KR800001220B1 - 티아졸리닐 케토벤즈이미다졸 및 이의 유도체의 제조방법 - Google Patents
티아졸리닐 케토벤즈이미다졸 및 이의 유도체의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
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Description
본 발명은 바이러스의 생장을 억제시키는데 유용한 다음 구조식(I)의 티아졸리닐 케토벤즈이미다졸 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
상기 구조식에서 R은 수소, R1은 1,3-디티오란-2-일 또는 1-(탄소수 1내지 3의 알킬)-테트라졸-5-일이고, R1은 5 또는 6위치에 있으며, 바이러스에 의한 상부호흡 질병은 그 범위가 매우 넓으며 매년 미국에서만도 거의 수십억에 달한다고 보고되어 있다. 영국에서 실시된 연구(라이렐과 바이뇌, Lancet 1,76,1966)에서는 감기에 걸린 사람들중의 74%가 코감기 바이러스에 감염되었다는 것을 나타낸다. 80개 이상의 코감기 바이러스가 알려져 있기 때문에 실질적인 코감기 바이러스 왁진의 개발은 용이하지 않으며, 따라서 화학요법이 보다 바람직한 치료법으로 등장하게 되었다.
바이러스의 생장을 억제하는 화학적 화합물의 능력이 시미노프에 의해 Applied Microbiology 9(1) 66(1961)에 기술되어 있는 것과 유사한 바이러스 반점억제 시험을 사용하여 시험관내 시험으로 쉽게 밝혀졌다.
티아졸리닐 벤즈이미다졸 화합물은 다음의 문헌에 발표되어 있다.
미합중국특허 제3,749,717호에는 구충제 및 소염제로 유용한 1-티아졸리닐-2-(헤테로 사이클릭)벤즈이미다졸이 발표되어 있고, 동 제3,825,537호에는 구충제 및 소염제로 유용한 1-티아졸리닐-2-아미노벤즈이미다졸이 발표되어 있으며, 동 제3,833,574호에는 소염작용을 갖는 1-티아졸리닐벤즈이미다졸린-2-온의 제조방법이 발표되어 있다.
Derwent,26199 W/16에는 구충제로 유용한 1-티아졸리닐-2-페닐벤즈이미다졸이 발표되어 있으며 티아졸리닐 벤즈이미다졸의 항바이러스 작용에 관한 문헌은 아직 발표되어 있지 않았다.
본 발명의 화합물은 바이러스, 특히 코감기 바이러스, 소아마비 바이러스, 콕삭키 바이러스, 에코 바이러스, 멩고 바이러스 및 인플루엔자의 성장억제에 효과가 크다.
본 발명의 제조방법은 다음 구조식(Ⅱ) 화합물을 나트륨 하이드라이드, 나트륨 메톡사이드, 또는 칼륨 t-부톡사이드등의 염기와 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔등의 용매존재하에서 염기 및 다음 구조식(Ⅳ)의 할로 에틸이소티오시아네이트와 반응시켜 구조식(I)의 화합물을 수득함을 특징으로 한다.
상기 구조식에서 R1은 상술한 바와같고, X는 클로로 또는 브로모이다.
본 발명은 포유동물내에서 코감기 바이러스, 소아마비 바이러스, 콕삭키 바이러스, 에코 바이러스, 멩고 바이러스 및 인플루엔자와 같은 바이러스의 생장을 억제시키는 데에 효과가 있는 티아졸리닐 벤즈이미다졸 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 제조에 유용한 화합물은, 다음 구조식(Ⅱ)로 나타낸 호변이성체 벤즈이미다졸 화합물의 염(Ⅲ)을 구조식(Ⅳ)의 할로에틸 이소티오시아네이트, 즉, X-(CH2)2-NCS(탄소 사슬상에 메틸기로 임의 치환될 수 있으며, 여기서 R1은 상술한 바와같고, X는 클로로 또는 브로모이다)와 반응시켜 구조식(Ⅴ)화합물(R이 수소이고, R1은 1-(C1-3알킬)-테트라졸-5-일 또는 1,3-디티안-2-일인 상기 구조식(Ⅰ) 화합물)을 수득함으로써 제조된다.
“호변이성체 벤즈이미다졸”이란 말은 질소원자가 수소원자로 치환될 수 있는 구조식(Ⅱ)의 벤즈이미다졸 화합물에 관한 것이다. 질소원자가 치환되지 않고 벤젠 부위의 5위치에 R1의 치환체를 갖는 벤즈이미다졸 반응물은 상응하는 호변 이성체를 가지며 이는 평형상태에 있고 여기에서는 치환체가 6위치에 선택적으로 존재한다. 이성체 혼합물은 5(6)으로 선택위치에 번호를 붙이므로서 지시될 수 있다.
이러한 호변이성체의 결과로서 5(6)-치환된 벤즈이미다졸염(Ⅲ)을 할로에틸 이소티오 시아네이트(Ⅳ)와 반응시키면 5(6)-치환된 화합물로 명명되는 5- 또는 6-치환된 티아졸리닐 벤즈이미다졸(Ⅴ)의 이성체 혼합물을 생성한다.
다음의 정의는 본 명세서를 통해 사용된 여러가지 용어에 관한 것이다.
“티아졸리닐” 또는 “티아졸린-2-일”이란 용어는 구조식(Ⅰ)의 N1부위에 관한 것으로서, 2위치에 부착된 4,5-디하이드로 티아졸기를 가르키며 이는 4-및/또는 5-위치에 메틸 치환체를 가질 수도 있다.
벤즈이미다졸 음이온(Ⅲ)은 지방족 할로에틸이소 티오시아네이트(Ⅳ)와 반응하여 동일 반응계내에서 티오우레아 중간체를 형성하며 이는 황원자상에서 분자내 알킬화하여 구조식(Ⅴ)의 1-티아졸리닐 벤즈이미다졸을 생성한다. 벤즈이미다졸 반응물(Ⅱ)대 할로에틸이소 티오시아네이트(Ⅳ)의 몰비는 1:1 내지 1:1.5이며 반응 시간은 25°내지 150℃의 온도에서 1내지 24시간이 소요된다. 1-티아졸리닐 벤즈 이미다졸을 제조하는 방법 및 조건은 미합중국특허 제3,749,717호 및 3,825,537호에 기술되어 있는 것과 유사하다. 티아졸리닐 벤즈이미다졸 생성물은 결정화를 유도하기 위해 여과 및 여액의 농축과 같은 통상의 방법에 의해 분리시킨다. 또한 반응혼합물을 증발 건조시키고 잔사를 아세톤 또는 메탄올과 같은 적절한 용매로 처리하여 분리한 후 불용성 물질을 제거한다. 생성물을 함유하는 용액을 농축하여 생성물을 결정화시키거나, 증발시켜 이차잔사를 수득한후 메탄올과 같은 용매에서 재결정시킨다. 벤즈이미다졸 화합물은 여과 또는 원심분리하여 회수된다.
호변이성체 음이온(Ⅲ)과 할로 에틸이소티오시아네이트와의 반응은 일반적으로 티아졸리닐 벤즈 이미드졸 생성물의 5(6)-이성체의 1:1혼합물을 제공한다. 5(6)-이성체는 분별 결정법이나 컬럼 크로마토그라피에 의해 분리된다. 보통 6-이성체가 혼합물의 용액에서 먼저 결정화된다. 5(6)벤조일 또는 5(6)-치환-벤조일 화합물 또는 이의 유도체를 제외한 각각의 이성체는 페닐 양자 범위(7.0내지 8.3ppm)에서 PMR에 의해 분명하게 나타난다.
본 분야의 숙련가들에게는 유리한 화학적 반응이 생성물 합성의 임의의 단계에서 수행될 수 있다는 것을 알 수 있다. 예를들면 벤즈이미다졸 반응물은 필요한 치환체를 제공하기 위해 화학적으로 변형시키고 적절한 할로에틸 이소티오시아네이트와 반응시켜 티아졸리닐 벤즈이미다졸 생성물은 수득할 수 있다. 선택적으로는 1-티아졸리닐 벤즈 이미다졸 화합물이 처음에 제조되고 다음에 화학적으로 변형시켜 최종 생성물을 수득한다. 티아졸리닐 잔기를 벤즈이미다졸 반응물에 삽입하는 것은 염기와의 반응을 필요로 하며 벤즈이미다졸 반응물은 염기에 공격당하지 않는 치환체를 갖는 것이 바람직하다.
기타의 필요한 벤즈이미다졸 반응물은 1-(탄소수 1내지 3의 알킬)-테트라졸-5-일로 치환된 0-페닐렌디아민을 페환시켜 제조한다. 2-아미노벤즈이미다졸 화합물은 부틀등의 방법에 따라 0-페닐렌디아민을 시아노렌 브로마이드로 페환시켜 제조한다.[참조 : Biol. Chem. J. 32, 1101(1938)] 여러가지의 벤즈 이미다졸의 제법도 문헌에 발표되어 있다. [참조 : 바이스버거, “북소환화합물, 이미다졸 및 이의 유도체의 화학(The Chemistry of Heterocyclic Compounds Imidazole and Its Derivatives)(Interscience Publisher Co,. New York, 1953)]
메틸기로 임의 치환된 상기 구조식(Ⅳ)의 할로에틸이소티오시아네이트 반응물은 이의 상응하는 할로알킬아민(Ⅳ)과 티오 포스겐으로부터 제조될 수 있다.
할로에틸이소티오시아네이트(Ⅳ)의 제법에 관한 다른 방법은 후벤-베일의 Methoden Der Organischen Chemi,Vol.9(G. Thieme Verlay Stuttgart, 1955)에 나타나 있다. 여기에서 사용되는 할로에틸이소티오시아네이트의 예는 다음과 같다.
구조식(Ⅰ)의 화합물은 광범위한 항 바이러스성 작용을 갖는다. 본 발명의 화합물은 에코 바이러스 멩코, 콕삭키(A 9,21,B 5) 소아마비(타입 Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ) 또 코감기 바이러스(25균주)의 성장억제에 효과가 있을 뿐 아니라 엔 아버, 매릴랜드 B, 매사추세츠 B, 홍콩 A, Pr-8a 및 레일러C(타입 A, B)와 같은 여러가지 종류의 인플루엔자 바이러스에 대해서도 억제효과를 나타낸다. 다른 바이러스의 성장을 억제시키는 구조식(Ⅰ)의 화합물의 작용은 문헌에 기술된 것과 유사한 반점 억제시험에 의해 시험관내에서 쉽게 실험되었다. [참조 : 시노프, Applied Microbiology 9(1), 66-92(1961)]. 사용된 특이시험이 아래표에 상세하게 설명되어 있다.
[시험방법]
아프리카산 녹색 원숭이 신장세포(BSC-1) 또는 헬라세포(5-3)를 37℃의 팔콘 플라스크(25cc)내에서 5%의 불활성화된 소의 래내 혈청(FBS), 페니실린(1밀리미터당 150유니트) 및 스트렙토마이신(150 mcg/ml)을 함유하는 배지 199를 사용하여 생장시킨다. 융합성의 단층이 형성될 때 상등액은 생장배지를 제거하고 0.3밀리리터의 적절한 바이러스(에코, 멩고, 콕삭키, 소아마비, 코감기 바이러스)의 희석액을 각 플라스크에 가한다. 실온에서 한시간동안 흡수시킨후 바이러스에 감염된 세포 쉬트(Sheet)를 1%의 이온한천 No.21부와 FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유하는 2배의 강도를 갖는 배지 199,1부로 덮어씌워 바른다. (여기서 약물은 1밀리 리터당 100,50,25,12,6,3 및 0마이크로그람의 농도로 함유되어 있다). 약물을 함유하지 않는 플라스크는 대조시험용으로 사용한다. 구조식(Ⅰ)의 티아졸리닐 벤즈이미다졸 화합물은 디메틸설폭사이드중에서 104mcg/ml의 농도로 만든다. 플라스크를 소아마비, 콕삭키, 에코 및 멩고 바이러스에 대해서는 37℃에서 72시간동안 배양하고 코감기 바이러스에 대해서는 32℃에서 120시간동안 배양한다. 인플루엔자 바이러스, 엔아버, 매릴랜드B, 매사추세츠B, 홍콩A, Pr-8a 및 테일러C(타입 A, B)는 MDCK 세포(Madin-Darby canine kidney cells)를 사용하여 37℃에서 72시간동안 배양시킨다. 세포에 바이러스가 감염되어 재생산된 부분에서 반점이 나타난다. 10%의 포르말린과 2%의 아세트산나트륨의 용액을 각 플라스크에 가하여 바이러스를 불활성화시키고 세포쉬트를 플라스크의 표면에 고정시킨다. 주위세포를 크리스탈 바이오렛으로 염색한후 크기에 관계없는 바이러스 반점의 수를 측정한다. 반점측정은 각 약물농도에서의 대조치와 비교한다. 시험화합물의 활성은 반점감소 퍼센트 또는 억제퍼센트로 표시된다. 선택적으로 약물농도는 I50으로 나타내며, 이는 반점의 형성이 50%억제되는 것을 활성의 측정도로서 사용한다.
시험결과는, 소아마비 바이러스가 생장하기 쉽고 일치한 시험결과를 얻을 수 있기 때문에 이 바이러스 타입(Ⅰ)의 억제로 표시한다. 그러나 구조식(Ⅰ) 화합물의 활성도는 콕사키(A9, A21, B5), 에코 바이러스(균주 1-4), 멩고, 코감기 바이러스(25균주), 소아마비(타입 Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ) 및 인플루엔자 바이러스, 예를들면 엔 아버, 매릴랜드B, 메사추세츠B, 홍콩A, Pr-8a 및 테일러C(타입 A, B)등의 바이러스 배지에 대해서 확인되었다. 여러가지 티아졸리닐 벤즈이미다졸 화합물에 대한 결과를 다음 표 Ⅰ에 나타낸다.
[표 I]
1-티아졸리닐 벤즈이미다졸 화합물은 순수화합물과 이성체 혼합물 모두 시험한다. 양쪽의 이성체는 바이러스 생장을 억제시키며 6-이성체는 일반적으로 5-이성체보다 더 활성이 강하다.
구조식(Ⅰ)의 화합물은 바이러스가 성장하는 배지에 가할때 여러가지 바이러스의 성장을 억제할 수 있다. 구조식(Ⅰ)화합물은 수용액으로 사용되며 소아마비, 콕삭키, 코감기 바이러스, 인플루엔자 바이러스가 존재하는 표면에 오염을 제거하는 계면활성제를 포함하는 것이 바람직하며 병원의 유리기구, 병원 수술장소, 음식물 제조업소에 사용될 수 있다.
더우기 본 화합물은 온혈동물 및 사람에 대해 체중킬로그람당 1 내지 300밀리그람을 경구투여할 수 있다. 이 투여는 필요하면 주기적으로 반복할 수 있다. 일반적 투여에 따라 항 바이러스 화합물은 4 내지 6시간마다 투여될 수 있다.
바람직하기로는 구조식(Ⅰ)화합물은 좌약으로 적절히 투여될 수 있다. 경구 투여의 경우에 이 화합물은 락토오즈, 서당, 전분, 셀룰로오즈, 탈크, 스테아르산 마그네슘, 산화마그네슘, 황산칼슘, 아카시아분, 젤라틴, 나트륨알기네이트, 나트륨 벤조에이트, 스테아르산과 같은 약학적 희석제 또는 담체를 가할 수 있으며 각 조성물은 정제나 캅셀제로 할 수 있다. 또한 본 화합물은 비경구적으로 투여할 수 있다. 본 화합물은 또한 액체와 혼합하여 비적하제(鼻滴下劑) 또는 비분무제를 투여할 수 있다.
다음의 실시예는 출발물질, 중간체 및 구조식(Ⅰ)화합물의 제법을 예로 들었다.
[실시예 1]
1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-5(6)치환-벤즈이미다졸(일반적 방법)
광유에 50%로 현탁시킨 수소화나트륨 5밀리몰(140밀리그람)을 n-펜탄으로 3회 세척하여 경사시켜 버린다. 세척한 수소화나트륨을 무수조건하 5밀리리터의 디메틸포름 아미드로 현탁시킨다. 5밀리몰의 2-아미노-5(6)-치환 벤즈이미다졸을 25밀리리터의 디메톡시에탄(글라임)에 녹이거나 글라임과 디메틸포름아미드(DMF)의 혼합물(15:1 비율)을 염기성 현탁액에 교반하며 점적하여 가한다. 교반은 실온에서 실제적으로 완전히 음이온이 형성될때까지 수시간 계속한다. 디메틸포름아미드에 녹인 5밀리몰(605밀리그람)의 클로로 에틸 이소 티오시아네이트를 음이온 용액에 적가하고 계속해서 밤새도록 교반한다. 잔류물을 아세트산 에틸에취하여 여과한다. 아세트산에틸 여액을 물로 세척하고 건조한다. 1-(리아졸린-2-일)-2-아미노-5(6)-치환-벤즈이미다졸 생성물을 용매를 증발 또는 농축함으로써 수득된다. 이 생성물을 아세트산에틸, 클로로포름, 메탄올 또는 이의 혼합물과 같은 적당한 용매로 재결정함으로써 정제된다.
다음의 화합물은 적절한 벤조일 기로 5(6)-위치에 치환된 2-아미노벤즈이미다졸로부터 상기방법에 따라 제조된다. 1-(리아졸린-2-일)-2-아미노-5(6)-벤조일 벤즈이미다졸 2-아미노-5(6)-벤조일 벤즈이미다졸 0.4그람(27밀리몰)내지 680밀리그람(8.3%)가 수득된다.
분석 : C17H15N4OS 분자량 323
계산치 : C63.34, H4.38, N17.38, S9.93
실측치 : C63.14, H4.19, N17.08, S9.72
5-이성체의 융점은 225 내지 226℃이며, 6-이성체의 융점은 232내지 234℃이다.
[실시예 1A]
다음 표에 열거한 염기 및 용매를 사용하여 실시예 1의 과정을 반복하면 실시예 1의 화합물 1-(리아졸린-2-일)-2-아미노-6-벤조일벤즈이미다졸이 다음 표에서와 같은 수율로 수득된다.
[실시예 2]
4-아미노-벤조페는 300그람(1.52몰)을, 벤젠 250밀리리터에 250밀리리터의 무수 아세트산을 녹인 교반용액을 소량씩 가한다. 혼합물의 온도를 약 70℃까지 올린다. 반응혼합물을 밤새 교반한다. 침전된 생성물을 여과하고 벤젠으로 세척한후 건조시킨다. 4-아세트아미도벤조페논의 수득량은 333.8그람(91.5%)이며, 융점 150내지 152℃이다(문헌치의 융점 155℃, Chem.Abst. 55, 18651).
23그람(0.1몰)의 4-아세트아미도벤조페는, 50밀리리터의 무수아세트산 및 20밀리리터의 아세트산을 함께 교반한다. 90%의 질산 15밀리리터, 아세트산 10밀리리터 및 0.2그람의 우레아의 용액을 벤조페논 혼합물에 서서히 가한다. 반응혼합물을 니트로화 하는동안 약 50℃에서 유지시킨다. 혼합물을 교반하며 주위온도까지 식히면 혼합물은 매우 농밀해진다. 이 두꺼운 슬러리를 얼음에 부으면 불용성 생성물이 생기며, 이를 여과하여 17.7그람(62.5%의 수율)의 4-아세트아미도-3-니트로벤조페논을 수득한다.
분석 : C15H12N2O4분자량 : 284.27
계산치 : C 63.38, H 4.26, N 9.85, O 22.51
실측치 : C 63.57, H 4.03, N 9.90, O 22.27
10그람의 4-아세토아미도-3-니트로벤조페논을 40밀리리터의 황산에 소량씩 가한다. 반응온도를 항온도로 적당하게 한다. 45분간 교반후 반응혼합물을 신중하게 얼음에 붓는다. 침전된 생성물을 여과하여 4-아미노-3-니트로벤조페논을 수득한다.
분석 : C13H10N2O3분자량 243.23
계산치 : C 64.16, H 4.16, N 11.56, O 19.81
실측치 : C 64.19, H 4.00, N 111.37, O 19.72
50그람의 4-아미노-3-트로벤조페논을 실온에서 945밀리리터의 테트라하이드로푸란과 15그람의 라니니켈을 사용하여 2.74×106dyne/㎠에서 수소첨가시킨다. 4시간후 3당량의 수소가 흡수된다. 촉매를 여과하고 여액을 진공증발시켜 고형 잔사를 수득한다. 이 잔사를 아세트산 에틸을 용출제로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. 획분에서 5 내지 9를 합하면, 3,4-디아미노-벤조페논 43.6그람(수율 100%)이 수득된다.
3,4-디아미노벤조페논 0.2몰(42.4그람)을 100밀리리터의 메탄올에 녹이고 1리터의 물에 섞는다. 시아노겐브로마이드 0.2몰(21.8그람)을 혼합물에 교반하며 서서히 가한다. 밤새도록 반응을 진행시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농수산화암모늄으로 중성(pH=7.00)으로 한다. 침전된 생성물을 모으고 물로 세척한다음 진공오븐에서 건조시켜 2-아미노-5(6)-벤조일 벤즈이미다졸 31그람(68.5%)을 수득한다.
분석 : C14H11N3O 분자량 237.2
계산치 : C 70.87, H 4.67, N 17.71
실측치 : C 70.88, H 4.60, N 17.48
2-2-아미노-5(6)-벤조일벤즈이미다졸을 실시예 1의 제법에 따라 반응시키면 1-(티아졸린 2-일)-2-아미노-5(6)-벤조일벤즈이미다졸이 수득되며 이는 실시예 1의 생성물과 일치한다.
[실시예 3]
1.19그람(5밀리몰)의 2-아미노-5(6)-(1,3-디티올린-2-일)벤즈이미다졸을 100밀리리터의 디메톡시에탄에 녹인 용액에, 240밀리그람(5밀리몰)의 수소화나트륨(50%의 광유)을 5밀리리터의 디메톡시 에탄에 현탁시킨 용액을 가한다. 황색용액을 실온에서 45분간 교반하고 605밀리그람(5밀리몰)의 클로로 에틸이소티오시아네이트를 디메톡시에탄에 녹인 용액을 가한후 이 용액을 밤새(16시간) 교반하고 여과 및 증발건조시킨다. 잔사를 메탄올-염화메틸렌에 녹이고 60그람의 뵐름(Woelm)실리카겔상에서 아세트산 에틸로 크로마토그라피시킨다. 원하는 획분을 모은후 디메틸에테르로 2회 세척하고 건고시켜 78밀리그람의 1-(티아졸린-2-일)-2-아미노_5(6)-(1,3-디티올란-2-일)벤즈이미다졸을 수득한다.
[실시예 4]
100밀리리터의 디메틸포름아미드에 10.3그람(0.05몰)의 3-니트로-4-아세트아미도벤조니트릴, 3.5그람의 나트륨아지드 및 3.9그람의 염화암모늄을 녹인 용액을 16시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 반응혼합물을 500밀리리터의 1N-염산에 붓고 300밀리리터의 물로 희석한후 침전된 황색 생성물을 모아 10그람(81%)의 5-(3-니트로-4-아세트아미도페닐)테트라졸을 수득한다. 융점 210 내지 213℃(분해)
(나) 1(2)-메틸-5-(3-니트로-4-아세트아미도페닐)-테트라졸
5-(3-니트로-4-아세트아미도페닐)테트라졸 31.7그람(0.13몰)을 200밀리리터의 아세톤에 녹인다음 23밀리리터(0.17몰)의 트리에틸아민을 반응혼합물에 가한다. 이 혼합물을 균일하게 될때까지 교반하고 요드화메틸 30밀리리터를 가한후 12시간이 지난 다음에 실온에서 20밀리리터의 요드화메틸을 가한다. 침전된 생성물을 모으고 여액을 처음의 1/4이 되도록 진공농축하여 1(2)-메틸-5-(3-니트로-4-아세트아미노페닐)테트라졸의 이성체 혼합물 20그람(59%)을 수득한다.
분석 : C10H10N6O2분자량 262
계산치 : C 45.80, H 3.84, N 32.05
실측치 : C 45.64, H 3.84, N 32.18
(다) 1(2)-메틸-5-(3-니트로-4-아미노페닐)테트라졸
3그람의 1(2)-메틸-5-(3-니트로-4-아세트아미노페닐)테트라졸을 20밀리리터의 농황산에 실온에서 가한다. 테트라졸을 천천히 상기 용액에 가하고 혼합물을 2시간동안 교반한후 산혼합물을 조심스럽게 200밀리리터 냉수에 붓는다. 침전된 생성물을 모아 1.6그람(95%)의 1(2)-메틸-5-(3-니트로-4-아미노)테트라졸을 수득한다. 융점 : 약 200℃
분석 : C8H8N6O2분자량 220
계산치 : C 43.64, H 3.66, N 38.17
실측치 : C 43.37, H 3.70, N 37.89
(라) 1(2)-메틸-5-(3,4-디아미노페닐)테트라졸
14그람의 1(2)-메틸-5-(3-니트로-4-아미노페닐)테트라졸을 135밀리리터의 아세트산 에틸과 350밀리리터의 무수 알코올에 1그람의 팔라듐/탄소를 넣은 용액으로 4.13×106dyne/㎠에서 수소첨가시킨다. 2시간후 3당량의 수소를 흡수시킨다. 촉매를 여과하고 여액을 진공증발시켜 12그람(98%)의 1(2)-메틸-5-(3,4-디아미노페닐)테트라졸을 수득한다.
분석 : C8H10N6분자량 190
계산치 : C 50.52, H 5.30, N 44.18
실측치 : C 50.79, H 5.57, N 43.95
(마) 1(2)-메틸-5-(2-아미노벤즈이미다졸-5(6)-일)테트라졸
3.2그람(0.03몰)의 시아노겐 브로마이드를, 300밀리리터의 물과 30밀리리터의 메탄올에 넣은 5.7그람(0.03몰)의 1(2)-메틸-5-(3,4-디아미노페닐)테트라졸의 슬러리에 가한다. 혼합물을 12시간동안 교반하고 여과한후 여액을 탄산칼륨으로 중화시킨다. 침전된 생성물을 모아 5.7그람(88%)의 1(2)-메틸-5-(2아미노벤즈이미다졸-5(6)-일)테트라졸을 수득한다.
분석 : C9H9N7분자량 215
계산치 : C 50.23, H 4.22, N 45.56
실측치 : C 49.56, H 4.34, N 44.06
(바) 1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-5(6)-[1-(2)-메틸-테트라졸-5-일]벤즈이미다졸
1(2)-메틸-5-(2-아미노벤즈이미다졸-5(6)-일)테트라졸 1당량을 실시예 1에 방법에 따라 반응시켜 1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-5(6)-[1(2)-메틸테트라졸-5-일]벤즈이미다졸을 생성한다. 융점 : 243 내지 248℃(분해)
분석 : C12H12N8S 분자량 : 300 m/e : 300
계산치 : C 48.00, H 4.00, N 37.33
실측치 : C 47.42, H 4.30, N 37.41
Claims (1)
- 다른 구조식(Ⅱ)화합물을 염기 및 용매존재하에서 다음 구조식(Ⅳ)의 할로에틸이소티오시아네이트와 반응시킴을 특징으로 하여 다음 구조식(Ⅰ)의 티아졸리닐 케토벤즈이미다졸 화합물을 제조하는 방법.
상기 구조식에서 R은 수소, R1은 1,3-디티오란-2-일, 또는 1-(탄소수 1내지 3의 알킬)-테트라졸-5-일이고, R1은 5 또는 6위치에 있으며 X는 클로로 또는 브로모이다.
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| KR1019800003350A KR800001220B1 (ko) | 1980-08-25 | 1980-08-25 | 티아졸리닐 케토벤즈이미다졸 및 이의 유도체의 제조방법 |
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|---|---|---|---|
| PA0107 | Divisional application |
Comment text: Divisional Application of Patent Patent event date: 19800825 Patent event code: PA01071R01D Filing date: 19760827 Application number text: 1019760002114 |
|
| PG1605 | Publication of application before grant of patent |
Comment text: Decision on Publication of Application Patent event code: PG16051S01I Patent event date: 19800913 |
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| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 19801230 |