매를 사용하는 것이 바람직하며, X가 할로겐인 구조식(Ⅱ)화합물을 사용할 때에는 무기 또는 유리의 염기를 축합제로 사용하는 것이 바람직하다. 이때 염기로는 중탄산소다, 중탄산칼륨 등과 같은 무기염기, 트롤에칠아민, 피리딘 등과 같은 3급 아민 및 모르포린 등을 사용할 수 있다.

구조식(Ⅳ) 화합물을 수소화 분해시켜서 보호기를 제거하는 반응은 온화한 환원 조건하에서 반응시키며, 금속과 산 촉매존재하의 수소화반응으로 행할 수 있으며, 약산과 금속 예를 들면, 초산과 활성아연등을 사용함이 바람직하다. 또한 본 반응은 귀금속 촉매 존재하에서 수소로 접촉 환원시켜서 보호기를 제거할 수도 있다.

이때 촉매로는 백금, 산화백금, 라니닉켈, 팔라듐/탄소 등을 사용할 수 있으며 상온 및 상압하에서 접촉 환원시킴이 바람직하다.

[실시예 1]

1－(2－머캅토 아세틸)－L－프롤린의 제조

L－프롤린 11.5g(0.1몰)을 N－중탄산칼륨용액 100ml에 용해시킨후 온도를 0－5℃로 유지하면서 2－(2－니트로－1－페닐에칠치오) 아세틸 클로라이드 26g(0.1몰)을 서서히 가한 다음 5－10℃ 유지하면서 2시간 반응시킨다. 다음에 15℃로 온도를 상승시킨 후 1시간 더 교반한 다음 pd/c를 촉매로하여 수소 발생기를 이용하여 15－20℃로 유지하면서 H₂gas를 6시간 동안 공급시킨다. 반응 완료 후 여과하여 pd/c 및 불용성 생성물을 제거하고 물 20ml를 가한 후 염산으로 산성화하고 소금으로 포화시켜서 초산에틸 200m 씩으로 3회 추출해낸다. 다음에 무수망초로 건조후 감압 증류시켜 용매를 제거하여 건조시키면 1－(2－머캅토아세틸)－L－프롤린 17.2g(91%)을 획득한다. 융점 133－136℃

원소분석 : C H O N S

이론치 44.43% 5.85% 25.38% 7.39% 16.95%

실측치 44.3% 5.9% 25.3% 7.5% 17.0%

[실시예 2]

1－2－머캅토 프로파노일)－L－프롤린의 제조

L－프롤린 11.5g(0.1몰)을 N－수산화나트륨 100ml에 용해시킨 후 온도를 0－5℃로 유지하면서 2－(2 니트로－1－페닐에칠치오) 프로파노일 클로라이드 27.4g(0.1몰)을 가하여 실시예 1과 유사한 방법으로 반응시켜 나가면 융점이 115－120℃인 1－(2－머캅토프로파노일)－L－프롤린 18g을 얻는다. (89%)

원소분석 : C H O N S

이론치 47.28% 6.44% 23.62% 6.89% 15.77%

실측치 47.3% 6.55% 23.4% 7.0% 17.75%

[실시예 3]

1－(3－머캅토프로파노일)－L－프롤린의 제조

실시예 1의 방법으로, L－프롤린 11.5g(0.1몰) 에다 3－(2－니트로－1－페닐에칠치오) 프로파노일 클로라이드 27.4g(0.1몰)을 가하여 반응시켜 1－(3－머캅토프로파노일)－L－프롤린 18.1g을 획득한다(89.5%) 융점 68－69℃

원소분석 : C H O N S

이론치 47.28% 6.44% 23.62% 6.89% 15.77%

실측치 47.4% 6.25% 23.5% 6.9% 15.85%

[실시예 4]

1－(3－머캅토프로파노일)－4－메칠－L－프놀린의 제조

실시예 3의 방법으로, 4－메칠－L－프롤린 13g(0.1몰)을 3－(2－니트로－1－페닐에칠치오) 프로파노일 클로라이드 27.4g(0.1몰)에다 작용시켜 1－(3－머캅토프로파노일) 4－메칠－L－프롤린 19.29g(88.5%)을 얻는다.

원소분석 : C H O N S

이론치 49.75% 6.95% 22.09% 6.46% 14.75%

실측치 49.8% 6.8% 22.2% 6.7% 14.6%

[실시예 5]

1－(3－머캅토－2－메칠프로파노일)－L－프롤린의 제조

L－프롤린 11.5g(0.1몰)을 N－탄산나트륨용액 110ml에다 용해시킨 후 온도를 10－15℃로 유지하면서 30분간 교반한다. 다음에 3－(2－니트로－1－페닐에칠치오)－2－메칠－프로파노일브로마이드 33.2g)0.1몰)을 15℃ 미만에서 소량씩 가한 다음 5－10℃로 유지하면서 3시간 반응시킨다. 다음에 20℃로 온도를 상승시킨 후 2시간 더 교반한 다음 초산 13g을 가하여 강력하게 교반하면서 활성화아연 15g을 소량씩 1시간에 걸쳐 가해 나간다.

이때 발열이 심하니 조심하면서 온도를 15℃ 미만으로 유지시킨다. 아연 투입이 완료된 후 동일 온도에서 5시간 더 교반한 다음 불용물 및 미반응의 아연을 여과하여 제거하고 여액의 pH를 4.5－5.5로 유지시킨 다음 다시 불용물 물질을 여과하여 제거하고 이여액을 소금으로 포화시켜서 초산에틸 150ml 씩으로 3회 추출해낸다.

다음에 황산마그네슘을 건조시킨다음 감압증류시키면 1－(3－머캅토－2－메칠프로파노일)－L－프롤린 19.75g(90.6%)을 획득한다. 융점 103－104℃

원소분석 : C H O N S

이론치 49.75% 6.95% 22.09% 6.46% 14.75%

실측치 49.85% 6.7% 22.52% 6.6% 14.5%

[실시예 6]

1－(3－머캅토프로파노일)－L－아제티딘－2－카르복실산의 제조실시예 5의 방법으로, 출발물질인 L－아제티딘－2－카복실산 10.1g(0.1몰)을 3－(2－니트로－1－페닐에칠치오) 프로파노일 클로라이드 27.3g(0.1몰)과 작용시켜 1－(3－머캅토프로파노일)－L－아제티딘－2－카르복실산 16.4g(86.5%)을 얻는다.

원소분석 : C H O N S

이론치 44.43% 5.85% 25.37% 16.95% 7.4%

실측치 44.5% 5.65% 25.37% 17.0% 7.48%

[실시예 7]

1－(3－머캅토－2－메칠프로파노일)－L－하이드록시프롤린의 제조

실시예 5의 방법으로, 출발물질로서 L－플롤린 대신에 L－하이 드록시프롤린 13.1g(0.1몰)을 사용하여 1－(3－머캅토－2－메칠프로파노일)－L－하이드록시프롤린 20.8g(89.3%)을 획득한다.

원소분석 : C H O N S

이론치 46.34% 6.48% 27.43% 6.0% 13.75%

실측치 46.5% 6.2% 27.43% 6.3% 13.57%

[실시예 8]

1－(2－머캅토아세틸)－L－프롤린 메칠에스텔의 제조

실시예 1에서 제조한 1－(2－머캅토 아세틸)－L－프롤린 15g(0.079몰)을 메타놀에 용해시키고 디아조메탄의 에텔 용액을 가하면서 강하게 교반한다. 황색을 유지하는 범위내어서 상기 용액을 계속가한 다음 30분간 교반한다. 다음에 초산 수적을 가하여 과잉의 디아조메탄을 분쇄시키고, 다음에 감압 농축시켜 1－(2－머캅토아세틸)－L－프롤린메칠 에스텔 14.4g(89.5%)을 획득한다.

원소분석 : C H O N S

이론치 47.28% 6.44% 23.60% 6.9% 15.78%

실측치 47.3% 6.2% 23.6% 7.0% 15.9%

[실시예 9]

1－(3－머캅토부타노일)－L－프롤린의 제조

L－프롤린 11.5g(0.1몰)을 N－중탄산나트륨 수용액 200ml에 용해시킨다음 3－(2－니트로－1－페닐에칠치오) 부타노일브로 마이드 33.2g(0.1몰)을 가한 다음 실온에서 1시간 교반한다. 다음에 25－30℃에서 2시간 더 교반한 다음 15℃로 낮추고 감압하에서 농축시켜 용량을 1/2로 한 다음 여과한다.

여액을 에타놀 100ml를 가한 다음 10% pd/c 촉매를 가한 후 상압실온에서 4시간 동안 수소화시킨다.

다음에 여과하여 pd/c를 제거하고 여액을 감압하에서 1/2로 농축시킨 다음 초산에틸 150ml 씩으로 3회 추출해낸다.

추출액을 포화식염수로 2회 세척한 후 무수망초로 건조 후 감압 농축시키면 1－(3－머캅토부타노일)－L－프롤린 18.3g(84.2%)을 획득한다.

원소분석 : C H O N S

이론치 49.75% 6.95% 22.09% 6.46% 14.75%

실측치 50.0% 6.8% 22.09% 6.6% 14.51%

Claims

다음 구조식(Ⅱ)의 화합물과 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물을 반응시켜 얻어진 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물을 수소화 분해시켜서 다음 구조식(Ⅰ) 화합물을 제조하는 방법.

(Ⅰ)

상기식에서 R은 하이드록시, 저급알콕시, －NH₂기 또는 －OM기(여기에서 M은 알칼리 금속이다)이며, R₂및 R₃는 각각 수소 또는 저급알킬이며, R₄는 수소, 저급알킬 또는 하이드록시기이며, X는 하이드록시 또는 할로겐이고, m은 1 내지 3의 정수이며, n은 0 내지 2의 정수이다.