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KR20250014433A - 지혈용 조성물 및 이를 포함하는 지혈용 키트 - Google Patents

지혈용 조성물 및 이를 포함하는 지혈용 키트 Download PDF

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KR20250014433A
KR20250014433A KR1020230094425A KR20230094425A KR20250014433A KR 20250014433 A KR20250014433 A KR 20250014433A KR 1020230094425 A KR1020230094425 A KR 1020230094425A KR 20230094425 A KR20230094425 A KR 20230094425A KR 20250014433 A KR20250014433 A KR 20250014433A
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KR
South Korea
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hemostatic
manufacturing example
thrombin
binder
stabilizer
Prior art date
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Application number
KR1020230094425A
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English (en)
Inventor
김은진
김병남
전수현
조희정
Original Assignee
주식회사 테라시온 바이오메디칼
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Publication date
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Priority to PCT/KR2024/003943 priority patent/WO2025018500A1/ko
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Abstract

본 발명은 지혈용 조성물 및 이를 포함하는 키트에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 신속하게 적용 가능한 지혈용 조성물 및 이를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명에 따른 지혈용 조성물은 다당류, 안정화제, 바인더, 트롬빈 및 항생제를 포함하며, 안정화제, 바인더 및 트롬빈이 다당류에 코팅된 형태이고 항생제는 코팅된 다당류와 혼합되어 있는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 지혈용 조성물은 안정화제, 바인더 및 트롬빈이 코팅된 다당류 분말 형태이므로 안정화제와 트롬빈의 높은 상호작용 면적으로 실온에서도 장기 보관이 가능할 뿐만 아니라, 바인더로 인해 적용부위에 잘 고정될 수 있고 트롬빈의 높은 표면적으로 지혈 효과가 뛰어나 지혈제로 유용하다. 또한, 항생제를 포함하고 있어 출혈 부위에서 발생할 수 있는 감염을 방지할 수 있다. 또한, 필요에 따라 별도로 보관되어 있는 양이온 용액과 혼합하여 하이드로 젤 타입으로 사용 가능하다. 또한, 필요에 따라 분말형 지혈용 조성물을 내시경용 분사기구와 연결하여 내시경 시술 중 발생하는 출혈을 억제하기 위해 사용 가능하므로 다양한 출혈 상황에 맞춰 적용할 수 있다.

Description

지혈용 조성물 및 이를 포함하는 지혈용 키트 {Hemostatic composition and hemostatic kit containing thereof}
본 발명은 지혈용 조성물 및 이를 포함하는 키트에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 신속하게 적용 가능한 지혈용 조성물 및 이를 포함하는 키트에 관한 것이다.
의료 분야에서, 출혈의 억제는 혈액 손실을 최소화하고, 외과 수술 후 합병증을 감소시키고, 수술실에서 수술 시간을 단축시키기 위해 외과 수술 과정에서 필수적이며, 중요하다. 인간의 생명에 직접 관련되는 혈액이 생체 혈관이 손상으로 체외로 유출되면, 각종 응고 인자가 효소로서 작용하고, 칼슘 이온, 트롬보플라스틴 (thromboplastin) 등의 물질들이 상호작용하여 최종적으로 피브린 그물 (fibrin network)이 형성된다.
혈액 내 혈구들은 형성된 피브린 그물에 부착되고 응집함으로써 혈관의 손상부위를 막을 수 있고 지혈에 이르게 된다. 이 과정에서 트롬빈 (thrombin)은 피브리노겐 (fibrinogen)에 작용하여 피브리노겐 펩타이드 (peptide)를 절단시켜 피브린 (fibrin)을 생성하고, 피브린 간의 정전기적 인력에 의해 그물 (network)를 형성한다. 피브리노겐은 그 자체만으로 지혈 효과가 없으며, 트롬빈 작용시에 지혈 효과가 발휘된다. 즉, 트롬빈은 생체의 지혈 반응에 중요한 역할을 한다.
하지만, 체내 지혈 기전을 통한 지혈의 경우, 가벼운 상처로 인한 모세혈관 출혈과 같은 경증출혈에는 충분히 지혈효과를 발휘할 수 있지만, 외과 수술이나 응급 상황에서 발생할 수 있는 과다출혈의 경우 그 출혈을 충분히 멎게 하는데 한계가 있으므로 다른 효과적인 지혈방법의 사용이 요구된다. 이러한 지혈방법에는 크게 기계적 방법, 냉온에 의한 방법, 화학적 방법이 있는데 기계적 방법과 냉온에 의한 방법은 출혈 부위 조직 및 그 주변에 영향을 주어 2차적인 손상을 일으킬 수 있다. 화학적인 방법에는 트롬빈, 피브리노겐과 같은 생체 지혈 물질을 사용하거나 혈관수축제와 같은 약물을 사용하는데, 특히 트롬빈, 피브리노겐과 같은 생체 지혈 물질은 이미 체내에 존재하는 성분이므로 조직 손상과 같은 영향을 주지 않아 지혈 물질로 적합하다.
지혈제로서 중요한 기능은 혈액을 신속하게 응고시키는 것으로, 상처나 외과 수술 등 여러 상황에서 과다 출혈을 방지하기 위함이다. 지혈제로서 현재 다양한 약물과 고분자 재료, 단백질이 사용되고 있으며 그 중에서 트롬빈 제제는 탁월한 지혈 효과를 나타낸다.
종래의 트롬빈 제제는 액상 또는 분말 형태이므로 출혈 부위에 도포하는 경우 흘러내려 트롬빈의 지혈 효과를 충분히 발휘하지 못하는 경우가 빈번하였다. 이러한 문제를 극복하기 위하여, WO1990/013320은 트롬빈을 생체흡수성 재료상에 고정화시킨 시트를 개시하였다. 그러나, 트롬빈을 시트상에 고정한 것은 충분한 지혈 효과를 나타내는데 실패하였으며, 그의 제조 곤란성과 실제 사용상의 문제점 때문에 실용화에 이르지 못했다.
그 외에도 소 젤라틴 또는 돼지 콜라겐에 소 트롬빈을 혼합시킨 젤 형태의 지혈제가 있으나, 이러한 형태의 지혈제는 동물에서 유래된 고분자 (젤라틴, 콜라겐)을 추가하면서 BSE (bovine spongiform encephalopathy)와 같은 감염 위험을 내포하고, 특히 콜라겐은 체내 조직에 존재하는 성분으로 체내에서 분해속도가 느려 장기 이식에 따른 염증 반응을 일으키거나 조직 간의 유착을 발생시키는 문제가 있다.
동물에서 유래하지 않으면서 기존의 각종 외과수술 절차에서 국소 드레싱으로 많이 사용되는 산화재생 셀룰로스 (Oxidized Regenerated Cellulose, ORC)는 트롬빈과 배합시, 셀룰로스 속에 존재하는 산성 잔기가 트롬빈의 활성을 변성시켜 트롬빈의 기능이 상실되므로, 첨가제로서 적합하지 않다.
또한, 트롬빈은 혈액에서 분리하는 효소로 상온에서 불안정하므로, 장기 보관이 용이하지 않다. 일반적으로 트롬빈을 장기 보관하기 위하여 동결건조 후 냉동 보관하고 있는데, 용액 상에서 짧은 시간 내에 활성도가 저하되므로, 사용 직전에 보관된 트롬빈을 꺼내어 사용해야 하는 불편함이 존재한다.
다른 형태의 지혈제로 트롬빈과 다른 응고 인자를 배합시킨 피브린 접착제가 알려져 있다. 주로 트롬빈과 피브리노겐으로 구성된 피브린 접착제는 피브리노겐이 트롬빈 작용에 의해 피브린으로 전환되는 것을 이용한 생체조직 접착제로, 접착, 지혈 및 폐쇄에 그 목적이 있다. 그러나, 피브리노겐을 포함하는 생체조직 접착제는 냉동 보관된 것을 해동하여 사용하기 때문에 긴급한 외과 수술시에 사용하기에는 매우 불편한 문제가 있다.
상기 언급된 문제들을 해결하기 위하여, 혼합 시 트롬빈의 변성을 일으키지 않고 체내 적용 시 트롬빈이 흘러내리는 것을 방지하며, 동물 유래 고분자 사용에 따른 감염 요인을 최소화할 수 있는 생체적합성 및 생체분해성 고분자를 함유하고, 실온에서 장기 보관할 수 있으며, 지혈 효과를 충분히 발휘할 수 있는 지혈제가 요구된다.
이에, 본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위하여 노력한 결과, 안정화제, 바인더 및 트롬빈 혼합물이 코팅된 다당류와 항생제를 포함하는 지혈용 조성물을 이용할 경우, 실온에서 장기 보관이 가능하며, 이를 이용하여 지혈효과가 우수한 분말형 지혈용 키트 또는 하이드로 젤형 지혈용 키트로 사용 가능하다는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 실온에서 장기 보관 가능하며 출혈 부위에서 피브린 그물 형성을 촉진할 수 있는 트롬빈을 출혈 부위에 고정하거나 넓은 부위에 도포할 수 있고 감염 위험을 최소화하는 첨가제들을 포함하는 지혈제 조성물, 이를 포함하는 지혈용 키트를 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (a) 안정화제, 바인더 및 트롬빈 혼합물이 코팅된 다당류; 및 (b) 항생제를 포함하는 지혈용 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, (ⅰ) (a) 안정화제, 바인더 및 트롬빈 혼합물이 코팅된 다당류 및 (b) 항생제를 포함하는 지혈용 조성물과 (ⅱ) 양이온 물질을 포함하는 분말형 지혈용 키트를 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 분말형 지혈용 키트 및 내시경용 분사기구를 포함하는 내시경용 분말형 지혈용 키트를 제공한다.
본 발명은 또한, (ⅰ) (a) 안정화제, 바인더 및 트롬빈 혼합물이 코팅된 다당류 및 (b) 항생제를 포함하는 지혈용 조성물을 포함하는 제1용기; (ⅱ) 양이온 용액을 포함하는 제2용기; 및 (ⅲ) 제1용기와 제2용기를 연결하는 커넥터를 포함하는 하이드로 젤형 지혈용 키트를 제공한다.
본 발명에 따른 지혈용 조성물은 안정화제, 바인더 및 트롬빈이 코팅된 다당류 분말 형태이므로 안정화제와 트롬빈의 높은 상호작용 면적으로 실온에서도 장기 보관이 가능할 뿐만 아니라, 바인더로 인해 적용부위에 잘 고정될 수 있고 트롬빈의 높은 표면적으로 지혈 효과가 뛰어나 지혈제로 유용하다. 또한, 항생제를 포함하고 있어 출혈 부위에서 발생할 수 있는 감염을 방지할 수 있다. 또한, 필요에 따라 별도로 보관되어 있는 양이온 용액과 혼합하여 하이드로 젤 타입으로 사용 가능하다. 또한, 필요에 따라 분말형 지혈용 조성물을 내시경용 분사기구와 연결하여 내시경 시술 중 발생하는 출혈을 억제하기 위해 사용 가능하므로 다양한 출혈 상황에 맞춰 적용할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 분말 형태의 지혈용 조성물을 저장하는 용기 사진이다.
도 2는 본 발명에 따른 내시경용 분말형 지혈용 키트의 사진이다.
도 3은 본 발명에 따른 하이드로 젤형 지혈용 키트의 사진이다.
도 4는 본 발명에 따른 분말형 지혈용 조성물 및 하이드로 젤의 SEM 사진이다.
본 발명에서는 안정화제, 바인더 및 트롬빈 혼합물이 코팅된 다당류; 및 항생제를 분말형으로 포함하는 지혈용 조성물은 실온에서 장기 보관이 가능하며, (a) 양이온 물질과 함께 사용할 경우에는 분말형태로써 트롬빈과 함께 지혈유도에 기여하며, 넓은 부위에 손쉽게 도포할 수 있고, 바인더로 인해 도포 부위에 지혈제를 고정할 수 있으며 (b) 양이온 용액과 함께 사용할 경우에는 하이드로 젤 형태로써 국소 부위의 정확한 위치에 적용할 수 있고, 지혈부위에서 흘러내리지 않으므로, 지혈제의 고정력을 증대시킬 수 있다는 것을 확인하고자 하였다.
본 발명에서는, 다양한 종류의 안정화제, 바인더 및 트롬빈을 특정 함량으로 다당류에 코팅하고, 항생제를 포함하는 분말형 지혈용 조성물을 제조하였고, (a) 양이온 물질을 혼합하여 분말형 지혈용 키트, (b) 양이온 용액을 혼합하여 하이드로 젤형 지혈용 키트를 제조하고, 이들의 지혈능, 독성, 장기 보관에 따른 효과, 항균력 등을 평가하였다.
그 결과, 본 발명에 따른 지혈용 키트는 지혈용 조성물 및 양이온 용액이 별도로 보관되어 있어, 실온에서도 장기 보관이 가능하며, 독성없이 지혈 효과가 우수하며, 접착력과 균의 성장을 억제하는 항균력이 있는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 일 관점에서, (a) 안정화제, 바인더 및 트롬빈 혼합물이 코팅된 다당류; 및 (b) 항생제를 포함하는 지혈용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 안정화제는 트롬빈의 활성을 안정화시켜, 보관을 용이하게 만들기 위한 것으로서, 알부민(serum albumin), 만니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol), 수크로스(sucrose), 트레할로스(trehalose) 덱스트란(dextran), 글루코스(glucose), 아세트산나트륨, 글라이신 등을 예시할 수 있으며, 만니톨 또는 소르비톨인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 바인더는 조직에 접촉하여 지혈용 조성물이 출혈 부위에 잘 고정되도록 만들기 위한 것으로, 폴리피롤리돈(Polyprrolidone, PVP), 폴리에틸렌글리콜(Polyethylene glycol, PEG), 폴리에틸렌옥사이드(Polyethylene oxide, PEO) 등을 예시할 수 있으며, 폴리피롤리돈을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 다당류는 전분(starch), 알지네이트(alginate), 풀루란(pullulan), 카복시메틸셀룰로오스(carboxymethyl cellulose), 덱스트린(dextrin) 등을 예시할 수 있으며, 전분 (starch)인 것이 바람직하며, 카복시메틸전분 (Carboxymethyl starch)인 것이 더욱 바람직하며, 분자량이 500,000 ~ 1,000,000 g/mol 인 카복시메틸전분 (Carboxymethyl starch)이 더더욱 바람직하다.
본 발명에 있어서, 항생제는 출혈부위에서 발생할 수 있는 감염을 방지하기 위해 항균력을 가지는 것으로, 겐타마이신(Gentamicin), 페니실린(Penicillin), 세팔로스포린(Cephalosporin), 모노박탐(Monobactam), 카바페넴(Carbapenem) 등을 예시할 수 있으며, 겐타마이신인 것이 바람직하다.
본 발명의 지혈용 조성물은 안정화제, 바인더 및 트롬빈 혼합물이 코팅된 다당류는 안정화제 1~45중량%, 바인더 2~10중량%, 트롬빈 0.01~10중량%, 다당류 35~96.99중량%를 포함하고, 항생제는 안정화제, 바인더 및 트롬빈 혼합물이 코팅된 다당류 100중량부에 대하여 0.5~1.5중량부 포함되는 것이 바람직하다.
상기 안정화제가 1중량% 미만인 경우에는 트롬빈의 안정화를 구현하지 못하여 보관이 어려운 문제가 있으며, 45중량%를 초과할 경우에는 양이온 용액과 혼합 시 하이드로 젤이 제대로 형성되지 않고, 단독 사용 시 출혈 부위에 물리적인 장막을 형성하지 못하는 문제가 있다.
상기 바인더가 2중량% 미만인 경우에는 접착력이 제대로 구현되지 않고, 10 중량%를 초과할 경우에는 다당류의 혈액 접촉을 방해하여 지혈효과를 방해할 수 있다.
상기 트롬빈이 0.01중량% 미만인 경우에는 지혈효과가 미미하고, 10중량%를 초과할 경우에는 초과에 따른 지혈 효과 향상 없이 제조비용만 증가하여 경제적 문제가 있다.
상기 다당류의 함량이 35중량% 미만인 경우에는 양이온 용액과 혼합 시 하이드로 젤이 제대로 형성되지 않고, 단독 사용 시 출혈 부위에 물리적인 장막을 형성하지 못하는 문제가 있고, 96.99중량%를 초과할 경우에는 안정화제 또는 트롬빈과의 적정한 혼합이 어려운 문제가 있다.
상기 항생제가 안정화제, 바인더 및 트롬빈 혼합물이 코팅된 다당류 100중량부에 대하여 0.5중량부 미만인 경우에는 항균력이 제대로 구현되지 않고, 1.5중량부를 초과할 경우에는 추가적인 항균효과의 향상이 없으며, 반대로 독성을 가지는 문제가 있다.
본 발명에 있어서, 안정화제, 바인더 및 트롬빈 혼합물이 코팅된 다당류는 (a) 안정화제, 바인더 및 트롬빈을 증류수에 용해하여 균질화 하는 단계; (b) 균질화 용액에 다당류를 침지시키는 단계; (c) 침지된 다당류를 용액과 분리하는 단계; 및 (d) 분리한 다당류를 동결건조하고 분쇄하는 단계를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 (a) 안정화제, 바인더 및 트롬빈 혼합물이 코팅된 다당류; 및 (b) 항생제를 포함하는 지혈용 조성물은 분말 형태로 되어 있어서, 실온에서도 장기 보관이 가능하다.
한편, 본 발명은 다른 관점에서, (ⅰ) (a) 안정화제, 바인더 및 트롬빈 혼합물이 코팅된 다당류 및 (b) 항생제를 포함하는 지혈용 조성물과 (ⅱ) 양이온 물질을 포함하는 분말형 지혈용 키트에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 분말형 지혈용 키트는 지혈용 조성물 및 양이온 물질이 용기에 저장되어 있는 것을 의미한다.
지혈용 조성물은 앞서 설명한 바와 동일하며, 양이온 물질은 트롬빈의 활성을 보조하기 위한 것으로서, 염화칼슘(CaCl2), 염화나트륨(NaCl), 이들의 혼합물 등을 예시할 수 있으며, 염화칼슘(CaCl2)인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 양이온 물질은 상기 지혈용 조성물 100중량부에 대하여 0.01~5중량부로 포함되는 것이 바람직하다. 양이온 물질의 함량이 0.01중량부 미만인 경우에는 트롬빈의 활성에 충분한 기여를 못하는 문제가 있고, 5중량부를 초과할 경우에는 초과에 따른 트롬빈 활성에 향상이 없어 경제적으로 바람직하지 못하다.
본 발명에 있어서, 지혈용 조성물과 양이온 물질은 용기에 저장이 될 수 있는데, 지혈용 조성물과 양이온 물질을 보관할 수 있는 것이라면 용기의 재질, 형태 등은 특별한 제한없이 사용이 가능하며, 분말 형태의 경우 벨로스 형태의 용기를 이용하는 것이 바람직하다.
더욱 상세하게는 도 1에 도시된 바와 같이, 벨로스 형태의 용기는 내용물을 보관할 수 있는 용기, 상기 용기의 일 끝단에서 내용물이 빠져나오는 입구에 체결되는 스크류 캡으로 구성되어 있다. 상기 벨로스 형태의 용기는 분말을 입구로 분사하기 위해 압축 및 원복이 가능한 구조 및 소재를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 용기는 한국등록특허 제10-2391900호의 다용도 의료용 분말 분사장치를 예시할 수 있다.
상기 분말형 지혈용 키트는 지혈제의 사용이 요구되는 상황에서 즉시 사용 가능하여 응급상황에서 즉각적인 대응이 가능하다.
한편, 본 발명에서는 분말형태 지혈용 조성물은 내시경용 분사기구와 함께 사용함으로써 내시경 시술 시 발생하는 출혈을 억제하는 용도로 사용할 수 있다는 것을 확인하자고 하였다. 본 발명에서는 분말형 지혈용 키트를 내시경용 분사기구와 함께 사용하여 내시경 시술 상황에서 지혈능을 평가하였다.
그 결과, 본 발명의 분말형 지혈용 키트는 내시경용 분사기구를 통하여 시술이 가능하며, 지혈효과가 우수하다는 것을 알 수 있었다.
따라서, 본 발명은 또 다른 관점에서, 분말형 지혈용 키트 및 내시경용 분사기구를 포함하는 내시경용 분말형 지혈용 키트에 관한 것이다.
본 발명에 따른 내시경용 분사기구는 분말형 지혈제를 외과 수술시 분사시킬 수 있는 것이라면 특별한 제한없이 사용이 가능하다.
도 2에 도시된 바와 같이, 내시경용 분사기구는 분말형 지혈용 키트가 체결될 수 있는 용기 결합부, 내시경 기구물을 통과하는 튜브가 결합되는 튜브 결합부, 외부의 공기를 상기 분말형 지혈용 키트와 튜브로 공급하는 모터부, 모터에 전력을 공급하는 전원부, 모터의 작동을 조절하는 스위치부를 포함할 수 있다. 상기 내시경용 분사기구는 한국등록특허 제 10-2443853호의 분사되는 분말의 유량조절이 용이한 의료용 분말 분사장치를 예시할 수 있다.
한편, 본 발명은 또 다른 관점에서, (ⅰ) (a) 안정화제, 바인더 및 트롬빈 혼합물이 코팅된 다당류 및 (b) 항생제를 포함하는 지혈용 조성물을 포함하는 제1용기; (ⅱ) 양이온 용액을 포함하는 제2용기; 및 (ⅲ) 제1용기와 제2용기를 연결하는 커넥터를 포함하는 하이드로 젤형 지혈용 키트에 관한 것이다.
지혈용 조성물은 앞서 설명한 바와 동일하며, 양이온 용액은 지혈용 조성물과 혼합되어 하이드로 젤을 형성시키기 위한 것으로서, 염화칼슘 (CaCl2) 용액, 염화나트륨 (NaCl) 용액, 이들의 혼합액 등을 예시할 수 있으며, 염화칼슘 (CaCl2) 용액인 것이 바람직하다. 상기 양이온 용액은 건조분말 기준으로 지혈용 조성물 100중량부에 대하여 0.01 내지 5중량부의 양이온 물질에 수용성 용매를 가하여 제조할 수 있다.
본 발명의 하이드로 젤형 지혈용 키트를 구성하는 제1용기는 지혈용 조성물, 제2용기는 양이온 용액을 보관할 수 있는 것이라면 용기의 재질, 형태 등은 특별한 제한없이 사용이 가능하지만, 통상적으로 이용되는 시린지 형태의 용기를 이용하는 것이 바람직하다.
더욱 상세하게는 도 3에 도시된 바와 같이, 시린지 형태의 용기는 내용물을 보관할 수 있는 용기, 상기 용기의 일 끝단에서 내용물이 빠져나오는 입구에 체결되는 스크류 캡, 상기 용기의 내부에 삽입되어 물리적인 힘에 의하여 왕복 직선운동되는 밀대, 상기 밀대의 일 끝단에 결합되어 있고, 용기의 내부에 위치하는 피스톤으로 구성되어 있다.
상기 커넥터는 제1용기의 일부분과 제2용기의 일부분을 연결시켜, 제2용기의 양 이온 용액이 제1용기의 지혈용 조성물로 이동되고, 다시 혼합된 양이온 용액 및 지혈용 조성물이 제2용기로 이동될 수 있도록 중공의 튜브형태인 것이 바람직하다.
제1용기 내 분말 형태의 지혈용 조성물은 양이온 용액과 혼합 시 하이드로 젤을 형성하고, 형성된 하이드로 젤의 평균기공 사이즈는 100μm ~ 1000μm인 것을 특징으로 한다. 상기 하이드로 젤의 평균 기공 크기가 100μm 미만이면, 혈액의 흡수율이 저하되고, 1000μm를 초과 하면, 혈액을 흡수한 후, 하이드로 젤의 형태를 유지할 수 없게 되어 지혈 효과가 저하되는 우려가 있다.
상기 하이드로 젤의 형성 시간은 5초 내지 3분으로서, 응급상황에서 심각한 결찰 및 출혈을 막을 수 있다.
[실시예]
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1~5: 지혈용 조성물 제조
하기 표 1의 조성으로 안정화제(만니톨, 소르비톨), 바인더(폴리피롤리돈) 및 트롬빈을 증류수 10ml에 넣은 후, 실온에서 물리적인 방법(임펠러 등)으로 용해시키고, 균질화시킨 다음, 균질화 용액에 다당류(카복시메틸전분, 분자량: 500,000 ~ 1,000,000g/mol)를 침지시켰다. 침지된 다당류(카복시메틸전분)를 필터(45 μm 이하)를 통과시키는 방법으로 과량의 용액과 분리한 다음, 분리한 다당류(카복시메틸전분)를 동결건조하고 분쇄시켜 안정화제, 바인더 및 트롬빈 혼합물이 코팅된 다당류를 제조하고, 항생제를 혼합하여 지혈용 조성물을 제조하였다.
중량(%) 안정화제, 바인더 및 트롬빈 혼합물이 코팅된 다당류 항생제
카복시메틸 전분 만니톨 소르비톨 트롬빈 폴리피롤리돈 겐타마이신
실시예 1 65 27 - 3 5 1.5
실시예 2 65 - 27 3 5 0.5
실시예 3 65 30 - 0.01 4.99 1.5
실시예 4 35 45 - 10 10 0.5
실시예 5 96 1 - 1 2 0.5
비교예 1~13: 지혈용 조성물 제조
하기 표 2의 조성으로 안정화제(만니톨, 소르비톨, 콜라겐, 젤라틴), 바인더(폴리피롤리돈) 및 트롬빈을 증류수 10ml에 넣은 후, 임펠러로 용해시키고, 균질화시킨 다음, 균질화 용액에 다당류(카복시메틸전분)를 침지시켰다. 침지된 다당류(카복시메틸전분)를 필터(45 μm 이하)를 통과시키는 방법으로 과량의 용액과 분리한 다음, 분리한 다당류(카복시메틸전분)를 동결건조하고 분쇄시켜 안정화제, 바인더 및 트롬빈 혼합물이 코팅된 다당류를 제조하고, 항생제를 혼합하여 지혈용 조성물을 제조하였다.
중량(%) 안정화제, 바인더 및 트롬빈 혼합물이 코팅된 다당류 항생제
카복시메틸전분 콜라겐 젤라틴 만니톨 소르비톨 트롬빈 폴리
피롤리돈		 겐타마이신
비교예 1 - 65 - 27 - 3 5 1.5
비교예 2 - - 65 15 - 15 5 1.5
비교예 3 - 65 - 32 - 3 - 0.5
비교예 4 - - 65 32 - 3 - 0.5
비교예 5 65 - - 30 - - 5 1.5
비교예 6 65 - - - 30 - 5 0.5
비교예 7 65 - - 32 - 3 - 2
비교예 8 65 - - - 32 3 - 1.5
비교예 9 70 - - 29 - 0.01 0.99 0.5
비교예 10 30 - - 65 - 3 2 1.5
비교예 11 55 - - 4.99 - 0.01 40 1.5
비교예 12 97 - - 0.95 - 0.005 2 0.5
비교예 13 86.95 - - 0.05 - 3 10 0.4
제조예 1~5: 분말형 지혈용 키트 제조
분말형 지혈용 키트의 제조를 위하여, 실시예 1~5에서 제조된 지혈용 조성물 0.5~1g과 염화칼슘 0.025~0.05g를 벨로스 형태의 용기에 충진하였다.
제조예 6~18: 분말형 지혈용 키트 제조
분말형 지혈용 키트의 제조를 위하여, 비교예 1~13에서 제조된 지혈용 조성물 0.5~1g과 염화칼슘 0.025~0.05g를 벨로스 형태의 용기에 충진하였다.
제조예 19~23: 분말형 지혈용 키트 제조
안정화제, 바인더 및 트롬빈이 다당류에 코팅되지 않은 것을 제외하고는, 실시예 1~5와 동일한 조성의 안정화제, 바인더, 트롬빈, 다당류 및 항생제를 포함하는 지혈용 조성물 0.5~1g과 염화칼슘 0.025~0.05g를 벨로스 형태의 용기에 충진하여 분말형 지혈용 키트를 제조하였다.
제조예 24~36: 분말형 지혈용 키트 제조
안정화제, 바인더 및 트롬빈이 다당류에 코팅되지 않은 것을 제외하고는, 비교예 1~13과 동일한 조성의 안정화제, 바인더, 트롬빈, 다당류 및 항생제를 포함하는 지혈용 조성물 0.5~1g과 염화칼슘 0.025~0.05g를 벨로스 형태의 용기에 충진하여 분말형 지혈용 키트를 제조하였다.
제조예 37~41: 하이드로 젤형 지혈용 키트 제조
하이드로 젤형 지혈용 키트의 제조를 위하여, 실시예 1~5에서 제조된 지혈용 조성물 0.5~1g을 시린지에 충진하였고, 5%의 염화칼슘 용액 2~5 ml를 시린지에 충진하였다.
제조예 42~54: 하이드로 젤형 지혈용 키트 제조
하이드로 젤형 지혈용 키트의 제조를 위하여, 비교예 1~13에서 제조된 지혈용 조성물 0.5~1g을 시린지에 충진하였고, 5%의 염화칼슘 용액 2~5 ml를 시린지에 충진하였다.
제조예 55~59: 하이드로 젤형 지혈용 키트 제조
안정화제, 바인더 및 트롬빈이 다당류에 코팅되지 않은 것을 제외하고는, 실시예 1~5와 동일한 조성의 안정화제, 바인더, 트롬빈, 다당류 및 항생제를 포함하는 지혈용 조성물 0.5~1g을 시린지에 충진하였고, 5%의 염화칼슘 용액 2~5 ml를 시린지에 충진하여 하이드로 젤형 지혈용 키트를 제조하였다.
제조예 60~72: 하이드로 젤형 지혈용 키트 제조
안정화제, 바인더 및 트롬빈이 다당류에 코팅되지 않은 것을 제외하고는, 비교예 1~13과 동일한 조성의 안정화제, 바인더, 트롬빈, 다당류 및 항생제를 포함하는 지혈용 조성물 0.5~1g을 시린지에 충진하였고, 5%의 염화칼슘 용액 2~5 ml를 시린지에 충진하여 하이드로 젤형 지혈용 키트를 제조하였다.
실험예 1: 물리적 장막 형성 시험
제조예 1~72에서 제조된 지혈용 키트에 대한 물리적 장막 형성을 확인함으로써 지혈용 조성물이 지혈 효과를 위한 물리적 성질을 가지는지 확인하기 위하여 물리적 장막 형성 시험을 수행하였다.
먼저, 제조예 1~36에서 제조된 지혈용 키트 1g을 평량 디쉬에 놓고 증류수 5 ml를 스포이드로 떨어뜨렸다. 30초 후, 지혈용 조성물이 물리적 장막을 형성하는지 육안으로 확인하였다.
다음으로 제조예 37~72에서 제조된 지혈용 조성물 1g이 충진된 주사기와 5% 염화칼슘 용액 5 ml가 충진된 주사기를 20회 혼합하고 평량디쉬 위로 주입한 후 지혈용 조성물이 물리적 장막을 형성하는지 육안으로 확인하였다.
시료 장막형성
여부		 시료 장막형성
여부		 시료 장막형성
여부
제조예 1 O 제조예 26 O 제조예 51 X
제조예 2 O 제조예 27 O 제조예 52 O
제조예 3 O 제조예 28 O 제조예 53 O
제조예 4 O 제조예 29 O 제조예 54 O
제조예 5 O 제조예 30 O 제조예 55 O
제조예 6 O 제조예 31 O 제조예 56 O
제조예 7 O 제조예 32 O 제조예 57 O
제조예 8 O 제조예 33 X 제조예 58 O
제조예 9 O 제조예 34 O 제조예 59 O
제조예 10 O 제조예 35 O 제조예 60 O
제조예 11 O 제조예 36 O 제조예 61 O
제조예 12 O 제조예 37 O 제조예 62 O
제조예 13 O 제조예 38 O 제조예 63 O
제조예 14 O 제조예 39 O 제조예 64 O
제조예 15 X 제조예 40 O 제조예 65 O
제조예 16 O 제조예 41 O 제조예 66 O
제조예 17 O 제조예 42 O 제조예 67 O
제조예 18 O 제조예 43 O 제조예 68 O
제조예 19 O 제조예 44 O 제조예 69 X
제조예 20 O 제조예 45 O 제조예 70 O
제조예 21 O 제조예 46 O 제조예 71 O
제조예 22 O 제조예 47 O 제조예 72 O
제조예 23 O 제조예 48 O
제조예 24 O 제조예 49 O
제조예 25 O 제조예 50 O
표 3에 나타난 바와 같이, 안정화제를 과다로 투여하여 카복시메틸 전분이 적게 함유된 제조예 15, 33, 51 및 69는 물리적 장막이 형성되지 않았으나, 그 외 나머지 제조예는 물리적 장막이 잘 형성되었다.
실험예 2: 접착력 확인 시험
실험예 1에서 물리적 장막을 형성하지 못한 제조예 15, 33, 51 및 69를 제외한 나머지 제조예에서 제조된 지혈용 키트에 대한 접착력을 확인함으로써 지혈용 조성물이 출혈 부위에 고정되는 효과를 가지는지 확인하기 위하여 접착력 확인 시험을 수행하였다.
먼저, 분말형 지혈용 키트 1g을 LDPE 필름의 한쪽 끝에 놓고 증류수 5ml를 스포이드로 떨어뜨렸다. 5분 후, LDPE 필름을 서서히 기울여 분말형 지혈용 키트가 최초에 위치한 곳으로부터 10cm 이동할 때까지 소요된 시간을 기록하였다.
다음으로 하이드로 젤형 지혈용 조성물 1g이 충진된 주사기와 5% 염화칼슘 용액 5 ml가 충진된 주사기를 20회 혼합하고 1ml를 LDPE 필름의 한쪽 끝에 놓았다. 5분 후, LDPE 필름을 서서히 기울여 분말형 지혈용 키트가 최초에 위치한 곳으로부터 10cm 이동할 때까지 소요된 시간을 기록하였다.
시료 도달시간 시료 도달시간 시료 도달시간
제조예 1 31.8±2.39 제조예 28 34.8±2.59 제조예 56 44.6±1.36
제조예 2 30.2±1.10 제조예 29 26.8±1.10 제조예 57 39.2±1.17
제조예 3 31.2±1.64 제조예 30 12.4±2.41 제조예 58 37.8±0.98
제조예 4 32.0±2.00 제조예 31 11.6±1.34 제조예 59 42.6±2.58
제조예 5 32.8±3.19 제조예 32 14.0±1.22 제조예 60 43.6±2.06
제조예 6 30.6±3.05 제조예 34 35.8±1.92 제조예 61 43.2±2.14
제조예 7 32.6±3.36 제조예 35 39.6±1.95 제조예 62 29.2±1.94
제조예 8 13.6±2.07 제조예 36 42.0±2.74 제조예 63 28.2±1.47
제조예 9 11.8±1.48 제조예 37 45.4±3.91 제조예 64 42.4±3.67
제조예 10 28.2±1.79 제조예 38 39.6±2.30 제조예 65 41.0±1.67
제조예 11 29.2±1.48 제조예 39 41.4±5.50 제조예 66 33.0±0.89
제조예 12 16.6±1.52 제조예 40 40.8±1.30 제조예 67 30.8±1.72
제조예 13 13.4±1.52 제조예 41 43.0±2.00 제조예 68 28.4±2.50
제조예 14 12.8±2.05 제조예 42 43.0±4.30 제조예 70 43.4±2.87
제조예 16 37.6±2.70 제조예 43 43.4±0.89 제조예 71 42.0±2.61
제조예 17 29.8±1.79 제조예 44 26.6±2.61 제조예 72 44.4±1.02
제조예 18 31.0±3.08 제조예 45 27.2±2.39
제조예 19 30.0±2.83 제조예 46 45.6±1.14
제조예 20 28.6±1.67 제조예 47 40.6±1.67
제조예 21 31.8±2.39 제조예 48 30.0±2.24
제조예 22 29.8±2.17 제조예 49 28.2±2.49
제조예 23 33.2±1.64 제조예 50 24.2±4.44
제조예 24 31.4±2.70 제조예 52 43.8±2.32
제조예 25 31.6±2.61 제조예 53 41.6±1.36
제조예 26 14.0±3.00 제조예 54 44.0±4.15
제조예 27 16.4±2.51 제조예 55 41.2±1.47
표 4에 나타난 바와 같이, 바인더가 미포함된 제조예 8, 9, 12, 13, 26, 27, 30, 31, 44, 45, 48, 49, 62, 63, 66 및 67은 바인더가 포함된 제조예에 비해 접착력이 떨어짐을 확인하였고, 바인더가 적게 포함된 제조예 14, 32, 50 및 68 또한 접착력이 떨어짐을 확인할 수 있었다.
실험예 3: In vitro 지혈능 비교
실험예 2에서 상대적으로 접착력이 부족한 제조예 8, 9, 12~14, 26, 27, 30~32, 44, 45, 48~50, 62, 63, 66~68를 제외한 나머지 제조예에서 제조된 지혈용 키트의 in vitro 환경에서 지혈능을 확인하기 위하여 개 전혈을 이용한 응고시간 비교 시험을 수행하였다. 개 전혈을 시험관에 투여하고, 항응고제의 간섭을 방지하기 위해 0.025M 염화칼슘 수용액을 혈액에 포함시키고, 37℃에서 시료를 투여한 후 5초 간격으로 시험관을 기울여 혈액이 응고되는 것을 확인하였다. 혈액이 응고되지 않으면 37℃에서 5초간 방치하고 재확인하였다. 혈액이 응고될 때까지 상기 과정을 반복하여 혈액이 응고되는 시점의 시간을 기록하여 그 결과를 나타내었다.
시료 지혈시간 (s) 시료 지혈시간 (s)
제조예 1 12.4±0.89 제조예 38 7.0±0.71
제조예 2 12.0±0.71 제조예 39 6.2±0.45
제조예 3 11.6±1.14 제조예 40 6.6±0.55
제조예 4 12.2±0.84 제조예 41 7.0±1.00
제조예 5 11.0±0.71 제조예 42 7.4±0.89
제조예 6 12.6±0.89 제조예 43 6.2±0.84
제조예 7 11.6±1.34 제조예 46 278.0±42.61
제조예 10 297.0±23.55 제조예 47 325.4±19.26
제조예 11 284.0±49.92 제조예 52 13.2±2.64
제조예 16 23.6±3.13 제조예 53 18.8±2.23
제조예 17 30.6±0.89 제조예 54 7.4±0.80
제조예 18 10.6±0.89 제조예 55 10.6±1.36
제조예 19 17.0±1.87 제조예 56 10.8±0.75
제조예 20 17.0±1.87 제조예 57 10.2±0.40
제조예 21 18.2±0.84 제조예 58 10.0±0.89
제조예 22 17.6±1.52 제조예 59 10.4±0.49
제조예 23 18.8±1.10 제조예 60 10.2±1.60
제조예 24 20.4±1.14 제조예 61 10.0±1.10
제조예 25 15.6±0.89 제조예 64 241.8±20.92
제조예 28 279.8±17.92 제조예 65 267.0±32.34
제조예 29 314.0±36.12 제조예 70 16.2±2.04
제조예 34 28.6±0.89 제조예 71 20.2±1.94
제조예 35 33.2±1.79 제조예 72 9.8±0.75
제조예 36 19.2±1.30
제조예 37 7.2±0.84
표 5에 나타난 바와 같이, 트롬빈이 미포함된 제조예 10, 11, 28, 29, 46, 47, 64 및 65는 지혈능력이 떨어지고, 바인더가 과도하게 포함된 제조예 16, 34, 52 및 70과 트롬빈이 적게 포함된 제조예 17, 35, 53 및 71은 그 외 제조예에 비해 상대적으로 지혈능력이 떨어지는 것을 확인할 수 있었다. 바인더가 과도하게 포함된 경우 바인더가 트롬빈이 혈액과 접촉하는 것을 방해하기 때문에 지혈능력이 떨어졌다. 제조예 1~7, 18, 37~43 및 54는 안정화제, 트롬빈 및 바인더의 코팅으로 인해 코팅을 하지 않은 제조예 19~25, 36, 55~61 및 72보다 지혈능이 우수한 것을 확인할 수 있었다. 제조예 7, 25, 43 및 61을 통해 트롬빈의 과량 첨가가 지혈능력 향상에 영향을 주지 못함을 확인할 수 있었다.
실험예 4: 분해도 시험
실험예 3에서 상대적으로 지혈능이 부족한 제조예 10, 11, 16, 17, 19~25, 28, 29, 34~36, 46, 47, 52, 53, 55~61, 64, 65, 70~72를 제외한 나머지 제조예에서 제조된 지혈용 키트에 대한 분해도를 측정함으로써, 비분해물 잔존에 따른 염증 발생 위험성이 없는지 확인하기 위하여 분해도 시험을 수행했다. 먼저, 상기 지혈용 조성물의 무게를 측정하였다. 그 다음, 각 시료를 conical tube에 넣고 0.05 mg/ml의 amylase가 포함된 1× SBF 10ml를 넣었다. 시료가 들어있는 tube를 37℃, 80 rpm의 shaking incubator에 넣고 24 ~ 120시간 방치하였다. 24시간, 48시간, 72시간 경과 후 시료를 꺼내 감압 여과와 건조 후 무게를 측정하였다. 분해도 시험 전후로 측정한 시료의 무게를 아래 기술한 계산식에 대입하여 산출된 중량감소율을 분해도로 나타냈다.
계산식: 분해도 (%) = (W0-Wt)/W0 * 100 (%)
W0: 최초 무게 (g), Wt: 나중 무게 (g)
시료 무게 감소 비율 (%)
24H 48H 72H 120H
제조예 1 92.40 92.60 93.80 99.95
제조예 2 92.67 93.11 96.25 99.00
제조예 3 92.51 93.22 95.08 99.10
제조예 4 91.92 93.04 94.51 99.97
제조예 5 92.47 93.29 94.60 99.97
제조예 6 30.41 30.44 30.50 30.66
제조예 7 30.07 30.12 30.19 33.33
제조예 18 91.33 93.74 97.36 98.71
제조예 37 93.22 93.79 95.15 98.81
제조예 38 92.17 93.35 96.07 99.92
제조예 39 93.46 95.10 97.74 99.98
제조예 40 91.28 93.36 96.22 98.94
제조예 41 92.41 94.55 97.08 99.99
제조예 42 30.34 30.57 30.84 31.02
제조예 43 29.35 29.77 30.09 30.12
제조예 54 91.08 94.52 97.91 99.95
표 6에 나타난 바와 같이, 다당류, 안정화제, 바인더, 트롬빈 및 항생제를 포함하는 제조예 1~5, 18, 37~41 및 54는 분해도가 우수하였으나, 다당류 대신 콜라겐 또는 젤라틴을 사용한 제조예 6, 7, 42 및 43은 120시간이 흘러도 분해가 제대로 이루어지지 않는다는 것을 알 수 있었다.
실험예 5: 장기보관에 따른 트롬빈 활성도 변화
본 발명에 따른 지혈용 조성물 제조예 1, 18, 37 및 54가 실온에서 장기간보관 시 트롬빈의 활성도가 유지되는지 확인하기 위하여 가속노화 기간에 따른 트롬빈 활성도 변화를 측정하였다. 가속노화 조건에서 특정 시간 (real-time에 상응되는 기간)에서 지혈용 조성물을 채취하여 피브리노겐과 반응시켰을 때, 피브린이 형성되는 시간을 측정하고 활성도가 초기 대비 80% 이상 유지되면 유효한 것으로 판정하고 그 결과를 나타냈다.
보관 기간 (month) 0 12 18 24
트롬빈
활성도		 제조예 1 100% 96.3% 91.4% 89.6%
제조예 18 100% 80.7% 73.4% 67.8%
제조예 37 100% 98.5% 93.8% 92.6%
제조예 54 100% 84.2% 80.1% 78.9%
표 7에 나타난 바와 같이, 안정화제가 적절히 포함된 제조예 1 및 37은 24개월 동안 트롬빈의 활성도가 잘 유지되며, 안정화제가 적게 포함된 제조예 18 및 54는 트롬빈의 활성도가 크게 저하되는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 6: 항생제 함유량에 따른 항균력 변화
본 발명에 따른 지혈용 조성물 제조예 1, 2, 12, 18, 37, 38, 48 및 54의 항균력을 확인하기 위하여 황색포도상구균 (Staphylococcus aureus)에 대한 균 성장 정도를 확인하였다. LB Agar 배지를 제작하고, 황색포도상구균 9 log CFU/ml를 도말한 후, 지혈용 조성물 1 g을 배지 중앙에 배치한다. 이후 37℃ incubator에서 24시간 동안 배양한 후 지혈용 조성물 주위에 균 성장이 발생하였는지 육안으로 확인하고 조성물 주위에 균 성장이 없을 때 항균성이 있는 것으로 판정하고 그 결과를 나타냈다.
시료 균 억제
항균력 제조예 1 O
제조예 2 O
제조예 12 O
제조예 18 X
제조예 37 O
제조예 38 O
제조예 48 O
제조예 54 X
표 8에 나타난 바와 같이, 항생제가 적절히 포함된 제조예 1, 2, 37 및 38은 균 성장이 성공적으로 억제되었으며, 항생제가 적게 포함된 제조예 18 및 54는 균 성장의 억제가 잘 이루어지지 않았다. 또한, 항생제가 과도하게 포함된 제조예 12 및 48은 제조예 1 및 2와 마찬가지로 균 성장이 성공적으로 억제되는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 7: Fibroblast에서 세포 독성 비교
제조예 1, 2, 12 및 18에서 제조된 분말형 지혈용 조성물 및 제조예 37, 38, 48 및 54에서 제조된 하이드로 젤형 지혈용 키트의 안전성을 확인하기 위하여 fibroblast에서 세포독성 비교 시험을 수행하였다. Fibroblast를 배양한 후, 지혈용 조성물을 cell media로 용출한 용액을 세포 배양액에 첨가하고 24시간 동안 배양하였다. 배양 후 생존한 세포 수를 MTT assay법으로 측정하여 그 결과를 나타내었다.
세포 생존률
비교군 100%
제조예 1 100%
제조예 2 106%
제조예 12 72%
제조예 18 101%
제조예 37 115%
제조예 38 102%
제조예 48 63%
제조예 54 103%
* 비교군: 미처리군
표 9에 나타난 바와 같이, 항생제가 적절히 포함된 제조예 1, 2, 37 및 38은 세포 생존률이 100% 또는 그 이상으로 세포독성이 없으나, 항생제가 과도하게 포함된 제조예 12 및 48은 세포 생존률이 감소하여 독성을 나타내었다. 또한, 항생제가 적게 포함된 제조예 18 및 54는 제조예 1, 2, 37 및 38과 마찬가지로 세포독성이 없음을 확인할 수 있었다.
실험예 8: 렛트 간 손상 모델에서 지혈능 비교
제조예 1에서 제조된 분말형 지혈용 키트 및 제조예 37에서 제조된 하이드로 젤형 지혈용 키트의 지혈능을 확인하기 위하여 렛트 간 손상 모델에서 지혈능 비교 시험을 수행하였다. 간을 천공(punching)하여 출혈을 유도한 후 거즈를 이용하여 30초간 압박하고, 다음으로 상기 조성물을 적용하고 15초간 압박을 진행한 후 출혈 여부를 확인하였다. 출혈이 지속되는 경우 추가 15초의 지혈 압박을 수행하고, 지혈이 완료될 때까지 반복하였다. 지혈이 성공하는 시간을 측정하여 그 결과를 나타냈다.
지혈시간 (s)
비교군 240.63 ± 26.98 s
제조예 1 41.25 ± 9.92 s
제조예 37 70 ± 29.05 s
* 비교군: 거즈 단독 처리
실험예 9: 돼지 위장관 손상 모델에서 지혈능 비교
제조예 1에서 제조된 분말형 지혈용 키트와 내시경용 분사기구를 포함하는 내시경용 분말형 지혈용 키트의 지혈능을 확인하기 위하여 돼지 위장관 손상 모델에서 지혈능 비교 시험을 수행하였다. 내시경을 이용하여 위 점막 절제를 통해 Forrest lb로 분류되는 출혈을 유도한 후 상기 내시경용 분사기구를 이용하여 상기 조성물을 적용하고 2분 이후 출혈 여부를 확인하였다. 출혈이 지속되는 경우 추가로 상기 조성물을 적용하고 1분 이후 출혈 여부를 재확인하고, 지혈이 완료될 때까지 반복하였다. 지혈이 성공하는 시간을 측정하여 그 결과를 나타내었다.
지혈시간 (s)
비교군 434.20 ± 24.67 s
제조예 1 140.20 ± 11.20 s
* 비교군: 지혈제 미처리
실험예 10: SEM (Scanning Electron Microscope)을 이용한 미세구조 확인
본 발명에 따른 지혈용 조성물이 양이온 용액와 혼합되어 하이드로 젤을 형성하는지 확인하기 위하여 SEM을 이용한 미세구조를 관찰을 실시하였다. 혼합 전 지혈용 조성물(실시예 1)과 지혈용 조성물(실시예 1)을 양이온(염화칼슘) 용액과 혼합 후(제조예 37) 동결건조한 것을 SEM으로 관찰하여 미세구조 이미지를 얻었다.
그 결과, 파우더 형태의 지혈용 조성물이 양이온 용액과 혼합되면서 다공성의 그물망을 형성하여 하이드로 젤로 전환되는 것을 확인할 수 있었다 (도 4).
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (20)

  1. (a) 안정화제, 바인더 및 트롬빈 혼합물이 코팅된 다당류; 및 (b) 항생제를 포함하는 지혈용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 안정화제는 알부민(serum albumin), 만니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol), 수크로스(sucrose), 트레할로스(trehalose) 덱스트란(dextran), 글루코스(glucose), 아세트산나트륨 및 글라이신으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 지혈용 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 안정화제는 만니톨 또는 소르비톨이거나 둘의 혼합물인 것을 특징으로 하는 지혈용 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 바인더는 폴리피롤리돈(Polyprrolidone, PVP), 폴리에틸렌글리콜(Polyethylene glycol, PEG) 및 폴리에틸렌옥사이드(Polyethylene oxide, PEO)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 지혈용 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 바인더는 폴리피롤리돈인 것을 특징으로 하는 지혈용 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 다당류는 전분(starch), 알지네이트(alginate), 풀루란(pullulan), 카복시메틸셀룰로오스(carboxymethyl cellulose) 및 덱스트린(dextrin)으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 지혈용 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 다당류는 전분(starch)인 것을 특징으로 하는 지혈용 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 전분(starch)은 카복시메틸전분(Carboxymethyl starch)으로, 분자량이 500,000 ~ 1,000,000 g/mol 인 것을 특징으로 하는 지혈용 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 항생제는 겐타마이신(Gentamicin), 페니실린(Penicillin), 세팔로스포린(Cephalosporin), 모노박탐(Monobactam) 및 카바페넴(Carbapenem)으로 구성된 군에서 선택된 1종인 이상인 것을 특징으로 하는 지혈용 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 항생제는 겐타마이신인 것을 특징으로 하는 지혈용 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 안정화제, 바인더 및 트롬빈 혼합물이 코팅된 다당류는 안정화제 1~45중량%, 바인더 2~10중량%, 트롬빈 0.01~10중량%, 다당류 35~96.99중량%를 포함하고, 상기 항생제는 안정화제, 바인더 및 트롬빈 혼합물이 코팅된 다당류 100중량부에 대하여 0.5~1.5중량부 포함되는 것을 특징으로 하는 지혈용 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 안정화제, 바인더 및 트롬빈 혼합물이 코팅된 다당류는
    (a) 안정화제, 바인더 및 트롬빈을 증류수에 용해하여 균질화 하는 단계;
    (b) 균질화 용액에 다당류를 침지시키는 단계;
    (c) 침지된 다당류를 용액과 분리하는 단계; 및
    (d) 분리한 다당류를 동결건조하고 분쇄하는 단계를 포함하는 방법으로 제조된 것을 특징으로 하는 지혈용 조성물.
  13. (ⅰ) (a) 안정화제, 바인더 및 트롬빈 혼합물이 코팅된 다당류 및 (b) 항생제를 포함하는 지혈용 조성물과 (ⅱ) 양이온 물질을 포함하는 분말형 지혈용 키트.
  14. 제13항에 있어서, 상기 양이온 물질은 염화칼슘(CaCl2) 및 염화나트륨(NaCl)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 분말형 지혈용 키트.
  15. 제14항에 있어서, 상기 양이온 물질은 상기 지혈용 조성물 100중량부에 대하여 0.01~5중량부로 포함된 것을 특징으로 하는 분말형 지혈용 키트.
  16. 제13항의 분말형 지혈용 키트 및 내시경용 분사기구를 포함하는 내시경용 분말형 지혈용 키트.
  17. (ⅰ) (a) 안정화제, 바인더 및 트롬빈 혼합물이 코팅된 다당류 및 (b) 항생제를 포함하는 지혈용 조성물을 포함하는 제1용기;
    (ⅱ) 양이온 용액을 포함하는 제2용기; 및
    (ⅲ) 제1용기와 제2용기를 연결하는 커넥터를 포함하는 하이드로 젤형 지혈용 키트.
  18. 제17항에 있어서, 상기 양이온 용액은 정제수, 염화칼슘 (CaCl2) 용액 및 염화나트륨 (NaCl) 용액으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 하이드로 젤형 지혈용 키트.
  19. 제17항에 있어서, 상기 양이온 용액은 건조분말 기준으로 지혈용 조성물 100중량부에 대하여 0.01 내지 5중량부의 양이온 물질에 수용성 용매를 가하여 제조한 것을 특징으로 하는 하이드로 젤형 지혈용 키트.
  20. 제17항에 있어서, 상기 지혈용 조성물과 양이온 용액이 혼합되면, 하이드로 젤을 형성하고, 상기 하이드로 젤의 평균기공 사이즈는 100μm ~ 1000μm인 것을 특징으로 하는 하이드로 젤형 지혈용 키트.
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