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KR20250042819A - 드로타베린의 맛좋은 경구 붕해성 제형 및 이의 제조 방법 - Google Patents

드로타베린의 맛좋은 경구 붕해성 제형 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR20250042819A
KR20250042819A KR1020257006547A KR20257006547A KR20250042819A KR 20250042819 A KR20250042819 A KR 20250042819A KR 1020257006547 A KR1020257006547 A KR 1020257006547A KR 20257006547 A KR20257006547 A KR 20257006547A KR 20250042819 A KR20250042819 A KR 20250042819A
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KR
South Korea
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dosage form
oral dosage
drug
drotaverine
resin complex
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Pending
Application number
KR1020257006547A
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English (en)
Inventor
수쉬마 폴 베를리아
니샨트 베를리아
아디트야 베를리아
거빈더 싱
Original Assignee
드로타스타 엘엘씨
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Publication date
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Abstract

본 개시는 드로타베린 또는 이의 염의 맛좋은 경구 붕해성 정제 제형, 이의 제조 방법 및 이의 치료에서의 용도를 제공한다.

Description

드로타베린의 맛좋은 경구 붕해성 제형 및 이의 제조 방법
본 개시는 드로타베린(Drotaverine) 또는 이의 염의 맛좋은 경구용(oral palatable) 제형에 관한 것이다. 본 개시는 또한, 경구 붕해성 정제(ODT), 구강 용해성 정제, 분산성 과립, 분산성 정제 또는 이와 유사한 형태의, 드로타베린 또는 이의 염의 맛좋은 경구용 제형에 관한 것이다. 본 개시는 또한 이러한 제형의 제조 방법과 이의 용도에 관한 것이다.
약물의 경구 투여는 비침습적이고 통증 위험이 낮아 환자의 순응도가 향상되기 때문에 환자에게 선호된다. 그러나, 노인, 어린이, 지적 장애인, 비협조적 환자, 메스꺼움 환자, 액체 섭취량이나 식이가 감소한 환자, 물을 직접적으로 마실 수 없는 환자, 파킨슨병, 알츠하이머병, 연하 곤란증, 앉기 어려운 수술 후 환자, 또는 수술 전에 물을 마실 수 없도록 제한된 환자와 같은 환자 그룹은 경구 투여 형태를 삼키는 데 어려움이 있다. 일부 경우, 예컨대 멀미(motion sickness), 갑작스러운 알레르기 발작 또는 기침과 같은 경우에는 통상적인 정제를 삼키는 것이 어렵다. 연하의 어려움이나 연하 곤란증은 일반 인구의 약 35%에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 따라서, 경구 붕해성 정제(ODT)는, 활성 제약 성분이 포함된 투여 형태가 물 없이 일반적으로 몇 초 만에 빠르게 붕해되어 환자에게 최적의 편의성을 제공하는 의료 분야에서 매우 바람직하다.
ODT는 또한 구강 용해성 정제(MDT), 구강 분산성(orodispersible) 정제, 속붕해성(fast disintegrating) 정제, 급속 붕해성(quick disintegrating) 정제, 속용해성 정제, 신속 용해성(rapid dissolving) 정제, 다공성 정제, 급속 용해성(quick melt) 정제, 및 신속 용해성(rapid melt) 정제라고도 한다. 이러한 용어는 서로 호환적으로 사용할 수 있지만, 미국 약전(USP)에서 이 투여 형태에 대해 승인한 용어는 경구 붕해성(orally disintegrating) 정제 또는 ODT이다(문헌[Guidance for Industry: Orally Disintegrating Tablets, 2008] 참조). 일부 실시양태에서, ODT는 고체 및 액체 투여 형태의 이점과 함께 다음과 같은 추가의 비-제한적 특수 이점을 제공한다:
- 정확한 투여 용량: ODT는 단위 고체 투여 형태이므로 정확한 투여 용량, 쉬운 제조, 작은 포장 크기 및 환자의 손쉬운 취급의 이점을 제공한다.
- 신속한 작용: ODT의 신속한 붕해는 약물의 빠른 용해와 빠른 흡수로 이어져 신속한 작용 개시를 제공한다.
- 향상된 생체이용률: ODT는 타액에서 구강(oral cavity)으로 약물을 흡수하여 위로 전달함으로써 활성제의 생체이용률을 높여 더 우수한 효능과 개선된 환자 순응도를 제공한다.
- 투여 용이성: ODT 제형은 소아, 노인 및 입원 환자, 특히 지적 장애인, 정신과 환자, 장애인 및 침상 환자 또는 물을 마실 수 없는 환자, 여행 중인 환자 등에 적합하다.
- ODT는, 특히 취급이 용이한 고체 투여 형태의 장점과 연하 용이 및 위 이전의 흡수를 비롯한 액체 투여 형태의 장점이 있다.
- 무 폐색(obstruction free): ODT는 삼킬 때 물리적 폐색으로 인한 기도 질식 위험이 없으므로 향상된 안전성과 순응도를 제공한다.
ODT를 제형화하는 데 있어 주요 한계 중 하나는 정제의 기계적 강도가 부족하다는 것이다. ODT는 부드럽게 성형된 다공성 매트릭스를 가지고 있으며, 이는 낮은 압축도를 사용하여 정제 형태로 압축되어, 취급하기 어려운 부서지기 쉬운 취성 정제를 생성한다.
이상적인 ODT는 구강에서 급속하게 붕해되는 특성을 보여야 하며 충분한 물리적 강도(즉, 경도)를 가져 제조, 유통 및 환자 취급 단계(예를 들어, 포장에서 정제를 꺼낼 때) 동안 그의 물리적 일체성을 유지해야 한다.
맛은 경구로 투여되는 약물의 또 다른 중요한 매개변수이다. 바람직하지 않은 맛이나 쓴맛이 나는 약물은 맛좋은 경구 붕해성 제형을 개발하는 제형 과학자에게 큰 과제를 안겨준다. 또한, 붕해성 정제에서 나온 임의의 큰 입자가 타액에 용해되지 않거나 느리게 용해되면 불쾌한 까칠거리는 느낌이나 불쾌한 뒷맛이 남을 수 있기 때문에, 구강에 잔류물이 거의 없거나 전혀 없는 것이 ODT에 유리하다.
드로타베린 HCl은 벤질 이소퀴놀린 유도체이며 파파베린(papaverine)의 유사체이다. 드로타베린은 매우 강력한 경련 방지제(antispasmodic agent)이다. 드로타베린의 작용 방식 및 약동학적 매개변수와 드로타베린이 사용되는 질병, 장애 또는 생리적 상태는 잘 알려져 있다. 드로타베린은 다양한 질병에서 통증성 경련을 완화하는 데 단독으로 또는 병용하여 효과적으로 기여하는 것으로 알려져 있으며, 응급 의학 분야에서 선택하는 약물이다. 드로타베린은 항콜린제(anticholinergics)와 같은 부작용이 없으며 "급성 복통"의 증상을 마스킹하지 않는다.
복통은 성인과 어린이에게 흔한 증상이다. 드로타베린은 어린이의 재발성 복통을 관리하는 효과적이고 안전한 약제이다. 또한 미취학 및 학령기 어린이의 소화관 문제에 대한 오프라벨(off-label) 약제로 사용되었다. 급성 증상을 치료할 때 약제 조성물은 신속하고 일관된 작용 개시와 우수한 생체 이용률을 갖는 것이 바람직하다. 현재 시판 중인 드로타베린 주사제는 비경구 주사로 급속하게 흡수될 수 있기 때문에 이러한 급성 증상에 적합하지만, 특히 의료 전문가를 만날 수 없는 응급 상황이나 여행 중인 많은 환자에게는 바람직하지 않다. 이러한 상황에서는 ODT가 적합한 대안이 될 수 있다.
주사제 외에도, 드로타베린은 현재 IR 필름 코팅 정제 및 시럽과 같은 통상적인 즉시 방출(IR) 제품으로 시판되고 있다. 드로타베린은 40mg 및 80mg 정제의 강도로 제공되며, 처방 용량은 120 내지 240mg/일이다. 입수가능한 드로타베린 IR 필름 코팅 정제는 일반적으로 경구 투여를 위해 물이 필요하므로 일부 환자 집단에는 적합하지 않다.
드로타베린은 매우 쓴 약물이며 뒷맛이 오래 남는다. 쓴 약물의 맛을 마스킹하는 데 효과적인 접근법이 있지만, 하나의 약물 물질에 효과적인 방법이 다른 약물 물질에는 적용되지 않는 경우가 종종 있다는 것이 알려져 있다.
드로타베린은 또한 산화 및 pH에 매우 취약하여 화학적 불안정성을 초래한다. 지금까지 드로타베린 HCl의 맛을 마스킹하기 위해 고체 분산, 약물 코팅 및 중합체 또는 수지와의 복합체화와 같은 여러 기술이 조사되었다. 그러나, 화학적으로 안정적이고 맛이 좋은 드로타베린 ODT 제형의 성공적인 제형은 문헌에 보고되지 않았다. 따라서, 현재 입수가능한 드로타베린 제형을 삼키지 못하거나 삼키고 싶어하지 않는 환자를 조처할 필요가 있다.
ODT 제형을 만드는 현재 이용 가능한 기술에는 통상적인 습식 과립화 공정 외에도 동결 건조, 솜사탕, 승화, 용융 압출 및 직접 압축을 사용하는 것이 포함된다. 다양한 제조 공정 중에서 직접 압축은 통상적인 장비, 상업적으로 입수가능한 부형제 및 비교적 간단한 공정 단계를 사용하므로 가장 경제적인 방법 중 하나이다. 그러나, 직접 압축으로 생산된 ODT의 붕해 성능은 일반적으로 생성된 정제의 크기와 경도에 의해 제한된다. 따라서, 높은 붕해 성능을 가진 투여 형태를 개발하려면 일반적으로, 압축을 위한 응집성, 및 투여 형태가 입 안의 타액과 접촉할 때의 붕해를 둘다 제공하는 부형제를 사용해야 한다.
US20090136569A1은 구강에서 급속하게 붕해되는 정제를 개시하는데, 여기에는 다음 세 가지 성분이 포함된다: 1) 약물의 쓴맛이 억제되지 않은 베포타스틴 베실레이트를 함유하는 과립; 2) 수용성 당류와 결합제를 함유하는 과립; 3) 향료 성분, 감미제 및 윤활제를 포함하는 부형제. 그러나, 이 정제의 제조 공정이 길고, 생산 효율성이 낮으며, 과립 분급(granule classification)으로 인해 함량 균일성이 떨어지는 단점이 있다.
US20060172005A1은 구강에서 급속하게 붕해되는 정제를 개시하는데, 이 정제는 활성 성분과 70중량% 이상의 사이클로덱스트린 또는 그 유도체를 포함한다. 그러나, 이러한 정제는 사이클로덱스트린의 양이 많기 때문에 질감이 좋지 않다. 또한 사이클로덱스트린은 높은 흡습성을 가지고 있어 보관 중에 정제의 경도에 영향을 미칠 수 있다.
US20090311321A1은 미세결정질 셀룰로스, 적어도 하나의 마스킹제, 당 또는 당 알코올, 및 콘 스타치 및 부분적으로 사전-젤라틴화된 스타치 중에서 선택된 적어도 하나의 성분을 포함하는 미티글리나이드(mitiglinide) 칼슘의 쓴맛-마스킹된 ODT를 개시한다.
US7510728B2는 피오글리타존(pioglitazone) 염산염의 속붕해성 고체 약학적 제제를 개시한다.
EP2808013A1은 아바나필, 니세르골린, 이미다프릴 염산염, 비소프롤롤 푸마르산염, 탈티레린 수화물 및 알로퓨리놀의 혼합물을 압축하여 제조한 ODT를 개시한다.
지금까지의 노력에도 불구하고, 알려진 기술 중 어느 것도 드로타베린의 단점을 극복하여 ODT에 적합한 화학적으로 안정적이고 맛좋은 경구용 제형을 제공할 수 없었다. 따라서, 높은 허용성(acceptability), 조기 통증 완화를 위한 빠른 작용 개시 및 연하 작용이 어려운 사람들의 편의성을 개선하기 위해, 드로타베린 또는 이의 염의 화학적으로 안정적이고 맛좋은 ODT를 개발할 필요가 있다. 또한, 이러한 제형은 직접 압축, 건식 과립화 또는 습식 과립화 공정과 같은 공정에 의해 쉽게 제조되어야 한다. 또한, 일부 실시양태에서, ODT의 크기는 구강에서의 붕해 후 잔류물이 최소화되거나 전혀 남지 않도록 가능한 한 작아야 한다. 일부 실시양태에서, 상기 정제는, ODT를 삼키는 데 물이 사용되지 않기 때문에, 타액과 접촉할 때 바람직하게는 30초 이내에 구강에서 붕해되어야 한다.
본 개시는, 타액에서 붕해되고 물 없이 삼키는 드로타베린 또는 이의 약학적 염을 포함하는 경구 붕해성 정제(ODT)에 관한 것이다. 이러한 개시된 제형은 현재 시판되는 통상적인 필름-코팅된 삼키는 정제에 비해 상당한 이점을 제공하며, 특히 이러한 정제를 삼키는 데 어려움을 겪는 노인 환자에게 유용하다. 개시된 약학적 조성물은 제품의 유통기한 내내 화학적으로 안정적이다. 새로운 제조 공정을 사용하면, 개시된 제형은 개선된 맛(taste), 개선된 뒷맛(aftertaste) 및 개선된 맛좋음(palatability)을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 드로타베린 또는 이의 염 및 이온 교환 수지를 포함하는 경구 투여 형태를 제공하며, 이때 드로타베린 및 이온 교환 수지는 드로타베린-수지-교환 복합체를 포함하고, 상기 투여 형태는 경구 붕해성 정제로 제형화된다. 일부 실시양태에서, 본 개시는 드로타베린 또는 이의 염 및 맛 향상제를 포함하는 경구 투여 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 투여 형태는 쓴맛 마스킹 향(bitter masking flavor)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 투여 형태는 드로타베린 또는 이의 염을 2.5 내지 100mg 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 투여 형태는 드로타베린 또는 이의 염을 10-100mg 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 투여 형태는 드로타베린 염산염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이온 교환 수지는 카이론(Kyron) 114, 카이론 314, 인디온(Indion) 204, 인디온 234, 인디온 294 또는 이들의 조합이다. 일부 실시양태에서, 드로타베린 대 이온 교환 수지의 비율은 1:2 내지 1:6이다. 일부 실시양태에서, 상기 경구 투여 형태는 과립 형태이며, 이때 과립의 크기는 약 850마이크론 내지 300마이크론 범위이다. 일부 실시양태에서, 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항의 경구 투여 형태에서, 투여 형태의 경도는 3 내지 12kp이다. 일부 실시양태에서, 상기 투여 형태는 물 없이 60초 이내에 구강에서 붕해된다. 일부 실시양태에서, 상기 투여 형태는 물 없이 30초 이내에 구강에서 붕해된다. 일부 실시양태에서, 상기 투여 형태는 60초 이내에 1 내지 3mL의 물에 붕해된다. 일부 실시양태에서, 상기 투여 형태는 30초 이내에 1 내지 3mL의 물에 붕해된다.
일부 실시양태에서, 상기 투여 형태는 또한 희석제, 붕해제, 향미제, 감미제, 윤활제, 활택제, 점착 방지제(anti-adherent) 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 부형제 대 약물-수지 복합체의 비율은 0.05:1 내지 2.5:1이다. 일부 실시양태에서, 부형제 대 약물-수지 복합체의 비율은 0.1:1 내지 2:1이다.
일부 실시양태에서, 상기 투여 형태는 또한 적어도 하나의 희석제를 포함하며, 이때 희석제는 단당류, 올리고당, 다당류, 락토오스, 당 알코올, 셀룰로스 분말, 미세결정질 셀룰로스, 규화된(silicified) 미세결정질 셀룰로스, 화학적으로 개질된(modified) 셀룰로스 유도체, 스타치 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 투여 형태는 또한 적어도 하나의 붕해제를 포함하며, 이때 붕해제는 스타치, 천연 또는 화학적으로 개질된 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 검, 알긴산 또는 이의 염, 당, 산화 알루미늄 또는 합성 중합체 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, 붕해제는 1% 내지 10% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 붕해제는 2% 내지 8% w/w의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 상기 투여 형태는 또한 적어도 하나의 향미제를 포함하며, 이때 향미제는 스트로베리 향, 체리 향, 오렌지 향, 페퍼민트 향, 블랙커런트 향, 바나나 향, 라즈베리 향, 붉은 과일 향, 야생 베리 향, 카라멜 향 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 투여 형태는 또한 적어도 하나의 감미제(sweetener)를 포함하며, 이때 감미제는 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 사카린산 나트륨, 네오헤스페리딘 디하이드로칼콘, 수크랄로스, 수크로스, 프룩토스, 글리시리진산 모노암모늄 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 투여 형태는 또한 적어도 하나의 윤활제를 포함하며, 이때 윤활제는 벤조산 나트륨, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 아연, 베헨산 글리세릴, 스테아르산, 모노스테아르산 글리세릴 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 드로타베린 또는 이의 염 및 이온 교환 수지를 포함하는 경구 투여 형태를 제공하며, 이때 상기 경구 투여 형태는 장기 보관 조건으로서 25 내지 30℃ 및 60-75% 상대 습도(RH)에서 보관시 3개월 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 상기 투여 형태는 장기 보관 조건으로서 25 내지 30℃ 및 60 내지 75%의 RH에서 보관시 6개월 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 상기 투여 형태는 장기 보관 조건으로서 25 내지 30℃ 및 60 내지 75%의 RH에서 보관시 2년 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 상기 투여 형태는 가속(accelerated) 보관 조건으로서 40℃ 및 75% RH에서 보관시 3개월 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 상기 투여 형태는 가속 보관 조건으로서 40℃ 및 75% RH에서 보관시 6개월 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 상기 경구 투여 형태는 개선된 맛을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 상기 경구 투여 형태는 개선된 뒷맛을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 상기 경구 투여 형태는 개선된 맛좋음을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 드로타베린 또는 이의 염의 경구 붕해성 정제를 제조하는 방법을 제공하며, 이는 (a) 이온 교환 수지를 물과 혼합하는 단계; (b) 드로타베린 또는 이의 염을 이온 교환 수지 혼합물에 첨가하여 약물-수지 복합체를 형성하는 단계; (c) 약물-수지 복합체를 건조시켜 건조된 약물-수지 복합체를 형성하는 단계; (d) 건조된 약물-수지 복합체를 체질하여 약물-수지 복합체 과립을 얻는 단계; (e) 약물-수지 복합체 과립과 적어도 하나의 부형제를 얻고 별도로 칭량하는 단계; (f) 약물-수지 복합체 과립과 부형제를 메쉬에 통과시키는 단계; (g) 약물-수지 복합체 과립과 부형제를 블렌딩하는 단계; (h) 블렌딩된 약물-수지 복합체 과립과 부형제를 경구 붕해성 정제로 형성하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이온 교환 수지는 카이론 114, 카이론 314, 인디온 204, 인디온 234, 인디온 294를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이온 교환 수지는 30 내지 45분 동안 물과 혼합되고, 이어서 드로타베린이 천천히 첨가되고 적어도 2 내지 4시간 동안 혼합된다. 일부 실시양태에서, 이온 교환 수지와 드로타베린 또는 이의 염은 2:1 내지 6:1의 비율로 혼합된다. 일부 실시양태에서, 약물-수지 복합체는 공기 건조되거나 건조 장비를 사용하여 건조된다. 일부 실시양태에서, 건조된 약물-수지 복합체는 5.0% w/w 미만의 물을 갖는다. 일부 실시양태에서, 건조된 약물-수지 복합체는 메쉬를 통해 체질되는데, 이때 메쉬는 850마이크론 이하이다. 일부 실시양태에서, 약물-수지 복합체 과립과 부형제는 10 내지 20분 동안 혼합된다. 일부 실시양태에서, 구강 분해성 정제는 직접 압축, 건식 과립화, 습식 과립화 또는 유동화층 제조 방법을 사용하여 형성된다. 일부 실시양태에서, 구강 분해성 정제의 최소 90%는 시험관 내에서 0.1 N HCl 용해 매질에서 40 RPM의 패들을 사용할 때 5분 내에 용해된다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 복통을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 복통을 필요로 하는 대상에게 드로타베린 또는 이의 염을 포함하는 경구 투여 형태를 투여하는 것을 포함하며, 이때 경구 투여 형태는 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항의 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 복통을 치료하기 위한 드로타베린 또는 이의 염을 포함하는 경구 투여 형태의 용도를 제공하며, 이때 경구 투여 형태는 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항의 것을 포함한다.
약제학적 약물의 쓴맛은 환자의 순응도에 영향을 미치는데, 쓴 약물의 경구 투여는 불쾌한 맛으로 인해 방해를 받아 비순응성을 유발하거나 환자가 약물을 삼키지 못하여 질병 상태가 악화될 수 있기 때문이다. 본 개시는 드로타베린 또는 이의 약학적 염을 포함하는 ODT에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는, 구강에서 빠르게 특히 30초 이내에 붕해되는 경련 방지제, 특히 드로타베린 또는 이의 염의 맛좋은 ODT 제형을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 드로타베린 또는 이의 염의 다양한 강도의 ODT 제형을 제공한다. 일부 실시양태에서, 이러한 제형은 다양한 환자 그룹에 적합한 융통성있는 투여량 범위를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시는 드로타베린 또는 이의 염의 맛좋은 ODT 제형을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시는 경구 제형의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 ODT 제형은, 경구 동결건조물, 당류-기반 전단 형태 플로스(saccharide-based shear form floss)의 정제 및 웨이퍼와 같은 기타 속붕해성 제형과 달리, 생산 및 유통 작업 중에 부서지거나 깨지는 것을 견딜 수 있는 충분한 기계적 저항성을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 ODT 제형은 장기 보관 조건 전반에 걸쳐 화학적 안정성을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 개선된 맛, 뒷맛 및 맛좋음을 나타내는 드로타베린의 ODT를 제공한다. 용어 "맛"은 피험자의 혀가 투여 형태와 접촉할 때 겪는 풍미의 감각을 지칭하는 데 사용된다. 용어 "뒷맛"은 투여 형태를 투여한 후 입에서 겪는 풍미의 감각을 지칭하는 데 사용된다. 예를 들어, 뒷맛은 일반적으로 드로타베린 투여 후 오래 지속된다. 이 용어는 투여 형태가 피험자의 입에 있을 때의 투여 형태의 물리적 감각, 예를 들어 투여 형태의 질감을 나타내는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 ODT는 현재 입수가능한 드로타베린 정제와 비교하여 개선된 맛, 뒷맛 및 맛좋음을 나타낸다.
"안정한", "안정성" 또는 "안정화된"이라는 용어는 투여 형태가 초기 수준에서 유의적인 변화 없이 성분 양, 관련 물질 양과 같은 제품 성능 시험 매개변수를 유지할 수 있음을 의미한다.
"유의적인 변화"라는 용어는 초기 결과로부터의 5% 이상의 변화를 의미한다. 예를 들어, 성분의 초기 양이 98%인 경우 유의적인 변화는 해당 성분의 양이 93% 이하인 것이다. 제품이 가속 조건(40℃/75% RH)에서 유의적인 변화 없이 6개월 동안 안정적이면, 최소 2년 또는 24개월의 유통 기한을 지정할 수 있다. 일부 실시양태에서, ODT는 3개월 동안 장기 보관 조건에서 안정하다. 일부 실시양태에서, ODT는 6개월 동안 장기 보관 조건에서 안정하다. 일부 실시양태에서, 장기 보관 조건은 60 내지 75%의 RH에서 15 내지 30℃를 포함한다. 일부 실시양태에서, 장기 보관 조건은 60 내지 75%의 RH에서 25 내지 30℃를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시에 개시된 ODT 제형은, 비제한적으로, 노인, 어린이, 지적 장애인, 비협조적 환자, 메스꺼움 환자, 액체 섭취량이나 식이가 감소한 환자, 물을 직접적으로 마실 수 없는 환자, 파킨슨병, 알츠하이머병, 연하 곤란증, 수술 후 앉는 데 어려움을 겪는 환자, 또는 수술 전에 물을 마시는 것이 제한된 환자가 경구 투여 형태를 삼키는 데 어려움을 겪는 경우를 포함하는 모든 연령대 환자에게 적합하다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 ODT 제형은 드로타베린의 쓴맛을 마스킹한다. 본 개시의 맛좋은 ODT 제형을 개발하는 동안, 이온 교환 수지 접근 방식을 포함하여 드로타베린의 쓴맛과 잔여 뒷맛의 감각적 문제를 극복하기 위해 다양한 방법과 조합 접근 방식을 시도했다.
이온 교환 수지 접근 방식은 드로타베린의 잔여 뒷맛으로 강하고 불쾌한 쓴맛을 마스킹했지만, 생성된 제품은 허용할 만한 맛좋은 특성을 제공하지 못했다. 예를 들어, 생성된 제품은 거친 질감을 보였고 투여 후 부피가 큰(bulky) 잔류물이 포함되었다. 이러한 문제를 해결하기 위해 추가 실험이 수행되었다. 이를 통해 적절한 과립 크기와 약물-수지 복합체의 적절한 비율을 갖는 ODT 제형이 개발되어 원하는 질감을 얻을 수 있었다. 마지막으로, 이온 교환 수지와 부형제 및 향미제의 블렌드를 조합하여 드로타베린의 맛좋은 ODT 제형이 탄생했다. 본 개시의 개발된 ODT 제형은 최소한의 부형제를 함유하여 정제 크기를 작게 유지하고 붕해 후 입안에 잔류하는 양을 줄이는 데 도움이 된다. 이를 통해 본 개시의 ODT는 입안에서 기분좋은 미감(mouth feel)을 준다.
개발된 제형은 이온 교환 수지 기술을 사용하여 맛을 마스킹하는 데 사용할 수 있으면서도, 놀랍게도 향상된 화학적 안정성도 보였다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 ODT는 물 없이 구강에서 30초 이내에 빠르게 분해된다. 일부 실시양태에서, 개발된 ODT는 압축 정제의 함량 균일성과 강도를 제공하여, 투여될 때까지 손상되지 않은 정제를 환자에게 전달한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 ODT 제형은 드로타베린의 빠른 방출을 제공하여 환자에게 즉각적인 통증 완화를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시의 ODT 제형은 이온 교환 수지 복합체화 기술을 사용함에도 불구하고 약물 용해 방출에 나쁜 영향을 미치지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 ODT 제형은 비용효율적이고 쉽게 규모-확장가능한 제조 공정을 통해 제조된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 ODT 제형은 약물 산업에서 일반적으로 사용되는 성분을 함유하며, 이는 본원에서는 통상적인 부형제라고 하며, 비제한적으로 희석제, 결합제, 붕해제, 향미제, 감미제, 윤활제, 활택제, 점착 방지제 및 이들의 혼합물을 포함한다.
희석제의 예로는 단당류, 올리고당 또는 다당류와 같은 당류, 다양한 형태의 무수 락토오스, 일수화물 락토오스, 만니톨, 말톨, 소르비톨, 말티톨, 자일리톨, 이소말트 및 에리트리톨과 같은 당 알코올, 셀룰로스 분말, 미세결정질 셀룰로스, 규화된 미세결정질 셀룰로스 또는 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 다양한 형태의 스타치(예를 들어, 메이즈, 콘, 포테이토 스타치), 수크로스 또는 이들의 혼합물이 있다.
본원에서 사용되는 용어 "붕해제"는 수성 환경에 놓였을 때 정제의 분해 또는 붕해를 용이하게 하는 화합물을 말한다. 붕해제는 물과 접촉하면 팽윤되며, 부피 또는 형태가 변하여 압축된 정제가 분해되도록 하는 파괴력을 생성한다. 붕해제의 예로는 메이즈 스타치 및 포테이토 스타치와 같은 천연 스타치, 스타치 1500과 같은 직접 압축 가능한 스타치, 카르복시메틸 스타치 및 글리콜산 나트륨 스타치와 같은 개질되거나 또는 사전-젤라틴화된 스타치; 천연 또는 화학적으로 개질된 셀룰로스, 특히 가교된 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨(크로스카멜로스 나트륨) 또는 저(low) 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스; 미세결정질 셀룰로스, 검, 특히 아가 검 및 구아 검; 알긴산 또는 이의 염; 아세트산염 및 구연산염, 당(특히 락토스, 만니톨 및 소르비톨), 산화 알루미늄, 및 크로스포비돈과 같은 합성 중합체가 있다. 일부 실시양태에서, 붕해제는 1% 내지 10% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 붕해제는 2% 내지 8% w/w의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 ODT 제형은 바인더(binder)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 바인더는 스타치, 폴리비닐피롤리돈, 천연 검, 합성 검, 셀룰로오스 중합체 또는 이들의 조합이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 ODT 제형은 윤활제, 활택제 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 윤활제 및 활택제는 활석, 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 스테아르산 마그네슘 또는 이들의 조합이다.
본 개시의 제형에 사용되는 적합한 향미제의 예로는 레몬 향, 아니스(anise) 향, 계피 향, 초콜릿 가루 향, 스트로베리 향, 체리 향, 오렌지 향, 페퍼민트 향, 블랙커런트 향, 바나나 향, 라즈베리 향, 붉은 과일 향, 야생 베리 향 및 카라멜 향이 있다. 일부 실시양태에서, 향미제는 중량 기준으로 3.0% 미만의 양으로 사용된다.
특정 향미제는 특히 드로타베린의 쓴 뒷맛을 마스킹하는 데 효과적이다. 이러한 향미제는 쓴맛 마스킹 향이라고 지칭된다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 제형은 쓴맛 마스킹 향을 포함한다. 일부 실시양태에서, 쓴맛 마스킹 향은 페퍼민트 향, 레몬 향, 아니스 향, 계피 향, 초콜릿 가루 향 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 개시의 제형에 사용되는 적합한 감미제의 예로는 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 사카린산 나트륨, 네오헤스페리딘 디하이드로칼콘, 수크랄로스, 수크로스, 프룩토스, 글리시리진산 모노암모늄, 감초 가루, 계피 가루 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 감미제는 중량 기준으로 약 1.0 내지 4.0%의 양으로 사용된다.
특정 감미제는 특히 드로타베린의 쓴 뒷맛을 마스킹하는 데 효과적이다. 이러한 감미제는 맛 향상제(taste enhancer)라고 지칭된다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 제형은 맛 향상제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 맛 향상제는 감초 가루, 계피 가루, 글리시리진산 모노암모늄(MAG) 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 사용되는 윤활제는 경구-분산성 약학적 제형의 성능에 영향을 미칠 수 있는 추가적인 부형제이다. 윤활제의 적합한 예로는 벤조산 나트륨, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 아연, 베헨산 글리세릴, 스테아르산 및 모노스테아르산 글리세릴이 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 제형을 위한 윤활제는 스테아릴 푸마르산 나트륨 또는 스테아르산 마그네슘 또는 이들의 조합이다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 중량 기준으로 약 0.25 내지 5%의 양으로 사용된다.
본 개시의 ODT의 개발에 대해 아래에서 간략하게 설명한다.
본 개시의 개발에 대한 초기 연구 동안, 희석제, 감미제, 향미제 및 드로타베린 HCl의 조합으로 여러 실험이 수행되었다. 시도된 제조 공정은 직접 압축, 건식 과립화, 고전단 과립화를 사용한 습식 과립화 및 유동층 공정 방법이었다. 일부 제형은 초기 개발 중에 정제의 빠른 분해를 달성할 수 있었지만, 최종 제품은 원하는 미감(mouthfeel)을 제공하지 못했다. 또한, 최종 정제에서 관찰된 높은 불순물 수준은 인체용 의약품 기술 요건 조화 국제 위원회(ICH) 지침에서 권장하는 한계를 넘어섰다. 또한, 드로타베린으로 인한 쓴맛은 이러한 통상적인 방법과 향미제와 감미제의 조합을 사용하여 마스킹할 수 없었다.
드로타베린의 쓴맛을 마스킹하기 위해 이온 교환 수지 접근 방식이 시도되었다. 이온 교환 수지는 고체이고 적절히 불용성인 고분자량 폴리전해질로서, 주변 매질과 동일한 전하의 이동성 이온을 교환할 수 있다. 이온 교환 수지는 일반적으로 작은(직경 1 내지 2mm) 구슬 형태의 불용성 매트릭스(또는 지지체 구조)이고, 일반적으로 흰색 또는 황색이며 유기 중합체 기질로부터 제조된다. 이 재료는 표면에 기공 구조가 매우 발달되어 있으며, 이는 이온이 쉽게 포획되고 방출되는 부위이다. 이온의 포획은 다른 이온의 동시 방출과 함께 발생하므로 이 공정을 이온 교환이라고 불리운다. 하나 또는 여러 가지 다른 유형의 이온을 선택적으로 선호하도록 제조된 여러 가지 유형의 이온 교환 수지가 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 사용되는 적합한 이온 교환 수지는 가교된 폴리아크릴산 중합체 및 이들의 염, 예를 들어 카이론 등급, 즉 카이론 114, 카이론 314 및 인디온 수지 범위 등급, 즉 인디온 204, 인디온 234 및 인디온 294이다.
이온 교환 수지는 양전하를 띤 약물과 약한 결합을 형성할 가능성이 있는 중합체 재료로 알려져 있다. 이는, 산 또는 염기 작용기를 함유하고 이를 둘러싼 수용액과 반대 이온을 교환할 수 있는 능력을 가진 불용성 중합체이다. 약물과 이온 교환 수지의 복합체화는 약물 로딩 비율(활성 성분과 수지의 비율), 온도 및 pH에 기초한다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은, 산성 또는 염기성의 이온화가능한 활성 성분을 물에 용해 또는 분산시킨 다음 적절한 이온 교환 수지와 혼합함으로써 이온 교환 수지에 로딩된다.
양전하를 띤 약물(D+)과 이온 교환 수지(RCOO-)로부터 형성된 산-염기 복합체화를 보여주는 이온 교환 공정은 아래에 표현된 바와 같이 기술된다:
D+ + RCOO- → RCOO-D (구강에서의 제형),
RCOO-D +H+ + Cl- → D+ + COOH + Cl- (위에서의 제형).
이온 교환 수지는, 구강의 거의 중성 pH에서 형성되는 수지-약물 복합체가 약물을 거의 또는 전혀 용출하지 않기 때문에, 약물의 맛을 마스킹한다. 따라서, 약물의 맛은 위장에서 약물 방출 프로파일을 방해하지 않고 입에서 마스킹된다.
쓴맛과 잔여 뒷맛을 마스킹하는 적절한 드로타베린 약물-수지 복합체를 개발하기 위해 여러 실험이 수행되었다. 약물과 적절한 등급의 이온 교환 수지는 초기 연구를 기반으로 선택되었으며, 사용된 약물 대 중합체 비율은 1:1 내지 1:8 범위였다.
이온 교환 수지를 초기에 물에 혼합하고 적절한 온도와 pH에서 충분한 시간 동안 교반했다. 이어서, 드로타베린을 수지 혼합물에 천천히 첨가하고 충분한 시간 동안 교반하여 수지화물(resinate) 또는 약물-수지 복합체를 얻었다. 얻은 수지화물은 적절한 수단을 사용하여 여과에 의하여 분리했다. 이어서, 여과된 약물-수지 복합체를, 세척 후 얻은 여과액에서 결합되지 않은 또는 유리 드로타베린 약물이 거의 없어질 때까지 세척했다. 수지에 결합되지 않은 유리 드로타베린 약물은 복합체화 과정 시작 시 투입 약물의 2% w/w를 초과해서는 안되며, 바람직하게는 1% w/w 미만이어야 한다. 그 후, 약물-수지 복합체를 실온에서 밤새도록 공기 건조하거나 적절한 건조 장비를 사용하여 적절한 온도 조건에서 원하는 수분 함량이 달성될 때까지 건조한다. 약물-수지 복합체를 건조하는 데 적합한 건조 장비에는 트레이 건조기 또는 유동층 건조기가 포함되지만 이에 국한되지 않으며, 목표 수분 함량이 5.0% w/w 미만이 될 때까지 건조한다. 건조된 약물-수지 복합체는 유리 드로타베린 약물에 대해 시험된다. 유리 약물 함량은 2.0%를 초과해서는 안 된다.
그 후, 건조된 약물-수지 복합체는, 적절한 약학적 부형제 또는 첨가제를 사용하여 경구 제형을 제형화하는 데 사용하였으며, 상기 약학적 부형제 또는 첨가제는 감미제, 향미제, 착색제, 산화방지제, 킬레이트제, 계면활성제, 습윤제, 소포제, pH 조절제, 산성화제, 방부제, 공용매 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
다양한 조합을 사용한 광범위한 실험을 바탕으로, 약물-수지 복합체를 1:2 내지 1:6의 비율로 최종화하고, 약물-수지 복합체화 및 건조 단계를 거쳐, 약물-수지 복합체의 과립 크기를 최종화했다. 매끄러운 질감과 맛좋음 특성을 보장하기 위해, 건조된 약물-수지 복합체 과립 입자 크기는 적절한 밀링 매개변수로 충분히 줄여, 최종 제품에 거친 입자 느낌이 없고 삼키는 동안 매끄러운 느낌을 제공할 수 있도록 했다.
위의 광범위한 연구를 바탕으로 적절한 과립 크기를 확립했으며, 이는 ASTM 기준 20메쉬(약 850마이크론에 해당), 바람직하게는 ASTM 기준 30메쉬(약 600마이크론에 해당) 또는 더 바람직하게는 ASTM 기준 50메쉬(약 300마이크론에 해당)를 넘지 않도록 했다.
약물-수지 복합체의 원하는 입자 크기 사양이 확정되면, 구강 용해성 정제 제형에 대한 추가 제형 실험을 수행했다. 그러나, 드로타베린 약물의 쓴맛은 원하는 약물-수지 비율로 적절한 이온 교환 수지를 사용하여 마스킹되었지만, 구강에서 용해되는 경구 붕해성 정제의 원하는 맛을 제공하기에 충분하지 않았다. 허용가능한 미감과 함께 원하는 약제 성능 매개변수를 얻기 위해, 약물-수지 복합체를 핵심 재료로 사용하는 것 외에도, '약학적 부형제'의 적절한 비율을 달성하기 위한 추가 개발 연구를 수행하였다. 따라서, '약학적 부형제' 또는 '첨가제'로 지칭되는 추가 성분을 사용하여 최종 구강 용해성 정제 제품을 제형화하였다. 약학적 부형제는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 안정제, 활택제 등에서 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학적 부형제 대 약물-수지 복합체의 비율은 0.05:1 내지 2.5:1이다. 일부 실시양태에서, 약제학적 부형제 대 약물-수지 복합체의 비율은 0.1:1 내지 2:1이다.
추가적인 첨가제에는 맛 향상제, 쓴맛 마스킹 향미제, 산화 방지제, 킬레이트제, 계면 활성제, 습윤제, 소포제, pH 조절제, 산성화제, 방부제 및 이들의 혼합물이 포함될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 ODT 제형은 산성화 제제, 산성화제, pH 조절제 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 산성화 제제, 산성화제 또는 pH 조절제는 구연산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 말산, 타르타르산 또는 이들의 조합이다.
일부 실시양태에서, ODT 제형은 산화 방지제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 산화 방지제는 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 메타중아황산 나트륨, 티오황산 나트륨, 프로필 갈산염, 아스코르브산, 글리신, 시스테인 또는 이들의 조합이다.
일부 실시양태에서, ODT 제형은 습윤제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 습윤제는 긴 알킬 사슬 설폰산염, 긴 알킬 사슬 황산염, 4차 암모늄염, 지방 알코올, 지방산 에스테르, 지방산 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체 또는 이들의 조합이다. 일부 실시양태에서, 긴 알킬 사슬 황산염은 도데실벤젠 설폰산 나트륨, 라우릴 황산 나트륨, 디알킬 설포석신산 나트륨 또는 이들의 조합이다. 일부 실시양태에서, 지방 알코올은 라우릴에스테르, 세틸에스테르, 스테릴에스테르, 글리세릴에스테르 또는 이들의 조합이다. 일부 실시양태에서, 폴리옥시에틸렌 유도체는 중합을 통해 에틸렌 옥사이드를 첨가하여 소르비탄 지방산 에스테르를 얻음으로써 합성된다. 이들은 트윈(Tweens) 또는 폴리소르베이트(Polysorbates), 예를 들어 폴리소르베이트 20, 60 및 80으로 일반적으로 알려진 비이온성 친수성 계면활성제이다.
일부 실시양태에서, ODT는 방부제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방부제는 파라벤 또는 이의 나트륨 염이다. 일부 실시양태에서, 파라벤은 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 또는 이들의 나트륨 염이다. 일부 실시양태에서, 방부제는 벤질 알코올 티오머살(Thiomersal) 또는 이들의 조합이다.
본 개시의 ODT는 직접 압축, 건식 과립화 또는 습식 과립화 공정에 의해 제조될 수 있다. 용어 "직접 압축"은 본 개시의 맥락에서 약물-수지 건조 복합체와 부형제의 분말 블렌드에서 정제를 직접 압축하는 공정을 정의하는 데 사용되며, 이는 다이 캐비티(die cavity)로 균일하게 흘러 들어가 견고한 콤팩트를 형성한다. 용어 "건식 과립화" 공정은, 본 개시의 맥락에서, 슬러깅(slugging) 또는 롤러 압축 공정을 사용하여 정확한 입자 크기 분포의 과립의 유동성 블렌드를 제조한 다음, 슬러그 또는 콤팩트의 사이징 및 정제를 압축하기 전의 후속 윤활 단계를 거쳐 최종 약물 제품을 생산하는 공정을 정의하는 데 사용된다. 용어 "습식 과립화" 공정은, 적합한 무독성 과립화 유체를 사용하여, 미세한 분말 입자를 과립이라고 불리는 더 크고 강하고 비교적 영구적인 구조로 응집시키거나 합치는 크기 확대를 포함한다. 약물-수지 복합체는 그대로 사용하거나, 적어도 하나의 약학적 부형제와 함께 과립화한 다음 투여 형태 제조에 사용할 수 있다.
압축된 정제 중량은 본 개시에 따른 다양한 강도의 드로타베린 제형에 대해 적절한 비율의 복합체화제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 감미제 및 향미제에 따라 125mg에서 500mg까지 다양할 수 있다.
일부 실시양태에서, 코팅된 수지 입자를 포함하는 압축된 ODT는 타액과 접촉하면 구강에서 개별 입자로 빠르게 붕해된다. 게다가, 일부 실시양태에서, 약물 방출 속도는 제조 공정 중에 관련된 복합체화 및 압축 공정의 영향을 받지 않는다.
기분좋은 미감을 달성하기 위해, 본 발명자들은 원하는 맛을 얻기 위한 희석제와 맛 개선 성분의 다양한 조합도 조사했다. 일부 실시양태에서, 선택된 대량 희석제는 수용성일 수 있거나, 원하는 비율로 수용성이 낮은 팽창성 부형제와 조합되어 수 분산성일 수 있다.
일상적으로 사용되는 희석제의 예로는 미세결정질 셀룰로스, 규화된 미세결정질 셀룰로스 또는 화학적으로 개질된 셀룰로스의 유도체, 예를 들어 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 다양한 형태의 스타치(예를 들어 메이즈, 콘, 포테이토 스타치), 수크로스 또는 이들의 혼합물이 있다.
본 발명자들은 또한 당류와 같은 수용성 희석제로 실험을 수행했다. 당류 함유 희석제의 예로는 단당류, 올리고당 또는 다당류, 다양한 형태의 락토스(무수, 일수화물), 당 알코올, 예컨대 만니톨, 말톨, 소르비톨, 말티톨, 자일리톨, 이소말트, 에리트리톨 및 셀룰로스 분말이 있다.
분말 형태의 다양한 등급의 당 알코올과 직접 압축 가능한 등급의 소르비톨, 자일리톨 및 만니톨이 상업적으로 판매되고 있으며, 적절한 희석제를 구성하는 데 이상적인 물리적 및 화학적 특성을 가지고 있다. 일부 실시양태에서, 직접 압축 가능한(DC) 등급의 당 알코올은 적절한 양으로 사용할 경우 탁월한 미감과 함께 우수한 유동성 및 압축 특성을 나타낸다. DC 등급 당 알코올의 몇 가지 예로는 프로솔브(Prosolv) ODT, 루디플래쉬(Ludiflash), 파마버스트(Pharmaburst) 및 F-Melt가 있다.
광범위한 연구를 수행하여, 구강 내에 유지될 때 30초 이내, 바람직하게는 20초 이내에 붕해되는 우수한 압축성을 갖는 적합한 제형을 달성하기 위한 당 알코올 및 일반적인 희석제, 예컨대 보조-가공되는 DC 등급 물질로서의 미세결정질 셀룰로스(MCC), 스타치, 락토오스(단독 또는 조합물)의 적절한 비율을 도출했다. 또한, 이러한 선택된 부형제는 입자의 크기와 형태로 인해 희석 성능(dilution capacity)이 좋으며, 이는 쉽게 압축되지 않는 많은 양의 활성 성분이 혼입되게 할 수 있고 최종 정제 제품 크기를 최소한으로 유지할 수 있다.
사용된 향미제는 제형의 맛좋음을 향상시키는 데 필요한 유형과 양을 가졌다. 본 개시에서 사용될 수 있는 향미제에는 천연 향, 천연 과일 향, 인공 향, 인공 과일 향, 풍미 강화제 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 천연 향, 인공 향 또는 이들의 혼합물에는 감초, 민트(예를 들어, 페퍼민트 또는 스피어민트) 및 멘톨이 포함된다. 천연 과일 향, 인공 과일 향 또는 이들의 혼합물에는 체리, 그레이프, 스트로베리, 오렌지, 멜론, 바나나, 감귤, 투티-프루티(Tutti-fruity) 및 바닐라 향이 포함된다. 향미제는 일반적으로 약제학적 제형에 맛좋은 풍미를 제공하기에 효과적인 양으로 맛 마스킹 조성물의 미량 성분으로서 제공되지만, 적어도 하나의 향미제의 첨가가 이용될 수 있으며, 일부 실시양태에서는 두 개 이상의 향미제가 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, ODT는 미감 개선을 위해 첨가될 수 있는 발포제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 발포제는 중탄산 나트륨, 구연산 또는 이들의 조합이다. 일부 실시양태에서, 향미제 또는 발포제는 기타의 맛 마스킹 기술에 추가로 사용되어 제품의 목표 맛 프로필을 달성한다.
일부 실시양태에서, ODT는 색 부여제(coloring agent)를 포함한다. 색 부여제 또는 착색제(colorant)는 약제학적 제형에 매력적인 색상을 제공하기 위해 혼입될 수 있다. 일부 실시양태에서, 색 부여제는 관련 정부 규제 기관에서 인간이 소비하기에 안전하다고 간주된 것이며, 다른 성분과의 화학적 비상용성(incompatibility)은 피한다. 일부 실시양태에서, 색 부여제는 합성 레몬-옐로우 아조 염료인 선셋 옐로우 FCF(FD&C 옐로우 넘버 6 및 미국에서는 타트라진으로 알려져 있음)이다. 또한 이는 FD&C 옐로우 5로도 알려져 있다.
적절한 붕해제, 감미제, 향미제와 함께 상기 언급된 희석제의 다양한 조합을 사용한 광범위한 실험을 바탕으로, 몇 가지 제형 프로토타입이 선택되었고, 생성된 정제의 붕해는 1분 미만, 심지어 20초 미만인 것으로 나타났다. 이러한 개발된 프로토타입은 가속 안정성 조건에서 화학적 안정성에 대해 평가되었다. 생성된 제품에서 관찰된 불순물 수준은 ICH 지침에 따른 불순물 한계를 준수하는 것으로 나타났다.
약물-수지 복합체 제형은 맛 마스킹의 목적으로 평가되었다. 그러나, 놀랍게도 이온 교환 수지가 없는 제형과 비교했을 때 약물-수지 복합체에서 드로타베린의 화학적 안정성이 상당히 개선되었다. 또한, 개발된 ODT는 약 5분 내에 약물 방출이 거의 90%에 달하는 등 빠른 작용을 보였다.
제조된 약물-수지 복합체는 ODT를 제조하는 데 사용되었다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 ODT를 제조하는 방법은 다음 단계를 포함한다:
a. 다양한 제형에 따라 필요한 양의 적합한 성분을 칭량하는 단계;
b. 필요한 재료를 적합한 체에 개별적으로 통과시키는 단계;
c. 감미제와 초과립 윤활제(extra-granular lubricant)를 적합한 체에 개별적으로 통과시키는 단계;
d. 약물-수지 복합체를 필요한 희석제와 함께 적절한 수단으로 충분한 시간 동안 블렌딩하는 단계;
e. 단계 d의 생성물을 적합한 윤활제와 함께 적절한 수단으로 충분한 시간 동안 블렌딩하는 단계.
ODT의 압축을 측정하기 위해 다이-펀치 도구(die-punch tool)를 사용했다. 제조된 정제는 약 3 내지 12kp의 경도를 갖고 붕해 시간은 1분 미만, 바람직하게는 10 내지 30초였다.
요약하면, 본 개시는, 타액과 접촉할 때 바람직하게는 30초 이내에 구강에서 붕해되고 경구 투여를 위해 물이 필요하지 않은 화학적으로 안정화된 맛 마스킹된 드로타베린을 함유하는 맛좋은 경구 붕해성 제형을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 약물-수지 제형의 약물 방출 속도는 현재 시판되는 필름-코팅된 정제보다 빠르며, 이는 더 빠른 작용과 향상된 흡수로 이어진다.
본 개시의 목적, 특징 및 이점과 일치하는 대표적인 적합한 ODT 제형으로서, 다음의 비제한적인 실시예를 제공한다.
실시예 1: 약물-수지 복합체의 제조 방법
이온 교환 수지를 처음에 4 내지 8배의 물에 혼합하고 기계적 교반기를 사용하여 약 30 내지 45분 동안 교반했다. 그 후, 수지 혼합물에 드로타베린 HCl을 천천히 첨가하고 적어도 2 내지 4시간 동안 교반하여 약물-수지 복합체를 얻었다. 약물-수지 복합체는 약물과 수지를 1:2 대 1:6의 비율로 사용하여 제조되었다. 얻어진 약물-수지 복합체를, 30# 체(sieve)(ASTM)를 사용하여 여과에 의하여 분리하여 여과된 약물-수지 복합체를 얻었다. 일부 실시양태에서는 50# 체를 사용할 수 있다. 그 후, 여과된 약물-수지 복합체를, 세척 후 얻은 여과액에서 결합되지 않은 드로타베린 약물이 거의 없어질 때까지 물로 세척했다.
얻어진 약물-수지 복합체를 실온에서 밤새 공기 건조하거나 유동층 건조기를 사용하여 50 내지 70℃에서 건조했다. 약물-수지 복합체의 건조는 수분 함량이 5.0% w/w 미만이 될 때까지 수행했다. 건조된 약물-수지 복합체에 대해, 결합되지 않은 드로타베린 약물을 시험하였다. 결합되지 않은 드로타베린 약물 함량은 2.0%를 넘지 않아야 한다.
건조된 약물-수지 복합체는 ODT 제형화에 즉시 사용되거나 나중에 사용하기 위해 보관될 수 있다. ODT의 제형화를 위해, 건조된 약물-수지 복합체에 하기 실시예 3 내지 18에 나열된 부형제를 하기 실시예 2에 기술한 바와 같이 첨가했다.
건조된 약물-수지 복합체를 부형제와 혼합하기 전에, 건조된 약물-수지 복합체의 과립 입자 크기를 분쇄 장치를 사용하여 감소시켰다. 다중 밀(multi mill) 또는 진동 과립화기 분쇄 장치를 사용할 수 있다. 적절한 과립 크기는 20메쉬, (American Standard Test Sieve Series; ASTM)(약 850마이크론에 해당), 30메쉬(ASTM)(약 600마이크론에 해당) 또는 50메쉬(ASTM)(약 300마이크론에 해당) 미만이다.
약물-수지 복합체의 원하는 입자 크기 사양이 결정되면, 실시예 2에 기술된 바와 같이 경구 붕해성 정제를 제조하기 위한 추가 제형 실험을 수행했다.
실시예 2: 약물-수지 복합체로부터의 경구 붕해성 정제의 제조 방법
실시예 1에서 제조한 약물-수지 복합체를 ODT를 제조하는 데 사용하였다. 이 공정은 다음 단계로 구성되었다:
a. 하기 실시예 3 내지 18에 설명된 약물-수지 과립과 부형제를 별도로 계량공급하는 단계;
b. 약물-수지 과립과, 감미제, 향미제 및 윤활제를 제외한 부형제를 별도로 #45 체(ASTM)에 통과시키는 단계;
c. 감미제, 향미제 및 초과립 윤활제를 별도로 #60 체(ASTM)에 통과시키는 단계;
d. 약물-수지 과립을 희석제, 착색제 및 붕해제와 함께 더블 콘 블렌더(double cone blender)에서 약 10 내지 20분간 블렌딩하는 단계;
e. 단계 d의 생성물을 체질된(sieved) 감미제, 향미제 및 윤활제와 함께 더블 콘 블렌더에서 약 4 내지 8분간 블렌딩하는 단계; 및
f. 혼합된 성분을 직접 압축하여 ODT로 압축하는 단계.
경구 붕해성 정제를 압축하는 데는 10.5mm 원형 펀치의 다이-펀치 도구를 사용했다. 일부 실시양태에서는 다른 적절한 크기 또는 모양의 도구를 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서는 건식 과립화 공정을 사용하여 ODT를 제조할 수 있다. 제조된 정제는 약 3 내지 12kp의 경도를 나타내었고, 붕해 시간은 1분 미만, 바람직하게는 10 내지 30초였다.
다양한 양의 약물-수지 복합체를 사용하여 상기에서 설명한 제조 방법에 의해 드로타베린을 포함하는 하기의 예시적인 ODT 제형을 제조하였다.
실시예 3: 약물-수지 복합체를 사용하여 예시적인 드로타베린 포함 제형을 제조하였다.
표 1: 63.60mg의 드로타베린-수지 복합체를 포함하는 제형
실시예 4: 약물-수지 복합체를 사용하여 예시적인 드로타베린 포함 제형을 제조하였다.
표 2: 106.00mg의 드로타베린-수지 복합체를 포함하는 제형
실시예 5: 약물-수지 복합체를 사용하여 예시적인 드로타베린 포함 제형을 제조하였다.
표 3: 84.80mg의 드로타베린-수지 복합체를 포함하는 제형
실시예 6: 약물-수지 복합체를 사용하여 예시적인 드로타베린 포함 제형을 제조하였다.
표 4: 212.00mg의 드로타베린-수지 복합체를 포함하는 제형
실시예 7: 약물-수지 복합체를 사용하여 예시적인 드로타베린 포함 제형을 제조하였다.
표 5: 75.40mg의 드로타베린-수지 복합체를 포함하는 제형
실시예 8: 약물-수지 복합체를 사용하여 예시적인 드로타베린 포함 제형을 제조하였다.
표 6: 125.30mg의 드로타베린-수지 복합체를 포함하는 제형.
실시예 9: 약물-수지 복합체를 사용하여 예시적인 드로타베린 포함 제형을 제조하였다.
표 7: 160.50mg의 드로타베린-수지 복합체를 포함하는 제형.
실시예 10: 약물-수지 복합체를 사용하여 예시적인 드로타베린 포함 제형을 제조하였다.
표 8: 141.50mg의 드로타베린-수지 복합체를 포함하는 제형
실시예 11: 약물-수지 복합체를 사용하여 예시적인 드로타베린 포함 제형을 제조하였다.
표 9: 200.50 mg의 드로타베린-수지 복합체를 포함하는 제형
실시예 12: 약물-수지 복합체를 사용하여 예시적인 드로타베린 포함 제형을 제조하였다.
표 10: 81.20mg의 드로타베린-수지 복합체를 포함하는 제형
실시예 13: 약물-수지 복합체를 사용하여 예시적인 드로타베린 포함 제형을 제조하였다.
표 11: 180.20mg의 드로타베린-수지 복합체를 포함하는 제형
실시예 14: 약물-수지 복합체를 사용하여 예시적인 드로타베린 포함 제형을 제조하였다.
표 12: 81.20mg의 드로타베린-수지 복합체를 포함하는 제형
실시예 15: 약물-수지 복합체를 사용하여 예시적인 드로타베린 포함 제형을 제조하였다.
표 13: 201.00 mg의 드로타베린-수지 복합체를 포함하는 제형
실시예 16: 약물-수지 복합체를 사용하여 예시적인 드로타베린 포함 제형을 제조하였다.
표 14: 201.00 mg의 드로타베린-수지 복합체를 포함하는 제형
실시예 17: 약물-수지 복합체를 사용하여 예시적인 드로타베린 포함 제형을 제조하였다.
표 15: 320.00 mg의 드로타베린-수지 복합체를 포함하는 제형
실시예 18: 약물-수지 복합체를 사용하여 예시적인 드로타베린 포함 제형을 제조하였다.
표 16: 14.50mg의 드로타베린-수지 복합체를 포함하는 제형
실시예 19: 약물 용해 연구
상기 표 1 내지 표 16에 예시된 성분을 사용하여 제조한 ODT를, 대표적인 제형에 대해 하기 표 17에 기술된 바와 같이 시험관 내 약물 용해 연구를 사용하여 평가했다.
ODT 제형은 40mg 및 80mg 필름-코팅된 정제에 비해 구강에서 빠르게 약물 방출되었다. 본 개시의 개발된 정제는 더 빠른 약물 방출을 나타내었다. 본원에서 설명된 약물 용해 연구를 고려할 때, 본 개시의 ODT는 현재 입수가능한 필름-코팅된 정제보다 더 빠른 통증 완화로 이어질 것이다. ODT 제형은 하기 표 17에 나타낸 바와 같이 약 5분 안에 거의 90%의 약물 방출이 달성되므로 빠른 작용 개시를 보일 것으로 예상된다.
표 17: 본 개시의 드로타베린 ODT와 40mg 및 80mg 강도의 상업적으로 입수가능한 Drotin® 필름-코팅된 정제에 대한 약물 용해 비교 데이터
실시예 20: 본 개시의 ODT의 정제 경도 및 붕해 특성 연구
실시예 1 및 2에 설명된 단계를 사용하고 위의 표 1 내지 표 16에 설명된 성분을 사용하여 제조된 ODT는 1 내지 3mL의 물에 넣었을 때 약 3 내지 12kp의 경도와 1분 미만의 붕해 시간을 나타냈다. 경도가 3 내지 5kp인 정제의 경우, 붕해 시간은 약 8 내지 12초였다. 경도가 10 내지 12kp인 정제의 경우, 붕해 시간은 약 25 내지 30초였다.
실시예 21: 안정성 데이터
본 개시에 따라 개발된 ODT 제형은 ICH 가속 안정성 지침(40℃ ± 2℃ 및 75% RH ± 5% RH)을 사용하여 화학적 및 물리적 안정성을 입증했다. 약물-수지 복합체 없이 제형화된 드로타베린 정제의 가속 안정성 데이터는 하기 표 18에 제시되어 있고, 실시예 16에 따라 약물-수지 복합체를 사용한 ODT의 가속 안정성 데이터는 하기 표 19에 제시되어 있다.
표 18: 약물-수지 복합체가 없는 정제
표 19: 실시예 16에 따른 약물-수지 복합체가 포함된 ODT
본 개시에 제시된 놀랍고 새로운 제형 및 이를 제조하는 방법은 이러한 제형 및 방법은, 본 특허 출원에서 확인 및 설명된 바와 같이, 인간의 건강한 기능을 회복하고 인간의 증상 및 장애를 치료하는 효능 및 유용성을 정확하게 설명한다.
본 발명의 주제는 특정 바람직한 실시양태를 참조하여 본원에서 설명되었지만, 다른 실시양태도 가능하다. 설명을 위해, 본 개시의 제형은 경련 방지제로서 드로타베린 또는 이의 염을 포함한다. 그러나, 해당 분야의 숙련자는 본 개시의 범위가 해당 분야에서 알려진 다른 경련 방지제를 포함하는 제형으로 확장된다는 것을 이해할 것이다.

Claims (48)

  1. 드로타베린(Drotaverine) 또는 이의 염 및 이온 교환 수지를 포함하는 경구 투여 형태(oral dosage form)로서,
    드로타베린과 이온 교환 수지는 드로타베린-이온 교환 복합체(complex)를 구성하고,
    투여 형태는 경구 붕해성 정제(orally disintegrating tablet)로 제형화된 것인, 경구 투여 형태.
  2. 드로타베린 또는 이의 염 및 맛 향상제(taste enhancer)를 포함하는 경구 투여 형태로서,
    투여 형태는 경구 붕해성 정제로 제형화된 것인, 경구 투여 형태.
  3. 청구항 2에 있어서,
    투여 형태는 쓴맛 마스킹 향(bitter masking flavor)을 추가로 포함하는, 경구 투여 형태.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 하나에 있어서,
    투여 형태는 2.5 내지 100 mg의 드로타베린 또는 이의 염을 포함하는, 경구 투여 형태.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    투여 형태는 드로타베린 염산염을 포함하는, 경구 투여 형태.
  6. 청구항 2 내지 청구항 5 중 어느 하나에 있어서,
    이온 교환 수지를 더 포함하고, 이때 드로타베린과 이온 교환 수지는 드로타베린-이온 교환 복합체를 구성하고, 상기 투여 형태는 경구 붕해성 정제로 제형화된 것인, 경구 투여 형태.
  7. 청구항 1 또는 청구항 6에 있어서,
    이온 교환 수지는 카이론(Kyron) 114, 카이론 314, 인디온(Indion) 204, 인디온 234, 인디온 294 또는 이들의 조합인, 경구 투여 형태.
  8. 청구항 1, 청구항 6 및 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    드로타베린과 이온 교환 수지의 비율은 1:2 내지 1:6인, 경구 투여 형태.
  9. 청구항 1, 및 청구항 6 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
    경구 투여 형태는 과립 형태이고, 과립의 크기는 약 850마이크론 내지 300마이크론 범위에 드는, 경구 투여 형태.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    투여 형태는 3 내지 12kp의 경도를 갖는, 경구 투여 형태.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    투여 형태는 물 없이 구강에서 60초 이내에 붕해되는, 경구 투여 형태.
  12. 청구항 11에 있어서,
    투여 형태는 물 없이 구강에서 30초 이내에 붕해되는, 경구 투여 형태.
  13. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
    투여 형태는 1 내지 3mL의 물에 60초 이내에 붕해되는, 경구 투여 형태.
  14. 청구항 13에 있어서,
    투여 형태는 1 내지 3mL의 물에 30초 이내에 붕해되는, 경구 투여 형태.
  15. 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서,
    투여 형태는 희석제, 붕해제, 향미제(flavoring agent), 감미제(sweetener), 윤활제, 활택제, 점착 방지제(anti-adherent) 또는 이들의 조합에서 선택된 부형제를 추가로 포함하는, 경구 투여 형태.
  16. 청구항 1 및 청구항 6 내지 15 중 어느 한 항에 있어서,
    부형제 대 약물-수지 복합체의 비율은 0.05:1 내지 2.5:1인, 경구 투여 형태.
  17. 청구항 16에 있어서,
    부형제 대 약물-수지 복합체의 비율은 0.1:1 내지 2:1인, 경구 투여 형태.
  18. 청구항 1 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서,
    투여 형태는 하나 이상의 희석제를 추가로 포함하고, 이때 희석제는 단당류, 올리고당, 다당류, 락토오스, 당 알코올, 셀룰로스 분말, 미세결정질 셀룰로스, 규화된(silicified) 미세결정질 셀룰로스, 화학적으로 개질된 셀룰로스의 유도체, 스타치 또는 이들의 조합을 포함하는, 경구 투여 형태.
  19. 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서,
    투여 형태는 하나 이상의 붕해제를 추가로 포함하고, 이때 붕해제는 스타치, 천연 또는 화학적으로 개질된 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 검, 알긴산 또는 이의 염, 당(sugar), 산화 알루미늄 또는 합성 중합체 중 하나 이상을 포함하는, 경구 투여 형태.
  20. 청구항 19에 있어서,
    붕해제의 수준은 1% 내지 10% w/w의 양인, 경구 투여 형태.
  21. 청구항 20에 있어서,
    붕해제는 2% 내지 8% w/w의 양으로 존재하는, 경구 투여 형태.
  22. 청구항 19에 있어서,
    스타치는 글리콜산 나트륨 스타치(sodium starch glycollate)인, 경구 투여 형태.
  23. 청구항 19에 있어서,
    천연 또는 화학적으로 개질된 셀룰로오스는 크로스카멜로스 나트륨인, 경구 투여 형태.
  24. 청구항 19에 있어서,
    합성 중합체는 크로스포비돈인, 경구 투여 형태.
  25. 청구항 1 내지 청구항 24 중 어느 한 항에 있어서,
    투여 형태는 적어도 하나의 향미제를 추가로 포함하며, 이때 향미제는 스트로베리 향, 체리 향, 오렌지 향, 페퍼민트 향, 블랙커런트 향, 바나나 향, 라즈베리 향, 붉은 과일 향, 야생 베리 향, 카라멜 향 또는 이들의 조합을 포함하는, 경구 투여 형태.
  26. 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 있어서,
    투여 형태는 적어도 하나의 감미제를 추가로 포함하고, 이때 감미제는 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 사카린산 나트륨, 네오헤스페리딘 디하이드로칼콘, 수크랄로스, 수크로스, 프룩토스, 글리시리진산 모노암모늄(monoammonium glycyrrhizinate) 또는 이들의 조합을 포함하는, 경구 투여 형태.
  27. 청구항 1 내지 청구항 26 중 어느 한 항에 있어서,
    투여 형태는 적어도 하나의 윤활제를 추가로 포함하고, 이때 윤활제는 벤조산 나트륨, 스테아릴푸마르산 나트륨, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 아연, 베헨산 글리세릴, 스테아르산, 모노스테아르산 글리세릴 또는 이들의 조합을 포함하는, 경구 투여 형태.
  28. 드로타베린 또는 이의 염, 카이론 114, 미세결정질 셀룰로스, 콜로이드성 이산화 규소, 만니톨, 프룩토스, 수크랄로스, 아스파탐, 크로스포비돈, 스테아릴푸마르산 나트륨, 과일 향 및 쓴맛 마스킹 향을 포함하는 경구 투여 형태로서, 경구 붕해성 정제로 제형화된 것인 경구 투여 형태.
  29. 청구항 1 내지 청구항 28 중 어느 한 항에 있어서,
    투여 형태는 가속 보관 조건(accelerated storage condition)으로서 40℃ 및 75% RH에서 보관 시 3개월 동안 안정한, 경구 투여 형태.
  30. 청구항 1 내지 청구항 29 중 어느 한 항에 있어서,
    투여 형태는 가속 보관 조건으로서 40℃ 및 75% RH에서 보관 시 6개월 동안 안정한, 경구 투여 형태.
  31. 청구항 1 내지 청구항 30 중 어느 한 항에 있어서,
    투여 형태는 장기(long-term) 보관 조건으로서 25 내지 30℃의 온도 및 60 내지 75%의 RH에서 보관시 3개월 동안 안정한, 경구 투여 형태.
  32. 청구항 31에 있어서,
    투여 형태는 장기 보관 조건으로서 25 내지 30℃의 온도 및 60 내지 75%의 RH에서 보관시 6개월 동안 안정한, 경구 투여 형태.
  33. 청구항 1 내지 청구항 32 중 어느 한 항에 있어서,
    투여 형태는 장기 보관 조건으로서 25 내지 30℃의 온도 및 60 내지 75%의 RH에서 보관시 2년 동안 안정한, 경구 투여 형태.
  34. 청구항 1 내지 청구항 33 중 어느 한 항에 있어서,
    경구 투여 형태는 개선된 맛(taste)을 나타내는, 경구 투여 형태.
  35. 청구항 1 내지 청구항 34 중 어느 한 항에 있어서,
    경구 투여 형태는 개선된 뒷맛(aftertaste)을 나타내는, 경구 투여 형태.
  36. 청구항 1 내지 청구항 35 중 어느 한 항에 있어서,
    경구 투여 형태는 개선된 맛좋음(palatability)을 나타내는, 경구 투여 형태.
  37. 드로타베린 또는 이의 염의 경구 붕해성 정제의 제조 방법으로서,
    a. 이온 교환 수지를 물과 혼합하는 단계;
    b. 단계 a의 혼합물의 이온 교환 수지 분산액에 드로타베린 또는 이의 염을 첨가하여 충분한 시간 동안 교반하여 약물-수지 복합체를 형성하는 단계;
    c. 여과된 약물-수지 복합체를, 세척 후 얻은 여과액의 결합되지 않은 드로타베린 약물 함량이 2.0% 미만이 될 때까지 물로 세척하는 단계;
    d. 약물-수지 복합체를 건조하여, 5.0% w/w 미만의 수분 함량을 함유해야 하는 건조된 약물-수지 복합체를 형성하는 단계;
    e. 건조된 약물-수지 복합체를 분쇄(milling)하고 체질(sieving)하여 적절한 크기의 약물-수지 복합체 과립을 얻는 단계;
    f. 약물-수지 복합체 과립과 적어도 하나의 부형제를 별도로 칭량(weighing)하는 단계;
    g. 약물-수지 복합체 과립과 부형제를 메쉬에 통과시키는 단계;
    h. 약물-수지 복합체 과립과 부형제를 블렌딩하고, 이어서 붕해제, 향미제, 감미제, 윤활제, 활택제, 점착 방지제와 혼합하는 단계;
    i. 그 후, 최종 블렌딩된 약물-수지 복합체 과립과 부형제를 경구 붕해성 정제로 압축하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  38. 청구항 37에 있어서,
    이온 교환 수지가 카이론 114, 카이론 314, 인디온 204, 인디온 234, 인디온 294를 포함하는, 제조 방법.
  39. 청구항 37 또는 청구항 38에 있어서,
    이온 교환 수지를 물과 30 내지 45분 동안 혼합한 다음, 드로타베린을 천천히 첨가하고 적어도 2 내지 4시간 동안 혼합하는, 제조 방법.
  40. 청구항 37 내지 청구항 39 중 어느 한 항에 있어서,
    이온 교환 수지와 드로타베린 또는 이의 염을 2:1 내지 6:1의 비율로 혼합하는, 제조 방법.
  41. 청구항 37 내지 청구항 40 중 어느 한 항에 있어서,
    약물-수지 복합체가 공기 건조되거나 건조 장비를 사용하여 건조되는, 제조 방법.
  42. 청구항 37 내지 청구항 41 중 어느 한 항에 있어서,
    건조된 약물-수지 복합체는 5.0% w/w 미만의 물을 갖는, 제조 방법.
  43. 청구항 37 내지 청구항 42 중 어느 한 항에 있어서,
    건조된 약물-수지 복합체는 메쉬를 통해 체질되고, 이때 메쉬는 850마이크론 이하인, 제조 방법.
  44. 청구항 37 내지 청구항 43 중 어느 한 항에 있어서,
    약물-수지 복합체 과립과 부형제는 10 내지 20분 동안 혼합되는, 제조 방법.
  45. 청구항 37 내지 청구항 44 중 어느 한 항에 있어서,
    경구 붕해성 정제는 직접 압축, 건식 과립화, 습식 과립화 또는 유동화층 제조 방법을 사용하여 형성되는, 제조 방법.
  46. 청구항 1 내지 청구항 45 중 어느 한 항에 있어서,
    경구 붕해성 정제의 적어도 90%가 시험관 내에서 0.1 N HCl 용해 매질 중에서 40 RPM에서 패들(paddle) 사용시 5분 내에 용해되는, 투여 형태 또는 제조 방법.
  47. 복통의 치료 방법으로서, 드로타베린 또는 이의 염을 포함하는 경구 투여 형태를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 이때 상기 경구 투여 형태는 청구항 1 내지 청구항 36 중 어느 한 항의 것을 포함하는, 방법.
  48. 복통을 치료하기 위한, 드로타베린 또는 이의 염을 포함하는 경구 투여 형태의 용도로서, 상기 경구 투여 형태를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 이때 상기 경구 투여 형태는 청구항 1 내지 청구항 36 중 어느 한 항의 것을 포함하는, 용도.
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