KR810000258B1

KR810000258B1 - 무정형 스테롤 배당체 모노 팔미틴산 에스테르 제제의 제조방법

Info

Publication number: KR810000258B1
Application number: KR750001275A
Authority: KR
Inventors: 쇼오 이노우에; 마사노부 카와마다; 히로카즈 우시마루; 코오이치 나카미치; 유타카 타카하시
Original assignee: 모리시타 히로시; 닛본 신야쿠 가부시기가이샤
Priority date: 1975-06-10
Filing date: 1975-06-10
Publication date: 1981-03-25

Abstract

내용 없음.

Description

무정형 스테롤 배당체 모노 팔미틴산 에스테르 제제의 제조방법

제1도는 스테롤 배당체 모노 팔미틴 산 에스테르 결정형의 IR 챠트를 표시한 것이며,

제2도, 제3도, 제4도, 제5도는 본 발명에서 얻은 화합물의 무정형의 IR 챠트를 표시한 것이며,

제6도는 스테롤 배당체 모노 팔미틴산 에스테르 결정형의 시차열분석(示差熱分析) 챠트를 표시한 것이며,

제7도, 제8도, 제9도, 제10도는 본 발명에서 얻은 무정형의 시차열분석 챠트를 표시한 것이다.

본 발명은 스태롤 배찰체 모노 팔미틴산 에스테르 무정형의 제조방법 및 소화관 흡수가 좋고, 제제가 용이한 당해 화합물 무정형 제제의 제조방법에 관한 것이다. 여기에서 말하는 스테롤 배당체란 β-시토스테릴-β-D-글루코사이드, 스티그마스테릴-β-D-글루코사이드, 캄페스테릴-β-D-글루코사이드, 콜레스테릴-β-D-글루코사이드 및 식물로부터 추출한 각종 스테릴-β-D-글루코사이드, 혼합물의 6-모노 팔미테이트를 표시한다(이하 SGP라 한다). 이들 SGP는 식물중에 다른 지방산 에스테르체와 함께 광범위하게 존재하며, 콩종자, 면실, 평지 등의 천연 재료에서 예를들면 티·키리부찌 등의 방법(Agr. Biol. Chem. Vol. 13, No. 8770∼78(1966)으로 각종 지방산의 에스테르체와 함께 얻어진다. SGP의 제조 방법은 천연 재료에 의하여 얻어진 스테롤 배당체를 사용하거나, 혹은 공지의 합성방법(예를들면, chem. Ber. 105, 1097 1121)에 의해서, 스테롤 배당체를 합성하고, 이들을 사용하여, 예를 들면 티·키리부찌 등의 방법(Agr. Biol. chem. Vol 31, No.10 1244∼1247, 1967)에 의해서 SGP를 합성한다. SGP는 강력한 지혈작용을 가지며, 의약품으로서 중요한 화합물이다. SGP류의 물리적 성질은 거의 동일하며, 어느 것이나 백색 인편상(鱗片狀) 결정으로서 클로로포름, 벤젠, 헥산 등의 무극성 용매에는 잘 녹으며, 열알코올, 열아세톤, 에스테르류에 비교적 잘 용해되며, 마크로골, 프로필렌글리코올, 물 등에는 거의 불용이다. 결국 SGP는 그 강력한 지혈작용이 있는 데도 불구하고 물에 불용이기 때문에 소화관 흡수가 나쁘며, 의약품으로서는 그대로서는 부적당한 것으로, 여기에 큰 문제점이 있었다.

예를 들면, 다음에 기재하는 표2에 의하여 명백한 바와 같이, 콩으로부터 분리시킨 스테릴-β-D-글루코사이드를 사용하여 합성한 SGP(이하 SB-SGP로 약칭함) 결정형을 분쇄하여 100호 체를 통과시킨 원분말과, 이것을 에탄올과 계면활성제로 가용화시킨 용액 사이에서 비교하여 보면 약효과를 나타내는데 필요한 최소 유효량은, 용액으로서는 4㎎/㎏(P＜0.05)인데 대하여, 원분말로는 64㎎/㎏(P＜0.05)이며, 약리활성이 SGP의 용액성에 의존하고 있는 것은 명백하다.

그래서 본 발명자들은 SGP의 소화관흡수가 좋은 제제를 제공하기 위하여 연구를 거듭한 결과, 열분석에서 SGP가 다형(多形)을 가지는 것을 발결하여 SGP 결정을 110℃ 이상 바람직하기로는 125∼145℃의 고온으로 유지시키거나, 혹은 SGP 가용의 유기용매에 일단 용해시킨 후, 용매를 류거시킴으로서 SGP의 무정형이 얻어지는 것을 열분석, IR, X-선 회절을 사용하여 확인하고, 다시 이와같이 하여 얻어진 무정형 SGP는 결정형의 1/2-1/4량으로 약효를 나타낸다는 것을 알았다. 그런데 이와같은 열처리에 의하여 얻은 무정형은 유리상 블록으로 되고, 또한 용매 처리한 것은 수지상을 나타내어, 어느 것이나 제제화에 있어서는 분쇄할 필요가 있지만, 점착성이 있으므로 기계적 분쇄가 곤란하다. 이러한 문제를 해결하기 위하여 다시 연구를 거듭하여, 상기의 방법으로 무정형을 제조함에 있어서, SGP에 대하여 미리 0.5배(중량) 이상의 유기 혹은 무기의 분립체(紛粒體)를 혼합한 후, 조작을 실시하면, 제제로 하기에 용이한 무정형이 얻어진다는 것을 발견하고, 다시 이렇게 하여 얻은 조성으로는 소화관 흡수가 비약적으로 증대된다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉 본 발명을 이해하기 편리하도록 조목별로 설명하면 다음과 같다.

1) SGP 안정형 결정을 110℃이상(바람직하기는 125∼145℃)으로 가열하건, 혹은 SGP 가용의 용매에 일단 용해시키고 용매를 유거함을 특징으로 하는 소화관 흡수가 좋은 SGP 무정형의 제조방법.

2) 1)의 무정형 제조에 있어서, 필요에 따라 SGP에 대하여, 0.5배(중량) 이상의 생리적으로 무해한 유기 혹은 무기의 분립체를 혼합하여 SGP 무정형을 분립체 중에 균일하게 분산시키거나 혹은 균일하게 흡착시킴을 특징으로 하는 소화관 흡수가 좋고 제제가 용이한 무정형 제제의 제조방법.

여기에서, 결정 전위에 요하는 가열시간을 단미(單味)인 경우에도 분립체를 혼합한 경우에도 동일하게 가열온도에 의하여 다르게 되지만, 125∼145℃에서는 2∼30분 정도면 된다. 또한 사용하는 용매는 저비점에서 SGP가 가용인 용매이면 어느 것이라도 좋으나, 클로로포름, 디클로로에탄, 벤젠, 헥산 등이 대표적인 예로서 들 수 있다. 용매를 유거하는 방법은 감압으로서 유거하는 외에도 분무건조, 동결건조 등의 방법이 사용된다.

한편 SGP에 혼합하는 분립체는 유기물질로서는 전분, 셀룰로우즈, 유당, 폴리비닐 필롤리돈, 메틸셀롤로우즈, 마트로골, 아라비아고무 등이 있고, 무기물질로는 규산 알루민산 마그네슘, 무수균산, 합성 규산 알루미늄, 수산화 알루미나 마그네슘, 수산화 알루미늄 겔 등이 대표적인 예로서 들 수 있으며, 이들은 1종 혹은 2종 이상 혼합하여 사용할 수도 있다. 이들 분립체와 SGP의 혼합비는 분립체의 용적이 크거나 혹은 흡착능력이 높은 것으로 0.5배(중량) 정도면 되고 부피가 낮은 것이라도 10배 정도가 좋으나 여기에 한정된 것은 아니다. 이렇게 하여 얻은 SGP 무정형 제제는 용도에 따라 그대로 혹은 다른 분말제로 희석하여, 산제, 캅셀제, 정제 등으로 용이하게 제제할 수 있다.

다음 표 1에 표시한 바와 같이 생쥐 꼬리 말단의 소동맥 출형 억제작용을 관찰하는 모도하시 등의 약리활성의 검정 방버(동경지게이까이 의과대학 잡지 75(5), 1008(1959)의 데이터에서 스테릴 글루코사이드의 경우, 투여 2시간 후에 약효가 발현하는 것이 명백하므로 본 발명의 대표적인 화합물의 약리화성의 차를 경구투여 2시간 후에 관찰하여 표 2에 표시한다.

[표 1 SB 스테릴-β-D-글루코사이드 모노 팔미테이트 결정형 64㎎/㎏ 투여한 경우에 경시에 의한 약효 발현의 추이]

[표 2a] ** P＜0.01 * P＜0.05

[표 2b]

[표 2c]

아래에 대표적인 실시예를 표시한다.

[실시예 1]

SB-SGP 결정형을 오븐 중에서 130℃, 15분간 가열하여 실온에 방냉하여 반투명 유리상의 무정형을 얻는다. 마이쯔 적외 분광 광도계로 측정한 결정형, 무정형의 IR 챠트를 각각 도면 1, 도면 2에 표시한다. 이들을 비교하면, 결정형의 카르보닐의 흡수가 1688㎝^-1, 1771㎝^-1에 2개의 피이크를 가지고 있는데 대하여 열처리를 행한 것에서는 1754㎝^-1에 1개의 피이크밖에 가지고 있지 않어 명백하게 결정형의 전위를 표시하며, 또한 파아킨에르마회사 제품인 DSC Ⅱ형을 사용하여 템프 프로그램 레이트(Jemp program Rate) 10℃/min 범위 1mcal/sec, 챠트 속도 20㎜/min의 조건으로 측정한 시차열분석의 결과를 도면 1에 결정형, 도면 7에 무정형의 챠트를 표시한, 열처리에 의하여 130℃ 부근의 전위열의 흡수가 없어지고 고온 안전상(저온 불안정)으로 전위하였다는 것이 명백하다. 여기서 얻은 무정형을 적당한 발명으로 분쇄하여 100호 체를 통과시킨 입자에 대하여, 약리 활성을 관찰한 바 표 2에 표시한 바와 같이 결정형의 1/2량으로 약효를 발현하였다.

[실시예 2]

SB-SGP 결정형 1g을 클로로포름 8㎖에 용해하고, 회전 증발기로 용매를 유거하고, 무정형을 얻는다. 도면 3에 IR 챠트, 도면 8에 시차열분석의 결과를 표시한다. 이들 챠트는 실시예 1에서 제조한 무정형의 챠트와 동일한 특징으로 나타내어, 무정형의 생성이 명백하다. 여기에서 얻은 무정형을 용기로부터 깍아내어 100호체를 통과시킨 입자에 대하여 약리활성을 관찰한 바 표 2에 표시한 바와 같이 결정형의 1/4 량으로서 약효를 발현하였다.

[실시예 3]

SB-SGP 1g과 규산 알루민산 마그네슘 1g을 유발(乳鉢)로 잘 혼합하여 이 혼합물을 오븐중에서 135℃, 10분간 가열하고, 실온으로 방냉하여 분림체중에 균일하게 분산된 무정형을 얻는다. 도면 4에 IR 챠트, 도면 9에 시차열분석의 챠트를 표시힌다. 규산 알루민산 마그네슘, SB-SGP의 카르보닐의 흡수대에는 영향을 주지 않는다. 이들 챠트는 실시예 1에서 제조한 무정형의 챠트와 동일한 특징을 표시하며, 무정형의 생성이 명백하다. 또한 이 조성의 약리활성을 관찰한 바 표 2에 표시한 바와 같이 결정형의 1/4 량으로서 약효를 발현한다.

[실시예 4]

SB-SGP 1g을 클로로포름 15㎖에 용해하고, 여기에 규산 알루민산 마그네슘 1g을 가한 후, 회전 증발기로서 클로로포름을 튜거하고 분립체에 균일하게 흡착시킨 무정형을 얻는다. 도면 5에 IR 챠트, 도면 10에 시차열분석의 챠트를 표시한다. 이들 챠트는 실시예 1에서 제조한 무정형의 챠트와 동일한 특징으로 표시하며 무정형의 생성이 명백하다. 또한 이 조정의 약리활성을 관찰한 바 표 2에 표시한 바와 같이 결정형의 1/8량으로서 약효를 발현한다.

Claims

스테롤 배당체 모노 팔미틴산 에스테르를 110℃ 이상으로 유지하거나 당해 화합물 가용의 유기용매에 용해시켜 용매를 유거하고, 이 화합물에 대하여 0.5배(중량) 이상의 생리적으로 무해한 유기 혹은 무기의 분립체를 혼합하고, 이 화합물의 무정형을 분립체 중에 균일하게 분산시키거나, 혹은 균일하게 흡착시키는 것을 특징으로 하는 무정형 스테롤 배당체 모노 팔미틴산 에스테르 제제의 제조방법.