KR20250011951A - 인터루킨-17 (il-17) 길항제를 사용한 거대 세포 동맥염의 치료 방법 - Google Patents
인터루킨-17 (il-17) 길항제를 사용한 거대 세포 동맥염의 치료 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시내용은 IL-17 길항제, 예를 들어, 세쿠키누맙을 사용하여 거대 세포 동맥염 (GCA)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본원에는 GCA 환자를 치료하기 위한 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 세쿠키누맙의 용도, 뿐만 아니라 개시된 용도 및 방법에 사용하기 위한 의약, 투여 요법, 제약 제제, 투여 형태, 및 키트가 개시되어 있다
Description
본 개시내용은 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예컨대 세쿠키누맙(secukinumab), 또는 익세키주맙(ixekizumab), 또는 IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예컨대 브로달루맙(brodalumab)을 사용하여 거대 세포 동맥염(giant cell arteritis, GCA)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
거대 세포 동맥염 (GCA)은 50세가 넘은 사람들에게서 가장 흔한 형태의 원발성 전신 혈관염(primary systemic vasculitis)이다 (Koster et al 2016). GCA는 유럽 연합 (EU)과 미국 (USA)에서 10만명당 24 내지 278명의 유병률을 가진 염증성 만성 질환(inflammatory chronic disease)이다. 대동맥과 중동맥의 염증과 관련된 새로 발병한(new-onset) GCA의 전형적인 임상 징후(manifestation)는 새로 발병한 두통, 턱 파행(jaw claudication), 두피 압통(scalp tenderness), 및 시력 장애(visual disturbance)이다. 특징적인 전신 증후는 발열(fever), 병감(malaise), 체중 감소, 및 다발근통(polymyalgia)을 포함한다 (Ness et al 2013). 회복 불가능한 시력 상실(irreversible visual loss)을 초래하는 허혈성 전방 시신경병증(Ischemic anterior optic neuropathy)은 GCA의 흔하고 두려운 증상(symptom)이다. 따라서, 신속하고 효과적인 면역억제 치료(immunosuppressive treatment)가 GCA에서 매우 중요하다 (Hoffmann et al 2002, Jover et al 2001).
고용량(High dose) 글루코코르티코이드는 GCA 요법의 주축이며 혈관 염증(vascular inflammation)을 효과적으로 감소시킨다 (Salvarani et al 2004, Petri et al 2014). 글루코코르티코이드가 치료의 주축으로 남아 있지만, 재발(relapse)이 흔하고 치료와 관련된 이환율이 빈번히 발생한다 (Koster et al 2016). 높은 누적 글루코코르티코이드 용량은 80% 초과의 환자가 심각한 이상 사례(serious adverse event, SAE)를 앓고 있는 이상 사례(adverse event, SE)의 비율이 높다는 주요 단점을 갖는다. 높은 글루코코르티코이드 합계 용량은 주요 우려 사항인데 그 이유는 이들이 감염(infection), 골다공증(osteoporosis), 및 중증 대사 부작용(severe metabolic side effect)의 실질적인 증가를 초래하기 때문이다. 더욱이, 환자의 50% 이상에서 치료 실패가 발생한다 (Salvarani et al 2004, Petri et al 2014). 글루코코르티코이드의 유해 효과(adverse effect)를 피하면서 장기적인 관해(long-term remission)를 유도할 수 있는 면역억제 요법에 대한 충족되지 않은 필요성이 있다 (Koster et al 2016).
항종양 괴사 인자 알파(anti-tumor necrosis factor alpha, TNFα) 요법과 아자티오프린에 대한 연구는 결과적 효과를 입증하지 못하였으며, 한편 글루코코르티코이드 절약제(sparing agent)로서의 메토트렉세이트에 대한 연구 결과는 상충된다 (Petri et al 2014, De Silvia et al 1986, Hayat 2008). GIACTA-시험(trial) (Stone et al 2017)은 26주간 프레드니솔론 점감(taper)과 조합된 인터루킨-6 수용체 길항제인 토실리주맙 (매주 또는 격주 투여)이 GCA를 가진 환자에서 지속된(sustained) 글루코코르티코이드-미함유(free) 관해와 관련하여 26주 또는 52주간 프레드니솔론 점감과 위약보다 더 우수하다는 것을 나타냈다. 그럼에도 불구하고, GCA 환자에서 토실리주맙 요법과 관련하여 고려해야 할 몇 가지 단점이 있었다. 1차 종료점(primary end point) (52주차에 지속된 관해)은 토실리주맙을 매주 투여받은 그룹의 환자 중 56% 및 토실리주맙을 격주로 투여받은 그룹의 환자 중 53%에서 달성되었으며; 따라서, 환자의 거의 절반이 관해를 달성하지 못하였다. 더욱이, GIACTA 시험에서 관해 정의의 일부로 선택된 고감도(high senstivity) CRP는 토실리주맙으로 치료받은 GCA 환자에서 (질환 재발 또는 감염 합병증을 나타내기 위한) 염증성 마커로서 신뢰할 수 없는데, 그 이유는 토실리주맙 요법 하에 CRP가 억제되기 때문이다. 게다가, GCA에서 토실리주맙의 사용에 대한 문헌 [Reichenbach et al (2018)]에 의한 2상 연구(phase II study)의 자기 공명 영상화(magnetic resonance imaging, MRI) 추적관찰(follow-up)은 지속적인(persistent) 대혈관(large vessel) 조영제(contrast-media) 증강을 나타냈으며, 이는 계속 진행 중인 대혈관 염증을 나타낸다. 따라서 글루코코르티코이드와 토실리주맙 외의 추가 치료 대안이 GCA에서 필요한다.
GCA의 원인은 아직 분명히 확인되지 않았지만, GCA는 유전적 배경을 기반으로 하여 발생하며 정상 동맥의 외막(adventitia)에 위치한 수지상 세포를 활성화시키고 성숙시킬 수 있는 알려지지 않은 환경적 요인에 의해 촉발되는 것으로 생각된다. 이어서, 활성화된 수지상 세포는 Th1 및 Th17 세포의 활성화, 증식 및 분극화(polarization)를 야기하며, 이는 각각 인터페론-감마 및 인터루킨 17 (IL-17)을 생성한다 (Samson et al 2017). 인터루킨 17A (IL-17A)는 GCA의 병인에 연루된 것으로 보이며; 측두 동맥 병변(temporal artery lesion)에서 증가된 IL-17A 발현은 GCA를 가진 환자에서 글루코코르티코이드 치료에 대한 지속된 반응의 예측 인자이다 (Espigol-Frigole et al 2013, Samson et al 2012). 최근의 증거는 GCA에서 조직학적 병변의 이질성이 있으며, 이는 Th9 및 특히 Th17과 상관관련이 있음을 시사한다 (Ciccia et al 2017). Marquez 등은 GCA와 IL 17A 유전자좌 내의 다형성(polymorphism) 간의 새로운 연관성(association)을 밝혀냈으며, 이는 이 혈관염 병리생리학에서 Th17 세포의 관련 역할을 뒷받침한다 (Marquez et al 2014). 또 다른 연구는 Δ2가 결핍된, FoxP3Δ2 도메인을 과발현하는 조절 T-세포의 과증식을 나타낸다. 기능장애성(dysfunctional) FoxP3Δ2 도메인은 Th17 분화를 증강시키고 따라서 IL-17A 과잉 생산에 기여하는 것으로 공지되어 있다. 해당 관찰에 따라, IL-17A는 해당 연구의 활성(active) GCA 환자에서 상향조절된다. IL-6 수용체 길항제인 토실리주맙은 조절 T 세포에서 기능적 FoxP3 도메인을 재확립하여 IL-17A 생산을 줄이고 GCA를 효과적으로 제어할 수 있다. 이 관찰은 IL-17A가 활성 GCA에서 중요한 시토카인이며, 이의 직접 억제가 활성 질환을 앓고 있는 환자를 위한 새로운 치료 표적이 될 수 있음을 연루시킨다. (Miyabe et al 2017).
GCA의 관해를 유지하기 위해 환자를 세쿠키누맙으로 치료한 두 가지 사례 보고가 GCA에 대해 보고되었다 (Rotar et al 2018, Sammut et al 2018). 그러나, Rotar 등의 경우에, 세쿠키누맙 치료를 시작하기 전에 환자가 이미 관해 상태에 있었음이 분명한다. Sammut에서, 환자의 GCA는 세쿠키누맙 치료 전에 고용량 경구 프레드니솔론으로 잘 제어되는 것으로 나타났다. 따라서, 예를 들어, 활성 GCA를 앓고 있는 환자의 IL-17 길항제로의 치료가 치료적으로 효과적이라는 것은 입증되지 않았다. 게다가, 치료 반응의 지속력(durability)이 나타나지 않았다.
세쿠키누맙은 IL 17A를 중화하는 선택적 고친화도(high-affinity) 완전 인간 모노클로날 항체(fully human monoclonal antibody)이며, 플라크 건선(plaque psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis, PsA), 및 강직성 척추염(ankylosing spondylitis, AS) 치료에 승인되었다. 본 발명에 이르러 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 항체, 예를 들어, 세쿠키누맙이 거대 세포 동맥염 (GCA)을 치료하는 데 전신적으로 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
본원에는 혈관 조직의 재생(regeneration) 유도 또는 혈관 수복(vessel repair)의 촉진, 또는 혈관 염증의 감소를 필요로 하는 환자에게 약 150 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 150 mg의 고정 용량, 약 300 mg의 고정 용량)의 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 피하 투여하는 단계를 포함하는, GCA를 갖는 환자에서 혈관 조직의 재생을 유도하거나 혈관 수복을 촉진하거나, 혈관 염증을 감소시키기 위한 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트로서, 여기서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 두 개의 성숙한 인간 IL-17 단백질 사슬을 갖는 인간 IL-17 동종이량체(homodimer)의 에피토프(epitope)에 결합하며, 상기 에피토프는 하나의 사슬 상에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 하나의 사슬 상에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하며, 여기서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 인간 IL-17에 대한 약 100-200 pM의 KD를 가지며, 여기서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 약 4주의 생체내 반감기(in vivo half-life)를 갖는, 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트가 개시되어 있다.
개시된 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 매주 투여받는다.
개시된 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주차 동안 투여받는다.
개시된 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 2주마다 또는 4주마다, 바람직하게는 4주마다 투여받는다.
개시된 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 적어도 2개월, 적어도 26주, 적어도 28주, 적어도 52주, 또는 적어도 2년의 총 치료 지속기간(duration) 동안 투여받는다.
개시된 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는, 예를 들어, 150 mg 또는 300 mg의 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주차 동안 매주, 그리고 그 다음에 4주마다 투여받는다.
개시된 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 0주, 1주, 2주, 3주, 4주, 8주 및 12주차 동안 투여받는다.
개시된 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주차 동안 매주, 그리고 그 다음에 4주마다, 적어도 26주의 총 치료 지속기간 동안 투여받는다.
개시된 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 치료하기 전에, 환자는 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손, 프레드니솔론, 또는 메틸프레드니솔론, TNF-알파 억제제로 치료, IL-6 억제제로 치료, 메토트렉세이트로 치료, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 이전 GCA 치료에 반응하지 못하였거나, 반응이 부적절(inadequate)하였거나, 불내성(intolerant)이었다.
개시된 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 활성 GCA를 갖는다.
개시된 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 사용한 치료는 코르티코스테로이드 요법의 부담을 감소시키거나, 코르티코스테로이드의 누적 용량을 감소시키거나, GCA 관해를 유도 또는 유지하거나, 이의 조합이다.
개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, IL-17 길항제는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: a) Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하는 IL-17의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편; b) Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하는 IL-17의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편; c) 두 개의 성숙한 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이량체의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 에피토프가 하나의 사슬 상에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하며 다른 하나의 사슬 상에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하는, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편; d) 두 개의 성숙한 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이량체의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 에피토프가 하나의 사슬 상에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하며 다른 하나의 사슬 상에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하며, 여기서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 인간 IL-17에 대한 약 100-200 pM (예를 들어, 약 200 pM)의 KD를 가지며, 여기서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 약 23일 내지 약 35일 (예를 들어, 약 27일)의 생체내 반감기를 갖는, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편; 및 e) 다음을 포함하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편: i) 서열번호: 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH); ii) 서열번호: 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL); iii) 서열번호: 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; iv) 서열번호: 1, 서열번호: 2, 및 서열번호: 3으로 제시된 초가변(hypervariable) 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인; v) 서열번호: 4, 서열번호: 5 및 서열번호: 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; vi) 서열번호: 11, 서열번호: 12 및 서열번호: 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인; vii) 서열번호: 1, 서열번호: 2, 및 서열번호: 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 4, 서열번호: 5 및 서열번호: 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; viii) 서열번호: 11, 서열번호: 12 및 서열번호: 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 4, 서열번호: 5 및 서열번호: 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; ix) 서열번호: 14로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄; x) 서열번호: 15로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄; 또는 xi) 서열번호: 14로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 및 서열번호: 15로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄.
개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 IgG1/κ-클래스의 고친화도 재조합, 완전 인간 모노클로날 항인간 인터루킨-17A 항체인 세쿠키누맙 (AIN457)이다.
또한, 본원에는 활성 GCA를 갖는 환자에게 약 300 mg의 세쿠키누맙을 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주차에, 그리고 그 다음에 그 후에 4주마다, 적어도 26주의 총 치료 지속기간 동안 피하 주사에 의해 투여하는 단계를 포함하는, 활성 GCA를 갖는 환자를 치료하기 위한, 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트가 개시되어 있다. 또한, 본원에는 활성 GCA를 갖는 환자에게 약 150 mg의 세쿠키누맙을 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주차에, 그리고 그 다음에 그 후에 4주마다, 적어도 26주의 총 치료 지속기간 동안 피하 주사에 의해 투여하는 단계를 포함하는, 활성 GCA를 갖는 환자를 치료하기 위한, 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트가 개시되어 있다.
상기 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 생물학적 요법(biological therapy)을 받은 적이 없으며(naive), 예를 들어, 본원에 기재된 치료를 받기 전에, TNF-알파의 생물학적 억제제(biological inhibitor), 생물학적 IL-17 길항제, 생물학적 IL-6 억제제, 또는 이의 조합으로 치료받은 적이 없다. 상기 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 IL-17 요법을 사용한 첫 번째 치료의 6주 또는 8주 이내에 GCA의 활성 증상 및/또는 징후(sign) 및 GCA로 인한 상승된 염증성 마커(inflammatory marker) CRP ≥ 10 mg/L 또는 ESR ≥ 30 mm/hr을 갖는다. 활성 질환을 나타내는 염증성 마커가 이용 가능하지 않은 경우 (특히 환자가 코르티코스테로이드로 치료를 받게 될 것이라는 점을 고려해 볼 때), 질환 활성은 측두 동맥 생검(temporal artery biopsy, TAB) 또는 진단 영상화 (예를 들어, MRA, 초음파)를 통해 확인할 수 있다. 상기 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 새로 발병한 또는 재발성(relapsing) GCA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 새로 발병한 GCA는 최근, 예를 들어, 6주 이내에 진단된 GCA로 정의된다. 일부 실시양태에서, 재발성 GCA는 본원에 기재된 치료의 개시 전 > 6주에 GCA로 진단받은 환자를 포함하며, 환자는, 예를 들어, 적절한 비(non)-항-IL-17 치료의 시행(institution) 후에, 활성 질환의 재발을 경험하였다. 예를 들어, 재발은 코르티코스테로이드 치료의 시행 후에 발생할 수 있다. 상기 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 비타민 D (하루에 1000 I.U.) 및/또는 칼슘 보충제로 치료받는다. 일부 실시양태에서, 환자는 GCA의 하나 이상의 두개골 증상(cranial symptom) (새로 발병한 국소성 두통(localized headache), 두피 또는 측두 동맥 압통, 허혈-관련 시력 상실(ischemia-related vision loss), 또는 저작 직후 달리 설명할 수 없는 입 또는 턱 통증)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항-IL-17을 사용한 치료는 GCA의 하나 이상의 두개골 증상을 감소시키거나, 완화시키거나, 제거한다 (예를 들어, 코르티코스테로이드의 표준 과정과 비교하여 적어도 20%만큼, 또는 적어도 20%만큼).
도 1은 실시예 1의 거대 세포 동맥염 임상 연구 설계를 제공한다. 연구는 6주 (최대 지속기간) 스크리닝 기간, 52주 치료 기간 및 8주 안전성 추적관찰 기간(follow-up period)으로 이루어진다. 12주차까지 관해를 달성하지 못하거나 완화 후 플레어(flare)를 경험하거나 프레드니솔론 점감 요법을 준수할 수 없는 (하기에 기재된 바와 같음) 환자는 "회피(escapse)"에 진입한다. "회피"에 진입 직후, 환자는 의사의 임상적 판단에 의해 결정된 용량으로 프레드니솔론을 투여받고 맹검 방식으로 세쿠키누맙 또는 위약을 계속 투여받을 것이다. "회피"에 있는 환자는 모든 후속 예정 방문 평가에 계속 참석해야 한다.
도 2는 실시예 1에 기재된 연구 완료 후 환자 성향(disposition)을 나타낸다.
도 3은 실시예 1에 기재된 연구의 기준선 인구 통계 및 질환 특성을 나타낸다.
도 4는 실시예 1에서 1차 종료점을 충족하는 환자의 비율을 나타낸다.
도 5는 실시예 1에서 2차 종료점을 충족하는 환자의 비율을 나타낸다.
도 6은 실시예 1에서 기준선 이후 52주까지 플레어 시간을 나타낸다.
도 7은 실시예 1에서 치료받은 환자에서 투여된 코르티코스테로이드 프레드니솔론의 총 누적 용량을 나타낸다.
도 8은 실시예 2에 대한 거대 세포 동맥염 임상 연구 설계를 제공한다. 연구는 6주간 스크리닝 기간, 56주간 치료 기간 (치료 기간(Treatment Period) 1), 52주의 제2 치료 기간 (치료 기간 2) 및 8주간 안전성 추적관찰 기간으로 이루어진다.
도 2는 실시예 1에 기재된 연구 완료 후 환자 성향(disposition)을 나타낸다.
도 3은 실시예 1에 기재된 연구의 기준선 인구 통계 및 질환 특성을 나타낸다.
도 4는 실시예 1에서 1차 종료점을 충족하는 환자의 비율을 나타낸다.
도 5는 실시예 1에서 2차 종료점을 충족하는 환자의 비율을 나타낸다.
도 6은 실시예 1에서 기준선 이후 52주까지 플레어 시간을 나타낸다.
도 7은 실시예 1에서 치료받은 환자에서 투여된 코르티코스테로이드 프레드니솔론의 총 누적 용량을 나타낸다.
도 8은 실시예 2에 대한 거대 세포 동맥염 임상 연구 설계를 제공한다. 연구는 6주간 스크리닝 기간, 56주간 치료 기간 (치료 기간(Treatment Period) 1), 52주의 제2 치료 기간 (치료 기간 2) 및 8주간 안전성 추적관찰 기간으로 이루어진다.
본원에 사용된 바와 같이, "반응하지 못하였다"라는 어구는 환자의 증상이 특정한 GCA 치료에 반응하여 저지(abrogated), 치료, 감소되지 않았다는 것 등을 의미하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, GCA 환자는 이전 GCA 치료, 예를 들어 코르티코스테로이드 예컨대 프레드니손, 프레드니솔론 또는 메틸프레드니솔론, IL-6 억제제, TNF-알파 억제제, 또는 이의 조합을 사용한 치료에 반응하지 못하였다.
본원에 사용된 바와 같이, "반응이 부적절하였다"라는 어구는 환자의 증상이 특정한 GCA 치료에 대한 반응으로 충분히 저지, 치료, 감소되지 않았다는 것 등을 의미하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, GCA 환자는 이전 GCA 치료, 예를 들어 코르티코스테로이드 예컨대 프레드니손, 프레드니솔론 또는 메틸프레드니솔론, IL-6 억제제, TNF-알파 억제제, 또는 이의 조합을 사용한 치료에 반응이 부적절하였다.
본원에 사용된 바와 같이, "불내성인"이라는 어구는 환자가 특정한 GCA 치료에 이상 반응(adverse response)을 경험했다는 것을 의미하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, GCA 환자는 이전 GCA 치료, 예를 들어 코르티코스테로이드 예컨대 프레드니손, 프레드니솔론 또는 메틸프레드니솔론, IL-6 억제제, TNF-알파 억제제, 또는 이의 조합을 사용한 치료에 대해 불내성이었다.
본원에 사용된 바와 같이, "고정 용량(fixed dose)"은 일정 용량(flat dose), 즉 환자의 특성을 기반으로 변형되지 않는 용량을 지칭한다. 따라서, 고정 용량은 예를 들어 체표면적-기반 용량 또는 체중-기반 용량 (전형적으로 mg/kg으로 제공됨)과 상이하다. 바람직한 실시양태에서, 개시된 방법, 용도, 적응증(indication), 키트 등에서 이용되는 용량은 고정 용량이다. 가장 바람직한 실시양태에서, 환자는 IL-17 항체의 고정 용량, 예를 들어, 세쿠키누맙의 고정 용량, 예를 들어, 세쿠키누맙의 약 75 mg, 약 150 mg 또는 약 300 mg의 고정 용량을 투여받는다.
본원에 사용된 바와 같이, IL-17은 인터루킨-17A (IL-17A)를 지칭한다
본원에 사용된 바와 같이, IL-17AF는 IL-17A와 IL-17F의 단량체로 이루어진 이종이량체(heterodimer)를 지칭한다.
"포함하는"이라는 용어는 "포함한"뿐만 아니라 "이루어지는"을 포함하며, 예를 들어, X를 "포함하는" 조성물은 X로만 이루어질 수 있거나, 추가적인 것, 예를 들어 X + Y를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "TNF-알파 길항제"라는 어구는 TNF-알파 신호, 형질도입 및/또는 활성을 억제, 감소 및/또는 차단할 수 있는 소분자 및 생물학적 분자를 지칭한다. TNF-알파 길항제의 예는 엔브렐(Enbrel)® (에타네르셉트), 후미라(Humira)® (아달리무맙), 레미카데(Remicade)® (인플릭시맙) 및 심포니(Simponi)® (골리무맙)를 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 달리 구체적으로 명시되거나 문맥상 분명하지 않은 한, 수치 값과 관련된 "약"이라는 용어는 관련 기술분야의 정상적인 허용오차(tolerance) 이내에, 예를 들어 평균의 2 표준 편차 이내에 있는 것으로 이해된다. 따라서 "약"은 명시된 값의 +/-10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.1%, 0.05%, 또는 0.01%, 바람직하게는 명시된 값의 +/-10% 내에 있을 수 있다. 수치 범위 또는 숫자 목록 앞에 사용될 때, "약"이라는 용어는 시리즈의 각각의 숫자에 적용되며, 예를 들어 "약 1-5"라는 어구는 "약 1 - 약 5"로 해석해야 하거나, 예를 들어 "약 1, 2, 3, 4"라는 어구는 "약 1, 약 2, 약 3, 약 4 등"으로 해석해야 한다.
"실질적으로"라는 단어는 "완전히"를 배제하지 않으며, 예를 들어, Y가 "실질적으로 없는" 조성물은 Y가 완전히 없을 수 있다. 필요한 경우, "실질적으로"라는 단어는 개시내용의 정의에서 생략될 수 있다.
본원에 언급되는 바와 같은 "항체"라는 용어는 자연 발생 및 전체 항체를 포함한다. 자연 발생 "항체"는 이황화물 결합에 의해 상호-연결된 적어도 두 개의 중쇄 (H) 및 두 개의 경쇄 (L)를 포함하는 당단백질이다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로 약칭) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 CH1, CH2 및 CH3의 세 도메인으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로 약칭) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인인 CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은 초가변 영역 또는 상보성 결정 영역 (CDR)이라고 하는 초가변성(hypervariability)의 영역으로 추가로 세분화될 수 있으며, 프레임워크 영역(framework region, FR)이라고 하는 보다 보존된 영역이 산재되어 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노 말단에서 카르복시 말단까지 다음 순서로 배열된 3개의 CDR과 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터(effector) 세포) 및 고전적 보체계(complement system)의 제1 성분 (C1q)을 포함하여, 면역글로불린이 숙주 조직 또는 인자에 결합하는 것을 매개할 수 있다. 예시적인 항체는 세쿠키누맙 (표 1) 및 익세키주맙 (미국 특허 번호 7,838,638)을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같은 항체의 "항원-결합 단편"이라는 용어는 항원 (예를 들어, IL-17)에 특이적으로 결합하는 능력을 유지하는 항체의 단편을 지칭한다. 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 나타났다. 항체의 "항원-결합 부분"이라는 용어에 포함된 결합 단편의 예는 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; 힌지 영역에서 디술피드 브릿지로 연결된 두 개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab)2 단편; VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 항체의 단일 아암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편 (Ward et al., 1989 Nature 341:544-546); 및 단리된 CDR을 포함한다. 예시적인 항원-결합 부위는 서열번호: 1-6 및 11-13 (표 1)에 제시된 바와 같은 세쿠키누맙의 CDR, 바람직하게는 중쇄 CDR3을 포함한다. 더욱이, Fv 단편의 두 개의 도메인인 VL 및 VH는 별개의 유전자에 의해 코딩되지만, 이들은 이들을 단일 단백질 사슬로 만들 수 있는 합성 링커에 의해 재조합 방법을 사용하여 연결될 수 있고, 여기서 VL 및 VH 영역이 쌍을 형성하여 1가 분자 (단쇄 Fv (scFv)로 공지됨; 예를 들어, 문헌 [Bird et al., 1988 Science 242:423-426]; 및 [Huston et al., 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883] 참조)를 형성한다. 이러한 단일 사슬 항체는 또한 "항체"라는 용어에 포함되는 것으로 의도된다. 단일 사슬 항체 및 항원-결합 부분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술을 사용하여 수득된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다 (예를 들어, IL-17에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 IL-17 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 본원에 사용되는 바와 같이, "모노클로날 항체" 또는 "모노클로날 항체 조성물"이라는 용어는 단일 분자 조성의 항체 분자의 제제를 지칭한다. 본원에 사용되는 바와 같이, "인간 항체"라는 용어는 프레임워크 및 CDR 영역 둘 다가 인간 기원의 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 포함하도록 의도된다. "인간 항체"는 인간, 인간 조직 또는 인간 세포에 의해 생성될 필요는 없다. 본 개시내용의 인간 항체는 인간 서열에 의해 코딩되지 않은 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해, 항체 유전자의 재조합 동안 생체내 연접부에서의 N-뉴클레오티드 부가에 의해, 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 개시된 공정 및 조성물의 일부 실시양태에서, IL-17 항체는 인간 항체, 단리된 항체, 및/또는 모노클로날 항체이다.
"IL-17"이라는 용어는 이전에 CTLA8로 공지된 IL-17A를 지칭하고, 다양한 종 (예를 들어, 인간, 마우스 및 원숭이)으로부터의 야생형 IL-17A, IL-17A의 다형성 변이체, 및 IL-17A의 기능적 균등물(functional equivalent)을 포함한다. 본 발명에 따른 IL-17A의 기능적 균등물은 바람직하게는 야생형 IL-17A (예를 들어, 인간 IL-17A)와 적어도 약 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 심지어 99%의 전체 서열 동일성(overall sequence identity)을 가지며, 인간 진피 섬유모세포에 의한 IL-6 생성을 유도하는 능력을 실질적으로 보유한다.
"KD"라는 용어는 특정한 항체-항원 상호작용의 해리 속도를 지칭하도록 의도된다. 본원에 사용되는 바와 같이, "KD"라는 용어는 해리 상수를 지칭하는 것으로 의도되고, 이는 Ka에 대한 Kd의 비 (즉, Kd/Ka)로부터 수득되고, 몰농도 (M)로 표시된다. 항체에 대한 KD 값은 관련 기술분야에 잘 확립된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 항체의 KD를 결정하는 방법은 표면 플라즈몬 공명을 사용하거나, 바이오센서 시스템, 예컨대 비아코어(Biacore)® 시스템을 사용하는 것에 의한다. 일부 실시양태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙은 약 100-250 pM, 바람직하게는 약 100-200 pM (예를 들어, 약 200 pM)의 KD으로 인간 IL-17에 결합한다.
"친화도"라는 용어는 단일 항원 부위에서의 항체와 항원 사이의 상호작용의 강도를 지칭한다. 각각의 항원 부위 내에서, 항체 "아암(arm)"의 가변 영역은 수많은 부위에서 항원과 약한 비공유력(non-valent force)을 통해 상호작용하며; 상호작용이 많을수록 친화도는 더 강하다. 예를 들어, ELISA, 웨스턴 블롯(western blot) 및 RIA를 포함하여, 다양한 종의 IL-17에 대한 항체의 결합 친화도를 평가하기 위한 표준 검정법(Standard assay)이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 항체의 결합 동역학(binding kinetics) (예를 들어, 결합 친화도)은 또한 관련 기술분야에 공지된 검정법에 의해, 예컨대 비아코어® 분석에 의해 평가될 수 있다.
관련 기술분야에 공지되고 본원에 기재된 방법론에 따라 결정되는 바와 같은 하나 이상의 이들 IL-17의 기능적 특성 (예컨대, 생화학적, 면역화학적, 세포, 생리적 또는 다른 생물학적 활성 등)을 "억제하는" 항체는 항체의 부재 하에 (또는 무관한 특이성의 대조군 항체가 존재하는 경우) 나타나는 것에 비해 특정한 활성의 통계적으로 유의한 감소와 관련되는 것으로 이해될 것이다. IL-17 활성을 억제하는 항체는, 예를 들어, 측정된 파라미터의 적어도 약 10%, 적어도 50%, 80% 또는 90%만큼 통계적으로 유의한 감소에 영향을 미치고, 개시된 방법 및 조성물의 특정 실시양태에서, 사용된 IL-17 항체는 IL-17 기능적 활성을 95%, 98% 또는 99% 초과로 억제할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "IL-6을 억제한다"는 1차 인간 진피 섬유모세포로부터의 IL-6 생성을 감소시키는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편 (예를 들어, 세쿠키누맙)의 능력을 지칭한다. 1차 인간 (진피) 섬유모세포에서의 IL-6의 생성은 IL-17에 의존적이다 (Hwang et al., (2004) Arthritis Res Ther; 6:R120-128). 요컨대, 인간 진피 섬유모세포는 다양한 농도의 IL-17 결합 분자 또는 Fc 부분을 가진 인간 IL-17 수용체의 존재 하에 재조합 IL-17로 자극된다. 키메라 항-CD25 항체 시뮬렉트(Simulect)® (바실릭시맙)는 음성 대조군으로서 편리하게 사용될 수 있다. 상청액은 16시간 자극 후 취해지고, ELISA에 의해 IL-6에 대해 검정되었다. IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙은 전형적으로 상기한 바와 같이 테스트될 때 (1 nM 인간 IL-17의 존재 하에) IL-6 생성의 억제에 대해 약 50 nM 이하 (예를 들어, 약 0.01 내지 약 50 nM)의 IC50을 갖고, 즉 상기 억제 활성은 인간 진피 섬유모세포에서 hu-IL-17에 의해 유도된 IL-6 생성에 대해 측정된다. 개시된 방법 및 조성물의 일부 실시양태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙, 및 이의 기능적 유도체는 상기 정의된 바와 같은 IL-6 생성의 억제에 대해 IC50이 약 20 nM 이하, 보다 바람직하게는 약 10 nM 이하, 보다 바람직하게는 약 5 nM 이하, 보다 바람직하게는 약 2 nM 이하, 보다 바람직하게는 약 1 nM 이하의 IC50을 갖는다.
"유도체"라는 용어는, 달리 표시되지 않는 한, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 본 개시내용에 따른 세쿠키누맙의, 예를 들어 특정된 서열 (예를 들어, 가변 도메인)의, 아미노산 서열 변이체, 및 공유 변형 (예를 들어, 페길화, 탈아미노화, 히드록실화, 인산화, 메틸화 등)을 정의하도록 사용된다. "기능적 유도체"는 개시된 IL-17 항체와 공통인 정량적인 생물학적 활성을 갖는 분자를 포함한다. 기능적 유도체는 본원에 개시된 바와 같은 IL-17 항체의 단편 및 펩티드 유사체를 포함한다. 단편은 예를 들어 특정된 서열의 본 개시내용에 따른 폴리펩티드의 서열 내의 영역을 포함한다. 본원에 개시된 IL-17 항체의 기능적 유도체 (예를 들어, 세쿠키누맙의 기능적 유도체)는 바람직하게는 본원에 개시된 IL-17 항체 및 이의 항원-결합 단편의 VH 및/또는 VL 서열과 적어도 약 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 심지어 99%의 전체 서열 동일성을 가지며, 인간 IL-17에 결합하거나, 예를 들어 IL-17 유도된 인간 진피 섬유모세포의 IL-6 생성을 억제하는 능력을 실질적으로 보유하는 VH 및/또는 VL 도메인을 포함한다.
"실질적으로 동일한"이라는 어구는 관련된 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, VH 또는 VL 도메인)이 특정한 참조 서열과 비교하여 (예를 들어, 보존된 아미노산 치환을 통해) 동일하거나 대단찮은 차이를 가질 것이다는 것을 의미한다. 대단찮은 차이는 특정된 영역 (예를 들어, VH 또는 VL 도메인)의 5개 아미노산 서열에서의 작은 아미노산 변화, 예컨대 1개 또는 2개의 치환을 포함한다. 항체의 경우에, 제2 항체는 동일한 특이성을 가지며, 이것의 친화도의 적어도 50%를 갖는다. 본원에 개시된 서열과 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 적어도 약 85%의 서열 동일성)은 또한 본 출원의 일부이다. 일부 실시양태에서, 유도체 IL-17 항체 (예를 들어, 세쿠키누맙의 유도체, 예를 들어, 세쿠키누맙 바이오시밀러(biosimilar) 항체)의 서열 동일성은 개시된 서열에 비해 약 90% 이상, 예를 들어 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과일 수 있다.
천연(native) 폴리펩티드 및 이의 기능적 유도체와 관련하여 "동일성"은, 서열 동일성의 일부로서 임의의 보존적 치환을 고려하지 않으면서, 최대 퍼센트 동일성을 달성하도록, 서열을 정렬하고 필요한 경우 갭을 도입한 후, 상응하는 천연 폴리펩티드의 잔기와 동일한 후보 서열에서의 아미노산 잔기의 백분율로서 본원에 정의된다. N- 또는 C- 말단 연장도 삽입도 동일성을 감소시키는 것으로 해석되지 않아야 한다. 정렬을 위한 방법 및 컴퓨터 프로그램은 공지되어 있다. 동일성 백분율은 표준 정렬 알고리즘, 예를 들어, 문헌 [Altshul et al.((1990) J. Mol. Biol., 215: 403 410)]에 기재된 베이직 로컬 얼라인먼트 서치 툴(Basic Local Alignment Search Tool, BLAST); 문헌 [Needleman et al. ((1970) J. Mol. Biol., 48: 444 453)]의 알고리즘; 또는 문헌 [Meyers et al. ((1988) Comput. Appl. Biosci., 4: 11 17])의 알고리즘에 의해 결정될 수 있다. 파라미터 세트는 갭 페널티(gap penalty) 12, 갭 확장(extend) 페널티 4, 및 프레임이동(frameshift) 갭 페널티 5를 가진 블로섬(Blosum) 62 스코어링 매트릭스(scoring matrix)일 수 있다. 2개의 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열 사이의 퍼센트 동일성은 또한 PAM120 가중 잔기 표(weight reside table), 갭 길이 페널티 12 및 갭 페널티 4를 사용하는, ALIGN 프로그램 (버전 2.0)에 혼입된 문헌 [E. Meyers and W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17)]의 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다.
"아미노산(들)"은 예를 들어 모든 천연 발생 L-α-아미노산을 지칭하고, D-아미노산을 포함한다. "아미노산 서열 변이체"라는 어구는 본 발명에 따른 서열과 비교하여 이들의 아미노산 서열에서 일부 차이를 가진 분자를 지칭한다. 예를 들어 특정된 서열의, 본 개시내용에 따른 항체의 아미노산 서열 변이체는 인간 IL-17에 결합하거나, 예를 들어 IL-17 유도된 인간 진피 섬유모세포의 IL-6 생성을 억제하는 능력을 여전히 갖는다. 아미노산 서열 변이체는 치환 변이체(substitutional variant) (본 개시내용에 따른 폴리펩티드에서 적어도 하나의 아미노산 잔기가 제거되고, 동일한 위치에서 대신에 상이한 아미노산이 삽입된 것들), 삽입 변이체(insertional variant) (본 개시내용에 따른 폴리펩티드에서 특정한 위치에서 아미노산에 바로 인접하여 하나 이상의 아미노산이 삽입된 것들) 및 결실 변이체(deletional variant) (본 개시내용에 따른 폴리펩티드에서 하나 이상의 아미노산이 제거된 것들)를 포함한다.
"제약상 허용되는"이라는 용어는 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 유효성을 방해하지 않는 비독성 물질을 의미한다.
화합물, 예를 들어 IL-17 결합 분자 또는 또 다른 작용제와 관련하여 "투여하는"이라는 용어는 임의의 경로에 의해 환자에게 해당 화합물을 전달하는 것을 지칭하기 위해 사용된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "치료 유효량"은 장애 또는 재발성 장애(recurring disorder)를 치료하거나 예방하거나, 이의 발병을 예방하거나, 이를 치유하거나, 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 적어도 하나의 증상을 개선시키거나, 이러한 치료의 부재 하에 예상되는 것을 넘어 환자의 생존을 연장하기 위해 환자 (예컨대, 인간)에게 단일(single) 또는 다중(multiple) 용량 투여 직후, 효과적인 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)의 양을 지칭한다. 상기 용어는 단독으로 투여되는 개별 활성 성분 (예를 들어, IL-17 길항제, 예를 들어, 세쿠키누맙)에 적용될 때, 해당 성분 단독을 지칭한다. 상기 용어는 조합물에 적용될 때, 조합으로, 연속적으로 또는 동시에 투여되는지에 관계없이, 치료 효과를 초래하는 활성 성분들의 합한 양을 지칭한다.
"치료" 또는 "치료한다"라는 용어는 본원에 대상체가 특정한 질환 (예를 들어, GCA), 상기 질환 (예를 들어, GCA)과 연관된 증상, 또는 (적용가능한 경우) 상기 질환 (예를 들어, GCA)의 발생에 대한 소인을 갖는 경우에, 그 목적이 상기 질환을 치유하거나 (적용가능한 경우), 이의 발병을 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 하나 이상의 증상을 완화시키거나, 개선시키거나, 상기 질환을 호전시키거나, 상기 질환의 임의의 연관된 증상 또는 상기 질환의 발생에 대한 소인을 감소시키거나 호전시키려는 경우에, 대상체에게 또는 대상체로부터의 단리된 조직 또는 세포주에게, 본 개시내용에 따른 IL-17 항체, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 익세키주무맙, 또는 상기 IL-17 항체를 포함하는 제약 조성물을 적용하거나 투여하는 것으로 정의된다. "치료" 또는 "치료한다"라는 용어는, 질환을 갖는 것으로 의심되는 환자뿐만 아니라 질병이 있거나 또는 질환 또는 의학적 병태를 앓고 있는 것으로 진단된 환자를 치료하는 것을 포함하며, 임상 재발의 억제, 또는 관해의 유지를 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 환자와 관련된 "선택하는" 및 "선택된"은 미리 결정된 기준을 갖는 특정한 환자를 기반으로 하여 (이로 인해) 특정한 환자가 더 많은 환자 그룹으로부터 구체적으로 선택됨을 의미하기 위해 사용된다. 유사하게, "선택적으로 치료하는"는 특정한 질환을 갖는 환자에게 치료를 제공하는 것을 지칭하며, 여기서 미리 결정된 기준을 갖는 특정한 환자를 기반으로 하여 (이로 인해) 해당 환자는 더 많은 환자 그룹으로부터 구체적으로 선택된다. 유사하게, "선택적으로 투여하는"는 미리 결정된 기준을 갖는 특정한 환자를 기반으로 하여 (이로 인해) 더 많은 환자 그룹으로부터 구체적으로 선택되는 환자에게 약물을 투여하는 것을 지칭한다. 선택하는, 선택적으로 치료하는, 및 선택적으로 투여하는 이란, 환자가 더 큰 그룹의 일원이라는 점만을 기반으로 하여 표준 치료 요법을 전달하는 것이라기 보다는, 환자가 환자의 개인적 병력 (예를 들어, 이전의 치료적 개입, 예를 들어, 이전의 생물제제(biologic) 치료), 생물학 (예를 들어, 특정한 유전적 마커), 및/또는 징후 (예를 들어, 특정한 진단 기준을 충족하지 못함)를 기반으로 하여 개인맞춤 요법(personalized therapy)을 전달받는다는 것을 의미한다. 본원에 사용되는 바와 같은 치료 방법과 관련하여, 선택하는은, 특정한 기준을 갖는 환자에 대한 우연한 치료를 지칭하는 것이 아니라, 특정한 기준을 갖는 환자를 기반으로 하여 환자에게 치료를 투여하는 신중한 선택(deliberate choice)을 지칭한다. 따라서, 선택적 치료/투여는 환자의 개인적 병력, 질환의 징후, 및/또는 생물학에 관계 없이, 특정한 질환을 갖는 모든 환자에게 특정한 약물을 전달하는 표준 치료/투여와 상이한다.
IL-17 길항제
다양한 개시된 공정, 키트, 용도 및 방법은 IL-17 길항제를 활용한다. IL-17 길항제는 IL-17 신호, 활성 및/또는 형질도입을 차단, 감소 및/또는 억제할 수 있다. IL-17 길항제의 예는, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, 가용성 IL-17 수용체, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 및 익세키주맙) 및 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 브로달루맙)를 포함한다. 일부 실시양태에서, IL-17 길항제는 IL-17 결합 분자, 바람직하게는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 본원에 사용되는 바와 같은 IL-17 항체 및 이의 항원-결합 단편은 완전-인간, CDR-그래프트된(grafted), 또는 키메라일 수 있다. 개시된 방법, 용도, 키트 등에서 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 불변 영역 도메인은 바람직하게는 예를 들어 문헌 ["Sequences of Proteins of Immunological Interest", Kabat E.A. et al, US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institute of Health]에 기재된 바와 같이, 적합한 인간 불변 영역 도메인을 포함하는 것이 바람직한다.
개시된 방법에서 사용되는 특히 바람직한 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 항체, 특히 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 WO 2006/013107의 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같은 세쿠키누맙이다. 세쿠키누맙은 IgG1/카파 이소형의 재조합 고친화도, 완전 인간 모노클로날 항인간 인터루킨-17A (IL-17A, IL-17) 항체이다. 세쿠키누맙은 IL-17에 대한 고친화도, 즉, 약 100-200 pM (예를 들어, 약 200 pM)의 KD, 약 0.4 nM의 약 0.67 nM 인간 IL-17A의 생물학적 활성의 시험관내 중화를 위한 IC50, 및 약 4주의 반감기를 갖는다.
용이한 참조를 위해, 카밧(Kabat) 정의를 기반으로 하고 X선 분석에 의해 결정된 바와 같고 초티아(Chothia) 및 동료의 접근법을 사용하여, 세쿠키누맙 모노클로날 항체의 초가변 영역의 아미노산 서열이 표 1에 제공된다.
<표 1>
세쿠키누맙의 초가변 영역의 아미노산 서열. 세쿠키누맙의 V
L
을 코딩하는 DNA는 서열번호: 9에 제시되어 있다. 세쿠키누맙의 V
H
를 코딩하는 DNA는 서열번호: 7에 제시되어 있다.
한 실시양태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 적어도 하나의 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하며, 상기 CDR1은 아미노산 서열 서열번호: 1을 가지며, 상기 CDR2는 아미노산 서열 서열번호: 2를 가지며, 상기 CDR3은 아미노산 서열 서열번호: 3을 갖는다. 한 실시양태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3'를 포함하는 적어도 하나의 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL')을 포함하며, 상기 CDR1'는 아미노산 서열 서열번호: 4를 가지며, 상기 CDR2'는 아미노산 서열 서열번호: 5를 가지며, 상기 CDR3'는 아미노산 서열 서열번호: 6을 갖는다. 한 실시양태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 초가변 영역 CDR1-x, CDR2-x 및 CDR3-x를 포함하는 적어도 하나의 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하며, 상기 CDR1-x는 아미노산 서열 서열번호: 11을 가지며, 상기 CDR2-x는 아미노산 서열 서열번호: 12를 가지며, 상기 CDR3-x는 아미노산 서열 서열번호: 13을 갖는다.
한 실시양태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 면역글로불린 VH 도메인 및 적어도 하나의 면역글로불린 VL 도메인을 포함하며, 여기서: a) 면역글로불린 VH 도메인은 (예를 들어, 서열에서) 다음을 포함하며: i) 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3, 상기 CDR1은 아미노산 서열 서열번호: 1을 가지며, 상기 CDR2는 아미노산 서열 서열번호: 2를 가지며, 상기 CDR3은 아미노산 서열 서열번호: 3을 가짐; 또는 ii) 초가변 영역 CDR1-x, CDR2-x 및 CDR3-x, 상기 CDR1-x는 아미노산 서열 서열번호: 11을 가지며, 상기 CDR2-x는 아미노산 서열 서열번호: 12를 가지며, 상기 CDR3-x는 아미노산 서열 서열번호: 13을 가짐; 그리고 b) 면역글로불린 VL 도메인은 (예를 들어, 서열에서) 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3'를 포함하며, 상기 CDR1'는 아미노산 서열 서열번호: 4를 가지며, 상기 CDR2'는 아미노산 서열 서열번호: 5를 가지며, 상기 CDR3'는 아미노산 서열 서열번호: 6을 갖는다.
한 실시양태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다: a) 서열번호: 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH); b) 서열번호: 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL); c) 서열번호: 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; d) 서열번호: 1, 서열번호: 2 및 서열번호: 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인; e) 서열번호: 4, 서열번호: 5 및 서열번호: 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; f) 서열번호: 11, 서열번호: 12 및 서열번호: 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인; g) 서열번호: 1, 서열번호: 2 및 서열번호: 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 4, 서열번호: 5 및 서열번호: 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; 또는 h) 서열번호: 11, 서열번호: 12 및 서열번호: 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 4, 서열번호: 5 및 서열번호: 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인.
일부 실시양태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편 (예를 들어, 세쿠키누맙)은 서열번호: 10의 세 개의 CDR을 포함한다. 다른 실시양태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호: 8의 세 개의 CDR을 포함한다. 다른 실시양태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호: 10의 세 개의 CDR 및 서열번호: 8의 세 개의 CDR을 포함한다. 서열번호: 8과 서열번호: 10의 CDR은 표 1에서 찾을 수 있다. 경쇄의 자유 시스테인 (CysL97)은 서열번호: 6에서 볼 수 있다.
일부 실시양태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호: 14의 경쇄를 포함한다. 다른 실시양태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호: 15의 중쇄 (C-말단 리신이 있거나 없음)를 포함한다. 다른 실시양태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호: 14의 경쇄 및 서열번호: 15의 중쇄 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호: 14의 세 개의 CDR을 포함한다. 다른 실시양태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호: 15의 세 개의 CDR을 포함한다. 다른 실시양태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호: 14의 세 개의 CDR 및 서열번호: 15의 세 개의 CDR을 포함한다. 서열번호: 14와 서열번호: 15의 CDR은 표 1에서 찾을 수 있다.
초가변 영역은 임의의 종류의 프레임워크 영역과 연관될 수 있지만, 바람직하게는 인간 기원이다. 적합한 프레임워크 영역은 상기 문헌 [Kabat E.A. et al,]에 기재되어 있다. 바람직한 중쇄 프레임워크는 인간 중쇄 프레임워크, 예를 들어, 세쿠키누맙 항체의 프레임워크이다. 이는 예를 들어 FR1 (서열번호: 8의 아미노산 1 내지 30), FR2 (서열번호: 8의 아미노산 36 내지 49), FR3 (서열번호: 8의 아미노산 67 내지 98) 및 FR4 (서열번호: 8의 아미노산 117 내지 127) 영역으로 이루어진다. X-선 분석에 의한 세쿠키누맙의 결정된 초가변 영역을 고려할 때, 또 다른 바람직한 중쇄 프레임워크는 FR1-x (서열번호: 8의 아미노산 1 내지 25), FR2-x (서열번호: 8의 아미노산 36 내지 49), FR3-x (서열번호: 8의 아미노산 61 내지 95) 및 FR4 (서열번호: 8의 아미노산 119 내지 127) 영역의 서열로 이루어진다. 유사한 방식으로, 경쇄 프레임워크는 FR1' (서열번호: 10의 아미노산 1 내지 23), FR2' (서열번호: 10의 아미노산 36 내지 50), FR3' (서열번호: 10의 아미노산 58 내지 89) 및 FR4' (서열번호: 10의 아미노산 99 내지 109) 영역의 서열로 이루어진다.
한 실시양태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편 (예를 들어, 세쿠키누맙)은 다음을 적어도 포함하는 인간 IL-17 항체로부터 선택된다: a) 서열에서 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3 및 인간 중쇄의 불변 부분 또는 이의 단편을 포함하는 가변 도메인을 포함하는 면역글로불린 중쇄 또는 이의 단편; 상기 CDR1은 아미노산 서열 서열번호: 1을 가지며, 상기 CDR2는 아미노산 서열 서열번호: 2를 가지며, 상기 CDR3은 아미노산 서열 서열번호: 3을 가짐; 및 b) 서열에서 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3' 및 인간 경쇄의 불변 부분 또는 이의 단편을 포함하는 가변 도메인을 포함하는 면역글로불린 경쇄 또는 이의 단편, 상기 CDR1'는 아미노산 서열 서열번호: 4를 가지며, 상기 CDR2'는 아미노산 서열 서열번호: 5를 가지며, 상기 CDR3'는 아미노산 서열 서열번호: 6을 가짐.
한 실시양태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함하는 항원-결합 부위를 포함하는 단일 사슬 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로부터 선택된다: a) 서열에서 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 제1 도메인, 상기 CDR1은 아미노산 서열 서열번호: 1을 가지며, 상기 CDR2는 아미노산 서열 서열번호: 2를 가지며, 상기 CDR3은 아미노산 서열 서열번호: 3을 가짐; 및 b) 서열에서 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3'를 포함하는 제2 도메인, 상기 CDR1'는 아미노산 서열 서열번호: 4를 가지며, 상기 CDR2'는 아미노산 서열 서열번호: 5를 가지며, 상기 CDR3'는 아미노산 서열 서열번호: 6을 가짐; 및 c) 제1 도메인의 N-말단 맨 끝(extremity) 및 제2 도메인의 C-말단 맨 끝 또는 제1 도메인의 C-말단 맨 끝 및 제2 도메인의 N-말단 맨 끝에 결합된 펩타이드 링커.
대안적으로, 개시된 방법에 사용되는 바와 같은 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 서열에 의해 제시된 IL-17 항체의 유도체 (예를 들어, 세쿠키누맙의 페길화 버전)를 포함할 수 있다. 대안적으로, 개시된 방법에 사용되는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 VH 또는 VL 도메인은 서열번호: 8 및 서열번호: 10에 제시된 VH 또는 VL 도메인과 실질적으로 동일한 VH 또는 VL 도메인을 가질 수 있다. 본원에 개시된 인간 IL-17 항체는 서열번호: 15로 제시된 것과 실질적으로 동일한 중쇄 및/또는 서열번호: 14로 제시된 것과 실질적으로 동일한 경쇄를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 인간 IL-17 항체는 서열번호: 15를 포함하는 중쇄 및 서열번호: 14를 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 인간 IL-17 항체는 a) 인간 중쇄의, 서열번호: 8에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인 및 불변 부분을 포함하는 하나의 중쇄; 및 b) 인간 경쇄의, 서열번호: 10에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인 및 불변 부분을 포함하는 하나의 경쇄를 포함할 수 있다.
대안적으로, 개시된 방법에 사용된 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CysL97을 함유하는 한, 본원에 제시된 참조 IL-17 항체의 아미노산 서열 변이체일 수 있다. 본 개시내용은 또한 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편 (예를 들어, 세쿠키누맙)을 포함하며, 여기서 (CysL97이 아니라) 세쿠키누맙의 VH 또는 VL 도메인의 아미노산 잔기들 중 하나 이상, 전형적으로 오직 조금 (예를 들어, 1개 내지 10개)은; 예를 들어 돌연변이, 예를 들어 상응하는 DNA 서열의 부위 지정(site directed) 돌연변이유발에 의해 변한다. 유도체 및 변이체의 모든 이러한 경우에, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 상기 분자의 약 50 nM 이하, 약 20 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 5 nM 이하, 약 2 nM 이하, 또는 보다 바람직하게는 약 1 nM 이하의 농도에서 약 1 nM (= 30 ng/ml)의 인간 IL-17의 활성을 50% 억제할 수 있고, 상기 억제 활성은 WO 2006/013107의 실시예 1에 기재된 바와 같은 인간 진피 섬유모세포에서 hu-IL-17에 의해 유도된 IL-6 생성에 대해 측정된다.
일부 실시양태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙은 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하는 성숙한 인간 IL-17의 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, IL-17 항체, 예를 들어, 세쿠키누맙은 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하는 성숙한 인간 IL-17의 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, IL-17 항체, 예를 들어, 세쿠키누맙은 두 개의 성숙한 인간 IL-17 사슬을 갖는 IL-17 동종이량체의 에피토프에 결합하며, 상기 에피토프는 하나의 사슬 상에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 하나의 사슬 상에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함한다. 본원에서 IL-17 에피토프를 정의하기 위해 사용된 잔기 넘버링 체계는 잔기를 기준으로 하며, 하나는 성숙한 단백질의 제1 아미노산 (즉, 23개의 아미노산 N-말단 신호 펩티드가 결여되고 글리신으로 시작하는 IL-17A)이다. 미숙한 IL-17A에 대한 서열은 Swiss-Prot 항목(entry) Q16552에 제시되어 있다.
일부 실시양태에서, IL-17 항체는 약 100 내지 200 pM의 KD를 갖는다. 일부 실시양태에서, IL-17 항체는 약 0.67 nM의 인간 IL-17A의 생물학적 활성의 시험관내 중화에 대해 약 0.4 nM의 IC50을 갖는다. 일부 실시양태에서, 피하 (subcutaneously, SC) 투여된 IL-17 항체의 절대 생체이용률은 약 60% 내지 약 80%의 범위, 예를 들어 약 73%, 약 76%를 갖는다. 일부 실시양태에서, IL-17 항체, 예컨대 세쿠키누맙은 약 4주 (예를 들어, 약 23일 내지 약 35일, 약 23일 내지 약 30일, 예를 들어 약 30일)의 제거 반감기를 갖는다. 일부 실시양태에서, IL-17 항체 (예컨대 세쿠키누맙)는 약 7일 내지 8일의 Tmax를 갖는다.
개시된 방법, 키트 및 요법에서 사용하기 위한 기타 바람직한 IL-17 길항제는 KHK4872 (쿄와 하코 기린(Kyowa Hakko Kirin)), ABT-122 (앱비에(Abbvie)), BCD-085 (JCS 비오팜(Biopharm)), 비도플루디무스 (4SC-101), NI-1401 (RG7624; MCAF5352A - 노브이뮨(NovImmune)), ANB004 (아납티스비오 인크.(AnaptysBio Inc.)), E-036041 (앙상블 테라퓨틱스 코포레이션(Ensemble Therapeutics Corp.)), Qβ-IL-17 (바이러스-유사 입자-기반 백신), PRS-190 (피에리스 아게(Pieris AG)), 비메키주맙 (UCB 4940 - UCB), ALX-0761, CNTO 6785 (얀센 파마슈티컬즈(Janssen Pharmaceuticals)), LY3074828 (일라이 일리(Eli Lilly)), LY3114062 (일라이 릴리), SCH-900117, MSB0010841 (ALX-0761 - 머크(Merck)), ABT-122, COVA322 (코파겐(Covagen)), 익세키주맙 및 브로달루맙, 뿐만 아니라 미국 특허 번호: 9,193,788; 8,057,794; 7,767,206; 8,003,099; 8,110,191; 및 7,838,638 및 미국 공개 특허 출원 번호: 20120034656 및 20110027290에 제시된 것들을 포함하며, 상기 문헌들은 IL-17 길항제의 서열 및/또는 구조에 대한 이의 개시내용에 대해 본원에 참조로 포함된다.
개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: a) Arg 55와 Trp 67 잔기 사이의 IL-17의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편; b) Arg 55, Glu 57 및 Trp 67을 포함하는 IL-17의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편; c) Arg 55, Glu 57, Trp 67, Tyr 62 및 Arg 101을 포함하는 IL-17의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편; d) Arg 55, Glu 57, Trp 67, Tyr 62, Arg 101, Pro 59, Ser 64 및 Val 65를 포함하는 IL-17의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편; e) Arg 55, Glu 57, Trp 67, Tyr 62, Arg 101, Pro 59, Ser 64, Val 65, Val 22*, Leu 26, Asp 58, Glu 60, Pro 63, Pro 107, Phe 110 및 Lys 114*를 포함하는 IL-17의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 여기서 (*)로 표시된 아미노산은 IL-17A 동종이량체의 두 번째 IL-17 서브유닛에 의해 기여된 잔기를 지정하고, 여기서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 인간 IL-17에 대한 약 1-10 pM (예를 들어, 약 6 pM)의 KD를 가지며, 여기서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 약 14-23일, 예를 들어 약 20일의 생체내 반감기를 가짐; 및 f) 다음을 포함하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편: i) 서열번호: 30으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH); ii) 서열번호: 22로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL); iii) 서열번호: 30으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 22로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; iv) 서열번호: 24, 서열번호: 26 및 서열번호: 28로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인; v) 서열번호: 16, 서열번호: 18 및 서열번호: 20으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; vi) 서열번호: 25, 서열번호: 27 및 서열번호: 29로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인; vii) 서열번호: 17, 서열번호: 19 및 서열번호: 21로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; viii) 서열번호: 24, 서열번호: 26 및 서열번호: 28로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 16, 서열번호: 18 및 서열번호: 20으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; ix) 서열번호: 25, 서열번호: 27 및 서열번호: 29로 표시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 17, 서열번호: 19 및 서열번호: 21로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; x) 서열번호: 23을 포함하는 경쇄; xi) 서열번호: 31을 포함하는 중쇄; 또는 xii) 서열번호: 23을 포함하는 경쇄 및 서열번호: 31을 포함하는 중쇄.
개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 IgG1/κ-클래스의 고친화도 재조합, 완전 인간 모노클로날 항인간 IL-17 항체인 CJM112이다. CJM112는 또한 IL-17AF에 결합하여 이 시토카인을 길항작용한다 (예를 들어, 본원에 그 전문이 참조로 포함된 미국 특허 번호 9193788 참조).
IL-17AF 길항제는 또한 GCA를 치료하는 데, 예를 들어 GCA를 갖는 환자에서 혈관 (예를 들어, 대혈관 또는 동맥) 염증 (혈관염)의 감소를 유도하는데 사용될 수 있다. IL-17A 및 IL-17F와 교차반응성인 항체, 및 이중특이적 항-IL-17A/F 항체, FynomAbs (예를 들어, COVA322), 나노바디 (예를 들어, ALX-0761) 등을 포함하는 이들 길항제는 미국 공개 특허 출원 번호 20140314763, 2013/0195872, 20160326241, 미국 특허 번호 8496936, 8945553, 및 공개 PCT 출원 번호 WO/2016/070062에서 찾을 수 있다.
GCA에 대한 IL-17 길항제의 치료 방법 및 용도
개시된 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 시험관내, 생체외에서 사용되거나, 제약 조성물에 혼입되어 생체내에 투여되어 GCA (예를 들어 GCA, 예컨대 활성 GCA를 갖는 인간 환자)를 치료할 수 있다.
일부 실시양태에서, 환자는 실시예 1에 제시된 하나 이상 또는 모든 포함 기준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 실시예 2에 제시된 하나 이상 또는 모든 포함 기준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 실시예 1에 제시된 하나 이상 또는 모든 제외 기준을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 실시예 2에 제시된 하나 이상 또는 모든 제외 기준을 갖지 않는다.
일부 실시양태에서, 환자는 생물학적 제제(biological)로 치료받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 GCA에 대해 생물학적 제제로 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 상이한 질환에 대한 생물학적 제제로 치료를 받았지만 GCA에 대한 대안적 생물학적 제제로는 치료받지 않았다. 일부 실시양태에서, 환자는 GCA에 대한 이전 생물학적 제제 치료에 적절하게 반응하지 않았거나 반응하지 않았다.
본원에 개시된 치료에 대한 환자의 반응은 환자가 보고한 결과(patieint reported outcome, PRO), 임상의가 보고한 결과, 실험실 파라미터, 영상화 기술 등을 사용하여 측정할 수 있다. 임상의가 보고한 결과는 예를 들어, 질환 활성의 의사의 전반적 평가(Physician's Global Assessment, PhGA) (예를 들어, VAS 점수 사용)를 포함한다. 영상화 기술은 예를 들어, MRI (문헌 [Reichenbach et al (2018)]에 의한 2상 토실리주맙 연구의 추적관찰에서 기재된 바와 같음); 및 초음파를 포함한다. PRO는 예를 들어, 질환 활성의 환자의 전반적 평가(Patient's global assessment, PGA) (예를 들어, VAS 점수 사용), FACIT-피로 점수, SF36 점수, 및 EQ-5D-5L 점수를 포함한다. 실험실 파라미터는 C 반응성 단백질 (CRP) 수준 및/또는 적혈구 침강 속도(erythrocyte sedimentation rate, ESR)를 포함한다.
EuroQuol 5D (EQ-5D-5L) (euroqol.org/eq-5d-instruments/eq-5d-5l-about/)는 성인의 건강 상태를 평가하기 위해 설계된 널리 사용되는 자가-관리 설문지(self-administered questionnaire)이다 (Xu et al 2011, Mc Clure et al 2017). 이 연구에서 EQ-5D-5L의 목적은 환자의 일반 건강 상태(general health status)를 평가하는 것이다. FACIT-피로ⓒ는 자가-보고 피로(sefl-reported fatigue)와 일상 활동 및 기능에 미치는 영향을 평가하는 13개 항목의 설문지이다 (Cella 1993 및 Yellen 1997). SF-36은 건강한 대상체와 급성 및 만성 병태를 가진 환자의 건강-관련 삶의 질을 측정하기 위해 널리 사용되고 광범위하게 연구되는 도구이다. 이는 개별적으로 점수를 매길 수 있는 8개의 하위 척도로 이루어진다: 신체 기능(Physical Functioning), 역할-신체(Role-Physical), 신체 통증(Bodily Pain), 일반 건강(General Health), 활력(Vitality), 사회적 기능(Social Functioning), 역할-감정적(Role-Emotional), 및 정신 건강(Mental Health) (Ware 1993). 두 가지 전반적인 요약 점수인, 신체 성분 요약(Physical Component Summary, PCS) 및 정신적 성분 요약(Mental Component Summary, MCS)이 또한 계산될 수 있다(Ware 1994).
시각적 아날로그 척도(Visual Analogue Scale, VAS)는 연속적인 값에 걸쳐 있다고 믿어지는 특성이나 태도를 측정하는 도구이다. 예를 들어, 환자가 느끼는 통증의 양은 없음에서 극심한 양의 통증까지 연속적인 범위에 걸쳐 있다. 환자의 관점에서 이 스펙트럼은 연속적으로 보이며 ± 이들의 통증은 없음, 경미함, 중등도 및 중증의 범주가 시사하는 바와 같이, 불연속적인 점프(discrete jump)를 취하지 않는다. VAS 통증 척도는 통상적으로 임상 연구에서 통증 강도(pain intensity)를 특성화하기 위한 결과 측정으로 사용된다. 이는 대개 100 mm 수평선으로 제시되며, 이 선 위에 환자의 통증 강도가 "전혀 통증 없음" 및 "상상할 수 있는 최악의 통증" (등)의 극단 사이의 점으로 표시된다. 응답자는 현재 이들의 통증을 가장 잘 나타내는 지점에서 VAS 선에 수직인 선을 위치시키도록 요청된다. 상기 도구는 밀리미터로 점수를 매기지만 (점수는 종종 10점 척도를 사용하여 센티미터의 10분의 1 단위로 기록됨); 통상적으로 40 밀리미터 (또는 센티미터로 기록한 경우 4) 미만의 점수는 만성 통증 관리에 바람직한 것으로 간주된다.
일부 실시양태에서, 환자는 청구된 방법에 따른 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 (바람직하게는 1, 2 또는 3개월, 보다 바람직하게는 6, 12 또는 24개월, 또는 그 초과)의 치료 후 통증이 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100% 감소하거나, 염증이 감소하거나, 하나 이상의 PRO 또는 의사가 보고한 결과, 또는 실험실 또는 영상화 파라미터의 개선을 경험한다. 바람직한 실시양태에서, 환자는 청구된 방법에 따른 치료 후 통증이 적어도 20% 감소하고 염증의 감소를 경험한다.
일부 실시양태에서, 환자는 청구된 방법에 따른 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 (바람직하게는 1, 2 또는 3개월)의 치료 후 VAS 점수, PGA 점수, FACIT-피로, SF-36 및/또는 EQ-5D-5L 점수에서 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100% 개선을 경험한다. 바람직한 실시양태에서, 환자는 청구된 방법에 따른 치료 후 VAS 점수로 결정된 바와 같이 통증의 적어도 20% 감소를 경험한다. 바람직한 실시양태에서, 환자는 청구된 방법에 따른 치료 후, PGA 점수에 의해 결정된 바와 같이 전체적으로 적어도 20% 개선을 경험한다.
IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 제약상 허용되는 담체와 조합될 때 제약 조성물로 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 IL-17 길항제 외에도 담체, 다양한 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정제, 가용화제 및 기타 물질을 함유할 수 있다. 담체의 특성은 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 개시된 방법에 사용하기 위한 제약 조성물은 또한 특정한 표적 장애의 치료를 위한 추가 치료제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물은 또한 항염증제를 포함할 수 있다. 이러한 추가적 인자 및/또는 작용제는 IL-17 결합 분자와 상승작용적 효과를 생성하거나 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)에 기인한 부작용을 최소화하기 위해 제약 조성물에 포함될 수 있다.
개시된 방법에 사용하기 위한 제약 조성물은 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 동결건조 형태로 제공된다. 즉시 투여하기 위해, 예를 들어 주사용 멸균수 또는 멸균 완충 생리식염수와 같은 적합한 수성 담체에 용해된다. 볼러스 주사보다는 주입에 의해 투여하기 위해 더 큰 용량의 용액을 만드는 것이 바람직하다고 여겨지는 경우, 제제화 시점에 인간 혈청 알부민 또는 환자 자신의 헤파린화된 혈액을 생리식염수에 혼입하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 생리적으로 불활성인 단백질이 과잉 존재하면 주입 용액과 함께 사용되는 용기 및 튜빙(tubing)의 벽에 흡착되어 항체가 손실되는 것을 방지할 수 있다. 알부민을 사용하는 경우, 적합한 농도는 생리식염수 용액의 0.5 내지 4.5 중량%이다. 다른 제제는 액체 또는 동결건조 제제를 포함한다.
항체, 예를 들어 IL-17에 대한 항체는 전형적으로 비경구 투여를 위해 준비된 수용액 형태 또는 투여 전에 적합한 희석제로 재구성하기 위한 동결건조물로 제제화된다. 개시된 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 항체, 예를 들어, 세쿠키누맙은 즉시 사용 가능한 액상 제약 조성물로 제제화된다. 적합한 동결건조물 제제는 피하 투여를 허용하기 위해 적은 액체 부피 (예를 들어, 2 ml 이하)로 재구성될 수 있으며 낮은 수준의 항체 응집을 가진 용액을 제공할 수 있다. 항체를 약제의 활성 성분으로 사용하는 것은 현재 널리 퍼져 있으며, 여기에는 HERCEPTIN™ (트라스투주맙), RITUXAN™ (리툭시맙), SYNAGIS™ (팔리비주맙) 등의 제품이 포함된다. 약제 등급으로 항체를 정제하는 기술이 공지되어 있다. 치료 유효량의 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)를 정맥 주사, 피부 주사(cutaneous injection) 또는 피하 주사에 의해 투여하는 경우, IL-17 길항제는 발열원이 없는 비경구적으로 허용되는 용액 형태가 될 것이다. 정맥 주사, 피부 주사 또는 피하 주사를 위한 제약 조성물은 IL-17 길항제 외에도 등장성 비히클 예컨대 염화나트륨, 링거액, 덱스트로스, 덱스트로스와 염화나트륨, 락테이트화 링거액, 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 비히클을 함유할 수 있다.
개시된 방법, 용도, 키트 등의 바람직한 실시양태에서, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 세쿠키누맙이며, 이는 약 25 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 세쿠키누맙, 약 10 mM 내지 약 30 mM의 히스티딘 pH 5.8, 약 200 mM 내지 약 225 mM의 트레할로스, 약 0.02%의 폴리소르베이트 80, 및 약 2.5 mM 내지 약 20 mM의 메티오닌을 포함하는 안정적인 액상 제약 제제로 제공되며, 여기서 액상 제제는 동결건조물로부터 재구성되지 않는다. 개시된 방법, 용도, 키트 등에서 사용하기 위한 한 바람직한 제약 제품은 20 mM 히스티딘 완충제, pH 5.8, 200 mM 트레할로스, 0.02% 폴리소르베이트 80 및 5 mM L-메티오닌 중 150 mg/ml 세쿠키누맙을 갖는 안정적인 액상 제제를 포함하며, 이는 미리 충전된 주사기 또는 자동 주사기(autoinjector) (즉, 제제의 1 mL 또는 2 mL를 가짐)에 제공된다.
적절한 투여량은 예를 들어, 이용된 특정한 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편), 숙주, 투여 방식 및 치료되는 병태의 특성 및 중증도, 및 환자가 받은 이전 치료의 특성에 따라 달라질 것이다. 궁극적으로, 주치 의료인(atteding health care provider)은 각각의 개별 환자를 치료할 IL-17 길항제의 양을 결정할 것이다. 일부 실시양태에서, 주치 의료인은 저용량의 IL-17 길항제를 투여하고 환자의 반응을 관찰할 수 있다. 다른 실시양태에서, 환자에게 투여되는 IL-17 길항제의 초기 용량(들)은 높으며, 그 다음에 재발 징후가 나타날 때까지 하향 적정된다. 환자에 대해 최적의 치료 효과가 수득될 때까지 더 큰 용량의 IL-17 길항제를 투여할 수 있으며, 투여량은 일반적으로 추가로 증가되지 않는다.
본 개시내용의 치료 방법 또는 용도 중 일부를 실시하는 데 있어서, 치료 유효량의 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)가 환자, 예를 들어 포유동물 (예를 들어 인간)에게 투여된다. 개시된 방법이 IL-17 길항제 (예를 들어, 세쿠키누맙)를 사용하여 GCA 환자의 치료에 제공하는 것으로 이해되지만, 이는 환자가 궁극적으로 IL-17 길항제로 치료받는 경우, 이러한 IL-17 길항제 요법이 반드시 단일 요법이라는 것을 배제하지는 않는다. 실제로, 환자가 IL-17 길항제를 사용한 치료를 위해 선택된다면, IL-17 길항제 (예를 들어, 세쿠키누맙)는 본 개시내용의 방법에 따라 단독으로 또는 다른 작용제 및 요법 (예를 들어, GCA에 대한 다른 표준 치료(standard of care) 요법, 예를 들어, 코르티코스테로이드, IL-6 억제제, 항-TNF-알파, 메토트렉세이트 등)과 조합하여 투여될 수 있다.
하나 이상의 추가 GCA 작용제와 공동-투여되는 경우, IL-17 길항제는 다른 작용제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여하는 경우, 주치의는 다른 작용제와 조합하여 IL-17 길항제를 투여하는 적절한 순서와 공동-전달을 위한 적절한 투여량을 결정할 것이다. IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 편리하게 비경구적으로, 예를 들어, 정맥내 (예를 들어, 전주(antecubital) 또는 다른 말초 정맥), 근육내 또는 피하 투여된다.
본 개시내용의 제약 조성물을 사용한 요법의 지속기간은 치료되는 질환의 중증도 및 각각의 개별 환자의 병태 및 개인적 반응에 따라 달라질 것이다. 의료인은 본 개시내용의 제약 조성물을 사용하여, 요법의 적절한 지속기간 및 요법의 투여 시기를 결정할 것이다. 본원에 사용되는 바와 같이 "총 치료 지속기간"이라는 어구는 해당되는 경우 유도 기간 (예를 들어, 초기 주간 투여(initial weekly dosing))을 포함하여, 환자가 IL-17 길항제로 치료받는 전체 시간의 양을 지칭한다 따라서, 예를 들어, 환자가 IL-17 길항제를 0주, 1주, 2주, 3주, 4주차 동안 매주, 그리고 그 다음에 4주마다 2개월의 총 치료 지속기간 동안 투여받는다면, 환자는 0주, 1주, 2주, 3주, 4주, 8주차 동안 투여받는다. 유사하게, 예를 들어, 환자가 IL-17 길항제를 0주, 1주, 2주, 3주, 4주차 동안 매주, 그리고 그 다음에 4주마다 총 3개월의 총 치료 지속기간 동안 투여받는다면, 환자는 0주, 1주, 2주, 3주, 4주, 8주, 12주차 동안 투여받는다.
바람직한 총 치료 지속기간은 1-3개월, 3-6개월, 6-9개월 또는 9-12개월이다. 일부 실시양태에서, 환자는 3개월 이하, 예를 들어 1, 2 또는 3개월 동안 치료받는다. 다른 실시양태에서, 환자는 최대 12개월, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 동안 치료받는다. 가장 바람직한 총 치료 지속기간은 1, 2 또는 3개월이다.
GCA 환자 치료에 이용될 수 있는, 세쿠키누맙을 사용하는 바람직한 SC 치료 요법 (유도 요법 및 유지 요법 둘 다 포함)은 PCT 출원 번호 PCT/US2011/064307 및 PCT/IB2014/063902에 제공되며, 해당되는 경우, 이 출원들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 환자는 약 150 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 150 mg, 약 300 mg)의 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)의 단일 S.C. 용량을 투여받을 수 있다.
일부 실시양태에서, IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 환자에게 SC로 약 150 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 150 mg, 약 300 mg)으로 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주차 동안 매주 투여될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 환자에게 SC로 약 150 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 150 mg, 약 300 mg)의 고정 용량으로 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주차 동안 매주 투여하고, 그 후 환자에게 SC로 약 150 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 150 mg, 약 300 mg)으로 4주마다 (매월) 투여한다. 이러한 방식으로, 환자는 SC로 약 150 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 150 mg, 약 300 mg)의 IL-17 길항제 (예를 들어, 세쿠키누맙)를 0주, 1주, 2주, 3주, 4주, 8주차 등 동안 투여받는다.
다른 실시양태에서, IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 환자에게 로딩 요법(loading regimen) 없이 투여될 수 있으며, 예를 들어, 길항제는 환자에게 SC로 약 150 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 150 mg, 약 300 mg)의 고정 용량으로 4주마다 (매월) 투여될 수 있다. 이러한 방식으로, 환자는 SC로 약 150 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 150 mg, 약 300 mg)의 IL-17 길항제 (예를 들어, 세쿠키누맙)를 0주, 4주, 8주, 12주차 등 동안 투여받는다. 이상적으로는 환자, 예를 들어 GCA를 갖는 환자는 IL-17 길항제 (예를 들어, 세쿠키누맙)를 매월 (4주마다), 총 4회 용량 동안 (0주, 4주, 8주 및 12주차) 투여받는다.
다른 바람직한 실시양태에서, IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 환자에게 월 1회 (2주마다, 격주로), 격월로, 분기마다 (3개월마다), 1년에 2회 (6개월마다), 또는 1년에 1회 투여될 수 있다.
바람직한 S.C. 용량 (예를 들어, 고정 용량)은 약 150 mg - 약 300 mg, 바람직하게는 약 150 mg 또는 약 300 mg이다. 그러나, 특정한 환자, 예를 들어 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)를 사용한 치료에 대해 부적절한 반응을 나타내는 환자에 대해서는 용량 증량(dose escalation)이 필요할 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, IL-17 길항제, 예를 들어, 세쿠키누맙의 SC 투여량은 약 150 mg - 약 300 mg 초과, 예를 들어 약 175 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 600 mg 등일 수 있다. 또한, 특정한 환자, 예를 들어 IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)를 사용한 치료에 대한 이상 사례 또는 이상 반응을 나타내는 환자에 대해서는 용량 감소가 또한 필요할 수 있음 (예를 들어, 유도 및/또는 유지 단계 동안)이 이해될 것이다. 따라서, IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)의 투여량은 약 150 mg 내지 약 300 mg 미만 SC, 예를 들어, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 275 mg 등일 수 있다. 일부 실시양태에서, IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 환자에게 SC로 전달되는 150 mg의 초기 용량 (또는 용량들)으로 투여할 수 있으며, 용량은 그 다음에 필요한 경우, 의사에 의해 결정되는 바와 같이, 약 300 mg으로 증량된다. 일부 실시양태에서, IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 환자에게 SC로 전달되는 300 mg의 초기 용량 (또는 용량들)으로 투여할 수 있으며, 용량은 그 다음에 필요한 경우, 의사에 의해 결정되는 바와 같이, 약 450 mg으로 증량된다.
투여 시기는 일반적으로 약물의 제1 용량 (이는 "기준선"이라고도 공지됨)의 일부터 측정한다. 그러나, 의료인은 표 2에 나타낸 바와 같이, 종종 상이한 명명 관례를 사용하여 투여 일정을 확인한다.
<표 2>
투여 요법에 대한 일반적인 명명 관례. 볼드체로 표시된 항목은 본원에 사용된 명명 관례를 지칭한다.
특히, 일부 의료인은 0주차를 1주차라고 지칭할 수 있으며, 한편 일부 의료인은 0일차를 1일차로 지칭할 수 있다. 따라서, 동일한 투여 일정을 지칭하면서, 상이한 의사가, 예를 들어, 용량을 3주차 동안/~21일차에, 3주차 동안/~22일차에, 4주차 동안/~21일차에, 4주차 동안/~22일차에 제공하는 것으로 지정할 것이라는 것이 가능한다. 일관성을 위해, 투여의 첫 주를 본원에서 0주차로 지칭하며, 한편 투여의 첫 날을 1일차로 지칭한다. 그러나, 통상의 기술자라면 이러한 명명 관례가 단순히 일관성을 위해 사용되는 것이며 제한적인 것으로 해석되어서는 안 된다는 것을 이해할 것이며, 즉, 의사가 특정한 주를 "1주차" 또는 "2주차"로 지칭하는 지 여부에 관계없이, 주간 투여(weekly dosing)는 IL-17 항체의 주간 용량의 제공이다. 한 투여 요법에서, 항체는 0주, 4주, 8주, 12주차 등 동안 매월 투여된다. 한 투여 요법에서, 항체는 0주, 1주, 2주, 3주, 4주, 8주, 12주차 등 동안 투여된다. 일부 제공자는 이 요법을 5주 동안 매주 그리고 그 다음에 그 후에, 8주차 동안에 시작하여 매월 (또는 4주마다)로 지칭할 수 있으며, 한편 다른 제공자는 이 요법을 4주 동안 매주 그리고 그 다음에 그 후에 4주차 동안에 시작하여 매월 (또는 4주마다)로 지칭할 수 있다. 통상의 기술자라면 환자에게 0주, 1주, 2주 및 3주차에 주사를 투여한 후에 4주차에 시작하여 매월 1회 (4주마다) 투여하는 것이 다음과 동일하다는 것을 인식할 것이다: 1) 환자에게 0주, 1주, 2주, 3주, 4주차에 주사를 투여한 후에 8주차에 시작하여 매월 투여하는 것; 2) 환자에게 0주, 1주, 2주, 3주, 4주차에 주사를 투여한 후에 4주마다 투여하는 것; 및 3) 환자에게 0주, 1주, 2주, 3주, 4주차에 주사를 투여한 후에 매월 투여하는 것.
본원에는 치료 유효량의 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 GCA의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 GCA를 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 여기서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 두 개의 성숙한 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이량체의 에피토프에 결합하며, 상기 에피토프는 하나의 사슬 상에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 하나의 사슬 상에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하며, 여기서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 인간 IL-17에 대한 약 100-200 pM의 KD를 가지며, 여기서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 약 4주의 생체내 반감기를 갖는 방법이 개시된다.
게다가, 본원에는 GCA를 갖는 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 치료 유효량의 IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)가 개시되어 있으며, 여기서 IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)가 두 개의 성숙한 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이량체의 에피토프에 결합하며, 상기 에피토프는 하나의 사슬 상에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 하나의 사슬 상에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하며, 여기서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 인간 IL-17에 대한 약 100-200 pM의 KD를 가지며, 여기서 IL-17 항체 또는 항원 결합 단편이 약 4주의 생체내 반감기를 갖는다.
게다가, 본원에는 GCA를 갖는 환자를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)가 개시되어 있으며, 여기서 IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)는 두 개의 성숙한 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이량체의 에피토프에 결합하며, 상기 에피토프는 하나의 사슬 상에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하며 다른 하나의 사슬 상에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하며, 여기서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 인간 IL-17에 대한 약 100-200 pM의 KD를 가지며, 여기서 IL-17 항체 또는 항원 결합 단편이 약 4주의 생체내 반감기를 갖는다.
게다가, 본원에는 GCA를 갖는 환자를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)가 개시되어 있으며, 여기서 의약은 용기를 포함하도록 제제화되고, 각각의 용기는 단위 용량당 적어도 약 150 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 150 mg, 약 300 mg)의 IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)를 피하 전달할 수 있을 만큼의 충분한 양의 IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)를 가지며, 추가로 여기서 IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)는 두 개의 성숙한 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이량체의 에피토프에 결합하며, 상기 에피토프는 하나의 사슬 상에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 하나의 사슬 상에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하며, 여기서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 인간 IL-17에 대한 약 100-200 pM의 KD를 가지며, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 약 4주의 생체내 반감기를 갖는다.
본원에 사용되는 바와 같이, "[지정된 용량]을 전달할 수 있을 만큼 충분한 양의 IL-17 길항제를 갖는 용기"라는 어구는 주어진 용기 (예를 들어, 바이알( vial), 펜(pen), 주사기)는 원하는 용량을 제공하는 데 사용할 수 있는 IL-17 길항제의 부피 (예를 들어, 제약 조성물의 일부로서)가 내부에 배치되어 있음을 의미하도록 사용된다. 예로서, 원하는 용량이 300 mg인 경우, 임상의는 농도가 150 mg/ml인 IL-17 항체 제제를 함유하는 용기로부터 2 ml, 농도가 300 mg/ml인 IL-17 항체 제제를 함유하는 용기로부터 1 ml, 농도가 600 mg/ml인 IL-17 항체 제제를 포함하는 용기로부터 0.5 ml 등을 사용할 수 있다. 이러한 각 경우에, 이들 용기는 원하는 300 mg 용량을 전달할 수 있을 만큼 충분한 양의 IL-17 길항제를 갖는다. 한 실시양태에서, 용기는 150 mg/ml 세쿠키누맙을 포함하는 1 ml의 제제가 내부에 배치된다. 또 다른 실시양태에서, 용기는 150 mg/ml 세쿠키누맙을 포함하는 2 ml의 제제가 내부에 배치된다. 바람직한 제제는 약 25 mg/mL 내지 약 150 mg/mL 세쿠키누맙, 약 10 mM 내지 약 30 mM 히스티딘 pH 5.8, 약 200 mM 내지 약 225 mM 트레할로스, 약 0.02% 폴리소르베이트 80, 및 약 2.5 mM 내지 약 20 mM 메티오닌을 포함하는 액상 제약 조성물이다.
게다가, 본원에는 GCA를 갖는 환자를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)가 추가로 개시되어 있으며, 여기서 의약은 환자에게 약 150 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 150 mg, 약 300 mg)의 IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)를 피하 전달할 수 있는 투여량으로 제제화되고, 추가로 여기서 IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)가 두 개의 성숙한 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이량체의 에피토프에 결합하며, 상기 에피토프는 하나의 사슬 상에 Leu4, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 하나의 사슬 상에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하며, 여기서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 인간 IL-17에 대한 약 100-200 pM의 KD를 가지며, 여기서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 약 4주의 생체내 반감기를 갖는다.
본원에 사용되는 바와 같이, "지정된 용량을 [투여 경로] 전달할 수 있는 투여량으로 제제화된"이라는 어구는 주어진 제약 조성물이 지정된 투여 경로 (예를 들어, SC 또는 IV)를 통해 원하는 용량의 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 항체, 예를 들어, 세쿠키누맙을 제공하는 데 사용될 수 있음을 의미하도록 사용된다. 예로서, 원하는 피하 용량이 300 mg이라면, 임상의는 농도가 150 mg/ml인 IL-17 항체 제제 2 ml, 농도가 300 mg/ml인 IL-17 항체 제제 1 ml, 농도가 600 mg/ml인 IL-17 항체 제제 0.5 ml 등을 사용할 수 있다. 이러한 각 경우에, 이들 IL-17 항체 제제는 IL-17 항체를 피하 전달할 수 있을 만큼 충분히 높은 농도이다. 피하 전달은 전형적으로 ≤ 2 ml의 부피의 전달을 필요로 한다. 한 실시양태에서, 환자는 150 mg/ml 세쿠키누맙을 함유한 제제의 2 ml SC 주사를 1회 투여받는다. 다른 실시양태에서, 환자는 150 mg/ml 세쿠키누맙을 함유한 제제의 1 ml SC 주사를 2회 투여받는다.
본원에는 GCA의 치료를 필요로 하는 환자에게 약 150 mg 내지 약 300 mg의 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 피하 투여하는 단계를 포함하는, GCA를 갖는 환자의 GCA를 치료하기 위한, 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트가 개시되어 있으며, 여기서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 두 개의 성숙한 인간 IL-17 단백질 사슬을 갖는 인간 IL-17 동종이량체의 에피토프에 결합하며, 상기 에피토프는 하나의 사슬 상에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 하나의 사슬 상에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하며, 여기서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 인간 IL-17에 대한 약 100 -200 pM의 KD를 가지며, 여기서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 약 4주의 생체내 반감기를 갖는다.
개시된 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 단지 1회 투여받는다.
개시된 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 매주 투여받는다.
개시된 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주차 동안 투여받는다.
개시된 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 4주마다 투여받는다.
개시된 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 적어도 2개월의 총 치료 지속기간 동안 투여받는다.
개시된 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 적어도 4개월의 총 치료 지속기간 동안 투여받는다.
개시된 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주차 동안 매주, 그리고 그 다음에 4주마다 투여받는다.
개시된 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 0주, 1주, 2주, 3주, 4주, 8주 및 12주차 동안 투여받는다.
개시된 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주차 동안 매주, 그리고 그 다음에 그 후에 4주마다 적어도 3개월의 총 치료 지속기간 동안 투여받는다.
개시된 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 치료하기 전에, 환자는 코르티코스테로이드, 항-IL-6, 항-TNF-알파, 메토트렉세이트 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 이전 GCA 치료에 반응하지 못하였거나, 반응이 부적절하였거나, 불내성이었다.
개시된 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 활성 GCA를 갖는다.
개시된 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 치료한 후에 GCA에 기인하는 하나 이상의 임상적, 실험실적, 또는 환자가 보고한 결과, 또는 의사 평가에서 적어도 20% 개선을 경험한다.
개시된 용도, 방법, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다: i) 서열번호: 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH); ii) 서열번호: 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL); iii) 서열번호: 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; iv) 서열번호: 1, 서열번호: 2, 및 서열번호: 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인; v) 서열번호: 4, 서열번호: 5 및 서열번호: 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; vi) 서열번호: 11, 서열번호: 12 및 서열번호: 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인; vii) 서열번호: 1, 서열번호: 2, 및 서열번호: 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 4, 서열번호: 5 및 서열번호: 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; viii) 서열번호: 11, 서열번호: 12 및 서열번호: 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 4, 서열번호: 5 및 서열번호: 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; ix) 서열번호: 14로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄; x) 서열번호: 15로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄; 또는 xi) 서열번호: 14로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 및 서열번호: 15로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 세쿠키누맙이다.
본원에는 또한, 활성 GCA를 갖는 환자에게 약 300 mg의 세쿠키누맙을 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주차에, 그리고 그 다음에 그 후에 4주마다 적어도 3개월의 총 치료 지속기간 동안 피하 주사에 의해 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 치료하기 위한, 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트가 개시되어 있다.
본원에는 또한, 활성 과용(overuse) GCA를 갖는 환자에게 약 150 mg의 세쿠키누맙을 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주차에, 그리고 그 다음에 그 후에 4주마다 적어도 3개월의 총 치료 지속기간 동안 피하 주사에 의해 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 치료하기 위한, 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트가 개시되어 있다.
개시된 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, 세쿠키누맙으로 치료하기 전에, 환자는 코르티코스테로이드, 항-TNF-알파, 항-IL-6, 메토트렉세이트 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 이전 GCA 치료에 난치성이었다
키트
본 개시내용은 또한 GCA 환자를 치료하기 위한 키트를 포함한다. 이러한 키트는 치료 유효량의 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편) (예를 들어, 액체 또는 동결 건조 형태) 또는 치료 유효량의 IL-17 길항제 (상기에 기재됨)를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 게다가, 이러한 키트는 IL-17 길항제를 투여하기 위한 수단(예를 들어, 자동 주사기(autoinjector), 주사기 및 바이알, 미리 충전된 주사기, 미리 충전된 펜) 및 사용 설명서를 포함할 수 있다. 이들 키트는 예를 들어, 동봉된 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어, IL-17 항체, 예를 들어, 세쿠키누맙과 조합하여 전달하기 위한, GCA를 치료하기 위한 추가 치료제 (상기에 기재됨)를 함유할 수 있다. 이러한 키트는 또한 GCA 환자를 치료하기 위한 IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 항체, 예를 들어, 세쿠키누맙)의 투여를 위한 설명서를 포함할 수 있다. 이러한 설명서는 동봉된 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자, 예를 들어 IL-17 항체, 예를 들어, 세쿠키누맙과 함께 사용하기 위한 용량 (예를 들어, 약 150 mg - 약 300 mg, 예를 들어 약 150 mg, 약 300 mg), 투여 경로 (예를 들어, IV, SC, IM), 요법 (예를 들어, 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주차 동안 매주; 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주차 동안 매주, 그리고 그 다음에 4주마다), 및 총 치료 지속기간 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12개월 등 [바람직하게는 3-12개월, 예를 들어 3-6개월, 예를 들어 3개월])을 제공할 수 있다.
"투여 수단"이라는 어구는 미리 충전된 주사기, 바이알 및 주사기, 주사 펜, 자동 주사기, IV 드립(drip) 및 백(bag), 펌프(pump) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 환자에게 약물을 전신적으로 투여하기 위한 임의의 이용 가능한 도구(implement)를 나타내는 데 사용된다. 이러한 품목을 사용하면, 환자가 약물을 자가-투여할 수 있거나 (즉, 의사의 도움 없이 약물을 투여할 수 있거나) 의사가 약물을 투여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 300 mg의 총 용량이 150 mg/ml의 IL-17 항체, 예를 들어, 세쿠키누맙을 갖는 2 ml의 총 부피로 전달되어야 하며, 이는 단일 PFS 또는 자동 주사기에 배치된다. 일부 실시양태에서, 300 mg의 총 용량이 2 ml의 총 부피로 전달되어야 하며, 이는 두 개의 PFS 또는 자동 주사기에 배치되며, 각각의 PFS 또는 자동 주사기는 150 mg/ml의 IL-17 항체, 예를 들어, 세쿠키누맙을 갖는 1 ml의 부피를 함유한다.
본원에는 IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)를 포함하는, GCA를 갖는 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 키트가 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 IL-17 길항제를 환자에게 투여하기 위한 수단을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 IL-17 길항제의 투여를 위한 설명서를 추가로 포함하며, 여기서 설명서는 IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)가 환자에게 피하 (SC)로 약 150 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 150 mg 또는 약 300 mg)의 용량으로 투여되어야 함을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 설명서는 IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)가 환자에게 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주차 동안 매주 투여되어야 함을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 설명서는 IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)가 환자에게 4주마다 (매월) 적어도 2개월, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 (바람직하게는 2 또는 3개월)의 총 치료 지속기간 동안 투여되어야 함을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 설명서는 IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)가 환자에게 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주차 동안 매주, 그리고 그 후 4주마다 (매월) 적어도 3개월, 즉 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 (바람직하게는 2개월 또는 3개월)의 총 치료 지속기간 동안 투여되어야 함을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 설명서는 필요에 따라, 의사에 의해 결정되는, 용량 증량 (예를 들어, 약 150 mg의 용량에서 약 300 mg의 더 높은 용량으로, 또는 약 300 mg의 용량에서 약 450 mg의 용량으로)을 제공할 것이다.
일반
개시된 방법, 치료, 의약, 요법, 용도 및 키트의 바람직한 실시양태에서, IL-17 길항제는 IL-17 결합 분자이다. 바람직한 실시양태에서, IL-17 결합 분자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 개시된 방법, 치료, 요법, 용도 및 키트의 바람직한 실시양태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 κ경쇄를 가진 IgG1 이소형의 인간 항체이다. 개시된 방법의 바람직한 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 세쿠키누맙이다.
본 개시내용의 하나 이상의 실시양태의 세부사항은 상기 첨부된 설명에 제시되어 있다. 본원에 기재되는 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 개시내용의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있긴 하지만, 바람직한 방법 및 재료가 이제 기재된다. 본 개시내용의 다른 특징, 목적 및 이점은 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태는 문맥이 달리 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 인용된 모든 특허 및 간행물은 달리 지시되지 않는 한, 해당되는 경우 참조로 포함된다. 하기 실시예는 본 개시내용의 바람직한 실시양태를 보다 완전히 예시하기 위해 제시된다. 이들 실시예는 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 개시된 주제의 범위를 제한하는 것으로 결코 해석되어서는 안 된다.
실시예
실시예 1 - 거대 세포 동맥염 (GCA)을 가진 환자에서, 글루코코르티코이드 점감 요법과 조합하여, 피하 투여한 세쿠키누맙 300 mg 대 위약의 효능 및 안전성을 조사하기 위한 무작위화된(randomized), 평행군(parallel-group), 이중-맹검(double-blind), 위약-대조(placebo-controlled,), 다기관(multicenter) 3상 시험
목적 및 관련 종료점
<표 1>
목적 및 관련 종료점
조사 계획
연구 설계
이 무작위화된, 평행군, 이중-맹검, 위약-대조, 다기관, 2상 연구는 생물학적 요법을 받은 적이 없는 새로 진단되거나 재발성 GCA를 가진 환자에서 지속된 관해 측면에서 26주간 프레드니솔론 점감 요법과 조합된 세쿠키누맙의 효능을 위약과 비교하여 평가하도록 설계되었다.
상기 연구는 6주간 (최대 지속기간) 스크리닝 기간, 52주간 치료 기간 및 8주간 안전성 추적관찰 기간으로 이루어질 것이다 (오류! 참조 소스를 찾을 수 없음.). 12주차까지 관해를 달성하지 못하거나, 완화 후 플레어를 경험하거나 프레드니솔론 점감 요법을 준수할 수 없는 (하기에 기재된 바와 같음) 환자는 "회피"에 진입할 것이다. "회피"에 진입 직후, 환자는 의사의 임상적 판단에 의해 결정된 용량으로 프레드니솔론을 투여받고 맹검 방식으로 세쿠키누맙 또는 위약을 계속 투여받을 것이다. "회피"에 있는 환자는 모든 후속 예정 방문 평가에 계속 참석해야 한다.
점감 요법에 명시된 바와 같이 추가 코르티코스테로이드를 투여받은 환자는 프로토콜에서 정의한 프레드니솔론 점감 요법을 준수하지 않은 것으로 간주될 것이다. 프레드니솔론 점감을 준수하지 않는 환자는 그들의 지속된 관해 상태와 관계없이 1차 분석에서 비응답자(non-responder)로 분류될 것이다. 점감에 의해 요구되는 바와 같은 전체 양 미만의 프레드니솔론 (정제 누락으로 인해)을 투여받은 환자는 다른 비반응 기준을 충족하지 않는 한, 비응답자로 분류되지 않을 것이다.
스크리닝 기간: 스크리닝 기간 동안, 환자는 연구자의 재량에 따라 GCA 치료를 위해 글루코코르티코이드를 투여받을 수 있다. 스크리닝 기간이 끝날 때까지 환자는 프로토콜에서 정의한 프레드니솔론 점감 요법을 따르기 위해 스폰서가 제공하는 프레드니솔론으로 전환(switch)할 수 있어야 한다.
무작위화: 환자는 1:1 비율로 다음 2개 아암 중 하나에 배정될 것이다:
· 그룹 1: 세쿠키누맙 300 mg s.c. + 26주간 프레드니솔론 점감 요법
· 그룹 2: 위약 s.c. + 26주간 프레드니솔론 점감 요법
환자는 연구 센터에서 기준선, 1주차, 2주차, 3주차, 4주차, 그 다음에 그 후에 48주차 (마지막 용량)까지 4주마다 세쿠키누맙/위약을 투여받을 것이다. 평가는 연구 일정에 따라 수행될 것이다. 두 그룹의 환자는 프로토콜에서 정의한 프레드니솔론 점감 요법을 따를 것이다.
모든 방문에서, 각각의 환자의 질환 활성 및 상태를 평가하여 환자가 정의된 프레드니솔론 점감 요법 (오픈-라벨 방식(open-label fashion)을 준수할 수 있는지 결정할 것이다. 점감 요법을 준수할 수 없거나 플레어를 경험하는 경우 (상기 정의), 이들은 "회피" 아암에 진입하여 임상적 필요를 기반으로 하여 의사가 결정한 용량으로 프레드니솔론을 투여받고 세쿠키누맙 300 mg 또는 위약 s.c.를 계속 투여받을 것이다 (여전히 맹검).
안전성 평가는 모든 방문에 포함될 것이며, 여기에는 48주차에 마지막 연구 약물 투여 후 8주차 및 12주차에 수행되는 두 번의 안전성 추적관찰 방문이 포함될 것이다 (이것은 프로토콜에 따라 연구를 완료한 환자의 경우 56주차 및 60주차일 것이다).
1차 분석의 경우, 이 연구에 24주의 치료 지속기간이 선택되었다. 이는 GiACTA 시험의 52주간 치료 지속기간보다 더 짧지만 (Stone et al 2017); GiACTA 시험에서 대부분의 플레어는 처음 6개월 이내에 발생하였다. 따라서, 1차 분석의 시점은 28주차로, 24주 동안 연구 치료 또는 위약을 복용 중인 환자에서 세쿠키누맙의 효과를 평가한다. 1차 분석의 평가는 26주차에 마지막 프레드니솔론 용량 후 2주인 28주차에 수행될 것이다.
2차 종료점은 26주간 프레드니솔론 점감을 포함한 24주 치료 후 28주차의 평가 및 또한 27주차부터 줄곧 수반되는 프레드니솔론 없이 총 48주의 치료 후 52주차의 평가를 둘 다 다룬다.
27주차부터 52주차까지, 세쿠키누맙이 수반되는 프레드니솔론 없이도 지속된 관해, 혈관 침범(vessel involvement) 감소 (영상화에 의해 평가) 및 삶의 질의 개선을 제공하는 데 효과적인지 평가될 것이다. 환자는 48주차까지 시점당 2회의 주사로 이루어진 이중-맹검 치료를 받을 것이고, 최종 효능 평가는 52주차에 수행될 것이다.
정기적인 평가는 치료 그룹 중 임의의 것에서 플레어를 경험할 수 있는 환자가 연구자의 임상적 판단을 기반으로 하여 프레드니솔론을 투여받기 위해 회피 아암에 진입할 수 있는 것을 보장한다.
연구 치료 종료 후 8주간 추적관찰 기간은 잠재적 재발에 대한 추적관찰 데이터를 생성하고 GCA 적응증(indication)에 대한 치료 안전성 추적관찰 데이터를 확보하기 위해 포함된다. 26주간 프레드니솔론 점감 요법은 GIACTA 시험에서 GCA를 가진 환자에서 지속된 글루코코르티코이드-미함유 관해를 달성하기 위해 토실리주맙과 조합하여 충분히 효과적인 것으로 입증되었기 때문에 선택되었다 (Stone et al 2017). 다른 만성 염증성 질환 (예를 들어, 건선, PsA)에서 세쿠키누맙의 주요 3상 시험은 12주차에 최고 효능 (즉, 질환의 관해)을 입증했으며, 이는 24주차까지 지속되었다. 이 2상 시험에서, 12주차에 관해를 달성하지 못한 그러한 환자는 "회피" 치료 아암에 진입되어 맹검 방식으로 세쿠키누맙 또는 위약을 계속 투여받지만, 이들의 프레드니솔론 치료는 이들의 임상적 필요를 기반으로 하여 연구자가 조정할 수 있다.
연구 모집단은 GCA 진단을 받고 (포함 기준 4번에 따라) 다른 모든 진입 기준을 충족하는 50명의 환자로 이루어질 것이다. 새로 발병한 GCA (기준선의 6주 이내에 진단)를 가진 환자와 재발성 질환 (기준선 전 > 6주 진단)을 가진 환자가 둘 다 포함될 것이다. 재발성 GCA를 가진 환자의 등록은 우선적으로 50%로 제한될 것이지만 새로 발병한 환자 대 재발성 환자의 등록률에 따라 증가될 수 있다.
연구 치료
임상시험용 약물 및 대조군 약물
연구 치료의 개요는 표에 제시하였다. 환자는 현장에서 현장 직원에 의해 모든 세쿠키누맙과 위약 주사를 제공받을 것이다. PFS는 이중-맹검 방식으로 팩킹되므로 준비할 필요가 없다. 연구 치료는 다음과 같이 표지될 것이다:
· 이중 맹검 세쿠키누맙 및 위약 PFS는 48주차를 포함하여 48주차까지 투여하는 경우 AIN457 150 mg/1 ml/위약으로 표지될 것이다.
환자는 또한 기준선에서 26주까지 점감 투여를 위한 오픈-라벨 프레드니솔론 정제를 투여받을 것이다. 환자는 연구 현장 방문 시 현장에서 현장 직원에 의해 프레드니솔론 정제를 제공받을 것이며, 연구 방문 사이에 집에서 투여할 충분한 정제가 공급될 것이다.
<표 2>
연구 치료의 개요
추가 치료
프레드니솔론은 본 시험에서 본원에 기재된 바와 같이 임상시험용 약물 (세쿠키누맙) 및 위약과 함께 투여될 것이다. 이 시험에는 어떤 추가 치료도 포함되지 않는다.
치료 아암
환자는 아암당 대략 25명의 환자로, 다음 2개 치료 아암 중 하나에 1:1 비율로 배정될 것이다.
· 그룹 1: 세쿠키누맙 300 mg s.c. (2 x 150 mg) + 26주간 프레드니솔론 점감 요법
· 그룹 2: 위약 s.c. (2회 주사) + 26주간 프레드니솔론 점감 요법
환자는 연구 센터에서 0주차 (기준선), 1주차, 2주차, 3주차, 4주차, 그 다음에 그 후에 4주마다 48주차 (마지막 용량)까지 세쿠키누맙 또는 위약을 투여받을 것이다.
환자는 일일 용량의 프레드니솔론을 투여받을 것이며, 이는 기준선에서 26주차까지 감소 (즉, 점감)될 것이다.
12주차까지 관해를 달성하지 못하거나, 완화 후 플레어를 경험하거나 프레드니솔론 점감 요법을 준수할 수 없는 환자는 "회피"에 진입할 것이다. "회피"에 진입 직후, 환자는 의사의 임상적 판단에 의해 결정된 용량으로 프레드니솔론을 투여받고 이중-맹검 방식으로 세쿠키누맙 300 mg을 계속 투여받을 것이다. "회피"에 있는 환자는 모든 후속 예정 방문 평가에 계속 참석해야 한다.
점감 요법에 명시된 바와 같이 추가 코르티코스테로이드를 투여받은 환자는 프로토콜에서 정의한 프레드니솔론 점감 요법을 준수하지 않은 것으로 간주될 것이다. 프레드니솔론 점감을 준수하지 않는 환자는 그들의 지속된 관해 상태와 관계없이 1차 분석에서 비응답자로 분류될 것이다. 점감에 의해 요구되는 바와 같은 전체 양 미만의 프레드니솔론 (정제 누락으로 인해)을 투여받은 환자는 비응답자로 분류되지 않을 것이다.
<표 3>
연구 치료 일정
두 가지 상이한 프레드니솔론 점감 요법 (기준선에서 40 내지 60 mg/일 프레드니솔론을 복용하는 환자의 경우 표 0-1; 및 기준선에서 25 내지 40 mg/일 프레드니솔론을 복용하는 환자의 경우 표)이 기준선에서 환자의 프레드니솔론 수준에 따라 두 치료 아암 모두에 사용될 것이다. 8주차부터, 모든 환자는 동일한 프레드니솔론 수준 (15 mg/일)을 투여받고 계속해서 점감될 것이다.
프레드니솔론은 스폰서에 의해 오픈-라벨 방식으로 공급될 것이다. 평가 일정에 부분이 아닌, 주에 섭취한 프레드니솔론은 보고해야 한다 (날짜/, 집에서의 투여 양식).
<표 0-1>
기준선에서 60-40 mg/일
<표 4>
기준선에서 40-25 mg/일
기준선 이전 및 기준선까지의 프레드니솔론
연구에 포함되려면 환자는 기준선에서 25-60 mg/일의 프레드니솔론 용량을 복용 중이어야 한다.
기준선으로부터의 프레드니솔론
환자는 일일 용량의 프레드니솔론을 투여받을 것이며, 이는 기준선에서 26주까지 기재한 바와 같이 감소 (즉, 점감)될 것이다.
메토트렉세이트
연구 진입 시 MTX (≤ 25 mg/주)를 복용하는 환자는 이들이 이를 적어도 3개월 동안 복용하였고 무작위화 전 적어도 4주 동안 그리고 연구 기간 내내 안정적인 용량을 복용하고 있다면, 이들의 약물 복용을 계속하도록 허용된다.
MTX를 복용하고 있는 환자는 무작위화 전 및 시험 기간 동안 MTX 연관 독성의 가능성을 최소화하기 위해 엽산 보충제를 복용하고 있어야 한다.
콜레스티라민으로 레플루노마이드 워시-아웃
레플루노마이드 치료의 경우에, 8주의 약물 워시-아웃을 수행해야 하지만; 또 다른 워시-아웃 절차를 고려할 수 있다. 콜레스티라민은 레플루노마이드 워시 아웃을 위해 매일 3회 8 g의 용량으로 경구로 제공될 수 있다. 콜레스티라민은 건강한 지원자 3명에서 24시간 안에 활성 레플루노마이드 대사산물의 혈장 수준을 대략 40%만큼 그리고 48시간 안에 49% 내지 65%만큼 감소시키는 것으로 나타났다. 약물 제거 절차를 필요로 하는 환자에서 콜레스티라민 투여가 권장된다. 환자가 11일 동안 매일 3회 8 g을 투여받는 경우 그/그녀는 11일간 콜레스티라민 치료 기간이 시작된 후 4주 후에 안전하게 무작위화될 수 있다.
비타민 D
연구 동안 비타민 D (하루에 1000 I.E.)가 강력히 권장된다.
효능
1차 효능 평가
1차 효능 목적은 지속된 관해를 갖는 GCA를 가진 환자의 비율을 기준으로 하여, 26주간 프레드니솔론 점감 요법과 조합하여, 위약과 비교하여 세쿠키누맙의 효능을 평가하는 것이다.
1차 효능 종료점은 28주차에 지속된 관해 (하기에 정의된 바와 같음) 상태의 GCA 환자의 비율이다.
관해의 정의: 플레어의 부재 (하기 참조). 지속된 관해의 정의: 28주차까지 플레어가 없고 (하기 참조) 프레드니솔론 점감 요법 프로토콜을 준수하는 환자.
플레어의 정의: 연구자에 의해 결정되며 GCA의 징후 또는 증상의 관해 후의 재발 및/또는 GCA에 기인한 적혈구 침강 속도 (ESR) ≥ 30 mm/hr 및/또는 CRP ≥ 10 mg/L로 정의됨.
GCA 질환의 징후 및 증상
평가 일정에 따라 모든 연구 방문 시 효능 평가자가에 의한 임상적 징후 및 증상의 평가는 다음을 포함한다:
· 발열 (>38℃).
· 류마티스성 다발근통 (PMR)의 증상 (어깨 및/또는 골반대의, 아침 경직 및/또는 통증).
· 국소 두통, 측두 동맥 또는 두피 통압.
· 시각적 징후 또는 증상 예컨대 동맥염 전방 허혈 시신경병증(arteritic anterior ischemic optic neuropathy, A-AION)으로 인한 급성 또는 아급성 시력 상실, 일시적인 흐릿한 시야(transient blurry vision) (일반적으로 단안 또는 적어도 한 번에 한쪽 눈에 영향을 미치지만 잠재적으로 양쪽 눈 모두에 영향을 미침).
· 턱 또는 입 통증.
· 새로운 또는 악화된 사지 파행(extremity claudication).
· 임상의-연구자가 GCA 또는 PMR 플레어와 일치한다고 판단한 기타 특징.
2차 효능 평가
다음의 2차 효능 종료점은 본원에 기재된 바와 같이 또는 각각의 프로토콜 섹션에 기재된 바와 같이 평가될 것이다:
· 12주차에 관해율
· 임상적 관해 후 첫 번째 플레어까지의 시간 (52주차까지
· 28주차 및 52주차까지의 누적 코르티코스테로이드 용량
· 52주차까지 지속된 관해 상태에 있는 GCA 환자의 비율
o 관해의 정의: 플레어의 부재.
o 지속된 관해의 정의: 52주차까지 플레어가 없고 27주차부터 줄곧 프레드니솔론 점감 요법 + 프레드니솔론-미함유 단계 프로토콜을 준수하는 환자.
o 플레어의 정의: 연구자에 의해 결정되며 GCA의 징후 또는 증상의 관해 후의 재발 및/또는 GCA에 기인한 적혈구 침강 속도 (ESR) ≥ 30 mm/hr 및/또는 CRP ≥ 10 mg/L로 정의됨.
· 19주차, 28주차 및 52주차에 프레드니솔론 용량 < 5 mg/일을 복용하는 환자의 비율
· 다음 각각에 대해 4주차, 8주차, 12주차, 16주차, 20주차, 24주차, 28주차, 36주차, 44주차, 52주차에 질환 활성 및 삶의 질 측정에서 기준선으로부터의 변화:
·
· PhGA, VAS
·
· PRO:
· PGA, VAS
· FACIT-피로
· SF-36
· EQ-5D
· 4주차, 8주차, 12주차, 16주차, 20주차, 24주차, 28주차, 32주차, 36주차, 40주차, 44주차, 48주차 및 52주차에 CRP 및 ESR에서 기준선으로부터의 변화
모든 효능 평가는 연구 치료를 투여하기 전에 수행해야 한다.
이 연구의 주요 효능 평가는 GIACTA 시험 (Stone et al 2017)의 주요 효능 평가와 일치하며, 이는 GCA를 가진 환자를 치료하기 위해 유사한 코르티코스테로이드 점감 (예를 들어, 프레드니손)과 조합하여 또 다른 인간화 모노클로날 항체 (예를 들어, 토실리주맙)의 효능을 입증하였다. PGA를 포함한 환자가 보고한 결과 (PRO) 평가 및 PhGA를 포함한 기타 효능 평가는 다른 만성 염증성 질환에 대한 세쿠키누맙의 임상 개발 프로그램에서 다른 2상 및 3상 임상 시험에 포함된 것들과 긴밀히 맞추어 조정된다.
환자는 임의의 임상 평가를 수행하기 전에 예정된 방문에서 완료해야 할 PRO 측정을 제공받아야 한다. 환자는 PRO 측정을 완료할 수 있는 충분한 공간과 시간을 제공받아야 한다.
현장 인력 (PRO 측정을 관리하고 완료 여부를 점검할 책임이 있는 사람을 칭함)은 PRO 측정의 완전성을 점검하고 환자에게 임의의 누락된 응답을 완료하도록 요청해야 한다. 데이터베이스에 전자적으로 저장된 응답은 소스 파일로 간주될 것이다.
완료된 측정 및 환자가 작성한 임의의 요청되지 않은 의견은 임의의 임상 연구 검사 전에 잠재적인 AE 또는 SAE를 나타낼 수 있는 응답에 대해 연구자가 검토하고 평가해야 한다. 이 평가는 연구 소스 기록에 문서화해야 한다. AE 또는 SAE가 확인되면, 연구 연구자는 환자에게 완료된 설문지에 보고된 응답을 변경하도록 권장해서는 안 된다. 연구 연구자는 연구 프로토콜에 개요가 서술된 보고 지침을 따라야 한다.
환자의 질환 활성의 전반적 평가
환자의 질환 활성의 전반적 평가는 "전혀 영향이 없음"에서 "최악의 가능한 영향"까지의 범위의 100 mm VAS를 사용하여, "0 내지 100의 척도로 현재 거대 세포 동맥염이 귀하에게 미치는 전반적인 영향을 평가하는 경우"라는 질문 뒤에 수행될 수 있다.
환자의 질환 활성의 전반적 평가는 연구 약물 투여 전에 특정된 모든 방문에서 환자가 작성한다.
FACIT-피로ⓒ는 자가-보고된 피로 및 일상 활동 및 기능에 미치는 영향을 평가하는 13개 항목의 설문지 (Cella 1993 및 Yellen 1997)이다.
eCRF에서 치료 의사의 임상적 일상에 따라 이용 가능한 FACIT-피로ⓒ 데이터를 수집하는 목적은 GCA를 가진 환자에 대한 피로의 영향을 평가하는 것이다. 설문지는 연구 약물 투여 전에 특정된 모든 방문에서 사용된다.
SF-36은 건강한 대상체와 급성 및 만성 병태를 가진 환자 중에서 건강-관련 삶의 질을 측정하는 데 널리 사용되고 광범위하게 연구된 도구이다. 이는 개별적으로 점수를 매길 수 있는 8개의 하위 척도로 이루어진다. 신체 기능, 역할-신체, 신체 통증, 일반 건강, 활력, 사회적 기능, 역할-감정적, 및 정신 건강 (Ware 1993). 두 가지 전반적인 요약 점수인 신체 성분 요약 (PCS) 및 정신 성분 요약 (MCS)이 또한 계산될 수 있다 (Ware 1994). SF-36은 일반 및 특정 모집단을 모니터링하고, 상이한 질환의 상대적 부담을 비교하고, 상이한 치료법에 의해 초래된 건강상의 이점을 구별하고, 개별 환자를 스크리닝하는 데 유용한 것으로 입증되었다.
이 연구에서 SF-36의 목적은 환자의 건강-관련 삶의 질을 평가하는 것이다. 4주간 회상 기간을 가진 표준 버전은 연구 약물 투여 전에 특정된 모든 방문에서 사용될 것이다.
EQ-5D-5L은 성인의 건강 상태를 평가하기 위해 설계된 널리 사용되는 자가-투여 설문지이다 (Xu et al 2011, Mc Clure et al 2017). 이 연구에서 EQ-5D-5L의 목적은 환자의 일반 건강 상태를 평가하는 것이다. 이 측정은 2개의 뚜렷한 섹션으로 나뉜다. 첫 번째 섹션은 5가지 차원 (이동성, 자기-관리(self-care), 일상 활동, 통증/불편함, 및 불안/우울증)을 각각 다루는 1개 항목을 포함한다. 환자는 이들 항목 각각을 "문제 없음", "약간의 문제", "중등도 문제", "심각한 문제", "극심한 문제/불가능"으로 평가한다. 그 다음에 각각의 차원의 수준을 합하여 복합 건강 지수를 정의한다. 설문지의 두 번째 섹션은 100이 "가능한 가장 좋은 건강 상태"를 나타내고 0이 "최악의 가능한 건강 상태"를 나타내는 수직적으로 배향된 VAS를 활용하여 자가-평가 (전반적) 건강 상태를 측정한다. 응답자는 이 연속선을 따라 표시하여 이들의 현재 건강을 평가하도록 요청된다. 회상 기간은 "오늘"이며, 설문지를 완료하는 데 대략 5 내지 10분을 필요로 한다.
EQ-5D-5L은 단일 지수 값 또는 건강 유용성 점수 측면에서 건강 상태를 평가하도록 설계된 6개 항목을 함유한다. EQ-5D-5L 접근법의 장점 중 하나는 환자가 특정한 건강 상태에 "가중치(weighting)"를 부여하고 환자 유용성을 생성할 수 있다는 것이다. 단일 요약 건강 유용성 점수를 생성할 수 있는 공개된 가중치가 이용가능하다. 전체 점수는 0 내지 1의 범위이며, 점수가 낮을수록 기능장애 수준이 높다. EQ-5D-5L은 연구 약물 투여 전에 특정된 방문 시 환자가 작성한다.
결과
결과는 도 2 내지 도 7에 표시되고 기재되어 있다. 무작위화된 52명의 환자 (SEC, n=27; 위약, n=25) 중 71.2% (n=37)가 연구 치료를 완료하였다 (SEC, 81.5%; 위약, 60.0%). 전반적으로, 42명 (80.8%)의 환자가 새로 발병한 GCA를 가졌으며 10명 (19.2%)의 환자가 기준선에서 재발성 GCA를 가졌다. 28주차까지 지속된 관해 상태에 있는 GCA 환자의 비율 (95% 신뢰 구간을 적용한 사후 중앙값(posterior median))은 SEC 사용시 70.1% (51.6%-84.9%)로, 위약 사용시 20.3% (12.4%-30.0%)보다 더 높았고; 승차비 (95% 신뢰 구간을 적용한 사후 중앙값), 9.31 (3.54-26.29). 52주차까지, 지속된 관해 상태에 있는 GCA 환자의 비율 (95% 신뢰 구간)은 SEC 그룹에서 59.3% (38.8%-77.6%)이고 위약 그룹에서 8.0% (1.0%-26.0%)였다. 기준선 이후 첫 번째 GCA 플레어까지의 중앙값 (95% 신뢰 구간) 시간은 SEC로 치료한 GCA 환자의 경우 도달하지 못했으며 위약의 경우 197.0일 (101.0-280.0일)이었다.
실시예 2 - 거대 세포 동맥염 환자에서 세쿠키누맙 (AIN457)의 안전성 및 효능을 조사하기 위한 무작위화된, 평행군, 이중-맹검, 위약-대조, 다기관 2상 시험 (TitAIN)
1.2 목적
이 연구의 목적은 새로 진단되거나 재발성 거대 세포 동맥염 (GCA)을 가진 성인 참가자에서 26주에 걸쳐 점감된 프레드니손과 조합된 52주 동안 피하 (s.c.) 투여된 세쿠키누맙 300 mg의 효능 및 안전성을 입증하는 것이다.
2 목적 및 종료점
<표 0-2>
목적 및 관련 종료점
1차 추정치(estimand)
관심 1차 과학적 질문은 다음과 같다: GCA를 가진 참가자에서 52주간 프레드니손 점감 요법과 조합된 위약과 비교하여 26주간 프레드니손 점감 요법과 조합된 세쿠키누맙 300 mg s.c.가, 연구 치료 중단 없이 그리고 회피 약물 또는 구조 약물 없이 52주차에 지속된 관해를 달성한 참가자의 비율에 미치는 상대적 효과는 무엇인가.
1차 추정치는 다음 속성을 특징으로 한다:
모집단: 표적 GCA 모집단을 반영하기 위해 적절한 포함/제외 기준을 통해 정의됨.
관심 치료: 세쿠키누맙 300 mg s.c. + 프레드니손 26주간 점감 요법 대 위약 + 프레드니손 52주간 점감 요법
1차 변수:
52주차에 지속된 관해 상태는 연구 치료 중단 없이 그리고 GCA에 대한 회피 약물 또는 구조 약물 없이, 12주차에 관해를 달성하고 12주차부터 52주차까지 관해를 유지하는 것으로 정의된다.
나머지 병발 사건(intercurrent event)의 취급:
· 어떠한 이유로든 연구 치료 중단: 비응답자 (복합 전략)
· 금지 약물: 프로토콜에서 허용하지 않고 세쿠키누맙의 효능에 잠재적 교란 효과가 있는 약물. 금지 약물을 투여받고 연구 치료를 중단한 참가자는 비응답자로 간주될 것이다 (이전 병발 사건 - 연구 치료 중단에서 정의한 바와 같음) (복합 전략). 참가자가 금지 약물을 복용한 후 연구 치료를 중단하지 않으면, 금지 약물 섭취로 인한 잠재적 교란 효과는 무시할 수 있다 (치료 정책 전략).
· GCA에 대한 회피 치료: 표준 치료에 따라 연구자에 의해 결정된 용량으로 GC를 포함한 회피 치료를 받은 것은 1차 변수의 구성요소로 포착된다. 회피 치료를 받은 참가자는 비응답자로 간주될 것이다 (복합 전략).
· GCA에 대한 구조 치료: 구조 치료를 받은 것은 1차 변수의 구성요소로 포착된다. 게다가, 구조 치료를 받은 참가자는 연구 치료로부터 중단된다. 이들 참가자는 비응답자로 간주된다 (복합 전략).
요약 척도(summary measure):
세쿠키누맙 그룹과 위약 그룹 간의 지속된 관해율 차이.
2차 추정치
모든 2차 종료점에 대해, 통계 분석 계획에서 관심 보충 추정치를 특정할 수 있다.
임상적 실패까지의 시간
관심 과학적 질문: (GCA에 대한 회피/구조 치료, 연구 치료 중단 및 연구 중단을 임상적 실패로서 간주하여) GCA를 가진 환자에서 임상적 실패까지의 시간을 연장하는 데 있어서, 52주간 프레드니손 점감 요법과 조합된 위약과 비교하여 26주간 프레드니손 점감 요법과 조합된 세쿠키누맙 300 mg s.c.의 상대적 효과는 무엇인가.
추정치는 다음 속성을 특징으로 한다:
모집단: 표적 GCA 모집단을 반영하기 위해 적절한 포함/제외 기준을 통해 정의됨.
관심 치료: 세쿠키누맙 300 mg s.c. + 프레드니손 26주간 점감 요법 대 위약 + 프레드니손 52주간 점감 요법
1차 변수:
GCA에 대한 회피/구조 치료, 연구 치료 중단 및 연구 중단을 임상적 실패로서 간주하여, 본원에 기대된 바와 같은 임상적 실패까지의 시간
나머지 병발 사건의 취급:
· 어떠한 이유로든 52주차 전에 연구 치료 중단: 복합 전략 (상기 변수에 반영됨).
· GCA에 대한 회피 치료: 복합 전략 (상기 변수에 반영됨).
· GCA에 대한 구조 치료: 복합 전략 (상기 변수에 반영됨).
· 어떠한 이유로든 52주차 전에 연구 중단: 복합 전략 (상기 변수에 반영됨).
요약 척도:
세쿠키누맙 그룹과 위약 그룹 간의 임상적 실패까지의 시간에 대한 위험 비율.
52주차 내내 누적 GC 용량
관심 과학적 질문: GCA를 가진 참가자에서 52주간 프레드니손 점감 요법과 조합된 위약과 비교하여 26주간 프레드니손 점감 요법과 조합된 세쿠키누맙 300 mg s.c.가, GCA에 대한 구조 치료 없이 환자가 연구 치료를 계속한 경우 52주차 내내 누적 GC 용량에 미치는 상대적 효과는 무엇인가.
추정치는 다음 속성을 특징으로 한다:
모집단: 표적 GCA 모집단을 반영하기 위해 적절한 포함/제외 기준을 통해 정의됨.
관심 치료: 세쿠키누맙 300 mg s.c. + 프레드니손 26주간 점감 요법 대 위약 + 프레드니손 52주간 점감 요법
변수: 52주차 내내 누적 GC 용량.
나머지 병발 사건의 취급:
52주차 이전에 어떤 이유로든 금지된 약물을 사용한 경우 가상 전략 (금지된 약물을 참가자에게 이용 가능하지 않았던 경우)을 통해 취급될 것이다
요약 척도: 세쿠키누맙 그룹과 위약 그룹 간의 평균 (중앙값) 누적 GC 용량 차이.
PRO (SF-36 PCS, EQ-5D, FACIT- 피로 점수) 및 GTI 총점
관심 과학적 질문: GCA를 가진 참가자에서 52주간 프레드니손 점감 요법과 조합된 위약과 비교하여 26주간 프레드니손 점감 요법과 조합된 세쿠키누맙 300 mg s.c.가, GCA에 대한 구조 치료 없이 환자가 연구 치료를 계속한 경우 기준선에서 52주차까지 PRO 점수 및 GTI 점수에 미치는 상대적 효과는 무엇인가.
모집단: 표적 GCA 모집단을 반영하기 위해 적절한 포함/제외 기준을 통해 정의.
관심 치료: 세쿠키누맙 300 mg s.c. + 프레드니손 26주간 점감 요법 대 위약 + 프레드니손 52주간 점감 요법.
변수 (SF-36 PCS, EQ-5D, FACIT-피로 점수, GTI 총점): 기준선에서 52주차까지 관심 변수의 변화.
나머지 병발 사건의 취급:
· 어떤 이유로든 52주차 이전에 연구 치료 중단: 참가자가 중단되지 않은 경우 (가설)
· GCA에 대한 구조 치료: 참가자에게 구조 치료가 이용 가능하지 않았던 경우 (가설).
· 어떤 이유로든 52주차 전에 연구 중단: 참가자가 중단되지 않은 경우 (가설).
요약 척도: 세쿠키누맙 그룹과 위약 그룹 간의 평균 차이
연구 설계
이 무작위화된, 평행군, 이중-맹검, 위약-대조, 다기관, 3상 연구는 새로 진단되거나 재발성 GCA를 가진 참가자에서 52주차에 지속된 관해를 기반으로 하여 26주간 프레드니손 점감 요법과 조합된 세쿠키누맙의 효능을 52주간 프레드니손 점감 요법과 조합된 위약과 비교하여 평가하도록 설계되었다. 대략 240명의 참가자가 연구에 등록될 것이다.
이 연구는 6주간 스크리닝 기간, 56주간 치료 기간 (치료 기간 1), 52주간 제2 치료 기간 (치료 기간 2) 및 8주간 안전성 추적관찰 기간 (도 8)으로 이루어질 것이다.
스크리닝 기간: 스크리닝 기간 동안, 참가자는 연구자의 판단에 따라 GC로 GCA 치료를 받을 것으로 예상된다. 스크리닝 기간이 끝날 때까지 참가자는 프로토콜에서 정의한 프레드니손 점감 요법을 따르기 위해 기준선에서 스폰서가 제공한 프레드니손으로 전환할 수 있어야 한다. 기준선에서 시작하는 프레드니손 용량은 연구자의 재량에 따라 20, 25, 30, 35, 40, 50 또는 60 mg/일이다.
연구 현장 방문을 제한하거나 방해하는 주요 의료 중단 (예를 들어, 팬데믹 또는 전염병)이 발생하는 경우, 스크리닝 기간은 기준선 전 최대 8주까지 연장될 수 있다.
치료 기간 1 (기준선(BSL)에서 투여 전 56주차까지): 기준선에서 참가자는 2:1 비율로 다음 2개 아암 중 하나에 무작위화될 것이다:
· 그룹 1: BSL에서 세쿠키누맙 300 mg (2 ml PFS) s.c., 1주, 2주, 3주, 그 후 4주차부터 4주마다 투여한다. 세쿠키누맙은 특정된 26주간 프레드니손 점감 요법과 조합하여 제공될 것이다.
· 그룹 2: : BSL에서 세쿠키누맙 300 mg (2 mL PFS) s.c.에 대한 위약, 1주, 2주, 3주차 후에 4주차에 시작하여 4주마다 투여한다. 위약은 특정된 52주간 프레드니손 점감 요법과 조합하여 제공될 것이다.
각 치료 그룹에서 기준선 프레드니손 용량과 GCA 상태의 균형 잡힌 분포를 달성하기 위해, 두 그룹의 무작위화는 참가자의 GCA 상태 (새로 발병한 또는 재발성 GCA)와 기준선 프레드니손 용량 (≤ 30 mg/일 또는 > 30 mg/일 프레드니손)에 따라 계층화될 것이다.
12주차까지 임상적 관해를 달성하지 못하거나 임상적 관해 후 임상적 재발을 경험한 참가자는 표준 치료에 따라 연구자에 의해 결정된 바와 같이 GC 용량을 변형할 수 있지만 맹검 연구 치료 (세쿠키누맙 또는 위약)는 계속된다. 이러한 참가자는 회피 치료를 받는 것으로 지칭된다. 회피 치료를 받는 참가자의 경우, GC는 표준 치료에 따라 연구자에 의해 결정된 바와 같은 투여로 오픈-라벨로 투여될 것이다.
12주차 임상적 관해는 참가자가 12주차에 다음 모든 사항을 충족하고 12주차 이전에 관해에 도달한 경우 다음이 재발하지 않은 것으로 정의된다:
· GCA에 기인한 징후나 증상이 없으며, 이는 미리 특정된 점감 (또는 구조 치료)과 비교하여 프레드니손 용량을 늘려야 함
· GCA에 기인한 ESR이 ≥ 30 mm/hr로 상승하지 않으며, 미리 특정된 점감(또는 구조 치료)과 비교하여 프레드니손 용량을 늘려야 함
· GC에 대한 용량을 늘려 미리 특정된 프레드니손 점감을 준수하지 않음
CRP 실험실 값은 맹검이므로, CRP 값은 임상적 관해 정의에 포함되지 않는다.
회피 치료를 받는 참가자의 경우, 프레드니손은 오픈 라벨로 투여된다. 회피 치료를 받는 참가자는 연구에 남아 있으며 이후 예정된 모든 방문에 계속 참석해야 한다.
참가자가 구조 치료 (GCA에 대한 또 다른 치료이며 프레드니손만은 아님)를 받는 경우, 구조 치료를 시작하기 전에 연구 치료를 중단한다. 이러한 참가자는 연구에 남아서 모든 후속 예정 방문 평가 (치료 기간 1 및 추적관찰 방문)에 참석할 수 있다.
치료 기간 2 (56주차 투여에서 108주차까지): 56주차에, 참가자는 다음과 같이 분류되고 추가 치료를 받는다.
56주차에 지속된 임상적 관해를 가진 참가자: 56주차에 지속된 임상적 관해 (상기에 정의된 바와 같이) 상태에 있는 참가자는 처음에 세쿠키누맙으로 무작위화되었고, 무작위화된 철수 설계에 따라 108주차까지 이중-맹검 세쿠키누맙 300 mg 또는 위약 s.c.로 1:1로 재-무작위화될 것이다. 처음에 위약으로 무작위화된 참가자는 모조 재-무작위화를 가질 것이고 맹검 방식으로 위약을 계속 투여받을 것이다. 재-무작위화는 참가자의 기준 GCA 상태 (새로 발병한 또는 재발성 GCA)에 따라 계층화될 것이다. 프레드니손은 이미 26주차 (초기 세쿠키누맙 아암) 또는 52주차 (초기 위약 아암)에 중단되었으므로, 이들 참가자는 수반되는 프레드니손 치료를 받지 않을 것이다.
참가자가 치료 기간 2 동안 임상적 재발을 경험하는 경우, 연구 치료를 중단하고 참가자는 오픈-라벨 (OL) 세쿠키누맙 300 mg s.c.를 제공받을 것이다. OL 세쿠키누맙의 치료 시작은 초기 세쿠키누맙 치료와 유사할 것이며, 처음 4주 동안 매주 (qw) 투여한 다음 OL 세쿠키누맙을 시작한 지 4주 후부터 4주마다(q4w) 투여한다. GC가 또한 제공될 것이며, 투여는 표준 치료에 따라 연구자에 의해 결정되는 바와 같다.
OL 세쿠키누맙을 시작한 후 12주까지 임상적 관해를 달성하지 못하거나 치료 기간 2 동안 OL 세쿠키누맙에서 임상적 재발이 발생한 참가자는 OL 세쿠키누맙을 중단하고 연구자의 재량에 따라 GCA에 대한 추가 치료를 받을 것이다. 참가자는 치료 종료 (EOT) 및 연구 종료 (EOS) 방문에 참석한다.
56주차에 지속된 임상적 관해 상태가 아닌 참가자: 56주차에 지속된 임상적 관해 상태가 아닌 참가자 (회피 치료 중인 참가자들 포함)는 표준 치료에 따라 연구자에 의해 결정된 바와 같이 수반하는 GC의 투여과 함께 OL 세쿠키누맙 300 mg s.c q4w 치료를 제공받을 것이다. OL 세쿠키누맙의 치료 시작은 초기 세쿠키누맙 치료와 유사하며, 처음 4주 동안 매주(qw) 투여한 후에 OL 세쿠키누맙을 시작한 지 4주 후부터 4주마다(q4w) 투여한다. OL 세쿠키누맙을 투여받고 OL 세쿠키누맙을 시작한 후 12주까지 임상적 관해 상태에 도달하지 못하거나 임상적 관해 상태에 도달한 후 임상적으로 재발한 참가자는 연구 치료를 중단하고 EOT 및 EOS 방문에 참석할 것이다. GCA에 대한 추가 치료는 연구자에 의해 결정될 것이다.
추적관찰 기간: 108주차에 EOT 방문 후, 안전성 평가를 위해 116주차에 EOS 방문이 있을 것이다.
108주차에 맹검 연구 치료 (세쿠키누맙 또는 위약)를 받고 있는 참가자: 108주차에 맹검 연구 치료를 받고 지속된 임상적 관해 상태에 있는 참가자 (즉, 수반되는 GC 없이, 연구 치료만 받고 있는 경우)는 치료를 완료하고 (104주차에 마지막 용량), 108주차에 EOT 방문을 완료하고, 116주차에 EOS 방문을 완료할 것이다. 표준 관행에 따라 연구자의 의견으로, 시험 후 세쿠키누맙을 투여받음으로써 임상적 이점을 유도할 것인 참가자의 경우, 현지 법률 및 규정에 따라 OL 세쿠키누맙을 제공하기 위해 온갖 노력을 다할 것이다. 연구 치료를 완료한 후 OL 세쿠키누맙을 시작하는 참가자의 경우 116주차에 EOS 방문이 면제될 것이다.
108주차에 OL 세쿠키누맙을 복용하는 참가자: 108주차에 OL 세쿠키누맙을 복용하는 참가자는 치료를 완료하고 (104주차에 마지막 용량), 108주차에 EOT 방문을 완료하고, 116주차에 EOS 방문을 완료할 것이다. 연구자의 의견으로, OL 세쿠키누맙에서 여전히 임상적 이점을 유도하고 있는 참가자의 경우, 현지 법률 및 규정에 따라 OL 세쿠키누맙 제공을 계속하기 위해 온갖 노력을 다할 것이다. 시험 후 OL 세쿠키누맙에 대한 접근이 제공되는 경우, 116주차의 EOS 방문은 면제될 것이다. 아직 12주차의 OL 세쿠키누맙을 투여받지 않은 참가자의 경우 연구자는 참가자가 OL 세쿠키누맙에서 임상적 이점을 유도하고 있는지 평가하고 시험 후 접근에도 치료를 계속해야 하는 지 평가할 것이다
영상화 하위 연구(imaging sub-study)
MRA는 X선 방사선 노출이 없는 비침습적 방사선 기술이다. 그러나 MRA 스캐닝 장비는 민감한 사람에게 폐소공포증을 유발할 수 있으며 신체에 금속이 있으면 안전 위험이 되거나 MRA 이미지 품질에 영향을 미칠 수도 있다. 따라서 참가자는 MRA에 대한 금기 사항이 없는 경우에만 이 유형의 영상화에 고려될 수 있다. 자세한 내용은 제외 기준을 참조한다.
MRA 측정에는 각 MRA 세션 동안 가돌리늄 기반-조영제 (GBCA)를 주입해야 한다. GBCA 사용 후 뇌 조직에 가돌리늄이 축적된다는 최근 증거가 있다. 뇌에 가돌리늄이 축적되는 것과 관련된 증상이나 질환은 확인되지 않았지만 보건 당국은 예방적 접근 방식 (예를 들어, 뇌 축적에 대한 GBCA EMA 제한)을 취했으며 뇌의 장기적 영향에 대한 데이터가 제한적이라고 지적하였다. 이로 인해 여러 선형 GBCA가 중단되었고, 거대고리형 작용제(macrocyclic agent)로 공지된 또 다른 종류의 GBCA를 사용해야 한다는 권장이 내려졌다. 거대고리형 작용제는 선형 작용제(linear agent)보다 더 안정적이고 가돌리늄을 방출하는 경향이 낮기 때문이다. 이에 대해 많은 논란이 있지만, 현재의 견해는 이러한 작용제, 특히 선형 가돌리늄 작용제가 신성 전신 섬유증(nephrogenic systemic fibrosis, NSF)이라는 희귀하지만 심각한 질병의 위험을 증가시킬 수도 있다는 것이다. 이를 뒷받침하기 위해 최근 생검으로 확인된 NFS 환자 639명을 검토한 결과, 백만 건 노출당 NFS 사례율은 그룹 I (즉, 선형) GPCA의 경우 1.52이지만, 그룹 II (즉, 거대고리형) 작용제의 경우 0.008에 불과하였다 (Attari et al 2019). 이러한 위험을 추가로 줄이기 위해, 보건 당국 지침 (예를 들어, NSF에 대한 GBCA 영국 보건 당국 지침, NSF에 대한 GBCA FDA 지침)에 따라 중증 신부전증이 있는 사람, 가돌리늄 기반 조영제에 대한 심각한 알레르기/아나필락토이드 반응이 있었던 참가자, 및 중증 신장 질환 [추정 사구체 여과율(eGFR) < 30 mL/분/1.73 m2]이 있거나 신장 기능이 급격히 악화된 참가자는 제외 기준에 명시된 대로 영상화 하위 연구 참여에서 제외될 것이다.
포함 기준
이 연구에 포함될 수 있는 환자는 다음 모든 기준을 충족해야 한다.
1. 연구에 참여하기 전에 서명된 고지에 입각한 동의서를 받아야 한다.
2. 환자는 연구자를 이해하고 소통할 수 있어야 하며 연구 요구 사항을 준수해야 한다.
3. 적어도 50세의 남성 또는 임신하지 않고 수유하지 않는 여성 환자.
4. 다음 기준을 모두 충족하는 것을 기반으로 하는 GCA의 진단:
· 질환 발병 연령 ≥ 50세.
· GCA의 명확한 두개골 증상 (새로 발병한 국소성 두통, 두피 또는 저작 직후 입 또는 턱 통증), 및/또는 류마티스성 다발근통 (PMR) (염증성 아침 경직과 연관된 어깨 및/또는 골반대 통증으로 정의됨) 및/또는 사지 허혈 (파행) 증상.
· GCA의 특징을 보여주는 TAB 및/또는 혈관염의 증거를 가진 단면 영상화 연구(imaging study) 예컨대 초음파 (예를 들어 두개골 또는 액와(axillary)), MRA, CTA, 또는 PET-CT.
5. 기준선으로부터 6주 이내에 다음 두 가지를 모두 충족하는 것으로 정의되는 활성 질환:
· GCA 징후 또는 증상의 존재
· 활성 GCA 또는 측두 동맥 생검 (TAB) 또는 영상화 연구에서 활성 GCA에 기인한 상승된 ESR ≥ 30 mm/hr 또는 CRP ≥ 10 mg/L.
6. 새로 발병된 GCA 또는 재발성 GCA의 정의를 충족하는 환자:
· 새로 발병한 GCA의 정의: 기준선 방문 6주 이내에 GCA의 진단
· 재발성 GCA의 정의: 기준선 방문 전 > 6주에 GCA의 진단이고 환자는 치료의 시행 후 활성 질환의 재발을 경험하였다.
7. 환자는 기준선에서 매일 프레드니손 (또는 균등물) 20 mg-60 mg을 투여받을 자격이 있어야 한다.
8. MTX (≤ 25 mg/주)를 복용하는 환자는 이들이 이를 적어도 3개월 동안 복용하였고 무작위화 전 적어도 4주 동안 안정적인 용량을 복용하고 있다면, 그리고 무작위화 전에 안정적인 엽산 치료를 받고 있는 경우 이들의 약물 복용을 계속하도록 허용된다.
제외 기준
다음 기준 중 임의의 것을 충족하는 환자는 이 연구에 포함 자격이 없다. 연구자는 연구 모집단이 모든 적격 환자를 대표하는 것을 보장하기 위해, 어떤 추가적인 제외도 적용할 수 없다.
1. 임신은 수정 후부터 잉태 종료까지의 여성의 상태로 정의되며, 인간 융모성 성선자극호르몬 실험실 검사에서 양성으로 확인되는, 임신 또는 육아 (수유) 여성.
2. 연구 치료의 투여 동안 및 세쿠키누맙의 마지막 용량 후 최소 20주 동안 효과적인 피임 방법을 사용하지 않는 한, 생리적으로 임신할 수 있는 모든 여성으로 정의되는, 임신 가능성이 있는 여성. 기본적인 피임 방법은 다음을 포함한다:
· 완전 금욕 (이것이 환자의 바람직하고 일반적인 라이프스타일과 일치하는 경우). 주기적 금욕 (예를 들어, 달력, 배란, 증상체온법, 배란 후 방법) 및 체외사정은 허용되는 피임 방법이 아니다.
· 임상시험용 약물 복용 전 적어도 6주에 여성 불임 수술 (자궁절제술 여부와 관계없이 외과적 양측 난소절제술을 받았음), 전체자궁절제술 또는 난관 결찰. 난소절제술 단독의 경우에, 여성의 생식 상태가 추적관찰 호르몬 수준 평가에 의해 확인된 경우에만.
· 남성 불임 수술 (스크리닝 전 적어도 6개월). 연구에 참여하는 여성 환자의 경우, 정관 절제술을 받은 남성 파트너가 해당 환자의 유일한 파트너이어야 한다.
· 장벽 피임법: 콘돔 또는 폐쇄 캡 (격막 또는 자궁경부/볼트 캡).
· 경구, (에스트로겐 및 프로게스테론), 주사된 또는 이식된 호르몬 피임법 또는 비슷한 효능을 갖는 다른 형태의 호르몬 피임법. 경구 피임 사용의 경우에 여성은 연구 치료를 받기 전에 최소 3개월 동안 동일한 환제 복용에 안정적이어야 한다.
· 여성은 폐경 후이며 적절한 임상적 프로파일 (예를 들어, 연령에 적합, 혈관운동신경 증상의 병력)을 가진 자연적 (자발적) 무월경의 적어도 12개월을 가지거나 수술적 양측 난소절제술 (자궁절제술 여부와 관계 없음), 전체자궁절제술 또는 난관 결찰을 적어도 6주 전에 받은 경우 임신 가능성이 없는 것으로 간주된다. 난소절제술 단독의 경우에, 여성의 생식 상태가 추적관찰 호르몬 수준 평가에 의해 확인된 경우에만, 임신 가능성이 없는 것으로 간주된다.
임신을 예방하기 위한 위에 나열된 피임 방법과 현지 규정이 다를 경우, 현지 규정이 적용되며 해당 내용은 동의서 (ICF)에 설명되어 있다.
3. IL-17 또는 IL-17 수용체를 직접 표적으로 하는 세쿠키누맙 또는 기타 생물학적 약물에 대한 이전 노출
4. 임의의 세포-고갈 요법으로 치료된 환자.
5. GCA 임상 시험에 이전의 참여.
6. 기준선 이전 4주 이내에 또는 약물의 반감기 5회 이내 (둘 중 어느 쪽이든 더 긴 쪽)에 IL-1, 또는 IL-1 수용체, IL-12 및 IL-23을 직접 표적으로 하는 억제제, 또는 아바타셉트로 치료받은 환자.
7. 기준선 이전 12주 이내에 또는 약물의 반감기 5회 이내 (둘 중 어느 쪽이든 더 긴 쪽)에 토실리주맙, 다른 IL-6/IL6-R 억제제 또는 JAK 억제제로 치료받았거나 환자가 기준선 이전에 언제든 치료에 반응하지 않았거나 치료 중에 재발을 경험한 경우.
8. GC가 아닌 GCA에 대한 임의의 치료를 받았고 환자가 기준선 이전에 언제든 치료에 반응하지 않았거나 치료 중에 재발을 경험한 경우.
9. 기준선 이전에 8주 이내에 정맥내 면역글로불린 또는 혈장반출법으로 치료받은 환자.
10. 기준선 이전 6개월 이내에 시클로포스파마이드, 타크롤리무스, 에베롤리무스, 히드록시클로로퀸, 시클로스포린 A, 아자티오프린, 설파살라진, 미코페놀레이트 모페틸로 치료받은 환자.
11. 기준선 이전 8주 이내에 레플루노마이드로 치료받은 환자로서, 콜레스티라민 워시아웃을 수행하지 않은 경우 기준선 이전 4주 이내에 치료를 받아야 함.
12. 기준선 이전 5년 이내에 알킬화제로 치료받은 환자로서, 다른 제외 기준에 특정되지 않은 경우는 제외.
13. GCA 기준선 이외의 다른 이유로 전신 만성 글루코르티코이드 요법을 필요로 하는 환자.
14. 기준선 이전 6주 이내에 > 100 mg의 일일 정맥내 주사 메틸프레드니솔론 펄스 요법을 받은 환자.
15. 통증 관리를 위해 만성 (즉, 가끔씩 "prn"이 아닌) 고효능 오피오이드 진통제를 필요로 하는 환자.
16. 기준선 이전에 4주 이내 또는 약물의 반감기 5회 이내 (둘 중 어느 쪽이든 더 긴 쪽)에 임상시험용 약물로 치료받은 환자.
17. 세쿠키누맙에 대한 금기 또는 과민증.
18. 염증성 장 질환 또는 포도막염(uveitis)을 포함한, 세쿠키누맙 요법의 이점을 평가하는 데 혼란을 줄 수 있는 GCA 이외의 활성 진행 중인 염증성 질환.
19. 스크리닝의 12주 이내에, GCA와 관련되거나 관련되지 않은, 주요 허혈 사건 (예를 들어, 심근 경색, 뇌졸중 등) 또는 일과성 허혈 발작 (TIA) (허혈-관련 시력 상실 제외).
20. GCA 이외의, 임의의 일차적 형태의 전신 혈관염의 확진.
21. 기준선 이전에 4주 이내 또는 약물의 반감기 5회 이내 (둘 중 어느 쪽이든 더 긴 쪽)에 임의의 다른 생물학적 제제.
22. 연구자의 의견으로 환자의 면역 체계를 약화시키거나 면역 조절 요법으로 치료하기에 허용할 수 없는 위험에 처하게 하는 활성 계속 진행 중인질환.
23. 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는 중대한 의학적 문제 또는 질환: 제어되지 않는 고혈압 (≥ 160/95 mmHg), 울혈성 심부전 (부류 III 또는 IV의 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 상태) 및 제어되지 않는 당뇨병.
24. 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST), 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT), 알칼리성 포스파타제 (ALP) 또는 혈청 빌리루빈과 같은 비정상 간 기능 검사 (LFT)에 의해 나타난 바와 같은 임상적으로 중요한 간 질환 또는 간 손상의 병력. 연구자는 다음 기준에 따라야 한다.
· SGOT(AST) 및 SGPT(ALT)는 정상 상한(ULN)의 3배를 초과할 수 없다. 3×ULN까지 상승한 단일 파라미터는 가능한 한 빨리, 그리고 모든 경우 적어도 무작위화 전에 다시 한 번 확인하여 실험실 오류를 배제해야 한다.
· 알칼리성 인산가수분해효소는 2×ULN을 초과할 수 없다. 2×ULN까지 상승한 경우 가능한 한 빨리, 그리고 모든 경우 적어도 무작위화 전에 다시 한 번 확인하여 실험실 오류를 배제해야 한다.
· 총 빌리루빈은 2×ULN을 초과할 수 없다. 총 빌리루빈 농도가 2×ULN 이상으로 증가하면 총 빌리루빈을 직접 반응하는 빌리루빈과 간접 반응하는 빌리루빈으로 구분해야 한다.
25. 신장 기능이 심각하게 저하된 환자 [만성 신장 질환 역학 협력(CKD-EPI)에 따른 추정 사구체 여과율(eGFR) < 30 mL/min/1.73 m2].
26. 스크리닝 총 백혈구 수 < 3,000/μL, 또는 혈소판 < 100,000/μL 또는 호중구 < 1,500/μL 또는 Hgb < 8.3 g/dL(83 g/L).
27. 무작위화 전 지난 2주 동안 활성 전신 감염 (예외: 감기).
28. 계속 진행 중이거나, 만성 또는 재발하는 감염성 질환의 병력 또는 양성 QuantiFERON TB-Gold Plus 검사로 정의한 결핵 감염의 증거. 양성 검사 결과를 보인 환자는 추가 후처리 (현지 관행/지침에 따라)가 환자가 활성 결핵의 증거를 전혀 갖지 않는 것을 확실히 확립하는 경우 연구에 참여할 수 있다. 잠복 결핵의 존재가 확립되면 무작위화 전에 지역 국가 지침에 따라 치료를 시작해야 한다.를 통해 환자에게 활성 결핵의 증거가 없다는 것이 확실히 확인되면 연구에 참여할 수 있다. 잠복성 결핵이 있는 것으로 확인되면 무작위화 전에 현지 국가 지침에 따라 치료를 시작해야 한다.
29. 스크리닝 또는 무작위화에서 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV), B형 간염 또는 C형 간염에 감염된 것으로 알려진 경우.
30. 지난 5년 이내에 림프증식성 질환 또는 임의의 공지된 악성 종양의 병력 또는 임의의 장기 시스템의 악성 종양의 병력 (지난 3개월 동안 재발 증거 없이 치료한 기저 세포 암종 또는 광선각화증, 자궁경부의 전암 상태 또는 제거된 비침습성 악성 대장 용종 제외).
31. 기준선 이전 6주 이내의 평생 예방접종 또는 마지막 연구 치료 투여 후 12주까지 연구 참여 동안 계획된 예방 접종.
32. 임상 연구자의 판단에 따라 환자가 시험에 적합하지 않도록 하는 현재 중증 진행형 또는 제어되지 않는 질환
33. 연구자의 판단에 따라 환자가 프로토콜을 준수하거나 프로토콜에 따라 연구를 완료하는 것을 방해하는 의학적 또는 정신적 상태.
34. 무작위화 전 8주 이내에 400 mL 이상의 혈액을 기증 또는 손실.
35. 무작위화 전 6개월 이내에 계속 진행 중인 알코올 또는 약물 남용의 병력 또는 증거.
36. MRA 영상 하위 연구에 대한 특정 사항: MRA (예를 들어, 금속 임플란트, 금속 이물질, 심장 박동 조절기, 제세동기) 및 가돌리늄 기반 제제 사용에 대한 절대적 금기 사항 (예를 들어, 심각한 신부전증 환자, 가돌리늄 기반 조영제에 대한 이전에 심각한 알레르기/아나필락토이드 반응이 있었던 환자); 중증 신장 질환 [만성 신장 질환 역학 협력(CKD-EPI)에 따른 추정 사구체 여과율(eGFR) < 30 mL/min/1.73 m2] 또는 신장 기능이 급성 악화되어 신성 전신 섬유증의 위험이 있는 환자.
치료
연구 치료
조사 및 대조 약물
각 연구 기관은 노파르티스에서 동일한 외관의 포장으로 조사 치료를 제공한다. 조사 치료 포장에는 2-파트의 라벨을 갖는다. 이 라벨의 각 부분에는 위약 또는 활성 치료에 해당하는 고유한 무작위 번호가 인쇄되어 있다.
연구 치료 투여 개요는 도 8에 나와 있다. 참가자는 치료 기간 1 (기준선부터 투여 전 56주차까지) 동안 현장에서 현장 직원이 모든 세쿠키누맙 및 위약 주사를 제공받을 것이다. 56주차 용량이 또한 현장에서 제공될 것이다.
치료 기간 2 (56주차 투여부터 108주차까지) 동안 투여하는 경우, 참가자는 절차에 대한 적절한 교육을 받은 후 60주차부터 집에서 투여할 수 있다. 그러나 참가자가 임상시험용 의약품 투여를 위해 현장에 오고 싶어하는 경우 그렇게 할 수 있다. 56주차에 현장 직원은 현장에서 연구 치료를 시행하고, 연구 치료의 다음 2개월 동안 집에서 투여할 수 있도록 임상시험용 의약품을 분배한다. 모든 참가자는 56주차부터 연구가 끝날 때까지 2~3개월마다 현장을 방문한다.
PFS는 이중-맹검 방식으로 포장되므로 준비할 필요가 없다. 연구 치료는 다음과 같이 라벨이 붙을 것이다:
· 이중 맹검 세쿠키누맙 및 위약 미리 충전된 주사기 (PFS)에는 "AIN457 300 mg/2 ml/위약"이라고 라벨이 붙는다.
참가자는 또한 기준선에서 52주차까지 점감 투약 요법을 위해 오픈-라벨 방식으로 ≥ 20 mg/일 및 이중-맹검 방식으로 < 20 mg/일의 프레드니손을 투여받을 것이다. 참가자는 연구 현장 방문 시 현장에서 현장 직원에 의해 프레드니손을 제공받고 연구 방문 사이에 집에서 투여할 수 있는 충분한 프레드니손을 공급받을 ㄱ것이다.
<표 0-3>
임상시험용 및 대조군 약물
추가 연구 치료
기준선으로부터의 프레드니손
기준선부터 시작하여, 프레드니손은 GC 점감 요법의 일부로 참가자에게 제공될 것이다. 다양한 강도 (1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 20 mg)의 과포화 프레드니손 정제와 위약 정제는 블리스터 팩 (매일 4개의 블리스터)에 합쳐져 참가자가 무작위화된 치료 그룹(세쿠키누맙 또는 위약)에 대한 지정된 점감에 따라 일일 용량 요구 사항을 충족한다. 과포화는 프레드니손 용량 <20 mg/일에서 시작하는 데 필요한 일일 프레드니손 용량을 눈가리개로 가리는 것을 허용한다. 과포화 정제도 블리스터 팩에 합쳐져 총 일일 투여량이 ≥20 mg/일이 되지만, 용량은 연구자와 참가자에게 알려진다.
치료 아암/그룹
대략 240명의 참가자가 2:1 (세쿠키누맙: 위약) 비율로 다음 2개 치료 아암 중 하나에 무작위화될 것이다.
· 그룹 1: 세쿠키누맙 300 mg s.c.(2 ml) + 26주간 프레드니손 점감 요법
· 그룹 2: 위약 s.c. (2 ml) + 52주간 프레드니손 점감 요법
계층화: 각 치료 그룹에서 균형 잡힌 기준 프레드니손 용량 분포를 달성하기 위해 무작위화는 참가자의 GCA 상태 (새로 발병한 또는 재발 GCA)와 기준 프레드니손 용량 (>30 mg/일 및 ≤30 mg/일 프레드니손)에 따라 기준선에서 계층화될 것이다.
치료 기간 1(기준선에서 투여 전 56주): 참가자는 기준선, 1주차, 2주차, 3주차에 세쿠키누맙 또는 위약을 투여받을 것이고, 연구 현장에서 4주차부터 52주차까지 4주마다 투여를 받을 것이다
미리 특정된 프레드니손 점감 (세쿠키누맙 군의 경우 26주, 위약 군의 경우 52주)에 따라 참가자는 기준선에서 52주차까지 프레드니손과 세쿠키누맙 또는 프레드니손과 위약의 조합을 투여받을 것이다.
12주차까지 임상적 관해를 달성하지 못하거나 임상적 관해를 달성한 후 GCA 임상적 재발을 경험한 참가자는 회피 치료를 시작한다. 회피 치료의 참가자는 표준 치료에 따라 연구자에 의해 결정된 바와 같은 용량으로 GC (프레드니손 또는 프레드니손 균등물)를 투여받고 원래 무작위 이중 맹검 연구 치료를 계속 받는다. 또는 연구자의 재량에 따라 참가자는 연구 치료를 중단하고 구조 치료(GCA에 대한 대체 치료)를 받을 수 있다. 회피e 또는 구조 치료를 받는 참가자는 모든 후속 예정 방문 및 평가에 계속 참석할 것이다.
치료 기간 2 (56주차 투여에서 108주차까지): 56주차부터 치료 기간 2에서 참가자는 참가자의 임상적 관해 상태에 따라 다음과 같이 추가 치료를 받을 것이다:
· 56주차에 지속된 임상적 관해 상태에 있는 참가자 (56주차까지 재발 없이 52주차에 임상적 관해를 달성한 참가자로 정의)는 아래와 같이 치료 기간 2에서 108주차에 끝나는 연구 치료를 계속 받는다.
· 처음에 세쿠키누맙으로 무작위화된 참가자는 이중 맹검 방식으로 세쿠키누맙 300 mg s.c. q4w 또는 위약으로 1:1 비율로 다시 무작위화된다.
· 처음에 위약으로 무작위화된 참가자는 맹검 방식으로 위약을 계속 복용한다.
· 치료 기간 2 동안 참가자가 임상적으로 재발하면 OL 세쿠키누맙 300 mg s.c.를 제공한다. OL 세쿠키누맙의 치료 시작은 치료 기간 1의 세쿠키누맙 치료와 유사하며, 처음 4주 동안 매주(qw) 투여한 다음에 첫 번째 복용 후 4주에 시작하여 4주마다(q4w) 투여한다. GC는 연구자가 결정한 용량으로 표준 치료에 따라 투여될 것이다.
· 임상적으로 재발한 후 OL 세쿠키누맙을 시작한 후 12주가 지나도 임상적 관해를 달성하지 못하거나 치료 기간 2 동안 OL 세쿠키누맙에서 임상적으로 재발한 참가자는 OL 세쿠키누맙을 중단하고 EOT 및 EOS 방문에 참석한다. 표준 치료에 따른 추가 치료는 연구자에 의해 결정될 것이다.
· 56주차에 지속된 임상적 관해에 도달하지 못한 참가자 (회피 치료 참가자 포함)는 56주차부터 OL 세쿠키누맙 300 mg s.c. 치료를 제공받을 것이다.
· OL 세쿠키누맙 치료 시작은 세쿠키누맙 치료 그룹의 경우와 유사하며, 처음 4주 동안 매주(qw) 투여한 다음에, 첫 번째 투여 후 4주 후에 4주마다(q4w) 투여한다. 참가자는 또한 표준 치료에 따라 연구자에 의해 결정된 바와 같은 용량으로 GC 치료를 받을 것이다.
· OL 세쿠키누맙을 시작한 후 12주까지 임상적 관해에 도달하지 못하거나 치료 기간 2 동안 OL 세쿠키누맙에서 임상적 재발이 발생한 참가자는 OL 세쿠키누맙을 중단하고 EOT 및 EOS 방문에 참석한다. 추가 치료는 연구자에 의해 결정된 바오 같다.
치료 지속기간
이 연구에서 계획된 연구 치료의 최대 기간은 108주이며, 연구 내 마지막 투여는 104주차에 이루어진다. 참가자는 위에 언급된 바와 같이 연구 치료를 조기에 중단하거나, 용납할 수 없는 독성, 질병 진행 및/또는 연구자 또는 참가자의 재량에 따라 중단될 수 있다.
시험 후 접근(Post-Trial Access)
108주차에 맹검 연구 치료 (세쿠키누맙 또는 위약)를 받고 있는 참가자: 108주차에 맹검 연구 치료를 받고 지속된 임상적 관해 상태에 있는 참가자 (즉, 수반되는 GC 없이 연구 치료만 받고 있는 경우)는 치료를 완료 (104주차에 마지막 용량)하고, 108주차에 EOT 방문을 완료하고, 116주차에 EOS 방문을 완료할 것이다. 표준 관행에 따라 연구자의 의견에 따라 시험 후 세쿠키누맙을 투여받아 임상적 이점을 얻을 수 있는 참가자의 경우 현지 법률 및 규정에 따라 OL 세쿠키누맙을 제공하기 위해 최선을 다한다. 연구 치료를 완료한 후 OL 세쿠키누맙을 시작하는 참가자의 경우 116주차에 EOS 방문이 면제될 것이다.
108주차에 OL 세쿠키누맙을 복용하는 참가자: 108주차에 OL 세쿠키누맙을 복용하는 참가자는 치료를 완료하고(104주차에 마지막 투여), 108주차에 EOT 방문을 완료하고, 116주차에 EOS 방문을 완료할 것이다. 연구자의 의견으로 OL 세쿠키누맙에서 여전히 임상적 이점을 얻고 있는 참가자의 경우, 현지 법률 및 규정에 따라 OL 세쿠키누맙 제공을 계속하기 위해 온갖 노력을 다할 것이다. 시험 후 OL 세쿠키누맙에 대한 접근이 제공되는 경우, 116주차에 EOS 방문은 면제될 것이다. 아직 12주차의 OL 세쿠키누맙을 투여받지 않은 참가자의 경우, 연구자는 참가자가 OL 세쿠키누맙에서 임상적 이점을 얻고 있는지 평가하고 시험 후 접근 시 치료를 계속해야 한다.
기타 치료(들)
병용 요법
참가자가 연구에 등록한 후 투여된 모든 약물, 시술 및 중요한 비약물 요법(물리 치료 및 수혈 포함)은 해당 사례 보고서 양식(CRF)에 기록해야 한다.
각 병용 약물은 모든 제외 기준/금지 약물에 대해 개별적으로 평가해야 한다. 의심되는 경우 연구자는 참가자를 무작위화하거나 새로운 약물을 시작하기 전에 노파르티스 의료 모니터에게 연락해야 한다. 참가자가 이미 등록된 경우 노파르티스에 연락하여 참가자가 연구에 계속 참여해야 하는지 여부를 확인해야 한다.
주의 및/또는 조치가 필요한 허용된 병용 요법
메토트렉세이트 (MTX)
연구 진입 시 MTX (≤ 25 mg/주)를 복용하는 참가자는 이들이 이를 적어도 3개월 동안 복용하였고 무작위화 전 적어도 4주 동안 그리고 연구 기간 내내 안정적인 용량을 복용하고 있다면, 이들의 약물 복용을 계속하도록 허용된다.
MTX를 복용하고 있는 참가자는 무작위화 전 및 시험 기간 동안 MTX 연관 독성의 가능성을 최소화하기 위해 엽산 보충제를 복용하고 있어야 한다.
비타민 D
모든 치료 그룹에서 코르티코스테로이드를 사용하므로 연구 기간 동안 골다공증 예방을 위해 비타민 D (1일 1000 I.U. 용량)와 칼슘 보충제를 강력히 권장한다.
참조문헌
서열 목록
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Claims (33)
- 거대 세포 동맥염(giant cell arteritis)의 치료를 필요로 하는 환자에게 약 150 mg - 약 300 mg의 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 피하 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 거대 세포 동맥염을 치료하는 방법으로서, 여기서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 두 개의 성숙한 인간 IL-17 단백질 사슬을 갖는 인간 IL-17 동종이량체(homodimer)의 에피토프(epitope)에 결합하며, 상기 에피토프는 하나의 사슬 상에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 하나의 사슬 상에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하며, 여기서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 인간 IL-17에 대한 약 100-200 pM의 KD를 가지며, 여기서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 약 4주의 생체내 반감기(in vivo half-life)를 갖는, 방법.
- 제1항에 있어서, 환자가 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 로딩 용량(loading dose)으로서 투여받는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 환자가 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 주간 로딩 용량(weekly loading dose)으로서 투여받는, 방법.
- 제3항에 있어서, 환자가 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주차 동안 투여받는, 방법.
- 제1항에 있어서, 환자가 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 2주마다 또는 4주마다 투여받는, 방법.
- 제5항에 있어서, 환자가 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 적어도 26주, 또는 적어도 52주, 또는 적어도 2년의 총 치료 지속기간(duration) 동안 투여받는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 주간 로딩 용량으로서 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주차 동안 그리고 그 후에 2주마다 또는 그 후에 4주마다 투여받는, 방법.
- 제3항에 있어서, 환자가 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주차 동안 매주, 그리고 그 다음에 4주마다 투여받는, 방법.
- 제8항에 있어서, 환자가 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 0주, 1주, 2주, 3주, 4주, 8주 및 12주차 동안 투여받는, 방법.
- 제8항에 있어서, 환자가 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주차 동안 매주, 그리고 그 다음에 그 후에 4주마다, 적어도 26주, 적어도 52주, 또는 적어도 2년의 총 치료 지속기간 동안 투여받는, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 치료하기 전에, 환자가 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손, 프레드니솔론, 또는 메틸프레드니솔론으로 치료, TNF-알파 억제제로 치료, IL-6 억제제로 치료, 메토트렉세이트로 치료, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 이전 GCA 치료에 반응하지 못하였거나, 반응이 부적절(inadequate)하였거나, 불내성(intolerant)이었던, 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 사용한 치료가 효과적인 GCA 치료 또는 GCA 관해(remission)를 유도하거나 유지하기에 충분한 코르티코스테로이드의 용량(dose)을 감소시키는, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 코르티코스테로이드 없이 GCA의 치료적으로 효과적인 치료를 포함하고/하거나; 수반되는 코르티코스테로이드 치료 없이 GCA 관해를 유도하거나 유지하는 방법.
- 제13항에 있어서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 사용한 치료가 환자에서 플레어(flare) 시간을 증가시키고, 플레어가 GCA의 징후(sign) 또는 증상(symptom) 및/또는 적혈구 침강 속도(erythrocyte sedimentation rate) (ESR) ≥ 30 mm/hr 및/또는 CRP ≥ 10 mg/L에 의해 나타나는, 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 표준 치료(standard of care, SoC)에 따라 치료를 받는 환자와 비교하여, IL-17 길항제로 28주, 또는 52주, 또는 2년의 치료 후 감소된 누적 코르티코스테로이드 용량을 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 활성(active) GCA를 갖거나, 새로 진단된 GCA를 갖거나, 재발성(relapsing) GCA를 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 프레드니솔론의 ≤ 5 mg/일에 상응하는 코르티코스테로이드 용량을 사용하여 GCA에 대해 효과적으로 치료받는, 방법.
- 제17항에 있어서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 사용한 치료가 의사의 전반적 평가(Physician's global assessment, PhGA) 시각적 아날로그 척도(visual analog scale, VAS); 환자가 보고한 결과(Patient reported outcome, PRO); 환자의 전반적 평가(Patient global assessment, PGA) VAS; 만성 질병 요법 피로의 기능적 평가(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue, FACIT-피로); 약식(Short form) 36 (SF36); 및 EuroQoL 5D (EQ-5D)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 임상 평가에서 개선을 유도하고/하며; 여기서 환자가 초음파 및/또는 MRI에 의해 혈관 염증의 감소를 나타내며, 예를 들어, 여기서 혈관 염증의 감소가 L-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 사용한 치료의 부재 하에 달성된 것보다 크거나, 코르티코스테로이드 단독 또는 IL-6 또는 TNF-알파 억제제와 조합한 치료에 의해 달성된 것보다 크거나, IL-6 또는 TNF-알파 억제제를 사용한 치료에 의해 달성된 것보다 큰, 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 다음을 포함하는, 방법:
i) 서열번호: 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH);
ii) 서열번호: 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL);
iii) 서열번호: 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인;
iv) 서열번호: 1, 서열번호: 2, 및 서열번호: 3으로 제시된 초가변(hypervariable) 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인;
v) 서열번호: 4, 서열번호: 5 및 서열번호: 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인;
vi) 서열번호: 11, 서열번호: 12 및 서열번호: 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인;
vii) 서열번호: 1, 서열번호: 2, 및 서열번호: 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 4, 서열번호: 5 및 서열번호: 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인;
viii) 서열번호: 11, 서열번호: 12 및 서열번호: 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 4, 서열번호: 5 및 서열번호: 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인;
ix) 서열번호: 14로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄;
x) 서열번호: 15로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄; 또는
xi) 서열번호: 14로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 및 서열번호: 15로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄. - 제19항에 있어서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 세쿠키누맙(secukinumab)인 방법.
- 활성 GCA를 갖는 환자에게 약 300 mg의 세쿠키누맙을 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주 차에, 그리고 그 다음에 그 후에 4주마다 피하 주사에 의해 투여하는 단계를 포함하는, 활성 GCA를 갖는 환자를 치료하는 방법.
- 활성 GCA를 갖는 환자에게 약 300 mg의 세쿠키누맙을 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주차에, 그리고 그 다음에 그 후에 4주마다 적어도 52주의 총 치료 지속기간 동안 피하 주사에 의해 투여하는 단계를 포함하는, 활성 GCA를 갖는 환자를 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 적어도 50세인 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 예를 들어, 치료 전에, 환자가 GCA의 명확한 두개골 증상(Unequivocal cranial symptom), GCA의 특징을 보여주는 측두 동맥 생검(Temporal artery biopsy, TAB) 및/또는 혈관염(vasculitis)의 증거를 가진 단면 영상화 연구(cross-sectional imaging study), 예컨대 초음파 (예를 들어 두개골 또는 액와(axillary)), MRA, CTA, 또는 PET-CT에 의해 나타난 바와 같은 활성 GCA를 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 예를 들어, 치료 전에 환자가 활성 GCA 또는 TAB 또는 영상화 연구(imaging study)에서 활성 GCA에 기인한 적혈구 침강 속도 (ESR) ≥ 30 mm/hr 또는 C-반응성 단백질 (CRP) ≥ 10 mg/L을 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 치료의 첫 26주 동안 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손 또는 프레드니솔론)를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제26항에 있어서, 치료의 첫 26주 동안 코르티코스테로이드 용량의 양을 점감시키는(tapering) 단계를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주차에 주 1회 150 mg 세쿠키누맙의 로딩 용량을 투여하고, 그 후에 매월, 4주마다, 또는 2주마다 세쿠키누맙의 유지 용량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제28항에 있어서, 유지 용량이 150 mg 세쿠키누맙인 방법.
- 제28항에 있어서, 유지 용량이 4주마다 투여되는 150 mg 세쿠키누맙인 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주차에 주 1회 300 mg 세쿠키누맙의 로딩 용량을 투여하고, 그 후에 매월, 4주마다, 또는 2주마다 세쿠키누맙의 유지 용량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제28항에 있어서, 유지 용량이 300 mg 세쿠키누맙인 방법.
- 제28항에 있어서, 유지 용량이 4주마다 투여되는 300 mg 세쿠키누맙인 방법.
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