KR790001695B1 - 벤즈사이클로아미드 유도체의 제조법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 혈소판 응집억제에 유용한 효과를 가지며 혈전증 및 색전증용 예방제로서 유용한 다음과 같은 일반식으로 표시되는 신규벤즈사이클로아미드 유도체의 제조법에 관한 것이다.
식중, R1은 수소, C1－4알킬, C2－4알케닐 또는 아랄킬이고; B는 －CH2, －CH2－CH2－또는 －CH=CH－이고; A는
(여기서 R2및 R3는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로 각각 수소 또는 C1－4알킬임), －CH=CH－이고; R4는 OR5(여기서 R5는 수소, C1－8알킬, 사이클로알킬 또는 아랄킬임) 또는
(여기서 R6및 R7은 동일하거나 또는 상이한 것으로 각각 수소, C1－4알킬 또는 아랄킬이거나 또는 질소원자와 함께 5－ 또는 6－원 이종환식기 이 기는 또 질소원자, 산소원자 또는 유황원자를 함유할수 있음)를 형성할 수 있음)이고; m 및 n 는 각각 0 또는 양의 정수이고 m + n 는 11 이하이다.
본 발명은 신규의 벤즈사이클로아미드 유도체 및 유효성분으로서 벤즈사이클로아미드 유도체를 함유하는 혈전증 및 색전증 치료용 약제에 관한 것이다.
종래에, 의약 및 제약업계의 진전된 치료시스템에 의하여 다수의 위독한 질병이 치료되어 왔었다. 그러나, 순환기의 질병, 특히 국소빈혈증(ischemic diseases), 동맥경화증 및 뇌혈전증(cerebral thrombosis)에 대해 아직까지 유효하고 신뢰성있는 치료제나 치료방법이 정립되지 않았다. 이들 순환기의 질병들은 흔히 치명적이므로, 이들 위독한 질병들을 예방하고 치료하기 위한 신뢰성있는 약제의 개발이 많은 사람들에게 큰 관심거리로 되어 왔다. 이들 질병들의 원인은 호빙, 티.((Hoving, T.)에 기재된 바와같은 혈전증이 되는 것으로 사료된다. 〔혈전증에 있어서 “혈소판 유합 및 응집”: 대책 (Manmen, E.F., Anderson, G.F. ＆ Barnhar, M.I. Eds.), P. 137(1970); Bizzozero, J.: Virchows Arch., 90, 261(1882); 및 Eberth, J.C. ＆ Schimmelbusch, C.: Virchows Arch., 103, 39(1886) 참조〕.
혈전(thrombus)는 혈관속을 흐르는 혈액의 응고에 의해 형성된 응혈(clot)이며, 혈전에 기인된 혈전 및 증상의 형성의 발단을 혈전증(thrombosis)이라고 한다. 혈전은 손상된 혈관의 일부분을 증강하고 “트리거(trigger)로서 혈소판의 작용에 기인한 연속적인 출혈을 예방하는 데 유용하다. 한편, 혈전은 이것이 혈액이송에 의해 다른 기관으로 옮겨져 색전물 경색 (embolus infarction)을 일으킬 때에, 혈관강을 막거나 또는 기관등의 혈관을 막는 음성적인 면을 갖는다. 그러므로, 심장, 폐, 뇌 등과 같은 주요기관내에서 형성된 트롬비(thrombi)는 뇌경색(색전물), 심근 경색 및 예경색 등과 같은 치명적인 효과를 수반하게 된다.
또한, 당뇨병, 악성종양, 본태성 고혈압, 심장판막증, 바세도우씨병(Basedow's disease), 대동맥증후군 점액종양(aorta syndrome mucous tumor)등과 같은 기타의 질병에 있어서, 트롬비가 부차적으로 형성되려는 경향이 있어 혈액본래의 성질, 예를들면 응고촉진상태 등과 혈관벽에 있어서 변화에 따라 용이하게 발육될 수 있다. (소조 마쓰오까, 출혈 및 혈전증에 대한 요인, 206페이지, 긴바라 출판사발행, 1969 및 가나메고다께, “혈전형성 및 혈소판”, 신진대사 및 질병, 제10권, 제2호, 118페이지, 1973참조.)
혈전형성에 대한 요인들은 1) 혈액의 성질의 변화, 2) 혈액이송의 변화 및 3) 혈관벽의 변화 등이다. (다다시마에까와 Ketsueki To Myakkan(혈액 및 혈관), 제1권, 제4호, pp 11－24, 1970참조). 정상적으로 흐르는 혈액은 혈액의 응집과 분리, 이와 마찬가지로 응고와 혈전붕괴 사이에 적당한 동적평형을 유지한다. 혈전증은 이 평형이 스트레스나 또는 비정상적인 생리학적 조건에 기인하여 잃었을 때에 일어난다.
근래에, 근대의 음식물은 동맥경화증 질병을 유발시키는 경향이 크므로 그 결과 혈전증의 발생의 증가를 가능하게 했다. 이러한 상황하에서, 혈전증을 예방하고 치료하기 위한 화학요법의 개발이 크게 요망되고 있다. 혈전증에 대해, 트롬비의 추가발육을 억제함으로써 트롬비의 형성을 예방하는 것이 더욱 효과적이다. 부차적으로 형성된 트롬비에 의해 유발된 질병들은 기본질병의 치료와 겸해서 트롬비 경감용 치료제를 투여함으로써 호전될 수 있다.
혈전증의 예방 및 치료에 대해서 유효한 시약의 개발에 대해서 여러가지로 연구한 결과, 다음과 같은 구조식을 갖는 5－(－2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노)－프로폭시－3,4－디하이드로카아보스티릴이
저농도에서 혈액의 혈소판의 응집을 독특하게 억제할 수 있으며 이 화합물을 인간을 포함한 포유 동물에 경구로 또는 정맥내로 투여했을 때에 혈전증의 예방 및 치료에 대해 극히 유효함을 발견하였다(일본특허공개 제 125,930호/73참조).
본 발명의 목적은 혈전증 및 색전증용 예방제로서 유용한 신규의 벤즈사이클로아미드 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 유효성분으로서 신규의 벤즈사이클로아미드 유도체를 함유하는 약제를 제공하는 것이다.
본 발명의 기타 목적들과 이점들은 다음의 명세서로부터 명백해질 것이다.
본 발명에 의하여, 다음과 같은 일반식으로 표시되는 신규의 벤즈사이클로아미드 유도체가 제공된다.
식중, R1은 수소, C1－4알킬, C2－4알케닐 또는 아랄킬이고 ;B는 －CH2－, －CH2－CH2, 또는 －CH=CH－이고; A는
(여기서 R2및 R3는 서로 동일하거나 상이한 것으로 각각 수소 또는 C1－4알킬임) 또는 －CH=CH－이고; R4는 －OR5(여기서 R5는 수소, C1－8알킬, 사이클로알킬 또는 아랄킬임) 또는
(여기서 R6및 R7는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로 각각 수소, C1－4알킬 또는 아랄킬이거나 또는 질소원자와 함께 5－또는 6－원 이종환식기(이 기는 질소원자, 산소원자 또는 유황원자를 함유 할 수 있음)를 형성할 수 있음)이고; m 및 n는 각각 0 또는 양의 정수이고 m + n는 11 이하이다.
상기의 일반식(I)으로 표시되는 신규의 벤즈사이클로아미드 유도체는 우수한 혈소판 응집－억제작용을 가지며 혈전증 및 색전증용 예방제로서 유용하다. 또한 상기의 일반식(I)로 표시되는 벤즈사이클로아미드 유도체는 항염증효과를 가짐을 발견했다.
일반식(I)에서, R1은 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸기와 같은 저급알킬기, 알릴 또는 크로틸기와 같은 저급알케닐기 또는 벤질이나 펜에틸기와 같은 아랄킬기이다. 일반식(I)의 A에서, R2및 R3는 각각 수소원자 또는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸기와 같은 저급알킬기이다. 또한, 일반식(I)의 R4에서 R5는 수소원자, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 아밀, 헥실 또는 옥틸기와 같은 직쇄 또는 측쇄알킬기이거나 또는 벤질이나 펜에틸기와 같은 아랄킬기이고, R6및 R7은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로 각각 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸기와 같은 저급알킬기, 벤질 또는 펜에틸기와 같은 아랄킬기이거나 또는 질소원자와 함께 5－또는 6－원 이종환식기를 형성할 수 있는데 이 기는 또 질소원자, 산소원자 또는 유황원자, 예를들면 피페리딜기, 모르폴릴기, 피페라질기 또는 티아졸릴기 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 벤즈사이클로아미드 유도체에서 A가
일 때에, R2및 R3가 결합되어 있는 것에서 탄소원자는 비대칭탄소원자일수 있으므로 이 유도체의 광학이성체(di－, d－및 1－)가 존재할 수 있다. 또한, A가 －CH=CH－일 때에, 이 유도체의 기하이성체(시스－ 및 트란스－)가 있다.
일반식(I)로 표시되는 벤즈사이클로아미드 유도체는 아래에 표시한 바와같은 반응식에 의한 방법으로 제조될 수 있다.
상기의 구조식들에서, A,B,R1,R6,R7,m및n는 상기한 바와 같으며, R5´는 C1�/SB>�SB>8알킬, 사이클로알킬 또는 아랄킬이고, X는 할로겐이고 M는 알킬리금속이다.
우선, 일반식(I－b)로 표시되는 화합물은 일반식(Ⅵ)으로 표시되는 벤즈사이클로아미드 유도체를 가수분해하여 제조될 수 있다. 상기의 가수분해반응은 촉매존해하에 기지의 방법으로서 행할 수 있다. 촉매로서, 보통의 가수분해반응에서 사용한 종래의 촉매를 사용할 수 있다. 이와같은 촉매의 구체적인 예로 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화바륨과 같은 염기성화합물 황산, 질산, 염산 및 인산과 같은 광산; 나프탈렌슬폰산 및 p－톨루엔슬폰산과 같은 방향족 술폰산; 에탄술폰산과 같은 알킬슬폰산을 들 수가 있다.
일반적으로, 가수분해반응은 용매중에서 행한다. 용매로서, 보통의 가수분해 반응에서 사용한 종래의 용매를 사용할 수 있다. 이와같은 용매의 구체적인 예로 메타놀, 에타놀, 프로파놀, 부타놀 및 에틸렌글리코올과 같은 알코올류; 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 디옥산 및 디에틸렌글리코올 모노메틸에에테르(모노글림)과 같은 에에테르류와 초산 및 프로피온산과 같은 지방산을 들수가 있다. 전기반응의 온도는 보통으로 실온 내지 200℃, 적합하기로는 50℃내지 150℃이고 반응시간은 3 내지 48시간, 적합하기로는 3 내지 30시간이다.
필요에 따라, 일반식(I－b)로 표시되는 화합물은 일반식 R5´OH로 표시되는 알코올과 에스테르화반응시킴으로써 일반식(I－a)의 화합물로 전환될 수 있다. 또한 상기의 에스테르화 반응에서 사용한 다른 출발물질인 일반식 R5´OH로 표시되는 알코올에서 R5´는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 아밀, 헥실 또는 옥틸기와 같은 직쇄 또는 측쇄알킬기, 또는 벤질이나 펜에틸기와 같은 아랄킬기이다. 일반식(I－b)의 화합물과 일반식 R5´OH의 알코올과의 반응은 상용에스테르화 반응하에서 행한다. 이 반응은 촉매존재하에 행한다. 촉매로서, 보통의 에스테르화 반응에서 사용한 종래의 촉매를 사용할 수 있다. 이와같은 촉매의 구체적인 예로 염산가스; 농황산, 인산, 폴리인산, 삼불화붕소 및 과염소산과 같은 무기산; 트리플루오로초산, 트리플루오로메탄슬폰산, 나프탈렌슬폰산, P－톨루엔슬폰산, 벤젠슬폰산 및 에탄슬폰산과 같은 유기산; 트리플루오로메탄슬폰산무수물 및 트리클로로메탄슬폰산 무수물과 같은 산무수물; 티오닐클로라이드; 아세톤디메틸아세탈; 및 산성이온교환수지 등을 들 수 있다. 전기의 반응은 용매존재하에 또는 부재하에 행할 수 있다.
이 용매는 보통의 에스테르화 반응에서 사용한 종래의 용매이다. 이와같은 용매의 구체적인 예로 벤젠, 톨루엔 및 키실렌과 같은 방향족탄화수소; 디클로로메탄,디클로로에탄, 클로로포름 및 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소; 디에틸에에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 및 에틸렌글리코올모노메틸에에테르와 같은 에에테르 등을 들 수 있다.
또, 이 반응은 무수염화칼슘, 무수황산구리, 무수황산칼슘 또는 오산화인과 같은 건조제를 사용하여 행하는 것이 유익하다. 일반식(I－b)로 표시한 화합물과 일반식 R5´OH로 표시한 알코올과의 비율은 적당히 선택될 수 있다. 그러나 이 반응을 용매 부재하에 행하는 경우에, 알코올을 용매 존재하에 행하는 반응의 경우에서 보다 과잉량으로 사용하는데 여기서 알코올은 일반식(I－b)의 화합물의 몰수에 대해 1∼5배, 적합하기로는 1∼2배의 양으로 사용된다. 전기반응에 있어서 반응온도는 특별히 한정되어 있지 않지만, 통상 －20。∼200℃, 적합하기로는 0。∼150℃이다.
필요에 따라 일반식(I－a)으로 표시되는 본 발명의 최종 화합물은 일반식(I－c)으로 표시되는 화합물로 전환될 수 있다. 그리하여, 일반식(I´－a)로 표시되는 화합물을 일반식
의 아민과 반응시켜 일반식(I－c)으로 표시되는 화합물을 얻는다. 이 반응은 용매존재하에서 행할 수 있다. 이와같은 용매의 예로 물, 메타놀 및 에타놀이 있다. 반응온도 및 반응시간 조건들은 특별히 한정되어 있지 않지만, 경우에 따라 적당히 선택될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 이 반응은 실온내지 100℃사이의 온도에서, 적합하기로는 실온에서 수시간동안 행한다. 이 반응에서, 아민은 등몰량내지는 과잉량으로 사용한다. 일반적으로, 그러나 이 아민은 지방산에스테르유도체의 몰수에 대해 5∼10배의 양으로 사용한다.
선택적으로, 일반식(I－a)으로 표시되는 벤즈사이클로아미드 유도체는 일반식(Ⅵ)으로 표시되는 벤즈사이클로아미드 유도체를 일반식 R5´OH로 표시되는 알코올로 알코올화한 다음에 물을 부가하여, 이 혼합물을 가능한한 저온, 즉 30∼40℃에서 10분간 산가수분해시켜 제조될 수 있다. 상기의 일반식(Ⅵ)으로 표시되는 벤즈사이클로아미드 유도체와 일반식 R5´OH로 표시되는 알코올과의 반응은 상용알코올분해 반응조건하에서 행한다. 촉매로서, 보통의 알코올 분해반응에서 사용한 종래의 촉매를 사용할 수 있다. 이와같은 촉매의 구체적인 예로 염화수소; 농황산, 인산, 및 질산과 같은 광산; 벤젠슬폰산, p－톨루엔슬폰산 및 에탄슬폰산과 같은 유기산을 들 수가 있다. 전기의 반응은 용매 존재하에 또는 부재하에 행한다. 용매로서 보통의 알코올 분해반응에서 사용한 종래의 용매를 사용할 수 있다. 이와같은 용매의 구체적인 예로 디에틸에에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 모노글림 및 디에틸렌글리코올 디메틸에에테르(디글림)과 같은 에에테르; 벤젠, 톨루엔 및 키실렌과 같은 방향족 탄화수소; n－펜탄 및 n－헥산과 같은 지방족 탄화수소를 들 수 있다. 일반식(Ⅵ)으로 표시된 화합물과 일반식 R5´OH로 표시되는 알코올과의 비율은 넓은 범위내에서 적당히 선택될 수 있다. 그러나, 일반적으로 후자를 전자의 몰수에 대해서 1∼5배, 적합하기로는 1∼2배의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 이 반응은 1∼48시간 적합하기로는 1∼24시간동안, －50。∼100℃, 적합하기로는 －20。∼50℃사이의 온도에서 행한다.
또한, 일반식(I－a)으로 표시되는 벤즈사이클로아미드 유도체는 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 할로겐화지방산에스테르를 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 하이드록시벤즈사이클로아미드 유도체와 반응시켜 제조될 수 있다. 여기서 출발물질로서 사용한 일반식(Ⅲ)의 지방산에스테르 유도체는 기지의 화합물이다.
일반식(Ⅱ)으로 표시되는 하이드록시벤즈사이클로아미드 유도체와 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 할로겐화지방산에스테르 유도체와의 반응은 종래의 탈할로겐화수소 반응조건하에서 행한다. 탈할로겐화수소제로서 여러가지의 염기성화합물을 사용할 수 있다. 이 탈할로겐화수소제의 구체적인 예로서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산은과 같은 무기염기; 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리금속; 소디움메틸레이트 및 소디움에틸레이트와 같은 알코올레이트; 트리에틸아민, 피리딘 및 N,N－디메틸아닐린과 같은 유기염기를 들수 있다. 이 반응은 용매존재하에 또는 부재하에 행할 수 있다. 용매로서 이것이 반응에 참여하지 않는 어떠한 용매이든지 사용될 수 있다. 이와같은 용매의 구체적인 예로 메타놀, 에타놀, 프로파놀, 부탄올 및 에틸렌글리코올과 같은 알코올류; 디메틸에에테르, 테트라하이드로푸란 디옥산 및 모노글림과 같은 에에테르류; 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 벤젠, 톨루엔 및 키실렌과 같은 방향족탄화수소; 메틸아세테이트 및 에틸아세테이트와 같은 에스테르류; N,N－디메틸포름아미드(DMF), 디메틸슬폭사이드(DMSO) 및 헥사메틸포스포르아미드(HMPA)와 같은 이극성중성용매 등을 들수 있다. 또한 이 반응은 옥화나트륨 또는 옥화칼륨과 같은 옥화금속의 존재하에 행하는 것이 유익하다.
일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물들의 비율은 적당히 결정될 수 있다. 그러나 통상, 후자를 전자의 몰수에 대해서 1∼5배, 적합하기로는 1∼2배의 양으로 사용한다. 반응온도는 특별히 한정되어 있지는 않지만, 통상 실온내지 200℃, 적합하기로는 50。∼150℃이며, 반응시간은 일반적으로 1∼30시간, 적합하기로는 1∼15시간이다.
일반식(Ⅵ)으로 표시되는 벤즈사이클로아미드 유도체는 일반식(Ⅱ)로 표시되는 하이드록시벤즈사이클로아미드 유도체를 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅳ)으로 표시되는 화합물을 형성한 다음 이 생성물을 일반식 MCN으로 표시되는 시안화금속과 반응시켜 얻을 수 있다. 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 하이드록시벤즈사이클로아미드는 공지된 화합물이다. 반응에서 다른 출발물질로 사용된 일반식(Ⅴ)으로 표시되는 알킬디할라이드는 공지된 화합물이다.
상기의 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 하이드록시 벤즈사이클로아미드와 일반식(Ⅴ)으로 표시되는 화합물과의 반응은 종래의 탈할로겐화수소 반응조건하에 행한다. 탈할로겐화수소제로서, 여러가지의 염기성화합물을 사용할 수가 있다. 이 탈할로겐화수소제의 구체적인 예로서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소칼륨 및 탄산은과 같은 무기염기; 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리금속; 소디움메틸레이트 및 소디움에틸레이트와 같은 알코올레이트 트리에틸아민, 피리딘 및 N,N－디메틸아닐과 같은 유기염기 등을 들 수 있다. 이 반응은 용매존재하에 또는 부재하에 행할 수 있다. 용매로서, 이것이 반응에 참여하지 않는한 어느 용매이든지 사용할 수 있다. 이와같은 용매의 구체적인 예로서 메타놀, 에타놀, 프로파놀, 부타놀 및 에틸렌글리코올과 같은 알코올류; 디메틸에에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 모노글림 또는 디글림과 같은 에에테르류; 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 벤젠, 톨루엔 및 키실렌과 같은 방향족탄화수소; 메틸아세테이트 및 에틸아세테이트와 같은 에스테르류; N,N－디메틸포름아미드(DMF), 디메틸슬폭사이드(DMSO) 및 헥사메틸포스포르아미드(HMPA)와 같은 이극성 중성용매 등을 들 수 있다. 또 이 반응은 옥화나트륨 또는 옥화칼륨과 같은 옥화금속의 존재하에 행하는 것이 유리하다. 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅴ)으로 표시되는 화합물들의 비율은 적당히 결정될 수 있다. 그러나, 통상 후자를 전자의 몰수에 대해서 1∼5배, 적합하기로는 1∼2배의 양으로 사용한다. 반응온도는 특별히 한정되어 있지않지만, 보통 실온내지 200℃, 적합하기로는 50。∼150℃이며, 반응시간은 일반적으로 1∼30시간, 적합하기로는 1∼15시간이다.
다음에, 일반식(Ⅳ)으로 표시되는 화합물은 용매존재하에 또는 부재하에, 시안화나트륨, 시안화칼륨, 시안화은 또는 시안화구리 등과 같은 일반식으로 표시되는 시안화금속과 반응시킨다. 일반적으로, 이 반응은 용매존재하에 행하는 것이 바람직하다. 용매로서, 이것이 반응에 참여하지 않는한 어느 용매이던지 사용할 수 있다. 이와같은 용매의 구체적인 예로서 물; 메타놀, 에타놀; 프로타놀 및 에틸렌글리코올과 같은 알코올류; 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 모노글림 및 디글림과 같은 에에테르류; 벤젠, 톨루엔 및 키실렌과 같은 방향족 탄화수소; M,N－디메틸포름아미드(DMF),디메틸슬폭사이드(DMSO) 및 헥사메틸포스포르아미드(HMPA)등과 같은 이극성 중성용매; 액체시안화수소; 및 액체암모니아 등을 들 수 있다. 이 반응은 옥화나트륨 또는 옥화칼륨과 같은 옥화금속의 존재하에 행하는 것이 유익하다. 일반식(Ⅳ) 및 MCN으로 표시되는 화합물들의 비율은 적당히 선택될 수 있다. 그러나 통상 후자를 전자의 몰수에 대해서 1∼5배, 적합하기로는 1∼2배의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 반응온도는 특별히 한정되어 있지 않지만, 보통으로 실온내지 250℃, 적합하기로는 50。∼150℃이고, 반응시간은 30분내지 30시간, 적합하기로는 30분내지 15시간이다.
또한,일반식(Ⅵ)으로 표시되는 벤즈사이클로아미드 유도체는 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 벤즈사이클로아미드 유도체를 일반식(Ⅶ)으로 표시되는 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다. 반응에서 다른 출발물질로서 사용한 일반식(Ⅶ)으로 표시되는 시아노화합물은 공지된 화합물이다. 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 하이드록시벤즈사이클로아미드와 일반식(Ⅶ)으로 표시되는 화합물과의 반응은 종래의 탈할로겐화수소 반응조건하에서 행한다. 탈할로겐화수소제로서, 여러가지의 염기성 화합물들을 사용할 수 있다. 이 탈할로겐화수소제의 구체적인 예로 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산은과 같은 무기염기; 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리금속; 소디움메틸레이트 및 소디움에틸레이트;와 같은 알코올레이트;와 트리에틸아민, 피리딘 및 N,N－디메틸아닐린과 같은 유기염기 등을 들 수 있다. 이 반응은 용매존재하에 또는 부재하에 행할 수 있다. 용매로서, 이것이 반응에 관여하지 않는한 어느 용매이던지 사용될 수 있다. 이와같은 용매의 구체적인 예로 메타놀, 에타놀, 프로파놀, 부타놀 및 에틸렌글리코올과 같은 알코올류; 디에틸에에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 모노글림 및 디클림과 같은 에에테르류; 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 벤젠, 톨루엔 및 키실렌과 같은 방향족탄화수소; 메틸아세테이트 및 에틸아세테이트와 같은 에스테르류; N,N－디메틸포름아미드(DMF), 디메틸슬폭사이드(DMSO) 및 헥사메틸포스포르아미드(HMPA)와 같은 이극성 중성용매 등을 들 수 있다. 이 반응은 옥화나트륨 및 옥화칼륨과 같은 옥화금속의 존재하에 행하는 것이 유익하다. 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅶ)으로 표시되는 화합물들의 비율은 적당히 결정될 수 있다. 그러나, 통상, 후자를 전자의 몰수에 대해서 1∼5배, 적합하기로는 1∼2배의 양으로 사용한다. 반응온도는 특별히 한정되어 있지는 않지만, 보통으로 실온 내지 200℃, 적합하기로는 50。∼150℃이며, 반응시간은 일반적으로 1∼30시간, 적합하기로는 1∼15시간이다.
또한 일반식(Ⅳ)으로 표시되는 화합물은 선택적으로 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 하이드록시벤즈사이클로아미드 유도체를 아크릴로니트릴과 반응시켜 제조될 수 있다. 이 반응은 보통으로 촉매존재하에 용매중에서 행한다.
촉매의 예로 소디움메틸레이트, 소디움에틸레이트, 트라이튼(Triton)B. 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 탄산칼륨을 들 수가 있다. 용매의 예로 벤젠, 디옥산, 피리딘 및 아크릴로니트릴을 들 수가 있다. 이들 용매중에서, 아크릴로니트릴이 가장 적합하다. 상기의 반응에서, 아크릴로니트릴은 하이드록시벤즈사이클로아미드 유도체의 몰수에 대해서 1내지 수배의 양으로 사용된다. 반응은 실온내지 150℃에서 행할 수 있으나, 일반적으로 50。∼100℃ 사이에서 행하는 것이 적합하다.
본 발명에 의해 수득된 일반식(I－a)으로 표시되는 벤즈사이클로아미드 유도체는 필요에 따라 가수분해에 의하여 일반식(I－b)으로 표시되는 상응하는 유리카아복실산으로 전환될 수 있다.
상기한 가수분해 반응은 통상 촉매의 존재하에 공지된 방법에 의하여 행해진다. 촉매로서 보통의 가수분해 반응에서 사용한 종래의 촉매를 사용한다. 이와같은 촉매의 구체적인 예로 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화바륨과 같은 염기성화합물; 황산, 염산 및 질산과 같은 광산; 초산 및 방향족 슬폰산과 같은 유기산을 들 수가 있다. 일반적으로, 전기의 반응은 용매 존재하에서 행한다. 용매로서, 보통의 가수분해반응에서 사용한 종래의 용매를 사용할 수 있다. 이와같은 용매의 구체적인 예로서 물, 메타놀, 에타놀, 이소프로파놀, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디옥산, 에틸렌글리코올 및 초산을 들 수가 있다. 전기의 반응에서 반응온도는 특별히 한정되어 있지 않지만, 실온 내지 200℃가 바람직하다.
본 발명에 의해 수득된 다음과 같은 일반식으로 표시되는 벤즈사이클로아미드 유도체는
(식중, A,B,R5´, m 및 n는 상기와 같음)
필요에 따라, 일반식(I－d)의 벤즈사이클로아미드 유도체를 일반식 R1´X(식중, R1´는 C1－4알킬, C2－4알케닐 또는 아랄킬기이고, X는 상기와 같음)으로 표시되는 할로겐화화합물과 반응시킴으로써 다음과 같은 일반식
(식중, A,B,R5´,R1´, m 및 n는 상기와 같음)
으로 표시되는 벤즈사이클로아미드 유도체로 전환될 수 있다. 그리하여, 일반식(I－d)으로 표시되는 벤즈사이클로아미드 유도체는 그의 1－위치 질소에서 알칼리금속염으로 형성된 다음에 일반식 R1´X의 할로겐화화합물과 농축시킴으로써 일반식(I－e)의 벤즈사이클로아미드 유도체가 수득될 수 있다. 상기의 반응을 행함에 있어서, 화합물(I－d)의 알칼리금속염은 0。∼200℃에서, 적합하기로는 실온내지 50℃에서 적당한 용매, 예를들면 벤젠형 용매(벤젠, 톨루엔 또는 키실렌), n－헥산, 사이클로헥산, 에에테르형 용매(디에틸에에테르, 1,2－디메톡시에탄 또는 디옥산) 또는 이극성 중성용매(DMF, HMPA 또는 DMSO), 적합하기로는 DMF, DMSO 또는 HMPA중에서 나트륨 수소화합물, 칼륨수소화합물, 소디움아지드, 금속나트륨 또는 금속칼륨과 같은 알칼리금속화합물과 농축시킴으로써 제조된다. 이와같이 제조된 화합물(I－d)의 알칼리금속염과 일반식 R1´X으로 표시되는 화합물과의 농축반응은 이 두 물질을 예를들면 DMF용매중에서 실온에서 반응시킬 때에 성공적으로 행해진다. 이 경우에, 알칼리금속화합물의 양은 구조식(I－d)의 화합물의 몰수에 대해서 1∼5배, 적합하기로는 1∼3배이며, 한편 할로겐화 화합물의 양은 구조식(I－d)의 화합물의 몰수에 대해서 1∼5배, 적합하기로는 1∼2배이다.
또한, 본 발명에 의하여 수득된 다음과 같은 일반식
(식중, A,R5, m 및 n는 상기와 같으며, R1″는 수소원자; 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸기와 같은 저급알킬기이거나 또는 벤질이나 펜에틸기와 같은 아랄킬기임)
으로 표시되는 벤즈사이클로아미드 유도체는, 필요에 따라 다음과 같은 일반식
(식중, A,R1″,R5, m 및 n는 상기와 같음)
으로 표시되는 상응하는 3,4－디하이드록시벤즈사이클로아미드 유도체로 환원반응에 의하여 전환될 수 있다. 일반식(I－f)으로 표시되는 화합물의 환원반응은 보통으로 종래의 촉매존재하에 적당한 용매중에서 전기의 화합물을 수소첨가시킴으로써 행해진다. 이 경우에 사용한 촉매는 예를들면 백금선, 백금봉, 백금스펀지, 백금흑분, 백금산화물 또는 백금콜로이드와 같은 백금촉매; 팔라듐스펀지, 팔라듐블랙, 팔라듐산화물, 팔라듐바륨슬페이트, 팔라듐카아보네이트, 팔라듐카아본, 팔라듐실리카겔 또는 콜로이달팔라듐과 같은 팔라듐촉매, 석면－부착로듐, 이리듐, 콜로이달로듐, 루테늄 또는 콜로이달이리듐과 같은 백금족 금속촉매; 환원니켈, 니켈, 산화물, 라－니 니켈, 우루시바라니켈(Urushibara nickel), 니켈포르메이트의 열분해에 의해 형성된 니켈, 또는 붕산니켈과 같은 니켈촉매; 환원코발트, 라－니코발트 또는 우루시바라코발트와 같은 코발트 촉매; 환원철 또는 라－니 철과 같은 철 촉매; 환원구리, 라－니 구리 또는 울만구리(Ullmann copper)와 같은 구리촉매; 또는 아연과 같은 기타의 금속 촉매가 있다. 또한 이 반응에서 사용한 용매는 예를들면 메타놀, 에타놀 또는 이소프로파놀과 같은 저급알코올; 물, 초산; 메틸아세테이트 또는 에틸아세테이트와 같은 초산에스테르; 에틸렌글리코올; 디에틸에에테르; 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 에에테르; 롤루엔; 벤젠 또는 키실렌과 같은 방향족탄화수소; 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산과 같은 사이클로알칸; 또는 n－헥산 또는 n－펜탄과 같은 n－알칸이 있다. 이 반응은 대기의 수소압력 또는 적합하기로는 1∼20기압과 실온 내지 사용한 용매의 비점이하, 적합하기는 실온 내지 100℃에서 성공적으로 행해진다.
또한, 본 발명에 의해 수득된 다음과 같은 일반식으로 표시되는 3,4－디하이드로벤즈사이클로아미드 유도체는
(식중, A,R1,R5, m 및 n는 상기와 같음)
필요에 따라, 탈수소화반응에 의하여 다음과 같은 일반식
(식중, A,R1,R5, m 및 n는 상기와 같음)
으로 표시되는 벤즈사이클로아미드 유도체로 전환될 수 있다. 화합물(I－h)의 탈수소화 반응은 적당한 용매 중에서 산화제를 사용하여 행한다. 상기의 반응에서 사용한 산화제는 DDQ(2,3－디클로로－5,6－디시아노벤조퀴논) 또는 클로라닐(2,3,5,6－테트라클로로벤조퀴논)과 같은 벤조퀴논; 셀레늄디옥사이드, 팔라듐카아본, 팔라듐블랙, 백금산화물 또는 라－니 니켈과 같은 수소첨가촉매; 또는 NBS(N－브로모숙신이미드) 또는 취소와 같은 브롬화제 등을 들 수 있다. 또 한 상기의 반응에서 사용한 용매는 디옥산, 테트라하이드로푸란, 메톡시에타놀 또는 디메톡시에탄과 같은 에에테르; 벤젠; 톨루엔, 키실렌 또는 큐멘과 같은 방향족 탄화수소; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소 DMF, DMSO 또는 HMPA와 같은 이극성중성용매 등을 들 수 있다. 반응온도는 실온 내지 300℃, 적합하기로는 50。∼200℃ 범위이고, 반응시간은 1∼48시간, 적합하기로는 1－20시간이다. 사용한 산화제의 비율은 벤조퀴논 또는 브롬화제의 경우에 화합물(I－i)의 몰 수에 대해서 1∼5배, 적합하기로는 1∼2배이고, 수소첨가 촉매의 경우에는 보통 촉매량이다.
전술한 일반식(1)으로 표시되는 모든 벤즈사이클로 아미드 유도체는 우수한 혈소판 응집－억제효과를 가지며 혈전증의 예방제로서 유용한 화합물이다. 본 발명에 의하여 수득된 상기의 신규벤즈사이클로아미드 유도체중에서 대표적인 유도체의 혈소판응집억제효과와 독성(LD50mg/kg)을 아래에 나타냈다.
[공시화합물 : ]
[제 1 표]
[제 2 표]
[제 3 표]
응집저지효과는 AG－Ⅱ형 애그리고미터(aggregometer)(Bryston Manufacturing Co. 제품)을 사용하여 측정했다. 혈액시료를 귤산나트륨과 전체혈액의 용적비율 1 : 9의 혼합물로서 토끼로 부터 취해서 혈소판이 많은 혈장(PRP)을 얻기 위해 10분 동안 1,000rpm 으로 원심분리했다. 생성되는 PRP를 분리하고, 잔류하는 혈액시료를 혈소판이 적은 혈장(PPP)을 얻기위해 15분 동안 3,000rpm으로 또 원심분리했다.
PRP중의 혈소판의 수효를 브레처－클론키르법(Brecher－Clonkite method)에 의하여 계산하고, PRP를 PPP로 희석하여 아데노신 디포스페이트(ADP)－유발 응집시험용 300,000/mm2양의 혈소판을 함유하는 PRP 시료와 교원질－유발 응집시험용 450,000/mm2양의 혈소판을 함유하는 PRP시료를 제조했다.
그 다음에 기측정 농도(아래의 표에 나타냈음)를 갖는 공시화합물의 용액 0.01ml를 상기에서 얻은 PRP 시료 0.6ml에 부가하여 이 혼합물을 1분 동안 37℃의 온도에서 배양했다. 그 다음에 ADP 또는 교원질용액(collagen soln.) 0.07ml를 이 혼합물에 부가했다. 그 다음에 이 혼합물을 투과율측정(transmittance determination)시험에 제공하여 이 혼합물의 투과율의 변화를 1,100rpm의 교반회전속도에서 애그리고미터(aggregometer)를 사용하여 기록했다. 이 시험에서, ADP 교원질 및 공시화합물의 용액을 제조하기 위해 아우렌 베로날 완충액(Auren Beronal buffer)(pH 7.35)을 사용했다. ADP를 7.5 10－5M의 농도로 조정하고, 교원질 용액을 교원질 100mg을 상기의 완충액 5ml로 분쇄하여 제조한 다음 수득된 상층액을 교원질인듀서(collagen inducer)로 사용했다. 아데노신과 아세틸살리실산을 ADP－유발응집시험과 교원질－유발응집시험용 대조물로서 각각 사용했다. 응집저지 효과를 대조물의 응집비율에 대해 퍼어센트 저지(%)로 측정했다. 응집율은 다음식으로 계산될 수 있다.
여기서,
“a”는 PRP의 흑화농도(optical desity)이고 “b”는 공시화합물과 응집인듀서를 결합한 PRP의 흑화농도이고,
“c”는 PPP의 흑화농도이다.
본 발명의 벤즈사이클로아미드 화합물은 그 자체 또는 종래의 양물학적 담체와 결합한 투여단위 형태로 동물, 포유동물 및 인체에 투여할 수 있다. 적당한 투여단위 형태로 정제, 캡슐, 분제 입제 및 경구용액과 같은 경구투여형; 설하 및 협부 투여형(sublingual and buccal administration forms); 및 피하, 근육내 또는 정맥내투여에 유용한 비경구투여형이 있다. 소기의 효과를 달성하기 위해, 유효성분의 투여량은 매일 체중 kg당 약 0.1mg∼약 100mg의 넓은 범위내에서 변할 수 있다. 각 부여단위는 약물학적 담체와 결합하여 약 1∼500mg의 유효성분을 함유할수 있다. 이와 같은 적당한 투여량은 1일 1∼4회 투여할 수 있다.
정제와 같은 고체조성물의 제제에 있어서, 주유효성분을 젤라틴, 전분, 락토오스, 마그네슘스테아레이트, 활석, 아라비아고무등과 같은 약물 학적 기초제와 혼합할 수 있다. 정제는 지속성을 발휘하고 기측정량의 약품을 연속적으로 배출시키도록 슈크로오스 또는 기타의 적당한 물질과 피복하거나 또는 기타의 방법으로 처리할 수 있다. 캡슐의 제제는 유효성분을 불활성 약물학적 충전제나 또는 희석제와 혼합한 뒤 생성되는 혼합물을 단단한 젤라틴 교갑이나 또는 부드러운 캡슐에 충전하여 얻는다. 시럽 또는 엘릭서(elixir)제는 유효성분과 함께 슈크로오스나 감미료, 방부제로서 메틸－및 프로필파라벤 및 적당한 착색제와 조미료 등을 함유할 수 있다.
비 경구액제는 유효성분을 살균한 액체기초제중에서 용해시켜 제제한다. 기초제로서 적합한 것은 물 또는 소금물이다. 소기의 투명도, 안정도 및 비경구사용적용성을 갖는 조성물은 유효성분 약 0.1mg∼3g을 물 및 유기액체에 모두 가용성인 분자량 200∼1,500을 갖는 비－휘발성 액체－폴리에틸렌글리코올 혼합물에 용해시켜 제제한다. 생성용액을 소디움 카아복시메틸 셀룡로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐알코올과 같은 윤활제와 화합하는 것이 유리하다. 또한 이 용액은 파라벤스(parabens), 벤질알코올, 페놀 또는 티머로살(thimerosal)과 같은 살균제 및 살진균제 등을 함유할 수 있다. 필요에 따라, 설탕이나 또는 염화나트륨과 같은 등장제, 국부마취제, 안정제 또는 완충제를 또한 여기에 부가할 수 있다. 안정도를 더욱 증대시키기 위해, 이 분야의 기술계통에 완전히 알려져 있는 냉동－건조법에 의해 물로 부터 비경구제를 제거할 수 있다. 냉동－건조에 의해 형성한 분제는 사용직전에 개조할 수 있다.
[정제의 제제]
6－(1－에톡시카아복시)프로폭시－3,4－디하이드로카아보스티릴을 각각 5mg함유하는 경구용정제 1,000개를 다음과 같은 성분들로 제제했다.
(a) 6－(1－에톡시카아복시)프로폭시－3,4－디하이드로카아보스티릴 5g
(b) 락토오스, 제이. 피. 50g
(c) 코온 스타치, 제이. 피. 25g
(d) 결정형셀룰로오스, 제이. 피. 25g
(e) 메틸셀룰로오스, 제이. 피. 1.5g
(f) 마그네슘 스테아레이트. 제이. 피. 1g
상기의 6－(1－에톡시카아복시)프로폭시－3,4－디하이드로카아보스티릴, 락토오스, 콘온스타치 및 결정형 셀룰로오스를 충분히 함께 혼합했다. 생성되는 혼합물을 메틸셀룰로오스 5.0%수용액을 부가하여 분쇄했다. 이 입자들을 200메슈체(sieve)를 통과시킨 뒤 조심스럽게 건조시켰다. 건조시킨 입자들을 200메슈체에 통과시키고, 마그네슘스테아레이트로 혼합시킨 다음에 정제로 압축했다.
[캡슐의 제제]
6－(1－에톡시카아복시)프로폭시－3,4－디하이드로카아보스티릴 각각 10mg을 함유하는 경구용 2편의 단단한 젤라틴 캡슐 1,000개를 다음과 같은 성분들로 제제했다.
(a) 6－(1－에톡시카아복시)프로폭시－3,4－디하이드로카아보스티릴 10g
(b) 락토오스, 제이. 피. 80g
(c) 전분, 제이. 피. 30g
(d) 활석, 제이. 피. 5g
(e) 마그네슘 스테아레이트. 제이. 피. 1g
상기의 성분들을 미세하게 분쇄하여, 생성되는 입자들을 충분히 혼합하여 균일한 혼합물을 얻었다. 이어서 이 혼합물을 적당한 크기의 간단한 젤라틴 캡슐에 채워 경구 투여용 캡슐을 제제했다.
[주사액의 제제]
비경구용에 적합한 살균수용액을 다음과 같은 성분들로 제조했다.
(a) 6－(1－에톡시카아복시)프로폭시－3,4－디하이드로카아보스티릴 1g
(b) 폴리에틸렌글리코올 4,000, 제이. 피. 0.3g
(c) 염화나트륨 0.9g
(d) 소르비탄모노올레에이트의 폴리옥시에틸렌 유도체, 제이. 피. 0.4g
(e) 소디움 메타비슬파이트 0.1g
(f) 메틸－파라벤, 제이. 피. 0.18g
(g) 프로필－파라벤, 이. 피. 0.02
(h) 주사액을 만들기에 충분한 증류수 100ml
상기의 파라벤, 소디움 메타비슬파이트 및 염화나트륨을 함유하는 혼합물을 80℃에서 교반하면서 주사액용증류수의 용적 약 0.5배에 용해시켰다. 생성되는 용액을 40℃이하로 냉각시키고, 상기의 유효성분, 그 다음에 폴리에틸렌 글리코올 4,000 및 소르비탄모노올레에이트의 폴리옥시에틸렌유도체를 이 용액에 용해시켰다. 이어서, 이 용액에 주사액용 증류수를 부가하여 최종용액으로 조정한 다음에 적당한 여과지를 통해 살균여과시켜 살균했다. 이와 같이 제조한 용액 1ml는 유효성분으로서 6－(1－에톡시카아복시프로폭시－3,4－디하이드로카아보스티릴 10mg을 함유한다.
[실시예 1]
5－(2´－시아노에톡시)－3,4－디하이드로카아보스티릴 1.64g을 농염산 50ml에 부가하여 생성되는 혼합물을 5시간동안 환류했다. 그 후에, 반응액을 냉각시켜 결정들을 침적시켰다. 침적된 결정들을 여과하여 회수한 다음에 물로 재결정시켜 무색 침상형 결정으로서 5－(2´)－카아복시에톡시)－3,4－디하이드로카아보스티릴 1.5g을 얻었다. m.p. 221∼224℃.
[실시예 2]
6－(2´－시아노에톡시)－3,4－디하이드로 카아보스티릴 1g을 농 염산 30ml에 부가하여 생성되는 혼합물을 4시간동안 환류했다. 그 후에, 반응액을 냉각하여 결정들을 침적시켰다. 침적된 결정들을 여과하여 회수한 다음에 물로 재결정시켜 무색침상형 결정으로서 6－(2´－카아복시에톡시－3－디하이드로카아보스티릴 0.2g을 얻었다. m.p. 188∼190.5℃.
[실시예 3]
7－(2´－시아노에톡시)－3,4－디하이드로카아보스티릴 0.4g을 농황산 25ml에 부가하여 생성되는 혼합물을 4시간동안 환류했다. 그 후에 반응액을 감압하에 건조시까지 농축하고, 이 농축물을 물로 재결정하여 무색 비늘형 결정으로서 7－(2´－카아복시에톡시)－3,4－디하이드로카아보스티릴 0.2g을 얻었다. m.p. 161∼164.5℃.
[실시예 4]
8－(2´－시아노에톡시)－3,4－디하이드로카아보스티릴 1g을 농염산 25ml에 부가하여 생성되는 혼합물을 5시간 동안 환류했다. 그 후에, 반응액을 냉각시켜 결정들을 침적시켰다. 침적된 결정들을 여과하여 회수한 다음에 물로 재결정시켜 무색 침상형 결정으로서 8－(2´－카아복시에톡시)－3,4－디하이드로카아보스티릴 0.7g을 수득했다. m.p. 247∼248.5℃.
[실시예 5]
N－에틸－5－(3´－시아노)프로폭시－3,4－디하이드로카아보스티릴 18g을 2N－수산화나트륨 수용액 250ml에 부가하여, 생성되는 혼합물을 17시간동안 교반하면서 환류했다. 그 후에, 반응액을 냉각시킨 뒤 염산을 부가하여 산성화하여 결정들을 침적시켰다. 침적된 결정들을 여과하여 회수하고, 물로 세척한 다음에 에틸아세테이트로 재결정시켜 무색침상형 결정으로서 N－에틸－5－(3´－카아복시)프로폭시－3,4－디하이드로 카아보스티릴 14g을 얻었다. m.p. 96∼98℃.
[실시예 6]
6－(3´－시아노)프로폭시－3,4－디하이드로카아보스티릴 18g을 2N－수산화칼륨수용액 300ml에 부가하여, 생성되는 혼합물을 18시간동안 교반하면서 환류시켰다. 그 후에, 반응액을 냉각시킨 다음에 염산을 부가하여 산성화하여 결정들을 침적시켰다. 침적된 결정들을 여과하여 회수하고, 물로 세척한 다음에 메타놀로 재결정하여 무색 무정형 고체로서 6－(3´－카아복시)프로폭시－3,4－디하이드로카아보스티릴 17.5g을 얻었다. m.p. 218∼220℃.
[실시예 7∼37]
실시예 6에 의하여, 표 4 및 5에 나타낸 바와 같은 화합물이 수득되었다.
[제 4 표]
[제 5 표]
[실시예 38]
5－(6´－시아노)헥실옥시－3,4－디하이드로 카아보스티릴 15g에 물 150ml, 디옥산 150ml 및 수산화나트륨 25g을 부가하여 생성되는 혼합물을 20시간동안 교반하면서 환류했다. 그 후에 반응액을 냉각시킨뒤 염산을 부가하여 산성화하여 결정들을 침적시켰다. 침적된 결정들을 여과하여 회수하고, 물로 세척한뒤 메타놀로 재결정하여 무색침상형 결정으로서 5－(6´－카아복시)헥실옥시－3,4－디하이드로카아보스티릴 13g을 얻었다. m.p. 138∼142℃.
[실시예 39∼60]
실시예 5에 의하여, 표 6 및 7에 나타낸 바와 같은 화합물들이 수득되었다.
[제 6 표]
[제 7 표]
[실시예 61]
5－(1´－카아복시)프로폭시－3,4－디하이드로카아보스티릴 2.5g을 염화수소로 포화시킨 에타놀 50ml에 부가하여 생성되는 혼합물을 10시간동안 환류 시켰다. 반응 후 에타놀을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 클로로포름에 용해시켰다. 생성되는 용액을 5% 수산화나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척했다. 그 후에, 클로로포름층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 뒤 클로로포름을 증류에 의해 제거했다. 잔류물을 석유－에에테르로 결정한 다음에 클로로포름－석유에에테르로 재결정하여 무색 침상형 결정으로서 5－(1´－에톡시카아보닐)프로폭시－3,4－디하이드로카아보스티릴 2.1g을 수득했다. m.p. 108∼109℃.
[실시예 62]
6－(1´－카아복시)에톡시카아보스티릴 2.3g과 사이클로헥사놀 1.5g을 벤젠 50ml에 부가하여 생성되는 혼합물을 디인 스타아크 장치(Dean stark apparatus)를 사용하여 15시간동안 환류했다(한편으로는 형성된 물을 계외로 제거했다). 반응 후, 용매를 증류하여 제거하고, 잔류물을 클로로포름에 용해 시켰다. 생성되는 용액을 5% 탄산수소나트몰 수용액과 물의 순서로 세척한 뒤 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 건조 시켰다. 이어서, 클로로포름을 증류에 의해 제거한 다음에 잔류물을 석유－에에테르로 결정시킨 뒤 클로로포름－석유에에테르로 재결정하여 무색 침상형결정으로서 6－(1´－사이클로헥실옥시카아보닐)에톡시카아보스티릴 2.2g을 얻었다. m.p. 162∼163℃.
[실시예 63]
7－(1´－카아복시)프로폭시－3,4－디하이드로카아보스티릴 2.5g을 교반하면서 한편으로는 외부를 빙냉하면서 n－아밀알크올 20ml 중의 염화티오닐 2g의 용액에 소량씩 부가하여 생성되는 혼합물을 전기의 온도에서 30분 동안 교반했다. 반응 후에, 반응액을 에틸아세테이트 200ml에 붓고, 에틸아세테이트용액, 5% 수산화나트륨수용액 및 물의 순서로 세척한 다음에 무수황산나트륨으로 건조 시켰다. 다음에, 에틸아세테이트를 증류에 의하여 제거하고, 잔류물을 석유－에에테르로 결정한 다음에 클로로포름－석유에에테르로 재결정하여 무색침상형결정으로서 7－(1´－n－아밀옥시카아보닐)프로폭시－3,4－디하이드로카아보스티릴 2.2g을 얻었다. m.p. 78∼80℃.
[실시예 64∼129]
실시예 61에 의하여, 표 8 및 표 9에 나타낸 바와 같은 화합물들이 수득 되었다.
[제 8 표]
[제 9 표]
[실시예 130]
5－(4´－카아복시)부톡시－3,4－디하이드로 카아보스티릴 4.0g과 p－톨루엔슬폰산 40mg을 n－프로파놀 40ml에 부가하여 생성되는 혼합물을 10.5시간 동안 환류했다. 냉각 후에, 반응액에 클로로포름 50ml 및 5% 수산화나트륨수용액 50ml을 채운 다음에 진탕하였다. 그 후에, 유기층을 분리하고, 5% 수산화나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척한 다음에 무수 황산나트륨으로 건조 시켰다. 이어서, 용매를 증류에 의하여 제거하고, 잔류물을 메타놀로 재결정하여 무색 침상형 결정으로서 5－(4´－포로폭시카아보닐)부톡시－3,4－디하이드로카아보스티릴 4.0g을 수득했다.
m.p. 94∼96℃.
[실시예 131]
5－(3´－카아복시)프로폭시－N－에틸－3,4－디하이드로카아보스티릴 2.7g, p－톨루엔슬폰산 20mg 및 n－아밀알크올 0.9g을 정제한벤젠 27ml에 부가하여 생성되는 혼합물을 디인 스타아크 장치를 사용하여 13.5시간 동안 교반하면서 환류했다. 그 후에, 용매를 증류하여 제거하고, 잔류물에 클로로포름 50ml 및 5% 수산화나트륨 수용액 50ml을 채운 다음에 진탕하였다. 유기층을 분리하고, 5% 수산화나트륨수용액과 물의 순서로 세척했다. 이어서, 이 용매를 증류에 의해 제거하고, 잔류몰을 분별 증류시켜 무색오일형으로 5－(3´－아밀옥시카아보닐)프로폭시－N－에틸－3,4－디하이드로카아보스티릴 3.1g을 수득했다. p.b.0.5202∼204℃.
[실시예 132]
6－(6´－카아복시)헥실옥시－3,4－디하이드로 카아보스티릴 4.2g, p－톨루엔슬폰산 40mg 및 벤질알코올 1.6g을 정제한 벤젠 42ml에 부가하여 생성되는 혼합물을 디인 스타아크 장치를 사용하여 15시간 동안 환류했다. 반응후 반응액을 실시예 131에 기술한 것과 동일한 방법으로 처리하고, 잔류물을 메타놀로부터 재결정하여 무색 침상형 결정으로서 6－(6´－벤질옥시카아보닐)헥실옥시－3,4－디하이드로카아보스티릴 4.8g을 수득했다.
m.p. 98∼100℃.
[실시예 133∼175]
실시예 130에 의하여, 표 10 및 11에 나타낸 바와 같은 화합물들이 수득 되었다.
[제 10 표]
[제 11 표]
[실시예 176]
5－에톡시카아보닐메톡시－3,4－디하이드로카아보스티릴 2.5g에 암모니아수 8ml를 부가하고 생성되는 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하여 결정들을 침적시켰다. 침적된 결정을 여과하여 회수한 다음에 메타놀로 재결정시켜 무색침상형 결정으로서 물질 1.5g을 수득했다. 293∼297℃. NMR,IR 및 원소분석에 의하여, 전기의 물질은 5－카아바모일메톡시－3,4－디하이드로카아보스티릴이었음이 확인되었다.
[실시예 177]
5－에톡시카아보닐메톡시－3,4－디하이드로카아보스티릴 2g에 이소프로필아민 6.8ml 및 물 10ml를 부가하여, 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 결정들을 침적시켰다. 침적된 결정들을 여과하여 회수한 다음에 메타놀로 재 결정하여 무색침상형 결정으로서 물질 0.5g을 수득했다. m.p. 208.5∼209.5℃. NMR.IR 및 원소 분석에 의하여, 전기의 물질은 5－(N－이소프로필카아보모일)메톡시－3,4－디하이드로카아보스티릴 이었음이 확인되었다.
[실시예 178]
5－에톡시카아보닐메톡시－3,4－디하이드로카아보스티릴 2g에 피페리딘 10ml 및 물 10ml를 부가하여, 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 그 후에, 반응액을 건조시까지 농축하고, 이 농축물을 클로로포름에 용해 시켰다. 생성되는 용액을 물로 세척한 다음에 무수 황산나트륨으로 건조 시키고, 클로로포름을 증류에 의해 제거했다. 이 잔류물을 리그로인－에타놀로 재결정하여 무색 침상형 결정으로서 물질 0.3g을 수득했다. m.p. 179∼180.5℃. NMR.IR 및 원소 분석에 의하여, 전기의 물질은 5－(1´－피페리디노카아보닐)메톡시－3,4－디하이드로카아보스티릴 이었음이 확인되었다.
[실시예 179]
5－에톡시카아보닐메톡시－3,4－디하이드로카아보스티릴 2g에 모르폴린 6.9ml 및 물 10ml를 부가하여 생성되는 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하여 결정들을 침적시켰다. 침적된 결정들을 이과하여 회수한 다음에 에타놀로 재결정하여 무색 침상형 결정으로서 물질 0.3g을 수득했다. m.p. 217∼218.5℃. NMR,IR 및 원소분석에 의하여, 전기의 물질은 5－(1´－모르폴리노카아보닐)메톡시－3,4－디하이드로카아보스티릴이었음이 확인되었다.
[실시예 180]
5－에톡시카아보닐메톡시－3,4－디하이드로카아보스티릴 2g에 벤질아민 8.7ml 및 물 13ml를 부가하여, 생성되는 혼합물을 실온에서 교반하여 결정들을 침적시켰다. 침적된 결정들을 여과하여 회수한 다음에 에타놀로 재결정하여 무색 침상형 결정으로서 물질 1.9g을 수득했다. m.p. 242∼243℃.
NMR,IR 및 원소분석에 의하여, 전기의 물질은 5－(N－벤질카아바모일)메톡시－3,4－디하이드로카아보스티릴이었음이 확인되었다.
[실시예 181∼187]
실시예 176에 의하여, 표 12에 나타낸 바와같은 화합물들이 수득되었다.
[제 12 표]
[실시예 188]
N－에틸－5－(3´－에톡시카아보닐)프로폭시－3,4－디하이드로카아보스티릴 2.6g에 벤질아민 10.5ml 및 물 10ml를 부가하여, 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하여 결정들을 침적시켰다. 침적된 결정들을 여과하여 회수한 뒤 에타놀로 재결정하여 무색 무정형 고체로서 N－에틸－5－(3´－벤질카아바모일)프로폭시－3,4－디하이드로카아보스티릴 1.9g을 수득했다. m.p. 131∼134℃
[실시예 189]
8－(4´－에톡시카아보닐)부톡시카아보스티릴 2.6g에 암모니아수용액 8ml를 부가하여, 생성되는 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하여 결정들을 침적시켰다. 침적된 결정들을 여과하여 회수한 다음에 메타놀로 재결정시켜 무색침상형 결정으로서 8－(4´－카아바모일)부톡시카아보스티릴 2.1g을 수득했다.
m.p. 178∼180℃
실시예 188에 의하여, 다음과 같은 화합물들이 수득되었다.
[실시예 190]
6－〔3′－(N－n－프로필카아바모일)－2´－메틸프로폭시〕－3,4－디하이드로카아보스티릴, 무색무정형고체, m.p. 149∼150℃
[실시예 191]
5－(3′－카아바모일)프로폭시카아보스티릴, 무색침상형결정, m.p. 252∼255℃
[실시예 192]
무수염화수소 5g을 약 4시간이상동안 무수에타놀 6g, 무수에테르 300ml 및 5－(4′－시아노)부톡시－3,4－디하이드로카아보스티릴 25g을 함유하는 용액에 교반하면서 한편으로는 외부를 얼음－메타놀로 냉각하여 온도를 －10。∼－5℃로 유지하면서 주입했다. 이 용액을 전기의 온도에서 20시간 동안 교반한 다음에 한편으로 온도를 30。∼40℃에 유지하면서 20% 염산 50ml에 부었다. 30。∼40℃에서 10분동안 교반시킨후에, 이 용액을 에틸아세테이트로 추출하고, 에틸아세테이트층을 물, 중탄산나트륨 포화용액 및 물의 순서로 세척한 다음에 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 메타놀로 재결정하여 무색침상형 결정으로서 5－(4′－에톡시카아보닐)부톡시－3,4－디하이드로카아보스티릴 12g을 수득했다. m.p. 118∼20℃.
[실시예 193]
무수 염화수소 5g을 약 5시간 이상동안 무수에타놀 7g, 무수에에테르 300ml 및 N－에틸－5－(3′－시아노)프로폭시－3,4－디하이드로카아보스티릴 26g을 함유하는 용액에 교반하면서 한편으로는 외부를 얼음－메타놀로 냉각하여 온도를 －10∼－5℃로 유지하면서 주입했다. 이 용액을 전기의 온도에서 15시간동안 교반한 다음에 한편으로 온도를 30。∼40℃에 유지하면서 20%염산 50ml에 부었다. 전기의 온도에서 10분동안 교반한 후에, 이 용액을 에틸아세테이트로 추출하고, 에틸아세테이트 층을 물, 중탄산나트륨포화용액 및 물의 순서로 세척한 다음에 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 감압하에서 증류시켜 무색 액체형으로서 N－에틸－5－(3′－에톡시카아보닐)프로폭시－3,4－디하이드로카아복스티릴 15g을 수득했다. b.p.0.9189∼191℃.
[실시예 194∼259]
실시예 193에 의하여, 표 13 및 14에 나타낸 바와 같은 화합물들이 수득되었다.
[제 13 표]
[제 14 표]
[실시예 260]
무수염화수소 5g을 약 5시간 이상동안 무수아밀알코올 11g, 무수에에테르 300ml 및 6－(3′－시아노)프로폭시－3,4－디하이드로카아보스티릴 23g을 함유하는 용액에 교반하면서, 한편으로는 외부를 얼음－메타놀로 냉각하여 온도를 －10∼－5℃로 유지하면서 주입했다. 이 용액을 전기의 온도에서 15시간 동안 또 교반한 다음에 한편으로 온도를 30。∼40℃에 유지하면서 20% 염산 50ml에 부었다. 전기의 온도에서 15분 동안 교반한 후에, 이 용액을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 물, 중탄산 나트륨포화용액 및 물의 순서로 세척한 다음에 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 이 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 에타놀로 재결정하여 무색침상형 결정으로서 6－(3′－아밀옥시카아보닐)프로폭시－3,4－디하이드로카아보스티릴 14g을 수득했다. m.p. 75∼77℃.
[실시예 216∼303]
실시예 192에 의하여, 표 15 및 16에 나타낸 바와 같은 화합물들이 수득되었다.
[제 15 표]
[제 16 표]
[참고예 1]
물 20ml중에 용해시킨 수산화나트륨 0.4의 용액에 6－(1′－에톡시카아보닐)－에톡시－3,4－디하이드로카아보스티릴 2g을 부가하여, 생성되는 혼합물을 10분 동안 환류했다. 냉각 후에, 이 반응액에 농 염산을 충전하여 결정들을 침적시켰다. 침적된 결정들을 여과하여 회수한 다음에 물로 재결정하여 무색 침상형결정으로서 6－(1′－카아복시)에톡시－3,4－디하이드로카아보스티릴 1.5g을 얻었다. m.p.207∼210.5℃.
[참고예 2]
디메틸포름아미드 30ml에 용해시킨 5－(1′－에톡시카아보닐)에톡시－3,4－디하이드로카아보스티릴 2.6g의 용액에 소디움하이드라이드 300mg을 부가하여, 생성되는 혼합물을 수소의 발생이 종료될 때까지 교반했다. 그 후에, 이 혼합물에 옥화메틸 2.8g을 채운 다음에 실온에서 1시간동안 교반하여 옥화나트륨의 결정을 침적시켰다. 침적된 결정들을 여과하여 회수하고, 디메틸포름아미드를 증류에 의해 제거했다. 이어서, 잔류물을 클로로포름－석유에에테르로 재결정하여 무색 침상형 결정으로서 N－메틸－5－(1′－에톡시카아보닐)에톡시－3,4－디하이드로카아보스티릴 2.5g을 수득했다. 융점 44∼45℃.
[참고예 3]
메타놀 50ml에 용해시킨 N－메틸－5－(1′－카아복시)에톡시카아보스티릴 2.3g의 용액에 팔라듐블랙 0.2g을 부가하여, 생성되는 혼합물을 2.5기압의 수소압력하에서 8시간 동안 50℃에서 환원반응시켰다. 그 후에, 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 농축하여 건조시켰다. 이어서 농축액을 함수 에타놀로 재결정하여 무색 침상형결정으로서 N－메틸－5－(1′－카아복시)에톡시－3,4－디하이드로카아보스티릴 1.8g을 수득했다. m.p.148∼149℃.
[참고예 4]
메타놀 50ml에 용해시킨 5－(4′－n－프로폭시카아보닐)－n－부톡시카아보스티릴 2.5g의 용액에 팔라듐블랙 0.1g을 부가하여 생성되는 혼합물을 2.5기압의 수소압력하에서 8시간 동안 50℃에서 환원반응시켰다. 반응종료 후에, 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 농축하여 건조시켰다. 이어서, 농축물을 메타놀로 재결정하여 무색침상형 결정으로서 5－(4′－n－프로폭시카아보스닐)－n－부톡시－3,4－디하이드로카아보스티릴 1.9g을 얻었다. m.p. 94∼96℃
[참고예 5]
디옥산 50ml에 6－(2′－에톡시카아보닐)에톡시－3,4－디하이드로카아보스티릴 2.6g과 2,3－디클로로－5,6－디시아노벤조퀴논 3.8g을 부가하여 생성되는 혼합물을 10시간 동안 환류했다. 그 후에, 반응액을 냉각하여 결정들을 침적시켰다. 침적된 결정들을 여과하여 제거하고 여액을 농축했다. 농축물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 생성되는 에틸아세테이트 용액을 5% 탄산나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척한 다음에 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서,에틸아세테이트를 제거하고, 잔류물을 전개 용매로서 에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그라피이했다. 생성되는 용출물을 농축하고, 농축액을 메타놀로 재결정하여 무색 침상형 결정으로서 6－(2′－에톡시카아보닐)에톡시카아보스티릴 1.9g을 얻었다. m.p. 159∼161℃.
[실시예 304]
물 200ml에 용해시킨 소디움에틸레이트 9.1g의 용액에 5－하이드록시－4,3－디하이드로카아보스티릴 20g을 채우고 2시간 동안 환류했다. 이 용액에 에틸
－브로모아세테이트 21g을 또 채우고 4시간 동안 환류하여 취화나트륨을 침적시키고, 그 다음에 이것을 여과하여 제거한 다음에 여액을 냉각시켜 결정들을 침적시켰다. 침적된 결정들을 여과하여 분리하고, 그 다음에 에타놀로 재결정하여 무색 침상형 결정으로서 5－에톡시카아보닐메톡시－3,4－디하이드로카아보스티릴 20g을 수득했다. m.p. 146∼148℃
[실시예 305]
에타놀 100ml에 용해시킨 소디움에틸레이트 3.4g의 용액에 6－하이드록시－3,4－디하이드로카아보스티릴 7.3g을 채우고 2시간동안 환류했다. 이 용액에 에틸
－브로모프로피오네이트 10g을 채우고 5시간 동안 환류하여 취화나트륨을 침적시킨 다음에 이것을 여과하여 제거해서 여액을 감압하에서 농축하여 건조시켰다. 농축액을 에틸아세테이트에 용해시켜 생성되는 용액을 묽은 수산화나트륨 수용액으로 세척한 다음에 글라우버염(Glauber's salt)으로 건조시켜 에틸아세테이트를 제거했다. 이어서, 이 잔류물을 물 및 에타놀을 함유하는 혼합용매로 재결정하여 무색 비늘형 결정으로서 6－(1′－에톡시카아보닐)에톡시－3,4－디하이드로카아보스티릴 5g을 얻었다. m.p. 111∼113℃
[실시예 306]
에타놀 100ml에 용해시킨 소디움 에틸레이트 3.4g의 용액에 7－하이드록시－3,4－디하이드로 카아보스티릴 7.3g을 채우고 2시간 동안 환류했다. 이 용액에 에틸
－브로모이소부티레이트 10.7g을 채우고 6시간 동안 환류하여 취화나트륨을 침적시키고, 그 다음에 이것을 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에서 건조시까지 농축시켰다. 농축액을 클로로포름에 용해시켜 생성되는 용액을 묽은 수산화나트륨 수용액으로 세척한 다음에 글라우버 염으로 건조시켜 클로로포름을 제거했다. 이어서, 이 잔류물을 물 및 에타놀을 함유하는 혼합용매로 재결정하여 무색 비늘형 결정으로서 7－(2′－에톡시카아보닐)이소프로폭시－3,4－디하이드로카아보스티릴 5g을 수득했다. m.p. 114∼115.5℃
[실시예 307]
에타놀 50ml에 용해시킨 소디움에틸레이트 1.5g의 용액에 8－하이드록시－3,4－디하이드로카아보스티릴 3.3g을 채우고 2시간 동안 환류했다. 이 용액에 에틸 α－브로모아세테이트 5g을 채우고 4시간 동안 환류하여 취화나트륨을 침적시킨 다음에 이것을 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에서 건조시까지 농축했다. 농축물을 에틸아세테이트에 용해시켜 생성되는 용액을 묽은 수산화나트륨 수용액으로 세척한 다음에 무수황산나트륨으로 건조시켜 에틸아세테이트를 제거했다. 이어서, 이 잔류물을 리그로인으로 재결정하여 무색침상형 결정으로서 8－에톡시카아보닐메톡시－3,4－디하이드로카아보스티릴 2.6g을 수득했다.
m.p. 92.5∼94℃
[실시예 308∼315]
실시예 304에 의하여, 표 17에 나타낸 바와 같은 화합물들이 수득되었다.
[제 17 표]
[실시예 316]
금속나트륨 0.9g을 에틸렌글리코올모노메틸에에테르 100ml중에 용해시킨 5－하이드록시카아보스티릴 4.8g의 용액에 용해시켰다. 이 용액에 85∼90℃에서 교반하면서 사이클로헥실 α－브로모프로피오네이트 12g을 충전하여 생성되는 혼합물을 전기의 온도에서 5시간 동안 교반했다. 반응 후에, 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 클로로포름 100ml에 용해시켰다. 생성되는 용액을 5%탄산나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척했다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음에 클로로포름을 감압하에서 제거했다. 이어서 잔류물을 석유에테르로 결정한 다음에 메타놀로 재결정하여 무색 침상형 결정으로서 5－(1′－사이클로헥실옥시카아보닐)에톡시카아보스티릴 5.8g을 수득했다. m.p.176∼177℃
[실시예 317]
금속나트륨 0.9g을 n－프로파놀 100ml중에 용해시킨 6－하이드록시－3,4－디하이드로카아보스티릴 4.8g의 용액에 용해시켰다. 이 용액에 n－프로필
－브로모부티레이트 10g을 충전하여 5시간 동안 환류하에 교반했다. 반응후에 용매를 증류에 의하여 제거하고, 잔류물을 클로로포름 100ml에 용해시켰다. 생성되는 용액을 5%수산화나트륨수용액 및 물의 순서로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음에 클로로포름을 감압하에서 제거했다. 이어서, 이 잔류물을 석유에에테르로 결정시킨 다음에 메타놀로 재결정하여 무색침상형 결정으로서 6－(1′－프로폭시카아보닐)프로폭시－3,4－디하이드로카아보스티릴 5.1g을 수득했다. m.p.100∼101℃
[실시예 318]
8－하이드록시－3,4－디하이드로카아보스티릴 3.2g 및 소디움메틸레이트 1.3g을 가열하면서 메타놀 50ml에 용해시켰다. 생성되는 용액에 메틸
－클로로프로피오네이트 5.5g을 채운뒤 5시간 동안 환류하에 가열했다. 반응 후에, 용매를 증류에 의해 제거하여 잔류물을 클로로포름 50ml에 용해시켰다. 생성되는 클로로포름 용액을 5% 수산화나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음에 클로로포름을 증류에 의해 제거했다. 이어서, 잔류물을 석유 에에테르로 결정시킨 다음에 메타놀로 재결정하여 무색판상형 결정으로서 8－(1′－메톡시카아보닐)에톡시－3,4－디하이드로카아보스티릴 3.8g을 수득했다. m.p. 103∼104℃
[실시예 319]
7－하이드록시－3,4－디하이드로카아보스티릴 16g 및 소디움에틸레이트 9g을 가열하면서 에타놀 200ml에 용해시켰다. 생성되는 용액에 에틸
－브로모부티레이트 25g을 채우고 8시간 동안 환류했다. 반응 후에 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트 300ml에 용해시켰다. 생성되는 용액을 5% 수산화나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척한 뒤 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서 에틸아세테이트를 증류에 의해 제거했다. 이어서, 잔류물을 석유 에에테르로 결정시킨 다음에 에타놀로 재결정하여 무색판상형결정으로서 7－(1′－에톡시카아보닐)프로폭시－3,4－디하이드로카아보스티릴 21g을 수득했다. m.p. 83∼85℃
[실시예 320∼384]
실시예 316에 의하여 표 18 및 19에 나타낸 바와 같은 화합물들이 수득되었다.
[제 18 표]
[제 19 표]
[실시예 385]
디메틸 슬폭사이드 100ml에 80∼90℃에서 교반하면서 1시간 동안 N－에틸－5－하이드록시－3,4－디하이드로카아보스티릴 19g, 소디움에틸레이트 10g 및 옥화나트륨 2g을 용해시켰다. 생성되는 용액에 에틸 γ－브로모부티레이트 32g을 채운 뒤 100∼110℃에서 10시간 동안 교반했다. 반응 후에, 반응용액을 염화나트륨 포화용액 1.5ℓ에 붓고 그 다음에 클로로포름(300mlx4회)으로 추출했다. 클로로포름층을 염화나트륨 포화용액, 0.5N－수산화나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척한 다음에 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서 클로로포름층을 농축하고, 농축액을 감압하에서 증류하여 무색 액체형으로서 N－에틸－5－(3′－에톡시카보닐)프로폭시－3,4－디하이드로카아보스티릴 21g을 수득했다. b.p.0.9189∼190℃
[실시예 386]
에타놀 100ml에 5－하이드록시－3,4－디하이드로카아보스티릴 16g 및 수산화나트륨 5.7g을 부가하여 생성되는 혼합물을 농축하여 건조시켰다. 그 다음에 이 농축액에 N,N－디메틸포름아미드 100ml, 옥화칼륨 2g 및 프로필 5－브로모발레레이트 45g을 부가하고, 이 혼합물을 100∼110℃에서 10시간 동안 교반했다. 반응후에 반응액을 냉각한 다음에 1ℓ의 물에 경사하여 결정들을 침적시켰다. 침적된 결정들을 여과하여 회수하고, 0.5N－수산화나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척했다. 이어서, 이 결정들을 메타놀로 재결정하여 무색 침상형 결정으로서 5－(4′－프로폭시카아보닐)부톡시－3,4－디하이드로카아보스티릴 20g을 수득했다.
m.p. 94∼96℃.
[실시예 387]
에타놀 100ml에 금속나트륨 2.5g 및 6－하이드록시－3,4－디하이드로카아보스티릴 16g을 부가하여, 생성되는 혼합물을 농축하여 건조시켰다. 그 다음에 이 농축액에 디메틸슬폭사이드 100ml 및 옥화나트륨 2g을 부가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 용액을 제조했다. 이 용액을 100∼110℃에서 10시간 동안 교반하에 에틸 6－브로모카프로에이트 40g과 반응시켰다. 반응 후에, 반응액을 1ℓ의 물에 경사하여 결정들을 침적시켰다. 침적된 결정들을 여과하여 회수하고, 0.5N－수산화나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척한 다음에 메타놀로 재결정하여 무색 침상형 결정으로서 6－(6′－에톡시카아보닐)헥실옥시－3,4－디하이드로카아보스티릴 19g을 수득했다. m.p. 103∼105℃.
[실시예 388∼430]
실시예 385에 의하여, 표 20 및 21에 나타낸 바와 같은 화합물들이 수득되었다.
[제 20 표]
[제 21 표]
[참고예 6]
에타놀 200ml에 5－하이드록시－3,4－디하이드로카아보스티릴 32g, 소디움에틸레이트 17g 및 옥화칼륨 1g을 부가하여 생성되는 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 환류하여 용액을 제조했다. 이 용액에 1,6－디브로모헥산 56g을 적가하여 생성되는 혼합물을 12시간 동안 교반하면서 환류했다. 반응 후에, 반응액을 냉각하여 결정들을 침적시켰다. 침적된 결정들을 여과하여 회수하고, 0.5N－수산화나트륨수용액 및 물의 순서로 세척한 다음에 에타놀로 재결정하여 무색 침상형 결정으로서 5－(6′－브로모)헥실옥시)－3,4－디하이드로카아보스티릴 40g을 수득했다.
m.p. 135∼136℃.
[참고예 7]
디메틸슬폭사이드 200ml에 5－(6′－브로모)헥실옥시－3,4－ 디하이드로카아보스티릴 26g 및 시안화나트륨 분제 5.5g을 부가하여 생성되는 혼합물을 100∼110℃에서 5시간 동안 환류했다. 냉각 후에, 반응액을 1.5ℓ의 물에 경사하여 결정들을 침적시켰다. 침적된 결정들을 여과하여 회수하고, 물로 세척한 다음에 에틸아세테이트로 재결정하여 무색 무정형고체로서 5－(6′－시아노)헥실옥시－3,4－디하이드로카아보스티릴 21g을 수득했다. m.p. 169∼172℃.
[참고예 8]
에타놀 200ml 중에 용해시킨 금속나트륨 3.3g의 용액에 N－에틸－5－하이드록시－3,4－ 디하이드로카아보스티릴 19g 및 옥화나트륨 2g을 부가하여 생성되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이어서, 이 혼합물에 3－시아노프로필브로마이드 24g을 충전한 다음에 10시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 반응후에, 반응액을 농축하여, 이 농축액을 에틸아세테이트에 용해시켰다. 에틸아세테이트층을 0.5N－수산화나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척한 뒤 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 에틸아세테이트를 농축하여 제거한 후에, 잔류물을 리그로인으로 재결정하여 무색 무정형 고체로서 N－에틸－5－(3′－시아노)프로폭시－3,4－디하이드로카아보스티릴 15g을 수득했다. m.p. 74∼76℃.
[참고예 9]
아세토니트릴 37.1g에 현탁시킨 5－하이드록시－3,4－디하이드로카아보스티릴 11.4g의 현탁액에 트라이튼(triton) B의 40% 메타놀용액 2ml를 충전하여 8.5시간 동안 환류했다. 반응액을 냉각하여 결정들을 침적시키고, 이것을 여과하여 회수한 다음에 메타놀로 재결정하여 무색 침상형 결정으로서 5－(2′－시아노에톡시)－3,4－디하이드로카아보스티릴 6.5g을 수득했다. m.p. 217∼222.5℃.
[실시예 431]
디메틸슬폭사이드 100ml에 1시간 동안 80∼90℃에서 교반하면서 5－하이드록시－3,4－디하이드로카아보스티릴 17g, 소디움에틸레이트 10g 및 옥화나트륨 2g을 용해시켰다. 생성되는 용액에 에틸 r－브로모크로토네이트 31g을 충전하고, 100。∼110℃에서 10시간 동안 교반했다. 반응후에, 반응액을 1.5ℓ의 염화나트륨 포화작용액에 경사한 다음에 클로로포름으로 추출했다. 클로로포름층을 염화나트륨 포화용액, 0.5N－수산화나트륨수용액 및 물의 순서로 세척한 다음에 무수황산나트륨으로 건조시켰다.
이어서, 클로로포름층을 농축한 다음에 메타놀로 재결정하여 무색 침상형 결정으로서 5－(3′－에톡시카아보닐－2′－프로페닐옥시)－3,4－디하이드로카아보스티릴 19g을 얻었다. m.p. 152∼153℃.
[실시예 432]
에타놀 100ml에 6－하이드록시－3,4－ 디하이드로카아보스티릴 16g 및 수산화나트륨 5.7g을 부가하여 생성되는 혼합물을 농축하여 건조시켰다. 그 다음에 이 농축액에 N,N－디메틸포름아미드 100ml, 옥화칼륨 2g 및 에틸 r－브로모크로토네이트 40g을 부가하여 생성되는 혼합물을 100∼110℃에서 10시간 동안 교반했다. 반응 후에, 반응액을 냉각한 다음에 이것을 1ℓ의 물에 경사하여 결정들을 침적시켰다. 침적된 결정들을 여과하여 제거하고, 0.5N－수산화나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척했다. 이어서, 이 결정들을 메타놀로 재결정하여 무색 침상형 결정으로서 6－(3′－에톡시카아보닐－2′－프로페닐옥시)－3,4－디하이드로카아보스티릴 18g을 수득했다. m.p. 151∼152℃.
[실시예 433]
실시예 431에 의하여 무색 침상형 결정으로 m.p.213∼215℃를 갖는 6－(3′－에톡시카아보닐－2′－프로페닐옥시) 카아보스티릴이 수득되었다.
[실시예 434]
5－하이드록시－N－메틸－2－옥시인돌 3.2g을 건조 디메틸포름아미드 15ml에 용해시킨 다음에 여기에 50% 수산화나트륨 수용액 960mg을 부가하고 20분 동안 실온에서 교반했다. 이와 같이 하여 수득된 혼합물에, 3－브로모－부티레이트 4.3g을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하면서 적가한 다음에 70∼80℃에서 30분 동안 또 교반했다. 반응 후에, 이 반응 혼합물을 클로로포름 300ml에 용해시키고, 클로로포름 용액을 물(100mlx5회)로 세척한 다음에 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 클로로포름을 유거하여 수득된 잔유물을 벤젠－헥산의 혼합물로 재결정하여 무색 프리즘형 결정으로서 5－(3′－에톡시카아보닐)프로필옥시－N－메틸－2－옥시인돌 3.5g을 수득했다. m.p. 77.5∼79℃.
[실시예 435]
에타놀 및 디메틸포름아미드 2:1 혼합물 15ml에 5－하이드록시인돌 3.0g을 용해시킨 다음에 여기에 소디움에톡사이드 1.0g을 부가하고 실온에서 20분 동안 교반했다. 이와 같이 수득된 혼합물에, 에틸 3－브로모부티레이트 4.0g을 전기와 동일한 온도에서 30분 동안 교반하면서 적가한 다음에 70。∼80℃에서 30분 동안 또 교반했다. 반응 후에, 이 반응 혼합물을 클로로포름 250ml에 용해시키고, 클로로포름 용액을 물(100mlx5회)로 세척한 다음에 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 클로로포름을 유거하여 수득된 잔류물을 이소프로필에에테르로 재결정하여 무색 미세판상형 결정으로서 5－(3′－에톡시카아보닐)프로필옥시－2－옥시인돌 3.0g을 수득했다. m.p. 104∼106℃.
Claims (1)
- 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 가수분해시켜 얻은 하기 일반식 (I－b)의 화합물을 하기 일반식(A)의 알코올과 반응시키거나, 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 하기 일반식(A)의 알코올로 알크올 분해시켜 하기 일반식(I－a)의 화합물을 제조하거나, 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(I－a)의 화합물을 제조하거나, 하기 일반식(I－a)의 화합물을 하기 일반식(B)의 아민과 반응시켜 하기 일반식(I－c)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 벤즈사이클로아미드 유도체의 제조법.
상기 각 식에서,R1은 수소, C1∼4알킬, C2∼4알케닐 또는 아랄킬이고,B는 －CH2－, －CH2－CH2－ 또는 －CH=CH－이고,A는(여기서, R2및 R3는 서로 동일하거나 상이한 것으로서 각각 수소 또는 C1∼4알킬임) 또는 －CH=CH－이고,
R4는 －OR5(여기서, R5는 수소, C1∼8알킬, 사이클로알킬 또는 아랄킬임) 또는이고
R′5는 C1∼8알킬, 사이클로알킬 또는 아랄킬이고,R6및 R7는 서로 동일하거나 상이한 것으로서 각각 수소, C1∼4알킬 또는 아랄킬이거나 또는 질소원자와 함께 5원 또는 6원 이종환식기를 형성할 수 있으며, 이 기는 또한 질소 원자, 산소 원자 또는 유황 원자를 함유할 수도 있으며,m 및 n은 각각 0 또는 양의 정수로서 m＋n은 11 이하로 되며,X는 할로겐이다.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR7501393A KR790001695B1 (ko) | 1975-06-23 | 1975-06-23 | 벤즈사이클로아미드 유도체의 제조법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR7501393A KR790001695B1 (ko) | 1975-06-23 | 1975-06-23 | 벤즈사이클로아미드 유도체의 제조법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR790001695B1 true KR790001695B1 (ko) | 1979-12-12 |
Family
ID=19201270
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR7501393A Expired KR790001695B1 (ko) | 1975-06-23 | 1975-06-23 | 벤즈사이클로아미드 유도체의 제조법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR790001695B1 (ko) |
-
1975
- 1975-06-23 KR KR7501393A patent/KR790001695B1/ko not_active Expired
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| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 19790625 Patent event code: PE09021S01D |
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| PG1605 | Publication of application before grant of patent |
Comment text: Decision on Publication of Application Patent event code: PG16051S01I Patent event date: 19791115 |
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| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 19800311 |