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KR20250008770A - 물 활성화 하이드로겔 기반 의료용 패치, 유연한 기재 및 이러한 패치의 제조 및 사용 방법 - Google Patents

물 활성화 하이드로겔 기반 의료용 패치, 유연한 기재 및 이러한 패치의 제조 및 사용 방법 Download PDF

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KR20250008770A
KR20250008770A KR1020247040528A KR20247040528A KR20250008770A KR 20250008770 A KR20250008770 A KR 20250008770A KR 1020247040528 A KR1020247040528 A KR 1020247040528A KR 20247040528 A KR20247040528 A KR 20247040528A KR 20250008770 A KR20250008770 A KR 20250008770A
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KR
South Korea
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hydrogel precursor
medical patch
patch
substrate
medical
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020247040528A
Other languages
English (en)
Inventor
마이클 바셋
단 탄 레
데이비드 주스티
Original Assignee
프라맨드 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US17/738,847 external-priority patent/US20230355829A1/en
Priority claimed from US18/142,956 external-priority patent/US20240366829A1/en
Application filed by 프라맨드 엘엘씨 filed Critical 프라맨드 엘엘씨
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Abstract

의료용 패치는 생체적합성 기재 및 기재 상의 건조 하이드로겔 전구체 층을 포함할 수 있으며, 상기 건조 하이드로겔 전구체 층은 다수의 친전자성 작용기를 갖는 친전자성 하이드로겔 전구체 및 다수의 양성자화 아민기를 갖는 친핵성 하이드로겔 전구체를 포함하고, 물 함량은 약 2중량% 이하이다. 친전자성 하이드로겔 전구체와 친핵성 하이드로겔 전구체는 둘 모두 실질적으로 가교되지 않았으며, 서로 혼합되거나 직접 접촉한다. 의료용 패치는 건조한 환경에서 하이드로겔 전구체의 용융 혼합물을 코팅하거나, 압축 젤라틴 기재와 같은 다공성 친수성 기재에 건조한 비수용성 용매의 용액 코팅을 기반으로 형성될 수 있다.　 유연한 의료용 패치는 캘린더링과 같은 코팅된 기재를 압축하는 방법을 통해 형성될 수 있다. 의료용 패치는 출혈하는 상처 등에 붙이는 사용할 수 있으며 지혈 패치 역할을 할 수 있다.

Description

물 활성화 하이드로겔 기반 의료용 패치, 유연한 기재 및 이러한 패치의 제조 및 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 PCT 출원은 2022년 5월 6일에 제출된 Bassett 등의 "Water Activated Hydrogel-Based Medical Patches, and Methods of Making and Using Such Patches"이라는 제목의 공동 계류 중인 미국 특허 출원 제17/738,847호, 및 2023년 5월 3일에 제출된 Bassett 등의 "Water Activated Hydrogel-Based Medical Patches, Flexible Substrates, and Methods of Making and Using Such Patches"이라는 제목의 제18/142,956호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 두 문헌은 본 명세서에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 하이드로겔 기반 의료용 패치에 관한 것으로, 보다 특히 이러한 패치를 출혈, 수술적 봉합을 제어하고, 치유를 촉진하고, 국소적 약물을 전달하는 지혈 패치로서 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 패치를 제조하는 방법, 예를 들어 적합한 기재에 주조되는 용융 혼합물을 형성하는 방법에 관한 것이다. 유연한 기재를 사용하면 접힌 패치를 전달하여 도달하기 어려운 위치에도 배치할 수 있다.
하이드로겔은 수술적 봉합, 약물 전달, 조직 필러, 스페이서 등 의료 분야에서 다양한 용도로 사용된다. 상처 치유의 맥락에서, 하이드로겔 소재는 조직을 분리하고 치유를 촉진하는 친수성 환경을 제공할 수 있다. 지혈 및 기타 상처 치유 적용에서 기존 제품은 효과적인 사용을 제약하는 한계를 가진다.
제1 양태에서, 본 발명은 생체적합성 기재 및 기재 상의 건조 하이드로겔 전구체 층을 포함하는 의료용 패치에 관한 것으로, 상기 건조 하이드로겔 전구체 층은 다수의 친전자성 작용기를 갖는 친전자성 하이드로겔 전구체 및 다수의 양성자화 아민기를 갖는 친핵성 하이드로겔 전구체를 포함하고, 물 함량은 약 2중량% 이하이다. 일반적으로, 친전자성 하이드로겔 전구체와 친핵성 하이드로겔 전구체는 둘 다 실질적으로 가교되지 않았으며, 서로 혼합되거나 직접 접촉한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 생체적합성 기재 및 기재 상의 건조 하이드로겔 전구체 층을 포함하는 의료용 패치에 관한 것으로, 상기 건조 하이드로겔 전구체 층은 말단 반응성 친전자성 기를 갖는 다수의 아암을 갖는 PEG-친전자성 하이드로겔 전구체 및 말단 양성자화 아민기를 갖는 다수의 아암을 갖는 PEG-친핵성 하이드로겔 전구체를 포함하고, 물 함량은 약 2중량% 이하이다. 일반적으로, PEG-친전자성 하이드로겔 전구체와 PEG-친핵성 하이드로겔 전구체는 둘 모두 실질적으로 가교되지 않았으며, 건조 하이드로겔 전구체 층은 생리학적 용액으로 수화시 5분 이내에 가교된 하이드로겔을 형성한다.
다른 양태에서, 본 발명은 의료용 패치를 형성하는 방법에 관한 것으로,
상기 방법은 건조한 분위기에서 다공성 친수성 기재에 하나 이상의 액체 층을 도포하여 다공성 친수성 기재에 하이드로겔 전구체 층을 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 하이드로겔 전구체 층은 친전자성 하이드로겔 전구체와 보호된 친핵성 하이드로겔 전구체의 혼합물, 또는 친전자성 하이드로겔 전구체와 보호된 친핵성 하이드로겔 전구체 각각의 하위 층의 스택을 포함하며, 인접한 하위 층들은 서로 직접 접촉한다. 보호된 친핵성 하이드로겔 전구체는 산성화된 아민을 포함하고, 액체는 친전자성 하이드로겔 전구체 및/또는 보호된 친핵성 하이드로겔 전구체를 포함한다. 액체는 친전자성 하이드로겔 전구체 및/또는 보호된 친핵성 하이드로겔 전구체의 용융물 또는 비수용액을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 의료용 패치를 사용하는 방법에 관한 것으로,
상기 방법은 장기와 관련된 출혈 결함 상에 또는 그 안에 하나 이상의 의료용 패치를 배치하는 단계를 포함하며, 여기서 의료용 패치는 생체적합성 기재 및 기재 상의 초기 건조된 실질적으로 가교되지 않은 하이드로겔 전구체 층을 포함하며, 여기서 층은 친전자성 하이드로겔 전구체와 친핵성 전구체를 혼합물로 포함하거나 서로 직접 접촉하는 여러 개의 적층된 하위 층들로 포함한다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 다공성 친수성 물질과 하이드로겔 전구체의 혼합물을 포함하는 과립 조성물에 관한 것으로, 상기 하이드로겔 전구체는 다수의 친전자성 작용기를 갖는 친전자성 하이드로겔 전구체 및 다수의 양성자화 아민기를 갖는 친핵성 하이드로겔 전구체를 포함하고, 물 함량은 약 2중량% 이하이다. 일반적으로, 친전자성 하이드로겔 전구체와 친핵성 하이드로겔 전구체는 둘 모두 실질적으로 가교되지 않았으며, 동일한 과립 또는 별개의 과립, 또는 이들의 조합으로 존재한다. 과립 조성물은 겔화가 일어나는 출혈 결함에 배치될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 생체적합성 기재 및 생체적합성 기재의 일측을 따라 표면을 나타내는 하이드로겔 전구체를 포함하는 의료용 패치에 관한 것으로, 상기 하이드로겔 전구체는 다수의 친전자성 작용기를 갖는 친전자성 하이드로겔 전구체 및 다수의 친핵성 작용기를 갖는 친핵성 하이드로겔 전구체를 포함하고, 여기서 생체적합성 기재는 열 가교된 젤라틴을 포함한다. 하이드로겔 전구체는 생체적합성 기재의 표면으로 적어도 부분적으로 확장되어 응집성 하이드로겔 전구체 구조를 형성한다. 응집성 하이드로겔 전구체 구조는 친전자성 하이드로겔 전구체와 친핵성 하이드로겔 전구체의 혼합물 층 및/또는 별도의 인접 층들을 포함하고, 의료용 패치는 응집성 하이드로겔 전구체의 깨진(shattered) 표면을 나타낸다.
다른 양태에서, 본 발명은 의료용 패치를 형성하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 생체적합성 기재 및 생체적합성 기재의 일측을 따라 표면을 나타내는 용융물로부터의 기재에 코팅된 하이드로겔 전구체 층 또는 층들을 포함하는 구조를 압축하여 의료용 패치를 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 생체적합성 기재는 파괴된 셀 구조를 갖는 발포 젤라틴을 포함한다. 하이드로겔 전구체 층 또는 층들은 생체적합성 기재의 파괴된 셀 구조로 적어도 부분적으로 확장되어 응집성 하이드로겔 전구체 구조를 형성하고, 여기서 생리학적 체액 또는 생리학적 완충 식염수로 적시면 응집성 하이드로겔 전구체 구조가 가교되어 응집성 하이드로겔 구조를 형성한다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 유연한 의료용 패치를 사용하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하나 이상의 유연한 의료용 패치를 표적 출혈 부위 상에 또는 그 안에 배치하는 단계를 포함하고, 여기서 유연한 의료용 패치는 생체적합성 기재 및 생체적합성 기재의 일측을 따라 표면을 나타내는 하이드로겔 전구체를 포함한다. 하이드로겔 전구체는 친전자성 하이드로겔 전구체와 친핵성 하이드로겔 전구체를 혼합물로 포함하거나 서로 직접 접촉하는 여러 개의 적층 영역으로 포함하고, 생체적합성 기재는 파괴된 셀 구조를 갖는다. 일반적으로, 하이드로겔 전구체는 초기 건조되고 실질적으로 가교되지 않았으며 생체적합성 기재의 파괴된 셀 구조로 적어도 부분적으로 확장되어 응집성 하이드로겔 전구체 구조를 형성하고, 여기서 의료용 패치는 표적 출혈 부위에 지혈적으로 부착된다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 의료용 패치를 형성하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 건조 분위기에서 다공성 친수성 기재에 액체 하이드로겔 전구체를 도포하는 단계를 포함하며, 여기서 도포는 인쇄 헤드가 기재를 인쇄 위치에서 압축하여 액체 하이드로겔 전구체를 압축된 기재에 주입함으로써 수행된다. 액체 하이드로겔 전구체는 친전자성 하이드로겔 전구체 및 보호된 친핵성 하이드로겔 전구체를 포함하며, 여기서 보호된 친핵성 하이드로겔 전구체는 산성화된 아민을 포함하고, 액체 하이드로겔 전구체는 친전자성 하이드로겔 전구체 및/또는 보호된 친핵성 하이드로겔 전구체의 용융물 또는 비수용액을 포함한다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 생체적합성 기재 및 하이드로겔 전구체를 포함하는 의료용 패치에 관한 것으로, 상기 하이드로겔 전구체는 다수의 친전자성 작용기를 갖는 친전자성 하이드로겔 전구체 및 다수의 친핵성 작용기를 갖는 친핵성 하이드로겔 전구체의 고체 혼합물 및/또는 별도의 고체 층들을 포함하고, 여기서 친전자성 하이드로겔 전구체와 친핵성 하이드로겔 전구체는 둘 모두 실질적으로 가교되지 않았다. 생체적합성 기재는 파괴된 셀 구조를 갖는 열 가교된 젤라틴을 포함하며, 여기서 하이드로겔 전구체는 생체적합성 기재의 파괴된 셀 구조 내로 적어도 부분적으로 확장되어 응집성 하이드로겔 전구체 구조를 형성한다.
도 1a는 지혈 패치 구조의 사시도이다.
도 1b는 다층 지혈 패치 구조의 사시도이다.
도 1c는 압축된 기재를 갖는 지혈 패치 구조의 사시도이다.
도 1d는 압축된 기재와 깨진 표면을 가진 응집성 하이드로겔 전구체 네트워크를 갖는 지혈 패치 구조의 사시도이다.
도 2는 혼합된 전구체 조성물을 기재 상에 분무 코팅하여 지혈 패치를 만드는 장치의 사시도이다.
도 3a는 혼합된 전구체 조성물을 기재 상에 슬롯 다이 코팅하여 지혈 패치를 만드는 장치의 측면도이다.
도 3b는 코팅 중에 기재를 누르기 위해 코팅 헤드를 조정하는 도 3a의 장치와 유사한 슬롯 다이 코팅용 장치의 측면도이다.
도 4a는 혼합된 전구체 조성물을 기재 상에 연속 롤 슬롯 다이 코팅하여 지혈 패치를 만드는 장치의 측면도이다.
도 4b는 본 발명의 구현예에 따른 2단계 압축 공정에 대한 흐름도이다.
도 4c는 젤라틴 시트와 하이드로겔 전구체 조성물로부터 유연한 지혈 패치 제품을 만드는 공정 흐름의 측면도이다.
도 4d는 캘린더 롤러 사이의 갭의 측면도이다.
도 5는 관형 장기 주위에 감긴 지혈 패치의 도면이다.
도 6은 비관형 장기에 붙인 지혈 패치의 도면이다.
도 7은 피부에 붙인 지혈 패치의 도면이다.
도 8a는 조직의 출혈 결함의 단면도이다.
도 8b는 도 8a의 출혈 결함에 배치 후의 지혈 패치의 단면도이다.
도 8c는 출혈 결함에 부착된 도 8b의 지혈 패치의 단면도이다.
도 8d는 지혈 패치가 흡수된 후의 치유된 조직의 단면도이다.
도 9는 결함 출혈 점수에 대한 아담 척도(Adam's Scale)의 도면이다.
도 10a는 채널 결함 내에 패치의 초기 배치 사진이다.
도 10b는 도 10a에 도시된 배치 1분 후의 사진이다.
도 11은 상업용 텍스처 분석기를 사용하여 평가한 대표적인 패치 샘플에 대한 힘 대 시간의 플롯이다.
도 12a는 원뿔 모양의 맨드렐을 사용하여 자궁경부 내에 배치된 원뿔 모양의 지혈 패치를 나타낸 도면이다.
도 12b는 자궁경부에 배치된 원뿔 모양의 지혈 패치를 나타낸 도면으로, 왼쪽 삽화는 원뿔 모양의 맨드렐이 패치를 자궁경부로 누르는 모습을 보여주고, 오른쪽 삽화는 원뿔 모양의 맨드렐이 제거되고 원뿔 모양의 패치가 자궁경부에 유지된 모습을 보여준다. 왼쪽 삽화에는 맨드렐의 원뿔 모양 말단만 묘사되어 있으며, 원뿔 모양 맨드렐의 손잡이는 도시되어 있지 않다.
도 13a는 아코디언 모양으로 접힌 유연한 지혈 패치의 사시도이다.
도 13b는 집게를 사용하여 아코디언 모양으로 접힌 유연한 지혈 패치를 캐뉼라에 삽입하는 모습을 나타낸 도면이다.
도 13c는 아코디언 형태로 폭방향으로 접힌 유연한 지혈 패치를 나타낸 도면이다.
도 13d는 집게를 사용하여 아코디언 모양으로 접힌 유연한 지혈 패치를 캐뉼라에 삽입하는 모습을 나타낸 도면이다.
도 14는 집게를 사용하여 복강경 수술 부위에 아코디언 모양으로 접힌 유연한 지혈 패치를 삽입하는 모습을 나타낸 도면이다.
도 15a는 가교 젤라틴 기재의 SEM 이미지이다.
도 15b는 캘린더링 후 도 15a의 가교 젤라틴 기재의 SEM 이미지이다.
도 15c는 가교 젤라틴 기재의 SEM 이미지이다.
도 15d는 캘린더링 후 도 15c의 가교 젤라틴 기재의 SEM 이미지이다.
도 16a는 전구체 코팅 젤라틴 기재 표면의 SEM 이미지이다.
도 16b는 5 mm 간격으로 설정된 캘린더 롤러로 압축한 후의 전구체 코팅 젤라틴 기재 표면의 SEM 이미지이다.
도 16c는 2 mm 간격으로 설정된 캘린더 롤러로 압축한 후의 전구체 코팅 젤라틴 기재 표면의 SEM 이미지이다.
도 16d는 캘린더 롤러 간격을 5 mm로 설정하여 1차 압축한 후, 캘린더 롤러 간격을 2 mm로 설정하여 2차 압축한 후의 전구체 코팅 젤라틴 기재 표면의 SEM 이미지이다.
도 17a는 전구체 코팅 젤라틴 기재의 단면의 SEM 이미지이다.
도 17b는 캘린더링 후 도 17a의 전구체 코팅 젤라틴 기재의 단면의 SEM 이미지이다.
도 18a는 코팅 전에 기재가 압축되지 않은 전구체 코팅 기재의 첫 번째 사진이다.
도 18b는 코팅 전에 기재가 압축되지 않은 전구체 코팅 기재의 두 번째 사진이다.
도 18c는 코팅 전에 기재를 캘린더링한 전구체 코팅 기재의 사진이다.
도 19는 압축되지 않은 기재와 압축된 기재의 시간에 따른 평균 체액 흡수율을 나타낸 플롯이다.
의료용 패치는 기재 위에 건조된 하이드로겔 전구체 층을 혼합물로 형성하거나 또는 인접한 하위 층들을 직접 접촉시켜 형성되며, 생물학적 체액으로 수화시 자발적으로 가교되어 조직에 부착될 수 있는 하이드로겔을 형성한다. 일반적으로, 하이드로겔 전구체는 혈액이나 조직과 반응할 필요가 없는데, 그 이유는 임의의 생리학적 체액은 동일하거나 거의 동일한 양의 친핵성 작용기와 친전자성 작용기가 반응하여 가교를 활성화할 수 있기 때문이다. 하이드로겔 전구체 층을 형성하기 위한 가공은 일반적으로 친핵성 기를 보호하고 반응성 종이 접촉하더라도 습기를 회피하여 가공 중에 실질적인 가교를 회피하도록 선택된다. 가공은 전구체의 탈수된 용융 혼합물을 형성한 다음 코팅하거나 주조하여 층을 형성하는 것 또는 혼합물의 비수용성 용액을 코팅하고 용매를 제거하는 것을 포함할 수 있다. 건조된 하이드로겔을 지지하는 기재는 흡수성이 있도록 선택될 수 있으므로, 기재는 패치의 지혈 기능을 더욱 도울 수 있다. 나아가, 패치의 가공과 하이드로겔 전구체의 침착은 하이드로겔 전구체 물질이 기재에 잘 부착되고, 완성된 패치 내 상처에 부착되는 표면을 제공하는 하이드로겔 전구체 물질이 좋은 응집력을 갖는 유연한 패치를 얻도록 설계될 수 있다. 유연한 생분해성 기재를 사용하면 접근하기 어려운 위치 및/또는 특이한 모양의 상처에 패치를 배치시킬 수 있다. 가교 과정 중 조직과의 접촉은 조직과 공유 결합이 발생하든 발생하지 않든지, 혈액이 존재하든 존재하지 않든지 원하는 접착 결합의 형성을 촉진할 수 있다. 선택된 구성 요소를 갖춘 패치는 조각나지 않고 접힐 수 있으므로 트로카(trocar)를 통해 복강경 수술 시 전달하거나 상처 위에 삽입하기보다는 상처에 삽입하기 위해 접힐 수 있다. 기재를 적절히 선택하면 패치의 유연성이 높아지고, 바람직한 패치는 압축 젤라틴 스펀지에 적절히 통합된 전구체 층이 압축 스펀지에 침투하는 형태로 구성될 수 있다. 하이드로겔 전구체 층은 표면에 놀라울 정도로 잘 부착되어 혈액이나 상처와 직접 접촉할 필요 없이 패치의 가장자리를 따라 결합을 제공한다. 이러한 패치에서 발견된 결과는 상처 등의 필러로서도 이 재료가 상당히 유용하다는 것을 나타내는데, 이는 잘게 썬 패치나 동등하게 형성된 재료로 형성될 수 있으며 이때 구성 요소는 각각 따로 잘게 썰거나 분쇄하거나, 다른 방식으로 조각낼 수 있다.
젤라틴 기재는 적절한 시간 범위 내에서 바람직한 체액 흡수 뿐만 아니라 생분해를 제공할 수 있다. 특히 발포 젤라틴은 이러한 특성을 충족하지만, 융합 섬유 젤라틴과 같이 다른 다공성 젤라틴 형태도 유사한 특성을 가질 수 있다. 그러나 이러한 재료에서 직접적으로 얻을 수 있는 것보다 더 높은 수준의 유연성이 필요하다는 것이 발견되었다. 전구체 물질을 침착하기 전 및/또는 침착한 후에 캘린더링 등을 이용하여 기재를 압축하는 것은 상당히 높은 수준의 유연성을 부여하는 데 바람직할 수 있다. 다공성 젤라틴 기재를 사용하는 맥락에서, 전구체 물질은 전구체의 혼합물로서 및/또는 별도의 전구체들로서 기재 표면에 코팅되어, 친전자성 하이드로겔 전구체와 친핵성 하이드로겔 전구체의 혼합물 층 및/또는 별도의 인접 층들을 제공한다. 코팅 기재는 혼합물 층 및/또는 별도의 인접 층들의 응집력 및 기재에 대한 접착력 측면에서 유연하면서도 기계적으로 견고해야 하며, 전구체가 건조 패치에서 박리되거나 벗겨지지 않도록 하는 것이 요망된다. 용융물 또는 비수용성 용액의 하이드로겔 전구체를 약간의 압축 하에 기재에 주입하면 하이드로겔 전구체의 다공성 기재에 대한 부착이 향상되고 하이드로겔 전구체의 응집성도 양호하게 유지하는 것으로 밝혀졌다. 기재의 탄성으로 인해 하이드로겔 전구체가 침착된 후 기재의 두께가 회복될 수 있지만, 하이드로겔 전구체가 기재 내에 잘 침투하여 침착되면 하이드로겔 전구체가 기재에 잘 부착되는 동시에, 대부분 또는 전체 표면에 하이드로겔 전구체의 표면을 나타내어 사용 중에 패치가 조직 표면에 부착되게 된다. 하이드로겔 전구체를 침착한 후, 캘린더링 등에 의해 구조를 압축하여, 패치의 유연성을 더욱 향상시킬 수 있는 데, 이로 인해 전구체의 표면이 깨질 수 있다. 그 결과 패치 구조는 하이드로겔 전구체의 양호한 응집력과 접착력을 유지하면서 원하는 유연성을 가질 수 있으므로 하이드로겔 전구체의 박리나 벗겨짐을 피할 수 있다. 하이드로겔 전구체는 표면층의 특징을 일부 갖고 있지만, 하이드로겔 전구체는 또한 적어도 부분적으로 기재에 침투하여 통합된 구조의 특징을 일부 갖고 있다. 응집성 하이드로겔 전구체 구조는 하이드로겔 전구체와 기재 사이의 확산 경계를 통해 기재에 부착될 수 있다. 기재의 표면을 따라 나타나는 하이드로겔 전구체 내로 기재의 젤라틴의 털이 침투할 수 있는데, 이는 기재 표면이 현미경적으로 매끄럽지 않기 때문이며, 하이드로겔 전구체가 기재의 일부 내로 침투하여 매립되어 응집성 하이드로겔 전구체 구조 내에서 하이드로겔 전구체와 기재 사이에 확산 경계를 형성할 수 있다. 다양한 맥락에서, 하이드로겔 전구체는 대안적으로 하이드로겔 전구체의 표면을 나타내는 층 또는 코팅으로서 또는 응집성 하이드로겔 전구체 구조(또는 응집성 하이드로겔 전구체 네트워크)로서 설명될 수 있다. 기재와 하이드로겔 전구체 사이에 명확한 경계가 없더라도, 하이드로겔 전구체는 기재를 따라 여전히 표면을 나타내어 하이드로겔 전구체가 수화됨에 따라 패치가 젖은 조직에 부착될 수 있도록 한다.
혼합물과 같은 하이드로겔 전구체의 건조 층은 일반적으로 다수의 친전자성 작용기를 갖는 제1 하이드로겔 전구체 및 다수의 양성자화 아민기, 일반적으로 1차 아민을 갖는 제2 하이드로겔 전구체를 포함한다. 특히, 친핵성 아민은 양성자화되어 양이온성 암모늄기를 형성할 수 있으며, 이는 아민이 탈양성자화될 때까지 친핵성 반응으로부터 아민을 보호한다. 염화물과 같은 할로겐화물, 또는 다른 강산의 공액 음이온이 상대 이온이 될 수 있다. 친전자성 작용기와 친핵성 작용기는 혼합물이 수화되고 수화시 산이 희석되어 암모늄기가 탈양성자화되면 공유 결합 가교를 형성하도록 반응할 수 있다. 따라서, 패치 제품에서 하이드로겔 전구체는 실질적으로 가교되지 않으며, 이에 대해서는 아래에서 자세히 설명한다. 일부 구현예에서, 패치 또는 그 일부는 분해될 수 있다. 전구체는 별개의 층으로 도포되거나 미리 혼합된 용융물로 도포될 수 있다. 용융물을 선택한 경우, 최대의 저장 안정성을 제공하기 위해 혼합된 전구체의 녹는점을 사용하여 실온에서 고체를 유지하는 것이 유리하다. 전구체 혼합물은 실온에서 액체인 성분을 포함할 수 있지만, 혼합물의 녹는점은 실온보다 높다. 원칙적으로, 전구체 혼합물은 실온에서 점성을 갖는 액체일 수 있지만, 생성된 패치는 저장 안정성을 보장하기 위해 냉장 보관이 필요할 수 있다. 패치는 이식형으로 사용하거나 노출된 조직이나 피부 조직의 치유에 사용될 수 있다. 기재는 이에 따라 선택될 수 있다. 패치는 지혈에 효과적일 수 있다. 지혈 도포의 경우 흡수성 기재가 매우 바람직하다. 흡수성 기재는 콜라겐, 젤라틴, 셀룰로스 또는 기타 유사한 생체고분자와 같은 천연 재료, 또는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐알코올 또는 기타 수용성 또는 수팽창성 합성 고분자를 포함하는 고분자와 같은 합성 하이드로겔, 또는 생체고분자와의 조합으로 형성될 수 있다. 유연하고 드레이프성이 양호한 기재는 일반적으로 바람직한 패치 특성을 제공하는 기재, 또는 습기에 닿으면 빠르게 부드러워져 드레이프성이 생기는 기재도 다양한 적용에 바람직한 특성을 제공할 수 있다.
일부 구현예에서는 전구체 층에 완충액을 첨가하지 않았지만, 완충액 없이도 빠르고 양호한 겔화가 이루어진다는 것이 결과를 통해 명확히 입증되었다. 적절히 선택된 완충액은 전구체 층의 기능을 방해하지 않고 존재할 수 있다. 이 경우 무기 완충액은 생리학적 체액으로 활성화될 때까지 별도의 상태로 유지될 수 있으므로 바람직할 수 있다. 공기 중의 이산화탄소나 복강경 환경에 존재하는 이산화탄소는 물에 용해되어 탄산을 형성하는데, 이는 낮은 완충 용량을 제공할 수 있다. 탄산은 물이 제거되면서 농축되기 보다는 이산화탄소로서 증발한다. 부적절하게 선택된 완충액은 사용 전에 전구체의 바람직하지 않은 조기 가교결합을 일으키거나 조직에 적용한 후 가교결합이 느려질 수 있으므로 바람직하지 않다. 가공 과정에서 패치로부터 물이 제거되더라도, 더 높은 pH 완충액이 존재할 경우 미량의 물이 여전히 어느 정도의 가교결합을 초래할 수 있고, 더 산성인 완충액은 일반적으로 약염기성 pH를 갖는 생리학적 용액과 접촉시 가교결합을 늦출 수 있다. 그러나 일반적으로 이러한 고분자 시스템에 대한 경험에 따르면, 인산 완충액과 기타 중성 내지 약산성 완충액을 사용하면 겔화를 적당히 늦출 수 있다. 완충액이 없는 패치도 적절한 저장 안정성에 의해 바람직한 성능을 제공할 수 있다는 증거가 있다. 상당한 양의 완충액이 첨가되지 않은 패치나 허용 가능한 수준의 완충액을 갖는 패치는, 저장 안정성 및 겔화 속도와 같은 패치 기능의 관점에서 보다 쉽게 설명할 수 있으며, 이는 아래에서 자세히 설명된다. 완충액이 포함되는 경우, 예를 들어, 완충액을 분말 형태로 기재 위에 놓고 그 위에 하이드로겔 전구체 층을 놓거나, 만약 전구체 층의 비수용성 형태와 혼화성인 경우에는 하이드로겔 전구체 층에 혼합할 수 있다.
다양한 적합한 기재를 아래에서 설명한다. 특히 젤라틴 기반 스펀지 패치의 경우 패치 효과가 뛰어난 것으로 밝혀졌다. 이러한 스펀지를 기재로서 사용하여 스펀지의 셀 구조를 파괴하도록 압축하면 더 나은 유연성을 얻을 수 있다. 젤라틴 셀 구조의 압축으로 인해 기재의 기계적 강도가 감소하지만, 기재는 그에 상응하게 상당히 더 유연해지면서, 기재에 하이드로겔 전구체 층을 적용하고 패치를 적용하기에 충분한 기계적 안정성을 유지한다. 다양한 가공 프로토콜을 효과적으로 활용할 수 있지만, 특히 바람직한 결과는 2단계 압축 과정에서 얻을 수 있다. 하이드로겔 전구체 층은 첫 번째 압축 후, 후속 압축 전에 추가될 수 있다. 하이드로겔 전구체는 스펀지의 파괴된 셀 구조 내로 침투하여 패치를 안정화시키고, 하이드로겔 전구체 층은 추가 압축 중에 파괴되어 코팅 기재의 유연성을 개선할 뿐만 아니라 전구체 층의 수화를 촉진하고 가속화하여 접착 효과를 가속화한다.
아래에서 더 자세히 설명하고 명확하게 예시한 것처럼, 패치는 젖은 조직에 매우 잘 부착된다. 효과적인 제조 방법이 설명되어 있다. 하이드로겔은 친전자성 작용기와 친핵성 작용기가 거의 같은 양으로 존재하도록 설계되어, 하이드로겔 전구체 간에 완전한 가교가 일어날 수 있으며, 혈액이나 조직의 작용기와 전구체가 반드시 결합할 필요 없이 가교가 일어날 것으로 예상된다. 공유 결합이 없는 패치가 혈액이나 조직에 강력하게 부착하는 것은 당해 분야의 지식에 기초한 놀라운 결과이다. 이러한 개선된 디자인은 우수한 보관 수명을 유지하는 동시에 강력한 부착, 빠른 겔화 등의 우수한 성능을 제공한다. 겔화 시간을 단축하고자 하는 경우, 패치를 조직에 적용한 직후에 완충액/가속화제 용액을 뒷면(backing) 등을 통해 도포하여 겔화 과정을 더욱 가속화할 수 있다. 원칙적으로 패치를 조직에 도포하기 직전에 완충액/가속화제 용액을 첨가할 수 있지만, 이 방법을 사용하면 너무 빨리 겔화되어 양호한 부착이 얻어지지 않을 수 있다.
패치는 특히 활동성 있는 누출이나 출혈을 막는 데 적합하다. 이러한 봉합은 일반적으로 분무된 실란트로만 제공되는 액체 전구체에서는 활동성 있는 유체가 빠져나가면서 전구체가 변위되기 때문에 불가능하다. 본 발명의 대상인 패치 기반 실란트의 경우, 패치 적용의 일부로 적용되는 수동 압박은 활동성 있는 유체 유출을 일시적으로 제어하고 실란트가 활성화되어 조직 표면에 부착되도록 하여 효과적인 봉합을 형성할 수 있다.
구멍이 나 있으나 출혈이 심하지 않은 상처와 같은 일부 상처의 경우, 잘게 썬 패치 재료를 삽입하면 재료가 가교결합되어 상처를 안정화하는 데 효과적일 수 있다. 의료 종사자가 직접 패치를 잘게 찢어 사용할 수도 있고, 잘게 썬 패치 재료를 그대로 배포할 수도 있다. 잘게 썬 패치 구성을 만들기 위해서는 유사한 재료를 생산하기 위해 패치를 완전히 형성할 필요가 없다. 젤라틴 기재와 같은 기재를 잘게 썰 수 있으며, 전구체 혼합물을 형성하고 미립자로 분쇄/축소할 수 있다. 예를 들어, 용융 혼합물 또는 용액을 분무 건조/냉각하여 미립자 형태의 물질을 직접 형성한 후 원하는 경우 추가로 밀링하거나 체질할 수 있다. 별도로 잘게 썰고/분쇄한 재료를 혼합하여 유통 및 사용할 수 있다. 분쇄를 위한 전구체의 혼합물을 형성하는 것이 빠른 겔화/가교를 위해 바람직할 수 있지만, 대안으로서 전구체의 개별 분말을 혼합할 수도 있다. 이러한 구현예의 경우, 임상적 경험에 따라 상용화를 위해 약간 변경된 양이 선택될 수 있지만, 구성 요소의 상대적인 양은 패치에 대해 설명된 범위를 따를 수 있다.
다공성 친수성 물질과 하이드로겔 전구체의 혼합물인 과립 조성물은 잘게 썬 패치로부터 제조될 수 있으며, 다공성 친수성 물질은 패치의 기재가 되고 하이드로겔 전구체는 기재 상의 하이드로겔 전구체의 건조 층이 된다. 혼합물은 균질할 수도 있고, 균질하지 않을 수도 있다. 일부 구현예에서, 과립 조성물은 다공성 친수성 물질이 하이드로겔 전구체와 별도로 공급되는 혼합물이다. 예를 들어, 다공성 친수성 물질은 잘게 잘린 코팅되지 않은 기재이거나 젤라틴 미립자 또는 젤라틴 분말과 같이 미립자 형태로 제공되는 다공성 친수성 물질일 수 있다. 일부 구현예에서, 다공성 친수성 물질은 발포체, 부직포 터프팅 재료, 또는 부직포 펠팅 재료일 수 있다. 두 개 이상의 다공성 친수성 물질을 함께 사용할 수 있다. 별개의 친수성 다공성 물질의 예로는, 예를 들어, 동일한 물질로 이루어졌지만 다공성, 기공 크기 및/또는 입자 크기가 상이한 기재 또는 조성이 상이한 기재 등을 들 수 있다. 하이드로겔 전구체는 동일한 과립 내에 친전자성 하이드로겔 전구체와 친핵성 하이드로겔 전구체의 혼합물로 제공될 수 있거나, 친전자성 하이드로겔 전구체의 별개의 과립 및 친핵성 하이드로겔 전구체의 별개의 과립으로 제공될 수 있거나, 이들의 조합으로 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 잘게 썬 패치 조성물 내 잘게 썬 기재/다공성 친수성 물질의 중량 비율은 약 5중량% 내지 약 75중량%, 일부 구현예에서는 약 7중량% 내지 약 50중량%, 추가 구현예에서는 약 10중량% 내지 약 35중량%일 수 있다. 다른 구현예에서, 잘게 썬 기재의 중량 비율은 25% 미만, 10% 미만일 수 있다. 다른 구현예에서, 전구체의 과립 조성물을 잘게 썬 기재 없이 사용할 수 있으며, 잘게 썬 패치의 중량 비율은 0중량%이다. 당업자라면 상기 명시된 범위 내에서 추가적인 범위의 다공성 친수성 물질의 조성이 고려되고 이는 본 발명의 범위에 속한다는 것을 알 것이다.
과립 조성물은 다공성 친수성 물질과 하이드로겔 전구체의 임의의 조합으로 구성된 과립을 가질 수 있다. 서로 다른 조성의 과립은 서로 다른 평균 과립 직경을 가질 수 있다. 일 구현예에서, 다공성 친수성 물질과 하이드로겔 전구체는 과립 내에서 복합체를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 다공성 친수성 물질과 친전자성 하이드로겔 전구체는 과립 내에서 복합체를 형성하고, 친핵성 하이드로겔 전구체는 별도의/별개의 과립으로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 다공성 친수성 물질과 친핵성 하이드로겔 전구체는 과립 내에서 복합체를 형성하고, 친전자성 하이드로겔 전구체는 별도의/별개의 과립으로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 다공성 친수성 물질은 과립 형태로 존재하고, 하이드로겔 전구체의 복합체는 별도의/별개의 과립으로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 다공성 친수성 물질, 친전자성 하이드로겔 전구체 및 친핵성 하이드로겔 전구체는 별도의/별개의 과립으로 존재한다. 과립 조성물은 친전자성 하이드로겔 전구체와 친핵성 하이드로겔 전구체 중 하나 또는 둘 다로 코팅되거나 적어도 부분적으로 코팅된 다공성 친수성 물질의 과립으로 제공될 수 있다. 전구체 또는 전구체들의 코팅은 전구체 또는 전구체들의 용융물 또는 용액을 분무하여 이루어질 수 있다. 여러 층의 코팅이 예를 들어, 한 전구체 층 위에 다른 전구체 층이 있는 것과 같이 적용될 수 있다.
과립 조성물은 분말에서부터 작은 입자, 기재 또는 패치를 잘게 썰어 얻은 것과 같은 거친 조각에 이르기까지 다양한 형태의 과립을 가질 수 있다. 작은 입자는 평균 직경이 약 0.001 mm 내지 약 5 mm 또는 약 0.01 mm 내지 약 3.5 mm일 수 있다. 과립은 대략 구형일 수도 있고 그렇지 않을 수도 있으며, 합리적인 모양일 수 있다. 과립 조성물은 패치에 대해 설명한 바와 같이 시각화제 및/또는 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 과립 조성물을 출혈 결함 상에 또는 그 안에 배치할 수 있으며, 선택적으로 압력을 가할 수 있다. 출혈 결함은 과립 조성물로 부분적으로 또는 완전히 채워지거나 얇게 코팅될 수 있다. 당업자라면 상기 명시된 범위 내에서 추가적인 범위의 평균 직경이 고려되고 이는 본 발명의 범위에 속한다는 것을 알 것이다. 의료 종사자가 패치를 잘게 썰어 사용하는 경우, 얻어지는 패치 조각은 일반적으로 의료 종사자의 요구에 따라 크기와 모양이 상당히 다양할 수 있다.
잘 혼합된 전구체를 가질 수 있는 능력으로 인해, 아민이 초기에 보호된 상태이더라도 빠른 겔 형성이 가능하다. 가교는 산으로 보호된 기가 생리학적 용액으로 희석되어 중화되는 즉시 시작된다. 생리학적 용액은 일반적으로 약간 염기성이며 예를 들어 생리학적 pH가 7.32 내지 7.42 pH 단위인 혈장이다. PEG-NH2 기의 경우, -NH3 + 부분은 중성 물 pH 값에서도 탈양성자화되어 친핵성 활성 형태를 형성해야 한다. 따라서, 적절하게 수화되면, 패치는 1분 이내에 겔화될 수 있으며, 실시예에서는 빠른 겔화가 입증되었다. 사용되는 화학 물질로 인해, 패치는 일반적으로 생리학적 용액이 있는 모든 습한 조직 표면에 부착되며 직접적인 혈액 및/또는 상처 접촉이 필요하지 않지만 존재할 수도 있다. 이 패치는 신속하고 예측 가능한 효능을 위해 설계되었으며, 효율적인 의료 시술을 수행하는 데 큰 도움이 될 수 있다.
각각의 전구체 조성물은 분해되지 않고 액체로 혼합될 수 있는 열 유동성 조성물을 형성하도록 선택될 수 있다. 열 유동성 조성물 또는 두 가지 이상의 열 유동성 조성물의 혼합물은 각각 순수 용융물 또는 순수 용융 혼합물일 수 있으며, "순수"는 용매를 첨가하지 않은 액상 조성물을 말한다. 그 다음 용융 혼합물을 기재에 코팅하고 냉각하여 패치를 형성할 수 있다. 특히, 폴리에틸렌 글리콜 코어가 있는 전구체는 일반적으로 비교적 낮은 온도에서 흐를 수 있는 액체를 형성한다. 슬롯 코팅, 압출, 스크린 인쇄 또는 기타 적절한 코팅 공정을 사용하여 코팅 기재를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 전구체는 전구체가 적절히 안정적인 일부 유기 용매, 예를 들어 비양성자성 극성 용매에 용해될 수 있다. 혼합된 전구체 용액을 기재에 코팅(예: 분무 코팅)한 다음 건조하여 용매를 제거할 수 있다. 대안적인 구현예에서는, 산성화된 아민기의 탈양성자화를 방지하도록 용매를 선택한 비수용성 용매 용액을 사용하여 전구체를 처리할 수 있다. 전구체 용액은 전구체를 녹이는 것과 유사한 기술을 사용하여 침착될 수 있다.
의료용 패치는 시술의 일부로 환자의 상처를 닫거나, 상처 치유나 시술 봉합을 위해 피부를 따라 붙이는 등 다양한 용도로 사용할 수 있으며, 상당한 가치를 가질 수 있다. 본 발명의 패치는 혈액이나 조직과의 접촉이 명시적으로 필요하지 않기 때문에 임의의 생리학적 체액에 의한 활성화의 상당한 이점을 제공한다. 따라서, 패치의 일부가 혈액이나 조직에 직접 접촉하더라도 패치 전체가 효과적인 봉합을 형성할 수 있으며, 혈액이나 조직에 직접 닿지 않는 가장자리 부분도 마찬가지이다. 예를 들어, 흡수성 기재는 생리학적 체액을 흡수할 수 있으며, 생리학적 체액이 있는 패치의 젖은 부분도 패치 표면 전체에 걸쳐 흡수할 수 있다. 그리고 패치의 어느 부분도 적절한 수분만 있다면 혈액이나 조직과 직접 접촉할 필요가 없으므로, 예를 들어 림프액은 기재로부터 직접 수축하거나 전달되어 패치를 효과적으로 활성화할 수 있다. 패치는 인간 또는 수의학적 목적으로 사용될 수 있다. 준비된 패치에는 혈액 성분이나 인간 성분이 포함되지 않을 수 있다.
패치는 일반적으로 기재 층, 및 기재 층 위에 하이드로겔 전구체 층을 가질 수 있으며, 여기서 전구체 층은 동일하거나 다른 조성의 전구체 및/또는 하위 층의 혼합물일 수 있다. 기재 층은 균질할 수도 있고, 여러 층 및/또는 구조화된 층으로 구성될 수도 있다. 일반적으로, 패치가 형성될 때 기재 층은 건조되어 있으며 생분해성 재료로 형성되지만 특정 적용에서는 비분해성 기재를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 기재는 액체를 매우 잘 흡수하므로 하이드로겔이 상처를 봉합하는 동안 혈액 및 기타 체액을 관리하는 데 도움이 될 수 있다. 패치는 일반적으로 원하는 기계적 무결성을 제공하기에 충분한 두께를 갖고 있지만, 지나치게 두껍지 않으며, 적절한 두께의 패치는 적절한 시간 내에 원하는 가교 및 수화를 제공할 수 있을 뿐 아니라 적절한 시간 내에 분해되며 지나치게 부피가 크지 않을 수 있다.
적절한 온도에서 열을 가해 유동성 상태를 형성하도록 전구체를 선택할 수 있다. 가공 중에 전구체가 유동 상태로 혼합되는 구현예의 경우, 용융 혼합물의 형성은 각 전구체에 대해 열적으로 안정되어야 한다. 흡습성 재료가 공기 중의 바람직하지 않은 수분을 흡수하지 않도록 낮은 습도 환경에서 가공을 수행할 수 있다. 일반적으로, 가열된 전구체 조성물의 흐름 특성은 작용기가 매달려 있는 중합체 코어에 의해 크게 영향을 받는다. 특히, 다른 친수성 전구체 코어를 사용할 수도 있지만 폴리에틸렌 글리콜 기반 전구체는 흐름 온도가 비교적 낮고 승인된 이식형 의료 제품에 적합하다는 장점이 있다.
일부 구현예에서, 전구체가 가교를 유도하지 않는 적절한 유기 용매에 용해가능한 경우에는, 전구체를 유기 용액에 혼합할 수 있다. 다양한 용액 코팅 기술이 용액 혼합물로 전구체 코팅을 형성하는 데 적합할 수 있다. 코팅을 형성한 후, 유기 용매를 증발시켜 제거하면 건조한 코팅이 형성될 수 있다. 건조 후 패치는 냉각된 용융물 형성 패치와 비슷하게 방수 파우치 등에 포장할 수 있다.
원하는 보관 수명, 적절한 취급 및 가공 특성을 얻고 도포시 설정을 위해, 아민 전구체는 산 염/공액체의 형태로 제공되며 혼합된 전구체에는 완충액이 없거나 겔화를 지나치게 늦추거나 패치의 보관을 불안정하게 만들지 않는 적절히 선택된 완충액만 포함될 수 있다. 염기성 pH 완충액이 존재하면 가공 중에 아민에서부터 양성자가 제거되어 가교의 불안정성이 증폭될 가능성이 있다. 합성 중에는 친수성 성분이 모두 포함되어 있어 물이 제거되지만, 극히 낮은 수준의 물을 얻는 것은 불가능하다. 반면, 아민은 생리학적 체액과 접촉하자마자 쉽게 탈양성자화되도록 선택되었으므로 빠른 겔화를 달성하기 위한 완충액이 필요하지 않다.
다른 지혈 하이드로겔 패치도 알려져 있다. 예를 들어, 피브린 기반 패치가 시중에 판매된다. TACHOSIL®은 Baxter의 피브린 기반 패치이다. 피브린이나 기타 혈액 기반 성분을 기반으로 한 유사한 분말과 주사기로 전달가능한 매트릭스도 이용 가능하다. 패치에 대한 또 다른 접근 방식은 패치 내의 하이드로겔을 부분적으로 가교시켜 반응하지 않은 친전자성 기를 남겨두는 것이다. 부분 가교는 패치의 하이드로겔 전구체 층을 만드는 용액 공정을 제공하며, 이때 전구체는 의도적으로 작용기 비율(친핵체가 부족함)을 가지며, 그 결과 상당수의 미반응 친전자성 기가 생성된다. 미반응 친전자성 기는 상처 부위의 혈액이나 조직에 있는 친핵성 기, 예를 들어 자연적으로 존재하는 아민과 반응하도록 의도된다. 이러한 접근 방식은 패치가 조직이나 혈액에만 부착하여 상처와 직접 상호작용하지 않는 패치의 가장자리 뿐만 아니라 혈액이나 조직과 직접 접촉할 수 없는 곳에서 패치가 부분적으로 부착되고/되거나 패치 접착력이 나쁠 수 있는 단점이 있다. 이러한 접근 방식을 기반으로 하는 하이드로겔은 작용화된 전구체의 코어로서 폴리옥사졸린 공중합체를 사용하여 기술되었다. "Cross-Linked Polymers and Implants Derived From Electrophilically Activated Polyoxazoline"라는 제목의 Hoogenboom 등의 공개된 미국 특허 출원을 참조하며, 이는 본 명세서에 참조로 포함된다. 이러한 폴리옥사졸린 기반 가교 중합체는 접착제로 기술되며, 하이드로겔이라고 명확하게 기술되어 있지 않다. 이에 반해, 본 명세서에 기술된 하이드로겔은 모든 가교결합 또는 본질적으로 모든 가교결합이 도포 후에 발생하며, 가교결합을 위해 환자에 의해 공급된 조직이나 혈액 또는 다른 친핵체와의 반응에 의존하지만, 본 발명의 전구체와 혈액이나 조직 간의 일부 반응이 일어날 수 있다. 본 패치의 하이드로겔 전구체는 사실상 자기 자신끼리만 반응하지만, 뛰어난 접착력을 보인다.
폴리에틸렌 글리콜 기반(PEG 기반) 지혈 패치는 Veriset™(Medtronic)이라는 상품명으로 판매된다. Veriset™에는 "Hemostatic Implant"라는 제목의 Bennett의 공개된 미국 특허 출원 제2010/0100123A호('123 출원)에 기재된 기술이 포함되어 있는 것으로 생각되며, 상기 문헌은 본 명세서에 참조로 포함된다. 이러한 패치에는 분리된 전구체 성분들이 포함된다. 이와 대조적으로, 본 발명의 접근 방식은 환자와 접촉하여 고도로 가교된 균질한 하이드로겔을 빠르게 형성할 수 있는 혼합되거나 강하게 접촉하는 하이드로겔 전구체 성분을 포함한다. 가교되지 않은 전구체의 혼합 또는 밀접한 접촉의 결과로, 하이드로겔은 빠르게 겔화되어 양호한 기계적 안정성, 양호한 부착 및 예측 가능한 특성을 갖는 균질한 하이드로겔을 형성할 수 있다. 또 다른 지혈 패치는 Baxter International, Inc.(IL, USA)에서 HEMOPATCH™이라는 이름으로 PEG 기반 NHS 하이드로겔 전구체와 함께 판매된다. HEMOPATCH의 전구체 코팅은 조직과 혈액 내의 아민과 가교결합하도록 의도된다.
일반적으로, 본 출원인의 패치는 기재 및 하이드로겔 전구체 층을 포함한다. 조직 부위에 배치된 후 하이드로겔 전구체 층을 가교시키면 패치가 해당 부위에 부착되는 데 도움이 된다. 기재는 일반적으로 전구체 층에 부착되며, 특히 지혈 상황에서 사용 시 패치의 수화와 안정화를 촉진하는 역할을 할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 기재는 기계적 무결성을 유지하는 동시에 높은 흡수성과 다공성을 갖는 것이 일반이다. 이러한 방식으로, 기재는 혈액과 같은 체액을 흡수하여 패치 부위를 안정화하고 하이드로겔을 수화시켜 가교를 촉진하는 데 도움이 되지만, 기재를 통과하는 혈액이 거즈 또는 외과의 장갑과 같이, 기재 표면을 부착시킬 정도로 다공성이 지나치게 높지는 않다. 기재 흡수는 팽창을 기준으로 평가할 수 있으며, 기재는 하이드로겔을 형성할 수 있지만 수화시 추가 가교결합이 나타나지 않는 하이드로겔을 형성할 수 있다. 기재의 다공성으로 인해 일반적으로 하이드로겔 전구체가 인접한 기재 표면으로 어느 정도 침투할 수 있다.
본 발명의 패치의 하이드로겔 전구체 층에서, 가교를 위한 두 전구체는 탈수된 상태로 혼합되거나 전구체 층 내에 하위 층으로 형성될 수 있다. 아민기는 양성자화된 산성 상태로 있다. 전구체 층은 생리학적 체액에 의해 수화시 상대적으로 더 빠른 가교를 지원하기 위해 완충액이 사실상 필요 없을 수 있다. 전구체 층은 상업적으로 적절한 보관 수명을 지닌 제품을 유통하는 데 적합한 기간 동안 건조 보관 하에서 안정적이다. 물론 전구체에는 미량의 음이온 오염물질이 포함될 수 있지만, 적절히 순수한 전구체는 품질에 대한 우려를 없애야 한다. 본 명세서에 기재된 패치를 형성하는 데 하나 이상의 아민 말단 전구체를 사용할 수 있으며, 친핵성 말단기에 반응하는 하나 이상의 전구체도 사용할 수 있다.
가교 반응은 친핵성 아민이 적절한 기와 반응하여 첨가 반응을 일으키는 것을 포함한다. 일반적으로 첨가 반응은 높은 pH 값, 일반적으로 pH 7 이상에서 적절한 속도로 진행된다. 활성화 용액을 사용하지 않고도 아민의 탈양성자화는 생리학적 용액에 의해 수화시 비교적 빠르게 일어날 수 있으며, 이를 통해 가교 반응이 짧은 시간(예: <3분) 안에 일어날 수 있다. 실시예에서의 결과는 빠른 겔화를 확인시켜 준다. 전구체가 건조 패치에서 혼합되거나 밀접하게 접촉하기 때문에, 가교에 관여하는 거대 분자 전구체 분자의 큰 움직임 없이 반응성 가교 결합기가 근처에 있을 수 있다. 아래에 설명하고 예시한 바와 같이, 초기에 가교되지 않은 전구체는 빠르게 겔화되어 패치의 접착력을 유도할 수 있다. 일반적으로, 적절한 속도로 겔화를 유도하기 위해 높은 pH 완충액을 사용할 필요는 없으며, 붕산염 완충액과 같은 높은 pH 완충액은 저장 시간을 단축하는 데 도움이 될 수 있다. 인산염 기반 완충액과 같은 낮은 pH 완충액은 일반적으로 겔화 시간을 늘리지만, 적절한 양을 사용하면 겔화 속도를 허용할 수 없을 정도로 늦추지 않을 수 있다. 낮은 pH 완충액은 저장 기간에 부정적인 영향을 미치지 않을 수 있다. 원하는 경우, 반응 시간을 단축하기 위해 특정 적용을 위해 환자에게 패치를 붙인 후 추가로 외부의 높은 pH 완충액을 투여할 수 있지만 요구되지는 않는다.
하이드로겔 전구체를 지지하는 기재는 흡수성을 가질 수 있으며, 이는 여러 가지 장점을 제공할 수 있다. 첫째, 혈액, 림프액 등의 체액을 흡수할 수 있으므로, 의료 전문가가 패치를 붙이는 동안 상처를 관리하는 데 도움을 줄 수 있다. 또한, 흡수성 기재에 의한 생리학적 체액의 흡수는 하이드로겔 전구체의 수화에 도움이 될 수 있다. 따라서 흡수성 기재를 사용하면 겔화 시간을 단축할 수 있으며, 이는 1분 이내로 단축될 수 있다. 기재는 일반적으로 생분해되지만, 일부 구현예에서는 기재가 관련 시간 스케일에 걸쳐 분해되지 않을 수 있으며, 예를 들어 패치의 외부 도포를 포함하여 일부 적용이 있다. 패치의 외부 사용을 고려하는 경우, 뒷면 기재가 생분해성이 아닐 수 있으며, 치유가 완료되면 패치를 제거하거나 조직과 접촉한 전구체에 의해 형성된 하이드로겔이 흡수되어 며칠 후에 패치 기재가 방출될 수 있다. 특정 경우에서는, 하이드로겔 자체를 전달하는 것이 유리할 수 있으며, 이런 경우 비다공성 뒷면 기재를 사용하여 하이드로겔 자체에 부착되지 않고도 하이드로겔을 젖은 조직에 방출할 수 있다. 이러한 적용에서는 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 등과 같이 하이드로겔 전구체에 대한 접착성이 낮은 중합체 기재로 만든 기재가 유용할 수 있다. 접착 붕대를 위한 방출 층이 이 용도에 맞게 조정될 수 있다.
패치를 이용한 대부분의 지혈 적용의 경우, 기재는 합리적인 기간 내에 환자에게서 제거될 수 있을 만큼 무독성 분해 산물로 생분해되는 것이 바람직하다. 기재는 체액을 바람직하게 흡수할 수 있고 침투성 전구체 층과 서로 접촉할 수 있다. 다양한 천연 및 인공 소재, 일반적으로 고분자가 이러한 기능을 제공할 수 있지만, 젤라틴 스펀지 재료가 패치 구조에서 특히 좋은 성능을 발휘하는 것으로 나타났다. 원하는 수준의 유연성을 얻기 위해 젤라틴 스펀지를 압축하여 젤라틴 셀 구조를 파괴할 수 있으며, 전구체 층은 파괴된 셀 구조로 침투하여 바람직한 흡수 특성을 가진 통합적이고 안정적인 구조를 형성할 수 있다.
젤라틴은 동물의 세포외 기질의 주요 성분인 콜라겐의 가수분해 생성물이다. 콜라겐은 일반적으로 다양한 가축으로부터 수확된다. 콜라겐은 원래 상태에서는 불용성 섬유성 단백질이다. 가수분해는 단백질 중합체 가닥을 더 작은 단위로 분해하여 결과적으로 젤라틴을 가공할 수 있게 한다. 젤라틴의 정확한 성질은 가공 과정에 따라 달라질 수 있다. 그러나 일반적으로 젤라틴은 뜨거운 물과 기타 극성 용매에 가용성이다. 젤라틴을 불용성으로 만들기 위해, 젤라틴을 가교시켜 특정 성질을 조절할 수 있다. 가교에 독성 화학물질을 사용하지 않으려면 열을 사용하여 충분한 가교를 달성할 수 있다. 흡수성 기재를 형성하기 위해 젤라틴을 셀 유형 구조의 스펀지로 성형한다. 발포 젤라틴 셀 구조는 가교결합 없이 형성될 수 있다.
젤라틴 스펀지의 형성은 알려져 있으며, 이후 일반적으로 화학적 가교결합에 의해 안정화된다. 예를 들어, "Method for Producing Shaped Bodies Based on Crosslinked Gelatin"라는 제목의 Ahlers의 공개된 미국 특허 출원 제2007/0077274호('274 출원)를 참조하며, 이는 본 명세서에 참조로 포함된다. '274 특허는 특정 용도에 적합한 지속성이 부족한 기존의 가교 젤라틴 제품과 관련이 있다. 가교 젤라틴은 스펀지 구조에 기공을 제공하기 위해 공기와 같은 기공 형성제를 사용하여 형성된다. '274 특허의 생성물은 여전히 생분해성이다. 젤라틴 스펀지는 시중에서 지혈재로 시판된다. 예를 들어, 젤라틴 스펀지는 Gelita AG(독일, '274 특허의 출원인)와 Ethicon(미국)에서 구입할 수 있다. 가교결합되지 않은 젤라틴 스펀지를 얻을 수 있다. Gelita와 Ethicon은 젤라틴 스펀지를 지혈 패치, Surgi-Foam®(Ethicon) 및 Gelita-Spon®(Gelita)으로 판매한다.
더 오랜 지속성을 위해서는 화학적 가교가 바람직할 수 있지만, 화학적 가교에는 독성 화학물질이나 재료의 생분해에 바람직하지 않은 다른 모이어티를 사용할 수 있으며, 그 결과 재료의 지속성이 지나치게 심해질 수 있다. 화학적 가교는 기재의 기계적 성질을 변화시켜 기재를 더 취성으로 만들 수도 있다. 반면, 완전히 가교되지 않은 젤라틴은 지혈에 도달하기 전에 너무 빨리 분해되어 체액에 대한 흡수력이 상실될 수 있다. 열 가교는 생체적합성을 복잡하게 만들 수 있는 화학물질을 도입하지 않고도 원하는 특성 균형을 달성할 수 있다. '274 특허에서 언급한 바와 같이, 젤라틴의 열 가교는 탈수를 일으키고 이는 가교결합을 형성할 수 있다. 열 가교에 대해서는 아래에서 더 자세히 설명한다.
이전 연구는 젤라틴 스펀지를 압축하면 유연성이 증가할 수 있다고 제안하였다. '274 출원은 가교 젤라틴 스펀지의 유연성을 높이기 위해 롤러를 통과하는 것을 포함한 "기계적 작용"에 대해 논의한다. 그들은 밀도가 2 내지 10배 증가한다고 제안했지만, 기계적 작용에 따른 재료의 기계적 특성은 기술지 않았으며, 참고문헌에서는 데이터 제시 없이 시간 경과에 따른 용해에는 영향을 미치지 않는다고 제안하였다. 압축 젤라틴 기재를 하이드로겔 전구체와 함께 사용하는 것은 "Flexible Gelatin Sealant Dressing With Reactive Components"라는 제목의 DeAnglis 등의 공개된 미국 특허 출원 제2021/0213157호('157 출원)에 기술되어 있으며, 이는 본 명세서에 참조로 포함된다. '157 출원은 가교결합 후에 젤라틴을 압축하는 것에 대해 언급한다. 이에 따라, '157 출원에서는 압축 젤라틴 스펀지가 단백질의 아민기가 물리적으로 더 가까이 위치하여 가교 밀도가 더 높아 강도가 더 높다고 언급하지만, '157 출원에서는 가교가 선택 사항이라고 제안하고 있다. '157 출원은 열 가교의 가능성을 제안하지 않는 것으로 보인다.
'157 출원은 하이드로겔 전구체와 흡수성 기재의 결합을 교시하는 이전에 공개된 미국 특허 출원을 참조하며, Hemostatic Implant"라는 제목의 Bennett 등의 제2011/0045047호를 참조하며, 이는 본 명세서에 참조로 포함되고, 상기에 인용된 '123 출원의 후속 작업인 것으로 보인다. '157 출원은 이전 연구의 바람직하지 않은 양태를 지적하고 다공성 기재에 침착된 건조 전구체 분말을 사용하는 대안을 제시한다.
'157 출원은 압축되었다고 주장하는 상업용 기재 물질, 특히 SURGIFOAM® 제품 코드 1974 및 1975와 SPONGOSTAN® 젤라틴 필름의 사용을 예시하고 있다. '157 출원에서는 이러한 기재의 자세한 특성에 대해 설명하지 않았고, 하이드로겔 전구체를 적용하기 전에 수행된 특정 추가 처리도 없다. 상기에 언급한 바와 같이, 전구체는 4-아암 PEG-SG(숙신이미딜 글루타레이트)(MW=4000 Da), 4-아암 PEG-아민(MW=3,000 Da) 및 중탄산나트륨 분말을 혼합한 미세 건조 분말 형태로 첨가된다. 분말을 유기 용매에 현탁시켜 적용한 후 증발시킨다. 분말 전구체는 본 명세서에 기재된 고체 전구체 층의 장점이 부족하다.
시중에서 판매되는 지혈용 젤라틴 스펀지는 일반적으로 화학적으로 가교결합되어 있으며, 예를 들어 포름알데히드 또는 글루타르알데히드와 같은 알데히드를 사용하여 생물학적 체액과 접촉해도 적절한 지속 시간 동안 구조를 안정화시킨다고 생각된다. 상기에 언급한 바와 같이, '157 출원은 Ethicon, Inc.의 상업용 기재를 사용하고 있으며, 치수 외에 기재의 생산이나 구체적인 특성에 대한 세부 정보가 없다. 본 명세서에 기술된 바와 같이, 가공에는 체액이나 물로 활성화될 때까지 안정적이고 가교되지 않도록 설계된 전구체의 연속 층을 형성하는 코팅 과정이 포함된다. 그러면 전구체 층은 기재와 상승 작용을 보이는데, 전구체 층이 기재를 안정화시키고 하이드로겔 전구체가 기재에 침투하면 하이드로겔 전구체가 박리나 벗겨짐으로부터 안정화될 수 있다.
출원인의 처리 과정에서는 하이드로겔 전구체 층을 적용한 후에 패치 구조를 압축하는 것이 수행된다. 이러한 압축 단계는 일반적으로 형성된 전구체 층을 파괴하거나 깨뜨려 표면 전체에 미세파괴 및/또는 균열 등을 형성한다. 미세파괴 및/또는 균열은 생성된 패치의 유연성이 증가함에 따라 발생한다. 수화된 패치는 패치의 일부를 따라 상처와 직접 접촉하든 그렇지 않든 조직에 부착된다. 젤라틴 스펀지는 가소제 및 아마도 기타 제제와 같은 첨가제를 포함할 수 있으며, 패치 재료가 너무 탄성이 없어 압축 시 두께 감소가 더 크고 압축 후 튀어나오는 현상이 적으면 패치의 기계적 특성이 더 크게 향상될 것으로 생각된다. 그러면 젤라틴 스펀지의 셀 구조가 파괴되어, 수화를 더욱 촉진하고 유연성을 향상시킬 수 있다. 젤라틴 패치는 전구체 층을 배치한 후 압축하는 것 외에도 전구체 층을 적용하기 전에 압축할 수도 있다. 초기 압축은 전구체 층의 표면을 유지하면서 전구체 층이 젤라틴에 침투하는 것을 촉진시킬 수 있다.
하이드로겔 전구체의 다공성 젤라틴 기재에 대한 부착을 향상시키기 위해, 하이드로겔 전구체를 가벼운 압축 상태에서 기재에 침착시킬 수 있다는 것이 발견되었다. 원하는 침착 구성을 제공하도록 프린트 헤드를 조정할 수 있다. 다공성 젤라틴 기재는 다소 탄성적일 수 있으므로, 하이드로겔 전구체 층의 중간 정도의 압축은 기재 두께의 지속적인 변화를 가져오지 않을 수 있다. 그럼에도 불구하고, 압축력 하에서 기재에 침착하면 하이드로겔 전구체가 기재에 더 많이 침투하는 것으로 보인다. 그 결과 패치 구조는 원하는 정도의 하이드로겔 전구체 부착 및 응집력을 나타내어, 건조 패치로부터 하이드로겔 전구체가 벗겨지거나 박리되는 현상을 줄이거나 없앤다. 생성된 하이드로겔 전구체 구조는 상처에 적용할 수 있는 표면을 제공하는데, 이때 표면은 하이드로겔 전구체로 완전히 또는 적어도 상당 부분 덮여 있으며, 깨진 경우에도 마찬가지이다. 하이드로겔 전구체 구조는 층으로서, 또는 기재에 침투하여 응집성 하이드로겔 전구체 또는 보다 복잡한 구조의 코팅을 형성하는 것을 반영하는 용어로서 지칭될 수 있으며, 예를 들어 응집성 하이드로겔 전구체 구조, 응집성 하이드로겔 전구체 네트워크 또는 응집성 네트워크라고 하며, 본 명세서에서 이들은 상호교환적으로 사용된다.
원칙적으로, 젤라틴 스펀지의 압축은 다양한 방법으로, 예를 들어 구조물 위로 조여지는 두 개의 판 사이에 패치를 배치하는 것으로 수행될 수 있다. 압축을 가하는 편리한 방법은 패치를 캘린더 롤러에 통과시키는 것이다. 캘린더 롤러의 간격은 원하는 압축을 달성하도록 설정될 수 있다. 롤러를 사용하여 압축하는 것은 공정 흐름 접근 방식에서도 편리하며, 전단력을 가하여 전구체 층을 파괴하는 데에도 편리하다. 롤러를 반복적으로 적용하여 서서히 원하는 압축을 달성할 수 있다. 전구체 층이 없는 첫 번째 압축은 전구체 층이 있는 롤러를 통과하는 후속 압축에 비해 더 큰 롤러 간격으로 수행될 수 있다.
하이드로겔 전구체 층과 관련하여, 보호된 친핵성 전구체는 일반적으로 산성화된 아민기를 갖는다. 예를 들어, 아민은 염산과 같은 강산과 반응할 수 있으며, 염화물 이온 또는 다른 해당 짝염기는 전구체와 결합된 상태를 유지할 수 있다. 아민의 산성화는 아민이 탈양성자화할 수 있을 때까지 가교 반응을 억제하여 전구체 층을 안정화한다. 이러한 전구체 선택을 통해, 생성된 패치는 상당한 기간 동안 건조한 보관 환경에서 안정적으로 유지될 수 있다. 친핵성 전구체는 일반적으로 다수의 작용기를 갖고 있으며, 3개 이상의 작용기를 사용하면 더욱 높은 가교결합 구조를 가질 수 있다. 친핵성 전구체는 친수성 코어를 가질 수 있으며, 이는 펜던트 아민기로 고도로 분지화될 수 있다. 낮은 pH 완충액은 산성화된 아민기를 불안정화시키지 않을 수도 있다.
친전자성 전구체는 아민과 첨가 반응을 일으켜 공유 결합 가교를 형성할 수 있는 친전자성 기를 갖는다. 친전자성 기는 일반적으로 아민기와만 반응하고, 양성자화 아민기, 즉 암모늄산 접합체와는 반응하지 않는다. 친전자성 전구체는 다수의 작용기를 가지고 있으며, 3개 이상의 작용기를 가지면 고도로 가교된 하이드로겔을 형성할 수 있다. 친전자성 기는 일반적으로 폴리에틸렌 글리콜과 같은 친수성 코어에 매달려 있으며, 적절하게 분지되어 원하는 정도의 가교를 형성할 수 있다.
친전자성 전구체와 보호된 친핵성 전구체는 두 전구체 중 하나의 분해 온도보다 낮은 흐름 온도를 갖도록 설계될 수 있다. 따라서 두 화합물을 사용하여 용융 혼합물을 형성할 수 있다. 용융 혼합물은 양호한 혼합물로 형성될 수 있다. 그 다음 용융 혼합물을 가공하여 패치를 형성할 수 있다. 전구체 층이 하위 층을 포함하는 경우, 이 하위 층을 순차적으로 서로 위에 적용할 수 있다. 하위 층은 혼합물로 또는 전구체들 중 하나로 구성될 수 있다. 일반적으로, 주변 대기로부터 수분 흡수를 줄이기 위해 낮은 습도 조건에서 가공을 수행할 수 있다. 용융 혼합물은 패치용 코팅으로 직접 형성될 수 있지만, 용융 혼합물은 원칙적으로 후속 가공을 위해 응고될 수 있다. 예를 들어, 용융 혼합물은 기재에 슬롯 코팅될 수 있지만, 압출, 스크린 인쇄, 분무 또는 이와 유사한 다른 공정 기술을 사용할 수도 있다. 슬롯 코팅 또는 기타 코팅 기술을 기재 시트에 대해 수행하여 효율적인 가공을 할 수 있다. 코팅이 응고된 후, 코팅된 시트를 원하는 패치 크기로 잘라낼 수 있다. 대안적으로, 미리 잘린 패치 기재에 코팅을 형성할 수도 있다. 패치가 탈수된 상태를 유지하도록 적절한 포장을 사용해 유통시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 전구체는 불활성 유기 용매에 용해될 수 있다. 적합한 용매는 톨루엔, 크실렌, 디메틸카보네이트 등과 같은 방향족 액체나 비양성자성 용매일 수 있다. 일반적으로 유체 특성이 적절한 처리를 허용하는 한, 용액을 고도로 농축하여 용매 사용을 줄일 수 있다. 용매 기반 침착을 위한 코팅 접근 방식은 일반적으로 용융 혼합물에 대한 것과 동일하며, 농도는 특정 침착 방식에 맞게 적절하게 조절될 수 있다.
패치의 구성 요소는 친수성 및/또는 흡습성을 가지는 경향이 있다. 따라서, 합성 또는 구매한 성분을 패치를 형성하기 위한 가공을 하기 전에 건조/데시케이팅시킬 수 있다. 일부 기재는 동결건조될 수 있다. 일부 구현예에서는 수화 수준을 5중량% 이하 또는 그보다 훨씬 낮게 하는 것이 바람직할 수 있다. 가공은 건조 공기, 질소 또는 이와 유사한 분위기에서 열 및 진공을 적용하여 제어된 분위기에서 이루어질 수 있다. 가공에는 건조를 향상시키기 위해 부분 진공 상태에서 불활성 건조 가스의 제한된 흐름과 열을 조합하는 스윕 기술이 포함될 수 있다. 습기 감소를 위한 조건이 제공될 수 있다. 패치를 형성한 후, 건조한 공기 중에서 습기 방지 포장재에 포장할 수 있다. 예를 들어, 포장하는 동안 에틸렌 옥사이드 가스를 사용하거나 포장 후 방사선을 사용하여 패치를 살균할 수 있다. 살균은 상당한 양의 가교결합을 유도하지 않는 조건에서 이루어질 수 있다.
본 명세서에 기술된 하이드로겔 패치는 며칠에서 한 달 또는 그 이상의 적당한 기간이 지난 후 흡수될 수 있는 이식형 지혈 패치로 사용하기에 특히 적합하다. 하이드로겔 패치는 출혈을 조절하거나 개방 수술이나 복강경 수술 시 상처를 봉합하는 데 사용할 수 있다. 하이드로겔 패치는 일반적으로 임의의 상처 치유의 맥락에 대해 사용될 수 있으며, 이식형이 아닌 표피적인 배치에도 사용될 수 있다. 빠른 봉합, 양호한 부착, 조절 가능한 흡수 시간의 특성은 다양한 적용에 바람직한 특성을 제공한다.
패치 구조 및 하이드로겔 전구체
본 명세서에 기술되는 하이드로겔 전구체 패치는 일반적으로 기재와 기재 표면 상의 혼합물 또는 하위 층인 하이드로겔 전구체 층을 포함하지만, 전형적으로 기재 내부로 어느 정도 침투한다. 기재는 패치의 원하는 적용에 적합하도록 선택될 수 있다. 일반적으로, 기재는 흡수성이 있으며 기재는 환자와 접촉하여 적당한 시간 내에 제자리에서 흡수될 수 있다. 패치는 환자에서 이식용으로 적합할 수 있으며, 이러한 구현예의 경우 기재는 일반적으로 흡수 가능하다. 전구체는 일반적으로 실질적으로 가교되지 않았으며 층 내에서 혼합된다. 이 층은 기재 위에서 균일할 수도 있고 다양할 수도 있다. 전구체는 생리학적 용액이나 조직에 노출되면 비교적 빠르게 가교결합되도록 선택된다. 패치는 출혈을 조절하고 제한하는 데 도움이 되는 지혈 패치로 적합할 수 있다.
패치를 사용하기 전, 기재 상의 층에 있는 하이드로겔 전구체는 실질적으로 가교되지 않는다. 정확한 정량화는 실용적이지 않을 수도 있지만, 이러한 조건의 개념과 만족의 명확한 중요성은 매우 분명하다. 첫째, 아민기가 산 변형을 통해 보호되어 친핵성 반응을 차단함으로써 가교결합이 일어나지 않도록 화학 반응이 설계되었다. 상당한 가교결합으로 인해 다양한 전구체 분자가 네트워크 구조로 결합된다. 특정 수준의 가교결합에서, 그 물질은 더 이상 독립적인 전구체 분자를 갖지 않고, 본질적으로 공유 결합으로 연결된 응집성 물질 덩어리가 된다. 이 과정은 겔화의 맥락에서 평가되며, 응집성 덩어리는 결과적으로 생성되는 겔, 즉 하이드로겔이라고 할 수 있다. 하이드로겔 전구체의 가교 정도가 겔화를 넘어 추가 시간에 걸쳐 완전한 가교에 가까워짐에 따라 겔이 강화되고 단단해진다. 겔화 시간(또는 겔 타임)은 예를 들어 아래에 설명된 바와 같이 측정될 수 있다. 반대로, 겔화되기 전 중간 단계에서는 일부 가교가 일어나면서 특성이 변하고, 이로 인해 조성물의 거동이 변한다. 전구체가 실질적으로 가교되지 않은 경우, 완전히 수화된 전구체의 특성은 크게 변하지 않으며, 흐름 특성과 유동학적 특성은 형성된 가교되지 않은 조성과 비교했을 때 전구체 조성의 측정 가능한 변화가 없지만, 이러한 특성은 가교가 시작되면 빠르게 변할 수 있다.
도 1a는 지혈 패치의 일 구현예의 구조를 나타낸다. 지혈 패치(100)는 기재(102) 및 전구체 층(104)을 갖는다. 기재(102)는 아래에 설명된 바와 같이 젤라틴 기재 또는 기타 적합한 기재일 수 있다. 예를 들어, 기재(102)는 피브리노겐 또는 트롬빈 또는 혈소판과 같은 혈액 성분이 첨가되지 않은 젤라틴 기재일 수 있다. 일부 구현예에서, 기재(102)는 다공성이고 흡수성이다. 추가적 또는 대안적 구현예에서, 기재(102)는 생분해성이다. 일반적으로, 기재는 비교적 얇아서, 평균 두께가 1cm 이하이며, 패치 면적은 특정 적용에 맞게 적절하게 선택할 수 있다.
전구체 층(104)은 친전자성 하이드로겔 전구체와 친핵성 하이드로겔 전구체의 혼합물일 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 전구체 층(104)은 친전자성 하이드로겔 전구체와 친핵성 하이드로겔 전구체의 하위 층으로 구성될 수 있으며, 이는 혼합물을 포함할 수도 포함하지 않을 수도 있지만 일반적으로 하위 층을 따라 친전자성 하이드로겔 전구체와 친핵성 하이드로겔 전구체의 계면을 갖는다. 일부 구현예에서, 기재에 액체로 도포된 하위 층은 냉각 및/또는 건조 후 기재 상에 단일 균질층을 형성한다. 다른 구현예에서, 하위 층은 조성 구배를 갖는 연속적인 층을 형성한다. 도 1b는 지혈 패치의 대체 구조를 보여준다. 지혈 패치(150)는 기재(152) 및 전구체 층(154)을 갖는다. 전구체 층(154)은 하위 층(160 및 164)의 스택으로 구성된다. 하위 층(160 및 164)은 서로 직접 접촉해 있다. 일부 구현예에서, 하위 층(160)은 친전자성 하이드로겔 전구체의 하위 층이고, 하위 층(164)은 친핵성 하이드로겔 전구체의 하위 층이다. 다른 구현예에서는, 하위 층의 구성이 반전되며, 하위 층(160)이 친핵성 하이드로겔 전구체의 하위 층이고, 하위 층(164)이 친전자성 하이드로겔 전구체의 하위 층이다. 일부 구현예에서, 전구체 층(154)은 세 개 이상의 교대 하위 층, 예를 들어 하위 층(160)/하위 층(164)/하위 층(160)으로 구성되며, 인접한 하위 층들은 서로 직접 접촉한다. 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이, 하이드로겔 전구체들 간의 직접적인 접촉은 우연적이거나 의도치 않은 접촉 이상을 나타내며, 층의 확장된 치수를 따라 각 구성 요소의 상당한 표면적이 관련되고 일반적으로 이는 층과 층 간의 상호작용을 수반한다. 여러 개의 하위 층은 두께가 같을 수도 있고 다를 수도 있다. 일부 구현예에서, 전구체 층(104/154)은 전구체 층(104/154)이 기재(102/152)와 시각적으로 구별될 수 있도록 시각화제를 갖는다. 바람직한 구현예에서, 전구체 층(104/154)은 염료의 존재로 인해 청색 또는 녹색 색상을 갖는다.
도 1c는 지혈 패치의 또 다른 구조를 보여준다. 지혈 패치(170)는 압축된 기재(172)와 전구체 층(174)을 갖는다. 일반적으로, 압축된 기재(172)는 다공성이고 흡수성이 있다. 일부 구현예에서, 전구체 층(174)은 압축된 기재(172)의 다공성 구조 내로 침투한다. 전구체 층(174)은 전구체 층(104) 및/또는 전구체 층(154)에 대해 위에서 설명한 것과 동일한 조성으로 제조되고/되거나 동일한 하부 층 구조를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 전구체 층(174)은 미세파괴 및/또는 균열과 같은 파괴를 갖는다. 도 1d는 지혈 패치의 또 다른 구조를 보여준다. 지혈 패치(180)는 압축된 기재(182) 및 깨진 표면(186)을 갖는 응집성 하이드로겔 전구체 구조(184)를 갖는다. 일반적으로, 응집성 하이드로겔 전구체 구조(184)는 기재 물질에 매립된 전구체 물질을 갖고 있으며, 압축된 기재(182)의 한쪽에 위치한 표면을 제공한다. 일부 구현예에서, 응집성 하이드로겔 전구체 네트워크(184)와 관련된 압축된 기재(182)의 표면적은 하이드로겔 전구체 혼합물로 완전히 코팅된다. 일반적으로, 압축된 기재(182)는 다공성이고 흡수성이 있다. 일반적으로, 하이드로겔 전구체는 응집성 하이드로겔 전구체 구조(184) 내에서 양호한 응집력을 갖고 있어 표면이 깨지더라도 전구체 물질이 무너지거나 손실되는 것을 방지한다. 일반적으로, 응집성 하이드로겔 전구체 구조(184) 내의 하이드로겔 전구체는 압축된 기재(182)와 양호한 부착을 갖는다. 일부 구현예에서, 양호한 응집력 및/또는 양호한 접착성은 응집성 하이드로겔 전구체 구조(124)가 취급 및/또는 추가 가공 중 벗겨짐에 대해 저항성이 있는 것을 특징으로 할 수 있다. 취급 및/또는 추가 가공에는 응집성 하이드로겔 전구체 구조(184)의 표면(186)을 깨뜨리는 캘린더링, 뿐만 아니라 예를 들어 구부리기, 접기, 포장 및/또는 운송을 포함하여 패치 형성 후의 취급이 포함될 수 있다. 일반적으로, 응집성 하이드로겔 전구체 구조(184)의 반대편에 있는 압축된 기재 영역(183)에는 하이드로겔 전구체가 없다. 응집성 하이드로겔 전구체 구조(184)는 친전자성 하이드로겔 전구체와 친핵성 하이드로겔 전구체의 혼합물을 가교 젤라틴 기재와 같은 다공성 친수성 기재에 도포하거나 별도의 전구체들을 인접 층들로 하여 도포하여 제조할 수 있는데, 이러한 인접 층은 도포 중에 어느 정도 혼합될 수 있지만 그 외에는 패치 영역을 따라 인접해 있다. 일부 구현예에서, 다공성 친수성 기재는 파괴된 셀 구조를 갖는다.
일부 구현예에서, 전구체 물질의 적용은 압축 하에 다공성 친수성 기재, 예를 들어 프린트 헤드를 사용하여 수행되어 하이드로겔 전구체를 기재에 주입한다. 일부 구현예에서, 응집성 하이드로겔 전구체 구조(184)는 기재(182)의 한 표면과 일치하는 표면을 갖는다. 다른 구현예에서, 응집성 하이드로겔 전구체 구조(184)는 압축된 기재 영역(183)의 반대쪽 기재(182)의 표면을 넘어 확장되는 표면을 갖는다. 하이드로겔 층(174)(도 1c)은 기재(172)의 표면을 넘어 확장되며 이는 응집성 하이드로겔 전구체 구조(184)의 일 구현예로 간주될 수 있다. 일부 구현예에서, 다공성 기재는 인쇄 전 캘린더링에 의해 제조된다. 일부 구현예에서, 응집성 하이드로겔 전구체 구조(184)는 미세파괴 및/또는 균열과 같은 파괴를 갖는다. 압축된 기재(172/182)는 가교된 젤라틴 기재일 수 있다. 일부 구현예에서, 압축된 기재(172/182)는 셀형 스펀지 기재이다. 일부 구현예에서 압축된 기재(172/182)는 단단한 및/또는 가교된 젤라틴 기재의 압축에 의해 형성된 것과 같은 압축된 젤라틴 기재이다. 추가적 또는 대안적 구현예에서, 압축된 기재(172/182)는 생분해성이다 일반적으로, 지혈 패치(170/180)는 비교적 얇으며, 평균 두께가 1 cm를 넘지 않고 비교적 유연하다. 패치의 두께, 너비 및 길이는 특정 적용에 맞게 적절하게 선택할 수 있다. 도 1a, 1b, 1c, 및 1d를 별도의 도면으로 제시한 것은 본 명세서의 전반적인 논의에서 각 도면의 특징을 적절히 결합하거나 교환할 수 없다는 것을 의미하지 않는다.
하이드로겔 전구체 패치의 크기는 적절한 적용에 맞게 적절하게 선택할 수 있다. 더욱이, 전체 두께는 기재 두께와 하이드로겔 전구체 두께로 나뉜다. 이 문단과 다음 문단에서, 치수는 건조 패치의 치수를 말하며, 수화로 인한 팽창에 대해서는 아래에서 더 자세히 설명한다. 패치의 면적은 일반적으로 특별히 제한되지 않으며 패치를 배치하려는 위치에 따라 선택할 수 있다. 상업적 적용의 경우, 사용자가 선택할 수 있도록 다양한 크기가 유통될 수 있다. 실용적인 제약으로 일반적으로 인간 환자의 경우 패치 면적은 20 센티미터(cm) x 20 cm를 넘지 않아야 하지만, 더 큰 패치를 사용할 수도 있으며, 이 값 내에서 5 cm x 5 cm, 10 cm x 5 cm, 2 cm x 4 cm 등의 더 작은 범위를 선택할 수도 있다. 관례에 따라 특정 응용 분야에 대해 특정 치수가 제안될 수 있다. 다양한 크기가 판매되므로 의료 전문가가 원하는 크기를 선택할 수 있다. 일반적으로, 수술실 환경에 있는 도구를 이용해 패치를 원하는 크기로 잘라서 마주한 특정 상황에 맞게 적용할 수도 있다.
패치의 두께는 적용 부위에 맞게 패치를 구부릴 수 있는 능력과 원하는 양의 체액을 흡수 시간에 따라 흡수할 수 있는 능력의 균형에 따라 달라질 수 있다. 패치가 두꺼울수록 덜 유연하고, 수분을 흡수하고 분해되는 데 시간이 더 오래 걸릴 수 있지만, 패치가 두꺼울수록 더 많은 혈액과 기타 체액을 흡수할 수 있다. 마찬가지로, 얇은 패치는 일반적으로 흡수성이 낮고, 더 유연하며, 더 빨리 분해되어 지속 시간이 단축될 수 있다. 가교 하이드로겔 전구체 층은 일반적으로 패치를 처음 적용할 때 패치의 접착력 전부 또는 대부분을 제공한다. 기재는 상당량의 체액 흡수를 제공하도록 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 패치는 약 0.25 mm 내지 약 10 mm의 건조 평균 두께를 가질 수 있고, 추가 구현예에서는 약 0.3 mm 내지 약 9 mm, 추가 구현예에서는 약 0.35 mm 내지 약 8 mm, 다른 구현예에서는 약 0.4 mm 내지 약 6 mm의 건조 평균 두께를 가질 수 있다. 기재(102/152/172/182)는 약 10 mm를 넘지 않는 평균 건조 두께를 가질 수 있고, 일부 구현예에서는 약 0.2 mm 내지 약 8 mm, 추가 구현예에서는 약 0.25 mm 내지 약 7 mm, 추가 구현예에서는 약 0.3 mm 내지 약 5.5 mm일 수 있다. 전구체 층(104/154/174)은 약 25 마이크론 내지 약 2 mm의 평균 두께를 가질 수 있으며, 추가 구현예에서는 약 30 마이크론 내지 약 1.75 mm, 다른 구현예에서는 약 40 마이크론 내지 약 1.5 mm일 수 있다. 전구체 층은 기재에 부분적으로 침투할 수 있다. 일부 구현예에서, 전구체 층의 상당 부분이 기재 위에 남아 패치 적용을 위한 건조한 전구체 층을 제공한다. 평균 전구체 층 두께를 평가하기 위해서는 단위 표면적(g/cm2) 당 전구체 함량을 전구체 밀도(g/cm3)로 나누어 평균 두께를 계산하거나, 다공성이 아닌 기재 위에 전구체 층을 적용하고 건조 평균 두께를 측정하여 두께를 정확하게 추정할 수 있는데, 이는 전구체 층의 비교적 밀도가 높은 특성이 기재에 의해 실질적으로 변경되어서는 안 되기 때문이다. 일반적으로 패치는 기재와 하이드로겔 전구체 코팅의 두께에 대해 이러한 비율을 가질 수 있지만, 일부 구현예에서는 건조 기재가 건조 하이드로겔 전구체 층과 적어도 같은 두께인 것이 바람직하고, 추가 구현예에서는 건조 패치 두께의 약 60% 이상, 일부 구현예에서는 65% 내지 95%, 다른 구현예에서는 약 70% 내지 약 90%가 기재 두께이다. 측정의 용이성을 위해, 기재 두께에는 기재에 침투하는 모든 하이드로겔 전구체가 포함된다. 당업자라면 상기 명시된 범위 내에서 추가적인 치수 및 두께 범위가 고려되고 이는 본 발명의 범위에 속한다는 것을 알 것이다. 일반적으로, 하이드로겔 전구체 층은 기재 재료의 다공성과 흡수성을 크게 손상시키지 않고 추가할 수 있다.
보다 일반적으로, 젤라틴 기반 기재 외에도 패치에 적합한 기재는 원칙적으로 천연 재료, 합성 재료 또는 이들의 조합으로부터 형성될 수 있다. 흡수성 기재용 합성 재료에는 예를 들어 폴리에스테르, 폴리우레탄, 고분자량 폴리에틸렌 옥사이드(PEO) 또는 기타 적절한 합성 고분자가 포함된다. 흡수성 폴리에스테르에는 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산 또는 이들의 공중합체가 포함된다. 고분자량 PEO는 물에 천천히 용해될 수 있다. 천연 재료는 일반적으로 의료용 제품에 포함되도록 적절하게 가공되므로, 일반적으로 천연 형태로부터 다양한 정도로 변형된다. 그럼에도 불구하고, 천연 재료는 수용액의 높은 흡수성과 합리적인 기간 내 생체 내 적용에서의 분해 등 기재에 적합한 원하는 특성을 제공할 수 있다. 적합한 천연 재료에는 예를 들어 폴리사카라이드 및 세포외 기질 단백질에서 유래된 물질이 포함된다. 예를 들어, 셀룰로스, 펙틴, 히알루론산 또는 키토산의 유도체인 폴리사카라이드를 사용하여 흡수성 시트를 만들 수 있다. 통상 사용되는 재료는 셀룰로스 아세테이트, 또는 에틸셀룰로스 등의 에스테르 및 에테르 유도체를 포함한 셀룰로스 형태이다. 산화 셀룰로스는 지혈에 도움이 되는 물질이지만, 이 물질은 일반적으로 흡수가 잘 안 되고 수술 후 합병증을 일으킬 수 있는 것으로 알려져 있으며, 하이드록시셀룰로스, 니트로셀룰로스 또는 다른 형태가 적합할 수 있다.
콜라겐은 세포외 기질 단백질이며 천연 형태는 삼중 가닥 섬유에서 발견될 수 있다. 정제된 콜라겐은 다양한 형태를 취할 수 있으며, 젤라틴은 콜라겐이 부분적으로 가수분해된 형태이다. 원하는 경우 다른 방법으로 콜라겐을 유도체화할 수 있다. 흡수성이 매우 좋고 흡수성 있는 콜라겐 스펀지가 개발되었으며, 이는 단독으로 지혈제로 사용할 수 있다. 예를 들어, 상업용 버전은 Becton, Dickinson and Company가 Avitene™ MCH and Avitene™ Ultrasponge라는 상표로 판매되고 있다. Gelita Medical GMBH는 패치 기재의 기반을 제공할 수 있는 젤라틴(콜라겐 기반) 지혈 재료를 판매한다. 사용자 정의 기재는 상업적으로 판매되는 의료용 콜라겐이나 젤라틴(예: Gelita Medical 또는 다른 공급업체)을 사용하여 시트로 성형하고, 선택적으로 글루타르알데히드 가교와 같은 가교 후 동결 건조와 같은 건조를 통해 형성할 수 있다. 가교결합은 콜라겐을 안정화할 수 있는 반면, 강력한 화학적 가교는 지속 시간을 크게 늘릴 수 있다.
젤라틴은 기재에 적합한 재료를 기계적으로 안정화하기 위해 열 가교되고/되거나 포름알데히드나 글루타르알데히드 등을 사용하여 화학적 가교될 수 있다. 젤라틴은 가수분해된 형태의 콜라겐이다. 열 가교의 길이는 지속 시간에 영향을 미친다. 이론에 얽매이고 싶지는 않지만, 열 가교는 구조 내에서 근처에 있는 적합한 기의 가교에 영향을 미칠 수 있다고 여겨진다. 이와 대조적으로, 화학적 가교는 상당한 엔트로피 안정화를 제공할 수 있는 더욱 복잡한 가교 구조를 형성할 수 있다. 충분히 확장된 화학적 가교는 본질적으로 영구적/비분해성 물질을 만들어낼 수 있다. 화학적으로 가교된 콜라겐은 수십 년 동안 인공 조직, 심장 판막 및 기타 보철물에 사용되어 왔다. 열 가교 이전에, 젤라틴을 원하는 모양으로 놓은 다음, 예를 들어 오븐 등에서 가열한다. 일반적으로, 열 가교는 약 100℃ 내지 약 200℃의 온도에서, 추가 구현예에서는 약 120℃ 내지 약 180℃의 온도에서 약 15분 내지 약 4시간 동안, 추가 구현예에서는 약 25분 내지 약 3시간 동안 수행할 수 있다. 당업자라는 원하는 특성(예: 다공성, 기계적 안정성, 생체 이식 후 지속 시간)을 달성하기 위해 시간과 온도를 조절할 수 있으며, 이에 대해서는 아래에서 자세히 설명한다. 열 가교 젤라틴 재료를 사용하면, 기재는 발포체, 부직포 터프팅 재료, 또는 부직포 펠팅 재료일 수 있다. 당업자라면 상기에 명시된 범위 내에서 추가적인 온도 및 시간 범위가 고려되고 이는 본 발명의 범위에 속한다는 것을 알 것이다.
젤라틴이 발포되어 화학적으로 가교결합되었을 수도 있고 아닐 수도 있는 상업용 젤라틴 스펀지가 판매된다. 실시예에서의 젤라틴 스펀지는 발포되고 가교되지 않은 상업용 재료이다. 가교되지 않은 젤라틴을 사용하면 가교결합에 사용된 잠재적으로 독성이 있는 화학물질이 방출될 수 있다는 우려를 피할 수 있다. 그 결과 생성된 발포 젤라틴 재료는 스펀지와 같은 셀 구조를 가진 다공성 구조를 갖는다. 밀도와 기공 크기는 가공 매개변수를 통해 조절될 수 있다. 상업용 재료는 상처의 체액을 흡수할 만큼 적절한 흡수성을 갖도록 설계될 수 있다. 젤라틴 기재를 압축하면 유연성이 크게 향상되는 반면, 흡수성은 크게 변하지 않는 것으로 나타났다. 흡수성은 스펀지를 식염수에 담가서 평가할 수 있으며, 스펀지를 담그고 액체 흡수에 있어 안정점(plateau)에 도달한 후의 중량을 평가할 수 있다. 기재가 조밀할수록, 팽창의 안정점에 도달하는 시간이 길어질 수 있지만, 다공성이 높은 젤라틴 스펀지의 경우, 안정점에 더 빨리 도달할 수 있으며, 일반적으로 대부분의 팽창은 약 10분 후에 도달한다. 팽창 안정점에 도달한 후 측정을 위해 더 오래 기다리는 것은 괜찮지만, 팽창을 편안하게 포착하기 위해 원하는 경우 24시간 후에 측정할 수 있으며, 그러나 팽창 측정은 하이드로겔이 상당히 분해되기 전에 이루어져야 한다. 고도 발포된 젤라틴 스펀지의 경우, 상당 부분의 팽창이 1분 이내에 발생할 수 있으며, 밀도가 높은 기재는 더 이상 상당히 오랫 동안 안정점에 있지 않을 수 있다. 기재는 일반적으로 건조 중량의 약 100% 이상, 일부 구현예에서는 약 150% 이상, 추가 구현예에서는 약 200% 이상, 다른 구현예에서는 약 250% 이상, 추가 구현예에서는 약 350% 이상을 액체로 흡수하며, 일반적으로 생체적합성 기재는 건조 패치 중량 대비 100중량% 내지 2500중량% 범위의 물을 흡수할 수 있다. 일반적으로, 압축되지 않은 초기 부피는 약간의 팽창을 허용하여 용매의 팽창된 중량에 대한 대략적인 상한을 제공한다. 일부 구현예에서, 압축 기재(하이드로겔 전구체 층 없음)는 압축되지 않은 기재로서 액체의 약 80% 이상을 흡수할 수 있고, 다른 구현예에서는 약 90% 이상을 흡수할 수 있으며, 일부 구현예에서는 압축되지 않은 초기 기재로서 액체의 약 92.5% 이상을 흡수할 수 있는데, 이는 압축 기재가 압축되지 않은 값에 가깝게 부풀어 오를 수 있음을 시사한다. 예시로, 압축 기재는 압축되지 않은 기재 물질에 비해 98% 이상의 액체를 흡수한다. 당업자라면 상기에 명시된 범위 내에서 추가 범위가 고려되고 이는 본 발명의 범위에 속한다는 것을 알 것이다.
압축 후 향상된 유연성과 관련하여, 이는 압축이 없는 해당 기재 물질과 비교하여 평가될 수 있다. 압축되지 않은 얇은 재료는 두꺼운 재료보다 더 유연할 수 있지만, 두께 변화와 그에 따른 질량 손실로 인해 흡수성이 대략 감소한다. 따라서, 대략 동일한 흡수력을 가진 형태를 비교하는 것이 적절하다. 유연성은 기재의 초기 두께와 기재를 형성하는 데 사용된 재료에 따라 달라지므로, 향상된 유연성을 정량화하려는 시도는 그다지 의미가 없을 수 있다. 기재의 유연성은 기재를 맨드렐 주위에 감아서 정성적으로 비교할 수 있으며, 이 경우 일반적으로 더 유연한 기재를 부러짐 없이 더 좁은 맨드렐 주위에 감을 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 압축 기재는 직경 5 mm의 평행한 접힌 측면을 갖는 맨드렐 주위로 구부러질 수 있다. 그러나, 압축 기재는 기계적 강도를 잃을 수 있다. 재료를 구부리려는 힘과 관련하여, 이러한 힘(굽힘 강도)이 감소하므로 재료를 더 쉽게 구부리거나 접을 수 있다. 기둥 강도(columnar strength)가 감소하므로 반대쪽 두 면을 쥐어짜면 더 적은 힘으로 재료를 부수며 이는 셀이 이미 파괴되었기 때문에 당연한 결과이다. 하이드로겔 전구체 층은 하이드로겔 전구체 층의 파괴로 인해 캘린더 롤과 평행한 축을 따라 유연성이 크게 감소하지 않으면서 압축 기재에 기계적 안정성을 제공한다.
기재의 압축은 하나 이상의 압축 단계로 수행될 수 있다. 특히 관심 있는 구현예에서는, 적어도 마지막 압축은 전구체 층이 기재의 상단에 추가된 후에 수행되고, 적어도 하나의 압축 단계는 전구체 층의 침착 전에 수행되어 전구체 층의 상단 표면을 남기면서 전구체 층의 더 큰 침투성을 제공한다. 후속 압축 단계는 점점 더 작은 압축 두께에서 수행할 수 있지만, 재료의 일부 반응성으로 인해 후속 압축은 동일하거나 잠재적으로 약간 더 넓은 압축 두께에서 수행할 수 있다. 초기 젤라틴 스펀지 두께는 최종 조립 구조에 대한 기본 매개변수를 제공하며, 이는 집합적으로 특성을 결정하는 가공에 의해 변경된다. 최종 압축은 일반적으로 초기 기재 평균 두께의 약 85% 이하 간격으로 이루어지고, 구현예에서는 초기 기재 평균 두께의 약 65% 이하, 일부 구현예에서는 약 55% 이하, 추가 구현예에서는 초기 평균 기재 두께의 약 20% 내지 약 50%의 간격으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 압축 범위는 하한이 5%, 10%, 15%, 20%, 25% 또는 30%일 수 있고 상한은 85%, 75%, 65%, 60%, 55%, 50% 또는 45%일 수 있으며, 범위는 이러한 하한 중 하나와 이러한 상한 중 하나를 조합한 것을 포함할 수 있다. 기재 재료는 압축으로 인해 약간의 반발(rebound)을 가질 수 있지만, 압축 단계의 적어도 약 40%를 유지하는 것이 바람직할 수 있으며(반발은 약 60% 이하), 따라서 2 mm 내지 1.5 mm로 압축하면 최종 평균 두께가 약 1.8 mm 이하가 되어 젤라틴이 지나치게 탄력적이게 되지 않지만, 일부 구현예에서는 순압축이 없어도 반발이 100%가 될 수 있다. 일반적으로, 반발은 약 0% 내지 약 100%일 수 있고, 일부 구현예에서는 약 10% 내지 약 90%일 수 있으며, 다른 구현예에서는 약 15% 내지 약 80%일 수 있고, 다른 구현예에서는 약 20% 내지 약 70%일 수 있다. 당업자라면 상기에 명시된 범위 내에서 상대적 압축량과 반발량의 추가적인 범위가 고려되고 이는 본 발명의 범위에 속한다는 것을 알 것이다.
원칙적으로 다양한 접근 방식이 압축을 가하는 데 적합할 수 있지만, 캘린더 롤러 등을 사용하면 평판을 사용하는 경우와 달리 압축 외에도 전단력을 제공한다. 롤러를 통과하는 가장자리를 따라 전단은 스펀지의 셀 구조를 파편화하는 데 추가적인 힘을 가한다. 특히, 하이드로겔 전구체 층이 기재 위에 있을 때, 전단력은 하이드로겔 전구체 층을 균열시키는 경향이 있으며, 이는 체액과 접촉했을 때 유연성 및 더 빠른 수화에 기여한다. 균열의 성격은 일반적으로 압축의 양과 재료의 특성에 따라 달라지지만, 균열이나 파괴는 하이드로겔 전구체 층의 전체 두께에 걸쳐 나타날 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 파괴는 무작위로 배치되었기 때문에 파괴를 정확하게 특성화하는 것은 적합하지 않지만 일부 구현예에서는 완성된 구조의 각 제곱센티미터 내에 일반적으로 눈에 띄는 파괴가 있다. 캘린더 롤러는 연속 생산의 공정 흐름에도 특히 적합하다.
캘린더 롤러와 관련 운반 시스템은 다양한 산업 분야에서 잘 알려져 있다. 캘린더 롤은 고분자 가공 및 식품 가공 분야에서 널리 사용되고 있으며, 일부 장비는 다른 산업에서도 공유할 수 있다. 편의상 실시예에서는 파스타 롤러를 사용했다. 일반적으로 상업용 캘린더 롤러는 두께를 조절할 수 있다. 다수의 캘린더 롤러를 직렬로 배치하여 두께를 줄이는 등의 순차적인 캘린더링 단계를 수행할 수 있지만, 다른 생산 구성에서는 실행 간 적절한 조정을 통해 동일한 캘린더 롤러를 순차적으로 사용할 수 있다. 앞서 언급한 바와 같이, 하이드로겔 전구체 층은 캘린더링 단계, 예를 들어 마지막 캘린더링 단계 이전에 형성될 수 있다. 하이드로겔 전구체 층의 형성에 대해서는 이하에서 자세히 설명한다. 롤투롤 가공이 원칙적으로 가능하지만, 발포 젤라틴은 일반적으로 원하는 치수(두께 포함)로 절단할 수 있는 블록 또는 기타 고정된 모양으로 형성된다. 따라서, 젤라틴 스펀지 시트를 취급하도록 공정 시스템을 설계할 수 있다. 일부 구현예에서, 시트는 이후 포장을 위해 개별 패치로 절단하기에 비교적 클 수 있다. 시트를 개별 시트로 절단하면 큰 시트의 가장자리 부분을 폐기할 가능성이 있는데, 이는 공정 고려 사항에 따라 균일성이 떨어질 수 있다.
패치의 구성 요소는 친수성 및/또는 흡습성을 갖는 경향이 있으므로, 패치를 형성하기 위한 가공을 하기 전에 구성 요소를 건조/데시케이팅시킬 수 있다. 적합한 건조 기술은, 예를 들어 진공 건조, 열 건조, 건조제 건조, 동결 건조 등, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 수화 수준을 5중량% 이하 물로 유지하는 것이 바람직할 수 있으며, 추가 구현예에서는 약 3중량% 이하, 다른 구현예에서는 약 2중량% 이하로 유지하거나, 일부 구현예에서는 이를 상당히 낮추는 것이 바람직하다. 수분 함량은 전기량 적정법(칼 피셔)이나 건조 감량법을 통해 결정할 수 있다. 당업자라면 상기에 명시된 수분 함량 범위 내에서 추가적인 범위가 고려되고 이는 본 발명의 범위에 속한다는 것을 알 것이다.
하이드로겔 전구체는 생리학적 용액과 접촉하여 바람직한 흡수성과 가교결합을 제공하도록 선택될 수 있으며, 적절한 저장 수명, 예를 들어 적어도 2개월, 일부 구현예에서는 적어도 약 6개월 동안 건조하고 일반적으로 냉장 보관하는 조건에서 코팅으로 안정성을 유지할 수 있다. 친핵성 기는 양성자화 아민일 수 있으며, 이때 양성자화된 형태의 산성 아민은 가교 반응으로부터 보호된다. 적합한 친전자성 기는 동일한 상으로 접촉할 때 양성자화되지 않은 아민과 가교결합하며, 혼합물에서 공동-용융되든지 용매에 용해되든지, 일반적으로 pH가 약 7.1 이상이고, 초기에 양성자화된 아민을 탈양성자화시킨다.
완충액과 관련하여, 하이드로겔 전구체는 pH를 변경하든 변경하지 않든 완충액으로 간주되지 않으며, 원칙적으로 어느 정도의 완충 기능을 제공할 수 있다. 아민 전구체는 산성화된 형태로 제공되며 산성 양성자는 가교를 막는 보호기 역할을 한다. 생리적 pH에서 체액과 접촉하면, 산성화 아민은 탈양성자화되어 친전자성 전구체와 가교결합할 수 있다. 가교결합되지 않은 전구체 층에는 상당한 양의 완충액이 추가되지 않을 수 있으며, 완충액을 추가하지 않은 상태에서도 바람직한 패치 성능이 확인된다. 완충액은 브뢴스테드 염기로 간주될 수 있는데, 일반적으로 약산(HB)에 해당하는 음이온(B-)이다. 강산에 해당하는 음이온, 예를 들어 할라이드 음이온은 수용성 완충액으로 작용하지 않으며, 아민 전구체는 일반적으로 HCl 염이나 이와 유사한 강산 유사체로 제공된다.
일반적으로, pH는 가교 반응을 조절하는 데 사용되고, 아민은 가교를 억제하는 산성화된 형태로 제공된다. 따라서, 전구체 층에서 높은 pH 완충액을 사용하지 않으면 완충액에 의한 활성화를 통한 조기 가교 반응을 회피시킨다. 사용시 생리학적 체액이 패치에 침투되면, 생리학적 체액에 의해 유도된 pH 변화로 인해 아민이 빠르게 탈양성화되고 가교가 유도된다. 전구체가 건조 패치에서 혼합되거나 직접 접촉하므로 전구체가 빠르게 가교결합할 수 있고, 초기 가교결합 밀도가 비교적 높아 더 완전한 가교결합을 위해 더 오래 기다릴 필요 없이 양호한 부착을 제공할 수 있다. 겔화 시간은 아래에서 자세히 설명한다.
하이드로겔 시스템에서는 단량체를 가교하여 인시튜(in situ)로 접착 패치를 형성하기에 적합한 작용기가 유리하게 사용될 수 있으며, 여기에는 아래에 명시된 바와 같이 아민 작용기에 대한 활성을 나타내는 친전자성 기를 함유하는 일반적으로 거대단량체가 포함된다. 따라서, 다중 성분 하이드로겔 시스템은 성분이 생리학적 체액과 접촉하여 활성화되면 자발적으로 가교될 수 있지만, 두 개 이상의 성분은 생리학적 체액에 의해 활성화되기 전에 합리적인 공정 시간 동안 적절히 안정적이다. 이러한 시스템은 예를 들어, 한 성분에 2개 이상의 아민을 갖는 단량체(일반적으로 거대단량체이지만 반드시 그러하지는 않음)와 다른 성분에 2개 이상의 친전자성 기, 예를 들어 N-하이드록시숙신이미드 에스테르 함유 부분을 갖는 거대단량체를 포함한다. N-하이드록시숙신이미드 에스테르 작용기는 아민과의 반응에서 아미드 결합 형성을 촉진시키며 다른 의료용 하이드로겔에도 사용되었지만, 다른 적합한 친전자성 전구체는 아래에 설명되어 있다. N-하이드록시숙신이미드 에스테르는 일반적으로 친수성 코어에 매달려 있다.
하이드로겔 전구체는 전달 후 전구체와 접촉한 생리학적 체액에 의해 활성화된 가교결합을 가질 수 있다. 본 명세서에 기술된 하이드로겔 전구체는 비교적 빠르게 수화되도록 설계될 수 있다. 하이드로겔 및 전구체 용액의 특성은 아래에 자세히 설명되어 있다. 특성에 영향을 미치는 매개변수는 다음과 같다: 작용기 화학, 단량체의 가교 밀도/분자량, 단량체 구성, 기재 구성 및 패치 구조.
생성된 생체적합성 가교 중합체의 가교 밀도는 거대단량체의 전체 분자량과 분자당 사용 가능한 작용기 수에 의해 제어된다. 600 Da와 같이 가교 간 분자량이 낮으면 10,000 Da와 같이 분자량이 높은 경우와 비교했을 때 가교 밀도가 더 높다. 상당한 분지가 있는 고분자량 거대단량체는 바람직한 젤라틴 시간을 제공하며, 일부 구현예에서는 탄성 겔을 얻기 위해 2500 Da 이상을 제공한다. 소정 구현예에서, 친핵성 산 공액 중합체(아민 포함)는 친전자성 중합체보다 분자량이 상당히 작지 않다. 일부 구현예에서는 크기가 같거나 더 크다.
가교 밀도는 혼합된 전구체 물질 내의 친핵성기와 친전자성기의 비율에 의해 제어될 수도 있다. 건조한 고체 전구체 층의 경우, 가교 반응이 물에서 일어날 수 있고 아민이 탈양성자화되어 친핵성 치환에 사용할 수 있기 때문에 겔화 시간은 수화 시간에 따라 크게 달라진다. 빠르게 수화되는 기재는 건조된 하이드로겔 전구체의 수화에 도움이 될 수 있으며, 전구체 분자의 친수성 코어의 크기는 수화 시간에 영향을 미칠 수 있다. 이론에 얽매이고 싶지는 않지만, 겔화 시간이 길어질수록 생리학적 체액이 패치 속으로 더 느리게 확산되거나 산 접합체 종이 인시튜 배치된 패치에서 더 느리게 확산되어 나오는 것과 관련이 있는 것으로 생각된다. 가교 밀도를 제어하는 또 다른 방법은 친핵성 작용기의 화학양론을 친전자성 작용기로 조정하는 것이다. 친전자성 기와 아민기의 비율이 1:1이면 가장 높은 가교 밀도를 얻을 수 있지만, 전구체의 친전자성 기는 원칙적으로 조직뿐만 아니라 생리학적 용액 내의 단백질에 있는 아민과도 반응할 수 있다. 실시예에서는, 작용기 비율이 1:1일 때 바람직한 성능이 얻어졌다.
단량체
생체적합성 구조물, 예를 들어 이식물을 형성하기 위해 가교될 수 있는 단량체를 사용할 수 있다. 상기에서 언급한 바와 같이, 단량체는 거대단량체일 수 있으며, 거대단량체는 중합체일 수도 있고, 아닐 수도 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 중합체는 적어도 3개의 반복 기들로 형성된 분자를 의미하며, 그러면 중합체에 반응성 작용기가 매달려 있을 수 있다. 일반적으로 "반응성 전구체 종"이란 용어는 가교된 분자의 네트워크, 예를 들어 하이드로겔을 형성하기 위해 반응에 참여할 수 있는 중합체, 작용성 중합체, 거대 분자 또는 소분자를 의미한다. 상기에 언급한 바와 같이, 빠르게 가교되는 하이드로겔 전구체 시스템을 형성하기 위해 단량체는 반드시 그런 것은 아니지만 일반적으로 거대단량체이며, 거대단량체는 일반적으로 아민의 더 빠른 수화와 더 빠른 탈양성자화를 허용하기 때문이다.
예를 들어, 단량체에는 Pathak 등의 "Biocompatible Crosslinked Polymers With Visualization Agents"라는 제목의 미국 특허 제7,332,566호(이하 '566 특허'라 함)에 기술된 생분해성, 수용성 거대단량체가 포함될 수 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참조로 포함된다. 이들 단량체는 적어도 두 개의 중합가능한 기를 갖는 것이 특징이며, 적어도 하나의 분해 가능한 영역으로 분리되어 있을 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 가교결합 시, 생성된 중합체는 응집성 하이드로겔을 형성하며, 이는 무기한으로 또는 분해로 인해 제거될 때까지 지속되며, 분해에는 효소 반응이나 가수분해 등이 포함될 수 있다. 일반적으로, 거대단량체는 폴리알킬렌 옥사이드, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜과 같이 수용성이고 생체적합성인 중합체의 코어로 형성되는데, 이는 락트산과 같은 하이드록시-카르복실산에 의해 둘러싸여 질 수 있으며, 분해성 에스테르 또는 비-분해성 아미드가 형성된다. 적합한 단량체는 생체적합성이 있고 무독성일 뿐만 아니라 가교 또는 경화 후에도 어느 정도 탄성을 가질 수 있다. 친전자성 화합물 또는 아민기를 갖는 화합물의 경우, 화합물의 코어는 가교에 적합한 작용기를 각각 갖는 다수의 아암 또는 분지를 가질 수 있다. 3개 이상의 아암을 가진 PEG 기반 중합체는 일반적으로 분지형 코어에 PEG 중합체 아암이 뻗어 있는 별형 중합체이다. 상기에 언급한 바와 같이 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 기반 단량체는 확립된 의료용 하이드로겔 전구체이며, 전구체 화합물은 다양한 수의 아암, 분자량 및 작용기를 갖는 것으로 상업적으로 이용 가능하다.
친핵성 작용기는 일반적으로 아민기이다. 아민기는 가교결합을 제어하기 위한 보호기 또는 게이트로 양성자화될 수 있다. 전구체의 친핵성 아민기는 약 7.1에서 약 7.6 pH 단위와 같은 생리학적 pH 값에서 상당히 탈양성자화되도록 설계될 수 있으나, 건강한 개체의 혈액과 조직은 일반적으로 이보다 좁은 pH 범위를 유지한다. 거대단량체가 예시되고 바람직한 특성을 제공하는 반면, 트리리신은 폴리아민 단량체로 의료용 하이드로겔에 사용되었으며 유사한 화합물도 사용될 수 있다. 친전자성 작용기는 아민과 부가 반응을 일으켜 가교결합을 형성하도록 선택될 수 있다. N-하이드록실숙신이미드 에스테르는 바람직한 친전자성 기이지만, 다른 적합한 기가 아래에 설명되어 있다. 작용기 중 하나 또는 둘 모두는 친수성 코어에 매달려 있을 수 있으며, 이는 수화 시 액체에 원하는 팽창성을 제공하는 데 도움이 될 수 있다. 일부 구현예에서, 중합체는 가수분해적으로 생분해되는 부분이나 연결기, 예를 들어 에스테르, 탄산염 또는 다른 적합한 연결기를 가질 수 있으나, 효소적으로 분해되는 연결기가 추가적으로 또는 대안적으로 존재할 수도 있다. 이러한 연결기 중 몇몇은 당업계에서 잘 알려져 있으며, 알파-하이드록시산, 그 고리형 이량체(무수물), 또는 글리콜리드, dl-락티드, l-락티드, 카프로락톤, 디옥사논, 트리메틸렌 카보네이트 또는 이들의 공중합체와 같은 생분해성 부분을 합성하는 데 사용되는 기타 화학 종에서 유래한다. 특히, 친전자성 단량체는 분해 가능한 연결기를 갖는 것으로 편리하게 제공될 수 있다.
일반적으로, 친전자성 작용기를 제공하는 단량체와 아민기를 제공하는 단량체는 건조 전구체 층의 더 빠른 수화를 제공하기 위한 거대단량체이다. 일반적으로 거대단량체는 생물학적으로 불활성이고 수용성인 코어와 가교결합을 위한 반응성 작용기를 가지고 있다. 코어가 수용성 중합체 영역인 경우, 사용될 수 있는 중합체는 천연 중합체나 합성 중합체일 수 있다. 코어에 적합한 중합체에는 폴리에테르, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜("PEG"), 폴리에틸렌 옥사이드("PEO"), 폴리에틸렌 옥사이드-공중합 폴리프로필렌 옥사이드("PPO"), 공중합 폴리에틸렌 옥사이드 블록 또는 랜덤 공중합체, 폴록사머, 예를 들어 Pluronic® F-127; 뿐만 아니라 폴리옥사졸린, 폴리비닐 알코올("PVA"); 폴리(비닐 피롤리디논)("PVP"); 및 폴리사카라이드, 예를 들어 히알루론산, 키토산, 덱스트란 또는 소화 셀룰로스 및 그 유도체가 포함될 수 있다. 기존 의료 제품에 대한 광범위한 경험을 바탕으로, 별형 분지된 폴리에테르, 보다 특히 폴리에틸렌 글리콜(폴리(옥시알킬렌) 또는 폴리(에틸렌 글리콜)이라고도 함)이 특히 적합하다. 산성화된 아민 또는 친전자성 기는 각 가지의 아암의 말단이나 그 일부에 위치할 수 있다. PEG 전구체의 경우, 의료용 하이드로겔 분야에서 일반적으로 쓰이는 표기법은 아암의 개수와 분자량, 아암에 있는 작용기를 함께 나타내는 것이며, 예를 들어, 분자량이 15,000 달톤이고 염화물 이온이 포함된 산성화된 아민인 팔이 4개인 PEG의 경우 4A15K NH2-HCl이고, 분자량이 20,000 달톤이고 N-하이드록시숙신이미딜 에스테르 작용기를 포함하는 팔이 8개인 PEG의 경우 8A20K NHS 에스테르이다.
PEG 기반 하이드로겔은 의료 제품에서 폭넓게 사용되고 있다. 그 결과, 이들이 널리 받아들여지고, 다양한 기능을 갖춘 의료용 PEG 단량체가 상업적으로 판매되고 있다. 폴리옥사졸린은 PEG 기반 제품에 대한 잠재적인 바람직한 대안으로 주목을 받고 있다. 폴리(2-옥사졸린)은 -(CH2CH2N(COR))- 구조를 가지며, 여기서 R 기는 H, 알킬 기 또는 기타 작용기일 수 있다. 아민 말단 폴리(2-에틸-2-옥사졸린)은 Sigma-Aldrich에서 판매된다. 말단 작용성 단량체는 가교를 허용하지 않지만, 3개 이상의 작용기를 갖는 다작용성 친전자성 단량체는 가교를 실현할 수 있다. N-하이드록실숙신이미드(NHS)-에틸 기로 채워진 25% 측쇄를 갖는 폴리(2-R-2-옥사졸린)은 "Tissue-Adhesive Porous Hemostatic Product"라는 제목의 Bender 등의 공개된 미국 특허 출원 제2019/0125922호 기재된 바와 같이 합성되었으며, 이는 본 명세서에 참조로 포함된다.
가교결합 간 거리가 긴 거대단량체로 형성된 하이드로겔은 일반적으로 더 부드럽고, 더 유연하며, 더 탄력적이라는 것이 밝혀졌다. 따라서 '566 특허의 중합체에서는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 세그먼트의 길이가 길어질수록 탄성이 향상되는 경향이 있다. 본 명세서에서 사용되는 친수성 거대단량체, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 거대단량체 코어를 갖는 거대단량체의 분자량은 일반적으로 약 2,000 Da 이상이며, 일부 구현예에서는 약 2500 Da 내지 500,000 Da, 다른 구현예에서는 약 5,000 Da 내지 약 250,000 Da, 추가 구현예에서는 약 7500 내지 약 100,000, 추가의 구현예에서는 10,000 Da 내지 약 50,000 Da, 다른 구현예에서는 약 15,000 Da 내지 약 40,000 Da의 범위이다. 이러한 중량 범위의 낮은 부분에 있는 PEG 전구체는 액체일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 분자량(질량)은 일반적인 단위로, 동등하게 달톤 또는 몰 질량(그램/몰)으로 표시되며(두 경우 모두 자연적 동위 원소 존재를 가정), 중합체의 경우 분자량 분포가 있는 경우 분자량은 일반적으로 평균으로 보고된다. 당업자라면 상기에 명시된 범위 내에서 추가적인 범위가 고려되고 이는 본 발명의 범위에 속한다는 것을 알 것이다.
하이드로겔 전구체 용액 내의 하이드로겔 전구체는 친전자성 작용기와 아민 작용기의 비율을 갖는다. 작용기의 비율은 가교 밀도와 생성되는 하이드로겔의 특성을 바꿀 수 있다. 일반적으로, 친전자성 작용기와 아민의 수의 비가 1:1이면, 충분한 시간과 제약이 없다면 하이드로겔은 완전히 가교될 수 있다. 일부 구현예에서, 친핵성 작용기 대 친전자성 작용기의 비율은 1 이상이다. 일반적으로, 친전자성 작용기 대 친핵성 작용기의 비율은 약 0.8 내지 1.2일 수 있고, 추가 구현예에서는 약 0.9 내지 약 1.1일 수 있고, 추가 구현예에서는 약 0.95 내지 약 1.05일 수 있고, 다른 구현예에서는 약 0.98 내지 약 1.02일 수 있고, 추가 구현예에서는 약 0.99 내지 약 1.01일 수 있고, 일부 구현예에서는 약 0.995 내지 약 1.005일 수 있지만, 비율은 약 1:1일 수 있다. 당업자라면 상기에 명시된 범위 내에서 추가적인 비율 범위가 고려되고 이는 본 발명의 범위에 속한다는 것을 알 것이다.
원하는 비율의 작용기를 얻기 위해 작용기를 다양한 방법으로 분배할 수 있다. 코어로부터 뻗어 나온 펜던트 작용기는 전구체의 아암과 연결되어 있다고 할 수 있다. 전구체는 일반적으로 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 아암을 갖는다. 일반적으로 적어도 하나의 전구체는 가교를 얻기 위해 적어도 3개의 아암을 갖고 있으며, 4개, 6개 또는 8개의 아암을 갖는 전구체는 바람직한 하이드로겔 특성을 얻는 데 편리할 수 있다. 작용기의 비율을 1:1로 맞추기 위해, 같은 수의 아암을 가진 전구체라면 같은 몰량의 전구체를 사용할 수 있거나, 또는 각 전구체에 다른 수의 아암이 존재하는 경우 몰 비율을 그에 맞게 조절할 수 있다. 따라서, 4-아암 전구체의 몰량의 두 배를 8-아암 전구체와 조합하여 1:1의 작용기 비율을 얻을 수 있다. 중량 비율의 경우, 몰 비율은 상대적인 중량에 따라 적절히 조절될 수 있으며, 8-아암 10K MW(분자량 10,000) 전구체의 경우 8-아암 20K MW 전구체 질량의 두 배로 조합하면 1:1의 작용기 비율을 얻을 수 있다. 당업자는 이러한 계산을 조정하여 작용기에 대한 다른 개수 비율을 얻을 수 있다.
작용기 및 가교 반응
가교 반응은 일반적으로 생체 내에서 본질적으로 생리학적 체액이고 생리학적 조건에 둘러싸인 수용성 유체에 의해 수화되어 일어나도록 설계되지만, 의료 시술에는 소독제나 기타 시술적 방편을 사용하여 생리학적 체액을 순수한 자연 상태에서 일부 국소적으로 희석하거나 변형하는 것이 포함될 수 있으며, 이때 하이드로겔 전구체의 기본적 가공은 변경되지 않는다. 수분 공급을 돕기 위해, 아래에서 자세히 설명하는 바와 같이, 패치를 조직에 붙이기 전에 기재를 적실 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 언급하는 생리학적 체액은 의학적 시술로 인해 자연적 체액에 사소한 변화가 생길 수 있다. 따라서, 가교 반응은 "인시튜(in situ)"로 발생하는데, 이는 살아있는 동물이나 인간의 신체의 장기나 조직과 같은 국소 부위에서 발생한다. 반응의 인시튜 성질로 인해, 가교 반응은 중합으로 인해 불필요한 열이 방출되지 않도록 설계할 수 있다. 바람직한 시술을 위한 겔화 시간은 상기에 기술되어 있으며, 완전한 가교는 일반적으로 2분에서 10시간 사이에 완료될 수 있지만, 이 범위 밖의 시간도 허용될 수 있다. 가교결합이 완료되는 데 걸리는 시간이 길어지면 분해 시간과 경쟁하기 시작할 수 있다.
알코올 또는 카르복실산과 같은 특정 작용기는 일반적으로 생리학적으로 허용되는 pH에서는 아민과 같은 다른 작용기와 반응하지 않는다. 그러나 이러한 작용기는 N-하이드록시숙신이미드 또는 그 유도체와 같은 활성화 기를 사용하면 더욱 반응성을 높일 수 있다. 일반적으로, 이러한 작용기를 활성화하는 여러 가지 방법이 당업계에 알려져 있다. 적합한 활성화 기로는 예를 들어 카르보닐디이미다졸, 설포닐 클로라이드, 염화탄산염, 아릴 할라이드, 설포숙신이미딜 에스테르, N-하이드록시숙신이미딜 에스테르(NHS), 숙신이미딜 에스테르, 숙신이미딜 아미드, 에폭시드, 알데히드, 말레이미드, 이미도에스테르 등을 포함한다. N-하이드록시숙신이미드 에스테르 또는 N-하이드록시설포숙신이미드 기는 승인된 제품에서 장기간 사용되어 의료용 이식물에 수용되었기 때문에 아미노 말단 폴리에틸렌 글리콜("APEG")과 같은 아민 작용화된 중합체 가교에 바람직한 기이다. 일반적인 의료용 하이드로겔에 대한 추가적인 광범위한 논의는 "Biocompatible Crosslinked Polymer With Visualization Agents"라는 제목의 Pathak 등의 미국 특허 제7,332,566호에 나와 있으며, 이는 본 명세서에 참조로 포함된다.
적합한 친핵성 작용기는 1차 아민이 산에 접합된 중합체이다. 따라서 가교에 사용되는 다른 작용기는 일반적으로 아민이다. 아민은 약염기이다. 일부 구현예에서, 산 접합체는 HCl이고, HCl 염화 PEG 아민, 예를 들어 PEG 아민이 형성된다. 산 접합체는 대략적으로 아민의 몰 농도에 맞게 선택될 수 있다. NHS-아민 반응의 장점은 반응 속도론적으로 보통 10분 이내, 더 일반적으로는 약 1분 이내, 가장 일반적으로는 약 30초 이내에 빠르게 겔화된다는 것이다. 겔화 시간은 건조된 하이드로겔 전구체의 수화 시간에 따라 제한될 수 있다. 양성자화 아민은 일반적으로 친핵성 치환에 적합하지 않다. 따라서, 전구체 용액은 생리학적 용액과 접촉하기 전에 실질적으로 양성자화 아민을 유지하기에 적합한 pH에서 제조될 수 있다.
생성되는 생체적합성 가교 하이드로겔의 가교 밀도는 단량체의 전체 분자량과 분자당 사용 가능한 작용기 수에 의해 제어된다. 2000 Da와 같이 가교 간 분자량이 낮으면 100,000 Da와 같이 분자량이 높은 경우보다 가교 밀도가 높아진다. 더 높은 분자량의 단량체를 사용하면 더 많은 탄성을 가진 하이드로겔을 얻을 수 있으며, 상응하게 더 낮은 분자량의 단량체를 사용하면 덜 탄성적인 하이드로겔을 얻을 수 있다. 다양한 적용에서 하이드로겔의 특성이 달라질 수 있다.
가교 밀도를 제어하는 또 다른 방법은 친핵성 작용기의 화학양론을 친전자성 작용기로 조정하는 것이다. 1:1 비율은 가장 높은 가교 밀도를 가져올 수 있다. 일반적으로 시간이 지남에 따라 하이드로겔은 경화를 완료하여 이용가능한 가교 결합 부위가 가교 결합을 형성한다. 친전자성 전구체와 친핵성 전구체를 동일한 양으로 제공하면 완전 경화 후 거의 모든 작용기가 가교결합을 형성할 것으로 예상할 수 있다. 두 가지 유형의 제제가 동일한 양(또는 반응 당량)일 때 일반적으로 가장 높은 가교 밀도가 제공된다. 작용기의 비율을 다르게 하면 경화된 하이드로겔의 특성도 그에 따라 다소 달라질 수 있다. 가교 밀도는 전구체 분자의 비율뿐만 아니라 전구체 분자의 작용기 개수에 따라 달라질 수 있다. 원하는 경우, 친전자성 기와 친핵성 기의 비화학양론적 비율을 사용하여 가교 밀도를 변경할 수 있다. 작용기의 비율은 상기에 더 자세히 설명되어 있다.
분해성 또는 비-분해성 연결기
일반적으로, 패치는 분해가능한 것이 바람직하며, 일부 구현예에서는 비교적 빠르게 분해되는 것이 바람직하다. 따라서 패치를 이식하면 무기한 지속되지는 않는다. 패치가 분해되려면 기재 및 인시튜로 형성된 하이드로겔이 모두 분해되어야 한다. 적용 분야에 따라 가수분해나 효소 활동으로 인한 생분해 등을 통해 하이드로겔이 분해되는 것이 바람직할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 하지만 지혈 패치의 경우 패치는 일반적으로 안정적으로 응고된 후 오랫동안 지속되지 않도록 빠르게 분해되도록 설계된다. 생체적합성 가교 하이드로겔 중합체가 분해성 또는 흡수성을 갖는 것이 바람직한 경우, 작용기 사이에 분해성 연결기가 존재하는 하나 이상의 전구체를 사용할 수 있다. 기술 분야에서 사용되는 흡수성 중합체는 효소적 절단과 같은 생물학적 작용에 의해 분해되든 그렇지 않든, 생리학적 조건에서 흡수되면 생분해성이라고 할 수 있다. 분해성 연결기는 선택적으로 하나 이상의 전구체의 수용해성 코어의 일부로서 작용할 수도 있다. 대안적으로, 또는 이에 더하여, 전구체의 작용기는 이들 간의 반응 생성물이 분해성 연결기를 생성하도록 선택될 수 있다. 각 접근 방식에서, 분해성 연결기는 결과적으로 생성되는 분해성 생체적합성 가교 하이드로겔 중합체가 분해되거나 원하는 기간 내에 흡수되도록 선택될 수 있다. 다른 구현예에서, 작용기 및 작용기와의 연결기는 생리학적 조건 하에서 분해를 저지하도록 선택되어 패치의 흡수를 실질적으로 줄이거나 제거할 수 있다.
일반적으로, 생리학적 조건 하에서 하이드로겔을 분해하여 무독성 산물로 만든 후 자연적인 경로를 통해 환자로부터 제거하는 분해성 연결체가 선택된다. 효소적으로 가수분해가능한 생분해성 연결기의 예로는 금속단백분해효소나 콜라겐분해효소에 의해 절단 가능한 펩타이드 연결기가 있다. 추가적으로 예시적인 생분해성 연결기는 코어 중합체 및 공중합체의 작용기, 예를 들어 하이드록시카르복실산, 오르토카보네이트, 무수물, 락톤(아미노산, 탄산염, 포스포네이트 또는 이들의 조합)일 수 있다. 예시된 구현예에서, 분해성 연결기는 가교에 사용되는 친전자성 기에 인접한 하이드록시-카르복실산 부분에 의해 형성된 에스테르이다. 에스테르는 생리학적 조건 하에서 가수분해를 통해 점진적으로 분해될 수 있으며, 지속 시간은 특정 구조에 따라 달라진다. 비-분해성 하이드로겔을 제조하기 위해서는 하이드록시-카르복실산 부분에 의해 형성된 에스테르를 일반적으로 생리학적 조건에서 가수분해되지 않는 아미드기로 대체할 수 있다. PEG 코어가 있는 단량체는 아미드 연결기 또는 에스테르 연결기로 부착된 N-하이드록시숙신이미딜 친전자성 기를 갖는 형태로 상업적으로 판매되고 있으며, 예를 들어 미국 텍사스주 소재의 Jenkem Technology에서 판매한다. PEG-아민도 다양한 개수의 아암과 분자량의 것이 Jenkem에서 판매된다. 에스테르 연결기를 갖는 바람직한 분해성 친전자성 기로는, 예를 들어, N-하이드록시 숙신이미딜 숙시네이트(SS), N-하이드록시 설포숙신이미딜 숙시네이트, N-하이드록시 설포숙신이미딜 글루타레이트, 숙신이미딜 글루타레이트(SG), 숙신이미딜 아디페이트(SAP), 숙신이미딜 아젤레이트(SAZ) 또는 이들의 혼합물이 포함된다. SS 링커를 사용하여 빠르게 분해되는 패치의 예는 아래에 설명되어 있다. 상기에서 설명한 아미드와 같은 분해성 연결기와 비-분해성 연결기의 혼합물은 신체에서 제거할 수 있는 올리고머 종을 형성하는 등 지속 시간을 조절하는 데 사용될 수 있다.
하이드로겔 및 패치 특성
패치 특성 평가는 특정 조건 하에서 시험관 내에서 수행될 수 있으므로 해당 특성은 생물학적 조건과 무관하다. 이러한 평가는 실제 생체 내 사용에 중요한 패치 특성을 설명하는 데 도움이 된다. 이와 관련하여, 겔화 시간, 팽창, 기재 다공성, 파열 강도 및 지속 시간의 측정을 설명하고, 해당 측정 결과는 실시예에서 제시된다. 그러나, 실제 시술에서 패치 성능을 평가하기 위해서는 출혈 조직을 모방한 테스트 조건에서 패치 동작에 대한 적절한 한계를 제공하는 프로토콜을 사용하여 패치 평가를 위한 재현 가능한 맥락을 제공할 수 있다. 아래 실시예에서는 실제 동물 모델에서 사용하는 것과 비교한 시험관 내 실험 결과를 제시한다. 건조 패치의 경우, 패치의 밀도(기재 및 전구체 층)는 약 0.075 g/cm3 내지 약 0.5 g/cm3일 수 있다. 전구체 층만의 경우, 밀도는 약 0.050 g/cm3 내지 약 0.450 g/cm3일 수 있다. 당업자라면 상기에 명시된 범위 내에서 추가적인 밀도 범위가 고려되고 이는 본 발명의 범위에 속한다는 것을 알 것이다.
샘플 패치의 겔화 시간은 실험실 환경에서 평가할 수 있으며, 이를 통해 생체 내 성능에 대한 적절한 추정치를 얻을 수 있다. 실시예에서는 특정 샘플에 대한 측정 결과를 제공한다. 겔화 시간은 상업용 텍스처 분석기를 사용하여 평가한다. 텍스처 분석기는 Texture Technologies Corp./Stable Microsystems, Ltd.(예: 모델 TA-XT Plus) 및 Brookfield Technologies(예: 모델 CTX 텍스처 분석기)에서 구입할 수 있다. 이 시스템은 식품과 연질 의료용 재료를 분석하도록 설계되었다. 기기는 해당 계측기의 표준 절차에 따라 표준 시험 블록을 사용하여 우선 교정된다. 1/4인치 직경과 평평한 표면(또는 반구 모양)을 갖춘 TA-005 프로브(Texture Technologies)를 5 kg 로드 셀과 함께 사용할 수 있다. 샘플 홀더는 표준 체온을 추적하기 위해 37℃까지 가열된다. 샘플 홀더는 중앙에 1.5 mm 구멍이 난 비-다공성 폴리머 폼 블록이다. 패치에서 나온 직경 8 mm 펀치 샘플을 전구체 층이 아래로 향하게 하여 샘플 홀더의 구멍 위에 중앙에 놓는다. 시험 실행을 시작하기 위해 테스터를 시동하고 37℃ 완충액(pH 8.0) 67 마이크로리터(μl)를 8 mm 펀치 샘플용으로 시험 샘플의 중앙에 첨가한다. 텍스처 분석기는 이러한 매개변수를 충족하도록 적절히 프로그래밍될 수 있다. 패치를 0.4 mm 만큼 변형하는 데 필요한 힘은 시간의 함수로 결정된다.
시간에 따른 그래프는 특성 곡선을 생성한다. 패치는 딱딱한 탈수 상태에서 시작하므로 처음에는 힘이 비교적 강하다. 몇 초가 지나면 패치가 수분을 흡수하고 힘은 최소가 된다. 수화 중에 가교가 시작되어 조기에 처리될 것으로 예상할 수 있다. 가교가 계속되면서 힘이 증가하기 시작하여 가교가 재료의 단단함을 결정하는 지점에 도달했음을 나타낸다. 힘이 증가하기 시작하는 시간을 겔화 시간이라고 하며, 겔이 단단해지기 시작하는 겔화 지점을 나타낸다. 이러한 시스템에서 패치를 사용하면 수화가 이루어지는 데, 이때 고체 전구체가 수화되어 가교 결합이 시작된다. 따라서 전구체의 용해는 가교 결합에 의해 상쇄된다. 수화가 개시되면 고체는 가교가 충분히 진행되어 하이드로겔이 단단해지기 시작할 때까지 부드러워진다. 겔화 과정은 용해된 전구체로 시작하는 용액 기반 하이드로겔 시스템과는 다른 특성을 가지고 있다. 겔화가 시작된 후에도 가교가 계속되면서 힘은 계속 증가한다. 동일한 패치에서 균등한 펀치 3개를 3번 반복하여 측정한 후, 그 결과를 평균화한다. 본 명세서에 기술된 패치의 경우, 겔화 시간은 일반적으로 약 5분을 넘지 않으며, 추가 구현예에서는 약 3초에서 약 3분, 일부 구현예에서는 약 4초에서 약 2분, 추가 구현예에서는 약 5초에서 약 1분이다. 당업자라면 상기에 명시된 범위 내에서 추가적인 겔화 시간 범위가 고려되고 이는 본 발명의 범위에 속한다는 것을 알 것이다.
패치 샘플은 파열 압력에 대해서도 테스트할 수 있으며, 이러한 값은 샘플이 실제 사용에서 원하는 성능을 발휘하는지 확인하는 데 바람직하다. 파열 압력 측정은 출혈하는 조직에 패치가 부착되는 것과 관련된 표준 테스트 조건을 제공하도록 설계되었다. 앞서 언급한 바와 같이, 일부 패치는 압축 젤라틴 기재를 사용하여 형성될 수 있는데, 이러한 기재는 코팅하는 동안 기재의 휘어짐/왜곡을 저지할 만큼 충분한 강성을 유지하면서도 더 유연한 구조 및/또는 더 균일한 기재 표면을 제공한다. 아래 실시예에서 제시된 결과는 압축 젤라틴 기재가 있는 패치가 거의 동일한 파열 압력을 나타낸다는 것을 보여준다. 지금까지의 경험에 따르면 압축 젤라틴 기재를 사용한 패치는 더 균일한 성능을 나타낸다. 파열 시험 설명 뒤에 설명한 바와 같이, 동일한 샘플을 사용하여 팽창을 평가할 수 있다. 파열 시험은 ASTM F2392-04(2015)에 따른 측정에 맞게 적용된 출혈 조직을 시뮬레이션하도록 설계된 장비에서 평가할 수 있다. ASTM 프로토콜은 테스트 고정구의 표면과 관련된 정보를 제공하며, 이 정보는 이후 테스트 장비의 다공성 판과 함께 사용하도록 조정된다. 이러한 테스트 장비의 상용 버전은 없을 것으로 생각되지만, 임상 사용을 위한 패치 테스트에 해당 테스트가 매우 바람직할 것으로 보인다. 따라서, 상기에서 언급한 ASTM 프로토콜을 고려하여 설계면에서 규제적 영향을 고려하여 비교가능한 시험 장치가 제작되었으며, 자세한 내용은 아래 실시예에서 설명한다.
테스트를 위해, 60 ml 주사기 튜브에 식염수를 채우고 펌프 속도를 2 ml/분으로 설정한 교정된 주사기 펌프가 사용되었다. 버스트 고정구는 주사기 펌프에 연결된 캐비티와 함께 사용되며, 캐비티의 윗부분에 원형 개구부가 있다. 디지털 마노미터와 같은 압력 센서가 캐비티에도 연결되어 캐비티 내의 압력을 측정한다. 테스트를 시작하려면 주사기 펌프를 사용하여 캐비티가 거의 가득 찰 때까지 캐비티를 채운다. 겔 시험에서 패치 샘플이 담긴 테스트 블록을 패치 펀치 샘플이 위를 향하도록 고정구 상단의 구멍 위에 놓는다. 마찬가지로, 시험 블록에 압착된 수화된 패치도 유사하게 사용될 수 있지만, 겔 시험 후에 패치를 사용하면 파열 시험을 위한 균일하게 준비된 패치가 제공된다. 이 구성에서는 샘플 홀더의 구멍이 버스트 고정구 캐비티 위의 중앙에 위치한다. 그 다음 고정구의 상단 절반을 테스트 블록 위에서 조여 고정구의 상단 절반을 통과하는 캐비티와 관련된 구멍으로 샘플 홀더를 고정하여 샘플을 상단으로부터 노출시킨다. 테스트 블록이 상단 고정구에 고정되면 마노미터에서 측정된 압력이 증가할 것으로 예상된다.
고정구의 윗부분이 제자리에 고정되면 펌프가 작동하여 캐비티 안으로 물을 펌핑하여 캐비티 내부의 압력을 계속 증가시킨다. 펌프는 1) 패치 샘플 표면에 액체가 나타날 때까지, 2) 터지는 소리가 들릴 때까지, 3) 마노미터에 기록된 최대 압력이 30초 동안 변하지 않을 때까지 작동한다. 특정 조건에 도달하면 펌프는 멈추고, 얻어진 최대 압력 값을 파열 압력으로 기록하며, 이는 수은주 밀리미터(mmHg) 단위로 기록한다. 본 명세서에 설명된 패치 샘플의 경우, 파열 압력은 적어도 약 10 mmHg일 수 있고, 추가 구현예에서는 적어도 약 15 mmHg일 수 있으며, 추가 구현예에서는 적어도 약 50 mmHg일 수 있고, 다른 구현예에서는 약 20 mmHg 내지 약 1500 mmHg일 수 있다. 당업자라면 상기에 명시된 범위 내에서 추가적인 파열 압력 범위가 고려되고 이는 본 발명의 범위에 속한다는 것을 알 것이다.
수화시 기재와 전구체 층 모두 팽창한다. 원칙적으로 팽창은 여러 가지 적절한 방법으로 평가할 수 있지만, 본 명세서에서는 수분 유지로 인한 중량으로 팽창을 평가한다. 압축 기재를 기반으로 하는 구현예의 경우, 중량에 따른 팽창은 크게 변하지 않을 수 있으므로, 전반적인 팽창에 대한 평가는 압축되지 않은 기재에 조립된 비슷한 패치와 비교하여 거의 변하지 않을 수 있다. 테스트 전 패치의 건조 중량을 초기 기준점으로 할 수 있다. 궁극적으로, 팽창은 수용액에 담가 배양한 결과를 기준으로 평가할 수 있지만, 장기간 방치하면 패치 재료가 분해될 수 있다. 기본적으로, 본 명세서에 기술된 팽창은 37℃ 인산염 완충 식염수에서 배양 후 팽창이 안정화되는 데 충분한 시간 동안 평가되는데, 이는 밀도가 높은 기재의 경우 약 24시간 후, 고도로 발포된 젤라틴 스펀지의 경우 약 10분 정도가 될 수 있다. 평가용 샘플은 다른 특성 측정에 사용된 샘플과 동일할 수 있으며, 이를 통해 수화된 침지되지 않은 중량을 기준점으로 사용하여 팽창에 대한 일관된 추정치를 얻을 수 있다. 건조 샘플에서 팽창을 직접 평가하는 경우 팽창의 초기 단계에서 샘플로부터 공기를 짜내어 상당한 지연 없이 적절한 측정을 얻을 수 있다. 일부 구현예에서, 파열 시험이 끝난 후의 샘플을 사용하여 팽창을 추가로 평가할 수 있다. 파열 시험이 완료된 후에는 샘플 홀더에서 샘플을 조심스럽게 제거할 수 있다. 그 다음 샘플을 무게 측정하여 초기 무게를 구한다. 그 다음, 무게를 잰 샘플을 약 45 ml의 인산염 완충 식염수(PBS)가 들어 있는 50 ml 튜브에 넣고 밀봉한다. PBS는 의학적, 기타 생물학적 적용에서의 표준 완충액이며, 일반적으로 염화나트륨, 염화칼륨 및 인산염을 포함한다. PBS는 표준 공급업체(Fisher Scientific, Sigma-Aldrich 등)에서 구입할 수 있으며 PubChem(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ compound/Phosphate-Buffered-Saline)에 분류되어 있다. 밀봉된 튜브를 37℃ 수조에 넣는다. 24 ± 2시간 후, 튜브를 수조에서 꺼낸다. 그 다음, 배양된 샘플을 꺼내어 말린 후 무게를 측정한다. 팽창률 값은 다음 방정식에 의해 결정된다:
%팽창 = 100 x (weight out - weight in)/weight in.
"weight-in" 값은 건조 중량이거나, 파열 시험 후의 중량과 같은 대체 기준점에 해당하는 중량이 될 수 있다. 본 명세서에 기술된 패치의 경우, 팽창률(파열 시험 후 PBS에서 22 내지 26시간 배양한 후)은 적어도 약 100%일 수 있고, 추가 구현예에서는 약 135% 내지 약 350%, 다른 구현예에서는 약 150% 내지 약 300%일 수 있다. 당업자라면 상기에 명시된 범위 내에서 추가적인 팽창 범위가 고려되고 이는 본 발명의 범위에 속한다는 것을 알 것이다.
기재는 팽창 중량이 높지만 처음에는 다공성이므로 부피 팽창이 약할 수 있다. 파괴된 셀로 인해 기재가 초기 형성된 치수에 비해 초기에 압축되는 경우, 팽창을 통해 구조물의 초기 치수 중 일부 또는 대부분을 복원할 수 있다. 하이드로겔 전구체는 초기에 밀도가 높으므로 가교 및 팽창 시 가교 하이드로겔의 부피 변화가 일반적으로 더 크다. 따라서, 수화 및 팽창 후, 하이드로겔 층의 부피 증가는 기재 부피 변화보다 더 중요할 수 있다.
또 다른 중요한 특징은 패치의 지속성이다. 생체 내 거동을 모방하기 위한 일관된 측정을 위해 시험관 내 측정이 가능하다. 기재 및 관련된 가교된 하이드로겔 층의 지속성은 서로 다를 수 있다. 기재의 지속성 거동은 팽창 시험을 계속하여 평가할 수 있다. 구체적으로, PBS가 담긴 튜브에 넣은 샘플은 패치 샘플의 기재가 더 이상 보이지 않을 때까지 37℃ 열탕조에 보관할 수 있다. 샘플의 기재가 사라지는 시간은 기재 지속 시간의 종점으로 간주된다. 일반적으로, 기재는 96시간 이내에 사라지고, 추가 구현예에서는 약 84시간 이내에 사라지고, 또 다른 구현예에서는 약 15분에서 약 72시간 이내에 사라진다. 일부 구현예에서는 기재가 약 48시간 이내에 사라지는 것이 바람직할 수 있다. 당업자라면 상기에 명시된 범위 내에서 추가적인 분해 시간 범위가 이는 본 발명의 범위에 속한다는 것을 알 것이다. 일반적으로, 인시튜로 형성된 하이드로겔은 기재보다 오래 지속된다.
시각화제
편리한 경우, 생체적합성 가교 하이드로겔 중합체에는 의료 시술 중 가시성을 높이기 위한 시각화제가 포함될 수 있으며 상처에 놓일 표면에 대한 패치 방향을 빠르게 확인할 수 있게 한다. 원칙적으로, 기재는 하이드로겔 전구체 층과 동일하거나 다르거나 또는 대체물로서 시각화제를 가질 수 있다. 실시예에서는 하이드로겔 전구체 층에만 청색 시각화제가 있는 패치가 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 시각화제는 광학적 시각화(색상을 사용) 또는 엑스선이나 초음파와 같은 영상 방식을 사용한 시각화를 의미할 수 있다. 시각화제는 최소 침습 수술(MIS, 예: 복강경 수술) 시술에 특히 유용한 데, 그 이유는 무엇보다도 컬러 모니터에서 가시성이 향상되기 때문이다. 때로는 기재에 하이드로겔 층을 주조하기 전에 전구체 용융물에 유색 시각화제를 첨가하여 색상을 제공하는 것이 유용하다.
시각화제(광학)는 FD&C BLUE 염료 1, 2, 3 및 6, 인도시아닌 그린 또는 일반적으로 합성 수술 봉합사에서 발견되는 착색 염료와 같이 의료용 이식형 의료 기기에 사용하기에 적합한 다양한 무독성 착색 물질 중에서 선택할 수 있다. 일부 구현예에서, 녹색이나 청색이 바람직한데, 이는 혈액이 있거나 분홍색이나 흰색 조직 배경에서 가시성이 더 좋기 때문이다. 염료는 건조 하이드로겔 층을 형성하기 위해 용융 혼합물에 탈수 화합물의 형태로 미량 첨가될 수 있다.
선택된 유색 물질은 하이드로겔과 화학적으로 결합될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 추가적인 시각화제로는 형광(예: 가시광선 하에서 녹색 또는 황색 형광) 화합물(예: 플루오레세인 또는 에오신), X선 영상 장비에서의 가시성을 위한 X선 조영제(예: 요오드 화합물), 초음파 조영제(예: 미세기포) 또는 MRI 조영제(예: 가돌리늄 함유 화합물) 등이 사용될 수 있다. 생체적합성 시각화제인 FD&C BLUE #1과 플루오로세인-NHS는 일부 적용에 특히 적합할 수 있다. 시각화제는 하이드로겔 매트릭스 내에 현탁 또는 용해된 생물학적 활성 제제일 수도 있고, 생물학적 활성 제제를 캡슐화하는 데 사용된 재료일 수도 있다(존재하는 경우).
상기에서 언급한 바와 같이, 일부 구현예에서는 시각적으로 관찰 가능한 시각화제가 유리하게 사용될 수 있다. 인간은 약 400 내지 750 nm의 파장을 색상으로 관찰할 수 있다(R.K. Hobbie, Intermediate Physics for Medicine and Biology, 2nd Ed., pages 371-373). 청색은 눈이 파장이 약 450 내지 500 nm인 광을 주로 받을 때 감지되고, 녹색은 약 500 내지 570 nm에서 감지된다(Id.). 더욱이, 눈은 적색, 녹색, 청색 중 하나만 감지하므로 이러한 색상의 조합을 사용하면 인간의 눈에 원하는 색상으로 인식되는 적색, 녹색, 청색의 비율만 눈에 전달하면 다른 색상을 시뮬레이션하는 데 사용할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 청색은 약 450 내지 500 nm의 파장에 의해 자극을 받아 일반적인 인간의 눈에 인지되는 색상을 의미하고, 본 명세서에서 사용되는 녹색은 약 500 내지 570 nm의 파장에 의해 자극을 받아 일반적인 인간의 눈에 인지되는 색상을 의미한다.
하나 이상의 시각화제는 시각화에 적합한 농도, 예를 들어 약 0.0001 mg/제곱센티미터(g/cm2) 내지 약 0.5 g/cm2로 최종 친전자성-친핵성 전구체 층에 존재할 수 있지만, 시각화제의 용해도 한계까지 더 높은 농도가 사용될 가능성이 있다. 일부 적용에서는, 이러한 농도 범위가 가교 시간(반응성 전구체 종이 겔화되는 시간으로 측정)을 방해하지 않고도 원하는 색상을 하이드로겔에 부여하는 것으로 밝혀졌다. 시각화제는 일반적으로 하이드로겔에 공유 결합되지 않는다. 당업자라면 상기에 명시된 범위 내에서 추가적인 시각화 제제 농도 범위가 고려되고 이는 본 발명의 범위에 속한다는 것을 알 것이다.
시각화제는 패치와 기저 조직의 계면을 시각화하는 데 도움이 될 수 있다. 일부 구현예에서, 염료는 친전자성 또는 친핵성 말단기와 결합하여 패치에 통합되어 지속성과 직접적인 상관관계를 갖는 시각화가 가능하다. 어떤 경우에는 염료가 형광성을 띠어 특수한 조명 조건에서만 시각화가 가능하고, 일반적인 시각적 조건에서는 단일 시스템 겔을 볼 수 없다.
사용자는 시각화제를 사용하여 인간의 눈으로 하이드로겔을 볼 수도 있고, 예를 들어 비디오 카메라와 같이 시각적으로 관찰 가능한 시각화제를 감지하는 영상 장치의 도움을 받아 볼 수도 있다. 시각적으로 관찰 가능한 시각화제는 인간의 눈으로 감지할 수 있는 색상을 가진 제제이다. X선이나 MRI 장비에 영상을 제공한다는 특성은 시각적으로 관찰 가능한 시각화제로서의 기능을 확립하기에 충분한 특성이 아니다. 대안적인 구현예는 일반적으로 인간의 눈에는 보이지 않지만, 비디오 카메라와 같은 적절한 영상 장치와 함께 사용될 때 적외선이나 자외선과 같은 다른 파장에서 감지할 수 있는 시각화제이다. 마찬가지로, 공기 방울과 같은 반향성 물질을 사용하면 초음파로 더 나은 영상을 얻을 수 있다. X선 및/또는 초음파 시각화를 위한 시각화제를 함유한 하이드로겔은 "Radiopaque Covalently Crosslinked Hydrogel Particle Implants"라는 제목의 Campbell 등의 미국 특허 제8,383,161호에 자세히 설명되어 있으며, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다.
방사선 불투과성 모이어티는 방사선 불투과성 전구체 분자를 통해 도입되거나 하이드로겔 작용기에 공유 결합될 수 있다. 예를 들어, 트리요오드벤조산은 전구체의 한쪽 아암에 에스테르기로 결합될 수 있다. 원하는 가교 및 방사선 불투과성을 달성하기 위해 아암의 전체 개수를 선택할 수 있다. CT 넘버(Hounsfield 단위 또는 넘버라고도 함)는 간접 영상 기술에서 가시성을 측정하는 단위이다. 적어도 약 50의 CT 넘버가 사용될 수 있으며, 일부 구현예에서는 CT 넘버는 약 70 내지 약 2000일 수 있다.
패치 형성 방법 및 보관
패치를 제조하는 방법에는 기재를 수득하고, 전구체 층을 적용하고, 방수 포장재로 포장하는 단계, 뿐만 아니라 공정 전반에 걸쳐 선택적으로 한 번 이상 건조 단계가 포함된다. 기재가 시중에서 판매되는 제품이 아닌 경우, 본 방법은 기재를 준비하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 기재가 상업용 제품에서 유래된 경우, 가공에는 더 큰 블록의 재료 또는 시트의 재료에서 적절한 크기의 기재를 절단하는 작업이 포함될 수 있다. 일부 공급업체는 원하는 초기 두께로 젤라틴 기재 시트를 제공할 수 있다. 상업적 생산의 경우, 가공을 통해 하이드로겔 전구체 층이 있는 패치 물질의 시트를 생산할 수 있으며, 적절한 경우 이 시트를 원하는 크기로 잘라낼 수 있다. 크기는 일반적으로 의료 전문가가 적절한 경우에 선택할 수 있는 일련의 상업용 크기를 포함할 수 있으며, 상기에 언급한 바와 같이, 사용 시 원하는 경우 패치를 원하는 크기로 잘라낼 수 있도록 주의 깊게 살펴봐야 한다. 전구체 층을 적용하는 것은 용융 혼합물을 전달하거나 비수용성 전구체 용액으로 용액 코팅을 하는 것을 포함할 수 있으며, 층 침착에는 선택적으로 하위 층을 형성하는 것이 포함될 수 있다. 수분 함량은 포장을 위한 목표량 이하로 감소될 수 있으며, 일반적으로 재료가 흡습성이기 때문에 가공은 수증기 수준이 낮은 밀폐된 환경에서 수행된다. 포장된 패치에는 사용 기간과 날짜가 표시되어 적절한 유통기한을 반영하고 적절히 유통된다.
기재는 사용가능한 형태로 구매할 수도 있고, 적절한 원료로부터 가공할 수도 있다. 젤라틴 기재의 경우, 이는 발포 시트 형태로 얻을 수 있으며, 이후 캘린더링, 코팅 및 기타 추가 가공을 거쳐 얻을 수 있다. 구매한 재료는 제품 사양에 따라 조달될 수 있으며, 바람직한 패치 특성은 위에서 설명되어 있고, 기재는 이러한 특성을 충족하도록 적절히 선택된다. 패치 형성을 위한 재료를 준비하기 위해 조달하거나 추가 가공했는지 여부에 관계없이, 전구체 층을 추가하기 전에 기재를 추가로 건조할 수 있다. 건조는 건조 오븐에 넣는 것, 건조 가스와 접촉시키는 것, 건조제로 분리하는 것, 이들의 조합 또는 이와 유사한 다양한 방법을 통해 수행될 수 있다. 기재 재료의 크기에 따라 적합한 건조 오븐을 선택할 수 있으며, 상대 습도가 목표 값 아래로 떨어질 때까지 가열을 계속할 수 있다. 열 처리는 재료의 특성이 바람직하지 않은 방향으로 변하지 않도록 적당히 온화한 조건에서 수행할 수 있다. 적합한 건조제는 시중에서 구입할 수 있으며, 예를 들어 제올라이트, 염화칼슘, 황산칼슘 등이 있다.
기재로서 젤라틴 스펀지 재료를 기반으로 하는 일부 구현예에서는, 출발 물질을 구매하거나 생산할 수 있다. 어느 경우든, 적절한 경우 재료를 지정된 두께로 절단하여 추가 가공할 수 있다. 일반적으로, 하이드로겔 전구체 층을 적용하고 압축을 수행하기 전까지는 특정 패치 크기를 잘라낼 수 없지만, 크기를 잘라낸 후 일부 최종 처리를 수행할 수는 있다. 젤라틴 스펀지 재료의 상업적 공급업체로는 Ethicon(미국), Gelita(독일), Pfizer(Gelfoam®)가 있다.
일부 구현예에서, 전구체 층은 용매 코팅 접근법을 사용하여 형성될 수 있다. 전구체의 용액은 물이 제거되어야 하는 상황을 피하고 아민의 탈양성자화를 피하기 위해 비수용성이어야 한다. 그럼에도 불구하고 전구체는 용매에 용해되어야 한다. 적합한 용매로는 예를 들어 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 에틸 벤젠 등과 같은 방향족 액체, 헥산과 같은 알칸, 또는 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 이러한 액체 중 두 개 이상의 혼합물 등과 같은 비양성자성 용매를 들 수 있다. 일반적으로, 농도는 점도 등의 공정 조건에 맞춰 최대한 높게 선택되어, 적은 양의 용매로 균일한 코팅을 적용할 수 있다. 당업자는 선택된 코팅 기술과 선택된 용매에 기초하여 농도를 선택할 수 있다. 이러한 용액은 시각화제와 생물학적 제제/치료제와 같은 다른 첨가제를 포함할 수 있다. 적합한 코팅 기술에는 예를 들어 스프레이 코팅, 제트 인쇄, 슬롯 코팅, 스크린 인쇄, 압출 등이 포함된다. 기술 분야에서 잘 알려져 있는 바와 같이, 압출은 일반적으로 분무 코팅과 다른 범위의 점도와 고체 농도를 제시한다.
무용매 공정을 사용하면 용매 사용과 관련된 폐기물 정리를 피할 수 있다는 장점이 있다. 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 기반 전구체의 흐름 온도는 일반적으로 100℃ 미만으로 매우 낮으며 분자 크기에 대한 의존도가 비교적 약하다. 일부 저분자량 PEG 기반 전구체는 실온에서 액체 상태를 유지할 수 있으며, 이를 실온에서 고체 상태인 전구체와 혼합하여 고체 혼합물을 형성할 수 있다. 폴리옥사졸렌은 일반적으로 약 150℃ 내지 250℃일 수 있는 적당히 높은 유동 온도를 가지고 있으며, 이는 측쇄와 분자량에 따라 달라진다. 따라서, PEG 기반 전구체의 혼합물은 비교적 낮은 온도에서 형성될 수 있으며 적절한 기술을 사용하여 기재에 적절히 코팅될 수 있다. 전구체 층은 시각화제와 생물학적 제제/치료제와 같은 다른 첨가제를 포함할 수 있다. 용융 침착에 대해 다른 코팅 기술을 사용할 수도 있지만, 슬롯 다이 코팅은 적합한 상업용 장비를 사용하면 재료를 적절한 온도로 유지하면서도 조정 가능한 코팅 두께를 설정할 수 있으므로 편리한 기술이 될 수 있다. 이 장치는 원하는 기재 크기에 맞게 선택할 수 있으며, 기재는 편리하게 시트나 롤 형태의 재료로 공급될 수 있다. 적합한 상업용 슬롯 코팅 장치에는 예를 들어 FOM Technologies(덴마크), Yasui Seiki(Miriwek Film, Ink, IN, USA), Coating Tech Slot Dies, Corp.(WI, USA)가 포함된다.
도 2 내지 도 4는 지혈 패치로 사용될 수 있는 봉합 패치(100)를 형성하기 위한 다양한 장치를 설명한다. 도 2를 참조하면, 분무 코팅 장치(200)는 용기(204) 내에 용융 혼합물 또는 유기 용매 혼합물일 수 있는 전구체 혼합물(202)을 갖는다. 전구체 혼합물(202)은 용융 전구체의 순수한 혼합물일 수 있다. 대안적으로, 전구체 혼합물(202)은 점도를 낮추기 위한 하나 이상의 추가 성분을 포함하는 용융 혼합물일 수 있다. 추가 성분에는 예를 들어 무수 유기 용매와 같은 용매가 포함될 수 있다. 용기(204)는 분무 노즐(205)을 통해 전달하기 전에 전구체 혼합물(202)을 혼합 및/또는 가열할 수 있다. 전구체 혼합물 분무(206)는 기재(208) 위에 침착되어 기재(208) 위에 혼합되고 반응하지 않은 전구체의 코팅을 갖는 봉합 패치 조성물을 형성한다. 일부 구현예에서는, 형성된 봉합 패치 조성물을 건조하여 용매 및/또는 잔류수를 제거한다. 일부 구현예에서, 형성된 봉합 패치 조성물을 개별 패치로 절단하여 습도 조절 포장재 또는 용기에 보관한다.
도 3a를 참조하면, 슬롯 다이 코팅 장치(300)는 용기(304) 내에 용융 혼합물(302)을 갖는다. 용융 혼합물(302)은 전구체의 순수 혼합물일 수 있다. 대안적으로는, 용융 혼합물(302)은 점도를 조절하기 위한 유기 용매와 같은 하나 이상의 추가 성분을 가질 수 있다. 용기(304)는 슬롯 다이(306)를 통해 용융 혼합물(302)을 전달하기 전에 용융 혼합물(302)을 혼합 및/또는 가열하여 기재(310)에 필름(308)을 형성할 수 있다. 장치(300)는 용기(304)와 슬롯 다이(306) 사이에 필터, 펌프, 맥동 감쇠기, 탈기 장치 및/또는 유량 조절기와 같은 추가 장비를 사용할 수 있다. 일반적으로, 필름(308)은 연속적인 액체 필름이다. 적합한 슬롯 코터는 상업적으로 구입할 수 있으며, 하나의 상업용 슬롯 코터의 사용은 실시예에서 설명된다. 슬롯 다이(306)는 다양한 헤드 크기, 점도 등급 및 줄무늬 패턴 옵션을 가질 수 있다. 필름(308)의 폭은 슬롯 다이(306)의 선택에 따라 선택될 수 있다. 필름과 슬롯 다이의 폭은 원하는 제품의 폭에 맞게 선택할 수도 있거나, 폭보다 넓게 만들어 코팅 후 크기에 맞게 잘라낼 수도 있으며, 예를 들어, 제품 폭의 배수인 폭으로 잘라내어 코팅된 기재의 각 길이에 맞게 다수의 제품을 형성할 수 있다. 슬롯 다이(306)는 기재(310)에 용융 혼합물(302)이 침착되는 속도를 제어하는 데 사용될 수 있으며, 이는 기재 상의 전구체 두께와 상관관계가 있다. 슬롯 다이로 코팅 침착을 수행하려면 다이와 기재를 상대적으로 이동시켜야 하는데, 여기에는 기재가 움직이거나, 슬롯 코터와 다이가 움직이거나, 둘 다 움직이는 것이 포함될 수 있다. 장치(300)는 용매 혼합물을 코팅하는 데에도 유사하게 사용될 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 용융물이든 비수용성 용액이든 액체 하이드로겔 전구체 물질을 약간의 압축 하에 다공성 기재의 위에 및/또는 내부에 침착하는 것이 바람직할 수 있다. 도 3b에 도시된 바와 같이, 슬롯 다이 코팅 장치(350)와 관련하여 슬롯 다이(356)는 용융 혼합물(302)의 침착 속도를 제어하고 용융 혼합물(302)을 기재(310)에 주입하는 데 사용될 수 있다. 용융 혼합물(302)의 주입을 수행하기 위해 슬롯 다이(356)와 기재(310)가 서로에 대해 상대적으로 이동하고, 슬롯 다이(356)는 주입 위치에서 기재(310)를 압축시킨다. 슬롯 다이(356)를 통해 기재(310)에 가해지는 힘, 슬롯 다이(356)가 기재(310)로 압축되는 깊이, 및/또는 침착 속도는 형성되는 응집성 하이드로겔 전구체 구조에 맞게 조절될 수 있다. 일부 구현예에서, 압축 깊이는 약 0.02 mm 내지 2 mm이고, 추가 구현예에서는 약 0.05 mm 내지 약 1 mm, 추가 구현예에서는 약 0.2 mm 내지 약 0.8 mm이다. 다른 구현예에서, 압축 깊이는 코팅 전 기재 두께의 약 5% 내지 약 30% 또는 약 5% 내지 약 15%이다. 당업자라면 상기 명시된 범위 내에서 코팅을 위한 추가 압축 범위가 고려되고 이는 본 발명의 범위에 속한다는 것을 알 것이다. 다공성 기재(310)는 다소 탄성적일 수 있다. 따라서, 코팅하는 동안 상대적으로 가벼운 압축을 사용하면, 기재는 도 3b에서 나타낸 바와 같이 대략 초기 기재 두께로 회복될 수 있다. 슬롯 다이 프린트 헤드를 적절히 수정하면 적당한 압축을 가하는 데 효과적일 수 있지만, 보조 구조를 사용하여 프린트 헤드에 인접하여 적당한 압축을 수행할 수 있으며, 캘린더 롤러 또는 이와 유사한 장치를 이러한 목적으로 사용할 수도 있다.
일부 구현예에서, 도 3a를 참조하면, 기재(310)는 용융 혼합물(302)의 침착 동안 방향 화살표(312)에 표시된 대로 이동하고 슬롯 다이(306)는 제자리에 고정될 수 있다. 방향 화살표(312)를 따라 기재가 이동하는 속도와 슬롯 다이(306)의 매개변수를 조절하여 필름(308)의 두께를 변경할 수 있다. 여러 층이 필요한 경우 기재를 반대 방향으로 다시 이동하여 두 번째 층을 형성하거나, 코팅하지 않고 다시 이동한 후 방향 화살표(312)를 따라 앞으로 이동하여 후속 코팅 층을 추가로 적용할 수 있다. 도 3b의 구현예에 기초하여 유사한 다중 코팅을 수행할 수 있다. 기재는 코팅된 후 냉각 및/또는 건조되어 포장되는 개별 단위로 공급될 수 있다. 다른 구현예에서, 기재는 코팅 후 크기에 맞게 잘라진 더 큰 시트로 제공될 수 있으며, 더 큰 시트는 롤 형태로 제공될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 건조 젤라틴 기재는 일반적으로 비교적 단단한 시트 형태로 제공된다.
다른 구현예에서, 기재(310)는 움직이지 않고 슬롯 다이(306)(도 3a) 또는 슬롯 다이(356)(도 3b)가 용융 혼합물(302)의 침착 동안 방향 화살표(314)를 따라 움직인다. 추가적인 구현예에서, 기재(310)는 움직이지 않고 슬롯 다이(306 또는 356)는 방향 화살표(314)가 나타낸 방향을 따라 일정 시간 동안 또는 선택된 이동 거리에 도달할 때까지 이동한 다음, 방향 화살표(316)가 나타낸 역방향으로 일정 시간 동안 또는 선택된 이동 거리에 도달할 때까지 이동한다. 필름(308)은 용융 혼합물(302)의 단일 침착층 또는 용융 혼합물(302)의 다중 침착층으로 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 필름(308)은 슬롯 다이(306 또는 356)를 방향 화살표(314)를 따라 이동시키면서 용융 혼합물(302)을 교대로 침착하여 첫 번째 침착 층을 형성한 다음, 슬롯 다이(306 또는 356)를 방향 화살표(316)를 따라 이동시키면서 용융 혼합물(302)을 침착하여 첫 번째 침착 층 위에 추가 침착 층을 형성함으로써 형성된다. 교대 침착은 원하는 두께의 필름(308)을 얻기 위해 선택된 횟수만큼 반복될 수 있다.
일부 구현예에서, 필름(308)을 냉각하여 기재 상에 고체로서 코팅(309)을 형성한다. 다양한 적용에서, 코팅(309)은 기재(310)와 응집력이 있고 적어도 부분적으로 통합된 연속적인 고체상 하이드로겔 전구체 네트워크가 될 수 있다. 일부 구현예에서, 필름(308) 및/또는 코팅(309)을 건조시켜 용매 및/또는 잔류수를 제거한다. 장치(300)는 기재(310)에 코팅(309)을 포함하는 하이드로겔 전구체 패치 조성물을 형성하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 기재 상의 하이드로겔 전구체 패치 조성물을 이용하여 형성된 구조는 개별 패치로 절단되어 습도 조절 포장재에 보관된다.
도 4a는 기재 롤(402)을 갖는 롤 슬롯 다이 코팅 장치(400)의 구현예이며, 기재(404)는 선택된 속도로 이동하는 벨트(401)에 의해 슬롯 다이(405) 아래로 이동한다. 벨트(401)는 편리한 컨베이어 시스템이 될 수 있으며 일련의 롤러 등으로 교체될 수 있다. 용기(406)는 용융 혼합물이거나 불활성 유기 용매 용액일 수 있는 전구체 혼합물(408)을 담고 있다. 전구체 혼합물(408)은 전구체의 순수 혼합물일 수 있다. 대안적으로, 전구체 혼합물(408)은 점도를 조절하기 위한 용매와 같은 하나 이상의 추가 성분을 가질 수 있다. 용기(406)는 슬롯 다이(405)를 통해 전구체 혼합물(408)을 전달하기 전에 전구체 혼합물(408)을 혼합 및/또는 가열하여 기재(404)에 필름(410)을 형성할 수 있다. 코팅 장치(400)는 용기(406)와 슬롯 다이(405) 사이에 필터, 펌프, 맥동 감쇠기, 탈기 장치, 유량 조절기 등의 추가 장비를 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 필름(410)은 침착된 그대로 연속적인 액체 필름일 수 있다. 슬롯 다이(405)는 다양한 헤드 크기와 점도 등급, 스트라이프 패턴 옵션을 가질 수 있다. 필름(410)의 폭은 슬롯 다이(405)의 선택에 따라 달라질 수 있다. 일부 구현예에서, 필름(410)은 1 cm 내지 10 cm의 폭을 갖는다. 슬롯 다이(405)는 필름(410)의 두께에 영향을 미치는 기재(404)에 대한 전구체 혼합물(408)의 침착 속도를 제어하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 슬롯 다이(405)는 전구체 혼합물(408)의 침착 속도를 제어하고 전구체 혼합물(408)을 기재(404)에 주입하는 데 사용될 수 있다. 전구체 혼합물(408)의 주입을 수행하기 위해, 기재(404)는 슬롯 다이(405) 아래로 이동하며, 슬롯 다이(405)는 도 3b에 나타낸 바와 같이 주입 위치에서 기재(404)를 압축시킨다. 슬롯 다이(405)를 통해 기재(404)에 가해지는 힘, 슬롯 다이(405)가 기재(404)로 압축되는 깊이, 및/또는 침착 속도는 형성되는 응집성 하이드로겔 전구체 네트워크에 맞게 조절될 수 있다. 일부 구현예에서, 압축 깊이는 약 0.02 mm 내지 2 mm, 추가 구현예에서는 약 0.05 mm 내지 약 1 mm, 일부 구현예에서는 약 0.1 mm 내지 약 0.8 mm, 추가 구현예에서는 약 0.2 mm 내지 약 0.75 mm이다. 다른 구현예에서, 압축 깊이는 코팅 전 기재 두께의 약 5% 내지 약 30% 또는 약 5% 내지 약 15%이다. 당업자라면 상기에 명시된 범위 내에서 추가적인 기재 압축 범위가 고려되고 이는 본 발명의 범위에 속한다는 것을 알 것이다. 벨트(401)의 이동 속도는 필름(410)의 두께에 영향을 미치도록 조절될 수도 있다. 필름(410)은 전구체 혼합물(408)의 단일 침착층 또는 전구체 혼합물(408)의 다중 침착층으로 형성될 수 있다.
일부 구현예에서, 필름(410)을 냉각하여 코팅(412)을 형성한다. 일반적으로, 코팅(412)은 응집성 고체 코팅이지만 원하는 경우 기재의 일부는 코팅되지 않은 채로 남을 수 있으며 코팅에 균열이 생길 수 있다. 필름(410) 및/또는 코팅(412)을 건조하여 용매 및/또는 잔류물을 제거할 수 있다. 코팅 장치(400)는 기재(404)에 코팅(412)을 포함하는 하이드로겔 전구체 패치 시트를 형성한다. 일부 구현예에서, 절단 유닛(414)은 지혈 패치 시트를 패치(416)로 절단하는 데 사용된다. 그 다음 패치(416)를 방수 패키지(418)에 넣을 수 있다.
도 4b는 2단계 압축 공정을 사용하여 의료용 패치의 특성을 개선하기 위한 공정(430)의 개요이다. 공정(430)에서, 기재 캘린더링(434)은 첫 번째 압축 단계이다. 기재에 전구체를 용융물로 도포하는 단계(438)에 이어, 두 번째 압축 단계인 코팅 기재 캘린더링(442)이 수행된다. 물론, 도 4b에 명시된 단계를 중심으로 추가 캘린더링 단계, 절단 단계, 건조, 살균, 포장 및 기타 적절한 공정 단계와 같은 다른 공정 단계를 조립할 수도 있다.
본 명세서에 기술된 방법 및 구조는 전구체 조성물을 수용하기 위한 기재의 제조에 기여함으로써 의료용 패치의 특성을 개선한다. 기재 캘린더링 단계(434)는 용융물(438)로서 기재에 전구체를 보다 일관되게 도포하는 것을 용이하게 할 수 있으며, 일반적으로 비수용성 용액 코팅에도 사용할 수 있으며, 코팅을 수행하기 위한 비교적 단단한 기재를 유지할 수 있다. 일반적으로, 기재 캘린더링 단계(434)는 기재의 두께 변동성을 줄일 수 있으며, 기재의 셀 구조에 약간의 파괴를 일으킬 수도 있다. 경미한 파쇄는 기재의 적절한 강성을 유지하면서 전구체의 기재로의 침투성을 개선할 수 있으며, 예를 들어, 전구체를 기재 상에 용융물로 도포하는 단계 중에 및/또는 그 이후에 기재가 휘거나 뒤틀리는 것을 방지할 수 있다. 일부 구현예에서는 기재 캘린더링 단계(434)가 기재의 두께를 최대 65%만큼 줄일 수 있다. 다른 구현예에서, 기재 캘린더링(434)은 기재의 두께를 5% 내지 65%, 10% 내지 50%, 15% 내지 40%, 또는 20% 내지 40%만큼 줄일 수 있다. 일부 구현예에서, 기재 캘린더링(434)에 의해 유도된 기재의 압축은 적어도 부분적으로 가역적이다. 일부 구현예에서, 기재 캘린더링(434) 이후 기재의 두께가 완전히 압축된 두께로부터 부분적으로 회복된다. 일부 구현예에서, 기재 두께 회복은 궁극적으로 초기 두께 감소량의 75%, 60%, 50%, 40% 또는 25%인 최종 두께 감소를 초래할 수 있다. 기재 캘린더링 단계(434) 후, 전구체를 용융물(438)로서 기재에 도포하는 것이 수행되며, 도 4a는 이 단계의 일 구현예를 보여준다. 앞서 언급한 바와 같이, 하이드로겔 전구체 침착 중의 압축은 비교적 약할 수 있으며, 하이드로겔 전구체 코팅을 형성한 후 기재의 두께 감소가 거의 없거나 전혀 없을 수 있다. 두 번째 압축 단계는 코팅 기재 캘린더링(442)을 형성하는 단계로, 전구체 코팅이 기재에 도포되고 응고된 후에 수행된다. 전구체 층은 주변 환경에 노출시키거나, 선택적으로 냉각 단계를 거쳐 비교적 빠르게 응고될 수 있다. 코팅 기재 캘린더링(442)은 코팅 기재에 향상된 유연성과 지혈 성능을 부여할 수 있다. 예를 들어, 전구체 코팅에 적절하게 유도된 균열을 도입하고 기재에 추가적인 균열을 도입함으로써 가능하다. 일반적으로, 코팅 기재 캘린더링(442)은 전구체 코팅의 비교적 가볍거나 비교적 상당한 파괴를 일으킬 수도 있다. 일부 구현예에서, 파괴는 표면 전체에 걸쳐 다양한 폭, 길이 및 밀도를 갖는 미세한 균열을 포함하는데, 이는 표면 전체에 걸친 변화를 반영하여 깨져있다고 지칭될 수 있다. 일부 파괴는 표면 파괴일 수 있고, 다른 파괴는 기재에 전구체가 침투하는 깊이와 유사한 깊이를 가질 수 있다. 일부 구현예에서는 코팅 기재 캘린더링(442)이 코팅 기재의 두께를 최대 65%만큼 줄일 수 있다. 다른 구현예에서, 코팅 기재 캘린더링(442)은 코팅 기재의 두께를 5% 내지 65%, 10% 내지 50%, 15% 내지 40%, 또는 20% 내지 40%만큼 줄일 수 있다. 당업자라면 상기에 명시된 범위 내에서 추가적인 치수 변화 범위가 고려되고 이는 본 발명의 범위에 속한다는 것을 알 것이다.
기재 캘린더링 단계(434) 및/또는 코팅 기재 캘린더링 단계(442)는 기재 내의 셀/기공의 크기, 모양 및 구조를 변경할 수 있다. 일반적으로, 공정(430)은 기공을 붕괴시키고 기공을 둘러싼 지지대를 파괴한다. 이론에 얽매이고 싶지는 않지만, 압축 시 기재의 다공성이 변하는 것은 유연한 의료용 패치의 성능 향상과 관련이 있는 것으로 생각된다. 일부 구현예에서, 공정(430)은 코팅 기재에 상당한 유연성과 기타 성능 개선을 부여한다.
도 4c는 젤라틴 시트(451)로부터 패치(487)를 만드는 공정 장치를 통한 기재의 공정 흐름(450)을 나타낸 도면이다. 공정 장치는 한 쪽 끝에 기재 시트를 넣고 다른 쪽 끝에서 패치를 꺼내는 연속 처리용으로 구성될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 냉각 단계, 응고 단계 또는 이와 유사한 단계를 제공하기 위해, 공정 장치의 구성 요소는 활성 가공 단계보다 더 많은 시간이 걸릴 수 있는 이러한 단계를 허용하도록 상응하게 구성될 수 있다. 일부 공정 구성 요소는 편의에 따라 공정 단계의 하위 집합을 지속적으로 수행하도록 구성될 수 있다. 물론, 전반적으로 안정적인 공정 속도를 달성할 수 있으므로 공정 장비를 효율적으로 사용할 수 있다.
일부 구현예에서, 젤라틴 시트(451)는 약 0.5 mm 내지 약 1.5 cm의 두께를 갖는다. 공정 흐름(450)에서, 젤라틴 시트(451)는 오븐(453) 또는 다른 적합한 가열 장치에서 열 가교(452)를 거치고, 열 가공 장치는 또한 선택적으로 제어 구성 요소를 포함할 수 있다. 오븐(453)은 하나 이상의 젤라틴 시트(451)를 수용할 수 있는 편리한 오븐 등일 수 있다. 일반적으로, 젤라틴 시트(451)는 편리한 폭과 길이로 이루어질 수 있다. 열 가교(452)는 선택된 시간 동안 일정한 온도에서 수행될 수도 있고, 선택된 가열 프로파일을 사용하여 수행될 수도 있다. 오븐(453)은 선택적으로 젤라틴 시트(451)를 선택된 속도로 이동시켜 목표 가열 시간 또는 기타 목표 가열 프로파일을 달성할 수 있는 히터 컨베이어 시스템(도시되지 않음)과 통합될 수 있으며, 히터 컨베이어 시스템은 다른 공정 장치와 직접 인터페이스할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다.
도 4c를 참조하면, 열 가교(452)에 이어 가교된 기재(454)는 기재 압축(455)을 거칠 수 있다. 일부 구현예에서, 가교된 기재(454)는 기재 압축(455) 이전에 실온에 있다. 일부 구현예에서, 가교된 기재(454)는 약 0.5 mm 내지 약 1.5 cm의 두께를 갖는다. 기재 압축(455)은 캘린더 롤러(456 및 457)를 사용하여 수행된다. 캘린더 롤러(456 및 457)는 서로 선택된 거리에 위치하여 갭(458)을 형성한다. 일반적으로, 갭(458)은 가교된 기재(454)의 두께보다 작다. 일부 구현예에서, 갭(458)은 가교된 기재(454)의 두께의 65%를 넘지 않는다. 다른 구현예에서, 갭(458)은 가교된 기재(454)의 두께의 5% 내지 65%, 10% 내지 50%, 15% 내지 40%, 또는 20% 내지 40%이다. 캘린더 롤러(456 및/또는 457)는 가열될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 가교된 기재(454)에 비해, 압축 기재(459)는 온전한 셀 구조 대신 파괴된 셀 구조를 가지고 있다. 일반적으로, 압축 기재(459)는 가교된 기재(454)보다 얇고 두께가 더 일정하다. 일부 구현예에서, 압축 기재(459)는 약 0.25 mm 내지 약 1 cm, 약 0.5 mm 내지 약 7 mm, 약 3 mm 내지 약 6 mm의 두께를 갖는다. 일부 구현예에서, 기재 압축(455)은 벨트(461)를 갖는 컨베이어 시스템(460)과 통합된다. 컨베이어 시스템(460)은 편리한 컨베이어 시스템이 될 수 있으며, 벨트(461)는 일련의 롤러 또는 이와 유사한 것으로 교체될 수 있다. 일부 구현예에서, 캘린더 롤러(457)는 컨베이어 시스템(460)의 일부일 수 있다. 당업자라면 상기 명시된 범위 내에서 추가적인 범위의 두께 및 백분율이 고려되고 이는 본 발명의 범위에 속한다는 것을 알 것이다.
다음으로, 도 4c를 참조하면, 압축 기재(459)는 코팅 장치(491)를 사용한 코팅(462)을 거친다. 코팅 장치(491)는 롤 기반 기재에 맞게 구성되지 않은 점을 제외하고는 도 4a의 롤 슬롯 다이 코팅 장치(400)과 유사하다. 용기(463))는 용융 혼합물이거나 불활성 유기 용매 용액일 수 있는 전구체 혼합물(464)을 담고 있다. 전구체 혼합물(464)은 용융 전구체의 순수 혼합물일 수 있다. 대안적으로, 전구체 혼합물(464)은 비수용성 용매와 같이 점도를 조절하기 위한 하나 이상의 추가 성분을 가질 수 있다. 용기(463)는 슬롯 다이(465)를 통해 전구체 혼합물(464)을 전달하기 전에 전구체 혼합물(464)을 혼합 및/또는 가열하여 압축 기재(467)에 필름(466)을 형성할 수 있다. 코팅(462)은 용기(463)와 슬롯 다이(465) 사이에 필터, 펌프, 맥동 감쇠기, 탈기 장치, 유량 조절기 등의 추가 장비를 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 필름(466)은 침착된 그대로 연속적인 액체 필름일 수 있다. 슬롯 다이(465)는 다양한 헤드 크기와 점도 등급, 스트라이프 패턴 옵션을 가질 수 있다. 적합한 슬롯 다이 코터는 시중에서 구입할 수 있다. 필름(466)의 폭은 슬롯 다이(465)의 선택에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 폭은 합리적인 값이 될 수 있다. 일부 구현예에서, 필름(466)은 1 cm 내지 100 cm의 폭을 갖거나, 일부 구현예에서는 약 2 cm 내지 약 20 cm의 폭을 갖는다. 슬롯 다이(465)는 필름(466)의 두께에 영향을 미치는 압축 기재(467)에 대한 전구체 혼합물(464)의 침착 속도를 제어하는 데 사용될 수 있다. 벨트(461)의 이동 속도는 필름(466)의 두께에 영향을 미치도록 조절될 수도 있다. 필름(466)은 전구체 혼합물(464)의 단일 침착층 또는 전구체 혼합물(464)의 다중 침착층으로 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 필름(466)은 응집성 하이드로겔 전구체 네트워크로 형성된다. 일부 구현예에서, 필름(466)은 압축 기재(467)에 전구체 혼합물(464)을 주입하는 동시에 주입 위치에서 압축 기재(467)를 더 압축하여 형성된다. 일부 구현예에서, 필름(466)을 냉각하여 코팅(468)을 형성한다. 일반적으로 코팅(468)은 연속적인 고체 코팅이지만 원하는 경우 기재의 일부는 코팅되지 않은 채로 둘 수 있다. 필름(466) 및/또는 코팅(468)을 건조하여 용매 및/또는 잔류물을 제거할 수 있다. 일부 구현예에서 코팅(468)은 상기 설명한 범위 내의 두께를 갖고, 이는 압축 기재 내로 침투할 수 있다. 일부 구현예에서, 코팅(468)은 압축 기재(467) 내부로 적어도 부분적으로 침투하는 응집성 하이드로겔 전구체 구조의 일부이다. 일부 구현예에서, 코팅(468)은 압축 기재(467)의 한 표면과 일치하는 표면을 갖는 응집성 하이드로겔 전구체 구조의 일부이다. 일부 구현예에서, 절단 유닛(469)이 앞부분(470)을 제거하는 데 사용된다. 앞부분(470)을 제거하면 패치(487)에 더 일관된 코팅을 제공할 수 있다.
다음으로, 코팅(472)와 압축 기재(473)를 갖는 코팅 기재(471)는 코팅 기재 압축(476)을 거쳐 압축 코팅 기재(477)를 형성한다. 코팅 기재 압축(476)은 캘린더 롤러(478 및 480)를 사용하여 수행할 수 있다. 도 4d에 도시된 바와 같이, 캘린더 롤러(478 및 480)는 갭(481)을 형성하도록 서로 선택된 거리에 배치된다. 일반적으로, 갭(481)은 코팅 기재(471)의 두께보다 작다. 일부 구현예에서, 갭(481)은 코팅 기재(471)의 두께의 75%를 넘을 수 없다. 다른 구현예에서, 갭(481)은 코팅 기재(471)의 두께의 15% 내지 70%, 20% 내지 65%, 22% 내지 62%, 또는 30% 내지 60%이다. 일부 구현예에서, 압축 코팅 기재(477)는 약 0.3 mm 내지 약 1 cm의 두께를 갖고, 다른 구현예에서 약 0.5 mm 내지 약 5 mm의 두께를 갖는다. 캘린더 롤러(478 및/또는 480)는 가열될 수도 있고 가열되지 않을 수도 있다. 압축 코팅 기재(477)는 파괴된 코팅(482)과 압축 기재(483)를 갖는다. 일반적으로, 압축 코팅 기재(477)는 코팅 기재(471)보다 얇고 더 유연하다. 일부 구현예에서, 파괴된 코팅(482)은 본질적으로 표면 전체에 걸쳐 다양한 폭, 길이 및 깊이의 미세파괴를 가져서 파괴된 표면을 나타낸다. 일부 구현예에서, 파괴된 코팅(482)은 대부분의 표면적에 걸쳐 총 표면적에 대한 파괴 표면적의 비율이 비교적 일정하다. 일부 구현예에서, 파괴된 코팅(482)의 가장자리는 파괴된 코팅(482)의 다른 영역과 다르다. 일부 구현예에서, 파괴된 코팅(482)은 약 0.1 mm 내지 약 8 mm, 약 0.15 mm 내지 약 7 mm, 약 0.2 mm 내지 약 5.5 mm, 약 0.25 mm 내지 약 5 mm, 약 0.35 mm 내지 약 4.5 mm, 일부 구현예에서는 약 0.5 mm 내지 약 4 mm의 두께를 갖는다. 일부 구현예에서, 압축 기재(483)는 약 0.1 mm 내지 약 9 mm, 약 0.15 mm 내지 약 8 mm, 약 0.25 mm 내지 약 6 mm, 약 0.5 mm 내지 약 5.5 mm, 약 0.75 mm 내지 약 5 mm, 약 1 mm 내지 약 4 mm의 두께를 갖는다. 일부 구현예에서, 코팅 기재 압축(476)은 벨트(461)를 갖는 컨베이어 시스템(460)과 통합되며, 이 벨트(461)는 또한 기재 압축(455)을 통해 기재를 운반한다. 일부 구현예에서, 캘린더 롤러(480)는 컨베이어 시스템(460)의 일부일 수 있다.
다음으로, 유연한 지혈 패치 시트(486)는 절단(484)을 거칠 수 있다. 절단(484) 동안, 절단 유닛(485)은 유연한 지혈 패치 시트(486)를 패치(487)로 절단하는 데 사용되며, 이는 길이 및/또는 너비를 기준으로 절단하는 것을 포함할 수 있다. 선택적 포장(488) 중에, 패치(487)는 방수 포장(490)에 놓인다.
가공은 건조 질소, 기타 불활성 가스 등과 같은 제어된 분위기에서 진행될 수 있다. 패치를 형성한 후에는 건조한 불활성 가스 하에서 중합체 및/또는 호일 파우치 등과 같은 습기 방지 포장재에 포장할 수 있다. 패치를 예컨대 40℃에서 90℃까지 가열하여 더욱 건조시킬 수 있다. 패키지에는 건조함을 유지하는 데 도움이 되는 건조제가 포함될 수 있다. 예를 들어, 포장 후 방사선을 사용하여 패치를 살균할 수 있다. 살균은 상당한 양의 가교결합을 유도하지 않는 조건에서 이루어질 수 있다. 포장에는 의료용으로 규정된 지침에 따라 적절한 라벨이 붙어 있으며 유통기한도 표시되어 있다.
패치는 일반적으로 방수 포장재에 담아 보관한다. 일부 구현예에서는, 패치를 호일 파우치에 열 밀봉한다. 보관 기간을 늘리려면 패치를 냉장 보관하는 것이 바람직할 수 있다. 일반적으로 패치는 최대 약 5℃의 온도 또는 표준 냉장고 온도인 아마도 1℃ 내지 7℃ 범위에서 보관할 수 있지만, 원하는 경우 더 낮은 온도를 사용할 수도 있다. 단기간 보관하는 경우 패치를 실온에서 보관할 수 있다. 냉장 온도에서 패치는 적어도 2개월 동안 보관될 수 있으며, 추가 구현예에서는 적어도 1년, 추가적인 구현예에서는 3개월 내지 3년, 일부 구현예에서는 6개월 내지 2.5년 동안 보관될 수 있다. 당업자라면 상기 명시된 범위 내에서 추가적인 보관 온도 및 시간 범위가 고려되고 이는 본 발명의 범위에 속한다는 것을 알 것이다. 유통기한을 초과한 패치는 조기 가교 결합으로 인해 또는 가교 결합을 위한 친전자성 기를 제거하는 조기 가수분해로 인해 부착이 충분하지 않은 것으로 식별할 수 있다.
생물학적 제제 및 약물
패치는 선택적으로 시각화제 외에도 생물학적 제제를 포함할 수 있다. 선택적인 생물학적 제제 또는 약물은 예를 들어 혈액 응고 및/또는 치유를 촉진하는 제제일 수 있다. 패치에 트롬빈을 추가할 수도 있는데, 패치 구성에 혈액 제품을 추가하는 복잡한 과정 없이도 양호한 지혈 기능을 얻을 수 있다. 빠르게 흡수되는 패치 재료를 사용하면, 접착 형성 또는 미생물 오염에 대한 심각한 우려가 발생하기 전에 패치가 분해될 수 있다. 그러나 원하는 경우에는 항균제를 추가할 수 있다. 추가 구현예에서, 치료제는 진통제, 마취제, 스테로이드, 항생제, 스테로이드, 항감염제, 항염제, 비스테로이드성 항염제, 항증식제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 이러한 방식은 패치가 국소적 접착을 제공하고 추가된 약물이나 생물학적 활성제의 저장소 역할을 하기 때문에 국소 약물 전달에 효과적으로 사용될 수 있다.
패치의 사용 및 의학적 지표
본 명세서에 기술된 의료용 패치는 지혈 패치로 사용하는 데 특히 유용하다. 지혈 패치는 최소, 경미 또는 중등도의 출혈 부위에 압박력을 가해 적용하여 출혈을 멈추는 것이 목적이다. 패치에는 응고를 촉진하는 화합물과 같은 치료제가 포함되어 있을 수도 있고 포함되지 않을 수도 있으며, 실시예에서는 생물학적 활성제 없이도 효과적인 지혈이 입증되었다. 패치는 심각한 출혈을 통제하는 데 반드시 사용되지 않고도 노출된 조직과 접촉하여 보다 일반적으로 사용될 수 있으며, 수술적 봉합 적용에도 사용할 수 있다. 패치의 가교 결합은 생물학적 체액과 접촉하면 활성화된다. 적절한 기재 및 두께를 사용하면, 패치는 건조 상태에서도 비교적 유연하고 적합성 있는 형태를 유지할 수 있으며, 이러한 특징은 특정 적용에 활용될 수 있다.
일반적으로, 패치는 개방 수술과 같이 상처 부위에 직접 전달될 수 있다. 대안적인 구현예에서, 패치가 트로카를 통해 전달하기에 충분히 유연하기 때문에 복강경 수술에 사용될 수 있다. 패치는 하이드로겔 전구체 층이 상처를 향하도록 하여 상처 위에 편리하게 붙일 수 있지만, 대안적으로, 예를 들어 하이드로겔 전구체 면이 바깥쪽을 향하도록 패치를 접고 상처에 삽입하여 패치가 상처를 채우도록 할 수도 있다.
추가적인 패치 전달 옵션을 제공하기 위해, 도 13a는 느슨한 아코디언 모양으로 접힌 패치(750)를 보여준다. 도 13b는 아코디언 모양으로 접힌 패치(801)를 집게(805)를 통해 캐뉼라(803)에 삽입하는 공정(800)을 설명한다. 공정(800)은 아코디언 모양으로 접힌 패치(801)를 치료 부위로 보내는 데 사용될 수 있다. 도 13c는 패치(806)를 아코디언 모양으로 접은 다음 폭방향으로 접은 구현예를 보여준다. 도 13d는 아코디언 모양으로 접히고 폭 방향으로 접힌 패치(812)를 집게(816)를 통해 캐뉼라(814)에 삽입하는 공정(810)을 설명한다. 공정(810)은 아코디언 모양으로 접히고 폭 방향으로 접힌 패치(812)를 치료 부위로 향하게 하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 공정(800/810)은 향후 사용을 위해 캐뉼라(803/814)를 사전 로드하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 공정(800/810)은 "사전 로드된" 패치로서 포장하기 위해 캐뉼라(803/814)를 사전 로드하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 공정(800/810)은 캐뉼라(803/814) 대신 관형 애플리케이터와 함께 사용될 수 있다. 패치(750)와 패치(806)는 모두 평평한 패치보다 더 컴팩트한 모양을 제공하므로 복강경 수술과 같은 특정 적용에 편리할 수 있다.
도 14는 복강경 시술(820)에 사용하기 위한 패치 전달의 예시이며, 아코디언 모양으로 접힌 패치(824)가 집게(828)를 사용하여 캐뉼라(826)를 통해 복강경 부위(831)에 삽입되었다. 집게(830)는 캐뉼라(834)를 통해 복강경 부위(831)에 삽입되었다. 집게(830)는 아코디언 모양으로 접힌 패치(824)를 치료 부위(838)로 안내하는 데 도움이 될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료 부위(838)는 상처 부위 또는 봉합을 위한 수술 부위일 수 있다. 일부 구현예에서, 아코디언 모양으로 접힌 패치(824)는 복강경 시술(820)에서 지혈을 제공하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 아코디언 모양으로 접힌 패치(824)의 코팅은 접힌 선에서 균열이 생길 수 있다. 일부 구현예에서, 아코디언 모양으로 접힌 패치(824)의 코팅에 생긴 균열이 기재 표면까지 확장될 수 있다. 일반적으로, 아코디언 모양으로 접힌 패치(824)는 치료 부위의 체액에 의해 수화되면 팽창으로 균열을 자체적으로 치유할 수 있다.
지혈 패치는 원하는 대로 갈아서 또는 잘게 썰어서 단독으로 또는 다른 패치나 패치의 일부와 함께 필러로 사용할 수 있다. 상기에 기술된 잘게 썬 패치 제형 또는 유사한 과립 조성물은 벨로우즈 유형 장치에 부착된 캐뉼라를 통해 분배될 수 있다. 이러한 제형은 조직의 넓게 흐르는 출혈을 봉합하거나 제어하는 데 유용할 수 있다.
일부 구현예에서, 패치를 조직에 적용하기 직전에 식염수 또는 주사용수와 같은 멸균 수용액으로 적셔서 수화를 개시할 수 있다. 일반적으로, 패치는 도포 과정을 용이하게 하기 위해 패치 표면에 멸균 거즈 패드 또는 유사한 패드와 함께 조직에 적용되며, 본 명세서에서 거즈 패드는 비접착성 흡수성 재질로 된 패드를 의미한다. 거즈 패드를 이용해 패치가 잘 부착되도록 일정 시간 동안 대략 균등한 압력을 가한다. 선택된 시간은 일반적으로 약 5초 이상, 추가 구현예에서는 약 8초 이상, 일부 구현예에서는 약 10초 내지 약 4분, 다른 구현예에서는 약 12초 내지 약 2분이다. 당업자라면 상기에 명시된 범위 내에서 추가적인 시간 범위가 고려되고 이는 본 발명의 범위에 속한다는 것을 알 것이다. 패치를 배치하는 것은 출혈 결함에 단일 패치를 사용하거나 다수의 의료용 패치를 배치하는 것을 포함할 수 있다. 추가 의료 패치는 첫 번째 의료 패치의 일부 이상과 겹칠 수 있다.
상처에 있어서는 지혈이라는 과정을 통해 패치를 사용해 출혈을 멈출 수 있다. 지혈은 출혈을 멈출 때까지 응고시키는 것을 포함하며, 상처 치유의 첫 단계로 간주될 수 있다. 지혈 후, 상처에서 더 이상 혈액이 나오지 않는다. 본 명세서에 기술된 패치를 사용하면 일반적으로 약 5분 이내에 지혈을 달성할 수 있으며, 일부 구현예에서는 3분 이하이다. 당업자라면 상기에 명시된 범위 내에서 추가적인 지혈 시간 범위가 고려되고 이는 본 발명의 범위에 속한다는 것을 알 것이다.
관심 있는 특정 용도로는 패치를 장기의 상처나 혈관 상에 또는 그 안에 적용하는 것이 있다. 대체로 지혈은 모든 상처 치유와 관련될 수 있지만 출혈 정도는 상당히 다를 수 있다. 본 명세서에 기술된 패치는 출혈 정도에 관계없이 사용할 수 있지만, 실시예에서 입증된 바와 같이, 심한 출혈에도 효과적일 수 있다. 시술 과정의 맥락에서 패치는 혈관, 간, 장, 자궁, 췌장, 기타 장기, 뼈와 결합 조직과 같은 정형외과적 적용, 또는 일반적으로 모든 수술적 상처뿐만 아니라 부상으로 인한 상처와 관련된 시술에서 배치하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 패치는 환자 표면의 상처를 닫거나 수술적 개입을 닫기 위해 피부를 따라 배치될 수 있다.
일반적으로 모든 조직의 상처는 본 명세서에 기술된 패치로 효과적으로 덮을 수 있지만, 패치는 심각한 출혈이 발생하기 쉬운 장기의 상처를 덮는 데 특히 효과적일 수 있다. 적합한 장기로는 예를 들어 뼈, 샘, 소화 기관, 폐 기관, 비뇨 기관, 생식 기관, 혈관, 천연 또는 합성 이식편과의 계면 또는 이들의 조합이 포함된다. 일부 구현예에서, 장기는 동맥이나 정맥이고, 장기는 일반적으로 자연적이거나 이식된 것이거나, 이들의 조합일 수 있다. 특히 패치는 출혈 결함에 적용할 수 있다. 출혈 결함은 예를 들어 봉합선, 찔린 상처, 총상, 구멍, 움푹 들어간 곳, 생검 펀치 구멍, 이식편 계면 또는 이들의 조합일 수 있다. 패치를 배치하는 것은 하나 이상의 의료용 패치를 평평하지 않은 지형의 출혈 결함에 배치하는 것을 포함할 수 있으며, 이는 종종 장기 모양에 따라 결정된다. 패치를 배치하는 단계는 하나 이상의 의료용 패치를 장기 주위에 감싸는 것을 포함할 수 있다. 장기 출혈의 정도는 스폿 등급(Spot Grade) 출혈 점수나 기타 검증된 출혈 척도를 기준으로 평가할 수 있다.
일부 구현예에서, 패치 자체는 도 13a 및 13c에 도시된 바와 같이 미리 접힌 형태로 포장되거나, 맨드렐 또는 플런저와 같은 메커니즘을 사용하여 치료 부위 근처에 패치를 짜내기 위해 관형 애플리케이터로부터 배치할 수 있는 "사전 로드된" 형태로 포장될 수 있다. 패치를 사전 로드하는 것은 좁은 관 모양의 입구를 통해 삽입하는 복강경 적용에 유용하며, 복강경 조작기를 통해 도입 시 패치를 지혈 부위까지 더 옮길 수 있으며, 이를 통해 패치를 상처에 고정하기 위해 압력을 가할 수도 있다. 다른 구현예에서, 사전 로드된 구성은 평평한 기재 지형에 의한 지혈은 그다지 이상적이지 않은 총상이나 찔린 상처와 같은 결함 부위에 전달될 수 있는 포장된 패치 또는 원통형 패치를 놓는다. 더 많은 구현예에서, 미리 형성된 패치-맨드렐 관계는 평평한 패치를 사용하여 지혈에 이상적이지 않은 기하학적 형태를 전달하도록 할 수 있으며, 맨드렐 표면은 패치를 상처에 맞게 조정하기 위한 원하는 모양을 갖는다.
구상된 한 가지 응용 분야는 자궁경부 조직의 루프 전기 수술 절제 수술(LEEP) 후 지혈을 생성하기 위해 원뿔 모양의 맨드럴에 결합된 패치의 원뿔 모양의 미리 성형된 모양이다. 이런 상황에서는 맨드렐의 모양과 미리 성형된 패치가 LEEP 시술로 인해 남은 불규칙한 원뿔 모양의 움푹 들어간 부분을 채우고, 패치가 부착되어 지혈에 도달하면 맨드렐을 제거할 수 있다. 도 12a 및 12b는 상기 적용의 일 구현예를 설명한다. 도 12a는 원뿔 모양의 맨드렐(702)을 사용하여 자궁경부(704)에 배치된 원뿔 모양의 지혈 패치(700)를 보여준다. 도 12b는 자궁경부(704) 내에 설치된 지혈 패치(710)를 보여준다. 왼쪽 삽화는 자궁경부(704) 내의 원뿔형 지혈 패치에 압력을 가하는 원뿔형 도르래(702)를 보여준다. 오른쪽 삽화는 원뿔 모양의 맨드렐(702)이 제거되었고 지혈 패치(710)가 자궁경부 조직의 불규칙한 원뿔 모양의 움푹 들어간 부분에 부착된 것을 보여준다. 이러한 형태 및 유사한 형태의 구현예의 경우, 패치를 가열하여 전구체 층을 부드럽게 만들어 맨드럴 형태로 만들거나, 다른 방식으로 원하는 모양으로 성형할 수 있다. 맨드렐 위에서 냉각되면, 배치 시 형상이 본질적으로 유지될 수 있다.
더 많은 구현예에서, 패치는 가공이나 미리 적심을 통해 부드럽고 형태에 적합하게 되며, 추가적인 부인과적 적용에 적용될 수 있다. 특정 구현예에서는 제왕절개 수술 후 자궁 절제 시 출혈을 멈추기 위해 적응형 패치를 사용한다. 추가적으로, 산후 출혈을 멈추기 위해 연화된 패치를 자궁경부를 따라 적용할 수 있다. 산후 출혈은 산모의 혈액 손실이 급속히 증가하여 혈압이 낮아지고 쇼크를 초래하는 매우 우려스러운 질환이며, 결국 사망에 이를 수도 있다. 어떤 경우에는 치료적 처치와 출혈을 멈추기 위한 수동 압박 후, 질식/자궁경부를 통해 전달될 수 있는 연화된 패치를 통해 불규칙한 자궁 내 표면에 맞게 전달하면 수술적 개입, 자궁적출술 또는 사망과 같은 보다 극단적인 결과가 발생할 필요가 없다. 이상적으로는 패치를 사용해 1 내지 2분 이내에 빠르게 지혈한 후 빠르게 흡수시켜 향후 추가적인 의학적 진단에 방해가 되는 요소를 줄이는 것이다. 지혈이 이루어질 때까지 여러 개의 패치를 사용할 수 있다.
일부 구현예에서는 패치가 적용 부위에 전달되기 직전에 적셔지지만, 패치 또는 패치들의 배치는 하나 이상의 의료용 패치를 미리 적시지 않고도 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 패치를 배치하는 단계는 배치 전 및/또는 배치 후에 하나 이상의 의료용 패치를 완충되지 않은 물 또는 완충되지 않은 식염수로 적시는 단계를 포함한다. 패치가 미리 젖어 있든 아니든 패치는 비교적 빨리 수분을 흡수한다. 전구체가 가교되어 하이드로겔을 형성함에 따라, 전구체 층이 적용 부위에 접착성을 갖게 된다. 일반적으로 전구체 층은 약 2분 이내에 수화되어 장기 또는 다른 조직에 부착된다.
안구 적용에는 반응하는 전구물질이 젖은 안구 표면에 적용되는 동안 애플리케이터 또는 사용자에게 부착하는 것을 방지하는 기재가 있는 패치가 포함될 수 있다. 특정 구현예에서, 기재는 빠르게 용해되거나 제거 가능하므로, 적용 중에 접착을 방지할 만큼만 길게 존재한다. 다른 구현예에서, 기재는 흡수되지 않고, 혼합된 용융 전구체에 구조적 지지를 계속 제공하며, 전구체를 적용한 후 제거된다. 안구 표면 상태의 치료(예: 수술 후 통증 조절) 및/또는 눈의 전안방 치료를 위한 치료제를 함유한 미리 혼합된 전구체 용융물의 안구 적용을 구상할 수 있다. 이러한 구현예에서는, 방출가능한 뒷면을 사용하여 용융 전구체와 치료제를 눈의 원개(fornix)에 적용한 다음, 가교 결합이 시작된 후 제거할 수 있다. 어떠한 경우에는 전구체의 용융 혼합물이 기재와의 호환성이 적어 적용 중 기재에 대한 접착이 떨어질 수 있다. 다른 환경에서는 용융 전구체를 미리 형성하고, 삽입할 모양으로 잘라내고, 나중에 또는 적용하기 전에 기재 뒷면을 추가한다. 미반응 혼합물을 만든 후에 기재를 첨가하는 경우, 낮은 Mw PEG 액체와 같은 바인더를 사용하여 보관 중 또는 적용 직전에 용융 블렌딩된 전구체가 기재에 부착되는 것을 향상시킬 수 있다. 일 구현예에는 환자에게 눈의 원개에 투여한 후 폐기할 수 있는 일회용 애플리케이터 기재에 부착된 용융 전구체 웨이퍼가 포함될 수 있다.
이러한 구현예에 따르면, 환자 스스로 투여함으로써 다양한 치료제를 잠재적으로 더 짧은 시간 동안 충분히 많은 양으로 투여할 수 있다. 더 큰 치료적 함량은 낮은 효능으로 더 다양한 약물 물질을 사용할 수 있게 한다. 고효능 후보물질은 점액 플러그, 전안방, 후안방 및 맥락막상 주사와 같이 소량의 적용에 국한되는 안구 이식물에 대한 제한이다. 일례로, 장기간 사용 시 안구 내압 상승 등 잠재적으로 부정적인 영향을 미칠 수 있는 효능이 뛰어난 코르티코스테로이드 대신 국소 원개 전달을 위해 NSAID나 부피카인을 사용하는 것이 있다. 이러한 구현예에서는 강력한 치료제만을 사용할 필요가 없어져, 통증, 염증, 건조한 눈, 감염 등을 치료하는 등 눈 앞쪽에 대한 안구 적용이 가능해졌다.
수술적 맥락에서 패치는 일반적으로 원하는 파열 강도를 제공하지만, 원하는 경우 용해성 봉합사와 같이 봉합사를 적용할 수도 있다. 분해성 패치의 경우, 적용된 패치를 환자 내부에 봉합하여 적절한 시기에 안전하게 분해되도록 하여 지혈적 안정화할 수 있다. 일반적으로, 패치를 사용하여 더 이상 개입할 필요는 없지만 드물게 상처에 보충적 처치를 할 수 있다. 생체 내에서 사용하는 경우, 패치는 일반적으로 체내로 분해되어 제거되며, 일반적으로 신장을 통해 28일 이내에 완전히 제거되고, 추가 구현예에서는 21일 이내에, 다른 구현예에서는 7일 내지 14일 이내에 제거된다. 당업자라면 상기에 명시된 범위 내에서 추가적인 시간 범위가 고려되고 이는 본 발명의 범위에 속한다는 것을 알 것이다. 대안적인 구현예에서, 패치는 하이드로겔이 본질적으로 비흡수성이어서 장시간 지속될 수 있도록 설계될 수 있다.
도 5는 관형 장기(504) 주위에 감긴 지혈 패치(501)의 도면이다. 일부 구현예에서, 관형 장기(504)는 동맥 또는 정맥이다. 포장된 지혈 패치(501)는 지혈 패치(501)의 두 말단을 연결하여 형성된 꼬리(506)를 가질 수 있다. 지혈 패치(501)는 감싸기 전에 건조될 수도 있고, 미리 적셔질 수도 있다. 실시예 5 및 6은 지혈 패치(501)를 사용하여 대퇴 동맥에 봉합선을 감는 방법을 보여준다. 실시예 6은 젖은 거즈와 지혈 패치(501)의 이중층을 사용하여 지혈 패치(501)를 감싸는 것을 보여준다. 실시예 5에서 예시한 바와 같이, 지혈 패치는 감싸지 않고 관형 장기 및/또는 관형 이식편에 배치될 수 있다. 실시예 6은 디스크 모양의 지혈 패치를 사용하여 공동 유형의 뼈 결함에서 지혈을 확립하는 감싸지 않는 과정을 예시한다.
도 6은 비관형 장기(514)에 배치된 지혈 패치(512)의 도면이다. 실시예 3 및 4는 오목하고 볼록한 결함 표면을 포함한 간 결함 부위에 지혈 패치(512)를 배치하는 방법을 보여준다. 도 7은 피부(520)에 배치된 지혈 패치(518)의 도면이다.
도 8a 내지 8d는 지혈 패치의 작용 방식을 설명한다. 도 8a는 혈액(606)이 흐르는 조직(604)의 출혈 결함(600)을 보여준다. 도 8b는 조직(604)에 배치된 지혈 패치(607)를 보여준다. 지혈 패치(607)는 기재(608)가 출혈 결함(600)과 반대쪽을 향하고 용융 혼합물 층(610)이 출혈 결함(600)을 향하도록 배치된다. 출혈 결함(600)에서 나온 혈액(612)이 지혈 패치(607)로 스며들어 용융 혼합물 층(610) 내 전구체가 용해되고 상호 작용하여 가교된 하이드로겔 층(616)을 형성한다(도 8c). 일부 구현예에서, 용융 혼합물 층(610)은 출혈 결함(600)에 지혈 패치(607)를 배치한 후 30초 이내에 반응하여 가교된 하이드로겔 층(616)을 형성한다. 도 8c는 또한 기재(618)가 지혈 패치(620)로 하여금 조직(622)에 부착하고 출혈 결함(600)을 봉합하여 지혈 결함(624)을 발생시키는 데 적합한 것을 보여준다. 도 8d는 지혈 패치(620)가 흡수된 치유된 조직(626)을 보여준다.
실시예
실시예 1 내지 8은 하이드로겔 전구체 층의 일반적인 형성과 여러 모델 시스템에 대한 지혈 효능의 입증에 관한 것이다. 실시예 9는 압축 기재의 특성 평가, 패치의 형성 및 생성된 패치의 특성에 관한 것이다.
실시예 1: 지혈 패치 샘플의 준비
본 실시예에서는 지혈 패치 샘플의 준비를 설명한다.
지혈 패치 샘플은 두 가지 하이드로겔 전구체의 건조 혼합물을 돼지 젤라틴 기재에 용융 코팅하여 제조하였다. 표 1에 나타난 바와 같이 다양한 젤라틴/콜라겐 기재를 제조하였다. 각 기재는 가교되었으며, 가벼운 가교는 약 20% 미만의 가교를 의미하고, 높은 가교는 약 20% 이상의 가교를 의미한다. 기재 A, B, 및 D는 수은 침투 기공 측정법으로 측정한 결과, 작은(마이크론 크기 또는 그 이하) 기공과 80% 이상의 기공률을 갖는 것이 특징이었다. 각 기재는 주변 공기의 온도 35℃에서 18시간 동안 오븐에서 건조하거나 오븐의 상대 습도가 5% 미만이 될 때까지 건조하여 코팅을 제조하였다. 건조 후 젤라틴 기재의 두께는 건조 전 두께와 거의 같았다. 각 패치 샘플에서, 제1 하이드로겔 전구체는 분자량이 15,000 Da이고 숙신이미딜 글루타레이트(SG) 작용성 말단기를 갖는 8개의 아암을 가진 폴리에틸렌 글리콜 기반 전구체였다(8A15k PEG SG, Jenkemusa). 제2 하이드로겔 전구체는 분자량이 20,000 Da이고 HCl-염화된 아민 작용성 말단기를 갖는 8개의 아암을 가진 폴리에틸렌 글리콜 기반 전구체였다(8A20k PEG 아민-HCl, Jenkemusa). 제1 전구체와 제2 전구체는 분말 형태로 측정한 다음, 45℃ 이상의 온도에서 가열된 롤러 시스템에서 미량의 FD&C Blue#1과 함께 글러브 박스에서 용융 혼합했다. 용융 전구체 혼합물은 액체 분배 시스템(Vulcan™ Jet Dispenser, Nordson)으로 전달되었다. 용융 혼합물의 단일 코팅 층을 불활성 가스 조건에서 패스 당 0.5 mm의 폭과 50 mm/초의 라인 속도로 코팅의 전체 폭이 약 20 cm가 될 때까지 건조 젤라틴 기재에 적용했다. 코팅의 두께는 약 0.25 mm였다. 혼합된 전구체 코팅 기재는 불활성 가스 조건에서 실온에서 응고되도록 두었다. 생성된 코팅 기재의 두께는 약 1.25 mm로 측정되었다. 코팅 기재를 약 2x4cm 크기의 개별 지혈 패치로 자르고 호일 용기 또는 일회용 파우치에 포장하였으며, 두 가지 모두 용기 내 불활성 가스의 초기 상대 습도를 약 20 ppm 이하로 유지하도록 설계되었다. 적합한 상업용 의료 포장재로는 Amcor PerfecFlex 35772-E 또는 Paxxus Symphony 26-1010이 있다. 패치를 포장 후 살균하였다. 각 패치의 혼합된 전구체 코팅 면("활성 면")은 청색 색상으로 식별되었으며, 각 패치의 반대쪽 면의 기재 뒷면에는 청색 색상이 없었다.
기재 유형 특징 기재 두께
A 작은 기공 크기를 갖는 비광택(개방형 셀), 발포 젤라틴/콜라겐, 낮은 가교결합 1 mm
B 두 층의 기재 A(작은 기공 크기를 갖는 비광택, 발포 젤라틴/콜라겐, 낮은 가교결합) 2 mm
C 무발포 젤라틴/콜라겐, 낮은 가교결합 1 mm
D 작은 기공 크기를 갖는 비광택, 발포 젤라틴/콜라겐, 높은 가교결합 1 mm
실시예 2: 지혈 패치 샘플 및 기재의 시험관 내 테스트
본 실시예에서는 실시예 1에 따라 준비된 일련의 지혈 패치의 겔화 시간, 파열 압력, 팽창 및 지속성을 평가했다. 본 실시예에서는 기재의 팽창과 지속성도 평가했다.
파트 A. 시험 샘플 및 테스트 절차. 본 연구에서는 실시예 1에 따라 기재 유형 A("시험 패치 A")를 사용하여 지혈 시험 패치를 제조했다. 별도로, 낮은 가교결합과 높은 가교결합을 갖는 기재 A 및 기재 D의 (코팅되지 않은) 샘플도 테스트하였다. 테스트를 위한 개별 샘플은 시험 패치 A의 단일 조각 또는 기재 A 또는 기재 D의 단일 조각으로부터 절단하였다. 이 실시예에서 사용된 테스트 방법은 위의 "하이드로겔 및 패치 특성" 섹션에 설명되어 있다.
파트 B. 기재 테스트.
기재 A의 샘플의 팽창을 평가했다. 기재 A의 샘플을 무게 측정한 다음, 선택한 시간 동안 37℃로 유지되는 인산염 완충 식염수(PBS) 용액에 담갔다. 표 2 내지 표 4는 각각 30초, 1분 및 2분 후의 샘플의 팽창률을 보여준다. 30초, 1분 및 2분 후 샘플의 팽창률은 각각 평균 814중량%, 973중량% 및 1053중량%였다. 연구 결과에 따르면 생체적합성 기재는 30초에서 높은 팽창 속도와 높은 팽창도를 갖도록 제조될 수 있다.
샘플 질량, g 30초에서의 팽창
1 0.0065 835 %
2 0.0069 955 %
3 0.0068 954 %
4 0.0065 717 %
5 0.0065 837 %
6 0.0067 673 %
7 0.007 807 %
8 0.0071 728 %
9 0.0073 896 %
10 0.0069 735 %
평균 0.06237 814 %
샘플 질량, g 1분에서의 팽창
1 0.0071 887 %
2 0.007 1017 %
3 0.0073 892 %
4 0.0073 1049 %
5 0.0066 1018 %
평균 0.07568 973 %
샘플 질량, g 2분에서의 팽창
1 0.0068 1103 %
2 0.0069 1077 %
3 0.0068 1000 %
4 0.0072 993 %
5 0.0074 1092 %
평균 0.08094 1053 %
기재 A와 D의 샘플은 PBS 용액에서 지속성을 평가했다. 샘플을 37℃로 유지되는 PBS 용액에 담갔다. 샘플은 67시간(2.8일), 96시간(4.0일), 114시간(4.8일) 후에 시각적으로 평가되었다. 표 5에서 볼 수 있듯이, 기재 A 샘플(샘플 1 내지 10) 각각은 67시간 후에도 부분적으로 지속되는 것으로 관찰되었다. 샘플 1 내지 10은 96시간에는 보이지 않았는데, 이는 기재 A의 지속 기간이 약 2.8일에서 약 4일 사이였음을 나타낸다. 기재 A 샘플(샘플 11 내지 15) 각각은 114시간 후에도 지속되는 것으로 관찰되었다.
결과는 시뮬레이션된 생체 내 환경에서 기재 지속성이 기재 가공을 통해 잘 제어될 수 있음을 보여준다. 또한 결과를 통해 생체적합성, 흡수성 기재가 높은 비율과 전반적인 물 흡수량을 갖고 제조되었으며, 이러한 높은 흡수성 기재는 제어된 기간의 시간 내에서 지속되도록 설계될 수 있음을 보여준다.
샘플 기재/가교결합 67시간 후 보여짐 96시간 후 보여짐 114시간 후 보여짐
1 A/낮음 부분적 N --
2 A/낮음 부분적 N --
3 A/낮음 부분적 N --
4 A/낮음 부분적 N --
5 A/낮음 부분적 N --
6 A/낮음 부분적 N --
7 A/낮음 부분적 N --
8 A/낮음 부분적 N --
9 A/낮음 부분적 N --
10 A/낮음 부분적 N --
11 B/높음 Y Y Y
12 B/높음 Y Y Y
13 B/높음 Y Y Y
14 B/높음 Y Y Y
15 B/높음 Y Y Y
파트 C. 패치 테스트.
8 mm 생검 펀치를 사용하여 시험 패치 A의 2x4 cm 조각 하나를 8 mm 디스크로 잘라 패치 샘플을 제조했다.
패치 샘플의 겔화 시간은 위에서 "하이드로겔 및 패치 특성" 섹션에 설명된 대로 상업용 텍스처 분석기를 사용하여 평가되었다. 도 11은 pH 8 완충 용액으로 활성화한 직후 평가한 패치 샘플의 일반적인 힘 대 시간 플롯을 보여준다. 도 11의 화살표는 플롯에서 가장 낮은 힘에 해당하는 시간을 나타낸다. 이 샘플의 겔화 시간은 25초로 측정되었다.
겔화 시간 테스트 후, 패치 샘플의 파열 압력을 테스트했다. 표 6은 파열 압력 결과를 보여준다. 샘플 1은 파열 압력이 0으로 기록되었는데, 이는 겔 테스트 후 샘플이 테스트 블록에 부착되지 않았음을 나타낸다. 샘플 2 내지 5의 파열 압력은 10 mm Hg 내지 65 mm Hg였다. 샘플 6 내지 10은 파열 압력이 140 mm Hg 초과이고, 샘플 9는 파열 압력이 188.2 mm Hg였다. 표 6은 또한 파열 시험 전과 파열 후 패치 샘플의 질량을 보여준다. 파열 시험 중 패치 샘플의 팽창은 약 340%에서 약 510%까지 다양했다.
샘플 질량, g 파열 압력, mm Hg 파열 후 질량, g 파열 시험 중 팽창
1 0.0164 0 0.1004 512%
2 0.0167 12 0.0847 407%
3 0.0166 48 0.0988 495%
4 0.0169 25 0.0779 361%
5 0.0166 64.4 0.0921 455%
6 0.0173 147.4 0.0801 363%
7 0.0169 120.2 0.0872 416%
8 0.0169 149.6 0.0739 337%
9 0.0178 188.2 0.0814 357%
10 0.0164 186.4 0.0862 426%
파열 시험 후, 패치 샘플은 파열 시험에 따른 수화 상태에서의 지속성과 팽창에 대해 평가하였다. 결과는 표 7에 요약되어 있다. 샘플 1 내지 5는 37℃로 유지되는 PBS 용액에 담갔다. 이 샘플은 24시간 동안 평균 203중량% 팽창했다. 파열 시험의 결론에서 달성된 수화에 따른 이러한 팽창을 통해, 약 24시간 후 패치 샘플 1 내지 5의 건조 상태로부터 누적된 팽창은 1412% 내지 1903%로 결정되었다. 샘플 1 내지 5는 114시간(4.8일) 후에는 보이지 않았다. 샘플 6 내지 10은 50℃로 유지되는 PBS 용액에 담갔다. 이 가속 노화 연구에서 각 샘플은 24시간 만에 사실상 사라졌다.
샘플 시간 질량, g 24시간 후 질량, g 24시간 후 팽창률
1 37℃ 0.1004 0.3285 227%
2 37℃ 0.0847 0.243 187%
3 37℃ 0.0988 0.2966 200%
4 37℃ 0.0779 0.2556 228%
5 37℃ 0.0921 0.2527 174%
6 50℃ 0.0801 x N/A
7 50℃ 0.0872 x N/A
8 50℃ 0.0739 x N/A
9 50℃ 0.0814 x N/A
10 50℃ 0.0862 x N/A
"x"는 샘플이 사실상 사라졌음을 나타낸다
결과는, 겔화 시간이 30초 미만이고 파열 압력이 140 mm Hg를 초과하는 생체적합성 흡수성 패치가 제조되었음을 나타낸다. 이러한 패치는 팽창 속도와 전반적인 팽창 정도가 비교적 높은 것으로 나타났지만 지속 기간은 약 5일 미만으로 비교적 짧다. 결과는 시험 패치가 분리된 기재(기재 A)와 비교했을 때 유사한 지속성을 가지고 있음을 보여준다. 이러한 결과는 전구체 층과 기재는 생성되는 하이드로겔 층과 기재의 지속성이 비슷하도록 조정될 수 있음을 시사한다. 대안적으로, 전구체 층 및/또는 기재는 생성되는 하이드로겔 층 또는 기재가 더 짧은 지속 시간을 갖도록 조정될 수 있다.
실시예 3: 간 결함 연구 1 (비교 실시예 포함)
본 실시예에서는 돼지 간 결함 모델에서 지혈을 위해 실시예 1에 따라 제조된 지혈 패치를 평가했다. 시판되는 피브린 봉합 패치와 비교하였다.
파트 A. 시험 및 대조군 패치. 본 연구에서는 실시예 1에 따라 기재 유형 A("시험 패치 A"), 기재 유형 B("시험 패치 B") 및 기재 C("시험 패치 C")를 사용하여 제조한 3개의 지혈 시험 패치를 사용했다. Baxter의 비교용 피브린 봉합 패치("대조군 패치 A")(TachoSil® Fibrin Sealant Patch, 0.5cm x 4.8cm, 제품 코드 1144922)를 구매했다. 각 패치는 적용을 위해 약 2x2cm 크기로 절단했다. 시험 패치의 활성 면은 청색이고, 대조군 패치의 활성 면은 황색이었다.
파트 B. 동물 결함 모델 준비. 단일 급성(요크셔) 돼지의 전방(복부) 중앙선을 따라 절개하여 간을 분리했다. 이 동물의 특징은 다음과 같았다: 체중(48.2kg); 성별(M); 항응고제(ACT: 242). ACT는 첫 번째 배치 전에 기록되었다. 간의 좌우 내측엽 모두에 결함이 생겼다. 8 mm 생검 펀치를 사용하여 간을 약 4 mm 깊이까지 관통시켰다. 그 다음 메첸바움(Metzenbaum) 가위를 사용하여 펀치로 생긴 막힘을 제거했다. 이 시점에서 출혈은 문헌[Adams et al, Journal of Thrombosis and Thrombolysis (2009) 28:1-5 (DOI 10.1007/s11239-008-2049-3)]에 기재된 아담 척도를 사용하여 평가되었으며, 이는 본 명세서에 참조로 포함된다. 아담 척도에 따른 목표 출혈 점수는 3점 이상이 바람직하다. (도 9 참조). 목표 점수에 도달하지 못하면, 목표 점수에 도달할 때까지 다시 생검 펀치를 사용하여 간을 침투시켰다. 각 실험에서 발생한 결함의 출혈 점수는 표 8과 9에 나타난 바와 같이 초기 점수로 기록되었다. 시험 패치 A 출혈 결함은 심각(실험 2-1 및 2-2), 중간(실험 2-3), 경미(실험 2-4)이었다. 대조군 패치 A 출혈 결함은 심각(실험 2-1C 및 2-2C), 경미(실험 2-3C), 경미/중간(실험 2-4C)이었다. 패치를 붙이기 전에 깨끗하고 건조한 거즈로 결함 부위 출혈을 관리했다.
시험 패치 A 실험 초기 점수 1분에서의 점수 3분에서의 점수
2-1 4 0 0
2-2 4 0 0
2-3 3 0 0
2-4 2 0 0
평균: 3.25 0 0
대조군 패치 A 실험 초기 점수 1분에서의 점수 3분에서의 점수
2-1C 4 4 3
2-2C 4 3 4
2-3C 2 0 2
2-4C 2.5 0 0*
평균: 3.2 1.8 2.3
* 패치 아래가 부어 있었다.
파트 C. 패치 평가 절차 및 결과. 깨끗한 거즈를 깨끗하고 멸균 식염수로 적셨다. 시험 패치 A 샘플을 뒷면이 아래로 하여 젖은 거즈 위에 올려놓고 패치의 활성 면이 거즈 반대쪽을 향하도록 했으나, 일반적으로 패치를 거즈 없이 올려놓아 적절한 위치를 잡을 수 있으며, 그 다음 거즈를 사용하여 패치가 부착되는 동안 약간의 압력을 유지할 수 있다. 결함 부위 출혈을 관리하는 데 사용된 거즈를 결함 부위에서 제거했다. 패치를 결함 부위 위에 즉시 놓아서, 패치의 활성 면이 결함과 접촉하고 가능한 한 결함 위에 중앙에 위치하도록 했다. 손을 벌리고, 젖은 거즈로 단단하고 고르게 패치 뒷면에 압력을 가한 후 1분간 유지했다(첫 번째 간격). 그 다음, 압력을 천천히 낮추고 도포된 패치의 뒷면에서 거즈를 조심스럽게 제거했다. 거즈가 패치에 달라붙은 경우, 깨끗한 수술 도구를 패치 가장자리에 가볍게 적용하거나 완만한 관개를 통해 방해를 최소화하면서 거즈와 패치를 분리했다. 30초 평가 기간 후, 표 8에 나타낸 바와 같이 아담 척도에 따라 1분 출혈 점수가 기록되었다. 그 다음 젖은 거즈를 사용하여 패치 뒷면에 단단하고 고르게 2분 동안 압력을 가했다. 다시 한번, 압력을 천천히 낮추고, 부착된 패치의 뒷면에서 거즈를 조심스럽게 제거했다. 30초 평가 기간 후, 표 8에 나타낸 바와 같이 아담 척도에 따라 3분 출혈 점수가 기록되었다. 그 다음, 한 쌍의 집게를 사용하여 패치의 가장자리를 가볍게 집어서 달라붙음 여부를 테스트했다. 이 과정을 3개의 추가 결함으로 반복하여 시험 패치 A를 사용해 총 4번의 실험을 하였다. 모든 시험 패치 샘플은 표적 부위에 잘 부착되었으며 젖은 거즈를 제거해도 영향을 받지 않았다. 또한, 집게로 잡아당기고/집어도 시험 패치 샘플의 가장자리가 위로 당겨지지 않았다. 어떠한 시험 패치 샘플에서도 늘어짐이 관찰되지 않았다. 결과는 시험 패치 A를 사용한 모든 실험에서 패치를 배치한 후 1분 이내에 지혈이 달성되었음을 보여준다.
상기 절차를 약간 수정하여 대조군 패치 A에 대해 반복했다. 대조군 패치 A 실험 2-3 및 2-4의 경우, 실험 2-1C 및 2-2C에서 대조군 샘플의 성능이 좋지 않아 표적 출혈 점수가 >3에서 >2로 낮아졌다. 결과는 표 9에 나타나 있다. 대조군 패치 A 실험 2-4C의 경우, 배치 3분 후 출혈 점수는 0으로 기록되었으나, 패치 아랫부분이 부풀어 있었다. 가압하자 패치 아래에서 피가 흘러나왔고 출혈이 계속되었다. 이 실험은 비지혈적인 것으로 간주되었다. 결과에 따르면, 두 번째 두가지 실험에서 목표 출혈 점수가 낮아졌음에도 불구하고, 대조군 패치 A를 사용한 실험에서는 모두 배치 후 3분에 지혈에 도달하지 못했다. 게다가, 대조군 패치 A 샘플은 표적 부위에 부착되지 않고 쉽게 떨어지는 것이 관찰되었다. 젖은 거즈를 제거시 패치가 부착 부위에 닿지 않도록 매우 조심해야 한다.
시험 패치 B와 시험 패치 C는 각각 대조군 패치 A 실험 2-2C와 2-3C에 대해 발생한 간 결함에 대해 평가되었으며, 이러한 대조군 패치 샘플이 각각 3분에서 심각한 또는 약간의 출혈을 계속 허용한 후에 평가되었다. 표 10에서 나타낸 바와 같이, 두 가지 시험 패치 샘플은 1 내지 3분 내에 지혈을 회복할 수 있었다. 시험 패치 B의 초기 배치가 결함 부위의 중앙에 위치하지 않았다. 두 번째 시험 패치 B는 초기 배치 후 1분 후에 결함 부위에 배치되었다. 첫 번째 배치 후 3분에서 지혈이 달성되었으며, 이는 두 번째 배치 후 2분에 상응한다.
샘플 초기 점수 1분에서의 점수 3분에서의 점수
시험 패치 B 4 4* 0
시험 패치 C 2 0 0
* 초기 배치는 상처 중앙에 있지 않았으며 1분 후에 두 번째 테스트 패치 B를 배치하였다.
파트 D. 추가 패치 평가. 시험 패치 A는 또한 메스를 사용하여 간 표면에 생긴 결함에 평평하지 않은 위치를 배치하여 평가하였다. 채널형 결함은 깊이가 약 3 mm, 길이가 약 5 mm였다. 시험 패치 A를 2x4cm 크기로 잘라서 식염수에 적신 다음 세로로 반으로 접은 후 결함 부위에 놓았다. 도 10a는 초기 배치 후의 시험 패치 A를 보여준다. 젖은 거즈를 이용해 시험 패치 샘플에 압력을 가했다. 도 10b에 도시된 바와 같이, 시험 패치가 결함에 닿은 위치에서는 1분에 지혈이 달성되었다. 도 10b는 시험 패치와 접촉하지 않은 결함 영역으로부터 지속적인 출혈이 발생함을 보여준다.
이 실시예는 실시예 1에 따라 제조된 지혈 패치를 돼지 간 결함 부위에 배치한 후 1분 및 3분 모두에서 지혈을 달성하는 측면에서 시판되는 피브린 봉합 패치보다 상당히 우수한 성능을 보였다는 것을 보여준다. 지혈 패치의 반응성 전구체는 평평한 배치와 평평하지 않은 배치가 가능하고 배치 후 짧은 시간 동안 수동 압박이 가능하여, 경미 내지 심각한 간 출혈 결함에 대한 빠르고 적응력 있으며 사용이 용이한 패치가 되었다.
실시예 4: 간 결함 연구 2 (비교 실시예 포함)
이 실시예에서는 돼지 간 결함 모델에서 지혈을 위해 실시예 1에 따라 제조된 지혈 패치를 평가했다. 시판되는 피브린 봉합 패치와 비교하였다.
파트 A. 시험 및 대조군 패치. 본 연구에서는 실시예 1에 따라 기재 유형 A("시험 패치 A")를 사용하여 일련의 지혈 시험 패치를 제조했다. Johnson and Johnson (Evarrest® Fibrin Sealant Patch, 5.1 cm x 10.2 cm, 제품 코드 EVT5024)에서 인간 피브리노겐과 인간 트롬빈이 포함된 비교용 봉합 패치("대조군 패치 B")를 구매했다. 각 패치는 적용을 위해 약 2x2cm 크기로 절단했다. 시험 패치의 활성 면은 청색이고, 대조군 패치의 활성 면은 황색이었다.
파트 B. 동물 결함 모델 준비. 단일 급성(요크셔) 돼지의 전방(복부) 중앙선을 따라 절개하여 간을 분리했다. 이 동물의 특징은 다음과 같았다: 체중(57.4 kg); 성별(F); 항응고제(ACT: 294). ACT는 첫 번째 배치 전에 기록되었다. 간의 좌우 내측엽 모두에 결함이 생겼다. 8 mm 생검 펀치를 사용하여 간을 약 4 mm 깊이까지 관통시켰다. 그 다음 메첸바움(Metzenbaum) 가위를 사용하여 펀치로 생긴 막힘을 제거했다. 이 시점에서 출혈을 평가했다. 아담 척도에 따른 목표 점수는 3점 이상이 바람직하였다. (도 9 참조). 목표 점수에 도달하지 못하면, 목표 점수에 도달할 때까지 다시 생검 펀치를 사용하여 간을 침투시켰다. 각 실험에서 발생한 결함의 출혈 점수는 표 11과 12에 나타난 바와 같이 초기 점수로 기록되었다. 모든 시험 패치 A 출혈 결함은 심각이었다. 대조군 패치 B 출혈 결함은 중간(실험 3-1C) 또는 심각(실험 3-2C, 3-3C 및 3-4C)이었다. 결함 부위 출혈은 깨끗하고 건조한 거즈로 관리했다.
시험 패치 A 실험 초기 점수 30초에서의 점수 1분에서의 점수 3분에서의 점수
3-1 4 0 0 0
3-2 4 0 0 0
3-3 4 0 0 0
3-4 4 0 0 0
평균: 4 0 0 0
대조군 패치 B 실험 초기 점수 30초에서의 점수 1분에서의 점수 3분에서의 점수
3-1C 3 0.5 0.5 0.5
3-2C 4 3 4 0.5
3-3C 4 1 3* 3
3-4C 4 2 2 0**
평균: 3.8 1.6 2.4 1
* 지혈 검사 중에 패치가 거즈에 의해 벗겨졌다.
** 패치가 그 후 떨어져 나갔고 상처는 재치료가 필요했다.
파트 C. 패치 평가 절차 및 결과. 본 실시예에서는 실시예 2, 파트 C에 설명된 절차를 따랐으며, 30초 후에 첫 번째 점수화를 실시하는 것으로 수정하였다. 모든 시험 패치 A 샘플은 표적 부위에 잘 부착되었으며 젖은 거즈를 제거해도 영향을 받지 않았다. 또한, 집게로 잡아당기고/집어도 시험 패치 A 샘플의 가장자리가 위로 당겨지지 않았다. 어떠한 시험 패치 A 샘플에서도 늘어짐이 관찰되지 않았다. 표 11에서 볼 수 있는 바와 같이, 시험 패치 A를 사용한 모든 실험은 부착 후 30초 이내에 지혈을 달성했다.
대조군 패치 B의 결과는 표 12에 나타나 있다. 단 하나의 대조군 패치 B 샘플(대조군 패치 B 실험 3-4C)만이 3분 후에 지혈을 달성했다. 그러나 연구 후반부에서 패치가 떨어지고 출혈이 다시 시작되었다. 떨어진 패치는 나중에 흉강에 위치하였다. 나머지 3개의 대조군 패치 B 실험에서는 3분 지점에 삼출(대조군 패치 B 실험 3-1C 및 3-2C) 또는 중간 정도의 출혈(대조군 패치 B 실험 3-3C)이 나타났다. 젖은 거즈를 제거시 대조군 패치를 건드리지 않도록 매우 조심해야 한다. 3분 시점에 평가했을 때, 대조군 패치 B는 실제로 출혈이 일어나고 있는 곳에서만 상처에 부착된 것이 관찰되었다. 상처 너머로 확장된 대조군 패치 영역은 조직에 부착되지 않고 느슨하게/들어올려진 플랩 상태로 남아 있었다.
파트 D. 추가 패치 평가. 시험 패치 A는 부분적으로 절제된 간엽에 여러 개의 평평하지 않은(볼록한) 배치를 사용하여 추가로 평가되었다. 배치는 미리 적신 2x4cm 패치, 2x4cm 건조 패치, 2x2cm 건조 패치였다. 미리 적신 패치에 비해 건조 패치에 압력을 가하는 것이 덜 어려운 것으로 관찰되었는데, 미끄러짐이 적었기 때문이다. 세 개의 패치를 모두 부착한 후 결함 전체의 지혈이 달성되었니다. 각 배치는 해당 패치와 접촉하는 영역의 지혈을 달성했다.
본 실시예는 실시예 1에 따라 제조된 지혈 패치가 돼지 간 결함 부위에 붙인 후 30초, 1분, 3분에 중간 내지 심각한 출혈에 대한 지혈을 달성하는 데 있어 시판되는 피브린/트롬빈 봉합 패치보다 상당히 우수한 성능을 보였다는 것을 보여준다. 피브린/트롬빈 봉합 패치에 반응성 물질(트롬빈)이 들어 있음에도 불구하고, 이 패치는 지혈 패치처럼 실제로 상처를 봉합하지 못하였다. 지혈 패치 가장자리에서의 픽(pick) 테스트에서는 박리가 나타나지 않았지만, 피브린/트롬빈 패치는 상처 부위에만 부착되었다. 4번의 실험 중 2번에서 제어군 패치가 떨어졌다.
실시예 5: 심혈관 결함 연구
본 실시예에서는 돼지 심혈관 결함 모델에서 다양한 위치에 배치한 후 지혈을 위해 실시예 1에 따라 제조된 지혈 패치를 평가했다.
파트 A. 시험 패치. 본 연구에서는 실시예 1에 따라 기재 유형 A("테스트 패치 A")를 사용하여 지혈 패치 세트를 제조하였다. 모든 배치는 패치가 마른 상태에서 이루어졌다. 패치는 배치 후 식염수로 패치에 직접 바르거나 미리 적신 거즈로 압력을 가해 유연하게 만들 수 있다.
파트 B. 동물 결함 모델 초기 준비. 본 연구에서는 체중 60 kg의 암컷 급성(요크셔) 돼지 한 마리를 사용했다. 목의 복부 중앙선 위의 피부를 절개하여 경동맥을 노출시켰다. 기저 피하 조직과 근육을 통해 둔상 절개를 수행하였다. 근육을 수축시키고, 표적 혈관 주위의 근막을 혈관 표면으로부터 절제했다. 혈관의 측면 가지는 실크 봉합사와 클립을 사용하여 결찰시켰다. 혈관 루프와 혈관 클램프를 사용하여 동맥의 근위부 및 원위부 제어 후 혈관을 일시적으로 막았다. 동맥절개술을 수행하고, 비흡수성 봉합사를 사용하여 이식재(Gore Acuseal)를 끝에서 끝까지 문합시켰다. 문합이 완료되면 혈관 루프와 클램프를 제거하여 혈류를 다시 확보했다.
사타구니 절개를 통해 각 대퇴동맥을 노출시켰다. 기저 피하 조직과 근육을 통해 둔상 절개를 수행하였다. 근육을 수축시키고, 표적 혈관 주위의 근막을 혈관 표면으로부터 절제했다. 혈관의 측면 가지는 실크 봉합사와 클립을 사용하여 결찰되었다. 혈관 루프와 혈관 클램프를 사용하여 동맥의 근위부 및 원위부 제어를 얻은 후 혈관을 일시적으로 막았다.
파트 C. 결함 생성, 패치 절차 및 결과.
절차 1: 대퇴골 배치. 클램프와 혈관 루프를 사용하여 좌측 대퇴동맥의 3 내지 5 cm 부분에서 혈류를 막았다. 25 게이지 바늘을 사용하여 혈관에 4개의 구멍을 뚫어 혈관 복구 시술의 봉합선을 시뮬레이션했다. 출혈 결함이 생성되었는지 확인하고 아담 척도를 사용하여 출혈을 평가하기 위해 동맥의 클램프를 풀었다. 맥동성 출혈은 심각으로 결정되었다(아담 척도 4점). 동맥을 다시 클램프로 고정해 혈류를 막고 해당 부위에 고여 있던 혈액을 깨끗이 제거했다. 시험 패치 A는 약 1x1.7cm로 잘랐다. 건조 시험 패치를 결함 부위 위에 올려 결함을 덮고 청색 면이 표적 출혈을 향하도록 했다. 미리 적신 거즈를 이용해 시험 패치에 30초간 수동으로 압력을 가했다. 그 다음 혈관 루프와 클램프를 모두 제거하여 해당 부위의 혈류를 회복했다. 30초간 수동으로 압력을 가한 후 거즈를 제거했다. 패치의 지혈 및 부착 여부를 평가했다. 동맥의 흐름은 패치를 붙인 양쪽에서 맥박을 확인하여 확인했다. 패치를 배치한 후 30초 후에 해당 부위에 지혈이 이루어지고 주변 조직과의 접착력이 양호한 것으로 관찰되었다. 배치 후 약 1시간 후에 움직임을 시뮬레이션하기 위해 뒷다리를 "운동"시켰다. 패치는 이러한 움직임 중과 움직임 이후에도 결함 부위와 주변 조직에 부착된 상태를 유지했다. 패치를 붙인 부위 양쪽(원위부 및 근위부)에서 맥박이 확인되었다.
절차 2: 맥동성 혈류 중 대퇴골 배치. 절차 1에서 설명한 것과 동일한 부위에서 작업하면서 25게이지 바늘을 사용하여 절차 1의 결함 부위에 인접한 혈관을 한 번 찔렀다. 맥동성 출혈은 심각으로 결정되었다(아담 척도 4점). 이 구멍은 패치 배치가 임박할 때까지 즉시 수동 압박에 의해 덮었다. 수동 압박을 제거하고, 약 1.5 x 2cm 크기의 건조한 패치를 활성 출혈 부위 위에 즉시 배치하였다. 미리 적신 거즈를 이용해 패치에 30초간 수동으로 압력을 가했다. 30초간 수동으로 압력을 가한 후 거즈를 제거했다. 패치의 지혈 및 부착 여부를 평가했다. 동맥의 흐름은 패치를 붙인 양쪽에서 맥박을 확인하여 확인했다. 패치를 배치한 후 30초 후에 해당 부위에 지혈이 이루어지고 주변 조직과의 접착력이 양호한 것으로 관찰되었다. 배치 후 약 1시간 후에 움직임을 시뮬레이션하기 위해 뒷다리를 "운동"시켰다. 패치는 이러한 움직임 중과 움직임 이후에도 결함 부위와 주변 조직에 부착된 상태를 유지했다. 패치를 붙인 부위 양쪽(원위부 및 근위부)에서 맥박이 확인되었다.
절차 3: 대퇴부 감싸는 배치. 클램프와 혈관 루프를 사용하여 우측 대퇴동맥의 3 내지 5 cm 부분에서 혈류를 막았다. 메스를 사용하여 동맥을 따라 작은 세로로 된 결함을 만들었다. 2 내지 3개의 봉합사로 결함을 닫았다. 근위 클램프를 제거하여 출혈 결함이 확인되었고 심각한 맥동성 출혈로 평가되었다. 다시 클램프를 적용하여 혈류를 막고 해당 부위에 고여 있던 혈액을 깨끗이 제거했다. 결함 부위 아래에 건조한 패치를 청색 면이 위를 향하게 해서 놓았다. 그 다음 패치를 식염수로 수화시키고 결함 부위를 감싸서 표적 출혈 부위의 청색 면을 접촉시켰다. 미리 적신 거즈를 이용해 패치에 30초간 수동으로 압력을 유지했다. 30초간 수동으로 압력을 가한 후 거즈를 제거했다. 패치의 지혈 및 부착 여부를 평가했다. 동맥의 흐름은 패치를 붙인 양쪽에서 맥박을 확인하여 확인했다. 패치를 배치한 후 30초 후에 해당 부위에 지혈이 이루어지고 주변 조직과의 접착력이 양호한 것으로 관찰되었다. 배치 후 약 15분 후에, 움직임을 시뮬레이션하기 위해 뒷다리를 "운동"시켰다. 패치는 이러한 움직임 중과 움직임 이후에도 결함 부위와 주변 조직에 부착된 상태를 유지했다. 패치를 붙인 부위 양쪽(원위부 및 근위부)에서 맥박이 확인되었다.
절차 4: 출혈 봉합선 상에의 배치. 동물에게 헤파린을 투여하였으며, 이 절차는 항응고제가 처리된 혈액으로 완료되었다. 우측 경동맥을 분리하고 이식재(Gore Acuseal, ECH060020A)를 끝에서 끝까지 문합시켰다. 동맥과 이식편을 통해 혈액이 활발히 흐르면서 원위부 문합부에서 봉합사를 조작/제거하여 출혈 부위를 만들었다. 출혈은 아담 척도를 사용하여 3(중간)으로 평가되었다. 시험 패치 A 두 조각(2x2cm)을 봉합선 패치를 따라 놓아 결함 부분을 덮고 청색 면이 표적 출혈 부위를 향하게 했다. 미리 적신 거즈를 이용해 수동으로 압력을 가한 후 30초간 압력을 유지했다. 30초간 수동으로 압력을 가한 후 거즈를 제거하고 패치의 지혈 및 부착 상태를 평가했다. 30초 후에 지혈이 달성되었다. 패치는 봉합선에는 부착되었지만 이식재에는 최소한으로만 부착되었다. 항응고 후에도 봉합선의 봉합이 항응고 전과 마찬가지로 잘 작동하는 것으로 관찰되었다.
절차 5: 이식 결함에 대한 배치. 이 절차는 항응고제 처리된 혈액을 사용하여 완료되었다. 절차 4에서 설명한 것과 동일한 부위에서 14게이지 바늘을 사용하여 이식재를 찔렀다. 이 구멍은 결함 부위에서 안정적이고 적당한 양의 혈액이 흐르는지 확인하기 위해 평가되었다(아담 점수 3점). 시험 패치 A를 이식 결함 부위 위에 놓았다. 미리 적신 거즈를 이용해 패치에 30초간 수동으로 압력을 가했다. 30초간 수동으로 압력을 가한 후 거즈를 제거했다. 패치의 지혈 및 부착 여부를 평가했다. 30초 후, 표적 출혈의 봉합이 시작되는 것이 관찰되었다. 패치가 이식재에 부착되는 정도는 최소한인 것으로 관찰되었다. 패치는 집게를 사용해 출혈 부위에서 떼어낼 수 있었다.
이 연구에서는 시험 패치 A를 배치하면 맥동성 대퇴부 천공을 비롯하여 경동맥과 이식편 사이의 단단 문합(end-to-end anastomosis)을 비롯하여 심혈관 시술에서 일반적으로 나타나는 결함을 성공적으로 봉합할 수 있음을 보여주었다. 시험 패치 A를 적용한 모든 사례에서 배치 후 30초 이내에 지혈(또는 봉합)이 달성되었다. 뒷다리를 구부린 후에도 패치는 안정적으로 유지되고 배치 부위 조직에 부착되었다. 패치는 이식재의 출혈을 성공적으로 조절했다. 또한, 동물에게 헤파린을 투여한 후에도 패치 봉합 성능은 일관되게 유지되었다.
실시예 6: 정형외과 및 심혈관 결함 연구
본 실시예에서는 급성, 비GLP 돼지 정형외과 및 심혈관 결손 모델에서 다양한 위치에 배치한 후 지혈을 위해 실시예 1에 따라 제조된 지혈 패치를 평가했다.
파트 A. 시험 패치. 본 연구에서는 실시예 1에 따라 기재 유형 A("테스트 패치 A")를 사용하여 지혈 패치 세트를 제조하였다. 모든 배치는 패치가 마른 상태이고 젖은 거즈로 압력을 가한 상태에서 이루어졌다. 2x2cm와 2x4cm 패치가 모두 사용되었다. 패치는 배치 후 미리 적신 거즈로 압력을 가해 유연하게 만들 수 있었다.
파트 B. 동물 결함 모델 초기 준비. 본 연구에서는 체중 27kg의 수컷 급성(요크셔) 돼지 한 마리를 사용했다. 경골 간부를 노출시키기 위해 피부를 절개했다. 그 다음 기저 피하 조직과 근육을 통해 둔상 절개를 수행하였다. 근육을 수축시키고, 표적 부위 주위의 근막을 뼈 표면으로부터 절제했다. 약 2-3 mm 볼 팁 비트가 있는 치과 드릴을 사용하여 표적 피질 출혈 결합을 생성했다. 생성 중에 조직이 가열되는 것을 막고 이물질을 제거하기 위해 식염수로 결함 부위를 관개했다.
그 다음 대퇴골 과두를 노출시키기 위해 피부를 절개했다. 그 다음 기저 피하 조직과 근육을 통해 둔상 절개를 수행하였다. 근육을 수축시키고, 표적 부위 주위의 근막을 뼈 표면으로부터 절제했다. 적절한 약 2-3 mm 볼 팁 비트가 있는 치과 드릴을 사용하여 표적 피질 출혈 결합을 생성했다. 생성 중에 조직이 가열되는 것을 막고 이물질을 제거하기 위해 식염수로 결함 부위를 관개했다.
마지막으로, 사타구니 절개를 통해 각 대퇴동맥을 노출시켰다. 기저 피하 조직과 근육을 통해 둔상 절개를 수행하였다. 근육을 수축시키고, 표적 혈관 주위의 근막을 혈관 표면으로부터 절제했다. 혈관의 측면 가지는 실크 봉합사와 클립을 사용하여 결찰되었다. 혈관 루프와 혈관 클램프를 사용하여 동맥의 근위부 및 원위부 제어를 얻은 후 혈관을 일시적으로 막았다.
모든 출혈 평가는 아담 척도를 사용하여 이루어졌다.
파트 C. 결함 생성, 패치 절차 및 결과.
절차 1: 경골 간부 결함. 치과용 드릴과 볼 드릴 비트를 사용하여 경골 간부에 직경 약 3mm, 깊이 약 4mm의 결함을 만들었다. 출혈이 확인되었고 매우 경미한 것으로 평가되었다(아담 점수 1점). 패치는 약 1x2cm 크기로 잘랐다. 패치는 청색 면이 표적 출혈 부위를 향하도록 하여 결함을 덮는 방식으로 배치되었다. 미리 적신 거즈를 이용해 패치에 30초간 수동으로 압력을 가했다. 30초간 수동으로 압력을 가한 후 거즈를 제거했다. 패치의 지혈 및 부착 여부를 평가했다. 패치를 배치 후 30초 만에 해당 부위가 봉합된 것이 관찰되었다. 시간이 지나면서 그 부위를 관찰한 결과, 패치 아래에서 지속적인 출혈의 증거가 있었지만 그 부위는 봉합된 상태를 유지했고 패치는 잘 부착된 상태를 유지했다.
절차 2: 경골 간부 거대 결함. 절차 1에 설명된 것과 동일한 부위에서 치과용 드릴과 볼 드릴 비트를 사용하여 경골 간부에 더 큰 결함(직경 약 6mm, 깊이 약 9mm)을 만들었다. 출혈이 확인되었고 매우 가벼운 것으로 평가되었다(아담 점수 1점). 6mm 생검 펀치를 사용하여 2x2cm 패치 조각을 결함 크기에 맞는 디스크 모양으로 잘랐다. 이 디스크 두 개를 집게를 사용하여 결함 부위에 넣었는데, 이때 첫 번째 패치의 청색 면이 결함 바닥의 표적 출혈 부위를 향하게 했다. 각각의 다음 패치는 이전 패치 위에 쌓였으며 청색 면이 이전 패치와 마주보게 했다. 이들은 발생한 결함의 벽에서 나오는 출혈을 해결하기 위해 배치되었다. 미리 적신 거즈를 이용해 위쪽 패치에 30초간 수동으로 압력을 가했다. 30초간 압력을 가한 후 거즈를 제거했다. 해당 부의의 지혈 및 패치의 부착 여부를 평가했다. 패치를 배치 후 30초 만에 지혈이 달성된 것이 관찰되었다.
절차 3: 대퇴골 과두 결함. 치과용 드릴과 볼 드릴 비트를 사용하여 대퇴골 과두에 직경 약 6mm, 깊이 약 3mm의 결함을 만들었다. 출혈이 확인되었고 매우 가벼운 것으로 평가되었다(아담 점수 1점). 6mm 생검 펀치를 사용하여 2x2cm 시험 패치 A 조각을 결함 크기에 맞는 디스크 모양으로 잘랐다. 집게를 사용하여 이 디스크를 결함 부위에 넣었는데, 이때 패치의 청색 면이 표적 출혈 부위를 향하게 했다. 1ml 주사기의 플런저를 사용하여 미리 적신 거즈를 이용하여 패치에 30초간 압력을 가했다. 30초간 압력을 가한 후 거즈를 제거했다. 해당 부의의 패치의 지혈 및 부착 여부를 평가했다. 패치를 배치 후 30초 만에 지혈이 달성된 것이 관찰되었다.
절차 4: 대퇴골 과두 심부 결함. 치과용 드릴과 볼 드릴 비트를 사용하여 대퇴골 과두에 직경 약 6mm, 깊이 약 9mm의 결함을 만들었다. 출혈이 확인되었고 경미한 것으로 평가되었다(아담 점수 2점). 6mm 생검 펀치를 사용하여 2x2cm 시험 패치 A 조각을 디스크 모양으로 잘랐다. 이 디스크 4개는 결합 내부에 맞게 배치되었으며, 이때 첫 번째 패치의 청색 면이 결함 바닥의 표적 출혈 부위를 향하게 했다. 각각의 다음 패치는 이전 패치 위에 쌓였으며 청색 면이 이전 패치와 마주보게 했다. 이들은 발생한 결함의 벽에서 나오는 출혈을 해결하기 위해 배치되었다. 1ml 주사기의 플런저를 사용하여 미리 적신 거즈를 이용하여 패치에 30초간 압력을 가했다. 30초간 압력을 가한 후 거즈를 제거했다. 해당 부의의 패치의 지혈 및 부착 여부를 평가했다. 패치를 배치 후 30초 만에 지혈이 달성된 것이 관찰되었다.
절차 5: 대퇴동맥 봉합선 결함. 클램프와 혈관 루프를 사용하여 대퇴동맥의 3 내지 5 cm 부분에서 혈류를 막았다. 25 게이지 바늘을 사용하여 혈관에 2개의 구멍을 뚫어 혈관 복구 시술의 봉합선을 시뮬레이션했다. 출혈 결함이 생성되었는지 확인하고 아담 척도를 사용하여 출혈을 평가하기 위해 동맥의 클램프를 풀었다. 맥동성 출혈은 심각으로 평가되었다(아담 점수 4점). 동맥을 다시 클램프로 고정해 혈류를 막고 해당 부위에 고여 있던 혈액을 깨끗이 제거했다. 거즈 한 조각을 잘라서 깨끗한 식염수에 적셨다. 2x4cm 패치를 젖은 거즈 위에 올려놓고, 청색 면이 거즈 반대쪽에 오도록 했다. 그 다음 패치/거즈 쌍을 동맥 밑으로 밀어넣었는데, 이때 패치의 청색 면이 출혈 부위를 향하게 했다. 사용자는 거즈의 끝을 잡고 거즈 끝이 서로 닿을 때까지 서로를 향해 들어올렸다. 그 다음 패치-패치 접촉 부위("꼬리")에 압력을 가해 패치의 중앙 부분이 혈관을 감싸고 패치의 꼬리 부분이 서로 부착되도록 했다. 두 꼬리가 형성하는 통로가 출혈 부위 바로 위에 있지 않도록 주의했다. 그 다음 거즈를 통해 패치에 30초간 수동으로 압력을 가했다. 30초간 수동으로 압력을 가한 후 거즈를 제거했다. 그 다음 혈관 루프와 클램프를 모두 제거하여 해당 부위의 혈류를 회복했다. 동맥의 흐름은 패치를 붙인 양쪽에서 맥박을 확인하여 확인했다. 그 다음 패치의 지혈 및 부착 여부를 평가했다. 패치의 꼬리를 Metzenbaum 가위로 다듬어서 동맥 패치 부분의 길이를 따라 약 2 내지 3 mm의 꼬리가 남도록 했다. 패치를 부착한 부위는 30초 지점에서 지혈이 이루어지고, 동맥에 잘 부착되었으며, 패치의 원위부와 근위부 모두에서 맥박이 확인되었음이 관찰되었다.
절차 6: 대측 대퇴동맥 결함. 절차 5에 설명된 절차는 대측 대퇴동맥에 적용되었다. 발생한 맥동성 출혈 결합은 심각으로 평가되었다(아담 점수 4점). 다시, 패치를 부착한 부위는 30초 지점에서 지혈이 이루어지고, 동맥에 잘 부착되었으며, 패치의 원위부와 근위부 모두에서 맥박이 확인되었음이 관찰되었다.
추가 연구에서는 패치 폐쇄 모델을 사용하여 만성 양 경동맥 절개술에서 시험 패치 A를 평가했다. 모델에 이식한 지 7일 후, 시험 패치 A는 혈관 조영술 평가를 통해 출혈 징후 없이 안정적인 혈관 복구 결과를 보였다.
이 연구에서는 시험 패치 A를 배치하면 매우 경미한 출혈에서 경미한 출혈까지 나타나는 관절돌기와 골간부 골 결함 부위, 그리고 심각한 출혈까지 나타나는 양측 맥동성 대퇴동맥 결함 부위를 성공적으로 봉합할 수 있음을 보여주었다. 각 경우 건조 패치를 부착한 후 30초 이내에 지혈(또는 봉합)이 달성되었다. 주사기 플런저를 사용하여 심부의 골 결함 부위에 놓인 패치에 압력을 가하는 데 성공적으로 사용되었다. 대안적인 감싸는 유형의 배치 방법이 맥동성 대퇴동맥 천공을 치료하는 데 성공적으로 사용되었다.
실시예 7: 연부 장기 및 정형외과 결함을 결합한 연구
본 실시예는 환자에게 연부 장기 패치와 정형외과 수술 패치를 모두 사용하는 방법을 보여준다.
파트 A. 시험 패치 및 대조군 제품. 본 연구에서는 실시예 1에 따라 제조된 기재 유형 A("시험 패치 A"), 기재 유형 B("시험 패치 B") 및 기재 C("시험 패치 C")를 각각 사용하여 세 가지 유형의 지혈 패치를 사용했다. 대조군 제품은 두께 2 mm의 물에 녹지 않는 돼지 젤라틴 스펀지(Surgifoam® 흡수성 젤라틴 스펀지, Johnson and Johnson, 제품 코드 1975)였으며, 여기에 재조합 트롬빈(Baxter, Recothrom®)이 첨가되었다("대조군 패치 C"). 각 샘플에 대해 건조 및 미리 적신 배치를 모두 시도했다.
파트 B. 동물 결함 모델 준비. 훈련 실험실 환경에서 외과의에게 파트 A에서 설명한 패치가 제공되었다. 단일 급성(요크셔) 돼지의 전방(복부) 중앙선을 따라 절개하고 간을 분리했다. 이 동물의 특징은 다음과 같았다: 체중(48.2kg); 성별(M); 항응고제(ACT: 242). ACT는 첫 번째 배치 전에 기록되었다. 간의 좌우 내측엽과 비장 모두에 결함이 생겼다. 8 mm 생검 펀치를 사용하여 각 장기를 처음에는 약 7 mm의 목표 깊이까지 관통했다. 나중에는 약 2 mm의 목표 깊이가 사용되었다. 그 다음 Metzenbaum 가위를 사용하여 펀치로 생긴 막힘을 제거했다. 이 시점에서 출혈을 평가했다. Spot Grade SBSS에 따른 목표 점수는 3점 이상이 바람직하였다. 목표 출혈 점수에 도달하지 못하면, 목표 점수에 도달할 때까지 생검 펀치를 사용하여 장기를 다시 관통했다. 출혈 결함은 중간 내지 심각이었다. 제품 배치 전에 결함 부위 출혈을 깨끗하고 건조 거즈로 관리했다.
파트 C. 패치 평가 절차 및 결과. 깨끗한 거즈를 깨끗한 멸균 식염수로 적셨다. 시험 패치 샘플을 젖은 거즈 위에 뒤집어서 패치의 청색 표면이 거즈와 반대쪽을 향하도록 놓았다. 출혈을 조절하던 거즈를 결함 부위에서 제거했다. 패치를 결함 부위 위에 바로 붙여서 패치의 청색 면이 결함 부위에 닿고 가능한 한 결함 부위 위에 중앙에 오게 했다. 손을 열고, 젖은 거즈로 패치 뒷면을 단단하고 고르게 눌러 30초간 유지했다. 그 다음, 압력을 조심스럽게 줄이고 부착된 패치의 뒷면에서 거즈를 조심스럽게 제거했다. 거즈가 패치에 달라붙은 경우, 깨끗한 수술 도구를 패치 가장자리에 가볍게 적용하거나 완만한 관개를 통해 방해를 최소화하면서 거즈와 패치를 분리했다. 30초의 평가 기간 후, Spot Grade SBSS를 기준으로 30초 출혈 점수가 기록되었다. 그 다음, 한 쌍의 집게를 사용하여 패치의 가장자리를 가볍게 따서 달라붙음 여부를 테스트했다. 이 절차는 각 패치 샘플에 대해 반복되었다. 각 패치 샘플에는 패치를 거즈로 미리 적시지 않고 붙이는 변형된 절차가 사용되었다.
파트 D. 관찰.
시험 패치 A는 매번 적용할 때마다 지혈이 나타났다. 압력이 중공 결함에 가해지고 패치가 미리 젖어 있는 경우, 중공 핵심 기관 결함 위에 건조한 상태로 적용하는 것보다 결함을 봉합하는 것이 더 효과적이었다. 미리 적신 패치를 적용한 결과 패치가 튀어나오거나 돔형이 되지 않았고, 중공 중심 결함 위에 패치 위에 붉은 혈액 중심이 형성되지 않았다. 시험 패치 B는 시험 패치 A와 유사한 결과를 제공했으며, 매번 적용할 때마다 지혈이 이루어졌다. 시험 패치 A와 B의 적용 성공률은 외과의의 패치 경험과 패치 배치 후 시간 길이에 따라 향상되었다. 다수의 시험 패치 C의 샘플을 시도해 보았지만, 각각의 경우에서 패치가 배치 중에 거즈에 달라붙었다. 거즈를 제거하면 기재가 찢어져 다시 출혈이 발생했다. 대조군 패치 C는 간과 비장 모두에서 지혈을 생성하는 데 성공적으로 사용되었다. 그러나, 대조군 패치 C는 조직에 잘 부착되지 않았으며 외과의들은 제품이 떨어질 위험이 높다고 우려했다. 시험 패치와 대조군 패치 모두 결함 부위에서 패치/제품 아래 혈액이 부어오르는 "돔 효과"를 보였다. 적용된 패치/제품에 압력을 가함으로써 일반적으로 돔 효과가 방지되었다.
결과에 따르면, 시험 패치 A와 시험 패치 B는 조직에 대한 접착력이 좋고, 사용하기 비교적 쉬운 패치로서 빠른 지혈 효과를 나타냈다. 시험 패치 C는 사용된 공정으로는 지속적인 지혈을 달성할 수 없었다. 시험 패치 C의 기재에 기공이 너무 많은 것은 결함에서부터 활성 면을 통해 기재로 너무 많은 혈액이 흐르는 것과 관련이 있는 것으로 생각되며, 그 이유는 하이드로겔이 다공성이 매우 높은 기재를 통해 이동할 수 있기 때문이다. 이 연구는 적절한 기재와 함께 사용되는 활성 면 조성이 패치의 성능과 사용성에 영향을 미친다는 것을 보여주었다. 대조군 패치 C는 조직에 대한 접착력이 좋지 않았다.
실시예 8: 모의 자궁경부 결함 연구
본 실시예는 모의 자궁경부 결손 부위에 지혈을 위해 원뿔 모양의 맨드렐을 사용하는 방법을 보여줍니다.
파트 A. 시험 패치. 실시예 1의 일반적인 절차에 따라 기재 유형 A를 사용하여 준비한 원뿔 모양의 지혈 패치 세트를 제조하였다. 패치는 다음과 같이 일련의 제조 단계를 거쳐 원뿔 모양으로 추가로 형성되었다: 패치는 패치의 중앙 부분까지 측면을 따라 잘랐다. 그 다음 약간 가열하여 대략 원뿔 모양으로 만들었다. 그 다음 겹쳐진 잘린 부분들을 PEG가 냉각될 때까지 모양을 고정하기 위해 함께 고정하였다.
파트 B. 동물 결함 모델 준비. 단일 급성(요크셔) 돼지를 열어 돼지 복부 벽을 분리했다. 항응고제 수치(ACT)는 첫 번째 배치 전에 300이 넘었다. 8 mm 생검 펀치를 사용하여 복부 측벽을 약 7 mm의 목표 깊이까지 관통했다. 그 다음 Metzenbaum 가위를 사용하여 펀치로 인해 생긴 막힘을 제거했다. 이 시점에서 출혈을 평가했다. Spot Grade SBSS에 따른 출혈은 3점이 달성되었다. 제품 배치 전에 결함 부위 출혈을 깨끗하고 건조한 거즈로 관리했다.
파트 C. 패치 평가 절차 및 결과. 시험 패치 샘플을 결함 부위에 놓고, 원뿔형 패치의 청색 표면이 결함 부위를 향하도록 했다. 맨드렐의 손잡이를 잡고 원뿔 패치가 있는 맨드렐의 원뿔 모양 부분을 결함 부위에 가압했다. 30초 동안 맨드렐을 사용하여 패치에 부드럽지만 지속적인 압력을 가했다. 그 다음, 압력을 조심스럽게 줄이고 맨드렐을 적용된 패치의 볼록한(뒷면) 표면에서 조심스럽게 제거했다. 패치가 맨드렐에 약간 부착된 것이 관찰되었고 깨끗한 수술 도구를 사용하여 방해를 최소화하면서 패치에서 맨드렐을 분리했다. 30초의 평가 기간 후 지혈이 평가되었다. 두 번째 적용에서는 수정된 절차를 사용했는데, 맨드렐로 패치를 결함 부위에 누르기 전에 젖은 거즈 조각을 원뿔형 패치와 맨드렐 사이에 놓았다. 패치를 부착한 후 맨드렐과 거즈를 제거하는 동안 패치가 맨드렐이나 거즈에 부착되는 현상은 관찰되지 않았다. 30초의 평가 기간 후, 지혈을 평가하였다.
파트 D. 관찰.
두 가지 적용 모두 30초 동안 지혈이 이루어지고 패치가 결함 부위에 잘 부착되었다. 첫 번째 적용에서는 패치가 맨드렐에 부착되어 맨드렐을 제거하면 지혈 효과가 없어지지만, 두 번째 적용에서는 수정된 배치 절차를 사용하여 맨드렐을 제거한 후에도 지혈 효과가 유지되었다. 실험 결과에 따르면, 성형된 맨드렐을 사용하면 직접 수동으로 적용하기 어려운 부위("원격 부위")에 미리 성형된 패치를 설치할 수 있다. 또한 결과를 통해 미리 성형된 패치와 그에 따른 모양의 맨드렐을 사용하면 미리 성형된 패치를 원격 부위와 비원격 부위에 모두 정렬, 배치, 적용하는 데 유리하게 사용할 수 있다는 점이 밝혀졌다. 형성된 맨드렐은 결함과 접촉하는 미리 형성된 패치의 전체 표면에 더 일관된 압력을 가할 수 있게 해준다. 일정한 압력을 가하면 패치 아랫부분의 출혈 가능성을 줄여 빠른 지혈을 촉진시킨다. 연구 결과에 따르면, 도 12a 및 12b에 도시된 바와 같이, 원뿔 모양의 패치와 이에 상응하는 원뿔 모양의 맨드렐이 자궁경부 출혈 결함의 지혈을 달성하는 데 적합할 것으로 예상된다.
실시예 9: 압축 기재를 갖는 유연한 지혈 패치의 준비
본 실시예에서는 유연한 지혈 패치를 준비하기 위한 압축 과정을 설명한다.
파트 A. 기재 압축 테스트.
이 연구에서는 표 13에 나타난 것처럼 두 가지 유형의 기재가 사용되었다. 기재 E와 기재 F는 둘 다 서로 다른 상업용 공급업체로부터 구입한 발포 젤라틴/콜라겐 기재였다. 상업용 발포 젤라틴 기재를 상기에 기술된 시간 및 온도 범위에 따라 오븐에서 수 시간 동안 열 가교시켰다. 기재 샘플은 약 10cm 폭, 20cm 길이에 두께는 7mm였다.
기재 유형 특징 초기 두께
E 발포 젤라틴/콜라겐 7 mm
F 발포 젤라틴/콜라겐 7 mm
기재 E와 F는 캘린더 롤러를 사용하여 압축되었다. 편의상, 압축은 캘린더 롤러의 가까운 표면 사이 거리(즉, 갭)가 약 5 mm인 설정에서 파스타 롤러를 사용하여 수행되었다. 도 15a 및 15b는 각각 압축 전 및 압축 후 기재 E 샘플 표면의 SEM 이미지이다. 도 15c 및 도 15d는 각각 압축 전 및 압축 후 기재 F 샘플 표면의 SEM 이미지이다. 도 15a 내지 도 15d는 후방 산란을 이용한 25배 확대경을 사용하여 포착되었다. 압축 전 기재 E와 기재 F의 기공 구조의 차이점은 도 15a 및 도 15c에서 시각적으로 볼 수 있다. 도 15a와 도 15c는 모두 다양한 기공 크기를 보여주지만, 일반적으로 도 15a의 큰 기공이 도 15c의 큰 기공보다 크다. 또한, 기재 E의 큰 기공을 둘러싼 재료의 스캐폴드(도 15a)는 기재 F의 기공을 둘러싼 재료의 스캐폴드(도 15c)보다 훨씬 얇다. 도 15b를 참조하면, 압축 후 기재 E의 기공 구조는 붕괴되고 파괴된 것으로 보이며 일반적으로 도 15a에서 볼 수 있는 얇은 스캐폴딩 재료가 부족하다. 도 15d를 참조하면, 압축 후 기재 F의 기공 구조는 압축되지 않은 샘플의 구조와 유사하지만 밀도가 높은 버전으로 나타난다(도 15c). 표 14는 ImageJ 이미지 분석 소프트웨어를 사용하여 결정한 도 15a 내지 도 15d의 SEM 이미지에 대한 평균 기공 면적 분율과 평균 기공 직경을 보여준다. 평균 다공성 면적 분율의 측정은 이미지 표면의 기공과 이미지 표면 아래의 일부 기공을 모두 포착했기 때문에 반정량적이다. 표 14의 데이터는 압축되지 않은 샘플과 압축된 샘플의 평균 다공성 면적 분율이 유사함을 나타낸다. 결과는 기재 E와 기재 F 사이의 발포/스캐폴드 구조에 상당한 차이가 있음을 나타낸다.
기재 E 기재 F
측정 압축되지 않음/
도 15a		 압축됨/
도 15b		 압축되지 않음/
도 15c		 압축됨/도 15d
평균 다공성 면적 분율 50.2% 50.8% 53.7% 53.8%
기재 E 샘플 세트는 압축 전과 압축 후에 체액 흡수율, 굽힘 강도, 전단력, 압축력 및 적합성(conformability)에 대해 추가로 평가되었다. 각 측정에 대해 10개의 중복 샘플의 결과가 표 15와 같이 기록되어 있다. 체액 흡수율은 압축되지 않은 10개의 샘플을 건조 상태(초기 건조 중량) 및 식염수에 15초간 담근 후(최종 중량)의 무게를 측정하여 테스트했다. 각 샘플의 체액 흡수율은 (최종 중량 - 초기 건조 중량)/초기 건조 중량 100%로 계산하였다. 압축되지 않은 기재 E에 대한 평균 체액 흡수율은 압축되지 않은 10개 샘플의 체액 흡수율의 평균으로 기록되었다. 굽힘 강도는 본 명세서에 참고로 포함된 ASTM D790-17에 따라 기재 E의 건조의 압축되지 않은 샘플 10개를 개별적으로 3점 굽힘 장치가 장착된 텍스처 분석기 기계(모델 TA-XT Plus C)를 사용하여 3점 굽힘 시험을 실시하여 측정했다. 각 시험편의 크기는 너비가 약 2.5cm, 길이가 6.5cm이다. 최대 전단력은 건조의 압축되지 않은 시험편을 캔틸레버에 올려놓고 힘을 가하여 측정했다. 최대 전단력은 파괴 시의 힘으로 기록되었다. 각 시험편은 폭이 약 2.5cm, 길이가 6.5cm였으며, 시험용 그립으로 1cm를 고정했다. 기둥 강도(또는 최대 압축력)는 텍스처 분석기 기계(모델 TA-XT Plus C)를 사용하여 기재 E의 건조의 압축되지 않은 샘플 10개를 개별적으로 단축 압축에 적용하여 측정했다. 각 시험편은 폭 2.5cm, 길이 7.5cm의 개뼈 모양의 시험 샘플이었다. 기둥 강도는 파괴 시의 힘으로 기록되었다. 적합성은 건조 샘플을 ½ 인치 맨드렐에 감아서 테스트했다. 시험 중 샘플에 균열이나 파손이 발생하지 않은 경우 적합성에 대한 양성으로 표시하였고, 그 결과는 시험한 10개 샘플당 양성 샘플 수의 비율로 기록되었다. 각 샘플의 평균 두께는 캘리퍼스로 측정되었다.
상기 테스트는 각 테스트에 대해 10개의 압축 기재 샘플 세트를 사용하여 반복하였다. 결과는 표 15에 나타나 있다. 압축되지 않은 기재 샘플의 평균 측정값을 압축된 기재 샘플의 평균 측정값과 비교해보면, 체액 흡수율에는 본질적으로 변화가 없었지만(360% 대 356%), 샘플의 기계적 특성은 변화를 보였다. 압축된 샘플은 평균 굽힘 강도, 전단 강도 및 기둥 강도가 낮았지만 모든 압축 샘플(10/10)은 직경 ½ 인치 맨드렐에 맞춰 성형할 수 있었다. 압축되지 않은 샘플 10개 중 3개만이 동일한 ½ 인치 맨드렐 시험에 부합하였다. 결과는 기재의 압축이 체액 흡수율을 변화시키지 않고 기재에 유연성/적합성을 부여한다는 것을 보여준다. 또한, 결과는 압축된 샘플이 전단 강도(최대 전단력)에 비해 원래 압축 및 인장 강도의 더 큰 비율을 유지한다는 것을 보여주며, 이는 기둥 강도 및 굽힘 강도 측정을 통해 입증된다. 압축된 샘플의 전단 강도는 압축되지 않은 샘플의 전단 강도의 약 10%이다. 이 결과는 캘린더링을 사용하여 기재 E를 압축하면 상당한 전단 유도 파괴가 발생하지만 기재가 비교적 딱딱한 상태를 유지할 수 있을 만큼 부드럽다는 것을 시사한다. 결과는 특히 캘린더링을 통한 압축은 체액 흡수성의 측정 가능한 손실이나 강성의 실질적인 손실 없이 기공 구조 붕괴를 통해 가교 젤라틴 기재에 유연성을 부여할 수 있음을 보여준다. 또한 결과에 따르면 압축된 기재 샘플의 두께 변동성은 압축되지 않은 기재 샘플의 두께 변동성보다 낮았다.
기재 E
측정 압축되지 않음 압축됨
체액 흡수율
%질량 변화		 360% 356%
굽힘 강도 212.8 g 38.8 g
최대 전단력 60.6 g 6.3 g
기둥 강도, lb force 318.9 115.6
적합성 3/10 10/10
평균 두께, mm 7.12 mm, 표준 편차 0.64 mm 5.11 mm, 표준 편차 0.30 mm
추가 체액 흡수율 데이터는 압축되지 않은 샘플과 압축된 샘플 모두에 대한 시간의 함수로 수집되었다.　 도 19는 기재 샘플을 15초, 1분, 5분, 10분 동안 담갔을 때의 평균 체액 흡수율을 보여준다. 20시간(플롯에 표시되지 않음)에서 압축되지 않은 기재 샘플과 압축된 기재 샘플의 평균 체액 흡수율은 약 1200%였다.　 결과에 따르면 기재는 초기에는 체액을 빠르게 흡수하다가 약 10분 후에 흡수율 수준이 안정화되었다.　 주어진 측정 시간에서 압축되지 않은 기재와 압축된 기재의 평균 체액 흡수율 백분율은 일반적으로 측정 오차 범위 내에 있었다.
파트 B. 코팅된 기재 가공 및 테스트.
코팅된 기재는 두 가지 하이드로겔 전구체의 건조 혼합물을 압축된 기재 E 샘플 세트에 용융 코팅하여 준비했다. 기재 샘플은 오븐에서 주변 공기의 온도인 35℃에서 18시간 동안 건조하거나 오븐의 상대 습도가 5% 미만이 될 때까지 건조하여 코팅을 위해 준비했다. 건조 후 각 기재 샘플의 두께는 건조 전 두께와 거의 동일했다. 코팅된 기재 샘플 각각에 대해 제1 하이드로겔 전구체는 분자량이 15,000 Da이고 석신이미딜 글루타레이트(SG) 작용성 말단기를 갖는 8개의 아암을 가진 폴리에틸렌 글리콜 기반 전구체였다(8A15k PEG SG, Jenkemusa). 제2 하이드로겔 전구체는 분자량이 20,000 Da이고 HCl-염화된 아민 작용성 말단기를 갖는 8개의 아암을 가진 폴리에틸렌 글리콜 기반 전구체였다(8A20k PEG 아민-HCl, Jenkemusa). 제1 및 제2 전구체는 분말 형태로 측정한 다음, 45℃ 초과의 온도에서 가열된 롤러 시스템에서 미량의 FD&C Blue#1과 함께 글러브 박스에서 용융 혼합했다. 용융 전구체 혼합물은 액체 분배 시스템(FOM Coater, FOM Technologies)으로 전달되었다. 용융 혼합물의 단일 코팅 층을 불활성 가스 조건에서 각 기재 샘플에 도포했다. 전구체는 약 5 mm 두께의 기재의 바닥 표면 위에서 4.5 mm 간격에 위치한 가열된 슬롯 다이 헤드를 통해 도포되었다. 이 공정에서 기재 코팅은 슬롯 다이 헤드에 의한 기재의 압축으로 인해 용융 혼합물을 기재에 주입하는 것을 포함하였다. 각 기재의 전구체 함침 영역("전구체/기재 네트워크 영역")의 평균 두께는 약 0.25 mm였으며, 일반적으로 기재 표면 위로 최소 약 0.05 mm가 확장되었다. 혼합된 전구체 코팅 기재는 불활성 가스 조건에서 실온에서 응고되도록 두었다. 각각의 코팅 기재의 두께는 약 5.25 mm로 측정되었다.
코팅 기재 중 하나(샘플 1)는 "압축되지 않은 샘플"로 보관되었고, 나머지 코팅 기재 샘플(샘플 2 내지 4)은 캘린더 롤러를 사용하여 코팅 후 압축을 거쳤다. 샘플 1 내지 4 표면의 대표적인 부분에 대한 SEM 이미지가 각각 도 16a 내지 도 16d에 도시되어 있다. 압축되지 않은 샘플(샘플 1)의 경우, 도 16a는 코팅된 샘플이 표면에 비교적 불균일한 균열이 있음을 보여주며, 여기에는 도 16b 내지 16d의 압축 후 균열과 비교했을 때 비교적 큰 균열이 포함된다. (도 16a는 도 16b 내지 16d보다 배율이 낮다.) 도 16a에서 볼 수 있는 큰 균열은 샘플 취급/운송으로 인한 결과이며, 변형 완화 조치가 제공되지 않으면 코팅 후 응고된 전구체의 강성과 취성을 입증한다. 도 16a(샘플 1)에서 응고된 전구체의 취성에도 불구하고, 전구체는 기재에 잘 부착되는 것으로 관찰되었다. 샘플 2 내지 4의 경우, 코팅 후 압축은 캘린더 롤러의 가까운 표면 사이 거리(즉, 갭)에 해당하는 설정에서 파스타 롤러를 사용하여 수행되었다. 코팅된 샘플 하나(샘플 2, 도 16b)는 약 5 mm의 간격에 해당하는 설정으로 압축되었다. 또 다른 코팅된 샘플(샘플 3, 도 16c)은 약 2 mm의 간격에 해당하는 설정으로 압축되었다. 또 다른 코팅된 샘플(샘플 4, 도 16d)은 먼저 약 5 mm의 간격으로 압축하고, 그 다음에는 약 2 mm의 간격으로 압축하는 2단계 압축을 받았다. 도 16b 내지 도 16d는 코팅된 기재의 압축으로 인해 표면 파괴가 발생하고, 2 mm 간격이 있는 직접 압축(샘플 3, 도 16c)으로 인해 상당한 표면 파괴가 발생함을 보여준다. 샘플 4의 SEM 이미지(도 16d)는 2단계 압축이 첫 번째 압축 단계에서 일부 변형을 완화하고 두 번째 압축 단계에서 추가적인 파괴를 발생시켜 더 일관된 파괴를 제공할 수 있음을 보여준다. 샘플 2 내지 4의 SEM 이미지(도 16b 내지 도 16d)는 압축된 샘플 2 내지 4가 압축되지 않은 샘플 1보다 취성이 적다는 것을 정성적으로 보여주는데(도 16a) 이는 도 16a에 제시된 불균일/폭이 넓은 균열이 없기 때문이다. 모든 샘플은 취급 및 운송 중에도 기재에 전구체가 잘 부착되는 것으로 나타났다.
도 17a 및 17b는 샘플 1 및 샘플 2의 대표적인 부분의 단면에 대한 SEM 이미지를 나타낸다. 압축되지 않은 샘플 1(도 17a) 및 압축된 샘플 2(도 17b)는 파트 A에서 설명한 압축되지 않은 기재 및 압축된 기재와 유사한 기본 기재를 갖는다. 특히, 샘플 1의 기본 기재(도 17a)는 얇은 젤라틴 스캐폴드로 둘러싸인 비교적 큰 기공을 나타낸다. 샘플 2의 기본 기재(도 17b)는 붕괴/파괴된 기공 구조를 나타낸다. 샘플 1의 전구체/기재 네트워크 영역("네트워크")은 약 200 내지 230 마이크론 두께로 측정되었다. 샘플 2의 전구체/기재 네트워크 영역은 약 170 내지 320 마이크론 두께로 측정되었다. 압축된 샘플의 네트워크 두께 범위가 더 넓은 것은 압축으로 인해 전구체가 더 많이 파괴되고 기재에 더 많이 통합되어 네트워크의 단면적 범위가 전반적으로 더 넓어지는 것과 관련이 있는 것으로 보인다. 도 17a 및 도 17b는 또한 전구체가 기재 표면 전체에 비교적 고르게 침투한다는 것을 보여준다. 전구체는 기재를 완전히 관통하지 않는다.
상기 테스트 외에도 압축된 기재에 대한 코팅 효과와 압축되지 않은 기재에 대한 코팅 효과도 연구되었다. 도 18a 및 도 18b는 상기에 설명한 대로 준비된 코팅된 기재를 보여주며, 다만 코팅이 압축되지 않은 기재 E에 적용된 점이 다르다. 도 18a 및 도 18b의 흰색 영역은 전구체 코팅이 잘 덮이지 않은 영역이다. 이와 대조적으로, 도 18c는 압축된 기재 E에 코팅이 적용된 코팅 기재를 보여준다. 흰색 영역은 없고 청색 코팅이 가장자리를 따라 제외된 경계까지 균등하게 분포되어 있다. (도 18a 내지 도 18c의 이미지는 글러브 박스의 유리를 통해 촬영되었으며 그 결과 이미지에 약간의 반사가 있다.)
이 연구의 이 파트에서는 압축된 코팅 패치가 압축되지 않은 패치보다 PEG 기반 네트워크에서 더 많은 파괴를 보인다는 것을 보여준다. 압축된 코팅 패치는 전구체가 기재 층으로 더 많이 침투하는 모습을 보였는데, 이는 박리가 감소할 수 있음을 시사한다(즉, 전구체와 기재의 접착력이 향상될 수 있음). 또한, 이 연구 결과에 따르면 코팅 전 압축을 사용하면 코팅 전에 기재의 움푹 들어간 부분과 기타 불일치 사항을 제거할 수 있으며, 이를 통해 코팅 일관성을 시각적으로 개선할 수 있다.
파트 C. 패치 테스트.
파트 B에 설명된 방법을 사용하여 4개의 코팅 기재 샘플을 준비했다. 샘플 중 2개(패치 샘플 1 및 2)는 압축되지 않았다. 두 샘플, 패치 샘플 3과 4는 5 mm 간격을 둔 캘린더 롤러를 사용하여 압축하였다. 모든 패치 샘플에서 전구체는 기재에 잘 부착되었다. 취급 중에 기재로부터 전구체가 벗겨지는 증거는 없었다.
이러한 초기 관찰에 따라, 각 패치 샘플을 8 mm 생검 펀치를 사용하여 8 mm 디스크 테스트 표본으로 절단하고 파열 압력을 테스트했다. 표 16은 파열 압력 결과를 보여준다. 패치 샘플 1과 2(압축되지 않음)와 패치 샘플 3과 4(압축됨)는 비슷한 평균 파열 압력 결과를 보였지만, 압축된 샘플은 파열 압력 결과의 표준 편차가 더 낮았다. 이 결과는 압축으로 패치 성능의 일관성을 개선할 수 있음을 시사한다. 향상된 일관성은 기재의 더 많은 붕괴된 기공 구조, 감소된 기재 두께 변동성, 향상된 전구체/기재 네트워크의 일관성, 증가된 지혈 패치의 유연성/적합성 및/또는 향상된 전구체의 기재에 대한 접착력의 결과일 수 있다.
샘플 유형 패치 샘플 시편 파열 압력, mm Hg 평균 파열 압력, mm Hg 파열 압력의 표준 편차, mm Hg
압축되지 않음 1 1 439 518 165
2 407
3 707
2 1 528 451 155
2 272
3 551
압축됨 3 1 568 507 53
2 477
3 477
4 1 580 418 135
2 364
3 611
이 연구 결과에 따르면, 전구체 용융 혼합물로 코팅하는 동안 가교 젤라틴 기재를 압축하면 기재의 상부 표면에 일관된 응집성 전구체/기재 네트워크가 생성된다는 것이 밝혀졌다. 전구체는 기재에 대한 접착성이 있었고 취급/운송 중에 기재에서 벗겨지지 않았다. 이 연구 결과는 또한 압축을 사용하면 유연성/적합성이 향상되고 지혈 패치의 성능 일관성이 개선되며 체액 흡수율이나 파열 압력에 측정 가능한 변화가 발생하지 않음을 보여준다. 결과는 압축된 지혈 패치는 수동 압박으로 패치를 대상 표면에 적용하는 것과 관련된 일부 변동성을 완화하여 대상 표면에 대한 접착력을 높이고 파열 강도를 높임을 시사한다. 또한 결과는 캘린더링을 통해 압축을 가할 때 발생하는 전단력이 유연성과 성능 향상에 기여할 수 있음을 시사한다. 또한 결과는 2단계 또는 다단계 압축 과정이 유리할 것임을 시사한다. 특히, 결과는 맨(bare) 기재의 초기 압축을 수행하여 기공 파괴/붕괴를 시작한 다음, 코팅 후 2차 압축을 수행하여 기재의 기공을 더욱 파괴/붕괴시키고 코팅도 파괴함을 시사한다.
상기 구현예는 설명을 위한 것일 뿐 제한을 위한 것은 아니다. 추가적인 구현예는 청구범위에 포함된다. 또한, 본 발명은 특정 구현예를 참조하여 설명되었지만, 당업자라면 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고도 형태 및 세부 사항을 변경할 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 상기 문헌을 참조로 포함한다는 것은 본 명세서에 명시된 내용에 반하는 주제가 통합되지 않도록 제한된다. 구체적인 구조, 조성 및/또는 공정이 본 명세서에서 구성 요소, 요소, 성분 또는 기타 구획과 함께 기술되어 있는 경우, 본 명세서에 기술된 내용은 구체적인 구현예, 특정 구성 요소, 요소, 성분, 기타 구획 또는 이들의 조합을 포함하는 구현예 뿐만 아니라 이러한 특정 구성 요소, 성분 또는 기타 구획 또는 이들의 조합으로 본질적으로 이루어진 구현예를 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 이는 달리 구체적으로 표시되지 않는 한 논의에서 제안된 바와 같이 주제의 기본적인 본질을 변경하지 않는 추가 특징을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 "약"이라는 용어는 당업자가 특정 맥락에서 이해할 수 있는 관련 값의 예상 불확실성을 의미한다. 본 명세서에 제시된 매개변수에 대한 범위 집합과 관련하여, 이는 한 범위의 하한값이 다른 특정 범위의 상한값과 결합된 관련 범위도 명시적으로 언급하는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (182)

  1. 생체적합성 기재 및 기재 상의 건조 하이드로겔 전구체 층을 포함하는 의료용 패치로서, 상기 건조 하이드로겔 전구체 층은 다수의 친전자성 작용기를 갖는 친전자성 하이드로겔 전구체 및 다수의 양성자화 아민기를 갖는 친핵성 하이드로겔 전구체를 포함하고, 물 함량은 약 2중량% 이하이며, 여기서 친전자성 하이드로겔 전구체와 친핵성 하이드로겔 전구체는 둘 모두 실질적으로 가교되지 않았으며, 서로 혼합되거나 직접 접촉하는, 의료용 패치.
  2. 제1항에 있어서, 건조 하이드로겔 전구체 층은 친전자성 하이드로겔 전구체와 친핵성 하이드로겔 전구체의 혼합물을 포함하는, 의료용 패치.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 기재는 37℃로 유지되는 시험관 내 생리학적 용액에서 30일 미만 동안 지속되는, 의료용 패치.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 기재는 37℃로 유지되는 시험관 내 생리학적 용액에서 2주 미만 동안 지속되는, 의료용 패치.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 기재는 300중량% 내지 3000중량%의 물을 흡수할 수 있는 것인, 의료용 패치.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 기재는 젤라틴을 포함하는, 의료용 패치.
  7. 제6항에 있어서, 기재는 부분적으로 열 가교되어 있고, 기재는 발포체(foam), 부직포 터프팅 재료, 또는 부직포 펠팅 재료인, 의료용 패치.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 하이드로겔 전구체 층은 친전자성 하이드로겔 전구체와 친핵성 하이드로겔 전구체의 혼합물의 다수의 층(multiple layer)을 포함하는, 의료용 패치.
  9. 제8항에 있어서, 건조 하이드로겔 전구체 층은 친전자성 하이드로겔 전구체와 친핵성 하이드로겔 전구체의 혼합물의 순수 용융 혼합물로 형성되는, 의료용 패치.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 하이드로겔 전구체 층은 친전자성 하이드로겔 전구체의 하나 이상의 하위 층과 친핵성 하이드로겔 전구체의 하나 이상의 하위 층의 스택을 포함하며, 인접한 하위 층들은 서로 직접 접촉하는, 의료용 패치.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 기재는 본질적으로 젤라틴으로 이루어지고, 건조 하이드로겔 전구체 층은 친전자성 하이드로겔 전구체, 친핵성 하이드로겔 전구체 및 선택적 시각화제로 이루어진 단일 고체 층으로 본질적으로 이루어지고, 여기서 시각화제는 생체적합성인, 의료용 패치.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 친전자성 하이드로겔 전구체는 분자량이 약 5000 Da 이상인 중합체를 포함하는 제1 친수성 코어를 갖고, 친핵성 하이드로겔 전구체는 분자량이 약 2500 Da 이상인 중합체를 포함하는 제2 친수성 코어를 갖는, 의료용 패치.
  13. 제12항에 있어서, 제1 친수성 코어와 제2 친수성 코어는 독립적으로 약 10K Da 내지 약 25K Da의 분자량 및 4 내지 8개의 아암(arm)을 갖는, 의료용 패치.
  14. 제12항에 있어서, 제1 친수성 코어 및/또는 제2 친수성 코어는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐알코올, 폴리옥사졸린, 이들의 공중합체 또는 이들의 혼합물 또는 변형 가능한 작용기를 갖는 다른 수용성 의학적으로 허용되는 중합체를 포함하고, 여기서 제1 친수성 코어와 제2 친수성 코어는 동일한 중합체를 포함하는, 의료용 패치.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 친전자성 하이드로겔 전구체와 친핵성 하이드로겔 전구체의 아암의 개수는 독립적으로 3 내지 8개이고, 제1 친수성 코어와 제2 친수성 코어는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는, 의료용 패치.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 친전자성 하이드로겔 전구체는 에스테르를 포함하는 친전자성 작용기를 갖는, 의료용 패치.
  17. 제16항에 있어서, 에스테르는 숙신이미딜 에스테르인, 의료용 패치.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 친전자성 작용기 대 양성자화 아민기의 비율은 약 1 이하인, 의료용 패치.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 친전자성 작용기 대 양성자화 아민기의 비율은 대략 1인, 의료용 패치.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 친전자성 작용기 대 양성자화 아민기의 비율은 약 0.95 내지 약 1.05인, 의료용 패치.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 친전자성 하이드로겔 전구체와 친핵성 하이드로겔 전구체는 각각 수용성인, 의료용 패치.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 의료용 패치는 치료제를 추가로 포함하는, 의료용 패치.
  23. 제22항에 있어서, 치료제는 진통제, 마취제, 스테로이드, 항생제, 스테로이드, 항감염제, 항염제, 비스테로이드성 항염제, 항증식제 또는 이들의 조합을 포함하는, 의료용 패치.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 하이드로겔 전구체 층은 시각화제를 추가로 포함하는, 의료용 패치.
  25. 제24항에 있어서, 시각화제는 생체적합성이며, 착색제, 형광 분자, 조영제 또는 이들의 조합을 포함하는, 의료용 패치.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 의료용 패치는 기재를 포함하는 제1 면 및 건조 하이드로겔 전구체 층과 시각화제를 포함하는 제2 면을 갖고, 여기서 제1 면에는 시각화제가 본질적으로 없는, 의료용 패치.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 의료용 패치는 건조시 유연하고 적합성이 있는 것인, 의료용 패치.
  28. 제27항에 있어서, 패치는 트로카를 통한 복강경 전달을 위해 말아질 수 있는, 의료용 패치.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 의료용 패치는 약 0.5 mm 내지 약 5 mm의 두께 및 독립적으로 약 1 cm 내지 약 15 cm인 폭과 길이를 갖는, 의료용 패치.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 의료용 패치에는 혈액 성분 및 인간 성분이 없는, 의료용 패치.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 생리학적 체액과의 접촉으로 인해 건조 하이드로겔 전구체 층은 하이드로겔을 형성하는, 의료용 패치.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 기재는 건조하거나 젖었을 때 완충되지 않은 용액으로 적신 수술용 장갑이나 거즈에 부착되지 않는, 의료용 패치.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 의료용 패치는 냉장 조건에서 적어도 약 1년 동안 심각한 겔화 현상에 대한 저장 안정성을 갖는, 의료용 패치.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 생리학적 체액과 접촉하면 의료용 패치가 약 28일 이내에 완전히 흡수되는, 의료용 패치.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 생리학적 체액(physiological fluid)과 접촉하면 의료용 패치가 약 9일 이내에 완전히 흡수되는, 의료용 패치.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 의료용 패치는 3차원 윤곽 모양을 갖는, 의료용 패치.
  37. 제36항에 있어서, 3차원 모양은 표준 원뿔 또는 원뿔대인, 의료용 패치.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 패치로부터의 잘게 썬(shredded) 재료를 일정량 포함하는 상처 충진 조성물.
  39. 생체적합성 기재 및 기재 상의 건조 하이드로겔 전구체 층을 포함하는 의료용 패치로서, 상기 건조 하이드로겔 전구체 층은 말단 반응성 친전자성 기를 갖는 다수의 아암을 갖는 PEG-친전자성 하이드로겔 전구체 및 말단 양성자화 아민기를 갖는 다수의 아암을 갖는 PEG-친핵성 하이드로겔 전구체를 포함하고, 물 함량은 약 2중량% 이하이며, 여기서 PEG-친전자성 하이드로겔 전구체와 PEG-친핵성 하이드로겔 전구체는 둘 모두 실질적으로 가교되지 않았으며, 건조 하이드로겔 전구체 층은 생리학적 용액으로 수화시 5분 이내에 가교된 하이드로겔을 형성하는, 의료용 패치.
  40. 제39항에 있어서, 기재는 생분해성이고 젤라틴을 포함하며 부분적으로 열 가교되고, 여기서 기재는 발포체, 부직포 터프팅 재료, 또는 부직포 펠팅 재료이며 37℃로 유지되는 시험관 내 생리학적 용액에서 2주 미만 동안 지속되는, 의료용 패치.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 건조 하이드로겔 전구체 층은 PEG-친전자성 하이드로겔 전구체와 PEG-친핵성 하이드로겔 전구체의 혼합물의 다수의 층 또는 PEG-친전자성 하이드로겔 전구체의 하나 이상의 하위 층과 PEG-친핵성 하이드로겔 전구체의 하나 이상의 하위 층의 스택을 포함하며, 인접한 하위 층들은 서로 직접 접촉하고, 여기서 의료용 패치는 폭과 길이가 독립적으로 약 1 cm 내지 약 15 cm이고 두께가 약 0.5 mm 내지 약 5 mm인, 의료용 패치.
  42. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, PEG-친전자성 하이드로겔 전구체와 PEG-친핵성 하이드로겔 전구체는 독립적으로 약 10K Da 내지 약 25K Da의 분자량 및 4 내지 8개의 아암을 갖고, 반응성 친전자성 기는 에스테르를 포함하는, 의료용 패치.
  43. 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항의 패치로부터의 잘게 썬 재료를 일정량 포함하는 상처 충진 조성물.
  44. 의료용 패치를 형성하는 방법으로서,
    건조한 분위기에서 다공성 친수성 기재에 하나 이상의 액체 층을 도포하여 다공성 친수성 기재에 하이드로겔 전구체 층을 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 하이드로겔 전구체 층은 친전자성 하이드로겔 전구체와 보호된 친핵성 하이드로겔 전구체의 혼합물, 또는 친전자성 하이드로겔 전구체와 보호된 친핵성 하이드로겔 전구체 각각의 하위 층의 스택을 포함하며, 인접한 하위 층들은 서로 직접 접촉하고, 보호된 친핵성 하이드로겔 전구체는 산성화된 아민을 포함하고, 액체는 친전자성 하이드로겔 전구체 및/또는 보호된 친핵성 하이드로겔 전구체를 포함하고, 액체는 친전자성 하이드로겔 전구체 및/또는 보호된 친핵성 하이드로겔 전구체의 용융물 또는 비수용액을 포함하는, 방법.
  45. 제44항에 있어서, 액체의 온도는 약 95℃ 이하인, 방법.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 도포 전에 다공성 친수성 기재를 건조하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  47. 제46항에 있어서, 건조는 다공성 친수성 기재의 수분 함량이 약 2중량% 이하의 물이 될 때까지 수행되는, 방법.
  48. 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 도포는 슬롯 다이 코팅, 닥터 블레이딩, 제팅(jetting) 또는 분무를 포함하는, 방법.
  49. 제44항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 의료용 패치의 두께는 약 5 mm 이하인, 의료용 패치.
  50. 제44항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 의료용 패치를 방사선 살균하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  51. 제44항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 액체 층을 도포한 후 의료용 패치를 3차원 윤곽 모양으로 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  52. 의료용 패치를 사용하는 방법으로서,
    장기와 관련된 출혈 결함 상에 또는 그 안에 하나 이상의 의료용 패치를 배치하는 단계를 포함하며, 여기서 의료용 패치는 생체적합성 기재 및 기재 상의 초기 건조된 실질적으로 가교되지 않은 하이드로겔 전구체 층을 포함하며, 여기서 층은 친전자성 하이드로겔 전구체와 친핵성 전구체를 혼합물로 포함하거나 서로 직접 접촉하는 여러 개의 적층된 하위 층들로 포함하는, 방법.
  53. 제52항에 있어서, 하나 이상의 의료용 패치는 높은 습기 차단성 및/또는 건조제를 갖는 일회용 제약품 포장재로 제공되는, 방법.
  54. 제52항 또는 제53항에 있어서, 출혈 결함의 내부에 해당하는 3차원 모양을 갖도록 하나 이상의 의료용 패치의 윤곽을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  55. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 장기는 뼈, 샘, 소화 기관, 폐 기관, 비뇨 기관, 생식 기관, 혈관, 천연 또는 합성 이식편과의 계면 또는 이들의 조합인, 방법.
  56. 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 출혈 결함은 봉합선, 찔린 상처, 총상, 구멍, 움푹 들어간 곳, 생검 펀치 구멍, 이식편 계면 또는 이들의 조합인, 방법.
  57. 제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 배치는 하나 이상의 의료용 패치를 미리 적시지 않고 수행되는, 방법.
  58. 제52항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 배치 전 및/또는 배치 후에 하나 이상의 의료용 패치를 완충되지 않은 물 또는 완충되지 않은 식염수로 적시는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  59. 제52항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 배치는 하나 이상의 의료용 패치를 평평하지 않은 지형의 출혈 결함에 배치하는 것을 포함하는, 방법.
  60. 제52항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 배치는 하나 이상의 의료용 패치를 장기 주위에 감싸는 것을 포함하는, 방법.
  61. 제60항에 있어서, 장기는 동맥 또는 정맥이며, 장기는 자연적이거나 이식된 것이거나, 이들의 조합인, 방법.
  62. 제52항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 배치는 관형 애플리케이터를 사용하여 출혈 결함 상에 또는 그 안에 의료용 패치를 향하게 하는 것을 포함하고, 의료용 패치는 3차원 윤곽 모양을 갖는, 방법.
  63. 제62항에 있어서, 관형 애플리케이터는 의료용 패치의 3차원 모양과 결합되는 모양을 갖는, 방법.
  64. 제62항에 있어서, 관형 애플리케이터는 원뿔 모양 말단을 가지며 의료용 패치의 3차원 모양은 원뿔이고, 여기서 배치는 관형 애플리케이터를 사용하여 의료용 패치를 질을 통해 자궁경부로 향하게 하는 것을 포함하는, 방법.
  65. 제52항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 배치는 출혈 결함에 하나 이상의 제1 의료 패치를 배치한 다음, 하나 이상의 제2 의료 패치를 상기 하나 이상의 제1 의료 패치의 적어도 일부와 겹치도록 배치하는 것을 포함하는, 방법.
  66. 제52항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 배치는 하나 이상의 의료용 패치에 최대 약 2분 동안 수동으로 압력을 가하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  67. 제52항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 배치는 약 5분 이내에 지혈을 초래하는, 방법.
  68. 제67항에 있어서, 출혈 결함은 아담 점수(Adam's score)가 1 내지 4인, 방법.
  69. 제52항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 장기와 관련된 생리학적 체액과의 접촉으로 인해 해당 층이 약 2분 이내에 하이드로겔을 형성하고, 하이드로겔은 장기에 부착되는, 방법.
  70. 제52항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 의료용 패치는 폭과 길이가 독립적으로 약 1 cm 내지 약 15 cm이고, 하나 이상의 의료용 패치의 가장자리가 배치 후 약 5분 이내에 장기에 부착되는, 방법.
  71. 제52항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 출혈 결함은 항응고제가 처리된 혈액을 포함하는, 방법.
  72. 제52항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 의료용 패치는 약 28일 이내에 완전히 흡수되는, 방법.
  73. 제52항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 의료용 패치는 하나 이상의 의료용 패치가 본질적으로 완전히 흡수될 때까지 장기에 적어도 부분적으로 부착된 상태로 유지되는, 방법.
  74. 제52항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 의료용 패치는 37℃에서 약 5분 이하의 겔화 시간을 갖고, 여기서 겔화 시간은 패치를 pH 8의 완충 용액으로 활성화한 직후 힘 대 시간 플롯을 생성하기 위해 텍스처 분석기를 사용하여 시험관 내에서 측정되며, 겔화 시간은 플롯에서 가장 낮은 힘에 해당하는 시간인, 방법.
  75. 제52항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 패치는 적어도 약 50 mm Hg의 파열 압력을 갖는, 방법.
  76. 다공성 친수성 물질과 하이드로겔 전구체의 혼합물을 포함하는 과립 조성물로서, 상기 하이드로겔 전구체는 다수의 친전자성 작용기를 갖는 친전자성 하이드로겔 전구체 및 다수의 양성자화 아민기를 갖는 친핵성 하이드로겔 전구체를 포함하고, 물 함량은 약 2중량% 이하이며, 여기서 친전자성 하이드로겔 전구체와 친핵성 하이드로겔 전구체는 둘 모두 실질적으로 가교되지 않았으며 동일한 과립 또는 별개의 과립, 또는 이들의 조합으로 존재하는, 과립 조성물.
  77. 제76항에 있어서, 다공성 친수성 물질과 하이드로겔 전구체는 과립 내에서 복합체를 형성하는, 과립 조성물.
  78. 제76항에 있어서, 다공성 친수성 물질과 친전자성 하이드로겔 전구체 또는 친핵성 하이드로겔 전구체는 과립 내에서 복합체를 형성하는, 과립 조성물.
  79. 제76항에 있어서, 다공성 친수성 물질과 하이드로겔 전구체의 복합체는 별개의 과립으로 존재하는, 과립 조성물.
  80. 제76항에 있어서, 다공성 친수성 물질, 친전자성 하이드로겔 전구체 및 친핵성 하이드로겔 전구체는 별개의 과립으로 존재하는, 과립 조성물.
  81. 제76항에 있어서, 다공성 친수성 물질, 친전자성 하이드로겔 전구체, 친핵성 하이드로겔 전구체, 또는 친전자성 하이드로겔 전구체와 친핵성 하이드로겔 전구체의 혼합물은 다공성 친수성 물질을 적어도 부분적으로 코팅하는, 과립 조성물.
  82. 제76항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 다공성 친수성 물질을 10중량% 내지 75중량% 포함하고, 여기서 친전자성 작용기와 양성자화 아민기의 비율은 대략 1인, 과립 조성물.
  83. 제76항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 다공성 친수성 물질은 두 개 이상의 물질을 포함하는, 과립 조성물.
  84. 제76항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.001 mm 내지 약 2 mm의 평균 직경을 갖는 과립을 포함하는, 과립 조성물.
  85. 제76항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 분말을 포함하는, 과립 조성물.
  86. 제76항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 시각화제 및/또는 치료제를 추가로 포함하는, 과립 조성물.
  87. 제76항 내지 제86항 중 어느 한 항의 과립 조성물을 사용하는 방법으로서,
    출혈 결함 상에 또는 그 안에 과립 조성물을 배치하는 단계를 포함하는 방법.
  88. 생체적합성 기재 및 생체적합성 기재의 일측을 따라 표면을 나타내는 하이드로겔 전구체를 포함하는 의료용 패치로서, 상기 하이드로겔 전구체는 다수의 친전자성 작용기를 갖는 친전자성 하이드로겔 전구체 및 다수의 친핵성 작용기를 갖는 친핵성 하이드로겔 전구체를 포함하고, 여기서 생체적합성 기재는 열 가교된 젤라틴을 포함하고, 하이드로겔 전구체는 생체적합성 기재의 표면으로 적어도 부분적으로 확장되어 응집성 하이드로겔 전구체 구조를 형성하고, 응집성 하이드로겔 전구체 구조는 친전자성 하이드로겔 전구체와 친핵성 하이드로겔 전구체의 혼합물 층 및/또는 별도의 인접 층들을 포함하고, 의료용 패치는 생체적합성 기재에 부착되는 응집성 하이드로겔 전구체 구조의 깨진(shattered) 표면을 나타내는, 의료용 패치.
  89. 제88항에 있어서, 생체적합성 기재는 발포 젤라틴 재료를 포함하는, 의료용 패치.
  90. 제89항에 있어서, 발포 젤라틴 재료는 젤라틴 펠트를 포함하는, 의료용 패치.
  91. 제88항에 있어서, 생체적합성 기재는 파괴된 셀 구조를 가진 발포 젤라틴으로 본질적으로 이루어지는, 의료용 패치.
  92. 제88항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 생체적합성 기재는 건조 패치 중량에 대해 100중량% 내지 2500중량%의 물을 흡수할 수 있는, 의료용 패치.
  93. 제88항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 생체적합성 기재는 건조하거나 젖었을 때 완충되지 않은 용액으로 적신 수술용 장갑이나 거즈에 부착되지 않는, 의료용 패치.
  94. 제88항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 친전자성 하이드로겔 전구체와 친핵성 하이드로겔 전구체는 둘 모두 실질적으로 가교되지 않는, 의료용 패치.
  95. 제88항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 응집성 하이드로겔 전구체 구조는 친전자성 하이드로겔 전구체와 친핵성 하이드로겔 전구체를 서로 직접 접촉하는 여러 층의 스택으로 포함하는, 의료용 패치.
  96. 제88항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 응집성 하이드로겔 전구체 구조는 혼합물 층을 포함하는, 의료용 패치.
  97. 제88항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 응집성 하이드로겔 전구체 구조는 완충액이나 비수용성 용매를 포함하지 않는, 의료용 패치.
  98. 제88항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 의료용 패치는 건조시 약 0.25 mm 내지 약 10 mm의 두께 및 독립적으로 약 1 cm 내지 약 15 cm인 폭과 길이를 갖는, 의료용 패치.
  99. 제88항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 응집성 하이드로겔 전구체 구조는 생체적합성 기재의 한 표면과 본질적으로 일치하는 표면을 갖는, 의료용 패치.
  100. 제88항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 의료용 패치는 건조시 부러짐 없이 ½ 인치 맨드렐에 감길 수 있을 정도로 충분히 유연한, 의료용 패치.
  101. 제88항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 의료용 패치는 아코디언 모양으로 접힌 모양을 갖는, 의료용 패치.
  102. 제88항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 패치는 트로카를 통한 복강경 전달을 위해 부러짐 없이 말아지거나 접힐 수 있는, 의료용 패치.
  103. 제88항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 응집성 하이드로겔 전구체 구조는 생리학적 체액 또는 생리학적 완충 식염수에 노출시 약 30초 이내에 가교되어 응집성 하이드로겔 구조를 형성하는, 의료용 패치.
  104. 제88항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 응집성 하이드로겔 전구체 구조는 생리학적 체액 또는 생리학적 완충 식염수에 노출시 자발적으로 가교되어 응집성 하이드로겔 구조를 형성하는, 의료용 패치.
  105. 제88항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 깨진 표면은 압축 제조 단계에 의해 생성된 다수의 미세파괴 및/또는 균열을 포함하는, 의료용 패치.
  106. 제88항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 친핵성 하이드로겔 전구체는 다수의 양성자화 아민기를 포함하는, 의료용 패치.
  107. 제88항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 친전자성 하이드로겔 전구체는 분자량이 약 5000Da 이상인 중합체를 포함하는 제1 친수성 코어를 갖고, 친핵성 하이드로겔 전구체는 분자량이 약 2500 Da 이상인 중합체를 포함하는 제2 친수성 코어를 갖고, 친전자성 하이드로겔 전구체와 친핵성 하이드로겔 전구체는 각각 수용성인, 의료용 패치.
  108. 제107항에 있어서, 제1 친수성 코어와 제2 친수성 코어는 독립적으로 약 5K Da 내지 약 35K Da의 분자량 및 4 내지 8개의 아암을 갖고, 제1 친수성 코어와 제2 친수성 코어는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥사졸린 또는 이들의 공중합체를 포함하는, 의료용 패치.
  109. 제88항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 친전자성 하이드로겔 전구체는 숙신이미딜 에스테르를 포함하는 친전자성 작용기를 갖는, 의료용 패치.
  110. 제88항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 의료용 패치는 치료제를 추가로 포함하는, 의료용 패치.
  111. 제88항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 진통제, 마취제, 스테로이드, 항생제, 스테로이드, 항감염제, 항염제, 비스테로이드성 항염제, 항증식제 또는 이들의 조합을 포함하는, 의료용 패치.
  112. 제88항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 응집성 하이드로겔 전구체 구조는 시각화제를 추가로 포함하는, 의료용 패치.
  113. 제112항에 있어서, 시각화제는 생체적합성이며, 착색제, 조영제 또는 이들의 조합을 포함하는, 의료용 패치.
  114. 제88항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 의료용 패치는 건조 보관 시 적어도 약 2개월의 심각한 겔화 현상에 대한 저장 안정성을 갖는, 의료용 패치.
  115. 제88항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 의료용 패치는 냉장 조건에서 적어도 약 1년의 심각한 겔화 현상에 대한 저장 안정성을 갖는, 의료용 패치.
  116. 제88항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 의료용 패치는 습기 방지 포장재에 제공되는, 의료용 패치.
  117. 제88항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 생리학적 체액과 접촉하면 의료용 패치가 약 9일 이내에 완전히 흡수되는, 의료용 패치.
  118. 제88항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 150 mm Hg의 파열 압력을 갖는, 의료용 패치.
  119. 유연한 의료용 패치를 사용하는 방법으로서,
    하나 이상의 유연한 의료용 패치를 표적 출혈 부위 상에 또는 그 안에 배치하는 단계를 포함하고, 여기서 유연한 의료용 패치는 생체적합성 기재 및 생체적합성 기재의 일측을 따라 표면을 나타내는 하이드로겔 전구체를 포함하고, 하이드로겔 전구체는 친전자성 하이드로겔 전구체와 친핵성 하이드로겔 전구체를 혼합물로 포함하거나 서로 직접 접촉하는 여러 개의 적층 영역으로 포함하고, 생체적합성 기재는 파괴된 셀 구조를 갖고, 하이드로겔 전구체는 초기 건조되고 실질적으로 가교되지 않았으며 생체적합성 기재의 파괴된 셀 구조로 적어도 부분적으로 확장되어 응집성 하이드로겔 전구체 구조를 형성하고, 의료용 패치는 표적 출혈 부위에 지혈적으로 부착되는, 방법.
  120. 제119항에 있어서, 생체적합성 기재는 열 가교된 젤라틴을 포함하는, 의료용 패치.
  121. 제119항 또는 제120항에 있어서, 배치는 하나 이상의 유연한 의료용 패치를 미리 적시지 않고 수행되는, 방법.
  122. 제119항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 배치는 하나 이상의 유연한 의료용 패치를 평평하지 않은 지형의 표적 출혈 부위 상에 배치하는 것을 포함하는, 방법.
  123. 제119항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 배치는 하나 이상의 유연한 의료용 패치를 신체 구조 주위에 감싸는 것을 포함하며, 여기서 신체 구조는 표적 출혈 부위를 포함하는, 방법.
  124. 제119항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 표적 출혈 부위는 동맥 및/또는 정맥과 관련되어 있으며, 여기서 동맥 및/또는 정맥은 자연적이거나(natural) 이식된(grafted) 것이거나, 이들의 조합인, 방법.
  125. 제119항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 배치 전에 하나 이상의 유연한 의료용 패치를 3차원 모양으로 구부리거나 접는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  126. 제125항에 있어서, 3차원 모양은 아코디언 모양으로 접힌 것을 포함하는, 의료용 패치.
  127. 제125항에 있어서, 구부리거나 접는 것은 하나 이상의 유연한 의료용 패치를 미리 적시지 않고 수행되는, 방법.
  128. 제119항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 배치는 관형 애플리케이터를 통해 출혈 결함 부위 상에 또는 그 안에 하나 이상의 유연한 의료용 패치를 향하게 하는 것을 포함하는, 방법.
  129. 제128항에 있어서, 관형 애플리케이터는 캐뉼라를 포함하는, 의료용 패치.
  130. 제128항 또는 제129항에 있어서, 표적 출혈 부위는 복강경 수술 부위와 관련되는, 방법.
  131. 제119항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 배치는 하나 이상의 유연한 의료용 패치에 최대 약 30초 동안 수동으로 압력을 가하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  132. 제119항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 배치는 약 3분 이내에 지혈을 초래하는, 방법.
  133. 제119항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 표적 출혈 부위는 1 내지 4의 아담 점수(Adam's score) 및/또는 1 내지 5의 SPOT GRADE® 점수를 갖는, 방법.
  134. 제119항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 표적 출혈 부위와 관련된 생리학적 체액과의 접촉으로 인해 응집성 하이드로겔 전구체 구조가 약 30초 이내에 응집성 하이드로겔 구조를 형성하고, 응집성 하이드로겔 구조는 표적 출혈 부위에 부착되는, 방법.
  135. 제119항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 표적 출혈 결함은 항응고제가 처리된 혈액을 흘리는, 방법.
  136. 제119항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 유연한 의료용 패치는 약 28일 이내에 완전히 흡수되는, 방법.
  137. 제119항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 유연한 의료용 패치는 약 7일 이내에 완전히 흡수되는, 방법.
  138. 제119항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 유연한 의료용 패치는 하나 이상의 유연한 의료용 패치가 본질적으로 완전히 흡수될 때까지 표적 출혈 부위에 적어도 부분적으로 부착된 상태로 유지되는, 방법.
  139. 생체적합성 기재 및 하이드로겔 전구체를 포함하는 의료용 패치로서, 상기 하이드로겔 전구체는 다수의 친전자성 작용기를 갖는 친전자성 하이드로겔 전구체 및 다수의 친핵성 작용기를 갖는 친핵성 하이드로겔 전구체의 고체 혼합물 및/또는 별도의 고체 층들을 포함하고, 여기서 친전자성 하이드로겔 전구체와 친핵성 하이드로겔 전구체는 둘 모두 실질적으로 가교되지 않았으며, 생체적합성 기재는 파괴된 셀 구조를 갖는 열 가교된 젤라틴을 포함하며, 하이드로겔 전구체는 생체적합성 기재의 파괴된 셀 구조 내로 적어도 부분적으로 확장되어 응집성 하이드로겔 전구체 구조를 형성하는, 의료용 패치.
  140. 제139항에 있어서, 생체적합성 기재는 발포 젤라틴 재료, 부직포 터프팅 젤라틴 재료, 또는 부직포 펠팅 젤라틴 재료를 포함하는, 의료용 패치.
  141. 제139항 또는 제140항에 있어서, 생체적합성 기재는 건조 패치 중량에 대해 100중량% 내지 2500중량%의 물을 흡수할 수 있는 젤라틴 스펀지 또는 젤라틴 펠트를 포함하는, 의료용 패치.
  142. 제139항에 있어서, 생체적합성 기재는 발포 젤라틴과 하이드로겔 전구체로 본질적으로 이루어지는, 의료용 패치.
  143. 제139항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 생체적합성 기재의 두께는 의료용 패치가 건조되었을 때 약 0.2 mm 내지 약 8 mm인, 의료용 패치.
  144. 제139항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 의료용 패치는 치료제를 추가로 포함하는, 의료용 패치.
  145. 제144항에 있어서, 치료제는 진통제, 마취제, 스테로이드, 항생제, 스테로이드, 항감염제, 항염제, 비스테로이드성 항염제, 항증식제 또는 이들의 조합을 포함하는, 의료용 패치.
  146. 제139항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 의료용 패치는 시각화제를 추가로 포함하는, 의료용 패치.
  147. 제139항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 응집성 하이드로겔 전구체 구조는 생체적합성 기재의 한 표면과 본질적으로 일치하는 표면을 갖는, 의료용 패치.
  148. 제139항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드로겔 전구체는 생체적합성 기재의 일측에 표면을 나타내고 생체적합성 기재의 반대측에는 표면이 없는, 의료용 패치.
  149. 제139항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 의료용 패치는 건조시 부러짐 없이 ½ 인치 맨드렐에 감길 수 있을 정도로 충분히 유연한, 의료용 패치.
  150. 제139항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, 의료용 패치는 3차원으로 접힌 모양을 갖는, 의료용 패치.
  151. 제139항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, 의료용 패치는 아코디언 모양으로 접힌 모양을 갖는, 의료용 패치.
  152. 제139항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 패치는 트로카를 통한 복강경 전달을 위해 부러짐 없이 말아지거나 접힐 수 있는, 의료용 패치.
  153. 제139항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, 응집성 하이드로겔 전구체 구조는 생리학적 체액 또는 생리학적 완충 식염수에 노출되면 약 30초 이내에 가교되는, 의료용 패치.
  154. 제139항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 응집성 하이드로겔 전구체 구조는 생리학적 체액 또는 생리학적 완충 식염수에 노출되면 자발적으로 가교되는, 의료용 패치.
  155. 제139항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 의료용 패치는 건조시 생체적합성 기재에 부착되는 응집성 하이드로겔 전구체 구조의 깨진 표면을 나타내고, 여기서 깨진 표면은 다수의 미세파괴 및/또는 균열을 포함하는, 의료용 패치.
  156. 제139항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, 친핵성 하이드로겔 전구체는 다수의 양성자화 아민기를 포함하는, 의료용 패치.
  157. 제139항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, 친전자성 하이드로겔 전구체는 약 10K Da 내지 약 35K Da의 분자량 및 숙신이미딜 에스테르 작용기로 종결된 3 내지 8개의 아암을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥사졸린 또는 이들의 공중합체를 포함하고, 친핵성 하이드로겔 전구체는 약 10K Da 내지 약 35K Da의 분자량 및 양성자화 아민 작용기로 종결된 3 내지 8개의 아암을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥사졸린 또는 이들의 공중합체를 포함하는, 의료용 패치.
  158. 제157항에 있어서, 숙신이미딜 에스테르 작용기는 N-하이드록시 숙신이미딜 숙시네이트(SS), N-하이드록시 설포숙신이미딜 숙시네이트, N-하이드록시 설포숙신이미딜 글루타레이트, 숙신이미딜 글루타레이트(SG), 숙신이미딜 아디페이트(SAP), 숙신이미딜 아젤레이트(SAZ) 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 의료용 패치.
  159. 의료용 패치를 형성하는 방법으로서,
    생체적합성 기재 및 생체적합성 기재의 일측을 따라 표면을 나타내며 용융물로부터 기재에 코팅된 하이드로겔 전구체 층 또는 층들을 포함하는 구조를 압축하여 의료용 패치를 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 생체적합성 기재는 파괴된 셀 구조를 갖는 발포 젤라틴을 포함하고, 하이드로겔 전구체 층 또는 층들은 생체적합성 기재의 파괴된 셀 구조로 적어도 부분적으로 확장되어 응집성 하이드로겔 전구체 구조를 형성하고, 생리학적 체액 또는 생리학적 완충 식염수로 적시면 응집성 하이드로겔 전구체 구조가 가교되어 응집성 하이드로겔 구조를 형성하는, 방법.
  160. 제159항에 있어서, 압축은 구조를 캘린더링(calendering)하는 것을 포함하는, 방법.
  161. 제160항에 있어서, 캘린더링은 구조 두께의 약 5% 내지 약 70%인 갭을 갖는 캘린더 롤러를 사용하여 수행되는, 방법.
  162. 제159항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드로겔 전구체 층 또는 층들은 압축하는 동안 실온에 있는, 방법.
  163. 제159항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 압축은 생체적합성 기재에 부착되는 응집성 하이드로겔 전구체 구조의 깨진 표면을 형성하도록 표면을 깨뜨리는, 방법.
  164. 제159항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, 의료용 패치는 압축 전 구조보다 더 유연하고 더 빨리 수화되는, 방법.
  165. 제159항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, 의료용 패치는 건조시 부러짐 없이 ½ 인치 맨드렐(mandrel)에 감길 수 있을 정도로 충분히 유연한, 방법.
  166. 제159항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, 기재에 코팅된 하이드로겔 전구체 층 또는 층들을 형성하기 위해 생체적합성 기재를 압축하기 전에, 하이드로겔 전구체 층 또는 층들로 생체적합성 기재를 코팅하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 코팅은 다수의 친전자성 작용기를 갖는 친전자성 하이드로겔 전구체와 다수의 친핵성 작용기를 갖는 친핵성 하이드로겔 전구체의 건조 혼합물을 용융 코팅하는 것을 포함하는, 방법.
  167. 제166항에 있어서, 생체적합성 기재는 코팅 전 부러짐 없이 ½ 인치 맨드렐에 감길 수 있을 정도로 충분히 유연한, 방법.
  168. 제166항에 있어서, 코팅 전에 생체적합성 기재를 초기 압축하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  169. 제168항에 있어서, 초기 압축은 생체적합성 기재를 캘린더링하는 것을 포함하는, 방법.
  170. 제169항에 있어서, 캘린더링은 생체적합성 기재의 두께의 약 5% 내지 약 65%인 갭을 갖는 캘린더 롤러를 사용하여 수행되는, 방법.
  171. 제168항에 있어서, 생체적합성 기재를 압축하면 발포 젤라틴의 셀 구조의 파괴를 유발하는, 방법.
  172. 제159항 내지 제171항 중 어느 한 항에 있어서, 발포 젤라틴은 열 가교되는, 방법.
  173. 제168항 내지 제171항 중 어느 한 항에 있어서, 생체적합성 기재를 초기 압축 전에 열 가교하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  174. 의료용 패치를 형성하는 방법으로서,
    건조 분위기에서 다공성 친수성 기재에 액체 하이드로겔 전구체를 도포하는 단계를 포함하며, 여기서 도포는 인쇄 헤드가 기재를 인쇄 위치에서 압축하여 액체 하이드로겔 전구체를 압축된 기재에 주입함으로써 수행되고,
    액체 하이드로겔 전구체는 친전자성 하이드로겔 전구체 및 보호된 친핵성 하이드로겔 전구체를 포함하며, 보호된 친핵성 하이드로겔 전구체는 산성화된 아민을 포함하고, 액체 하이드로겔 전구체는 친전자성 하이드로겔 전구체 및/또는 보호된 친핵성 하이드로겔 전구체의 용융물 또는 비수용액을 포함하는, 방법.
  175. 제174항에 있어서, 다공성 친수성 기재는 열 가교된 젤라틴을 포함하는, 방법.
  176. 제174항 또는 제175항에 있어서, 도포는 프린트 헤드로 기재를 선택된 깊이까지 압축하여 수행되는, 방법.
  177. 제176항에 있어서, 선택된 깊이는 도포 전 다공성 친수성 기재의 두께의 약 5% 내지 약 30%인, 방법.
  178. 제174항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 하이드로겔 전구체는 친전자성 하이드로겔 전구체와 보호된 친핵성 하이드로겔 전구체의 혼합물을 포함하는, 방법.
  179. 제174항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 하이드로겔 전구체는 친전자성 하이드로겔 전구체의 제1 용융물과 친핵성 하이드로겔 전구체의 제2 용융물을 포함하고, 도포는 제1 용융물을 도포한 다음 제2 용융물을 도포하거나 제2 용융물을 도포한 다음 제1 용융물을 도포하는 것을 포함하는, 방법.
  180. 제174항 내지 제179항 중 어느 한 항에 있어서, 도포 전에 다공성 친수성 기재를 캘린더링하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  181. 제174항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 도포 후 의료용 패치를 캘린더링하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  182. 제181항에 있어서, 캘린더링은 제1 캘린더링 및 제2 캘린더링을 포함하며, 여기서 제1 캘린더링은 제1 갭을 갖는 캘린더 롤러로 수행되고 제2 캘린더링은 제2 갭을 갖는 캘린더 롤러로 수행되며, 제2 간격은 제1 간격보다 작은, 방법.
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