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KR20250003894A - Gabaa 수용체 조절제 염, 입자, 및 이의 용도 - Google Patents

Gabaa 수용체 조절제 염, 입자, 및 이의 용도 Download PDF

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KR20250003894A
KR20250003894A KR1020247038450A KR20247038450A KR20250003894A KR 20250003894 A KR20250003894 A KR 20250003894A KR 1020247038450 A KR1020247038450 A KR 1020247038450A KR 20247038450 A KR20247038450 A KR 20247038450A KR 20250003894 A KR20250003894 A KR 20250003894A
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KR
South Korea
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compound
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particle
methyl
solid form
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Pending
Application number
KR1020247038450A
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English (en)
Inventor
비크람 수다르산
데이비드 가비
이브 테일러
수닐 마스카르
윌리엄 브루바커
Original Assignee
엔그레일 테라퓨틱스, 인크.
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Filing date
Publication date
Application filed by 엔그레일 테라퓨틱스, 인크. filed Critical 엔그레일 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

3-(2,5-디플루오로페닐)-7-[1,1-디(메틸-d 3 )에틸-2,2,2-d 3 ]-6-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메톡시]-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진의 염(예를 들어, 푸마레이트 염) 및 3-(2,5-디플루오로페닐)-7-[1,1-디(메틸-d 3 )에틸-2,2,2-d 3 ]-6-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메톡시]-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진 또는 이의 염을 포함하는 입자, 및 이의 용도가 본원에 기술된다.

Description

GABAA 수용체 조절제 염, 입자, 및 이의 용도
관련 출원
본 출원은 2023년 4월 20일에 출원된 미국 가특허출원 제63,333,075호에 대하여 우선권을 주장하며, 상기 가특허출원의 전체 내용은 본원에 참조로 포함되어 있다.
GABA 수용체는 척추동물 중추 신경계의 주요 억제 화합물인 신경전달물질 감마-아미노부티르산(GABA)에 반응한다. GABAA 수용체는 신경계를 갖는 모든 유기체에 존재한다. 따라서 GABAA 수용체의 조절은 중추 신경계의 질환 또는 장애를 치료적으로 다루는 데 유용할 수 있다. 3-(2,5-디플루오로페닐)-7-[1,1-디(메틸-d 3 )에틸-2,2,2-d 3 ]-6-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메톡시]-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진(화합물 1)은 GABAA 수용체 조절제이지만, 마우스에서 제한된 생체이용률을 갖고 짧은 반감기를 갖는다. 따라서, 화합물 1의 개선된 형태를 포함한 GABAA 수용체 조절제 치료제에 대한 필요성이 남아 있다.
3-(2,5-디플루오로페닐)-7-[1,1-디(메틸-d 3 )에틸-2,2,2-d 3 ]-6-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메톡시]-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진의 염 및 이의 용도 뿐만 아니라, 3-(2,5-디플루오로페닐)-7-[1,1-디(메틸-d 3 )에틸-2,2,2-d 3 ]-6-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메톡시]-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진 또는 이의 염을 포함하는 입자 및 이의 용도가 본원에 기술된다.
화합물 1은 하기에 유리 염기로서 나타나 있다(D는 중수소임).
도 1은 실시예 1에서 생성된 입자 배치(입자 배치 1)에 상응하는 입자 크기 분포 플롯을 도시한다.
도 2는 실시예 2에서 생성된 비교대상(comparator) 입자 배치(입자 배치 2a)에 상응하는 입자 크기 분포 플롯을 도시한다.
도 3은 실시예 2에서 생성된 다른 비교대상 입자 배치(입자 배치 2b)에 상응하는 입자 크기 분포 플롯을 도시한다.
도 4는 화합물 1의 형태 A 헤미푸마레이트 염의 XRPD(X선 분말 회절) 트레이스를 도시한다.
도 5는 화합물 1의 형태 B 헤미푸마레이트 염의 XRPD 트레이스를 도시한다.
도 6은 화합물 1의 형태 A 헤미푸마레이트 염의 DSC(시차 주사 열량측정) 및 TGA(열중량 분석) 트레이스를 도시한다.
도 7은 화합물 1의 형태 B 헤미푸마레이트 염의 DSC 및 TGA 트레이스를 도시한다.
도 8은 화합물 1의 형태 A 설페이트 염의 XRPD 트레이스를 도시한다.
도 9는 화합물 1의 형태 A 하이드로클로라이드 염의 XRPD 트레이스를 도시한다.
도 10은 화합물 1의 형태 A 포스페이트 염의 XRPD 트레이스를 도시한다.
도 11은 화합물 1의 형태 B 포스페이트 염의 XRPD 트레이스를 도시한다.
도 12는 화합물 1의 형태 A 토실레이트 염의 XRPD 트레이스를 도시한다.
도 13은 화합물 1의 형태 A 말로네이트 염의 XRPD 트레이스를 도시한다.
도 14는 화합물 1의 형태 A 말리에이트 염의 XRPD 트레이스를 도시한다.
정의
단독으로 사용되든 문구나 다른 용어의 일부로서 사용되든 간에, 특정 용어는 하기에 정의되어 있다.
관사 "하나" 및 "한"은 관사의 문법적 목적어 중 하나 또는 하나 초과를 지칭한다.
측정과 관련된 수치 값에는 그 정확도에 제한을 두는 측정 오류가 있을 수 있다. 이러한 이유로, 본원에 제공된 모든 수치 값은, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "개선"은 병태나 질환의 적어도 하나의 지표의 심각도의 완화, 예컨대 병태나 질환의 하나 이상의 지표의 진행이 지연되거나 느려지는 것을 의미한다. 지표의 심각도는 당업자에게 공지된 주관적 또는 객관적 조치에 의해 결정될 수 있다.
용어 "조성물" 및 "약학 조성물"은 각각 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물과 담체의 혼합물 또는 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물은 환자 또는 대상체에게 화합물을 투여하는 것을 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다수의 기술은 정맥내, 경구, 비강, 직장, 질내, 에어로졸, 비경구, 협측, 설하, 눈, 폐, 경피 및 국소 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않고 존재한다.
용어 "유효량" 및 "치료적 유효량"은, 원하는 치료 효과를 생성하는 데 효과적인, 단일 용량으로서 또는 일련의 용량의 일부로서 대상체에 투여되는 본원에 기술된 화합물과 같은 치료 화합물의 양을 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체"는, 환자 내에서 또는 환자에게 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물을 운반 또는 수송하여 화합물이 그것의 의도된 기능을 수행할 수 있도록 하는 것에 관여하는, 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 담체, 예컨대 액체 충전제, 고체 충전제, 안정제, 분산제, 현탁제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매, 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 주어진 담체는, 본원에 기술된 화합물을 포함한 특정 제제의 다른 성분과 호환되며, 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용되는" 것이어야 한다. 본원에 기술된 약학 조성물에 포함될 수 있는 다른 성분은, 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [“Remington’s Pharmaceutical Sciences” (Genaro (Ed.), Mack Publishing Co., 1985)]에 기술되어 있으며, 상기 문헌의 전체 내용은 본원에 참조로 포함되어 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체를 지칭하며, 모 화합물은 기존의 산 또는 염기 모이어티를 그것의 염 형태로 전환하여 변형된다. 염의 목록은 문헌 [“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” (P. Henrich Stahl & Camille G. Wermuth (Eds.), VHCA & Wiley-VCH, 2002)]에서 확인되고, 상기 문헌의 전체 내용은 본원에 참조로 포함되어 있다.
"신호"는 2개 이상의 중첩되거나 인접한 신호에 기인하는 넓어진 피크, 숄더 피크, 또는 갈라진 피크의 구성성분으로서 나타날 수 있다.
용어 "고체 형태"는 화합물의 다형체, 결정질 형태, 비정질 형태, 용매화물, 및 수화물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "치환된" 또는 "치환"은 대체 치환기로서의 원자 또는 원자의 그룹으로 다른 그룹에 부착된 수소를 대체하는 것을 지칭하며, 각각의 치환기는 독립적으로 선택된다.
용어 "치료" 또는 "치료하는"은 질환을 개선하기 위해 사용되는 하나 이상의 특정 절차의 적용을 지칭한다. "예방적" 치료는, 치료 중인 질환 또는 병태의 진행 속도를 감소시키거나, 그 질환 또는 병태의 발병을 지연시키거나, 또는 그것의 발병의 심각도를 감소시키는 것을 지칭한다.
본원에서 값의 범위의 언급은, 단지 그 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 지칭하는 속기 방법의 역할을 하는 것으로 의도되었다. 본원에 달리 명시되지 않는 한, 각각의 개별 값은 마치 그것이 본원에 개별적으로 언급된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 본원에 기술된 모든 방법은 본원에 달리 명시되거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 언어(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 주제를 보다 잘 조명하기 위해 의도된 것이며, 달리 청구된 주제의 범위를 한정하지 않는다. 본 명세서 내의 어떠한 언어도 기술된 주제를 실시하는 데 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 개시내용의 대안적인 요소 또는 실시양태의 그룹화는 제한으로 해석되어서는 안 된다. 각각의 그룹 구성원은 개별적으로 또는 그룹의 다른 구성원이나 본원에서 발견되는 다른 요소와의 임의의 조합으로 참조되고 청구될 수 있다. 또한, 그룹의 언급된 구성원은 편의성이나 특허성의 이유로, 다른 언급된 그룹에 포함되거나, 또는 그것으로부터 제외될 수 있다.
본 명세서의 전반에 걸쳐 특허 및 간행물에 대한 참조가 이루어졌으며, 각각의 상기 특허 및 간행물은 개별적으로 그 전체가 본원에 참조로 포함되어 있다.
본 개시내용의 실시양태는 예시적인 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 개시내용은 정확하게 도시되고 기술된 바에 한정되지 않는다.
화합물 및 고체 형태
3-(2,5-디플루오로페닐)-7-[1,1-디(메틸-d 3 )에틸-2,2,2-d 3 ]-6-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메톡시]-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진(화합물 1)은 α2, α3, 및 α5 하위유형의 선택적 알로스테릭(allosteric) 조절제로서 GABAA 수용체의 벤조디아제핀 부위에 작용할 수 있는 GABAA 조절제이다.
본원에 기술된 바와 같은 화합물 1 및 이의 염은 상업적 공급원으로부터 입수 가능한 화합물로부터 시작하여 임의의 적합한 절차를 사용하여 합성되거나, 또는 본원에 기술된 절차를 사용하여 제조된다. 본원에 기술된 바와 같은 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법은, 본원에 제공된 바와 같은 식에서 발견되는 다양한 모이어티를 도입하기 위해, 적절한 시약 및 조건의 사용에 의해 변형된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1은 미국 특허 제8,003,646호, 제8,399,467호, 또는 제8,921,366호에 기술된 방법을 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 특허 각각의 전체 내용은 참조로 포함되어 있다. 화합물 1의 중수소화되지 않은 형태에 상응하는 화합물의 제조는 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 48 (23): 7089-92 (Carling et al., “7-(1,1-Dimethylethyl)-6-(2-ethyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-(2-fluorophenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine: a functionally selective gamma-aminobutyric acid(A) (GABA(A)) alpha2/alpha3-subtype selective agonist that exhibits potent anxiolytic activity but is not sedating in animal models”)]에 기술되어 있다. 따라서, 화합물 1은 적절한 상응하는 중수소화된 시약으로 치환하여 Carling 등과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
화합물 1의 염의 제조는, 예를 들어 용매 용액에서 화합물 1을 산과 접촉시키고, 용매를 제거하여 화합물 1의 염을 단리함으로써 이루어질 수 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, 3-(2,5-디플루오로페닐)-7-[1,1-디(메틸-d 3 )에틸-2,2,2-d 3 ]-6-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메톡시]-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진의 푸마레이트 염인 화합물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 3-(2,5-디플루오로페닐)-7-[1,1-디(메틸-d 3 )에틸-2,2,2-d 3 ]-6-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메톡시]-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진의 헤미푸마레이트 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 식을 갖고:
Figure pct00002
상기 식에서, X는 0.5, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 3-(2,5-디플루오로페닐)-7-[1,1-디(메틸-d 3 )에틸-2,2,2-d 3 ]-6-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메톡시]-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진의 설페이트 염인 화합물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 설페이트 염은 880 mg(2.15 mmol)의 화합물 1을 34.2 mL의 아세톤과 조합하여 제조한다. 생성된 용액(최소한의 잔류 고체를 가짐)에, 황산(물 중 2.5 M, 861 μL, 1.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 결정질 형태 A(∼10 mg)로 시딩하였다. 슬러리를 40℃로 가열하고(용해되지 않음), 0.1℃/분으로 20℃로 냉각시키고(2℃ 간격마다 1시간 동안 유지함) 20℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 단리하고 밤새 공기 건조시켰다. 화합물 1의 형태 A 설페이트 염의 수율은 83%(905 mg, 1.79 mmol)였다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 설페이트 염은 실질적으로 도 8에 도시된 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 설페이트 염은 2θ의 면에서 표 A로부터 선택된 적어도 하나의 신호를 갖는다.
Figure pct00003
일부 실시양태에서, 3-(2,5-디플루오로페닐)-7-[1,1-디(메틸-d 3 )에틸-2,2,2-d 3 ]-6-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메톡시]-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진의 하이드로클로라이드 염인 화합물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 염은 1.08 g(2.65 mmol)의 화합물 1을 아세토니트릴(36.8 mL, 34 부피)과 조합하여 제조한다. 생성된 용액(최소한의 잔류 고체를 가짐)에, 염산(물 중 3.0 M, 883 μL, 1.0 당량)을 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 결정질 형태 A(∼10 mg)로 시딩하였다. 슬러리를 40℃로 가열하였다(용해되지 않음). 슬러리를 40℃에서 2시간 동안 교반하고, 0.1℃/분의 속도로 20℃로 냉각시키고 2℃ 간격마다 1시간 동안 유지하고 20℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 단리하고, 3시간 동안 공기 건조시켰다. 화합물 1의 형태 A 하이드로클로라이드 염의 수율은 77%(0.912 g, 2.05 mmol)였다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 염은 실질적으로 도 9에 도시된 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 염은 2θ의 면에서 표 B로부터 선택된 적어도 하나의 신호를 갖는다.
Figure pct00004
일부 실시양태에서, 3-(2,5-디플루오로페닐)-7-[1,1-디(메틸-d 3 )에틸-2,2,2-d 3 ]-6-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메톡시]-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진의 포스페이트 염인 화합물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 포스페이트 염은 1.04 g(2.53 mmol)을 아세톤(34.2 mL, 33 부피)과 조합하여 제조한다. 생성된 용액(최소한의 잔류 고체를 가짐)에 인산(물 중 3.0 M, 845 μL, 1.0 당량)을 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 결정질 형태 A(∼10 mg)로 시딩하였다. 슬러리를 40℃로 가열하였다(용해되지 않음). 슬러리를 40℃에서 2시간 동안 교반하고, 0.1℃/분의 속도로 20℃로 냉각시키고 2℃ 간격마다 1시간 동안 유지하고 20℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 단리하고, 4시간 동안 공기 건조시켰다. 화합물 1의 형태 A 포스페이트 염의 수율은 84%(1.07 g, 2.12 mmol)였다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 포스페이트 염은 실질적으로 도 10 또는 도 11에 도시된 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 포스페이트 염은 2θ의 면에서 표 C 또는 표 D로부터 선택된 적어도 하나의 신호를 갖는다.
Figure pct00005
Figure pct00006
일부 실시양태에서, 3-(2,5-디플루오로페닐)-7-[1,1-디(메틸-d 3 )에틸-2,2,2-d 3 ]-6-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메톡시]-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진의 토실레이트 염인 화합물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 토실레이트 염은 888 mg(2.17 mmol)을 IPA(3.5 mL, 39 부피)와 조합하여 제조한다. 생성된 용액(최소한의 잔류 고체를 가짐)에, 토식산(물 중 3.0 M, 725 μL, 1.0 당량)을 첨가하였다. 얻어진 묽은 슬러리를 교반하면서 2시간 동안 40℃로 가열하여, 점차 더 고점도가 되었고, 결정질 형태 A(∼10 mg)로 시딩하였다. 슬러리를 0.1℃/분의 속도로 20℃로 냉각시키고 2℃ 간격마다 1시간 동안 유지하고 20℃에서 주말 동안 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 단리하고, 2시간 동안 공기 건조시켰다. 화합물 1의 형태 A 토실레이트 염의 수율은 87%(1.10 g, 1.89 mmol)였다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 토실레이트 염은 실질적으로 도 12에 도시된 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 토실레이트 염은 2θ의 면에서 표 E로부터 선택된 적어도 하나의 신호를 갖는다.
Figure pct00007
일부 실시양태에서, 3-(2,5-디플루오로페닐)-7-[1,1-디(메틸-d 3 )에틸-2,2,2-d 3 ]-6-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메톡시]-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진의 말로네이트 염인 화합물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 말로네이트 염은 1.09 g(2.68 mmol)을 톨루엔(3.5 mL, 32 부피)과 조합하여 제조한다. 생성된 용액(최소한의 잔류 고체를 가짐)에, 말론산(물 중 3.0 M, 893 μL, 1.0 당량)을 첨가하였다. 얻어진 묽은 슬러리를 교반하면서 2시간 동안 40℃로 가열하고 결정질 형태 A(∼10 mg)로 시딩하였다. 슬러리를, 0.1℃/분의 속도로 20℃로 냉각시키고 2℃ 간격마다 1시간 동안 유지하고 20℃에서 수일 동안 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 단리하고, 2시간 동안 공기 건조시켰다. 화합물 1의 형태 A 말로네이트 염의 수율은 73%(0.996 g, 1.94 mmol)였다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 말로네이트 염은 실질적으로 도 13에 도시된 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 말로네이트 염은 2θ의 면에서 표 F로부터 선택된 적어도 하나의 신호를 갖는다.
Figure pct00008
일부 실시양태에서, 3-(2,5-디플루오로페닐)-7-[1,1-디(메틸-d 3 )에틸-2,2,2-d 3 ]-6-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메톡시]-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진의 말리에이트 염인 화합물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 말리에이트 염은 1.09 g(2.67 mmol)을 톨루엔(3.5 mL, 32 부피)과 조합하여 제조한다. 생성된 용액(최소한의 잔류 고체를 가짐)에, 말레산(물 중 3.0 M, 891 μL, 1.0 당량)을 첨가하였다. 얻어진 묽은 슬러리를 결정질 형태 A(∼10 mg)로 시딩하였다. 슬러리를 40℃로 가열하였다(용해되지 않음). 슬러리를 40℃에서 2시간 동안 교반하고, 0.1℃/분의 속도로 20℃로 냉각시키고 2℃ 간격마다 1시간 동안 유지하고 20℃에서 수일 동안 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 단리하고, 4시간 동안 공기 건조시켰다. 화합물 1의 형태 A 말리에이트 염의 수율은 91%(1.28 g, 2.43 mmol)였다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 말리에이트 염은 실질적으로 도 14에 도시된 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 말리에이트 염은 2θ의 면에서 표 G로부터 선택된 적어도 하나의 신호를 갖는다.
Figure pct00009
일부 실시양태에서, 화합물은 무수물, 반수화물, 일수화물, 또는 이수화물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 용매화물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 고체 형태이다.
일부 실시양태에서, 고체 형태 B 헤미푸마레이트 염은 CuKα1 방사선(1.54060 Å)에 기초하여 약 9.05 ±0.2°에서 2-세타 신호를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 고체 형태 B 헤미푸마레이트 염은 CuKα1 방사선(1.54060 Å)에 기초하여 약 9.05 ±0.2°, 약 15.46 ±0.2°, 약 22.55 ±0.2°, 및 약 24.61 ±0.2°에서 2-세타 신호를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 고체 형태 B 헤미푸마레이트 염은 실질적으로 도 5에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 고체 형태 B 헤미푸마레이트 염은 약 199.6 ±3.0(예를 들어, ±0.5)℃에서 흡열 신호를 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 고체 형태 B 헤미푸마레이트 염은 실질적으로 도 7에 도시된 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 고체 형태 B 헤미푸마레이트 염은 실질적으로 도 7에 도시된 열중량 분석을 갖는다.
일부 실시양태에서, 고체 형태 A 헤미푸마레이트 염은 CuKα1 방사선(1.54060 Å)에 기초하여 약 7.70 ±0.2° 또는 약 21.80 ±0.2°에서 2-세타 신호를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 고체 형태 A 헤미푸마레이트 염은 CuKα1 방사선(1.54060 Å)에 기초하여 약 7.70 ±0.2°, 약 21.80 ±0.2°, 약 25.44 ±0.2°, 및 약 28.75 ±0.2°에서 2-세타 신호를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 고체 형태 A 헤미푸마레이트 염은 실질적으로 도 4에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 고체 형태 A 헤미푸마레이트 염은 약 62.1 ±3.0(예를 들어, ±0.5)℃, 약 195.2 ±3.0(예를 들어, ±0.5)℃, 또는 둘 다에서 흡열 신호를 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 고체 형태 A 헤미푸마레이트 염은 실질적으로 도 6에 도시된 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 고체 형태 A 헤미푸마레이트 염은 실질적으로 도 6에 도시된 열중량 분석을 갖는다.
XRPD 분광법에 의해 분석된 분말은 식별하려는 결정질 화합물 이외의 구성성분을 포함할 수 있으며, 이는 식별하려는 결정질 화합물에 기인하는 신호 외에도 XRPD 회절도 신호가 존재하는 결과를 야기할 수 있다. 특정 화합물은 또한 2개 이상의 인접하거나 중첩되는 신호를 포함할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, XRPD 신호는 2개 이상의 중첩되거나 인접한 신호에 기인하는 넓어진 피크, 숄더 피크, 또는 갈라진 피크의 구성성분으로서 나타날 수 있다. 일부 실시양태에서, XRPD 신호는 XRPD 피크와 동의어일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 또는 고체 형태는 실질적으로 정제된다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 고체 형태는 결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 고체 형태는 3-(2,5-디플루오로페닐)-7-[1,1-디(메틸-d 3 )에틸-2,2,2-d 3 ]-6-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메톡시]-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진, 푸마르산, 그리고 아세톤 또는 아세토니트릴을 포함하는 용매를 포함하는 용액으로부터 화합물을 침전시키는 것을 포함하는 제조 방법에 의해 제조된다. 일부 실시양태에서, 제조 방법은 침전된 화합물을 건조시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결정질일 수 있는 침전된 화합물은 하기 기술된 하나 이상의 입자 특성을 갖는 입자로 환원(예를 들어, 분쇄, 충돌, 또는 텀블링(tumbled))된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약학 조성물이다. 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물은 적어도 약 90 중량%의 양으로 조성물에 존재한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 화합물로 실질적으로 이루어진 약학 조성물이다.
입자
일부 실시양태에서, 하기 식의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 입자가 본원에 기술된다:
Figure pct00010
일부 실시양태에서, 화합물은 입자의 약, 또는 적어도 약 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 질량%이다.
일부 실시양태에서, 입자는 입자 표면을 포함하며, 입자 표면은 입자 표면의 적어도 일부 상에 코팅을 포함한다. 일부 실시양태에서, 코팅은 필름 코팅을 포함한다. 일부 실시양태에서, 입자는 중합체 또는 공중합체를 갖는 필름 코팅을 포함하여 마이크로캡슐을 형성하고, 이는 저작성 맛 차폐 과립을 형성하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 코팅은 중합체 또는 공중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 코팅은 하나 이상의 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜레이트, 에틸 셀룰로오스, 글리콜, 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 고분자량 폴리에틸렌, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 전분, 또는 셸락 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 코팅은 바니시(예를 들어, 비영양성 바니시)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 코팅은 당을 포함한다. 일부 실시양태에서, 코팅은 당 코팅을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 입자는 당 코팅된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 입자는 당 코팅되지 않는다.
일부 실시양태에서, 복수의 입자를 포함하는 제형은 코팅된 입자를 포함하며, 코팅은 각각의 입자에 대해, 본원에 기술된 코팅으로부터 개별적으로 선택된다. 따라서, 일부 실시양태에서 복수의 입자는 장용 코팅된 입자와 연장 방출 코팅 입자의 혼합물을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 입자는 코팅 내에 캡슐화된다.
본원에 기술된 입자의 일부 실시양태에서, 코팅은 코팅된 입자의 25 질량% 이하이다.
일부 실시양태에서, 입자는 약 0.2 내지 20 μm(예를 들어 약 1 내지 10 μm, 예를 들어 약 2 내지 6 μm, 예를 들어 약 4 μm)의 직경을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 입자는 하나 이상의 담체를 포함할 수 있는 복수의 입자를 포함하는 조성물로서 제공된다. 일부 실시양태에서, 복수의 입자는 캡슐, 압축 코팅, 필름 코팅, 또는 분말 코팅에 캡슐화된다. 일부 실시양태에서, 입자 또는 복수의 입자는, 분말, 압축 분말, 또는 정제이건 간에 분무 코팅된다. 일부 실시양태에서, 복수의 입자는 섭취 가능한 캡슐 내의 느슨한 분말이다. 일부 실시양태에서, 복수의 입자는 유약성 고체로 압축된다.
일부 실시양태에서, 복수의 입자는
1) 약 1.5 내지 1.9 μm(예를 들어, 약 1.7 μm)의 표면 가중 평균(D3,2);
2) 약 3.5 내지 4.5 μm(예를 들어, 약 3.9 μm)의 부피 가중 평균 직경(D4,3);
3) 약 0.5 내지 0.9 μm(예를 들어, 약 0.7 μm)의 d(0.1);
4) 약 2.5 내지 3.5 μm(예를 들어, 약 2.9 μm)의 d(0.5);
5) 약 6 내지 9 μm(예를 들어, 약 7.8 μm)의 d(0.9);
6) 약 0.7 내지 3.4(예를 들어, 약 2.4)의 스팬(span);
7) 약 0.6 내지 1.0(예를 들어, 약 0.8)의 균등 계수; 또는
8) 약 1.4 내지 1.6(예를 들어, 약 1.5)의 굴절률
중 하나 이상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 입자, 조성물, 또는 약학 조성물을 포함하는 경구 제형이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 경구 제형은 복수의 입자를 분말로서 또는 압축 분말로서 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 입자, 조성물, 또는 약학 조성물은 적어도 하나의 용기에 수용된다.
조성물
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 입자는 조성물의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 약학 조성물이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 조성물은 화합물 1 또는 이의 염인 제1 약학 활성제, 및 중추 신경계의 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용한 화합물일 수 있는 제2 약학 활성제를 포함한다.
방법
화합물 1, 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 미국 특허 제8,003,646호, 제8,399,467호, 또는 제8,921,366호에 기술된 바와 같이 사용될 수 있다. 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 그 안에서 GABAA 수용체 조절제로서 기술되고, 불안, 경련, 신경병성 통증, 염증성 통증, 및 편두통 관련 통증을 포함한 중추 신경계의 장애를 치료하는 데 유용하다.
또한, 상응하는 화합물 1의 중수소화되지 않은 형태, 또는 다른 GABAA 수용체 조절제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 용도가, 미국 특허 제6,255,305호 또는 제6,500,828호, 또는 WO2006061428에 기술되어 있으며, 상기 특허 각각의 전체 내용은 참조로 포함되어 있다. 미국 특허 제6,255,305호에 기술된 용도는, 중추 신경계의 다양한 장애, 예컨대: 불안 장애, 예컨대 광장 공포증을 동반하거나 동반하지 않는 공황 장애; 공황 장애의 병력이 없는 광장 공포증; 동물 공포증 및 사회 공포증을 포함한 다른 공포증; 강박 장애; 외상 후 및 급성 스트레스 장애와 범불안장애 또는 물질 유도성 불안 장애를 포함한 스트레스 장애; 신경증; 경련; 편두통; 및 우울 또는 양극성 장애, 예를 들어 단일 에피소드 또는 재발성 주요 우울 장애, 기분 부전 장애, 양극성 I 및 양극성 II 조증 장애, 및 순환성 장애의 치료를 포함한다. 미국 특허 제6,500,828호에 기술된 용도는 상기 기술된 것 외에도, 중추 신경계의 다양한 장애, 예컨대: 조현병을 포함한 정신병적 장애; 뇌 허혈로부터 발생하는 신경변성; 주의력 결핍 과잉 행동 장애; 및 일주기 리듬의 장애, 예를 들어 시차나 교대 근무의 영향으로부터 고통받는 대상체에서의 일주기 리듬의 장애의 치료를 포함한다. 또한, 미국 특허 제6,500,828호에 기술된 용도는 GABAA 수용체에 대한 선택적 리간드가 도움이 될 수 있는 장애, 예컨대: 통증 및 통각; 급성, 지연성 및 예상성 구역을 포함한 구역, 특히 화학 요법이나 방사선에 의해 유도된 구역 뿐만 아니라, 수술 후의 메스꺼움 및 구토; 신경성 식욕부진증 및 신경성 폭식증을 포함한 섭식 장애; 월경 전 증후군; 근육 경련 또는 강직, 예를 들어 하반신 마비 환자에서의 근육 경련 또는 강직; 및 청력 상실을 포함한다. 또한, 미국 특허 제6,500,828호는 GABAA 수용체에 대한 선택적 리간드가 마취 또는 경미한 처치, 예컨대 위 내시경을 포함한 내시경에 앞선 예비투약으로서도 효과적일 수 있다고 명시한다. WO2006061428에 기술된 용도는 통증, 예를 들어 신경병성, 염증성, 또는 편두통 관련 통증의 치료를 포함한다. WO2006061428은 신경병성 통증이 당뇨병성 신경병증, 대상포진 후 신경통, 수술 후 신경 손상, 하반신 마비에 따른 통증, 비통증 자극에 대한 과민증(이질통), 예를 들어 수술 후 또는 편두통 발작 중 비통증 자극에 대한 과민증(이질통), 자발통증, 통각과민, 근막 증후군의 확산성 근육 압통, 위장관의 감각 이상, 예를 들어 과민성 대장 질환에서의 위장관의 감각 이상, 또는 흉통 및 많은 비율의 요통을 포함한 다양한 원인의 폭넓은 통증 증후군을 포함한다고 명시하고, 암 및 AIDS 관련 통증도 신경병성 통증에 해당한다고 명시한다. WO2006061428은 또한 염증성 통증이 외상, 골관절염, 류마티스 관절염, 수술 후 회복, 및 일부 형태의 암 통증과 같은 병태와 관련된 통증을 포함한다고 명시한다.
따라서, 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본원에 기술된 입자는 GABAA 수용체 관련 질환, 중추 신경계의 질환 또는 장애, 및 상기 기술된 바와 같은 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 입자는 항불안제, 항경련제, 기억상실제, 진정제, 최면제, 도취제, 또는 근육 이완제로서 유용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 입자는 GABAA 수용체 조절제로서, 및 중추 신경계의 다양한 장애 또는 질환을 치료하는 데 유용하다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 입자는 항불안제 또는 진통제로서 유용하다. 따라서, 일부 실시양태에서, 불안 또는 통증의 치료가 필요한 대상체에서 불안 또는 통증을 치료하는 방법으로서, 대상체에 본원에 기술된 입자의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기술된다.
일부 실시양태에서, GABAA 수용체 관련 질환 또는 중추 신경계의 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에서 GABAA 수용체 관련 질환 또는 중추 신경계의 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 본원에 기술된 입자, 조성물, 약학 조성물, 또는 경구 제형의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기술된다.
기술된 바와 같은 방법은 본원에 기술된 입자를 지칭하지만, 입자는 조성물 또는 약학 조성물의 형태로도 이들 방법과 함께 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 제공된 활성 성분(예를 들어, 본원에 기술된 입자의 약학 활성제 화합물(예를 들어, 화합물 1)), 조성물, 또는 약학 조성물의 실제 용량 수준은 환자에게 유독하지 않으면서 특정 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대한 원하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위해 다양할 수 있다.
특히, 선택된 용량 수준은 사용된 특정 화합물의 활성, 투여 시간, 화합물의 배설 속도, 치료 기간, 화합물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 또는 물질, 치료를 받는 환자의 나이, 성별, 체중, 상태, 일반 건강, 또는 이전 병력을 포함한 다양한 인자에 의존할 것이다.
투여 경로는 경구, 비강, 직장, 질내, 에어로졸, 비경구, 협측, 설하, 눈, 폐, 또는 국소 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 경구 또는 비강 투여 경로는 경구 흡입 또는 비강 흡입 투여 경로이다. 본원에 기술된 바와 같이 사용되는 화합물은 특정 방법을 적용할 수 있도록 임의의 적합한 경로에 의한 투여용으로 제제화될 수 있다.
따라서, 본원에 개시된 화합물, 조성물, 또는 조합의 투여는, 예를 들어 정제, 액체(예를 들어, 입자의 액체 현탁액), 캡슐, 분말 등과 같은 임의의 허용되는 형태의 경구 투여; 예를 들어, 드롭, 스프레이, 크림, 겔, 연고, 또는 패치와 같은 임의의 허용되는 형태의 국소 또는 경피 투여; 임의의 허용되는 형태의 협측, 비강, 설하, 눈, 폐, 및/또는 흡입 투여; 임의의 허용되는 형태의 직장 투여; 임의의 허용되는 형태의 질 투여; 예를 들어, 복강내 주사, 근육내 주사, 피하 주사, 정맥내 주사, 또는 관절내 주사와 같은 임의의 허용되는 형태의 주변 조직 및 조직 내 투여; 예를 들어, 카테터 주입과 같은 임의의 허용되는 형태의 방광내 투여; 및 예를 들어, 임플란트, 스텐트, 패치, 펠릿, 카테터, 삼투 펌프, 좌약, 생분해성 전달 시스템, 비생분해성 전달 시스템 또는 다른 이식된 연장 또는 느린 방출 시스템과 같은 배치 장치에 의한 것으로부터 선택되지만 이에 한정되지 않는 다양한 경장 또는 비경구 접근법을 포함한다.
국소 투여는 포유류의 몸 전체에 비해 특정 위치에 화합물, 조성물, 또는 조합을 유의미하게 더 많이 전달하는 결과를 낳는 반면, 전신 투여는 실질적으로 개인의 몸 전체에 화합물, 조성물, 또는 조합을 전달하는 결과를 낳는다. 본원에 개시된 바와 같은 중추 신경계 관련 질환 또는 장애에 적합한 또는 이를 치료하는 투여 경로는 또한 중추 및 말초 투여를 둘 다 포함한다. 중추 투여는 화합물, 조성물, 또는 조합을 실질적으로 개인의 중추 신경계에 전달하는 결과를 낳으며, 예를 들어 비강 투여, 척추강내 투여, 경막외 투여 뿐만 아니라 두개내 주사나 임플란트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중추 투여는 본원에 기술된 화합물, 조성물, 또는 조합을 투여하기 위해 사용된다.
비강의 혈관총을 통해 약물을 흡수하는 것을 목표로 하는 비강 경로에 의한 중추 투여는, 폐기관계를 통해 약물을 전달하는 비강 흡입에 의한 투여와 별개이다. 후자는 일반적으로 약 10 마이크론 미만의 평균 입자 크기를 갖는 액체 또는 건조 분말 에어로졸을 사용하는 반면, 중추 투여는 약 10 마이크론 이상의 평균 입자 크기를 사용하여 달성될 수 있다. 미스트 및 에어로졸은 분무기, 건조 분말 흡입기, 가압 에어로졸, 및 원자화 펌프를 사용하여 생성될 수 있다. 비강 경로에 의한 중추 투여를 위해 노즈 드롭(nose drop)(예를 들어, 액체 중 입자의 현탁액)을 사용하는 것도 가능하다.
말초 투여는 실질적으로 중추 신경계를 제외한 개인의 임의의 부위에 화합물, 조성물, 또는 조합을 전달하는 결과를 낳으며, 척추나 뇌에 직접 투여하는 것 외의 임의의 투여 경로를 포함한다.
키트
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 입자의 치료적 유효량을 보유하는 용기, 및 본원에 제공된 하나 이상의 방법에 따라 입자를 사용하기 위한 설명서를 포함하는 포장된 입자, 포장된 조성물, 또는 포장된 약학 조성물이 본원에 제공된다.
본 입자 및 관련 물질은 당업계에서 수행되는 일반적인 단계, 예를 들어 적절한 멸균 및 포장 단계에 의해 상업용 제품으로 완성될 수 있다. 예를 들어, 물질은 예를 들어 상이한 흡수 파장을 갖는 광 개시제(예를 들어, 이르가큐어(Irgacure) 184, 2959), 바람직하게는 수용성 개시제(예를 들어, 이르가큐어 2959)를 사용하여 UV/가시광선 조사(200 내지 500 nm)에 의해 처리될 수 있다. 이러한 조사는 일반적으로 1 내지 60분의 조사 시간 동안 수행되지만, 특정 방법에 따라 더 긴 조사 시간이 적용될 수도 있다. 본 개시내용에 따른 물질은 사용될 때까지 무균성을 유지하도록 최종적으로 멸균 랩핑되고 (예를 들어, 특정 제품 정보 전단지를 추가하여) 적합한 용기(상자 등) 내로 포장될 수 있다.
추가 실시양태에 따르면, 본 입자는 환자에게 물질을 투여하는 데 필요한 다른 구성성분과 조합된 키트 형태로도 제공될 수 있다. 예를 들어, 개시된 키트, 예컨대 암의 치료에 사용하기 위한 개시된 키트는, 예를 들어 투여 물질을 추가로 포함할 수 있다.
키트는, 그것이 치료하기 위해 설계된 특정 결핍증을 기반으로 다양한 형태로 설계될 수 있다.
본원에 제공된 입자 또는 조성물이 제조되고 주위 온도 또는 상승된 온도에서 보관을 위해 용기에 배치될 수 있다. 입자 또는 조성물이, 예를 들어 폴리염화비닐 플라스틱 용기에 비해 폴리올레핀 플라스틱 용기에 보관되는 경우, 액체 조성물(예를 들어, 수용액 또는 유기 액체 용액)에 현탁되든, 고체로서이든 간에 입자(예를 들어, 입자 중 화합물) 또는 조성물의 변색이 감소될 수 있다. 이론에 얽매이기를 바라지 않으면서, 용기는 (예를 들어, 약 380 내지 780 nm의 파장을 갖는) 가시광선이든 (예를 들어, 약 190 내지 320 nm(UV B 선) 또는 약 320 내지 380 nm(UV A 선)의 파장을 갖는) 자외선(UV)이든 간에 전자기 방사선에 대한 용기 내용물의 노출을 감소시킬 수 있다. 일부 용기는 또한 적외선에 대한 용기 내용물의 노출을 감소시키는 능력, 또는 그러한 능력을 갖는 제2 구성성분을 포함한다. 일부 용기는 열이나 습기에 대한 용기 내용물의 노출을 감소시키는 능력을 추가로 포함한다. 사용될 수 있는 용기는 폴리올레핀, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리카보네이트, 폴리메틸펜텐, 폴리부텐, 또는 이들의 조합, 특히 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 또는 이들의 조합으로부터 제조된 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용기는 유리 용기이다. 용기는 추가로 제2 용기, 예를 들어 종이 용기, 미분지 용기, 판지 용기, 금속 필름 용기, 또는 호일 용기, 또는 이들의 조합 내에 배치되어 UV, 가시광선, 또는 적외선에 대한 용기 내용물의 노출을 추가로 감소시킬 수 있다. 보관 중에 감소된 변색, 분해, 또는 둘 다의 이익을 얻는 제조 물품은 본원에 기술된 입자 또는 조성물을 포함하는 제형을 포함한다. 본원에 제공된 입자 또는 조성물은 3개월 이하, 또는 초과로 지속되는 보관이 필요할 수 있으며; 일부 경우에는 1년 이하, 또는 초과로 지속되는 보관이 필요할 수 있다. 용기는 내용물을 함유하기에 적합한 임의의 형태―예를 들어, 가방, 병, 또는 상자일 수 있다.
하기 실시예는 본 개시내용의 양태를 추가로 예시한다. 그러나, 이는 결코 본원에 기술된 교시 또는 개시내용을 제한하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
화합물 1 유리 염기의 마이크로화된 입자를 생성하고, 그 후 마스터사이저(Mastersizer) 2000 기기 및 사이로코(Scirocco) 2000 분산 장치를 사용하여 분석하였다. 입자 분석의 데이터는 표 1 및 표 2 뿐만 아니라 도 1에 나타나 있다. 비교대상으로서 사용된 마이크로화되지 않은 입자(하기의 실시예 2a 및 2b)의 데이터는 표 3 및 4 뿐만 아니라 도 2 및 도 3에 나타나 있다.
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
실시예 2
화합물 1 유리 염기의 마이크로화되지 않은 입자를 생성하고, 그 후 마스터사이저 2000 기기 및 사이로코 2000 분산 장치를 사용하여 분석하였다. 입자 분석의 데이터는 표 3 및 표 4 뿐만 아니라 도 2 및 도 3에 나타나 있다.
Figure pct00014
실시예 3
마이크로화된 입자(실시예 1) 300 mg/kg/용량 및 마이크로화되지 않은 입자(실시예 2) 300 mg/kg/용량의 경구(PO) 용량 투여 후, 수컷 시노몰구스 원숭이에서 화합물 1 유리 염기에 대한 노출을 평가하였다. 표 5는 연구 설계 투여 및 일정을 기술한다. 대퇴정맥으로부터 혈액 샘플을 K2EDTA 코팅된 폴리프로필렌 튜브에 채취하고 혈장을 분리하였다. 샘플을 하기 시점에서 채취하였다: 투여 전, 투여 후 15분, 30분, 1, 2, 4, 8, 10, 12, 14, 24, 30, 및 48시간. 화합물 1의 농도는 LC-MS/MS에 의해 결정하였고 약동학 파라미터는 피닉스 윈논린(Phoenix WinNonlin) v8.0 소프트웨어를 사용하여 결정하였다. 약동학 파라미터의 요약은 표 6에 나타나 있다.
Figure pct00017
실시예 4
3마리의 수컷 시노몰구스 원숭이에서 경구(PO) 투여 후, 화합물 1의 특정 염과 화합물 1의 투여를 비교하여 약동학 분석을 수행하였다. 대상체는 30 mg/kg의 용량으로 캡슐에 들어있는 활성 약학 성분(API)(예를 들어, 화합물 1 푸마레이트, 화합물 1 설페이트, 화합물 1 하이드로클로라이드, 화합물 1 포스페이트, 화합물 1 토실레이트, 화합물 1 말로네이트, 화합물 1 말리에이트, 또는 화합물 1 유리 염기)을 단일 PO 경구 위관영양(gavage)으로 투여받았다. 용량 투여 후, 동물을 대략 10 밀리리터의 수돗물로 플러싱하여 모든 API가 투여되도록 보장하였다. 동물을 1일 2회 및 샘플 채취 시점에 임의의 비정상적인 임상 및 행동 징후에 대하여 관찰하였다. 체중은 투여 전에, 그리고 그 후 연구가 종료될 때까지 매주 측정하였다. 혈액 샘플(0.5 mL)은 투여 전, 투여 후 15분, 30분, 및 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 및 24시간에 수집하였다. 각각의 혈액 샘플을 직접 정맥천자(venipuncture)를 통해 원숭이의 대퇴부, 복재 정맥 또는 다른 이용가능한 정맥으로부터 채취하고, 항응고제로서 K2EDTA를 함유하는 폴리프로필렌 튜브에 넣고, 조심스럽게 여러 번 뒤집어 혼합하였다. 혈액 샘플은 원심분리할 때까지 습윤 얼음 상에 보관하였다. 혈액을 채취한 후 10분 이내에 원심분리하였다. 샘플을 4℃의 온도에서, 3,000 g에서 5분 동안 원심분리하였다. 원심분리 후, 생성된 혈장(∼0.25 mL)을 2개의 동일한 분액(각각 125 μL)으로 나누어 폴리프로필렌 튜브에 넣고, 세트 A 및 세트 B로 지정하였다. 특정 대사산물에 대해 지정된 혈장 샘플(세트 A)을, 유리 바이알에서 1 mL의 멸균수에 0.352 g의 아스코르브산을 조합하고 완전히 혼합시킴으로써 미리 제조한 12.5 μL의 2 M 아스코르브산(혈장: 아스코르브산 = 9:1, 부피:부피)으로 처리하였다. 화합물 1에 대해 지정된 혈장 샘플(세트 B)은 아스코르브산으로 처리할 필요가 없다. 일단 혈장이 준비되면, 샘플을 건조 얼음 상에서 급속동결시켰다. 모든 혈장 샘플은 분석할 때까지 -70℃ 미만으로 동결된 상태로 보관하였다. 결과는 표 7에 나타나 있다.
놀랍게도, 화합물 1의 푸마레이트 염은 화합물 1(유리 염기; 1550 ng/mL)의 Cmax보다 98% 초과로 더 높은, 약 3080 ng/mL의 Cmax를 가졌다. 화합물 1의 푸마레이트 염은 화합물 1(25463 ng-h/mL)의 AUClast보다 50% 초과로 더 높은, 38904 ng·h/mL의 AUClast를 갖는다.
실시예 5
3-(2,5-디플루오로페닐)-7-[1,1-디(메틸-d 3 )에틸-2,2,2-d 3 ]-6-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메톡시]-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진의 헤미푸마레이트 형태 A(아세토니트릴 용매화물) 및 헤미푸마레이트 형태 B(용매화되지 않음)를 제조하였다. 먼저 20.3 mg(0.050 mM)의 3-(2,5-디플루오로페닐)-7-[1,1-디(메틸-d 3 )에틸-2,2,2-d 3 ]-6-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메톡시]-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진을 1000 μL의 아세톤과 조합하여 형태 B에 대한 시드 결정을 제조하였다. 푸마르산/EtOH(248 mg, 1.0 당량)를 첨가하고, 48시간 동안 온도를 40℃와 5℃ 사이로 순환시키면서(40℃ 및 5℃에서 1시간 유지하면서 2℃/분으로 가열 및 냉각시킴) 샘플을 지속적으로 교반하였다. 샘플을 5℃에서 단리하였고 현탁액을 20℃에서 2시간 동안 교반하면서 평형화시켰다. 실온에서 여과에 의해 복굴절(birefringent) 고체를 수확하고 밤새 공기 건조시켰다. 3-(2,5-디플루오로페닐)-7-[1,1-디(메틸-d3)에틸-2,2,2-d3]-6-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메톡시]-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진(5.51 mmol)을 아세톤(3.5 mL, 16 부피)과 조합하였다. 생성된 용액(최소한의 잔류 고체를 가짐)에, 푸마르산(575 mg, 1.0 당량)을 첨가한 후, 시딩, 예를 들어 형태 B(∼10 mg)로 시딩하였다. 슬러리를 교반하면서 2시간 동안 40℃로 가열하고, 0.1℃/분의 속도로 20℃로 매우 천천해 냉각시키고, 2℃ 간격마다 1시간 동안 유지하고, 20℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 단리하고, 4시간 동안 공기 건조시켰다. 헤미푸마레이트 염 형태 B의 수율은 79%(2.02 g, 4.33 mmol)였다. 형태 A(상기와 같지만 아세톤 대신 아세토니트릴을 사용하여 제조됨)는 주위 조건에서 1주일 안에 형태 B로 전환되었다.
형태 B의 선택된 물리화학적 데이터를 수집하였다. 헤미푸마레이트 염 형태 B는 편광 현미경(PLM) 및 XRPD에 의해 결정질인 것으로 결정되었다. DSC 분석은 194.3℃(ΔH=1.7 J/g)에서의 매우 작은 흡열 및, 그 직후 199.6℃(ΔH=105 J/g)에서의 급격한 흡열을 나타내고, TGA 분석은 190℃까지 0.7%의 중량 손실을 나타낸다(도 7 참조). 양성자 NMR은 0.5:1 CI:API 비를 갖는 헤미 염을 확인하였다. 중량 측정 증기 흡착(GVS) 분석은 5 내지 95% RH에서 ＜0.1 % 중량의 수분 흡수율을 나타낸다. GVS 후, XRPD 패턴에서는 변화가 관찰되지 않았다.
1200 파운드의 힘의 압축력을 사용하여 대략 75 mg의 API로 된 압축된 펠릿을 형성하고, 디스텍(Distek) 2100A 용해 수조, 및 디스텍 순환기/히터(37℃로 설정됨)를 100 rpm의 패들 속도로 사용하여 각각의 펠릿(다이 표면적: 0.5 cm2)을 500 mL의 매질(1% 트윈(Tween) 80(폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트)을 갖는 수성 0.1 N HCl)을 함유하는 평평한 바닥 용기에 침지시킴으로써 고유 용해 속도를 결정하였다. 샘플의 분액(1 mL)을 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 및 120분에 용해 매질로부터 추출하고, 여과하고, HPLC에 의해 분석하였다. 용해 프로파일의 기울기는 화합물 1(유리 염기)에 대한 8.9 μg/(분·cm2)에 비해 6.2 μg/(분·cm2)의 헤미푸마레이트 염 형태 B의 고유 용해 속도에 상응한다.
형태 A의 선택된 물리화학적 데이터를 수집하였다. 헤미푸마레이트 염 형태 A는 편광 현미경(PLM) 및 XRPD에 의해 결정질인 것으로 결정되었다. DSC 분석은 62.1℃(ΔH=76 J/g)에서의 급격한 흡열 및, 그 후 195.2℃(ΔH=109 J/g)에서의 급격한 흡열을 나타내고, TGA 분석은 80℃까지 7%의 중량 손실을 나타낸다(도 6 참조).
PLM의 경우, 올림푸스(Olympus) DP70 카메라가 장착된 올림푸스 BX60 편광 현미경 또는 올림푸스 DP71 카메라가 장착된 올림푸스 BX51 편광 현미경을 사용하여 현미경 사진을 수집하였다.
화합물 1의 푸마레이트 염의 고체 상태 안정성은 하기 조건에서 2주 및 4주 동안 보관한 후 HPLC 및 XRPD에 의해 평가하였다: 40℃/75% RH(개방됨); 및 50℃/주위 RH(폐쇄됨). 이들 조건 하에 4주 후에는 HPLC 또는 XRPD 둘 다에서 유의미한 변화가 관찰되지 않았다.
40 mL/분의 N2 퍼지 하에 자동샘플러 및 냉장 냉각 시스템이 장착된 TA 기기 Q200 또는 Q2000 시차 주사 열량계를 사용하여 DSC를 수행하였다. 달리 언급되지 않는 한, 샘플의 DSC 열분석도를 압착된 Al 팬에서 15℃/분에서 얻었다.
Al 팬에서 나머지의 경우 40 mL/분 및 샘플의 경우 60 mL/분의 N2 퍼지 하에 TA 기기 Q500 열중량 분석기를 사용하여 TGA 열분석도를 얻었다. 달리 언급되지 않는 한, 샘플의 TGA 열분석도를 15℃/분에서 얻었다.
GVS 실험을 표면 측정 시스템 DVS-어드벤티지(Advantage) 상에서 수행하였다. 실험을 25℃에서 수행하였다. 기기를 단계 모드에서 작동시켰고 상대 습도를 10% RH의 증분으로 40% RH에서 75% RH로 증가시키고, 이어서 75% RH에서 5% Rh로 감소시키고, 이어서 5% RH에서 95% RH로 2번째로 증가시키고, 이어서 95% RH에서 5% RH로 감소시켰다. 질량 평형 기준은 0.003%의 시간에 따른 질량의 변화(dm/dt)로 설정하였다. 최소 20분의 단계 시간 및 최대 240분의 단계 시간을 지정하였다.
실시예 6
3-(2,5-디플루오로페닐)-7-[1,1-디(메틸-d 3 )에틸-2,2,2-d 3 ]-6-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메톡시]-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진의 헤미푸마레이트 형태 A(아세토니트릴 용매화물) 및 헤미푸마레이트 형태 B(용매화되지 않음)를 포함한, 본원에 기술된 선택된 염 형태에 대해 분말 X선 회절 패턴을 수집하였다. XRPD 회절도를 Cu Kα(λ1 = 1.54060 Å; λ2 = 1.54439 Å) 방사선, X선 튜브 전압 및 전류 40 kV 및 40 mA, 및 3° 2θ 개구부를 갖는 린스아이(LynxEye) 위치 감지 검출기를 사용하여 브루커(Bruker) D8 어드밴스(Advance) 시스템 상에서 획득하였다. 입사 빔 측면에 대한 구성은 하기와 같다: 괴벨 거울, 거울 출구 슬릿(0.2 mm), 2.5도 솔러(Soller) 슬릿, 및 빔 나이프. 회절 빔 측면에 대한 구성은 하기와 같다: 산란 방지 슬릿(8 mm) 및 2.5도 솔러 슬릿. 샘플을 무배경(zero-background) Si 웨이퍼 상에 평평하게 장착시켰다. 샘플을 30 rpm에서 회전시켰다. 데이터를 0.029° 2θ의 단계 크기 및 0.1초의 단계 시간에서 수집하였다. 샘플당 총 2분 22초의 스캔 시간 동안 2 내지 40° 2θ에서 데이터를 수집하였다. XRPD 패턴을 파날리티칼 하이스코어 플러스(Panalytical HighScore Plus) v 2.2로 가져왔다. 패턴으로부터 Kα2 기여도를 수학적으로 제거한 후, 배경 기준선을 결정하고, 이어서 신호 위치와 상대 강도를 결정하였다. 대안적으로, XRPD 회절도를 Ni 여과된 Cu Kα(45 kV/40 mA) 방사선 및 0.03° 2θ의 스텝 크기 및 엑셀러레이터(X'celerator) RTMS(실시간 멀티스트립, Real Time Multi-Strip) 검출기를 사용하여 파날리티컬 엑스퍼트 프로(X'Pert Pro) 회절계 상에서 획득하였다. 입사 빔 측면에 대한 구성: 가변 발산 슬릿(10 mm의 조사된 길이), 0.04 rad 솔러 슬릿, 고정 산란 방지 슬릿(0.50°), 및 10 mm 빔 마스크. 회절 빔 측면에 대한 구성: 가변 산란 방지 슬릿(10 mm의 관찰된 길이) 및 0.04 rad 솔러 슬릿. 샘플을 무배경 Si 웨이퍼 상에 평평하게 장착시켰다. 결과는 표 8에 나타나 있다.
Figure pct00019
실시예 7. 구강 비인간 영장류 교차 연구
이 연구의 목적은, 일(1)주일의 휴약 기간을 가지면서 4마리의 수컷 비인간 영장류 시노몰구스 원숭이에게 단일 경구 투여한 후 시험 물품의 약동학(PK) 프로파일을 결정하는 것이다. 투여 및 교차 설계는 표 9에 나타난 바와 같다.
이 연구에는 4마리의 수컷 동물이 사용되고, 4마리의 연구 동물은 1주일의 휴약 기간을 갖는 3개의 투여 단계 각각에 대해 사용된다. 용량 투여 전에 밤새 먹이를 주지 않고, 용량 투여 4시간 후에 먹이를 다시 돌려준다. 물은 자동 급수 장치에 의해 자유롭게 제공된다. 동물 4마리 중 2마리는 미리 화합물 1로 처리되고, 나머지 2마리는 화합물 1로 처리되지 않는다. 시험 물품(M-3, N-3, 또는 K-13)은 캡슐화된 분말로서 제공되고; 예를 들어 폴리올레핀 병에서 빛으로부터 보호된 채로 실온에서 보관된다. 표 10은 연구 결과를 요약하고, 이는 화합물 1의 유리 염기를 투여받은 대상체에 비해 마이크로화된 및 마이크로화되지 않은 형태 둘 다의 화합물 1의 푸마레이트 염이 화합물 1에 대해 더 우수한 노출을 제공함을 보여준다.
Figure pct00021
이 실시예에서 화합물 1 헤미푸마레이트의 마이크로화된 및 마이크로화 되지 않은 입자는 표 11(마이크로화됨) 및 표 12(마이크로화되지 않음)에 기술되어 있다.
Figure pct00022
Figure pct00023
실시예 8. 고유 용해 속도
1% 트윈 80(폴리옥시에틸렌 (80) 소르비탄 모노올레에이트)을 갖는 0.1 N 염산에서 USP <1087>에 따라 화합물 1 및 화합물 1의 7개의 상이한 염에 대한 고유 용해 속도(IDR)의 결정을 수행하였다. 1200 파운드의 힘의 압축력을 사용하여 대략 75 mg의 API를 함유하는 압축된 펠릿을 제조하였고, 디스텍 2100A 용해 수조, 및 디스텍 순환기/히터(37℃로 설정됨)를 100 rpm의 패들 속도로 사용하여 각각의 펠릿(다이 표면적: 0.5 cm2)을 500 mL의 매질을 함유하는 평평한 바닥 용기에 침지시켰다. 샘플의 분액(1 mL)을 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 및 120분에 용해 매질로부터 추출하고, 여과하고, HPLC에 의해 분석하였다.
시험된 각각의 화합물의 고유 용해 속도 및 용해도의 요약은 표 13 및 표 14에 나타나 있다.
Figure pct00024
Figure pct00025
실시예 9. 고체 상태 안정성
화합물 1 및 화합물 1의 7개의 염의 고체 상태 안정성은, 실시예 8에서와 같이, 하기 조건에서 2주 및 4주 동안 보관한 후 HPLC 및 PXRD에 의해 평가하였다: 40℃/75% RH(개방됨); 및 50℃/주위 RH(폐쇄됨).
4주 이하 동안 40℃/75% RH(개방됨), 및 50℃/주위 RH(폐쇄됨)에 노출된 화합물의 HPLC 데이터에서 유의미한 변화가 관찰되지 않았다. 안정성 샘플의 XRPD 분석은, 40℃/75% RH에서 화합물 1(유리 염기)에 대하여 10° 2θ에서 작은 신호가 관찰된 HCl 염을 제외하고는, 보관 조건에서 4주 후 SRPD 패턴에 유의미한 변화가 없음을 나타낸다.
IDR 및 고체 상태 안정성 분석을 위한 HPLC는 G1311B 쿼드 펌프, G1329B 자동샘플러, G1330B 자동샘플러 온도 조절 장치, 컬럼 스위치 밸브가 있는 G1316A 컬럼 온도 조절기, 및 G4212B 다이오드 어레이 검출기가 장착된 애질런트(Agilent) 1260 인피니티(Infinity) 시스템으로 수행하였다.
실시예 10. 융점
화합물 1과 이의 7개의 염(실시예 8에서와 같음)의 융점을 수집하였고, 그 결과는 표 15에 요약되어 있다.
Figure pct00026

Claims (42)

  1. 3-(2,5-디플루오로페닐)-7-[1,1-디(메틸-d 3 )에틸-2,2,2-d 3 ]-6-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메톡시]-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진의 푸마레이트 염인 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 3-(2,5-디플루오로페닐)-7-[1,1-디(메틸-d 3 )에틸-2,2,2-d 3 ]-6-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메톡시]-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진의 헤미푸마레이트 염인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물:
    Figure pct00027

    상기 식에서, X는 0.5, 1, 또는 2이다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 무수물, 반수화물, 일수화물, 또는 이수화물인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 용매화물인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 형태인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 고체 형태는 CuKα1 방사선(1.54060 Å)에 기초하여, 또는 약 9.76 Å에서의 d-간격에 기초하여, 약 9.05 ±0.2°에서 2-세타 신호를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, 고체 형태는 CuKα1 방사선(1.54060 Å)에 기초하여, 또는 약 9.76 Å, 약 5.73 Å, 약 3.96 Å, 및 약 3.61 Å에서의 d-간격에 기초하여, 약 9.05 ±0.2°, 약 15.46 ±0.2°, 약 22.55 ±0.2°, 및 약 24.61 ±0.2°에서 2-세타 신호를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인 화합물.
  9. 제6항에 있어서, 고체 형태는 실질적으로 도 5에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인 화합물.
  10. 제6항에 있어서, 고체 형태는 약 199.6 ±3.0(예를 들어, ±0.5)℃에서 흡열 신호를 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는 것인 화합물.
  11. 제6항에 있어서, 고체 형태는 실질적으로 도 7에 도시된 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는 것인 화합물.
  12. 제6항에 있어서, 고체 형태는 실질적으로 도 7에 도시된 열중량 분석을 갖는 것인 화합물.
  13. 제6항에 있어서, 고체 형태는 CuKα1 방사선(1.54060 Å)에 기초하여, 또는 약 11.5 Å 또는 약 4.07 Å에서의 d-간격에 기초하여, 약 7.70 ±0.2° 또는 약 21.80 ±0.2°에서 2-세타 신호를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인 화합물.
  14. 제6항에 있어서, 고체 형태는 CuKα1 방사선(1.54060 Å)에 기초하여, 또는 약 11.5 Å, 약 4.07 Å, 약 3.50 Å, 및 약 3.10 Å에서의 d-간격에 기초하여, 약 7.70 ±0.2°, 약 21.80 ±0.2°, 약 25.44 ±0.2°, 및 약 28.75 ±0.2°에서 2-세타 신호를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인 화합물.
  15. 제6항에 있어서, 고체 형태는 실질적으로 도 4에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인 화합물.
  16. 제6항에 있어서, 고체 형태는 약 62.1 ±3.0(예를 들어, ±0.5)℃, 약 195.2 ±3.0(예를 들어, ±0.5)℃, 또는 둘 다에서 흡열 신호를 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는 것인 화합물.
  17. 제6항에 있어서, 고체 형태는 실질적으로 도 6에 도시된 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는 것인 화합물.
  18. 제6항에 있어서, 고체 형태는 실질적으로 도 6에 도시된 열중량 분석을 갖는 것인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 정제된 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 3-(2,5-디플루오로페닐)-7-[1,1-디(메틸-d 3 )에틸-2,2,2-d 3 ]-6-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메톡시]-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진, 푸마르산, 그리고 아세톤 또는 아세토니트릴을 포함하는 용매를 포함하는 용액으로부터 화합물을 침전시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조되고, 상기 방법은 침전된 화합물을 건조시키는 것을 선택적으로 포함하는 것인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 약학 조성물인 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 화합물은 적어도 약 90 중량%의 양으로 조성물에 존재하는 것인 조성물.
  25. 제22항에 있어서, 화합물로 실질적으로 이루어진 약학 조성물인 조성물.
  26. 3-(2,5-디플루오로페닐)-7-[1,1-디(메틸-d 3 )에틸-2,2,2-d 3 ]-6-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메톡시]-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 입자로서,
    1) 약 3.0 내지 4.0 m2/g(예를 들어, 약 3.6 m2/g)의 비표면적; 또는
    2) 약 0.15 내지 50 μm의 직경
    중 하나 이상을 포함하는 입자.
  27. 제26항에 있어서, 화합물은 입자의 약, 또는 적어도 약 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 질량%인 입자.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 입자 표면을 포함하며, 입자 표면은 입자 표면의 적어도 일부 상에 코팅을 포함하는 것인 입자.
  29. 제26항 또는 제27항에 있어서, 코팅 내에 캡슐화된 입자.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 코팅은 코팅된 입자의 25 질량% 이하인 입자.
  31. 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.2 내지 20 μm(예를 들어 약 1 내지 10 μm, 예를 들어 약 2 내지 6 μm, 예를 들어 약 4 μm)의 직경을 포함하는 입자.
  32. 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 입자인 입자.
  33. 제26항 내지 제32항 중 어느 한 항의 입자를 포함하는 조성물.
  34. 복수의 제26항 내지 제32항 중 어느 한 항의 입자를 포함하는 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 복수의 입자는
    1) 약 1.5 내지 1.9 μm(예를 들어, 약 1.7 μm)의 표면 가중 평균(D3,2);
    2) 약 3.5 내지 4.5 μm(예를 들어, 약 3.9 μm)의 부피 가중 평균 직경(D4,3);
    3) 약 0.5 내지 0.9 μm(예를 들어, 약 0.7 μm)의 d(0.1);
    4) 약 2.5 내지 3.5 μm(예를 들어, 약 2.9 μm)의 d(0.5);
    5) 약 6 내지 9 μm(예를 들어, 약 7.8 μm)의 d(0.9);
    6) 약 0.7 내지 3.4(예를 들어, 약 2.4)의 스팬(span);
    7) 약 0.6 내지 1.0(예를 들어, 약 0.8)의 균등 계수; 또는
    8) 약 1.4 내지 1.6(예를 들어, 약 1.5)의 굴절률
    중 하나 이상을 포함하는 것인 조성물.
  36. 약학적으로 허용되는 담체, 및 제26항 내지 제32항 중 어느 한 항의 입자 또는 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 약학 조성물.
  37. 제26항 내지 제32항 중 어느 한 항의 입자, 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항의 조성물, 또는 제36항의 약학 조성물을 포함하는 경구 제형.
  38. 제37항에 있어서, 복수의 입자를 분말로서 또는 압축 분말로서 포함하는 경구 제형.
  39. 적어도 하나의 용기에 수용된, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물, 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항의 조성물, 제26항 내지 제32항 중 어느 한 항의 입자, 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항의 조성물, 제36항의 약학 조성물, 또는 제37항 또는 제38항의 경구 조성물.
  40. GABAA 수용체 관련 질환 또는 중추 신경계의 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에서 GABAA 수용체 관련 질환 또는 중추 신경계의 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물, 입자, 조성물, 약학 조성물, 또는 경구 제형의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  41. 3-(2,5-디플루오로페닐)-7-[1,1-디(메틸-d 3 )에틸-2,2,2-d 3 ]-6-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메톡시]-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진의 설페이트, 하이드로클로라이드, 포스페이트, 토실레이트, 말로네이트, 또는 말리에이트 염인 화합물.
  42. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물, 입자, 조성물, 약학 조성물, 또는 경구 제형 또는 제41항의 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
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