KR810001262B1 - β-락탐함유 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Description

β-락탐함유 화합물의 제조방법

본 발명의 신규한 β-락탐함유 화합물류와 그들의 제조방법 및 그들을 함유하고 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

다음 구조식(Ⅰ)의 클라불란산과 그들의 염 및 에스테르는 공지되어 있다.

이런 화합물은 β-락탐에이즈를 억제하는 성질과 어느정도의 향균활성을 가지고 있는 티오에테르로 전환될 수 있다는 것이 본 발명에 의해 발견되었다.

본 발명은 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물 또는 그들의 염이나 에스테르를 제공해 준다.

상기 식에서 X는 S,SO 또는 SO₂이고, R는 C₂₀까지의 유기기이며, A는 CO₂A 가 카복실산기를 나타낼 수 있도록 하는 기이다.

R는 불활성으로서, 구조식(Ⅱ)의 화합물의 급속한 분해를 유발시키지 않는 것이어야 한다.

구조식(Ⅱ)의 화합물에 포함되는 유기기 R로 적합한 것으로서는, 할로겐 및(또는) OR¹, O.COR¹, CO.R¹, CO₂R¹, NHR₁, NR¹R², NH.CO.R¹, NR²COR¹, NHCO₂R¹, NR²CO₂R¹기에 의해 치환된 탄화수소기 및 미치환 탄화수소기가 있으며, 여기에서 R¹은 수소원자 또는 C₈까지의 탄화수소기이고, R²는 C₁-C₃의 알킬기이다.

적합한 탄화수소기에는 알킬기, 특히 C₆까지의 알킬기가 포함된다.

구조식(Ⅱ)의 화합물의 특히 적합한 부분군(Sub-group)은 R이 CH₂R³인 기 또는 구조식 R⁴, OR⁴또는 NR⁴R⁵인 기이며 ; 여기서 R³는 수소원자, C₅까지의 알킬기이거나, 할로겐, 하이드록실, 이미노에 의해 선택적으로 치환된 페닐기 또는 나프탈기이며; R⁴는 C₃까지의 알킬 또는 아실기이고; R⁵는 수소원자 또는 C₄까지의 알킬기이다.

구조식(Ⅱ)의 화합물의 더욱 적합한 부분군은 R이 CR⁶R⁷R⁸인 기이며; 여기서 R⁶와 R⁷는 각기 C₃까지의 알칼기이거나, 할로겐 또는 구조식 R⁹, OR⁹인 기(여기서 R⁹는 C₃까지의 알킬기)에 의해 선택적으로 치환된 페닐기이며; R₈은 수소원자, C₃까지의 알칼기이거나, 할로겐 또는 구조식 R¹⁰, OR¹⁰인 기(여기서 R¹⁰은 C₃까지의 알키기)에 의해 선택적으로 치환된 페닐기이다.

구조식(Ⅱ)의 화합물의 또 다른 적합한 부분군은 R이 R¹¹인 기이며, 여기서 R¹¹은 선택적으로 치환된 5-또는 6-환원자 복소방향족기이다. 적합한 R¹¹기에는 트리아졸, 테트라졸, 티에닐, 티아졸, 타아디아졸, 티아트리아졸, 옥사졸, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 선택적으로 치환된 유사한 기들이 포함된다. 이런 기들에 대한 적합한 치환체로서는 C₃까지의 알킬기가 있으며, 덜 바람직하기는 하지만 CONH₂또는 CO₂H같은 기에 의해 치환된 상기의 알킬기도 포함된다.

그의 적합한 R기로서는 3-티오메틸 세팔로스포린류의 3-위치에 포함되기에 적합한 기로 공지된 것들이 포함된다.

구조식(Ⅱ)의 화합물의 또 다른 적합한 부분군은 R이 상술한 바와 같이 OR¹, O.COR¹, COR¹, CO₂R¹기에 의해, 또는 염소, 브롬, 불소등에 의해 선택적으로 치환된 페닐기이다.

구조식(Ⅱ)의 특히 적합한 화합물류중 하나로서는, 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물과 제약상 허용되는 그들의 염이 있다.

상식 식에서 R¹²는 불소, 염소, 브롬 또는 OR¹³, O.CO.R¹³, COR¹³, CO₂R¹³(여기서 R¹³은 C₈까지의 탄화수소기)에 의해 선택적으로 치환된 페닐기이다.

구조식(Ⅱ)의 특히 적합한 기타의 화합물로서는, 구조식(Ⅲ)의 셀파이드류에 상용하는 설폭사이드류와 설폰류가 있다.

구조식(Ⅱ)의 특히 적합한 화합물중 또 하나는 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물과 제약상 허용되는 그들의 염이다.

상기 식에서 R¹⁴는 C₃까지의 알킬기에 의해 선택적으로 치환된 5-원자 복소환기이다.

R¹⁴기로서는, 적어도 2개의 질소원자가 포함된 3 또는 4복소원자를 함유한 기가 적합하다.

특히 적합한 R¹⁴기로서는 다음의 구조식(a) 및 (b)와 같은 기가 포함된다.

상기 식에서 X¹-Y¹는 S-N(CH₃), O-N(CH₃), N-N(CH₃), N-CH₂, O-CH₂또는 S-CH₂기이다.

구조식(Ⅱ)의 특히 적합한 또 다른 화합물류에는 다음 구조식(Ⅴ)의 화합물과 제약상 허용되는 그들의 염이 있다.

상기 식에서 R¹⁵는 C₁-C₄의 2가 탄화수소기이며, R¹⁶은 수소원자 또는 C₁-C₈의 탄화수소기이다.

적합한 R¹⁵기로서는 C₁-C₄의 알킬렌기, 또는 페닐기에 의해 치환된 C₁또는 C₂의 알킬기가 포함된다.

적합한 R¹⁶기로서는 수소원자 및 C₁-C₄의 알킬렌기, 또는 페닐기에 의해 치환된 C₁또는 C₂의 알킬렌기가 포함된다.

구조식(Ⅱ)의 특히 적합한 기타의 화합물에는 구조식(Ⅴ)의 설파이드류에 상응하는 설폭사이드류 및 설폰류가 있다.

상술한 바로부터, R기로서는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 2-메톡시에틸, 2-벤질옥시메틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, 벤질, P-클로로벤질, P-메톡시벤질, m-메톡시벤질, P-메틸벤질, 페닐, 4-플루오로페닐, 2-페닐에틸 등의 기가 적합하다는 것을 알 수 있다.

구조식(Ⅱ)의 화합물 및 그후 기술된 화합물에서의 A 또는 그에 해당하는 기로서는 수소 및 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄과 같은 염이온과 알킬아민, 디알킬아민, 트리알킬아민, 피롤리딘과 같은 아민염 등이 적합하다.

A기는 제약상 허용되는 알칼리금속 또는 알칼리토금속 이온이 가장 적합하다.

본 발명 화합물의 리튬염은 분리가 용이하고 저장성이 좋으므로 매우 유리하다.

본 발명 화합물의 나트륨염 및 칼륨염(특히 나트륨염)은 나트륨 및 칼륨이온의 제약적 허용능력이 명백하므로 유리하다.

본 발명의 염은 결정성인 것이 바람직하다. 더우기 이들은 약제로서 또는 약제 제조시의 중간체로서 사용되므로 순도가 높은 것이 바람직하다.

구조식(Ⅱ)의 화합물 및 그후 기술된 구조식의 화합물에서의 에스테르는 구조식및(Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 화합물이 적합하다.

상기 식에서 X와 R은 구조식(Ⅱ)에서 정의된 바와 같으며; A¹은 할로겐 또는 구조식 OA⁴, OCOA⁴, SA⁴, SO₂A⁴(여기서 A⁴는 C₆까지의 탄화수소기)인 기에 의해 선택적으로 치환된 C₁-C₈의 알칼기이며; A²는 수소원자, C₄까지의 알킬기이거나, 할로겐 또는 A⁵,OA⁵(여기서 A⁵는 C₆까지의 알킬기)에 의해 선택적으로 치환된 페닐기이고; A³는 할로겐, A⁵, OA⁵(여기서 A⁵는 알킬기)에 의해 선택적으로 치환된 페닐기이다.

구조식(Ⅱ)의 화합물의 벤질 및 P-메톡시벤질 에스테르는 특히 유용한 가수소분해성 에스테르이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 제약상 허용되는 담체로 구성된 약제학적 조성물도 제공해 준다.

본 발명의 조성물에는 경구, 국부 또는 비경구용으로 적합한 제제형의 조성물이 포함되며, 이들은 인간을 포함한 포유류의 감염치료에 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물의 적합한 제제형에는 정제, 캡슐제, 크릴제, 시럽제, 현탁액, 액제, 재형성 분말 및 주사용 또는 주입용으로 적합한 멸균 제제형이 포함된다. 이런 조성물들은 항생제 제조분야에 널리 알려진 종래의 제약적 방법에 따라 희석제, 결합제, 착색제, 향미제, 방부제, 붕해제 등과 같은 종래의 제약상 허용되는 물질을 함유할 수 있다.

구조식(Ⅱ)의 화합물의 염의 주사용 또는 주입용 조성물은 주사 또는 주입한 후 구조식(Ⅱ)의 화합물이 높은 조직 레벨을 나타내므로 특히 적합하다. 그러므로 본 발명의 바람직한 한가지 주성물은 멸균상태인 구조식(Ⅱ)의 화합물의 염으로 이루어진다.

구조식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염이나 에스테르로 구성되어 경구 투여에 적합한 단위용량 조성물은 본 발명의 더욱 바람직한 조성물이다.

본 발명 화합물의 경우용 조성물이 완충제나 장용피(腸溶皮)를 함유하여 본 발명의 화합물의 고산성 위액과 오랫동안 접촉하지 않을 경우에는, 구조식(Ⅱ)의 화합물 및 그들의 염과 에스테르의 경구용 조성물의 유효성이 증진될 수도 있다. 이와 같은 완충성 또는 장용피성 조성물은 종래의 제약학적 방법에 따라 제조될 수 있다.

구조식(Ⅱ)의 화합물이나 그의 염 또는 에스테르는 단독적인 치료제로서, 또는 페니실린이나 세팔로스포린과 같은 다른 치료제와 함께 조성물내에 존재할 수 있다. 이와 같은 상승제내에 함유된 페니실린류 또는 세팔로스포린류로서는 β-락탐에이즈에 대해 높은 감수성이 있는 것으로 알려진 것뿐만이 아니라 β-락탐에이즈에 대해 어느정도 고유한 저항을 가지고 있는 것도 적합하다. 따라서 본 발명의 조성물내에 함유되기에 적합한 β-락탐 항생제로서는 벤질페니실린, 페녹시메틸페니실린, 카르베니실린, 메티실린, 프로피실린, 앰피실린, 아목시실린, 티카르실린, 싸이클라실린, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파졸린, 세팔렉신, 세폭시틴, 세파세트릴, 세파만돌, 세파피린, 세프라딘, 세팔로글리신 및 그외 잘 알려진 페니실린류와 세팔로스포린류가 포함되며, 따라서 헤타실린, 메타앰피실린이나 벤질페니실린, 앰피실린, 아목시실린, 세팔로스글리신의 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 또는 프탈리딜에스테르류, 또는 카르베니실린, 티카르실린의 페닐, 톨릴, 또는 인다닐

-에스테르류와 같은 그의 앞단계 약물들도 포함된다.

조성물내 존재하는 페니실린 또는 세팔로스포린이 경구 투여용으로 적합하지 않다면, 이 조성물은 당연히 비경구용으로 적용될 것이다.

본 발명의 화합물이 약제학적 조성물내에 페니실린 또는 세팔로스포린과 함께 존재할 경우, 구조식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염이나 에스테르의 페니실린 또는 세팔로스포린에 대한 존재 비율은 예컨대 1:10내지 3:1로 광범위하며, 1 : 5내지 2:1 예컨대 1:1내지 1:3의 비율인 것이 유용하다.

단위 용량내에 존재하는 항균제의 총량은 보통 50-1500mg이며, 대개 100-1000mg정도이다.

본 발명의 조성물은 인간의 호흡기, 비뇨기 및 연조직 감염의 치료에 주로 사용된다.

본 발명의 조성물은 예컨대 소의 유방암과 같은 가축의 감염치료에도 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 치료목적으로 보통 하루에 50-3000mg까지 투여할 수 있으나 대개 100-1000mg을 투여한다. 그러나 심한 전신감염의 치료나 특히 비융화성 세균감염의 치료시에는 임상적 실시에 따라 이보다 높은 용량을 사용할 수 있다.

본 발명의 상승제내의 페니실린 또는 세팔로스포린의 용량은 감염치료에 대한 단독 치료제로서의 통상적인 종래의 용량이 사용된다.

본 발명의 조성물은 150-1000mg의 아목시실린, 앰피실린 또는 그 앞단계 약물(그들의 염, 수화물, 또는 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르류 등)과 50-500mg의 구조식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염이나 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 함유한 것이 특히 적합하며, 전자 200-500mg과 후자 50-250mg을 함유한 것이 더욱 적합하다.

아목시실린 3수화물과 아목시실린의 알칼리 금속염이 본 발명의 조성물중 특히 적합하다.

본 발명은 또한 클라불란산의 에스테르를 구조식(Ⅷ)의 화합물과 반응시키고, 이어 하기 공정(a)-(c)중 임의로 하나 또는 그 이상의 공정을 수행하는 것으로 이루어지는 구조식(Ⅱ)의 화합물의 제조방법을 제공해 준다.

(a) 결과 생성된 에스테르를 탈에스테르화하여 구조식(Ⅱ)의 범위내에 있는 유리산 또는 산의 염을 형성시킨다.

(b) 결과 생성된 유리산 또는 산의 염을 재에스테르화시켜서 구조식(Ⅱ)의 범위내에 있는 또 다른 에스테르를 산출한다.

(c) 설파이드를 산화시켜 설폭사이드나 설폰으로 한다.

H-S-R (Ⅷ)

상기 식에서 R은 구조식(Ⅱ)에서 정의된 바와 같다.

X가 S인 구조식(Ⅱ)의 범위내에 있는 에스테르류는 구조식(Ⅷ)의 티올을 산 촉매 존재하에서 구조식(Ⅰ)의 화합물의 상응하는 에스테르와 반응시켜 제조할 수 있다.

R기가 아미노 또는 카르복실레이트와 같은 반응기를 함유할 경우, 이들 반응기를 상기 공정의 조작에 앞서 종래의 방법으로 보호시키고 그후 다시 재생시킬 수도 있다.

촉매는 삼불화붕소 또는 삼불화붕소 에테르 화합물[예컨대 BF₃.O(C₂H₅)₂]과 같이 그와 등가인 루이스산 촉매가 적당하다.

상기 반응은 보통 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디옥산등과 같이 무수 및 비수산성 반응조건하에서 불활성인 용매내에서 수행된다.

반은은 낮은온도 또는 높지 않은 온도인 예컨대 -80℃ +30℃까지에서 수행 되는 것이 가장 적합하며, 예컨대 -50℃에서 0℃까지의 낮은 온도에서 수행되는 것이 바림직하다.

X가 SO 또는 SO₂인 구조식(Ⅱ)의 범위내에 있는 에스테르류는 X가 S인 상응하는 화합물을 약하게 산화시켜서 제조할 수 있다.

이와 같은 산화반응은 실온이나 저온, 예컨대 -20°내지 +20℃에서 수행될 수 있으며, -12°내지 +5℃, 예컨대 약 0℃가 더 적합하다.

산화는 유기의 과산소산을 산화제로서 사용했을때 가장 잘 수행된다. 적합한 산에는 m-클로로과벤조산과 그와 등가인 시약이 포함된다. 산화제 1당량을 사용하면 X가 SO인 구조식(Ⅱ)의 화합물이 생기며, 산화제 2당량을 사용하면 X가 SO₂인 구조식(Ⅱ)의 화합물이 생긴다.

산화반응은 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매하에서 수행되는 것이 일반적이다.

구조식(Ⅱ)의 범위내의 산 및 염은 구조식(Ⅱ)의 범위내에 있는 벤질 및 메톡시벤질 에스테르와 같은 가수소분해성 에스테르를, 예컨대 티오에테르에 대한 축매의 중량비가 약 1:3인 탄소상 10%팔라듐과 같은 전이금속 촉매존재하에서 저압수소 또는 매체를 사용하여 수소첨가시켜 제조될 수 있지만, 이 방법은 다소 힘들다. 이때의 적당한 용매로서는 테트라하이드로푸란과 에탄올이 있다. 염기가 포함된 경우에는, 최초 제조된 산을 염으로 전환시킨 후 단리한다.

X가 S인 구조식(Ⅱ) 범위내의 염은 구조식(Ⅱ)의 범위내의 에스테르를 매우 약하게 염기성 가수분해시켜(예를 들면 pH 7-9로 유지시킨 용액에 염기를 서서히 첨가하여 가수분해시켜) 제조할 수 있다. 적당한 염기에는 수산화리튬, 수산화나트륨 및 그들의 화학적 등가화합물이 포함된다.

가수분해되기에 적합한 에스테르로서는 메틸, 메톡시메틸 및 벤질에스테르가 있으며, 이중에서 메톡시메틸 에스테르가 바람직하다.

구조식(Ⅱ)의 범위내에 있는 산은 예컨대 나트륨염과 같이 상응하는 염을 주의깊게 산성화시켜 제조할 수 있다.

구조식(Ⅱ)범위내의 염은 또한 종래의 방법에 따른 염교환에 의해 제조될 수 있다. 즉, 예컨대 리튬염을 물에 녹이고, 이 용액을 용출이 완결될 때까지 약 10배 과량의 나트륨형의 이온교환수지(예컨대 앰벌라이트 120; 설폰화된 폴리스티렌 디비닐벤젠 공중합체의 나트륨염)의 상(床)으로 통과시킨다. 결과 산물인 나트륨염은 동결 건조등에 의해 얻어질 수 있다. 이와 마찬가지로, 나트륨염을 리튬염이나 칼륨염으로 전환시킬 수도 있다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기로 한다.

[실시예 1]

3-(2-티오벤질에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자바이싸이클로[3,2,0]헵탄-2-카르복실산벤질

클라불란산벤질(500mg)을 염화메틸렌(50ml)에 용해하고 -30℃로 냉각시켰다. 삼불화붕소 에테레이트(7방울)을 -30℃에서 가하고, 이어 염화메틸렌(5ml)에 벤질멀캡탄(220mg)을 녹인 용액을 -30℃에서 적가했다. 이 용액을 1½시간 교반하여 용액의 온도를 -30℃에서 0℃로 하여주고, 3%중탄산 나트륨용액(3회×25ml)으로 세척한 후, 추출물을 MgSO₄상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 크로마토그라피하여, 무색 기름상태의 표제화합물(150mg : 25%)을 얻었다.

적외선 스펙트럼(I.R.)(CHCI₃) : 1800,1745,1690cm^-1.

핵자기공명(n.m.r.)(CDCI₃) : 3.00(1H,d,J=17Hz, 6β-CH); 3.52(1H,dd, J=17Hz, J¹=2.5Hz, 6a-CH); 3.20(2H,d,J=8Hz,CH₂SB₂); 3.77(2H,S,SCH₂Ph); 4.77(1H,t,J=8Hz, =CH-CH₂); 5.18(1H,brs,3-CH); 5.30(2H,S,CO₂CH₂Ph); 5.72(1H,d,J=2.5Hz,6-CH); 7.40및 7.50(10H, 2개의 단일선, SCH₂Ph 및 CO₂CH₂Ph).

분자량(질량분석계) 395.

β-락탐에이즈 억제 I₅₀(㎍/ml)

에세리히아 콜리(Escherichia coli) 0.3

클렙시엘라 에로제네스(klebsiella aerogenes) E70 0.2

스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococus aureus), 러셀 ＜0.07

슈도모나스 에루기노자 A.(Psudomonas aeruginosa A) 1.8

슈도모나스 달그레이쉬(Pseudomonas dalgleish) 0.76

시트로박터 만티오(Citrobacter mantio) 24

[실시예 2]

3-(2-벤질설피닐에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자바이싸이클로[3,2,0]헵탄-2-카르복실산벤질

3-(2-벤질티오에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자바이싸이클로[3,2,0]헵탄-2-카르복실산 벤질(39.5mg)을 염화메틸렌(5ml)에 용해시키고, 0℃에서 m-클로로과벤조산(19mg)으로 처리했다. 용액을 0℃에서 1/2시간 교반하고, 3%중탄산염 용액(3회×5ml)으로 세척했다. 용매를 증발시키고 고무질을 크로마토그라피하여, P 및 S설폭사이드 혼합물 상태인 표제화합물(30mg; 73%)을 얻었다.

I.r.(CHCI₃) : 1800,1750,1700cm^-1.

N.m.r.(CDCI₃) : 3.10(1H,d,J=17Hz, 6β-CH); 3.50(2H,br.d,J=8Hz, =CH-CH₂-); 3.62(1H,dd,J=17Hz, J¹=2.5Hz,6a-CH); 3.87 및 3.97(2H,2개의 단일선,

R 및 S설폭사이드); 4.86(1H,br.t,J=8Hz,=CH-CH₂-);5.26(1H,br.S,3-OH); 5.33(2H,S,CO₂CH₂Ph); 5.83(1H,d,J=2.5Hz,5-CH); 7.48δ(10H,S,CO₂CH₂Ph 및

)

= +7.2°(C=0.94; MeOH).

시험관내 향균활성(㎍/MI)

스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)옥스포드 62

스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)러셀 62

β-락탐에이즈 억제 I₅₀(㎍/ml)

[실시예 3]

3-[2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오에틸리덴]-7-옥소-4-옥사-1-아자바이싸이클로[3,2,0]헵탄-2-카르복실산 메틸

-20℃에서 산불화봉소 에테레이트(5방울)을 디클로로메탄(10ml)중의 클라불란산 메틸(213mg)에 가하고, 이어 1-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-티올(120mg)을 가했다. 반응혼합물을 2시간동안 교반하면서, 이때 온도가 서서히 -10℃로 되도록 하였다. 용액을 중탄산나트륨 수용액(3%, 3회×10ml)으로 세척했다. 유기상을 건조시키고, 용매를 증발 제거했다. 조잠한 물질을 크로마토그라피하여 표제화합물(약 40%수율)을 얻었다.

I.r.(CHCI₃) : 1800,1750,1690cm^-1.

N.m.r.(CDCI₃): 3.04(1H,d,J=17Hz, 6β-CH); 3.50(1H,dd,J=17Hz, J¹=2.5Hz,6a-CH); 3.73(3H,S,CO₂CH₃); 3.88(3H,S,N-CH₃); 3.97(2H,d,J=8Hz,=CH-CH₂); 4.92(1H,br.t,=CH-CH₂); 5.00(1H,br.S,3-CH) 5.72δ(1H,d,J=2.5Hz, 5-CH).

=+13°(C=1.34, MeOH).

표제화합물에 대한 β-락탐에이즈 억제 I₅₀값(㎍/ml)은 대략 다음과 같다.

[실시예 4]

3-(2-티오벤질에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자바이싸이클로[3,2,0]헵탄-2-카르복실산 메틸

클라불란산 메틸(1g)을 무수염화 메틸렌(50ml)에 용해시키고, -30℃로 냉각시켰다. 삼불화붕소 에테레이트(15방울)을 가하고, 이어 염화메틸렌(10ml)중의 벤질 멀캡탄(620ml)을 가했다. 혼합물을 2시간동안 가열하면서 온도를 -30℃에서 -10℃로 하여주고, 3%중탄산나트륨 용액(3회×50ml)으로 세척한 후 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 노란색 기름을 얻었다. 크로마토그라피하여 밝은 노란색 기름상태의 표제화합물(219mg; 20%)을 얻었다.

I.r.(CHCI₃) : 1800,1750,1690cm^-1.

N.m.r.(CDCI₃) : 2.93(1H,d,J=17Hz,6β-CH); 3.15(2H,d,J=8Hz,=CH-CH₂); 3.45(1H,dd,J=17Hz, J¹=2.5Hz,6a-CH); 3.67(2H,S,SCH₂Ph); 3.74(3H,S,CO₂CH₃); 4.67(1H,br.t, J=8Hz,=CH-CH₂); 5.05(1H,br.S,3-CH); 5.67(1H,d,J=2.5Hz,5-CH); 7.29δ(5H,S,SCH₂Ph).

=+26°(C=1.69, MeOH).

표제화합물에 대한 β-락탐에이즈 억제 I₅₀값(㎍/ml)은 대략 다음과 같다.

[실시예 5]

3-(2-벤질설피닐에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자바이싸이클로[3,2,0]헵탄-2-카르복실산 메틸 및 3-(2-벤질설포닐에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자바이싸이클로[3,2,0]헵탄-2-카르복실산 메틸

3-(2-티오벤질에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자바이싸이클로[3,2,0]헵탄-2-카르복실산 메틸(95mg)을 무수 이염화 메틸렌(5ml)에 용해시키고, 이어 0℃에서 m-클로로 과벤조산(78mg)과 반응시켰다. 용액을 0℃에서 30분간 교반한 후, 3%중탄산나트륨 용액(3회×5ml)으로 세척했다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 증발시킨 후, 크로마토그라피하여 무색 기름상태의 첫번째 용출 생성물인 3-(2-벤질설포닐에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자바이싸이클로[3,2,0]헵탄-2-카르복실산 메틸(b)(28mg; 27%)을 얻었다.

I.r.(CHCI₃) : 1805,1755,1695bm^-1.

N.m.r.(CDCI₃): 3.02(1H,d,J=17Hz,6β-CH); 3.50(1H,dd,J=17Hz, J¹=2.5Hz,6a-CH); 3.65(2H,d,J=8Hz,=CH-CH₂); 3.75(3H,S,CO₂CH₃); 4.13(2H,S,CH₂Ph); 4.74(1H,br.t,J=Hz,=CH-CH₂); 5.14(1H,br.S,3-CH); 5.75(1H,d,J=2.5Hz,5-CH); 7.37δ(5H,S,CH₂Ph).

=+8.2°(C=1.15, MeOH).

생성물(b)에 대한 β-락탐에이즈 억제 I₅₀값(㎍/ml)은 대략 다음과 같다.

컬럼으로부터 용출된 2차 생성물(a)을 무색기름으로 수거했다.

I.r.(CHCI₃) : 1800,1755,1690cm^-1.

N.m.r.(CDCI₃) : 3.00(1H,d,J=17Hz,6β-CH); 3.41(2H,d,J=8Hz,=CH-CH₂); 3.49(1H,dd,J=17Hz,J'=2.5Hz,6a-CH); 3.75(3H,S,CO₂CH₃); 3.90(2H,S,CH,Ph); 4.78(1H,br.t,J=8Hz,=CH-CH₂); 5.18(1H,br.S,3-CH); 5.73(1H,d,J=2.5Hz,5-CH); 7.32δ(5H,S,CH₂Ph).

=0°(C=0.78; MeOH).

생성물(a)에 대한 β-락탐에이즈 억제 I₅₀값(㎍/ml)은 대략 다음과 같다.

[실시예 6]

3-(2-티오벤질에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자바이싸이클로[3,2,0]헵탄-2-카르복실산 나트륨

3-(2-티오벤질에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자바이싸이클로[3,2,0]헵탄-2-카르복실산 메틸(95.7mg)을 가수분해가 완결될 때가지 pH9.5(pH)에서 1N의 NaOH로 가수 분해시켰다. 크로마토그라피(n-부탄올/에탄올/H₂O,4/1/1)하고 에테르로 연화하여, 무정형 고체인 나트륨염(32mg; 31%)을 얻었다.

I.r.(kBr) : 1785,1685cm^-1.

N.m.r.(D₂O) : 3.05(1H,d,J=17Hz,6β-CH); 3.15(1H,d,J=8Hz,=CH-CH₂); 3.60(1H,dd,J=17Hz,J'=2.5Hz,6a-CH); 3.80(2H,S,CH₂Ph); 4.78(D₂O피크에 의해 부분적으로 희미해진=CH-CH₂양성장); 4.93(1H,br.S,3-CH); 5.70(1H,d,J=2.5Hz,5-CH); 7.38δ(5H,S,CH₂Ph).

=+19.8°(C=0.47; MeOH).

표제화합물에 대한 β-락탐에이즈 억제 I₅₀값(㎍/ml)은 대략 다음과 같다.

[실시예 7]

3-(2-티오페닐에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자바이싸이클로[3,2,0]헵탄-2-카르복실산 메틸

클라불란산 메틸(1g)을 무수 이염화 메틸렌(50ml)에 용해시키고, 이어 -30℃로 냉각시켰다. 삼불화붕소 에테레이트(15방울; 0.18ml)를 -30℃에서 가하고, 이어 이염화 메틸렌(10ml)에 티오페놀(500mg)을 녹인 용액을 가했다. 이 혼합물을 2시간동안 교반하여, 온도가 -30℃에서 -10℃로 되도록 하여주고, 3%중탄산 나트륨 용액(3회×50ml)으로 세척했다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 기름을 얻고, 크로마토그라피하여 무색 기름상태의 표제화합물(298mg; 20%)을 얻었다.

I.r.(CHCI₃) : 1800,1755,1695cm^-1.

N.m.r.(CDCI₃) : 2.76(1H,J=17Hz,6β-CH); 3.38(1H,dd,J=17Hz,J'=2.5Hz,6a-CH);

3.56(2H,d,J=8Hz,=CH-CH₂); 3.64(3H,S,CO₂CH₃); 4.70(1H,br,t,J=8Hz,=CH-CH₂); 4.97(1H,br.S,3-CH); 5.60(1H,d,J 2.5Hz,5-CH); 7.32δ(5H,br.S,SPh).

=+2°(C=1.16; MeOH).

표제화합물에 대한 β-락탐에이즈 억제 I₅₀값(㎍/ml)은 대략 다음과 같다.

[실시예 8]

3-(2-티오-5-메톡시티아디아졸릴에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자바이싸이클로[3,2,0]헵탄-2-카르복실산 벤질

클라불란산 벤질(2.89g)을 무수 이염화 메틸렌(100ml)에 용해시키고, -30℃에서 삼불화붕소 에테레이트(50방울;0.6ml)로 처리했다. 이염화 메틸렌(10ml)에 5-메톡시티아디아졸릴-2-티올(1.48g)을 녹인 용액을 30분간 -30℃에서 적가했다. 반응액을 2시간동안 교반하여 온도를 -30℃에서 -10℃로 하여주고, 이어 전술한 실시예에서와 같이 조작하였다. 무색 기름상태의 표제생성물(625mg; 15%)을 수거했다.

I.r.(CHCI₃) : 1800,1750,1695cm^-1.

N.m.r.(CDCI₃) : 2.92(1H,d,J=17Hz,6β-CH); 3.40(1H,dd,J=17Hz,J'=2.5Hz,6a-CH); 3.76(2H,d,J=8Hz,=CH-CH₂); 4.03(3H,S,OCH₃); 5.02(2H,br.S,=CH-CH₂및 3-CH); 5.17(2H,S,CO₂CH₂Ph); 5.69(1H,d,J= 2.5Hz,5-CH); 7.35δ(5H,S,CO₂CH₂Ph).

=+5°(C=0.92; MeOH).

[실시예 9]

3-[2-티오(에톡시카보닐메틸)에틸리덴]-7-옥소-4-옥사-1-아자바이싸이클로[3,2,0]헵탄-2-카르복실산 메틸

티오페놀 대신 동량의 1-멀캡토아세트산 에틸을 사용한 것 외에는 실시예 7에서와 유사한 방법으로 클라불란산 메틸로부터 표제화합물을 제조했다.

[실시예 10]

3-(2-티오(에톡시카보닐메틸)에틸리덴]-7-옥소-4-옥사-1-아자바이싸이클로[3,2,0]헵탄-2-카르복실산 나트륨

당량의 염기가 소비될 때까지 pH 9-9.5(pH 일정)에서 1N의 NaOH를 사용하여 상응하는 메틸에스테르를 가수분해하여서 표제화합물을 제조했다. 크로마토그라피하고 에테르로 연화하여 무정형 고체상태의 나트륨을 얻었다.

[실시예 11]

3-(2-티오에틸)에틸리덴-7-옥소-4-옥사-1-아자바이싸이클로[3,2,0]헵탄-2-카르복실산 벤질

클라불란산 벤질(3.18g)을 염화메틸렌(100ml)에 용해시키고 -30℃로 냉각했다. 염화메틸렌(5ml)중의 에틸 멀캡탄(1.0ml)용액을 가하고, 이어 삼불화붕소 에테레이트(20방울)을 가했다. 용액을 2.5시간동안 교반하여 온도를 -20℃에서 -10℃로 하여주고, 묽은 중탄산나트륨 용액(3회)으로 세척한 후, 추출물을 MgSO₄상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 크로마토그라피하여 무색 기름상태의 표제화합물(804mg)을 산출했다.

I.r(CHCI₃) : 1800,1750,1695cm^-1.

N.m.r.(CDCI₃) : 1.22(3H,t,J=6Hz,-CH₂-CH₃); 2.40(2H,q,J=6Hz,-CH₂-CH₃); 2.95(1H,d,J=17Hz,6β-CH); 3.42(1H,d,J=17Hz,J'=2.5Hz,6a-CH); 3.17(2H,d,J=8Hz, CH₂SC₂H₅); 4.60(1H,t,J=8Hz,=CH-CH₂-); 5.00(1H,br.S,3-CH); 5.18(2H,S,CO₂CH₂Ph); 5.73(1H,d,J= 2.5Hz,5-CH); 7.36(5H,S,CO₂CH₂Ph).

=+13.1°(C=0.88; MeOH).

분자량(질량분석계) C₁₇H₁₉NO₄S; 333.103710(실측치), 333.103469(이론치).

[실시예 12]

3-(2-에틸설피닐에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자바이싸이클로[3,2,0]헵탄-2-카르복실산 벤질

3-(2-에틸티오에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자바이싸이클로[3,2,0]헵탄-2-카르복실산 벤질(704mg)을 염화메틸렌(40ml)에 용해시키고, 이어 m-클로로과벤조산(370mg)으로 처리했다. 용액을 0℃에서 1.0시간 교반하고, 묽은 중탄산염 용액(2회)으로 세척했다. 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하여, R 및 S설폭사이드(295mg)의 혼합물상태의 표제생성물을 산출했다.

I.r.(CHCI₃) : 1805,1750,1695cm^-1.

N.m.r.(CDCI₃) : 1.18(3H,t,J=6Hz,-CH₂-CH₃); 2.46(2H,q,J=6Hz,-CH₂-CH₃); 2.90(1H,d,J=17Hz,6β-CH); 3.40(1H,d,J'=2.5Hz,6

-CH);3.34(2H,d,J=7Hz,

); 4.53(1H,t,J=7Hz,=CH-CH₂); 5.03(3H,br.S,3-CH 및 CO₂CH₂Ph); 5.72(1H,d,J= 2.5Hz,5-CH); 7.30(5H,S,CO₂CH₂Ph).

분자량(질량분석계) 349.

[실시예 13]

3-[2-(β-하이드록시에틸)-티오에틸리덴]-7-옥소-4-옥사-1-아자바이싸이클로[3,2,0]헵탄-2-카르복실산 알릴

클라불란산 알릴(500mg)을 염화메틸렌(20ml)에 용해시키고, 2-멀캡토 에탄올(0.25ml) 및 삼불화붕소 디에틸에테레이트(25방울)로 처리했다. 용액을 1.5시간동안 교반하여서 온도가 -20℃에서 -10℃로 되도록 하여주고, 반응액을 묽은 수산화나트륨 용액으로 급냉시키고, 유기추출물을 물로 세척한 후 MgSO₄상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 컬럼 크로마토그라피하여, 무색 기름상태의 표제화합물(22mg)을 단리시켰다.

I.r.(CHCI₃) : 3450-3550, 1805, 1750, 1695cm^-1.

N.mr.(CDCI₃) : 2.62(2H,t,J=6Hz,S-CH₂-CH₂); 3.00(1H,d,J=17Hz,6β-CH); 3.17(2H,d,J=8Hz,=CH-CH₂S); 3.44(1H,dd,J=17Hz,J'=2.5Hz,6a-CH); 3.64(2H,t,J=6Hz,CH₂-CH₂OH); 4.62(2H,d,J=6Hz,CO₂CH₂); 4.68(1H,t,J=8Hz,=CH-CH₂S); 5.02(1H,br.S,3-CH); 5.30(2H,m,=CH₂); 5.63(1H,d,J= 2.5Hz,5-CH); 5.7-6.1(1H,m,CH₂-CH=CH₂).

[실시예 14]

3-[2-(β-에톡시카르보닐)메틸티오]에틸리덴-7-옥소-4-옥사-1-아자바이싸이클로[3,2,0]헵탄-2-카르복실산 벤질

클라불란산 벤질(1.9g)과 2-멀캡토아세트산 에틸(1.5g)을 염화메틸렌에 용해시키고, -20℃에서 교반했다. 삼불화붕소 디에틸에테레이트(0.2ml)를 가하고, 용액을 2.0시간동안 교반하여 온도를 -20℃에서 -10℃로 하여주고, 반응액을 3%중탄산나트륨을 용액으로 급냉시켰다. 유기추출물을 중탄산염과 염화나트륨 용액으로 냉각시키고, 이어 MgSO₄상에서 건조시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그라피(용출액; 에틸아세테이트/싸이클로헥산)하여, 무색 기름상태의 생성물(95mg)을 단리시켰다.

I.r.(CHCI₃) : 1800, 1735, 1750, 1695cm^-1.

N.m.r.(CDCI₃) : 1.28(3H,t,J=7Hz,CH₂CH₃); 3.12(2H,S,SCH₂CO₂Et); 3.10(1H,d,J=17Hz,6β-CH); 3.36(2H,d,J=8Hz,=CH-CH₂); 3.55(1H,d,J=17Hz,J'=2.5Hz,6a-CH); 4.23(2H,q,J=7Hz,CH₂CH₃); 4.83(1H,t,J=8Hz,CH-CH₂); 5.18(1H, S, 3-CH); 5.28(2H,S,CO₂CH₂Ph); 5.76(1H,d,J= 2Hz,5-CH); 7.42(5H,S,CO₂CH₂Ph).

[실시예 15]

3-(2-티오에틸)에틸리덴-7-옥소-4-옥사-1-아자바이싸이클로[3,2,0]헵탄-2-카르복실산 메톡시메틸

클라불란산 메톡시메틸(1.0g)을 염화메틸렌(25ml)에 용해시키고, -30℃로 냉각했다. 에틸멀캡탄(0.5ml)을 가하고, 이어 삼불화붕소 에테레이트(0.2ml)를 가했다. 용액을 2.0시간동안 교반하여 온도를 -20℃에서 -10℃로 하여주고, 묽은 중탄산나트륨 용액(2회) 및 소금물(2회)로 세척한 후, 추출물을 MgSO₄상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 크로마토그라피하여, 무색 기름상태의 표제화합물(101mg)을 얻었다.

N.m.r.(CDCI₃) : 1.37(3H,t,J=7Hz,S-CH₂-CH₃); 2.60(2H,q,J=7Hz,S-CH₂-CH₃); 3.13(1H,d,J=17Hz,6β-CH); 3.41(2H,d,J=8Hz,=CH-CH₂S); 3.65(1H,dd,J=17Hz,J'=2.5Hz,6_a-CH); 3.64(3H,S,-OCH₃); 4.94(1H,t,J=8Hz,=CH-CH₂); 5.27(1H,br.S,3-CH); 5.85(1H,d,J= 2.5Hz,5-CH); 5.48(2H,q,J=4Hz,CO₂CH₂OCH₃).

(클라불란산 메톡시메틸은 클라불란산 나트륨을 디메틸포름아미드내에서 클로로메틸 메틸에테르와 반응시켜 제조될 수 있다.)

[실시예 16]

3-(2-티오에틸)에틸리덴-7-옥소-4-옥사-1-아자바이싸이클로[3,2,0]헵탄-2-카르복실산 메틸

클라불란산 메틸(3.0g)을 염화메틸렌에 용해시키고, 에틸 멀캡탄(0.9ml), 이어 삼불화붕소 에테레이트(1.0ml)를 가했다. 용액을 실온에서 3.0시간동안 교반하고 중탄산나트륨 용액으로 급냉한 후, 유기층을 소금물로 세척했다. 용매를 증발시키고 크로마토그라피하여, 많은 기름상태의 표제화합물(78mg)을 얻었다.

υmax(CHCI₃) : 1800,1750, 1690cm^-1.

N.m.r.(CDCI₃) : 1.27(3H,t,J=7Hz,S-CH₂-CH₃); 2.74(2H,q,J-7Hz, S-CH₂-CH₃); 3.07(1H,d,J=17Hz,6β-CH); 3.30(2H,d,J=7Hz,=CH-CH₂); 3.70(1H,dd,J=17Hz,J'=2.5Hz,6a-CH); 3.86(3H,S,-CO₂CH₃); 4.84(1H,t,J=7Hz,=CH-CH₂); 5.17(1H,S,3-CH);5.77(1H,d,J= 2.5Hz,5-CH).

[실시예 17]

3-(2-티오에틸)에틸리덴-7-옥소-4-옥사-1-아자바이싸이클로[3,2,0]헵탄-2-카르복실산 나트륨

메틸에스테르(70mg)를 테트라하이드로푸란(10ml) 및 물(30ml)에 용해시켰다. 일정한 pH(9.0)하에서 1N의 NaOH를 사용하여 티오에테르를 가수분해시켜서, 수율이 좋은 나트륨염(50mg)을 얻었다.

υmax(KBr): 1785, 1690, 1600cm^-1.

N.m.r.(D₂O) : 1.05(3H,t,J=7Hz,SCH₂-CH₃); 2.37(2H,q,J=7Hz, SCH₂CH₃); 2.90(1H,d,J=17Hz,6β-CH); 3.14(2H,d,J=7Hz,=CH-CH₂); 3.40(1H,dd,J=17Hz,J'=2.5Hz,6a-CH); 4.65(1H,t,J=7Hz,=CH-CH₂); 4.79(1H,S,3-CH); 5.58(1H,d,J= 2.5Hz,5-CH).

[실시예 18]

3-(2-티오에틸)에틸리덴-7-옥소-4-옥사-1-아자바이싸이클로[3,2,0]헵탄-2-카르복실산 안트릴메틸

클라불란산 안트릴메틸(1.3g)을 염화메틸렌에 용해시킨 후, 용액을 -70℃에서 에틸 멀캡탄(0.2ml)과 삼불화붕소 에테레이트(20방울)로 처리했다. 반응혼합물을 교반하여서 온도가 -30℃까지 되도록 하여준 후, 중탄산나트륨 용액으로 급냉시켰다. 유기 추출물을 소금물(2회)로 세척한 후 MgSO₄상에서 건조시켰다. 크로마토그라피하여 노란색 기름상태의 생성물(207mg)을 단리시켰다.

υmax(CHCI₃) : 1800,1750, 1695cm^-1.

N.m.r.(CDCI₃) : 1.13(3H,t,J=7Hz,S-CH₂CH₃); 2.28(2H,q,J-7Hz, S-CH₂-CH₃); 2.95(1H,d,J=17Hz,6β-CH); 3.10(2H,d,J=7Hz,=CH-CH₂); 3.40(1H,dd,J=17Hz,J'=2.5Hz,6a-CH); 4.54(1H,t,J=7Hz,=CH-CH₂); 5.05(1H,S,3-CH); 5.55(1H,d,J= 2.5Hz,5-CH); 6.16(2H,S,-CO₂CH₂); 7.2-8.5(9H, m, 아릴).

앞서 실시예의 출발물질은 다음과 같은 방법으로 제조될 수 있다. 즉, 클라불란산 나트륨(0.5g)과 9-클로로메틸안트라센(1.0g)을 디메틸포름아미드 중에서 실온하에서 하룻밤 교반시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸아세테이트와 물에 용해했다. 유기층을 소금물로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨 후 증발시켰다. 크로마토그라피하여 노란 결정성 고체상태의 생성물(0.5g)을 단리시켰다. 융점 120℃

ma : 1800,1740, 1698cm^-1.

N.m.r.(CDCI₃) : 1.36(1H,br.S,-OH); 2.90(1H,d,J=17Hz,6β-CH); 3.35(1H,dd,J=17Hz,J'=2.5Hz,6a-CH); 3.98(2H,d,J=7Hz,=CH-CH₂); 4.62(1H,t,J=Hz,=CH-CH₂); 4.80(1H,S,3-CH); 5.52(1H,d,J= 2.5Hz,5-CH); 6.14(2H,S,-CO₂CH₂); 7.16-8.42(9H, m, 아릴).

[실시예 19]

3-(2-티오에틸)에틸리덴-7-옥소-4-옥사-1-아자바이싸이클로[3,2,0]헵탄-2-카르복실산 메톡시메틸

클라불란산 메톡시메틸(2.3g)을 염화메틸렌(50ml)에 용해시켰다. 용액을 교반한 후 -30℃로 냉각하고, 삼불화붕소 에테레이트(0.5ml)를 가했다. 온도를 -20℃에서 -10℃까지 유지하면서, 메틸 멀캡탄올 1.0시간동안 용액속으로 천천히 흘려 넣었다. 용액을 -10℃에서 0.5시간 더 교반했다. 이어 질소가스를 용액중에 흘려넣고, 반응액을 3%중탄산나트륨 용액으로 급냉시켰다. 유기추출물을 중탄산염, 소금물(2회)로 세척하고, 이어 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고 증발시켰다. 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피하여[용출액; 에틸아세테이트/석유(60-80)], 맑은 기름상태의 표제화합물(185mg)을 얻었다.

υmax(CHCI₃) : 1795-1810, 1755, 1695cm^-1.

N.m.r.(CDCI₃) : 1.96(3H,S,S-CH₃); 2.98(1H,d,J=17Hz,6β-CH); 3.17(2H,d,J=7Hz,=CH-CH₂S); 3.50(1H,dd,J=17Hz,J'=2.5Hz,6

-CH); 3.45(3H,S,-OCH₃); 4.77(1H,t,J=7Hz,CH=CH₂); 5.10(1H,br.S,3-CH); 5.32(2H, m,CO₂CH₂); 5.72(1H,d,J= 2.5Hz,5-CH).

[실시예 20]

3-(2-티오에틸)에틸리덴-7-옥소-4-옥사-1-아자바이싸이클로[3,2,0]헵탄-2-카르복실산 리튬

메톡시메틸 에스테르(130mg)를 테트라하이드로푸란(10ml) 및 물(40ml)에 용해시키고, 용액을 일정한 pH(pH=9)에서 30분간 1N의 수산화리튬으로 가수분해시켰다. 용액을 감압하에서 증발시켜 용량 5ml로 하고, 잔류물을 아세톤(15ml)으로 완전히 연화시켰다. 이때 생성된 하얀 고체생성물을 여과하고 에테르로 세척하여 표제화합물(98mg)을 얻었다.

υmax(KBr) : 1760, 1690, 1610cm^-1.

N.m.r.(D₂O) : 1.87(3H,S,S-CH₃); 2.86(1H,d,J=17Hz,6β-CH); 3.03(2H,d,J=7Hz,=CH-CH₂); 3.38(1H,dd,J=17Hz,J'=2.5Hz,6

-CH); 4.61(1H,t,J=7Hz,=CH-CH₂); 4.77(1H,S,3-CH); 5.61(1H,d,J= 2.5Hz,5-CH).

[실시예 21]

3-(2-티오에틸)에틸리덴-7-옥소-4-옥사-1-아자바이싸이클로[3,2,0]헵탄-2-카르복실산 리튬

메톡시메틸 에스테르(70mg)를 테트라하이드로푸란(10ml) 및 물(30ml)에 용해시키고, 용액을 일정한 pH(pH 9)에서 35분간 1N의 수산화리튬으로 가수분해했다. 용액을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 아세톤(20ml)으로 완전히 연화했다. 고체생성물을 여과하고 에테르로 세척(2회×10ml)하여 표제화합물(30mg)을 얻었다.

υmax(KBr) : 1760, 1690, 1610cm^-1.

N.m.r.(D₂O) : 1.20(3H,t,J=7Hz,SCH₂-CH₃); 2.50(2H,g,J=7Hz,SCH₂CH₃); 3.05(1H,

d,J=17Hz,6β-CH); 3.27(2H,d,J=7Hz,=CH-CH₂); 3.55(1H,dd,J=17Hz,J'=2.5Hz,6

-CH); 4.68(1H,t,J=7Hz,=CH-CH₂); 4.92(1H,S,3-CH); 5.70(1H,d,J= 2.5Hz,5-CH).

[실시예 22]

3-(2-메틸설피닐)에틸리덴-7-옥소-4-옥사-1-아자바이싸이클로[3,2,0]헵탄-2-카르복실산 리튬

티오에테르(60mg)를 증류수(10ml)에 용해시키고, m-클로로과 벤조산(44mg)으로 처리했다. 혼합물을 빙온(冷溫)에서 3시간 교반했다. m-클로로벤조산을 여과 제거했다. 용액을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 아세톤(10ml)으로 연화했다. 흰색 고체 생성물은 수거하고 무수 에테르로 세척하여, 표제화합물(28mg)을 얻었다.

υmax(KBr): 1785, 1690, 1620(넓음)cm^-1.

[실시예 23]

3-(2-에틸설피닐에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자바이싸이클로[3,2,0]헵탄-2-카르복실산 리튬

티오에테르(25mg)를 증류수(4ml)에 용해시키고, m-클로로과벤조산(20mg)으로 처리했다. 혼합물을 빙온에서 4시간 교반했다. m-클로로벤조산을 여과 제거했다. 용액을 동결건조시켜, 흰색 고체상태의 설폭 사이드염(20mg)을 얻었다.

υmax(KBr): 1780, 1685, 1630(넓음)cm^-1.

[실시예 24]

A. 3-(2-티오벤질에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자바이싸이클로[3,2,0]헵탄-2-카르복실산 나트륨(50mg)을 멸균된 생리적 식염수(10ml)에 용해시켜 주사용으로 적합한 용액을 얻는다.

B. 3-(2-티오에틸에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자바이싸이클로[3,2,0]헵탄-2-카르복실산 나트륨(50mg)을 멸균된 생리적 식염수(10ml)에 용해시키고 아목시실린 나트륨(250mg)의 주사용 수용액(5ml)과 혼합하여 즉석 주사용으로 적합한 용액을 얻는다.

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅰ)의 클라불란산의 유도체를 구조식(Ⅷ)의 화합물과 반응시키거나 생성된 화합물을 산화시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법.

   

   

   

   상기 식에서, X는 S,SO, 또는 SO₂이고, R은 탄소수 20까지의 유기기이며, A는 수소 또는 에스테르잔기이다.