KR800001034B1 - 아릴옥시페닐 프로필 아민류의 제조방법 - Google Patents

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Description

아릴옥시페닐 프로필 아민류의 제조방법

본 발명은 향정신약물, 특히 항울제로 유효한 다음 구조식(Ⅰ)의 3-아릴옥시-3-페닐프로필아민류 및 이의 산부가염 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서 R₂는 각각 수소 또는 메틸이고, R₃및 R₄는 할로, 트리플루오로메틸, 탄소수 2 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시 또는 탄소수 3 내지 4의 알케닐이고, n 및 m은 0, 1 또는 2이다.

미국특허 제3,106,564호에는 3급 2-페녹시-2-페닐 에틸아민류에 대해 기술되어 있다. 이 화합물은 중추신경계에 작용하는 유용한 약학제제로서 호흡에 별 지장을 주지 않고서도 흥분제로 유용하게 사용된다.

또 이 화합물은 항 히스타민제 및 콜린 억제제로 고도의 활성을 가진다. 몇가지 3급 3-페녹시-3-페닐프로필아민류 및 4급 암모늄 화합물은 일본 약회회지, 93, 508-519, 1144-53, 1154-61(1973)에 기술되어 있다.

이 화합물은 산동제이다. 그러나 2급 및 3급 3-아릴옥시-3-페닐프로필-아민에 대해서는 아직까지 알려져 있지 않다.

본 발명에 따라 다음 구조식(Ⅱ)의 디메틸아민을 시아노겐브로마이드로 탈메틸화 시켜 구조식(Ⅲ)의 N-시아노-N-메틸아민화합물을 얻고 이것을 가수분해하여 구조식(Ⅰ)의 모노메틸아민 화합물 또는 약학적으로 무독한 산과 반응시켜 산부가염을 제조한다.

여기에서 R₂, R₃, m 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.

본 발명에 따라 얻어지는 화합물의 예를 들면 다음과 같다.

N-메틸-3-(2′-클로로-4′-이소프로필페녹시)-3-페닐-2-메틸프로필아민 말리에이트

N-메틸-3-(p-요도페녹시)-3-페닐-프로필아민프로 피올레이트

N-메틸-3-(3-n-프로필페녹시)-3-페닐-프로필아민 데카노에이트

상기 구조식의 아민 염기류와 무독성 산류와 반응시켜 얻어진 약학적으로 무독한 염류도 본 발명의 범위내에 속한다. 이러한 산부가염류는 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로 부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시 부티레이트, 글리콜에이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트가 있다.

본 발명 화 합물의 유리염기 형태는 고비점 오일상이나 이의 산부가염류는 백색 결정성 고체이다. 이들 화합물은 여러 방법으로 얻을 수 있다.

N,N-디메틸 화합물을 시아노겐브로마이드와 반응시켜 N-메틸그룹 하나를 시아노그룹으로 치환시킨다. 생성된 화합물을 염기로 가수분해하여 질소원자상의 R₁그룹 하나만이 메틸인 구조식(Ⅰ)화합물을 얻는다.

예를들면 N,N-디메틸-3-(0-아니실옥시)-3-페닐프로필 아민을 시아노겐브로마이드와 반응시킨다음 N-시아노 화합물을 알카리 가수분해시켜 직접 N-메틸 3-(0-아니실옥시)-3-페닐프로필아민〔N-메틸 3-(0-메톡시페녹시)-3-페닐프로필 아민〕을 얻는다.

상응하는 N-메틸유도체는 시아노겐 브로마이드를 이용하는 전술한 일련의 반응에 따라 얻을 수 있다.

또한 N-메틸 유도체는 중성의 과망간산염으로 산화시켜 상응하는 1급아민(질소원자에 부착된 R₁그룹은 둘다 수소임)으로 전환시킬 수 있다. β-탄소원자에 부착된 R₂그룹이 메틸인 화합물은 프로피오페논, 포름알데히드 및 디메틸아민으로부터 만니히반응에 따라 얻는다. 얻어진 케톤화합물 즉 α-메틸-β-디메틸아미노 프로피오페논을 전술한 바와 같이 환원반응을 하여 하이드록시 화합물을 얻고 하이드록실을 염소로 치환시킨 다음 이 클로로 화합물을 페놀의 나트륨염과 반응시켜 본 발명에 따른 디메틸아민 화합물을 얻는다. 디메틸아민을 상응하는 모노메틸 및 1급아민으로 전환시키는 반응은 전술한 바와 같이 행한다.

α 또는 β탄소중 어느 하나에 부착된 R₂그룹이 메틸인 화합물들을 두개의 부제탄소원자 즉 R₂메틸을 갖는 탄소원자와 페녹시 및 페닐그룹을 갖는 γ-탄소원자 두개를 갖는다. 따라서 이러한 화합물은 4개의 투공이성체, 즉 용해성이 낮은 α-dl형과 용해성이 높은 β-dl형의 두개의 라세메이트로 존재한다. 각 라세메이트는 기지의 방법, 특히 광학적으로 활성인 산류와 염류를 형성시킨 후 이 염류를 결정화에 의해 분리시킴으로서 각각 d 및 l 이성체로 단리시킬 수 있다.

다음 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명한 것이다.

[실시예 1]

N-메틸-3-(p-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐프로필아민

500mldm 벤젠 및 50ml의 톨루엔에 8.1g의 시아노겐 브로마이드를 녹인 용액을 온도계, 깔대기, 건조관, 질소 주입관이 장치된 1ℓ3구 환저 플라스크에 넣는다. 이 용액을 교반하면서 약 5℃로 냉각시키고 질소 개스를 용액속에 통과시킨 다음 40ml의 벤젠에 12.146g의 N,N-디메틸 3-(p-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐 프로필아민을 녹인 용액을 적가한다. 이 반응혼합물의 온도를 천천히 실온으로 올린다음 이 온도에서 질소가슬를 통하면서 밤새 교반시킨다. 100ml의 벤젠을 가하고 이 반응혼합물을 물로 두번, 2N황산용액으로 한번 씻고 중성이 될때까지 물로 씻는다. 유기층을 탈수시키고 용매를 진공증발시켜 약 9.5g의 오일상 N-메틸-N-시아노 3-(p-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐프로필아민을 얻는다.

100g의 수산화칼륨, 85ml의 물, 400ml의 에틸렌글라이콜 및 9.50g의 N-메틸-N-시아노 3-(p-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐프로필아민의 용액을 자석 교반기와 콘덴사가 장치된 1ℓ의 3구 환저 플라스크에 넣고 이 반응 혼합물을 환류온도(130℃)로 20시간 가열하고 냉각시킨 후 500ml의 물을 가한다. 이 반응혼합물을 500ml의 에테르로 세번씩 추출하고 이 에테르 추출액을 합하고 물로 씻는다. 세척물을 경사시켜 버리고 이 에테르 용액을 2N염산용액과 반응시켜 산성액층을 분리시킨다. 다시 2N염산으로 3번 추출하고 포화염화나트륨 용액으로 한번 추출하여 액층을 분리한다. 수용성층을 모두 합하고 5N수산화나트륨용액으로 염기성으로 만든다.

상기 반응에서 얻은 N-메틸 3-(p-트리플루오로 메틸페녹시)-3-페닐프로필렌아민은 염기성 용액에 불용성이므로 분리된다. 이 아민을 에테르로 추출시키고 두번 더 추출시킨다. 이 에테르 추출액을 모아 포화염화나트륨 용액으로 씻고 건조시킨다. 진공으로 에테르를 증발시켜 약 6.3g의 N-메틸 3-(p-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐 프로필아민을 얻는다.

이 아민유리염기를 상술한 방법에 따라 상응하는 옥살레이트 염으로 전환시킨다. 에틸아세테이트-메탄을 용매혼합물로 재결정시켜 N-메틸 3-(p-트리플루오로 메틸페녹시)-3-페닐프로필아민 옥살레이트를 얻는다.

아민 유리염기도 상응하는 말리에이트염으로 전환시킨다.

다음의 N-메틸 3-치환된 페녹시-3-페닐프로필아민류는 상기 방법에 따라 얻는다.

[실시예 2]

염류의 제조

실시예 1에 따라 얻은 하이드로클로라이드, 말리에이트 및 옥살레이트 외의 다른 유리염기의 염류는 유리염기를 에테르에 용해시키고 적합한 무독성 산 1당량을 에테르에 가하여 얻는다. 얻어진 염류, 예를들면 아세테이트와 벤조에이트 염류는 에테르에 불용성이므로 여과에 의해 분리시킬 수 있다. 또 하나의 방법으로 아민염기를 에탄올에 용해시키고 1당량의 산을 에탄올성 용액으로 가해 얻은 방법이다. 이 경우 얻어진 염류는 반응혼합물중에 용해하므로 용매를 진공하에 증발시켜 분리한다. 상기방법에 따라 얻을수 있는 염류로는 설페이트, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 아세테이트, 메탄설포네이트, 석시네이트, 타트테이트, 시트레이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트가 있다.

본 발명에 따라 얻어진 화합물의 향정신약물 활성에서 나타난 바와같이 생리적으로 활성인 여러가지 모노아민류의 흡수를 저해함을 알 수 있다. 이러한 저해현상은 쥐뇌에서 얻은 신경근 연접세포로 모노아민 흡수량을 측정하기 위한 방사성 화합물의 시험관내 실험 및 여러가지 방법의 생체내 실험에서 나타났다.

본 발명에 따라 얻어진 화합물들에 의해서 흡수가 저해되는 생리적으로 활성인 모노아미니류중 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민(3,4-디하이드록시페닐에틸아민)이 있다.

본 발명에 따라 얻어진 모든 화합물들이 모노아민류의 흡수를 저해하지만 그들중 어떤 것들은 모노아민류의 다른 2개의 흡수를 저해하는 것보다 오히려 한개의 흡수를 휠씬 더 저해하는 유일한 선택성을 가지고 있다.

다음의 표 1은 본 발명에 따라 얻은 화합물들의 시험관내 실험으로 모노아민류 흡수의 저해를 측정한결과를 나타낸 것이다. 표에서 컬럼 1은 3-페닐프로필아민상의 치환체이고, 컬럼 2-3은 아민류 즉 노르에피네프린, 세로토닌 및 도파민에 대해서 한개의 특수아민의 흡수를 50%까지 저해하는 농도(mcg/nl)를 나타낸 것이다. 또한 각 컬럼 윗부분에는 실험에서 사용한 특수한 모노아민의 농도를 적었다.

[표 1]

세로토닌 흡수를 억제하는데 있어서 본 발명에 따라 얻은 화합물의 생체내 효과는 세로토닌 흡수의 저해제가 4-클로로 메타암페타민을 주사하여 생긴 뇌 세로토닌의 소모를 막는다는 것을 발견한 메크 및 그의 공동연구자〔참조:Biochem, Pharma, 20, 707 (1971)〕의 실험을 기초로 하여 간접적으로 측정할 수 있다.

본 발명에서는 뇌 세로토닌을 약 50% 감소시킬 수 있는 기지의 4-클로로암페타민의 양을 쥐에 주사한 다음 저해약물을 쥐 체중 ㎏당 15㎎의 양을 복강내 주사하고 4시간 후에 뇌세로토닌 농도를 측정하였다.

표 2에서 컬럼 1은 사용한 약물의 이름이고, 컬럼 2는 뇌조직, 그람당 뇌세로토닌 농도를 마이크로그람으로 나타낸 것이다. 클로로이미프라민 및 N-데스메틸이미프라민은 메크등에 의해 4-클로로메타암페타민으로 생긴 뇌세로토닌의 소모를 억제할 수 있다는 것이 발표되었으므로 이들 약물들을 대조약물로 사용하였다.

[표 2]

표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 옥살레이트염으로서의 N-메틸 3-(p-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐 프로필아민은 4-클로로암페타민을 주사하여 생긴 세로토닌의 소모를 억제하며 세로토닌의 뇌농도는 대조 쥐의 것에서부터 약물을 하나도 투여하지 않은 것까지 뚜렷한 차이가 없었다. 상응하는 3급 및 1급아민 유도체, 즉 N,N-디메틸 3-(p-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐프로필아민 옥살레이트 및 3-(p-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐 프로필아민 옥살레이트는 같은 결과를 얻었다. 또한 2급 아민도 α-에틸-4-메틸-m-티라민을 투여하여 생긴 뇌 세로토닌의 소모를 억제하나 노르에피네프린의 소모는 억제하지 않았다.

현재 시판되고 있는 트리사이클릭 항울제는 뇌신경다발에 의한 모노아민류의 흡수를 저해하며 그들 대부분은 노르에피네프린의 흡수를 저해하는데 더 효과가 있다.

본 발명에 따라 얻은 대부분의 화합물은 이와 유사하게 세로토닌 흡수저해 보다 노르에피네프린 흡수를 보다 효과적으로 저해한다. 예외로는 전술 p-트리플루오로 메틸유도체, 디메틸아미노, 모노메틸아미노 및 비치환아민 유도체가 노르에피네프린 흡수 저해보다는 세로토닌 흡수 저해가 효과적인 점이다.

따라서 본 발명에 따라 얻은 화합물들이 분명히 항울제로 유효하지만 N-메틸 3-(p-트리플루오로메틸 페닐옥시)-3-페닐프로필아민과 이의 3급 및 1급 아민류가 현재 시판되고 있는 약물과는 상이한 형태의 항울제 작용을 가질 것이라는 것은 확실하다. 이 화합물은 또한 세로토닌 전구물질인 1-5-하이드록시 트리프로판을 경구 투여하여 7명의 만성정신분열증 환자중 6명이 미약하나 중 정도의 효과를 볼수 있다고 보고한 위아트(Wyatt)와 그의 공동저자〔참조 : Science 177, 1124(1972)〕의 가설에 따라 정신분열증 치료에도 쓸 수 있다는 것을 알 수 있다.

이들 화합물들은 향정신약물로 쓸수 있는 외에도 수면장애, 성교장애, 식욕부진, 근육기능장애, 뇌하수체 기능장애 치료에도 사용할 수 있다는 것을 알수 있다. 이러한 모든 생리적 작용은 세로토닌의 영향을 받는 뇌신경계에 영향을 미치게 된다.

향정신약물, 특히 항울제로서의 또 다른 작용면에서 볼때 본 발명에 따라 얻은 화합물은 아포몰핀 주사로 유도된 저체온중에 길항작용을 나타내고 또 트레모린 및 옥소 트레모린의 중추작용에 대하여 길항작용을 나타낸다. 또 이 화합물은 레제르핀 체온이상 강하를 회복시키는데 효과적이지만 레제르핀 체온이상 강하를 저해하는데는 그렇게 효과적이 못된다. 이로서 본 발명에 따른 모노메틸아민류는 일반적으로 이들의 디메틸아미노 화합물보다 저체온중에 대한 길항작용 내지 이를 원상태로 회복시키는데 보다 유효하다.

아포몰핀 저체온중 길항작용 시험은 다음과 같이 행한다. 체온을 약 4℃로 저하시킬만한 양의 기지 아포몰핀을 생쥐에 주사한다. 시험화합물은 아포몰핀주사 1/2시간 전에 주사하고 주사한지 1/2시간 후에 온도를 측정한다. 길항작용 정도는 대조군과 비교하여 아포몰핀 주사에 의한 체온감하를 감소시키는 정도(%)로 나타낸다. 레제르핀 저체온중 회복시험은 다음과 같이 행한다. 레제르핀을 주사한 생쥐그룹에 16.5시간후 각 생쥐에 대해 서로 상이한 양의 약물을 복강내 주사한다. 온도는 피검약물 주사 1시간후 측정하고 다시 약물의 효과를 대조군과 비교하여 레제르핀 주사에 의해 저체온중의 %감소로 나타낸다. 다음 표중에서 표 3은 본 발명의 2급 아민류에 대한 아포몰핀 길항작용과 레제르핀 회복 저체온중 시험결과로서 첫째 컬럼은 프로필아민의 3 위치에 있는 산소원자에 붙은 치환체이고, 컬럼 2-4는 0.3,1 및 3㎎/㎏ 투여시의 아포몰핀 저체온중 길항작용 %이고 컬럼 5-7은 이와같은 투여량으로 레제르핀 저체온중 회복 %를 나타낸다.

[표 3]

레제르핀 체온 이상 강하의 회복 및 아포몰핀 체온 이상 강하에 대한 길항작용은 일종의 약물학적 시험으로서 이 시험에 의하면 현재 시판되고 있는 항울제, 특히 이미프라민, 아미트리프틸린, 노르트리프틸린 및 데스메틸이므프라민이 유효하다.

본 발명에 따라 얻은 화합물의 하나인 N-메틸-3-(0-메톡시페녹시)-3-페닐프로필아민은 아포몰핀 및 레제르핀에 의한 체온 이상 강하에 대해 전술한 시판 항울제와 같은 정도의 활성을 가지는 길항제 및 회복제임이 밝혀졌다. 이 화합물을 10㎎/㎏의 양으로 아포몰핀을 주사한 60분 후, 측정한 결과는 이미프라민 및 아미트리프틸린과 마찬가지로 체온이상 강하를 100%를 감소시켰다.

이와 마찬가지로 이 약물은 레제르핀 체온 이상 강하작용을 회복시키는데 극히 효과적이며 4가지의 시판 항울제와 비교하여 볼때 체온이상 강하 회복정도를 60분 및 120분에 측정결과 같은 정도를 나타낸다.

이들 약물의 향정신 작용을 입증하는데 잇어서 본 발명의 화합물은 또한 여러가지 행동지침에 따라 훈련된 동물들의 행동에도 영향을 준다. 또한 본 화합물은 이런 종류의 시험에서 기존의 항울제 특히 데스메틸이미프라민과 작용이 같다. 예를들면 N-메틸-3-(0-메톡시페녹시)-3-페닐-프로필아민을 일정한 비율, 일정한 간격으로 투여하면 비둘기의 반응속도가 증가되고 24시간 이상 계속하여 이 효과를 지속시킨다. 본 약물 투여에 따라 훈련된 결과로서 지속성이 유지되나 유사한 효과가 데스메틸 이미프라민에서도 얻어진다. 스퀴렐 원숭이(Squirrel monkey)를 사용한 시드만 회피반응에서 용량 5㎎/㎏의 N-메틸-3-(0-메톡시페녹시)-3-페닐프로필 아민을 투여할 경우 원숭이의 반응은 증가되나 유사하게 본 약물을 2.5㎎/㎏ 또는 5㎎/㎏으로 수회, 일정한 비율, 일정한 간격으로 투여할 경우 반응은 감소된다. 조절한 비율에 따라 훈련시킨 비둘기에서 본 약물은 시판 항울제인 데스메틸이미프라민(DMI)과 같은 양상으로 행동에 영향을 준다. 이 시험에서 이와 같은 형태의 작용을 가진 약물은 반응 속도에는 현저한 영향을 주지 않으나 반응이 강해진 만큼 반사적으로 쉬는 것이 줄어든다. 그러나 N-메틸-3-(0-메톡시페녹시)-3-페닐프로필아민은 같은 정도로 증가시킬 수 있는 DMI 용량의 1/4 용량에서 반응의 비율을 현격히 증가시킨다. 이러한 결과는 항울제의 작용과 일치한다.

마지막으로 본 발명의 화합물은 일반적인 실험방법으로 적출근육을 시험한 결과 강력한 항세로토닌작용, 항히스타민 작용, 항콜린너직 작용을 가지고 있지는 않다. 또한 N-메틸-3-(0-메톡시페녹시)-3-페닐프로필아민과 데스메틸 이미프라민을 비교해 보면 후자가 항히스타민, 항클리너직 작용이 150배 더 강력하고, 항세로토닌 작용은 3배 더 강력하다.

리취한 고양이에 아미트리프틸린 및 기타 시판되는 트리사이클릭 항울제를 정맥주사하면 심전도의 QRS콤플렉스를 넓혀 주는데 이는 심실전도를 지연시켜 주는 것을 의미한다. 3-(0-메톡시페녹시)-3-페닐프로필아민도 유사한 작용을 하지만 시판 항울제보다 휠씬 더 높은 용량에서 일어난다.

우울증이 있는 여러 정신병자의 실험에서 본 발명의 화합물은 경구나 비경구로 투여할 수 있다. 두 경우 모두 약학적으로 가능한 무독성 산의 산부가염으로써 사용하는 것이 좋다. 경구투여용으로서는 염을 표준 약학적 부형제와 섞어서 젤라틴 캅셀에 충진할 수 있다. 유사하게 본 화합물은 전분, 결합제등과 섞어 정제로 하고 이 정제도 분할 투여가 용이한 용량으로 한다. 비경구투여용으로서는 약학적으로 가능한 본 화합물의 수가용성 염을 등장액에 녹여 근육, 정맥 또는 피하로 투여한다. 장기 투여용으로서는 경구제형이 바람직하다. 투여용량은 1일 총용량 1내지 200㎎으로 1일 1회 1내지 50㎎으로 1일 1내지 4회 투여한다.

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅱ)의 디메틸아민 화합물을 시아노겐 브로마이드로 탈메틸화하여 구조식(Ⅲ)의 N-시아노 N-메틸아민화합물을 얻고 이것을 가수분해하여 구조식(Ⅰ)의 모토 메틸아민 화합물을 제조하는 방법.

   

   상기 구조식에서 R₂는 각기 수소 또는 메틸이고, R₃및 R₄는 할로, 트리플루오로메틸, 탄소수 2내지 4의 알킬 탄소수 1내지 3의 알콕시 또는 탄소수 3내지 4의 알케닐이고, m 및 n은 0, 1 또는 2이다.