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KR20250002687A - 트레프로스티닐 소프트 미스트 흡입제 - Google Patents

트레프로스티닐 소프트 미스트 흡입제 Download PDF

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KR20250002687A
KR20250002687A KR1020247039635A KR20247039635A KR20250002687A KR 20250002687 A KR20250002687 A KR 20250002687A KR 1020247039635 A KR1020247039635 A KR 1020247039635A KR 20247039635 A KR20247039635 A KR 20247039635A KR 20250002687 A KR20250002687 A KR 20250002687A
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South Korea
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treprostinil
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시앙롱 다이
샤오이 리
레이 인
링칭 천
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자오커 파마슈티컬 (광저우) 컴퍼니., 리미티드
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Abstract

본 발명은 종래의 트레프로스티닐 제제보다 소프트 미스트 흡입기에서 더 나은 무화 효과를 구현할 수 있고, 해당 약물 제제 중의 활성 물질이 1년, 2년 또는 그 이상의 보관 기간 동안 안정적인 트레프로스티닐을 포함하는 액체이고 추진제가 없는 약물 제제를 제공한다.

Description

트레프로스티닐 소프트 미스트 흡입제
본 발명은 약물 제제 분야에 속하는 것으로서, 특히 트레프로스티닐 소프트 미스트 흡입제에 관한 것이다.
트레프로스티닐은 화학 명칭이 [[(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-2-하이드록시-1-[(3S)-3-하이드록사옥틸]-1H-벤조[f]인덴-5-일]옥시]아세트산이고, 화학식은 다음과 같다.
현재 트레프로스티닐의 이미 개발되어 판매되고 있는 제제는 세 가지가 있는 바, 각각 피하 또는 정맥 주사용(레모둘린, 20ml: 20㎎), 서방정제(Orenitram, 0.125㎎/0.25㎎) 및 초음파 펄스를 통해 무화시키는 흡입제(Tyvaso, 1.74㎎/0.29ml)이다.
FDA의 환자 중심 약물 개발 제안서인 “The voice of the patient”에 따르면, 환자들은 일상 생활에 지장을 주는 폐고혈압과 관련된 다양한 증상을 개선하기 위해 보다 편리하고 효과적인 치료법을 찾고 있다. 업무, 화장실 사용, 샤워 등 진행 중인 모든 활동을 즉시 중단해야 하는 약물 투여 방식에 비해 언제 어디서나 간편하게 사용할 수 있는 치료 방법을 원하고 있다.
흡입 약물 투여는 특수 약물 투여 장치를 통해 하나 이상의 약물을 호흡기의 깊숙한 위치의 폐에 도입하여 국소적 또는 전신적 효과를 발휘하는 약물 투여 방식이다. 흡입 제제에는 주로 흡입 에어로졸, 흡입 분무제 및 무화기에 사용되는 액체 제제의 세 가지 주요 유형이 포함된다.
Tyvaso는 무화기에 사용되는 액체 제제이고, United Therapeutics Corporation에서 개발한 트레프로스티닐 흡입 시스템(미국 특허 US10076505 참조)으로서, 무화기를 통해 트레프로스티닐 액체 약물 제제를 안개 상태로 변환하고 인체의 폐로 흡입하여 약물의 치료 효과를 달성한다. 그러나 폐동맥 고혈압은 만성 질환이고, 일반적으로 20 ~ 40세에 발병률이 높으며 치료를 받은 중증 내지 경증 환자들은 여전히 외출 및 업무가 가능하고, 제품 요구 사항에 따라 에어로졸 흡입제 Tyvaso는 부피가 크고 휴대하기 불편한 특정 무화 장치를 사용해야 한다. 무화 장치를 사용할 때, 약액을 첨가한 후 하루에 깨어있을 때 4 시간마다 한번씩 4 회 사용하여야 하고, 사용 시 외부 전원을 사용할 수 있으며, 하루의 사용 및 대기 과정에 장치를 평평하게 놓거나 넘어지면 않되기 때문에, 외출 환자가 일상적으로 에어로졸 흡입제 Tyvaso를 사용한 것은 여전히 불편하고 업무와 삶의 질에 영향을 미친다.
미국 특허 US10898494에 따르면, Liquid Technologies사는 트레프로스티닐 건조 분말 흡입제를 개발하였는 바, 흡입 분말 에어로졸에 속하며, 25 마이크로그램의 트레프로스티닐을 건조 과립 제제로 제조하여 캡슐에 담고 건조 분말 흡입기를 통해 환자의 체내에 흡입한다. 그러나 건식 분말 흡입제, 흡입 분말 에어로졸의 약물 입자 크기가 비교적 작고(1 ~ 5μm), 입자 간 비교적 강한 상호작용(반데르발스 힘, 정전기력 및 모세관 힘)이 존재하여 입자 간의 응집성이 증가하여 저장 과정에 쉽게 덩어리로 뭉쳐 입경이 변화하여 약물의 효능에 영향을 미치기 때문에 일반적으로 약물 분말의 응집 현상을 방해하기 위해 캐리어 과립을 사용해야 한다. 일반적으로, 입경이 70 ~ 100μm인 캐리어 과립을 첨가하고 입경이 0.5 ~ 7μm인 약물 미세 분말과 혼합하여 약물 미세 분말이 캐리어 과립 표면에 흡착되게 하고, 사용 시 환자의 흡입 과정에서 약물 미세 분말이 캐리어 과립로부터 분리되어 인체의 폐에 진입하여 침착되며, 특허 USPatent10076505에 기술된 처방은 “1.06% 트레프로스티닐 나트륨, 92.44% 알긴산 이수화물, 2% 폴리소르베이트 80, 4% L 류신, 0.27% 구연산 나트륨 이수화물 및 0.23% 염화나트륨”이고, 큰 입경의 대분자 다당류 화합물 알긴산염을 담체로 하여 트레보프로스트 나트륨 미세 분말과 혼합하여 트레보프로스트 흡입제로 제조하지만, 환자의 흡입 과정에서. 약 20 ~ 30% 정도의 약물만 폐로 전달되고 다량의 약물과 부형제가 입과 목에 침착되어 최종적으로 위장으로 들어가 소화기기를 통해 부작용을 일으킬 수 있다. 강한 이물감을 유발하기 쉽고 인두가 민감한 환자의 경우 스트레스성 기침을 유발하여 흡입 체험에 영향을 미친다.
미국 특허 US20190030268은 정량 투여를 위한 추진제가 없는 액체 약물 흡입 장치인 소프트 미스트 흡입 장치에 대해 자세히 설명한다. 무화기 중의 약물 제제 용액은 폐에 작용하는 에어로졸로 변환되고, 약물 용액은 고압 방식으로 무화기에 의해 분출된다. 이러한 유형의 흡입기는 본 발명의 액체 제제에 특히 적합하다. 이 흡입 장치는 길이가 약 8cm ~ 18cm 미만, 폭이 약 2.5cm ~ 5cm로 콤팩트한 형태이며, 조작이 간편하고 환자가 어디서나 휴대하여 사용할 수 있어 환자의 약물 사용에 편리를 도모한다.
도 1은 가압 상태 하의 흡입 장치의 단면을 보여준다. 흡입 장치는 무화기(1), 액체(2), 용기(3), 액체 구획실(4), 압력 발생기(5), 브라켓(6), 구동 스프링(7), 수송관(9), 체크 밸브(10), 노즐(12), 흡입 노즐(13), 에어로졸(14), 공기 흡입구(15), 상부 케이스(16), 내부 부품(17), 하부 케이스(18)를 포함한다.
상기 흡입 장치를 사용하여 본 발명의 흡입 가능한 용액을 투여하면, 1 회의 스프레이로 소량의 액체, 약 70 μl 미만, 예를 들어 약 30 μl 미만 또는 약 15 μl 미만의 약물 용액을 무화시켜 에어로졸의 흡입 가능한 부분이 치료의 효과적인 양에 대응되도록 한다. 분사된 에어로졸의 평균 입경은 10㎛ 또는 15㎛ 미만이다. 이 소프트 미스트 흡입 장치에 대한 자세한 설명은 US20190030268을 참조할 수 있다.
미국 특허 US20190030268에 공개된 흡입 장치는 길이가 약 8cm ~ 18cm 미만, 폭이 약 2.5cm ~ 5cm로 콤팩트한 형태이며, 조작이 간편하고 환자가 어디서나 휴대하여 사용할 수 있어 환자의 약물 사용에 편리를 도모한다.
그러나 시중에는 트레프로스티닐 약물 투여에 관한 소프트 미스트 흡입제가 존재하지 않는다. 소프트 미스트 흡입 장치는 시중의 Tyvaso 에어로졸 흡입 장치보다 더욱 작고 편리하여 환자의 흡기 속도에 대한 요구가 낮으며, 동시 약물 투여 시간이 길고 분무 지속 시간이 길며, 환자는 자연스럽게 호흡하기만 하면 약물이 폐에 충분하게 침착되어 활용도가 높으며; 건조 분말 흡입제 또는 흡입 분말 에어로졸에 있어서는 목의 이물감을 개선하고 약물 투여량을 줄일 수 있다.
본 발명은 액체이고 추진제가 없는 약물 제제 및 약물 제제를 소프트 미스트 흡입 장치에 의해 무화하여 약물 제제를 투여하는 방법을 제공한다. 그리고 상기 흡입기에서 용액의 최적 무화를 구현할 수 있는 요구를 충족한다. 그리고 약물 제제 중의 활성 물질이 수년(구체적으로 1년 또는 2년일 수 있음)의 보관 기관 동안 안정적이도록 보장한다.
본 발명의 제1 양태로, 약물 제제를 제공하는 바, (a) 트레프로스티닐 또는 트레프로스티닐의 약학적으로 허용가능한 염; (b) 용매; (c) 약학적으로 허용가능한 가용화제; 및 (d) 약학적으로 허용가능한 방부제를 포함한다.
나아가, 상기 약물 제제는 액체 형태이다.
나아가, 상기 약물 제제에는 추진제를 포함하지 않는다.
나아가, 상기 트레프로스티닐, 트레프로스티닐의 약학적으로 허용가능한 염은 그 각각의 입체 이성질체 중 하나 이상이다.
나아가, 상기 트레프로스티닐은 트레프로스티닐의 다양한 결정형 중의 하나 이상의 혼합물로서, 예를 들어 US9822057B2에 나열된 결정형, EP2970091A1에 나열된 결정형, 또는 미국 특허 번호가 5153222, 5234953, 6521212, 6756033, 6803386, 7199157, 6054486, 7417070, 7384978, 7879909, 8563614, 8252839, 8536363, 8410169, 8232316, 8609728, 8350079, 8349892, 7999007, 8658694, 8653137, 9029607, 8765813, 9050311, 9,199,908, 9,278,901, 8,747,897, 9,358,240, 9,339,507, 9,255,064, 9,278, 902, 9, 278,903, 9,758,465；9,422,223；9,878,972；9,624,156인 미국 특허; 미국이 발표한 특허 출원 번호 2009-0036465, 2008-0200449, 2008-0280986, 2008-024697, 2010-0275616, 2010-0275616, 2011-0184262, 2011-0184295, 2011-0323567, 2011-0323567, 2010323567, 20103-0323567, 2016-0030356, 2016-0030356, 2016-0051505, 2016-0051505, 2016-0030355, 2016-0143868, 2010-0328232, 2015-0148414, 2016-0045470, 2016-0129087, 2010-0129087, 2010-0095432, 2018-0153847의 특허 및 PCT 간행물 번호가 WO00/57701, WO2016010538, WO2016038532, WO2016038532, WO2018/058124인 특허 등 미국 특허에 공개된 여려 형식의 트레프로스티닐이다.
일부 구체적인 실시형태에서, 상기 트레프로스티닐의 약학적으로 허용가능한 염은 특허 US9988334B2에 언급된 트레프로스티닐의 염 중의 하나 이상이다.
일부 구체적인 실시형태에서, 상기 트레프로스티닐의 약학적으로 허용가능한 염은 트레프로스티닐의 나트륨염, 칼슘염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, L-아르기닌염, 라이신염, 글루코사민염, 암모늄염, 콜린염 중 하나에서 선택된다.
나아가, 상기 약물 제제에서 트레프로스티닐 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 함량 범위는 0.086 ~ 0.6mg/ml이며; 일부 구체적인 실시형태에서, 해당 함량 범위는 0.080 ~ 0.12mg/ml이고, 일부 구체적인 실시형태에서, 해당 함량 범위는 0.013 ~ 0.18mg/ml이며, 일부 구체적인 실시형태에서, 해당 함량 범위는 0.19 ~ 0.3mg/ml이고, 일부 구체적인 실시형태에서, 해당 함량 범위는 0.4 ~ 0.6mg/ml이다.
나아가, 상기 용매는 유기 용매 또는 물과 유기 용매의 혼합 용매로부터 선택되고; 바람직하게는, 상기 유기 용매는 알코올, N- 메틸피롤리돈, 벤질 벤조에이트, 디메틸설폭사이드의 하나 이상의 조합으로부터 선택되며; 더욱 바람직하게는, 상기 알코올은 메탄올, 에탄올, n - 프로판올, 이소프로판올, n - 부탄올, 이소부탄올, tert - 부탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 벤젠으로부터 선택되며; 더더욱 바람직하게는, 상기 용매는 에탄올, 벤질 알코올의 조합, 또는 에탄올, 벤질 알코올, 물의 조합, 또는 에탄올, 벤질 알코올 및 N-메틸피롤리돈의 조합, 또는 에탄올, 벤질 알코올 및 디메틸 설폭사이드의 조합 중에서 선택된다.
일부 구체적인 실시형태에서, 상기 용매는 물과 에탄올의 혼합물이고, 아울러 에탄올은 일정한 침투 촉진 역할을 갖는다. 일 구체적인 실시형태에서, 에탄올의 양은 약 100mg/ml ~ 300mg/ml이다. 일부 구체적인 실시형태에서, 에탄올의 양은 100mg/ml ~ 150mg/ml이고, 일부 구체적인 실시형태에서, 에탄올의 양은 200mg/ml ~ 300mg/ml이며, 일부 구체적인 실시형태에서, 에탄올의 양은 160mg/ml ~ 200mg/ml이고, 일부 구체적인 실시형태에서 에탄올의 양은 210mg/ml ~ 250mg/ml이며, 일부 구체적인 실시형태에서 에탄올의 양은 250mg/ml ~ 300mg/ml이다.
나아가, 일부 구체적인 실시형태에서, 상기 약물 제제에서의 안정제 아미노트리올이고, 아울러 아미노트리올은 알칼리도 조절제 또는 완충제로 사용되며, 바람직하게는 아미노트리올의 양은 약 0.05mg/ml ~ 0.2mg/ml이며; 다른 일부 구체적인 실시형태에서, 안정제는 수산화 나트륨, 구연산 나트륨 또는 Tween-80이다.
일부 실시형태에서, 상기 약물 제제는 하나 이상의 삼투압 조절제를 더 포함할 수 있으며, 상기 삼투압 조절제는 염화나트륨, 염화마그네슘, 글루코오스, 염화나트륨, 인산염, 구연산염 중 하나 이상에서 선택되고, 일부 구체적인 실시형태에서, 염화나트륨은 삼투압 조절제로서 전체 용액 삼투압을 300 ± 30mOsm/kg으로 최적으로 조절할 수 있으며, 일부 구체적인 실시형태에서, 전체 염화나트륨의 양은 0.1mg/ml 내지 9mg/ml로서, 예를 들어 0.1mg/ml, 0.5mg/ml, 2.0mg/ml, 2.5mg/ml, 3.0mg/ml, 3.5mg/ml, 4.0mg/ml, 4.5mg/ml, 5.0mg/ml, 5.5mg/ml, 6.0mg/ml, 6.5mg/ml, 7.0mg/ml, 7.5mg/ml, 8.0mg/ml, 8.5mg/ml, 9.0mg/ml일 수 있다.
나아가, 상기 약물 제제는 항미생물 특성을 제공하고 나아가 안정성을 제공하는 하나 이상의 방부제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 방부제는 방향족산 및 페놀의 화합물, 또는 이러한 화합물의 혼합물이다. 일부 구체적인 실시형태에서, 상기 방부제는 Tween - 80, 구연산 나트륨, m - 크레졸, 벤조산 나트륨, 클로르헥시딘 아세테이트, 클로르헥시딘 글루콘산염, 50% 염화 벤잘코늄 중 하나 이상의 조합이며; 일부 구체적인 실시형태에서, 상기 방부제는 50% 염화 벤잘코늄이고, 이는 아울러 계면활성제 및 가용화제로서 사용할 수 있으며, 바람직하게는, 50% 염화 벤잘코늄의 양은 약 0.1mg/ml ~ 약 9mg/ml로서, 예를 들어 0.1mg/ml, 0.5mg/ml, 2.0mg/ml, 2.5mg/ml, 3.0mg/ml, 3.5mg/ml, 4.0mg/ml, 4.5mg/ml, 5.0mg/ml, 5.5mg/ml, 6.0mg/ml, 6.5mg/ml, 7.0mg/ml, 7.5mg/ml, 8.0mg/ml, 8.5mg/ml, 9.0mg/ml일 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 약물 제제는 산도 조절제를 더 포함하며, 일 구체적인 실시형태에서, 상기 산도 조절제는 염산이고, 다른 일부 구체적인 실시형태에서, 상기 산도 조절제는 구연산, 벤조산, 아세트산 및 기타 약학적으로 허용가능한 산도 조절제 중에서 선택될 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 상기 약물 제제의 pH는 6.5 ~ 8.5이다.
일부 구체적인 실시형태에서, 상기 약물 제제는 흡입가능한 제제이다.
다른 일부 구체적인 실시형태에서, 상기 약물 제제는 흡입가능한 제제이고, 소프트 미스트 흡입 장치에 의해 무화되거나 또는 공기 압축 무화기에 의해 무화되어 투여되며, 바람직하게는, 소프트 미스트 흡입 장치와 함께 상기 약물 제제를 투여하고, 더욱 바람직하게는, 미국 특허 US20190030268에 개시된 소프트 미스트 흡입 장치에 의해 상기 약물 제제를 사용할 수 있다.
나아가, 본 약물 제제는 환자의 흡기 유속에 대한 요구가 낮고, 환자는 단순히 자연스럽게 호흡하는 것만으로도 약물이 폐에 충분하게 침착되게 할 수 있다. 폐에서의 침착을 증가시켜 약물의 전달을 개선한다.
본 발명이 제공하는 트레프로스티닐 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 액체 상태이고 추진제가 없는 약물 제제는 소프트 미스트 흡입기에서 용액의 최적 무화를 구현할 수 있다. 그리고 약물 제제 중의 활성 물질이 수년(구체적으로 1년 또는 2년일 수 있음)의 보관 기관 동안 안정적이도록 보장한다.
도 1은 소프트 미스트 흡입 장치의 가압 상태 하의 단면도이다.
도 2는 주요 성분의 24 개월의 화학적 안정성이다.
본 발명이 제공하는 트레프로스티닐을 포함하는 액체 상태이고 추진제가 없는 약물 제제를 제공하고 필요한 표준을 충족시켜 소프트 미스트 흡입기에서 용액의 최적 무화를 구현할 수 있다.
이하에서 “소프트 미스트 흡입기”라는 용어는 이전에 미국 특허 US20190030268에 개시된 정량 투여를 위한 추진제가 없는 액체 약물 흡입 장치인 소프트 미스트 흡입 장치이다. 이는 특히 본 발명의 흡입가능한 제제에 적합하다. 1 회 분사에 의해 형성된 에어로졸의 입경은 10미크론 미만, 바람직하게는 5 미크론 미만인 것이 바람직하다.
아래에서 사용되는 트레프로스티닐의 출처는 CHIROGATE INTERNATIONAL사이고, 제품 로트 번호는 L-200-727이다.
Tyvaso가 사용하는 흡입 장치는 초음파 격자 진동 무화기인 Nebu-tec Optineb-irModelON-100/7이고, 사용한 모델은 TD-100과 TD-300이다.
이미 시판 중인 Tyvaso 흡입 제제는 매일 4 회 사용, 1 회 3 차의 흐흡, 매 회 약 6 마이크로그램의 약물을 투여해야 하며, 이 유효 임상 데이터에 따라 트레프로스티닐 흡입가능한 제제의 용매 함량을 결정한다.
미국 특허 US20190030268에 언급된 흡입가능한 장치는 1 회 분사 과정에 적은 양의 액체, 약 70 μl 미만, 예를 들어 약 30 μl 미만 또는 약 15 μl 미만의 약물 용액을 무화시키므로 본 제품은 대응되게 약 0.086mg/ml ~ 0.4mg/ml의 트레프로스티닐을 포함한다.
실시예 1: 샘플 1 및 샘플 2의 흡입가능한 용액의 제조
성분은 표 1에 나열되어 있으며, 표 1에 따라 트레프로스티닐과 50% 염화 벤잘코늄를 100ml 계량 플라스크에 넣는다. 95% 에탄올을 넣어 용해시킨다. 아미노트리올과 염화나트륨을 넣고 적당량의 주사용수를 넣은 후 초음파 처리로 완전히 용해시킨다. 마지막으로 정제수로 부피를 고정하고 상응한 pH로 조절한다.
샘플 1 및 샘플 2의 100ml 흡입가능한 용액의 성분 함량
성분 샘플 1 샘플 2
트레프로스티닐 8.6mg 60mg
아미노트리올 10mg 10mg
염화나트륨 500mg 500mg
50% 염화 벤잘코늄 20mg 20mg
95% 에탄올 20g 20g
주사용수 100ml까지 첨가 100ml까지 첨가
HCl로 pH 조절 6.8 6.8
샘플 1 및 샘플 2의 흡입가능한 용액의 함량 측정
샘플 번호 성분 농도(mg/ml) 함량 측정(%)
샘플 1 트레프로스티닐 0.0879 98.81
샘플 2 트레프로스티닐 0.5972 100.20
실시예 2: 샘플 3, 샘플 4 및 샘플 5의 흡입가능한 용액의 제조
성분은 표 3에 나열되어 있으며, 표 3에 따라 트레프로스티닐과 50% 염화 벤잘코늄를 100ml 계량 플라스크에 넣는다. 95% 에탄올을 넣어 용해시킨다. 아미노트리올과 염화나트륨을 넣고 적당량의 주사용수를 넣은 후 초음파 처리로 완전히 용해시킨다. 마지막으로 정제수로 부피를 고정하고 상응한 pH로 조절한다.
샘플 3, 샘플 4 및 샘플 5의 100ml 흡입가능한 용액의 성분 함량
성분 샘플 3 샘플 4 샘플 5
트레프로스티닐 30mg 30mg 30mg
아미노트리올 10mg 10mg 10mg
염화나트륨 500mg 500mg 500mg
50% 염화 벤잘코늄 5mg 20mg 30mg
95% 에탄올 20g 20g 20g
주사용수 100ml까지 첨가 100ml까지 첨가 100ml까지 첨가
HCl로 pH 조절 6.8 6.8 6.8
샘플 3, 샘플 4 및 샘플 5의 흡입가능한 용액의 함량 측정
샘플 번호 성분 농도(mg/ml) 함량 측정(%)
샘플 3 트레프로스티닐 0.2977 98.02
샘플 4 트레프로스티닐 0.3062 97.47
샘플 5 트레프로스티닐 0.2908 99.69
실시예 3: 샘플 6 및 샘플 7의 흡입가능한 용액의 제조
성분은 표 5에 나열되어 있으며, 표 5에 따라 트레프로스티닐과 50% 염화 벤잘코늄를 100ml 계량 플라스크에 넣는다. 95% 에탄올을 넣어 용해시킨다. 아미노트리올과 염화나트륨을 넣고 적당량의 주사용수를 넣은 후 초음파 처리로 완전히 용해시킨다. 마지막으로 정제수로 부피를 고정하고 상응한 pH로 조절한다.
샘플 6 및 샘플 7의 100ml 흡입가능한 용액의 성분 함량
성분 샘플 6 샘플 7
트레프로스티닐 30mg 30mg
염화나트륨 500mg 500mg
아미노트리올 5mg 20mg
50% 염화 벤잘코늄 20mg 20mg
95% 에탄올 20g 20g
주사용수 100ml까지 첨가 100ml까지 첨가
HCl로 pH 조절 6.8 6.8
샘플 6 및 샘플 7의 흡입가능한 용액의 함량 측정
샘플 번호 성분 농도(mg/ml) 함량 측정(%)
샘플 6 트레프로스티닐 0.3029 99.56
샘플 7 트레프로스티닐 0.3081 99.70
실시예 4: 샘플 8 및 샘플 9의 흡입가능한 용액의 제조
성분은 표 7에 나열되어 있으며, 표 7에 따라 트레프로스티닐과 50% 염화 벤잘코늄를 100ml 계량 플라스크에 넣는다. 95% 에탄올을 넣어 용해시킨다. 아미노트리올과 염화나트륨을 넣고 적당량의 주사용수를 넣은 후 초음파 처리로 완전히 용해시킨다. 마지막으로 정제수로 부피를 고정하고 상응한 pH로 조절한다.
샘플 8 및 샘플 9의 100ml 흡입가능한 용액의 성분 함량
성분 샘플 8 샘플 9
트레프로스티닐 30mg 30mg
염화나트륨 10mg 900mg
아미노트리올 10mg 10mg
50% 염화 벤잘코늄 20mg 20mg
95% 에탄올 20g 20g
주사용수 100ml까지 첨가 100ml까지 첨가
HCl로 pH 조절 6.8 6.8
샘플 8 및 샘플 9의 흡입가능한 용액의 함량 측정
샘플 번호 성분 농도(mg/ml) 함량 측정(%)
샘플 8 트레프로스티닐 0.2977 98.24
샘플 9 트레프로스티닐 0.3102 97.35
실시예 5: 샘플 10 및 샘플 11의 흡입가능한 용액의 제조
성분은 표 9에 나열되어 있으며, 표 9에 따라 트레프로스티닐과 50% 염화 벤잘코늄를 100ml 계량 플라스크에 넣는다. 95% 에탄올을 넣어 용해시킨다. 아미노트리올과 염화나트륨을 넣고 적당량의 주사용수를 넣은 후 초음파 처리로 완전히 용해시킨다. 마지막으로 정제수로 부피를 고정하고 상응한 pH로 조절한다.
샘플 10 및 샘플 11의 100ml 흡입가능한 용액의 성분 함량
성분 샘플 10 샘플 11
트레프로스티닐 30mg 30mg
염화나트륨 500mg 500mg
아미노트리올 10mg 10mg
50% 염화 벤잘코늄 20mg 20mg
95% 에탄올 10g 30g
주사용수 100ml까지 첨가 100ml까지 첨가
HCl로 pH 조절 6.8 6.8
샘플 10 및 샘플 11의 흡입가능한 용액의 함량 측정
샘플 번호 성분 농도(mg/ml) 함량 측정(%)
샘플 10 트레프로스티닐 0.2977 99.02
샘플 11 트레프로스티닐 0.3102 100.15
실시예 6: 샘플 12 및 샘플 13의 흡입가능한 용액의 제조
성분은 표 11에 나열되어 있으며, 표 9에 따라 트레프로스티닐과 50% 염화 벤잘코늄를 100ml 계량 플라스크에 넣는다. 95% 에탄올을 넣어 용해시킨다. 아미노트리올과 염화나트륨을 넣고 적당량의 주사용수를 넣은 후 초음파 처리로 완전히 용해시킨다. 마지막으로 정제수로 부피를 고정하고 상응한 pH로 조절한다.
샘플 12 및 샘플 13의 100ml 흡입가능한 용액의 성분 함량
성분 샘플 12 샘플 13
트레프로스티닐 30mg 30mg
염화나트륨 500mg 500mg
아미노트리올 10mg 10mg
50% 염화 벤잘코늄 15mg 15mg
95% 에탄올 20g 20g
주사용수 100ml까지 첨가 100ml까지 첨가
HCl로 pH 조절 6.5 8.5
샘플 12 및 샘플 13의 흡입가능한 용액의 함량 측정
샘플 번호 성분 농도(mg/ml) 함량 측정(%)
샘플 12 트레프로스티닐 0.3046 97.13
샘플 13 트레프로스티닐 0.2977 99.22
실시예 7
샘플 3, 샘플 4 및 샘플 5를 각각 소프트 미스트 흡입기, 압축 공기 무화기(PARI SINUS), 초음파 진동 그리드 무화기(TD-7001)를 사용하여 무화시킨다. 그런 다음 Sprattec(STP5311, Malvern)을 사용하여 분출된 액적의 입경 분포를 측정한다. 결과는 표 13에 나와 있으며, 샘플 3, 샘플 4 및 샘플 5의 D50은 모두 10μm 미만이지만, 소프트 미스트 흡입기의 입경 분포가 더 작고 더 균일하다.
샘플 3, 샘플 4 및 샘플 5의 무화 입경 측정
샘플 번호 입경 소프트 미스트 흡입 장치로 무화 압축 공기 무화기로 무화 초음파 진동 그리드 무화기로 무화
샘플 3 D10 2.57 1.624 2.397
D50 4.507 5.441 4.133
D90 8.951 10.77 9.587
샘플 4 D10 2.531 1.817 2.003
D50 4.609 5.176 4.027
D90 8.84 11.02 8.61
샘플 5 D10 2.327 1.752 2.11
D50 4.248 5.274 4.407
D90 8.611 11.2 9.962
실시예 8: 실시예 1 - 7의 약물 제제에서 활성 성분의 화학적 안정성 검사
실시예 1-7에서의 샘플 1, 샘플 2, 샘플 3, 샘플 5, 샘플 7, 샘플 9, 샘플 11, 샘플 12 및 샘플 13을 15℃-25℃ 하에서 6 개월, 12 개월 및 24개월 방치하였을 때 각각 그 함량을 측정하고 그 결과는 표 14에 표시되어 있으며, 추세 비교는 도 2에 나와 있다.
실시예 1 -7 안정성 분석 결과
샘플 함량 측정
0 개월 6 개월 12 개월 24 개월
샘플 1 99.81% 101.23% 98.71% 98.96%
샘플 2 100.20% 101.01% 99.21% 99.58%
샘플 3 98.02% 99.37% 98.06% 99.94%
샘플 5 99.69% 98.89% 98.60% 99.82%
샘플 7 99.70% 98.96% 98.49% 99.90%
샘플 9 97.35% 99.07% 98.53% 99.13%
샘플 11 100.15% 97.68% 98.92% 99.53%
샘플 12 97.13% 97.30% 96.99% 96.71%
샘플 13 99.22% 100.09% 99.77% 100.18%
상기 내용은 단지 본 발명의 실시예에 지나지 않고, 본 발명을 제한하는 것이 아니며, 당업계의 기술인원들로 놓고 말하면 본 발명은 여러 가지 개변과 변화를 가질 수 있다. 발명의 기술적 사상의 요지를 벗어나지 않는 범위에서 진행된 수정, 대체, 개선 등은 모두 본 발명의 보호범위에 속한다.

Claims (10)

  1. 액체이고 추진제가 없는 약물 제제에 있어서, (a) 트레프로스티닐 또는 트레프로스티닐의 약학적으로 허용가능한 염; (b) 용매; (c) 약학적으로 허용가능한 가용화제; 및 (d) 약학적으로 허용가능한 방부제를 포함하는 약물 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    트레프로스티닐 또는 트레프로스티닐의 약학적으로 허용가능한 염의 함량 범위는 0.086 ~ 0.6mg/ml인 약물 제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 용매는 물과 에탄올의 혼합물이고, 에탄올의 함량이 100 ~ 300mg/ml인 약물 제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 가용화제는 아미노트리올이고, 아미노트리올의 함량은 0.05 ~ 0.2mg/ml인 약물 제제.
  5. 제1항에 있어서,
    삼투압이 300±30mOsm/kg인 삼투압 조절제를 더 포함하는 약물 제제.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 삼투압 조절제는 포도당, 염화나트륨, 염화마그네슘, 인산염 또는 구연산염 중 하나 이상에서 선택되는 약물 제제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 방부제는 Tween - 80, 구연산 나트륨, m - 크레졸, 벤조산 나트륨, 클로르헥시딘 아세테이트, 클로르헥시딘 글루콘산염, 50% 염화 벤잘코늄 중 하나 이상의 조합인 약물 제제.
  8. 제1항에 있어서,
    pH 6.5 ~ 8.5인 산도 조절제를 더 포함하는 약물 제제.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 산도 조절제는 염산, 구연산, 벤조산, 아세트산 중 하나 이상에서 선택되는 약물 제제.
  10. 제1항 내지 제9항의 어느 한 항에 있어서,
    소프트 미스트 흡입 장치에 의해 무화되거나 또는 공기 압축 무화기에 의해 무화되어 투여되는 흡입 가능한 제제인 약물 제제.
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