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KR20240169069A - 뉴클레오사이드 line-1 억제제 - Google Patents

뉴클레오사이드 line-1 억제제 Download PDF

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KR20240169069A
KR20240169069A KR1020247035986A KR20247035986A KR20240169069A KR 20240169069 A KR20240169069 A KR 20240169069A KR 1020247035986 A KR1020247035986 A KR 1020247035986A KR 20247035986 A KR20247035986 A KR 20247035986A KR 20240169069 A KR20240169069 A KR 20240169069A
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KR
South Korea
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hydroxymethyl
disease
amino
tetrahydrofuran
hydroxy
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020247035986A
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English (en)
Inventor
에카르트 웨버
마이클 지. 코딩리
앤드류 제임스 버니
윌리엄 브라운
찬드라 모한 다라파네니
마르코 파라디노
말라이 도시
지그네쉬쿠마르 자쉬바이 파텔
Original Assignee
트랜스포손 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 트랜스포손 테라퓨틱스, 인코포레이티드 filed Critical 트랜스포손 테라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 LINE-1 억제제 및 이를 필요로 하는 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 LINE-1 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.

Description

뉴클레오사이드 LINE-1 억제제
본 개시내용은 LINE-1 억제제 및 LINE-1 억제제 또는 이의 약제학적 조성물 또는 이의 호변이성체(tautomer)를 대상체(subject)에게 투여함으로써 대상체에서 LINE-1 역전위에 의해 유발되는 질환, 장애 또는 상태(condition)를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
긴 산재 요소-1(Long INterspersed Element-1; LINE-1 또는 L1) 레트로트랜스포손은 인간에서 유일하게 자율적으로 활성인 전위 가능한 요소 계열을 형성한다. 이들은 생식계열, 배아 줄기 세포 및 초기 배아에서 발현되고 이동하지만, 대부분의 체세포 조직에서는 침묵한다. LINE-1은 삽입 돌연변이유발 및 서열 형질도입을 통해 개별 게놈 변이에서 중요한 역할을 하며, 이는 때때로 유전 질환 및 장애로 이어진다. 예를 들어, 역전위 가능한 요소 활성은 많은 신경계 장애에서 증가한다. 예를 들어, 문헌[Terry and Devine, Front. Genet., 08 January 2020, https://doi.org/10.3389/fgene.2019.01244 및 WO 2020/154656]을 참조한다.　　
LINE-1 요소는 이동성에 필수적인 두 가지 단백질, ORF1p와 ORF2p를 코딩한다. ORF1p는 핵산 샤페론 활성을 갖는 RNA 결합 단백질이다. ORF2p는 엔도뉴클레아제 및 역전사효소 활성을 보유한다. 이러한 단백질과 LINE-1 RNA는 역전위 기구의 핵심인 리보핵단백질 입자(LINE-1 RNP)로 조립된다. LINE-1 RNP는 표적 DNA의 절단과 표적 부위에서 LINE-1 RNA의 역전사시 새로운 LINE-1 카피의 합성을 매개한다. LINE-1 요소는 세포 숙주 인자의 이점을 활용하여 수명 주기를 완료하지만, 여러 세포 경로는 또한 LINE-1 RNP의 세포 축적과 이들의 유해한 활성을 제한한다. 예를 들어, 문헌[Pizarro and Cristofari (2016) Front. Cell Dev . Biol . 4:14. doi: 10.3389/fcell.2016.00014]을 참조한다.　 대상체에서 LINE-1 역전위에 의해 유발된 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 LINE-1 억제제에 대한 필요성이 당업계에 존재한다.
하나의 양태에서, 본 개시내용은 표 1의 화합물(이하 참조), 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및/또는 이의 호변이성체; 표 2의 화합물(이하 참조), 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및/또는 이의 호변이성체; 및 표 3의 화합물(이하 참조), 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및/또는 이의 호변이성체를 제공한다. 표 1 내지 3의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및/또는 이의 호변이성체는 집합적으로 "본 개시내용의 화합물들"로서 지칭되거나 개별적으로 "본 개시내용의 화합물"로서 지칭된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 본 개시내용의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 예시적인 질환, 장애 또는 상태는 신경퇴행성 질환(neurodegenerative diseases), 자가면역 질환(autoimmune diseases) 및 연령 관련 질환(age-associated diseases)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 병태생리학적 레트로트랜스포손 관련 과정에 의해 유발되는 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 본 개시내용의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 병태생리학적 레트로트랜스포손 관련 과정에 의해 유발되는 질환, 장애 또는 상태의 증상을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 유발하는 LINE-1 역전위 사건, 예를 들어, 체세포 LINE-1 삽입을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 질환, 상태 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 (a) 바이오마커, 예를 들어, 레트로트랜스포손 RNA, 레트로트랜스포손 역전사효소 또는 레트로트랜스포손 DNA, 예를 들어, LINE-1 RNA, ORF1p, 또는 ORF2p의 과발현이 대상체로부터 채취한 생물학적 샘플에 존재하는지 또는 부재하는지 여부를 결정하는 단계; 및 (b) 생물학적 샘플에 바이오마커의 과발현이 존재하는 경우 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 질환, 상태 또는 장애를 갖는 대상체가 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물에 의한 치료의 후보인지 여부를 식별하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 (a) 바이오마커, 예를 들어, 레트로트랜스포손 RNA, 레트로트랜스포손 역전사효소 또는 레트로트랜스포손 DNA, 예를 들어, LINE-1 RNA, ORF1p, 또는 ORF2p의 과발현이 대상체로부터 채취한 생물학적 샘플에 존재하는지 또는 부재하는지 여부를 결정하는 단계; 및 (b) 바이오마커의 과발현이 존재하는 경우 대상체를 치료 후보인 것으로 식별하는 단계, 또는 (c) 바이오마커의 과발현이 부재하는 경우 대상체를 치료 후보가 아닌 것으로 식별하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 질환, 상태 또는 장애를 갖는 대상체에서 치료 결과를 예측하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 바이오마커, 예를 들어, 레트로트랜스포손 RNA, 레트로트랜스포손 역전사효소 또는 레트로트랜스포손 DNA, 예를 들어, LINE-1 RNA, ORF1p, 또는 ORF2p의 과발현이 대상체로부터 채취한 생물학적 샘플에 존재하는지 또는 부재하는지 여부를 결정하는 단계를 포함하고, 여기서 (a) 생물학적 샘플에 바이오마커의 과발현의 존재는 대상체에게 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하면 양호한 치료 반응을 유발할 가능성이 있다는 것을 나타내고; (b) 생물학적 샘플에 바이오마커의 과발현의 부재는 대상체에게 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하면 바람직하지 않은 치료 반응을 유발할 가능성이 있음을 나타낸다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하며, 여기서 (a) 상기 대상체는 질환, 장애 또는 상태를 갖고; (b) 상기 질환, 장애 또는 상태는 바이오마커, 예를 들어, 레트로트랜스포손 RNA, 레트로트랜스포손 역전사효소 또는 레트로트랜스포손 DNA, 예를 들어, LINE-1 RNA, ORF1p 또는 ORF2p의 과발현을 갖는 것을 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물, 및 병태생리학적 레트로트랜스포손 관련 과정에 의해 유발되는 질환, 상태 또는 장애를 갖는 대상체에게 화합물 또는 조성물을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트(kit)를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 질환, 장애 또는 상태를 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 병태생리학적 레트로트랜스포존 관련 과정에 의해 유발되는 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 병태생리학적 레트로트랜스포존 관련 과정에 의해 유발되는 질환, 장애 또는 상태의 증상을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 병태생리학적 레트로트랜스포존 관련 과정에 의해 유발되는 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 질환, 장애 또는 상태의 증상을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 병태생리학적 레트로트랜스포손 관련 과정에 의해 유발되는 질환, 장애 또는 상태의 증상을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
상세한 설명
I. 본 개시내용의 화합물
하나의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체이다.
[표 1]
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 표 2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체이다.
[표 2]
하나의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 표 3의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체이다.
[표 3]
표 1 내지 3은 Chemdraw® Professional 버전 20.1.1.125에 의해 생성된 화학 구조와 관련 화학 명칭을 제공한다. 화학 구조와 화학 명칭 사이에 모호한 경우, 본 개시내용의 화합물은 그들의 구조에 의해 정의된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
II. 치료 방법 및 용도
본 개시내용의 화합물은 LINE-1 역전위를 억제한다. 따라서, 이러한 화합물은, 예를 들어, LINE-1 역전위가 원인 역할을 하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 이를 필요로 하는 대상체, 예를 들어, 이미 질환, 상태 또는 장애를 앓고 있는 대상체; 질환, 상태 또는 장애를 갖는 것으로 의심되는 대상체; 또는 질환, 상태 또는 장애를 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물이 질환, 상태 또는 장애를 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여되는 경우, 그 의도는, 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애를 유발하는 LINE-1 역전위 활성을 예방하거나 감소시킴으로써 대상체에서 질환, 상태 또는 장애를 피하려고 시도하는 것이다.
하나의 구현예에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법 및/또는 상기 질환, 장애 또는 상태의 증상을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 질환, 장애 또는 상태의 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 질환, 장애 또는 상태의 증상을 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하고/하거나 상기 질환, 장애 또는 상태의 증상을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 예방하는 데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에서 질환, 장애 또는 상태의 증상을 치료하는 데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에서 질환, 장애 또는 상태의 증상을 예방하는 데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하고/하거나 상기 질환, 장애 또는 상태의 증상을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 예방하기 위한 의약의 제조에서 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에서 질환, 장애 또는 상태의 증상을 치료하기 위한 의약의 제조에서 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에서 질환, 장애 또는 상태의 증상을 예방하기 위한 의약의 제조에서 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 구현예에서, 대상체는 (a) HIV 바이러스에 감염되지 않았거나, (b) HIV 바이러스에 감염된 것으로 의심되지 않거나, (c) HIV 바이러스에 대한 치료를 받고 있지 않고/않거나, (d) HIV 바이러스를 예방하기 위해 치료를 받고 있지 않는다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 유발하는 LINE-1 역전위 사건을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
III. 질환, 장애 및 상태
임의의 특정 이론에 결부시키고자 하지 않고, 본 개시내용의 화합물은 LINE-1 역전위를 억제하기 때문에 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 치료하거나 예방하는 데 사용될 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 실시예 35(아래 참조)에 기술된 바와 같은 시험관내 HeLa 세포 기반 이중 루시퍼라제 검정에서 1μM 이하의 절반의 최대 억제 농도(IC50)로 인간 LINE-1 역전위 활성을 억제한다.　 또한, 문헌[Jones　et al., (2008) PLoS ONE 3(2): e1547. doi:10.1371/journal.pone.0001547; Xie et al., (2011) Nucleic Acids Res. 39(3): e16. doi: 10.1093/nar/gkq1076; Kopera et al., Methods Mol Biol 1400:139-156 (2016)]을 참조한다. 또 다른 구현예에서, IC50은 0.5μM 이하이다. 또 다른 구현예에서, IC50은 0.25μM 이하이다. 또 다른 구현예에서, IC50은 0.15μM 이하이다. 또 다른 구현예에서, IC50은 0.1μM 이하이다. 또 다른 구현예에서, IC50은 0.05μM 이하이다. 또 다른 구현예에서, IC50은 0.01μM 이하이다. 또 다른 구현예에서, IC50은 0.005μM 이하이다.
하나의 구현예에서, 질환, 장애 또는 상태 및/또는 이의 증상(들)은 병태생리학적 레트로트랜스포손 관련 과정에 의해 유발되며, 여기서 상기 질환, 장애 또는 상태는 암(cancer)이 아니고/아니거나 감염성 질환(infectious disease)이 아니다.
또 다른 구현예에서, 질환, 장애 또는 상태는 신경퇴행성 질환이다. 예를 들어, 문헌[Dugger and Dickson, Cold Spring Harb Perspect Biol 2016;9:a028035]을 참조한다.　 예시적인 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 파킨슨병(Parkinson's disease), 루이소체 동반 치매(dementia with Lewy Bodies; DLB), 다계통 위축증(multi systems atrophy; MSA), 헌팅턴병(Huntington's disease), 전두측두엽 변성(frontotemporal lobar degeneration; FTLD), 경도 인지 장애(mild cognitive impairment; MCI), 피질기저핵 변성(corticobasal degeneration; CDB), 진행성 핵상 마비(progressive supra nuclear palsy; PSP), 레트 증후군(Rett Syndrome), 말초 퇴행성 질환(peripheral degenerative disease) 또는 아이카르디-구티에르 증후군(Aicardi-Goutieres syndrome; AGS)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.　 또 다른 구현예에서, 전두측두엽 변성은 전두측두엽 치매(frontotemporal dementia)이다. 예를 들어, 문헌[Mohandas and Rajmohan, Indian J Psychiatry 51(Suppl 1):S65-S69 (2009)]을 참조한다.
또 다른 구현예에서, 신경퇴행성 질환의 증상은 기억 상실(memory loss), 건망증(forgetfulness), 무관심(apathy), 불안(anxiety), 초조(agitation), 억제력 상실(a loss of inhibition) 또는 기분 변화(mood changes)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 구현예에서, 질환, 장애 또는 상태는 자가면역 질환이다. 예를 들어, 문헌[Wang et al., J Intern Med 278:369-395 (2016)]을 참조한다. 예시적인 자가면역 질환은 루푸스(lupus), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis; RA), 쇼그렌 증후군(Sjogrens syndrome) 또는 다발성 경화증(multiple sclerosis; MS)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 구현예에서, 자가면역 질환의 증상은 피로(fatigue), 근육통(achy muscles), 부종(swelling) 및 발적(redness), 미열(low-grade fever), 집중력 장애(trouble concentrating), 손발 무감각 및 따끔거림(numbness and tingling in the hands and feet), 탈모(hair loss) 또는 피부 발진(skin rash)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 구현예에서, 질환, 장애 또는 상태는 연령 관련 질환이다. 예를 들어, 문헌[Franceschi et al., Front. Med . 5:61. doi: 10.3389/fmed.2018.00061; De Cecco et al., Nature 5666:73-78 (2019); US2021/0106586]을 참조한다. 예시적인 연령 관련 질환에는 알츠하이머병, 파킨슨병, 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 골관절염(osteoarthritis), 골다공증(osteoporosis), 류마티스 관절염(RA), 황반 변성(macular degeneration), 말초 퇴행성 질환 또는 피부 노화(skin aging)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 하나의 구현예에서, 연령 관련 질환을 갖는 대상체는 적어도 40세이다. 하나의 구현예에서, 연령 관련 질환을 갖는 대상체는 적어도 45세이다. 하나의 구현예에서, 연령 관련 질환을 갖는 대상체는 적어도 50세이다. 하나의 구현예에서, 연령 관련 질환을 갖는 대상체는 적어도 55세이다. 하나의 구현예에서, 연령 관련 질환을 갖는 대상체는 적어도 60세이다. 하나의 구현예에서, 연령 관련 질환을 갖는 대상체는 적어도 65세이다. 하나의 구현예에서, 연령 관련 질환을 갖는 대상체는 적어도 70세이다. 하나의 구현예에서, 연령 관련 질환을 갖는 대상체는 적어도 75세이다.
또 다른 구현예에서, 질환, 장애 또는 상태는 자폐 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder; ASD), 심혈관 기능 장애(cardiovascular dysfunction), 청력 상실(hearing loss), 조혈 줄기 세포 기능(hematopoietic stem cell function), 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 정신분열증(schizophrenia) 또는 시력 상실(vision loss)이다.
또 다른 구현예에서, 질환, 장애 또는 상태는 이를 필요로 하는 대상체에서 상처 치유(wound healing)이다.
또 다른 구현예에서, 질환, 장애 또는 상태는 이를 필요로 하는 대상체에서 조직 재생(tissue regeneration)이다.
또 다른 구현예에서, 질환, 장애 또는 상태는 알츠하이머병이다.
또 다른 구현예에서, 알츠하이머병의 증상은 기억 상실, 물건 잘못 두기(misplacing items), 장소 또는 물체의 이름 잊어버림(forgetting the names of places or objects), 반복되는 질문(repeating questions), 덜 유연함(being less flexible), 혼란(confusion), 방향 감각 상실(disorientation), 강박 행동(obsessive behavior), 강박 행동(compulsive behavior), 망상(delusions), 실어증(aphasia), 수면 장애(disturbed sleep), 기분 변화(mood swings), 우울증(depression), 불안(anxiety), 좌절(frustration), 초조(agitation), 공간 작업 수행의 어려움(difficulty in performing spatial tasks), 실인증(agnosia), 보행 어려움(difficulty with ambulation), 체중 감소(weight loss), 언어 상실(loss of speech), 단기 기억 상실(loss of short term memory) 또는 장기 기억 상실(loss of long term memory) 및 이들의 조합 중 임의의 하나 이상이다.
또 다른 구현예에서, 알츠하이머병의 증상(들)은 알츠하이머병 평가 척도의 인지 하위 척도(ADAS-cog), 임상의 인터뷰 기반 인상 변화(CIBIC-plus) 또는 일상 생활 활동 척도(ADL)를 사용하여 결정된다.
또 다른 구현예에서, 질환, 장애 또는 상태는 알츠하이머병이고, 하나 이상의 임의의 치료제가 대상체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 임의의 치료제는 도네페질, 갈란타민, 리바스티그민, 메만틴, 바피뉴주맙, ABBV-8E12, CTS-21166, 베루베세스타트(MK-8931), 라나베세스타트(AZD3293), LY2886721, 니코틴아미드, MPT0G211 또는 아다카누맙-avwa이다.
또 다른 구현예에서, 질환, 장애 또는 상태는 근위축성 측삭 경화증이다.
또 다른 구현예에서, 질환, 장애 또는 상태는 근위축성 측삭 경화증이고, 하나 이상의 임의의 치료제가 대상체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 임의의 치료제는 에다라본, 릴루졸, 랄테그라비르, 커큐민, 커큐민의 유도체, 치코르산, 치코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산의 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산의 유도체, 카페인산 페네틸 에스테르, 카페인산 페네틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, S-1360, 진테비르(AR-177), L-870812 및 L-25 870810, MK-0518, BMS-538158 또는 GSK364735C이다.
또 다른 구현예에서, 질환, 장애 또는 상태는 운동실조증-모세혈관 확장증(ataxia-telangiectasia)이다.
또 다른 구현예에서, 질환, 장애 또는 상태는 연령 관련 황반 변성(age-related macular degeneration), 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), IFN 관련 자가면역 질환(IFN-associated autoimmune disease), 예를 들어, 류마티스 관절염, 건선(psoriasis), 백반증(vitiligo), 갑상선 기능 저하증(hypothyroidism), 갑상선 기능 항진증(hyperthyroidism), 특발성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic purpura), 자가면역 용혈성 빈혈(autoimmune hemolytic anemia), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 애디슨병(Addison disease), 셀리악병(celiac disease), 다발근염(polymyositis) 또는 중첩된 자가면역 간염(superimposed autoimmune hepatitis), 판코니 빈혈(Fanconi Anemia), 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis) 또는 심혈관 질환(cardiovascular disease)이다.　 또 다른 구현예에서, 전신 질환은 연령 관련 황반 변성이다. 또 다른 구현예에서, 전신 질환은 전신 홍반성 루푸스이다. 또 다른 구현예에서, 전신 질환은 IFN 관련 자가면역 질환, 예를 들어, 건선이다. 또 다른 구현예에서, 전신 질환은 판코니 빈혈이다. 또 다른 구현예에서, 전신 질환은 특발성 폐 섬유증이다. 또 다른 구현예에서, 전신 질환은 심혈관 질환이다.
또 다른 구현예에서, 질환, 장애 또는 상태는 레트 증후군, AGS, 운동실조증-모세혈관 확장증, ASD, 정신분열증, 코카인 또는 메탐페타민 남용(cocaine or methamphetamine abuse), FTLD 또는 ALS이다. 예를 들어, 문헌[Terry and Devine, Front. Genet., 08 January 2020, https://doi.org/10.3389/fgene.2019.01244]을 참조한다.
하나의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 질환, 장애 또는 상태를 갖는 대상체에게 단일 제제로서 투여된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 임의의 치료제와 함께 질환, 장애 또는 상태를 갖는 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 임의의 치료제에 대해 문헌[Duraes et al., Pharmaceuticals 2018, 11, 44; doi:10.3390/ph11020044]을 참조한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 질환, 장애 또는 상태를 갖는 대상체에게 하나의 임의의 치료제와 함께 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 질환, 장애 또는 상태를 갖는 대상체에게 두 개의 임의의 치료제와 함께 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 질환, 장애 또는 상태를 갖는 대상체에게 세 개의 임의의 치료제와 함께 투여된다.
본 개시내용의 화합물과 하나 이상의 임의의 치료제는 다음 조건 중 하나 이상 하에 조합하여 투여될 수 있다: 상이한 주기성, 상이한 기간, 상이한 농도, 상이한 투여 경로 등.
하나의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물과 하나 이상의 임의의 치료제는 단일 약제학적 조성물의 일부로서 대상체에게 조합하여 투여된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 및 하나 이상의 임의의 치료제는 개별적으로, 예를 들어, 둘 이상의 개별적인 약제학적 조성물로서 대상체에게 조합하여 투여된다. 이 경우에, 두 개의 개별적인 약제학적 조성물 - 본 개시내용의 화합물을 포함하는 하나 및 임의의 치료제를 포함하는 하나 - 이 대상체에게 투여된다. 개별적인 약제학적 조성물은, 예를 들어, 상이한 주기성, 상이한 기간 또는 동일하거나 상이한 투여 경로로 대상체에게 투여될 수 있고, 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 경구 투여될 수 있고, 임의의 치료제는 정맥내 투여될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 임의의 치료제 이전에, 예를 들어, 하나 이상의 임의의 치료제의 투여 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12 또는 18시간 전, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 전, 또는 1, 2, 3 또는 4주 전에 대상체에게 투여된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 임의의 치료제 이후에, 예를 들어, 하나 이상의 임의의 치료제의 투여 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12 또는 18시간 후, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 후, 또는 1, 2, 3 또는 4주 후에 대상체에게 투여된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 및 하나 이상의 임의의 치료제는 동시에 투여된다.
하나의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 연속 투여 스케줄에 따라 대상체에게 투여된다.
하나의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 간헐적 투여 스케줄에 따라 대상체에게 투여된다.
하나의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 대상체에게 경구 투여된다.
본원에 제공된 치료 방법은 질환, 장애 또는 상태를 갖는 대상체에게 본 개시내용의 화합물을 의도된 목적을 달성하는 데 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 개체별 요구는 다양하지만, 각 구성 요소의 최적 유효량 범위의 결정은 당업계의 기술 범위 내에 있다. 전형적으로, 본 개시내용의 화합물은 약 0.01mg/kg 내지 약 500mg/kg, 약 0.05mg/kg 내지 약 100mg/kg, 약 0.05mg/kg 내지 약 50mg/kg, 또는 약 0.05mg/kg 내지 약 10mg/kg의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 하루에 한 번 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 하루에 두 번 투여된다. 하나의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 하루에 세 번 투여된다. 하나의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 하루에 4회 투여된다. 이러한 투여량은 예시적이지만, 더 높거나 더 낮은 투여량이 바람직한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 이는 본 개시내용의 범위 내에 있다. 실제로, 의사는 개별 대상체에게 가장 적합한 실제 투여 섭생을 결정하며, 이는 특정 대상체의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 수 있다.
단위 용량은 본 개시내용의 화합물을 약 0.01mg 내지 약 1000mg, 예를 들어, 약 1mg 내지 약 500mg, 예를 들어, 약 1mg 내지 약 250mg, 예를 들어, 약 1mg 내지 약 100mg 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물의 단위 경구 용량은, 예를 들어, 1mg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 8mg, 9mg, 10mg, 11mg, 12mg, 13mg, 14mg, 15mg, 16mg, 17mg, 18mg, 19mg, 20mg, 21mg, 22mg, 23mg, 24mg, 25mg, 26mg, 27mg, 28mg, 29mg, 30mg, 31mg, 32mg, 33mg, 34mg, 35mg, 36mg, 37mg, 38mg, 39mg, 40mg, 41mg, 42mg, 43mg, 44mg, 45mg, 46mg, 47mg, 48mg, 49mg, 50mg, 51mg, 52mg, 53mg, 54mg, 55mg, 56mg, 57mg, 58mg, 59mg, 60mg, 61mg, 62mg, 63mg, 64mg, 65mg, 66mg, 67mg, 68mg, 69mg, 70mg, 71mg, 72mg, 73mg, 74mg, 75mg, 76mg, 77mg, 78mg, 79mg, 80mg, 81mg, 82mg, 83mg, 84mg, 85mg, 86mg, 87mg, 88mg, 89mg, 90mg, 91mg, 92mg, 93mg, 94mg, 95mg, 96mg, 97mg, 98mg, 99mg 또는 100mg을 포함할 수 있다.　 단위 용량은 하루에 한 번 이상, 예를 들어, 하나 이상의 정제 또는 캡슐로서 투여될 수 있다. 단위 용량은 또한 대상체에게 임의의 적합한 경로, 예를 들어, 경구, IV, 흡입 또는 피하 투여될 수 있다. 실제로, 의사는 개별 대상체에게 가장 적합한 실제 투여 섭생을 결정하며, 이는 특정 대상체의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 약 0.1mg 내지 약 100mg의 양으로 대상체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 하루에 약 1mg 내지 약 50mg의 양으로 대상체에게 투여된다.
하나의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 단일 용량으로 대상체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 대상체에게 2회 분할 용량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 3회 분할 용량으로 대상체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 4회 분할 용량으로 대상체에게 투여된다.
본 개시내용의 화합물은 원료 화학물질의 형태로 또는 적절한 약제학적으로 허용되는 담체와 결합된 본 개시내용의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물의 일부로서 대상체에게 투여될 수 있다. 이러한 담체는 약제학적으로 허용되는 부형제, 비히클 및 보조제로부터 선택될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 담체", "약제학적으로 허용되는 비히클" 또는 "약제학적으로 허용되는 비히클"은 임의의 표준 약제학적 담체, 용매, 계면활성제 또는 비히클을 포함한다. 적합한 약제학적으로 허용되는 비히클은 수성 비히클 및 비수성 비히클을 포함한다. 표준 약제학적 담체 및 이들의 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995]에 기재되어 있다.
본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 본 개시내용의 화합물을 약 0.01 내지 99중량%, 예를 들어, 약 0.25 내지 75중량% 함유할 수 있고, 예를 들어, 본 개시내용의 화합물을 약 1중량%, 약 5중량%, 약 10중량%, 약 15중량%, 약 20중량%, 약 25중량%, 약 30중량%, 약 35중량%, 약 40중량%, 약 45중량%, 약 50중량%, 약 55중량%, 약 60중량%, 약 65중량%, 약 70중량% 또는 약 75중량%를 함유할 수 있다.
본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어, 경구, 협측, 흡입, 설하, 직장, 질, 요추 천자를 통한 수조내 또는 척수강내, 경요도, 비강, 경피, 즉, 경피 또는 비경구(정맥 내, 근육내, 피하, 관상동맥내, 피내, 유방내, 복강내, 관절내, 척수강내, 안구뒤, 폐내 주사 및/또는 특정 부위에 외과적 이식 포함) 투여로 대상체에게 투여될 수 있다. 투여 형태는 투여 경로에 따라 다르다. 투여 형태는 정제, 당의정, 서방형 로젠지, 캡슐, 액상 용액, 액상 현탁액, 경구/비강 스프레이, 경피 패치, 얇은 용해성 필름, 연고, 서방형 또는 제어 방출형 임플란트, 구강 세정제 및 구강 세척제, 젤, 헤어 린스, 헤어 젤, 샴푸 및 좌약뿐만 아니라 정맥내 주입에 의한 투여에 적합한 용액, 피하 주사 투여하기에 적합한 현탁액 및 재구성에 적합한 분말을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 비경구 투여는 바늘과 주사기를 사용하거나 당업계에 공지된 다른 기술을 사용하여 달성될 수 있다. 하나의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 대상체에게 경구 투여된다. 하나의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 대상체에게 피하 투여된다. 하나의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 대상체에게 정맥내 투여된다.
본 개시내용의 화합물 및 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 LINE-1 역전위 활성을 억제하는 유익한 효과를 경험할 수 있는 임의의 대상체에게 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "대상체"는 본 개시내용의 화합물의 투여가 필요하거나 투여로부터 혜택을 받을 수 있는 임의의 인간 또는 동물을 지칭한다. 이러한 대상체 중에서 가장 중요한 것은 포유동물, 예를 들어, 인간이지만, 본원에 제공된 방법 및 조성물은 그렇게 제한하려는 의도는 아니다. 다른 대상체는 수의학 동물, 예를 들어, 소, 양, 돼지, 말, 개, 고양이 등을 포함한다. 하나의 구현예에서, 대상체는 인간이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 동물이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 LINE-1 억제에 반응하는 질환, 상태 또는 장애를 갖는 인간이다.
본원에 제공된 약제학적 제제는 통상적인 혼합, 과립화, 당의정 제조, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 따라서, 경구 사용을 위한 약제학적 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 조합하고, 임의로 생성되는 혼합물을 분쇄하고, 목적하는 경우 또는 필요한 경우 정제 또는 당의정 코어를 수득하기 위해 적절한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 처리함으로써 수득될 수 있다.
적합한 부형제는 특히 당류, 예를 들어, 락토스 또는 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제 및/또는 인산칼슘, 예를 들어, 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘과 같은 충전제뿐만 아니라, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 사용하는 전분 페이스트와 같은 결합제이다. 목적하는 경우, 상기 언급된 전분 및 또한 카르복시메틸-전분, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어, 나트륨 알기네이트와 같은 붕해제가 첨가될 수 있다. 보조제는 적절한 유동 조절제 및 윤활제일 수 있다. 적절한 보조제는, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산 또는 이의 염, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 당의정 코어는, 목적하는 경우, 위액에 대한 내성이 있는 적절한 코팅이 제공된다. 이 목적을 위해, 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축된 당류 용액이 사용될 수 있다. 위액에 내성이 있는 코팅을 생산하기 위해, 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트와 같은 적절한 셀룰로스 제제 용액이 사용된다. 예를 들어, 식별을 위해 또는 활성 화합물 용량의 조합을 특성화하기 위해 염료 재료 또는 안료가 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 다른 약제학적 제제는 젤라틴으로 만들어진 푸시-핏 캡슐뿐만 아니라 젤라틴과 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제(plasticizer)로 만들어진 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸시-핏 캡슐은 락토스과 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 임의로 안정제와 혼합될 수 있는 과립 형태로 활성 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 하나의 구현예에서, 지방 오일 또는 액체 파라핀과 같은 적절한 액체에 용해되거나 현탁된다. 또한, 안정제가 첨가될 수 있다.
직장적으로 사용될 수 있는 가능한 약제학적 제제는, 예를 들어, 하나 이상의 활성 화합물과 좌약 기제(base)의 조합으로 구성된 좌약을 포함한다. 적합한 좌약 기제는, 예를 들어, 천연 또는 합성 트리글리세라이드 또는 파라핀 탄화수소이다. 또한, 활성 화합물과 기제의 조합으로 구성되는 젤라틴 직장 캡슐을 사용하는 것도 가능하다. 가능한 기제 물질은, 예를 들어, 액체 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 파라핀 탄화수소를 포함한다.
비경구 투여에 적합한 제형은 수용성 형태의 활성 화합물 수용액, 예를 들어, 수용성 염 및 알칼리성 용액을 포함한다. 또한, 본 개시내용의 화합물의 현탁액이 대상체에게 투여될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예를 들어, 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400을 포함한다. 수성 주사 현탁액은, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 포함하여 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 안정제 및 기타 첨가제를 함유할 수 있다.
표준 제약 관행에 따라 제형화된 본 개시내용의 화합물의 치료적 유효량은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 이러한 치료가 표시되는지 여부는 개별 사례에 따라 다르며, 존재하는 징후, 증상 및/또는 기능 장애, 특정 징후, 증상 및/또는 기능 장애가 발생할 위험 및 기타 요인을 고려한 의학적 평가(진단)의 대상이다.
약제학적 조성물은 본 개시내용의 화합물이 의도된 목적을 달성하기 위한 유효량으로 투여되는 것들을 포함한다. 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 진단된 상태 또는 질환을 고려하여 개별 의사에 의해 결정된다. 투여량과 투여 간격은 치료 효과를 유지하기에 충분한 본 개시내용의 화합물의 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 독성 및 치료 효능은, 예를 들어, 대상체에서 독성을 유발하지 않는 최고 용량으로 정의되는 화합물의 최대 허용 용량(MTD)을 결정하기 위해 세포 배양 또는 실험 동물의 표준 제약 절차에 의해 결정될 수 있다. 최대 허용 용량과 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이다. 투여량은 사용되는 투여 형태, 및 사용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다. 치료적 유효량의 결정은 특히 본원에 제공된 상세한 개시내용에 비추어 당업자의 능력 범위 내에 있다.
요법에 사용하기 위해 필요한 본 개시내용의 화합물의 치료적 유효량은 치료 중인 질환의 특성, 활성이 목적시되는 기간, 대상체의 연령 및 상태에 따라 달라지며, 궁극적으로 담당 의사에 의해 결정된다. 예를 들어, 투여량 및 투여 간격은 목적하는 치료 효과를 유지하기에 충분한 본 개시내용의 화합물의 혈장 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. 목적하는 용량은 편리하게 단일 용량으로 투여될 수 있거나, 적절한 간격으로 투여되는 다중 용량으로, 예를 들어, 하루에 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 하위 용량으로 투여될 수 있다.
IV.　키트
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물, 및 질환, 장애 또는 상태를 갖는 대상체에게 상기 화합물 또는 조성물을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 방법을 실시하기 위한 이들의 사용을 용이하게 하는 방식으로 패키징된 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.
하나의 구현예에서, 키트는 밀봉된 병 또는 용기와 같은 용기에 패키징된 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 포함하며, 라벨은 용기에 부착되거나 본 개시내용의 방법을 실시하기 위한 화합물 또는 조성물의 사용을 기재하는 키트에 포함된다. 하나의 구현예에서, 화합물 또는 조성물은 단위 투여 형태로 패키징된다. 키트는 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 단일 용량 또는 다중 용량을 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 키트는 본 개시내용의 화합물 또는 이의 조성물, 및 하나 이상의 임의의 치료제를 포함한다.
V. 바이오마커
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 질환, 상태 또는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 (a) 대상체로부터 채취한 생물학적 샘플에 바이오마커가 존재하는지 또는 부재하는지 여부를 결정하는 단계; 및 (b) 바이오마커가 생물학적 샘플에 존재하는 경우 대상체에게 본 개시내용의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "바이오마커"는 대상체에서 생체내로 또는 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 검출 및/또는 정량화될 수 있는 임의의 생물학적 화합물, 예를 들어, 유전자, 단백질, 단백질의 단편, 펩티드, 폴리펩티드, 핵산 등, 또는 염색체 이상, 예를 들어, 염색체 전좌를 지칭한다. 바이오마커는 온전한 분자 전체일 수 있거나, 이는 이의 일부 또는 단편일 수 있다. 하나의 구현예에서, 바이오마커의 발현 수준이 측정된다. 바이오마커의 발현 수준은, 예를 들어, 바이오마커의 단백질 또는 RNA, 예를 들어, mRNA 수준을 검출하여 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 바이오마커의 일부 또는 단편은, 예를 들어, 항체 또는 다른 특정 결합제에 의해 검출되거나 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 바이오마커의 측정 가능한 양태는 대상체의 연령과 같은 대상체의 제공된 상태와 연관되어 있다. 단백질 또는 RNA 수준에서 검출되는 바이오마커의 경우, 이러한 측정 가능한 양태는, 예를 들어, 대상체 또는 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 바이오마커의 존재, 부재 또는 농도, 즉 발현 수준을 포함할 수 있다. 핵산 수준에서 검출되는 바이오마커의 경우, 이러한 측정 가능한 양태는, 예를 들어, 바이오마커의 대립 유전자 버전 또는 본원에서 돌연변이 상태로 지칭되기도 하는 바이오마커의 돌연변이의 유형, 속도 및/또는 정도를 포함할 수 있다.
단백질 또는 RNA의 발현 수준을 기반으로 검출되는 바이오마커의 경우, 상이한 표현형 상태 사이에서 측정된 발현 수준은, 예를 들어, 상이한 그룹에서 바이오마커의 평균 또는 중앙값 발현 수준이 통계적으로 유의미한 것으로 계산되는 경우, 상이한 것으로 간주될 수 있다. 통계적 유의성에 대한 일반적인 테스트에는 t-테스트, ANOVA, 크러스칼-월리스(Kruskal-Wallis), 윌콕슨(Wilcoxon), 만-휘트니(Mann-Whitney), 마이크로어레이의 유의성 분석(Significance Analysis of Microarrays), 오즈비(odds ratio) 등이 포함된다. 바이오마커는 단독으로 또는 조합하여 대상체가 하나의 표현형 상태 또는 또 다른 표현형 상태에 속할 상대적 가능성의 척도를 제공한다. 따라서, 이들은 특히 질환의 마커로서, 그리고 특정 치료적 치료 섭생이 유익한 환자 결과를 초래할 가능성이 있다는 지표로서 유용하다. 용어 "과발현"은 질환, 상태 또는 장애가 있는 대상체에서 바이오마커의 발현 수준이, 예를 들어, 질환이 없는 정상 대상체에서의 바이오마커의 평균 또는 중앙값발현 수준보다 높다는 것을 나타낸다.
바이오마커는 레트로트랜스포손 RNA, 레트로트랜스포손 역전사효소, 예를 들어, ORF1p, ORF2p, 및/또는 레트로트랜스포손 DNA를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 하나의 구현예에서, 바이오마커의 측정 가능한 양태는 이의 발현 상태이다. 또 다른 구현예에서, 바이오마커의 측정 가능한 양태는 바이오마커의 상승된 수준이다. 하나의 구현예에서, 바이오마커의 측정 가능한 양태는 이의 돌연변이 상태이다.
하나의 구현예에서, 바이오마커는 LINE-1의 발현 수준이다. LINE-1의 발현 수준을 결정하는 방법은 US 2020/0253888에 기재되어 있으며, 예를 들어, ORF1p의 수준을 결정하는 단계, LINE-1 mRNA의 수준을 결정하는 단계, 대상체의 세포 샘플에서 LINE-1의 양을 결정하는 단계, 또는 ORF2p의 수준을 결정하는 단계 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 바이오마커는 또 다른 표현형 상태, 예를 들어, 질환이 없는 정상 대상체 또는 과발현 레트로트랜스포손 RNA가 없는 질환, 장애 또는 상태를 갖는 대상체와 비교하여 하나의 표현형 상태의 대상체, 예를 들어, 연령 관련 질환 또는 신경퇴행성 질환을 갖는 대상체에 차별적으로 존재하는 레트로트랜스포손 RNA 발현이다.　 하나의 구현예에서, 바이오마커는 레트로트랜스포손 RNA의 과발현이다.
하나의 구현예에서, 바이오마커는 또 다른 표현형 상태, 예를 들어, 질환이 없는 정상 대상체 또는 과발현 LINE-1 RNA가 없는 질환, 장애 또는 상태를 갖는 대상체와 비교하여 하나의 표현형 상태의 대상체, 예를 들어, 연령 관련 질환 또는 신경퇴행성 질환을 갖는 대상체에 차별적으로 존재하는 LINE-1 RNA 발현이다.　 하나의 구현예에서, 바이오마커는 LINE-1 RNA의 과발현이다.
또 다른 구현예에서, 바이오마커는 또 다른 표현형 상태, 예를 들어, 질환이 없는 정상 대상체 또는 레트로트랜스포손 역전사효소의 과발현이 없는 질환, 장애 또는 상태를 갖는 대상체와 비교하여 하나의 표현형 상태의 대상체, 예를 들어, 연령 관련 질환 또는 신경퇴행성 질환을 갖는 대상체에 차별적으로 존재하는 레트로트랜스포손 역전사효소이다.　 하나의 구현예에서, 바이오마커는 레트로트랜스포손 역전사효소의 과발현이다.
또 다른 구현예에서, 바이오마커는 또 다른 표현형 상태, 예를 들어, 질환이 없는 정상 대상체 또는 과발현 ORF1p가 없는 질환, 장애 또는 상태를 갖는 대상체와 비교하여 하나의 표현형 상태의 대상체, 예를 들어, 연령 관련 질환 또는 신경퇴행성 질환을 갖는 대상체에 차별적으로 존재하는 ORF1p 발현이다.　 하나의 구현예에서, 바이오마커는 ORF1p의 과발현이다.
또 다른 구현예에서, 바이오마커는 또 다른 표현형 상태, 예를 들어, 질환이 없는 정상 대상체 또는 과발현 ORF2p가 없는 질환, 장애 또는 상태를 갖는 대상체와 비교하여 하나의 표현형 상태의 대상체, 예를 들어, 연령 관련 질환 또는 신경퇴행성 질환을 갖는 대상체에 차별적으로 존재하는 ORF2p 발현이다.　 하나의 구현예에서, 바이오마커는 ORF2p의 과발현이다.
바이오마커 표준은 미리 결정되거나, 동시에 결정되거나, 생물학적 샘플이 대상체로부터 수득된 후에 결정될 수 있다. 본원에 기재된 방법과 함께 사용하기 위한 바이오마커 표준은, 예를 들어, 신경퇴행성 질환이 없는 대상체의 샘플로부터의 데이터; 신경퇴행성 질환이 있는 대상체의 샘플로부터의 데이터를 포함할 수 있다. 상이한 부류의 대상체, 예를 들어, 질환이 있는 대상체 대 질환이 없는 대상체에 대해 소정의 역치 바이오마커 표준을 확립하기 위해 비교가 이루어질 수 있다. 표준은 동일한 검정에서 실행될 수 있거나, 이전 검정으로부터 공지된 표준일 수 있다.
하나의 구현예에서, 바이오마커는 또 다른 표현형 상태, 예를 들어, 질환이 없는 정상 대상체 또는 과발현 레트로트랜스포손 DNA가 없는 질환, 장애 또는 상태를 갖는 대상체와 비교하여 하나의 표현형 상태의 대상체, 예를 들어, 연령 관련 질환 또는 신경퇴행성 질환을 갖는 대상체에 차별적으로 존재하는 레트로트랜스포손 DNA 발현이다.　 하나의 구현예에서, 바이오마커는 레트로트랜스포손 DNA의 과발현이다. 또 다른 구현예에서, 바이오마커는 레트로트랜스포손 핵 DNA의 과발현이다. 또 다른 구현예에서, 바이오마커는 레트로트랜스포손 세포질 DNA의 과발현이다.
하나의 구현예에서, 바이오마커는 또 다른 표현형 상태, 예를 들어, 질환이 없는 정상 대상체 또는 과발현 LINE-1 DNA가 없는 질환, 장애 또는 상태를 갖는 대상체와 비교하여 하나의 표현형 상태의 대상체, 예를 들어, 연령 관련 질환 또는 신경퇴행성 질환을 갖는 대상체에 차별적으로 존재하는 LINE-1 DNA 발현이다.　 하나의 구현예에서, 바이오마커는 LINE-1 DNA의 과발현이다. 또 다른 구현예에서, 바이오마커는 LINE-1 핵 DNA의 과발현이다. 또 다른 구현예에서, 바이오마커는 LINE-1 세포질 DNA의 과발현이다.
바이오마커의 평균 또는 중앙값 발현 또는 돌연변이 수준이 그룹 사이에서 상이하다, 즉 더 높거나 더 낮은 것으로 계산되는 경우, 바이오마커는 상이한 표현형 상태 그룹 사이에 차별적으로 존재한다. 따라서, 바이오마커는 대상체, 예를 들어, ALS를 갖는 대상체가 하나의 표현형 상태 또는 또 다른 표현형 상태에 속한다는 표시를 제공한다.
개별적 생물학적 화합물, 예를 들어, LINE-1 RNA 이외에, 본원에 사용된 용어 "바이오마커"는 다중 생물학적 화합물의 그룹, 세트 또는 배열을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, LINE-1 RNA 과발현과 ORF1p 과발현의 조합이 바이오마커를 포함할 수 있거나, LINE-1 RNA와 LINE-1 DNA의 과발현이 바이오마커를 포함할 수 있다. 용어 "바이오마커"는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 15개, 20개, 25개, 30개 또는 그 이상의 생물학적 화합물을 포함할 수 있다. 구현예에서, 바이오마커는 1개, 2개 또는 3개의 생물학적 화합물을 포함한다.
대상체에서 바이오마커의 발현 수준 또는 돌연변이 상태의 결정은 당업계에 공지된 많은 방법 중 임의의 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 특정 단백질의 정량화 및/또는 바이오마커 발현, 예를 들어, LINE-1 RNA 발현, ORF1p 발현 및/또는 ORF2p 발현 또는 환자 또는 생물학적 샘플에서 임의의 다른 바이오마커(들)의 발현 또는 돌연변이 수준을 검출하기 위한 당업계에 공지된 임의의 방법이 본 개시내용의 방법에서 사용될 수 있다. 예에는 PCR(중합효소 연쇄 반응) 또는 RT-PCR, 유세포 분석법(flow cytometry), 노던 블롯(Northern blot), 웨스턴 블롯(Western blot), ELISA(효소 결합 면역흡착 검정), RIA(방사선면역검정), RNA 발현의 유전자 칩 분석, 면역조직화학(immunohistochemistry) 또는 면역형광(immunofluorescence)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 문헌[Slagle et al. Cancer 83:1401 (1998)]을 참조한다. 본 개시내용의 특정 구현예는 바이오마커 RNA 발현(전사)이 결정되는 방법을 포함한다. 본 개시내용의 다른 구현예는 생물학적 샘플에서 단백질 발현이 결정되는 방법을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, (1988); Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York 3rd Edition, (1995); Kamel and Al-Amodi, Genomics Proteomics Bioinformatics 15:220-235 (2017)]을 참조한다. 노던 블롯 또는 RT-PCR 분석의 경우, RNA는 RNAse 비함유 기술을 사용하여 조직 샘플로부터 단리된다. 이러한 기술은 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 생물학적 샘플은 대상체로부터 수득되고, 생물학적 샘플은 바이오마커 발현 또는 돌연변이 상태의 결정을 위해 검정된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 종양 세포 샘플에서 바이오마커 전사의 노던 블롯 분석이 수행된다. 노던 분석은 샘플 내 mRNA 수준의 검출 및/또는 정량화를 위한 표준 방법이다. 초기에, RNA는 노던 블롯 분석을 사용하여 검정될 샘플로부터 단리된다. 분석에서, RNA 샘플은 먼저 변성 조건하에 아가로스 겔에서 전기영동을 통해 크기별로 분리된다. 그런 다음, RNA는 멤브레인으로 옮겨지고, 가교결합되고 표지된 프로브와 혼성화된다. 전형적으로, 노던 혼성화는 방사성 표지된 또는 비동위원소 표지된 DNA를 시험관내 중합하거나 혼성화 프로브로서 올리고뉴클레오티드의 생성을 포함한다. 전형적으로, RNA 샘플을 보유하는 멤브레인은 프로브 혼성화 전에 미리혼성화되거나 차단되어 프로브가 멤브레인을 코팅하는 것을 방지하고 이에 따라 비특이적 배경 신호를 줄인다. 혼성화 후, 전형적으로, 혼성화되지 않은 프로브는 여러 번 완충액 교환으로 세척하여 제거된다. 세척 및 혼성화 조건의 엄격성은 당업자에 의해 설계, 선택 및 구현될 수 있다. 검출은 검출 가능하게 표지된 프로브와 적절한 검출 방법을 사용하여 달성된다. 방사성 표지 및 비방사성 표지 프로브와 이들의 용도는 당업계에 익히 공지되어 있다. 검정될 바이오마커의 존재 및/또는 상대적 발현 수준은, 예를 들어, 밀도 측정법을 사용하여 정량화될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 바이오마커 발현 및/또는 돌연변이 상태는 RT-PCR을 사용하여 결정된다. RT-PCR은 표적 유전자의 PCR 증폭의 진행을 실시간으로 검출할 수 있도록 한다. 본 개시내용의 바이오마커의 발현 및/또는 돌연변이 상태를 검출하는 데 필요한 프라이머 및 프로브의 설계는 당업자의 기술 범위 내에 있다. 예를 들어, RT-PCR을 사용하여 조직 샘플에서 본 개시내용의 바이오마커를 인코딩하는 RNA의 수준을 결정할 수 있다. 본 개시내용의 구현예에서, 생물학적 샘플로부터의 RNA는 역전사효소에 의한 처리로 DNA로 전환되는 것보다 RNAse 비함유 조건 하에서 단리된다. RNA의 DNA로의 역전사효소 전환 방법은 당업계에 익히 공지되어 있다. PCR에 대한 설명은 다음 참조문헌에 제공되어 있다:　Mullis et al., Cold Spring Harbor Symp. Quant. 51:263 (1986); EP 50,424; EP 84,796; EP 258,017; EP 237,362; EP 201,184; 미국 특허 번호 4,683,202; 4,582,788; 4,683,194.
RT-PCR 프로브는 표적 앰플리콘(바이오마커 유전자)에 혼성화된 올리고뉴클레오티드를 가수분해하기 위해 PCR에 사용되는 DNA 중합효소의 5'-3' 뉴클레아제 활성에 의존한다. RT-PCR 프로브는 5' 말단에 형광 리포터 염료가 부착되고 3' 말단에 퀀처 모이어티(quencher moiety)가 결합된(또는 그 반대인) 올리고뉴클레오티드이다. 이러한 프로브는 PCR 산물의 내부 영역에 혼성화되도록 설계된다. 혼성화되지 않은 상태에서, 형광 물질과 플루오르와 퀀칭 분자의 근접성으로 인해 프로브로부터 형광 신호의 검출을 방지한다. PCR 증폭 동안, 중합효소가 RT-PCR 프로브가 결합된 주형을 복제할 때, 중합효소의 5'-3' 뉴클레아제 활성이 프로브를 절단한다. 이는 형광 염료와 퀀칭 염료를 분리하고, FRET가 더 이상 발생하지 않는다. 따라서, 형광은 프로브 절단량에 비례하는 방식으로 각 사이클에서 증가한다. 반응에서 방출되는 형광 신호는 일상적이고 통상적인 기술을 사용하여 시판되는 장비를 사용하여 경시적으로 측정되거나 추적될 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 구현예에서, 바이오마커에 의해 인코딩된 단백질의 발현은 웨스턴 블롯 분석에 의해 검출된다. 웨스턴 블롯(면역블롯으로 공지되기도 함)은 주어진 조직 균질물 또는 추출물 샘플에서 단백질 검출을 위한 방법이다. 이는 겔 전기영동을 사용하여 변성된 단백질을 질량에 의해 분리한다. 그런 다음, 단백질은 겔에서 멤브레인(예: 니트로셀룰로스 또는 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF))으로 옮겨지고, 여기서 이들은 단백질에 특이적으로 결합하는 1차 항체를 사용하여 검출된다. 그런 다음, 결합된 항체는 검출 가능한 표지(예: 비오틴, 서양고추냉이 퍼옥시다제 또는 알칼리성 포스파타제)로 접합된 2차 항체에 의해 검출될 수 있다. 2차 표지 신호의 검출은 단백질의 존재를 나타낸다.
본 개시내용의 또 다른 구현예에서, 바이오마커에 의해 인코딩된 단백질의 발현은 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA)에 의해 검출된다. 본 개시내용의 하나의 구현예에서, "샌드위치 ELISA"는 플레이트를 포획 항체로 코팅하는 단계; 존재하는 임의의 항원이 포획 항체에 결합하는 샘플을 첨가하는 단계; 항원에 또한 결합하는 검출 항체를 첨가하는 단계; 검출 항체에 결합하는 효소 결합된 2차 항체를 첨가하는 단계; 및 2차 항체의 효소에 의해 검출 가능한 형태로 전환되는 기질을 첨가하는 단계를 포함한다. 2차 항체로부터 신호의 검출은 바이오마커 항원 단백질의 존재를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 바이오마커에 의해 인코딩된 단백질, 예를 들어, ORF1p, ORF2p의 발현은 단일 분자 어레이 검정(SimoaTM)에 의해 검출된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 바이오마커에 의해 인코딩된 단백질, 예를 들어, ORF1p, ORF2p의 발현은 액적 디지털 ELISA(ddELISA)로 검출된다. ddELISA를 사용하면, LINE-1/ORF1p 단백질은 혈청에서 측정될 수 있다. 문헌[Cohen et al., ACS Nano 14:9491-9501 (2020)]을 참조한다.
VI. 정의
본원에 사용된 용어 "병태생리학적 레트로트랜스포손 관련 과정"은 적어도 하나의 레트로트랜스포손의 비정상적 역전위 활성과 관련된 무질서한 생리학적 과정을 지칭한다. 예시적인 레트로트랜스포손은 LINE-1 및 인간 내인성 레트로바이러스(HERV), 예를 들어, HERV-K 및 HERV-E를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 문헌[Saleh et al, (2019) Front. Neurol . 10:894. doi: 10.3389/fneur.2019.00894]을 참조한다. 　 병태생리학적 레트로트랜스포존 관련 과정에 의해 유발되는 질환, 장애 또는 상태는 신경퇴행성 질환, 자가면역 질환, 연령 관련 질환, 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 심혈관 기능 장애, 청력 상실, 조혈 줄기 세포 기능, 폐 섬유증, 정신분열증 또는 시력 상실을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "병태생리학적 LINE-1 관련 과정"은 비정상적 LINE-1(L1) 역전위 활성과 관련된 무질서한 생리학적 과정을 지칭한다. 예를 들어, 문헌[Saleh et al, (2019) Front. Neurol . 10:894. doi: 10.3389/fneur.2019.00894; Zhao et al., PLoS Genet 15(4): e1008043. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1008043; Bundo et al., Neuron 81:306-313 (2014)]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "질환, 장애 또는 상태를 유발하는 LINE-1 역전위 사건"은 대상체에서 병리학적 상태, 예를 들어, 질환 또는 장애를 초래하거나 촉진하는 LINE-1 역전위와 관련된 임의의 원인 인자, 예를 들어, 비정상적 전사, 대체 스플라이싱, 삽입 돌연변이유발, DNA 손상, 염색체 전좌, LINE-1 RNA, ORF1p(40kDa RNA 결합 단백질), ORF2p(엔도뉴클레아제(EN) 및 역전사효소(RT) 활성을 갖는 약 150kDa 단백질)의 발현 증가를 지칭한다. 예를 들어, 문헌[Beck et al., Annu Rev Genomics Hum Genet 12:187-215(2011); Pizarro and Cristofari(2016) Front. Cell Dev. 4:14, https://doi.org/10.3389/fcell.2016.00014]을 참조한다.　 하나의 구현예에서, LINE-1 역전위 사건은 체세포 LINE-1 삽입이다. 또 다른 구현예에서, LINE-1 역전위 사건은 대상체에서 LINE-1 RNA의 발현 증가이다.
본원에 사용된 용어 "호변이성체"는 평형 상태로 함께 존재하고, 원자, 예를 들어, 수소, 또는 분자 내의 그룹의 이동에 의해 상호교환되는 화합물의 2개 이상의 이성체 각각을 지칭한다. 본 개시내용의 특정 화합물은 호변이성체로서 존재할 수 있다. 호변이성체가 가능한 상황에서, 본 개시내용은 모든 호변이성체 형태를 포함한다. 예를 들어, 챠트 1에 예시된 바와 같이, 락팀 및 락탐 호변이성체가 모두 포함되며, 아미노 및 이미노 호변이성체가 모두 포함된다.
마찬가지로, 차트 2에 예시된 바와 같이, 락팀 및 락탐 호변이성체가 모두 포함되며, 아미노 및 이미노 호변이성체가 모두 포함된다.
차트 1과 2의 평형 화살표는 평형의 위치를 나타내기 위한 것이 아니라 단지 두 호변이성체 형태 사이에 평형이 존재한다는 것을 나타내기 위한 것이다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 바이오마커를 검출하기에 적합한 대상체의 임의의 조직 또는 체액을 지칭한다. 유용한 생물학적 샘플의 예에는 생검된 조직 및/또는 세포, 예를 들어, 림프샘, 염증 조직, 상태 또는 질환과 관련된 조직 및/또는 세포, 혈액, 혈장, 장액, 뇌척수액, 타액, 소변, 림프, 뇌척수액 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 기타 적합한 생물학적 샘플은 관련 기술 분야의 숙련가에게 친숙할 것이다. 생물학적 샘플은 당업계에 공지된 임의의 기술을 사용하여 생물학적 화합물, 예를 들어, LINE-1 RNA, ORF1p 단백질, ORF2p 단백질의 발현 수준에 대해 분석될 수 있다. 이러한 기술에는 중합효소 연쇄 반응(PCR) 방법론, 역전사 중합효소 연쇄 반응(RTPCR) 방법론 또는 형광 현장 혼성화와 결합된 세포질 경쇄 면역형광(cIg-FISH)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 생물학적 샘플은 임상 의사의 통상적인 지식 범위 내에 있는 기술을 사용하여 수득될 수 있다. 본 개시내용의 하나의 구현예에서, 생물학적 샘플은 조직 또는 혈액 샘플을 포함한다.
본 개시내용을 기재하는 맥락에서(특히 청구범위의 맥락에서) 용어 "a", "an", "the" 및 이와 유사한 지시어는 달리 명시되지 않는 한 단수 및 복수를 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원의 값의 범위의 언급은 본원에서 달리 명시되지 않는 한, 그 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 지칭하는 약식 방법의 역할을 하도록 의도되었으며, 각각의 개별 값은 본원에서 개별적으로 언급된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 언어, 예를 들어, "와 같은"의 사용은 본 개시내용을 보다 잘 예시하는 것으로 의도되며, 달리 청구되지 않는 한 본 개시내용의 범위에 대한 제한은 아니다. 본 명세서의 어떠한 언어도 임의의 청구되지 않은 요소를 본 개시내용의 실시에 필수적인 것으로 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에 사용된 용어 "약"은 인용된 수 ± 10%를 포함한다. 따라서, "약 10"은 9 내지 11을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 등은 질환, 장애 또는 상태, 및/또는 이와 관련된 증상을 제거, 감소 또는 개선하는 것을 지칭한다. 배제되지는 않지만, 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 것은 질환, 장애 또는 상태, 및/또는 이와 관련된 증상(들)이 완전히 제거될 필요는 없다. 그러나, 하나의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물의 투여는 질환 및 관련 증상의 완전한 제거로 이어진다.
본원에 사용된 용어 "예방하다", "예방하는", "예방" 등은 질환, 장애 또는 상태 및/또는 이와 관련된 증상(들)의 발병을 예방하거나 대상체가 질환, 장애 또는 상태에 걸리지 않도록 하는 방법을 지칭한다. 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 또한 질환, 장애 또는 상태 및/또는 이의 수반되는 증상(들)의 발병을 지연시키고 대상체가 질환, 장애 또는 상태에 걸릴 위험을 감소시키는 것을 포함한다. 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 또한 "예방적 치료"를 포함하고, 이는 질환, 장애 또는 상태가 재발하지 않았지만 질환, 장애 또는 상태가 재발할 위험이 있거나 취약한 대상체에서 질환, 장애 또는 상태의 재발 가능성 또는 이전에 통제된 질환, 장애 또는 상태의 재발을 줄이는 것을 지칭한다. 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 또한 질환, 장애 또는 상태의 근본적인 병리, 예를 들어, 체세포 LINE-1 삽입에 의해 유발되는 돌연변이의 진행을 지연시키거나 역전시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 질환, 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상의 개선을 초래하거나 질환, 장애 또는 상태의 진행을 방지하거나 질환, 장애 또는 상태의 퇴행을 유발하기에 충분한 본 개시내용의 화합물 및 임의로 하나 이상의 임의의 치료제의 양을 지칭한다. 예를 들어, 치료적 유효량은 치료 반응을 유발하는, 예를 들어, 대상체에서 질환, 장애 또는 상태의 진행을 적어도 약 2%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 적어도 약 100%, 또는 그 이상 지연시키는 본 개시내용의 화합물의 양을 지칭할 것이다.
용어 "용기"는 따라서 본 개시내용의 화합물을 저장, 운송, 분배 및/또는 취급하기에 적합한 임의의 용기 및 마개를 의미한다. 비제한적인 예시적 용기는 바이알, 앰플, 병 및 주사기를 포함한다.
용어 "삽입물"은 의사, 약사 및 대상체가 제품의 사용과 관련하여 정보에 입각한 결정을 내리는 데 필요한 안전성 및 효능 데이터와 함께 제품 투여 방법에 대한 설명을 제공하는 의약품에 수반되는 정보를 의미한다. 일반적으로, 패키지 삽입물은 의약품의 "표지"로 간주된다.
일부 구현예에서, 조합하여 투여될 때 둘 이상의 치료제는 상승작용 효과를 가질 수 있다. 본원에 사용된 "상승작용 효과" 또는 "상승작용 조합" 또는 "상승작용 조성물"에서와 같이 용어 "상승작용" 또는 "상승작용적" 또는 "상승작용적으로" 및 이의 파생어는 한 제제와 적어도 하나의 추가 치료제의 조합의 생물학적 활성이 개별적으로 투여될 때 각각의 제제의 생물학적 활성의 합보다 더 큰 상황을 지칭한다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "상승작용적으로 효과적인"은 약물의 총 효과가 각 약물의 개별 효과의 합보다 더 커지게 하는 본 개시내용의 화합물과 또 다른 치료제 사이의 상호작용을 지칭한다(참조: Berenbaum, Pharmacological Reviews 41:93-141 (1989)).
상승작용은 "상승작용 지수(SI)"로 표현될 수 있으며, 이는 일반적으로 다음과 같이 결정된 비율로부터 문헌[F. C. Kull et al. Applied Microbiology 9, 538 (1961)]에 기재된 방법에 의해 결정될 수 있다:
상기 식에서,
QA는 성분 A와 관련된 종점을 생성하는 단독으로 작용하는 성분 A의 농도이고;
Qa는 종점을 생성하는 혼합물 중 성분 A의 농도이며;
QB는 성분 B와 관련된 종점을 생성하는 단독으로 작용하는 성분 B의 농도이고;
Qb는 종점을 생성하는 혼합물 중 성분 B의 농도이다.
일반적으로, Qa/QA와 Qb/QB의 합이 1보다 크면, 길항작용(antagonism)이 표시된다. 합이 1이면, 가산성(additivity)이 표시된다. 합이 1 미만이면, 상승작용이 입증된다. SI가 낮을수록, 해당 특정 혼합물이 나타내는 상승작용은 더 크다. 따라서, "상승작용적 조합"은 단독으로 사용될 때 개별 구성 요소의 관찰된 활성을 바탕으로 예상될 수 있는 것보다 더 높은 활성을 갖는다. 또한, 구성 요소의 "상승작용적 유효량"은, 예를 들어, 조성물에 존재하는 또 다른 치료제에서 상승작용 효과를 이끌어내는 데 필요한 구성 요소의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "간헐적 용량 투여", "간헐적 투여 일정" 및 유사한 용어는 대상체에게 본 개시내용의 화합물의 연속적이지 않은 투여를 지칭한다.
본 개시내용의 화합물의 간헐적 용량 투여는 지속적인 투여로 효능을 유지하거나 달성될 수 있지만 더 적은 부작용, 예를 들어, 더 적은 체중 감소를 가질 수 있다. 본 개시내용에서 유용한 간헐적 용량 투여 섭생은 본 개시내용의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 제공하는 임의의 불연속적 투여 섭생을 포함한다. 간헐적 투여 섭생은 연속 투여 섭생에 사용되는 것보다 동등하거나, 더 낮거나, 더 높은 용량의 본 개시내용의 화합물을 사용할 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 간헐적 용량 투여의 이점은 안전성 개선, 독성 감소, 예를 들어, 체중 감소 감소, 노출 증가, 효능 증가 및/또는 대상체 순응도 증가를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 이점은 본 개시내용의 화합물이 단일 제제로 투여되거나 하나 이상의 임의의 치료제와 조합하여 투여될 때 실현될 수 있다. 본 개시내용의 화합물이 대상체에게 투여되도록 예정된 날에, 투여는 단일 용량으로 또는 분할 용량으로, 예를 들어, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회 이상으로 일어날 수 있다. 투여는 또한 임의의 적절한 경로를 통해, 예를 들어, 경구, 정맥내 또는 피하로 발생할 수 있다. 하나의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화합물이 투여되도록 예정된 날에 대상체에게 1회(QD) 또는 2회(BID) 투여된다.
하나의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 연속 투여 일정에 따라 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 간헐적 투여 일정에 따라 투여된다.
본 개시내용의 화합물과 하나 이상의 임의의 치료제를 대상체에게 투여하는 것과 관련하여 사용된 어구 "조합하여"는 본 개시내용의 화합물과 하나 이상의 임의의 치료제가 대상체에 함께, 예를 들어, 단일 약제학적 조성물 또는 제형의 일부로서 또는 개별적으로, 예를 들어, 둘 이상의 개별 약제학적 조성물 또는 제형의 일부로서 투여될 수 있다는 것을 의미한다. 따라서, 본 개시내용의 화합물과 하나 이상의 임의의 치료제를 대상체에게 투여하는 것과 관련하여 사용된 어구 "조합하여"는 본 개시내용의 화합물과 하나 이상의 임의의 치료제의 순차적 방식으로의 투여(여기서, 본 개시내용의 화합물과 하나 이상의 임의의 치료제는 상이한 시간에 대상체에게 투여된다)뿐만 아니라 동시에 또는 실질적으로 동시 방식으로, 예를 들어, 30분 미만의 간격으로 투여를 포함하도록 의도된다. 동시 투여는, 예를 들어, 본 개시내용의 화합물 및 하나 이상의 임의의 치료제 각각의 고정 비율을 갖는 단일 캡슐을 대상체에게 투여하거나, 본 개시내용의 화합물 및 하나 이상의 임의의 치료제 각각에 대한 다수의 단일 캡슐로 투여함으로써 달성될 수 있다. 본 개시내용의 화합물과 하나 이상의 임의의 치료제의 순차적 또는 실질적 동시 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 피하 경로, 근육내 경로 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 임의의 적절한 경로에 의해 달성될 수 있다. 본 개시내용의 화합물 및 하나 이상의 임의의 치료제는 동일한 경로 또는 상이한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 임의의 치료제와 본 개시내용의 화합물 조합은 경구 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 경구 투여될 수 있고, 하나 이상의 임의의 치료제는 정맥내 주사로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물 및 하나 이상의 임의의 치료제는 또한 교대로 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 및 하나 이상의 임의의 치료제는 별도로, 예를 들어, 둘 이상의 개별적 약제학적 조성물 또는 제형의 일부로서 대상체에게 투여된다.
VII. 특정 구현예
본 개시내용은 다음과 같은 특정 구현예를 제공한다.
구현예 1. 이를 필요로 하는 대상체에서 병태생리학적 레트로트랜스포존 관련 과정에 의해 유발되는 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하고/하거나 상기 질환, 장애 또는 상태의 증상을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법이 다음 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
(i) 표 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체;
(ii) 표 2, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체; 또는
(iii) 표 3, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체.
구현예 2. 이를 필요로 하는 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 유발하는 LINE-1 역전위 사건을 억제하는 방법으로서, 상기 방법이 다음 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
(i) 표 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체;
(ii) 표 2, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체; 또는
(iii) 표 3, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체.
구현예 3. 대상체에서 질환, 상태 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이
(a) 레트로트랜스포손 RNA, 레트로트랜스포손 역전사효소 또는 레트로트랜스포손 DNA의 과발현이 대상체로부터 채취한 생물학적 샘플에 존재하는지 또는 부재하는지 여부를 결정하는 단계; 및
(b) 레트로트랜스포손 RNA, 레트로트랜스포손 역전사효소 또는 레트로트랜스포손 DNA의 과발현이 생물학적 샘플에 존재하는 경우, 다음의 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
(i) 표 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체;
(ii) 표 2, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체; 또는
(iii) 표 3, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체,
구현예 4. 질환, 상태 또는 장애를 가진 대상체가
(i) 표 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체,　
(ii) 표 2, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체; 또는
(iii) 표 3, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체의 화합물로의 치료 후보인지 여부를 식별하는 방법으로서, 상기 방법이
(a) 레트로트랜스포손 RNA, 레트로트랜스포손 역전사효소 또는 레트로트랜스포손 DNA의 과발현이 대상체로부터 채취한 생물학적 샘플에 존재하는지 또는 부재하는지 여부를 결정하는 단계; 및
(b) 레트로트랜스포손 RNA, 레트로트랜스포손 역전사효소 또는 레트로트랜스포손 DNA의 과발현이 존재하는 경우 대상체가 치료 후보인 것으로 식별하는 단계; 또는
(c) 레트로트랜스포손 RNA, 레트로트랜스포손 역전사효소 또는 레트로트랜스포손 DNA의 과발현이 부재하는 경우 대상체가 치료 후보가 아닌 것으로 식별하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 5. 질환, 상태 또는 장애를 갖는 대상체에서 치료 결과를 예측하는 방법으로서, 상기 방법이 레트로트랜스포손 RNA, 레트로트랜스포손 역전사효소 또는 레트로트랜스포손 DNA의 과발현이 대상체로부터 채취한 생물학적 샘플에 존재하는지 또는 부재하는지 여부를 결정하는 단계를 포함하고, 여기서
(a) 생물학적 샘플에 레트로트랜스포손 RNA, 레트로트랜스포손 역전사효소 또는 레트로트랜스포손 DNA의 과발현의 존재는 대상체에게
(i) 표 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체;
(ii) 표 2, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체; 또는
(iii) 표 3, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체의 화합물을 투여하는 것이 유리한 치료 반응을 유발할 가능성이 높다는 것을 나타내고;
(b) 생물학적 샘플에 레트로트랜스포손 RNA, 레트로트랜스포손 역전사효소 또는 레트로트랜스포손 DNA의 과발현의 부재는 대상체에게
(i) 표 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체;
(ii) 표 2, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체; 또는
(iii) 표 3, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체의 화합물을 투여하는 것이 불리한 치료 반응을 유발할 가능성이 높다는 것을 나타내는, 방법.
구현예 6.
(i) 표 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체:
(ii) 표 2, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체; 또는
(iii) 표 3, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체의 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서,
(a) 상기 대상체가 질환, 상태 또는 장애를 갖고;
(b) 상기 질환, 상태 또는 장애가 레트로트랜스포손 RNA, 레트로트랜스포손 역전사효소 또는 레트로트랜스포손 DNA의 과발현을 가짐을 특징으로 하는, 방법.
구현예 7. 구현예 1 내지 6 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체를 포함하는, 방법.
구현예 8. 구현예 1 내지 6 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 표 2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체를 포함하는, 방법.
구현예 9. 구현예 7에 있어서, 상기 표 1의 화합물이 화합물 번호 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체인, 방법.
구현예 10. 구현예 7에 있어서, 상기 표 1의 화합물이 화합물 번호 3, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체인, 방법.
구현예 11. 구현예 7에 있어서, 상기 표 1의 화합물이 화합물 번호 8, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체인, 방법.
구현예 12. 구현예 7에 있어서, 상기 표 1의 화합물이 화합물 번호 9, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체인, 방법.
구현예 13. 구현예 12에 있어서, 상기 표 1의 화합물이 화합물 번호 4, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체인, 방법.
구현예 14. 구현예 1 내지 6 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 표 3의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체를 포함하는, 방법.
구현예 15. 구현예 1 내지 14 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한, 방법.
구현예 16. 구현예 1 내지 14 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 예방하기 위한, 방법.
구현예 17. 구현예 1 내지 14 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 대상체에서 질환, 장애 또는 상태의 증상을 치료하기 위한, 방법.
구현예 18. 구현예 1 내지 14 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 대상체에서 질환, 장애 또는 상태의 증상을 예방하기 위한, 방법.
구현예 19. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 신경퇴행성 질환인, 방법.
구현예 20. 구현예 19에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환이 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 루이소체 동반 치매, 다계통 위축증, 헌팅톤병, 전두측두엽 변성, 경도 인지 장애, 피질기저핵 변성, 진행성 핵상 마비, 레트 증후군, 말초 퇴행성 질환, 또는 아이카르디-구티에르 증후군인, 방법.
구현예 21. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 자가면역 질환인, 방법.
구현예 22. 구현예 11에 있어서, 상기 자가면역 질환이 루푸스, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군 또는 다발성 경화증인, 방법.
구현예 23. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 연령 관련 질환인, 방법.
구현예 24. 구현예 23에 있어서, 상기 연령 관련 질환이 알츠하이머병, 파킨슨병, 죽상동맥경화증, 골관절염, 골다공증, 류마티스 관절염, 황반 변성, 말초 퇴행성 질환 또는 피부 노화인, 방법.
구현예 25. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 심혈관 기능 장애, 청력 상실, 조혈 줄기 세포 기능, 폐 섬유증, 정신 분열증 또는 시력 상실인, 방법.
구현예 26. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 진행성 핵상 마비인, 방법.
구현예 27. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 근위축성 측삭 경화증인, 방법.
구현예 28. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태는 아이카르디-구티에르 증후군인, 방법.
구현예 29. 구현예 1 내지 3 또는 5 내지 28 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 하나 이상의 임의의 치료제를 대상체에게 추가로 포함하는, 방법.
구현예 30. 구현예 1 내지 29 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 대상체가 (a) HIV 바이러스에 감염되지 않고; (b) HIV 바이러스에 감염된 것으로 의심되지 않고; (c) HIV 바이러스에 대한 치료를 받고 있지 않고/않거나; (d) HIV 바이러스를 예방하기 위한 치료를 받고 있지 않은, 방법.
구현예 31. 구현예 1 내지 30 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 화합물이 시험관내 HeLa 세포 기반 이중 루시퍼라제 검정에서 1μM 이하의 절반의 최대 억제 농도로 인간 LINE-1 역전위 활성을 억제하는, 방법.
구현예 32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 방법을 수행하기 위한 키트로서, 상기 키트가
(i) 표 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체:
(ii) 표 2, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체; 또는　
(iii) 표 3, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체의 화합물, 및 질환, 상태 또는 장애를 가진 대상체에게 상기 화합물을 투여하기 위한 설명서를 포함하는, 키트.
구현예 33. 구현예 32에 있어서, 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체를 포함하는, 키트.
구현예 34. 구현예 32에 있어서, 표 2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체를 포함하는, 키트.
구현예 35. 구현예 33에 있어서, 상기 표 1의 화합물이 화합물 번호 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체인, 키트.
구현예 36. 구현예 33에 있어서, 상기 표 1의 화합물이 화합물 번호 3, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체인, 키트.
구현예 37. 구현예 33에 있어서, 상기 표 1의 화합물이 화합물 번호 8, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체인, 키트.
구현예 38. 구현예 33에 있어서, 상기 표 1의 화합물이 화합물 번호 9, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체인, 키트.
구현예 39. 구현예 33에 있어서, 상기 표 1의 화합물이 화합물 번호 4, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체인, 키트.
구현예 40. 구현예 32에 있어서, 표 3의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체를 포함하는, 키트.
구현예 41. 병태생리학적 레트로트랜스포존 관련 과정에 의해 유발되는 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하는 데, 및/또는 상기 질환, 장애 또는 상태의 증상을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 다음의 화합물:
(i) 표 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체, 또는 이의 약제학적 조성물;
(ii) 표 2, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체, 또는 이의 약제학적 조성물; 또는
(iii) 표 3, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체, 또는 이의 약제학적 조성물.
구현예 42. 이를 필요로 하는 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 유발하는 LINE-1 역전위 사건을 억제하는 데 사용하기 위한 다음의 화합물:
(i) 표 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체, 또는 이의 약제학적 조성물;
(ii) 표 2, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체, 또는 이의 약제학적 조성물; 또는
(iii) 표 3, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체, 또는 이의 약제학적 조성물.
구현예 43. 레트로트랜스포손 RNA, 레트로트랜스포손 역전사효소 또는 레트로트랜스포손 DNA의 과발현을 가짐을 특징으로 하는 질환, 상태 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 다음의 화합물:
(i) 표 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체, 또는 이의 약제학적 조성물;
(ii) 표 2, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체, 또는 이의 약제학적 조성물; 또는
(iii) 표 3, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체, 또는 이의 약제학적 조성물.
구현예 44. 구현예 41 내지 43 중 어느 하나의 구현예에서, 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체를 포함하는, 화합물.
구현예 45. 구현예 41 내지 43 중 어느 하나의 구현예에서, 표 2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체를 포함하는, 화합물.
구현예 46. 구현예 44에 있어서, 상기 표 1의 화합물이 화합물 번호 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체인, 화합물.
구현예 47. 구현예 44에 있어서, 상기 표 1의 화합물이 화합물 번호 3, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체인, 화합물.
구현예 48. 구현예 44에 있어서, 상기 표 1의 화합물이 화합물 번호 8, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체인, 화합물.
구현예 49. 구현예 44에 있어서, 상기 표 1의 화합물이 화합물 번호 9, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체인, 화합물.
구현예 50. 구현예 44에 있어서, 상기 표 1의 화합물이 화합물 번호 4, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체인, 화합물.
구현예 51. 구현예 41 내지 43 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 표 3의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체를 포함하는, 화합물.
구현예 52. 구현예 41 또는 44 내지 51 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한, 화합물 또는 약제학적 조성물.
구현예 53. 구현예 41 또는 44 내지 51 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 예방하기 위한, 화합물 또는 약제학적 조성물.
구현예 54. 구현예 41 또는 44 내지 51 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 대상체에서 질환, 장애 또는 상태의 증상을 치료하기 위한, 화합물 또는 약제학적 조성물.
구현예 55. 구현예 41 또는 44 내지 51 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 대상체에서 질환, 장애 또는 상태의 증상을 예방하기 위한, 화합물 또는 약제학적 조성물.
구현예 56. 구현예 41 내지 55 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 신경퇴행성 질환인, 화합물 또는 약제학적 조성물.
구현예 57. 구현예 56에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환이 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 루이소체 동반 치매, 다계통 위축증, 헌팅턴병, 전두측두엽 변성, 경도 인지 장애, 피질기저핵 변성, 진행성 핵상 마비, 레트 증후군, 말초 퇴행성 질환 또는 아이카르디-구티에르 증후군인, 화합물 또는 약제학적 조성물.
구현예 58. 구현예 41 내지 55 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 자가면역 질환인, 화합물 또는 약제학적 조성물.
구현예 59. 구현예 58에 있어서, 상기 자가면역 질환이 루푸스, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군 또는 다발성 경화증인, 화합물 또는 약제학적 조성물.
구현예 60. 구현예 41 내지 55 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 연령 관련 질환인, 화합물 또는 약제학적 조성물.
구현예 61. 구현예 60에 있어서, 상기 연령 관련 질환이 알츠하이머병, 파킨슨병, 죽상동맥경화증, 골관절염, 골다공증, 류마티스 관절염, 황반 변성, 말초 퇴행성 질환 또는 피부 노화인, 화합물 또는 약제학적 조성물.
구현예 62. 구현예 41 내지 55 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 심혈관 기능 장애, 청력 상실, 조혈 줄기 세포 기능, 폐 섬유증, 정신분열증 또는 시력 상실인, 화합물 또는 약제학적 조성물.
구현예 63. 구현예 41 내지 55 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 진행성 핵성 마비인, 화합물 또는 약제학적 조성물.
구현예 64. 구현예 41 내지 55 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 근위축성 측삭 경화증인, 화합물 또는 약제학적 조성물.
구현예 65. 구현예 41 내지 55 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 아이카르디-구티에르 증후군인, 화합물 또는 약제학적 조성물.
구현예 66. 구현예 41 내지 55 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 하나 이상의 임의의 치료제가 대상체에 투여되는, 화합물 또는 약제학적 조성물.
구현예 67. 구현예 41 내지 66 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 대상체가 (a) HIV 바이러스에 감염되지 않고; (b) HIV 바이러스에 감염된 것으로 의심되지 않고; (c) HIV 바이러스에 대한 치료를 받고 있지 않고/않으며; (d) HIV 바이러스를 예방하기 위한 치료를 받고 있지 않는, 화합물 또는 약제학적 조성물.
구현예 68. 구현예 41 내지 67 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 화합물이 시험관내 HeLa 세포 기반 이중 루시퍼라제 검정에서 1μM 이하의 절반의 최대 억제 농도로 인간 LINE-1 역전위 활성을 억제하는, 화합물 또는 약제학적 조성물.
구현예 69. 구현예 68에 있어서, 상기 화합물이 시험관내 HeLa 세포 기반 이중 루시퍼라제 검정에서 0.25μM 이하의 절반의 최대 억제 농도로 인간 LINE-1 역전위 활성을 억제하는, 화합물 또는 약제학적 조성물.
구현예 70. 구현예 41 내지 69 중 어느 하나의 구현예에 사용하기 위한 화합물.
구현예 71. 구현예 41 내지 69 중 어느 하나의 구현예에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
구현예 82. 이를 필요로 하는 대상체에서 병태생리학적 레트로트랜스포존 관련 과정에 의해 유발되는 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하고/하거나 상기 질환, 장애 또는 상태의 증상을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 다음의 화합물의 용도:
(i) 표 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체;
(ii) 표 2, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체, 또는 이의 약제학적 조성물; 또는
(iii) 표 3, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체, 또는 이의 약제학적 조성물.
구현예 83. 이를 필요로 하는 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 유발하는 LINE-1 역전위 사건을 억제하기 위한 의약의 제조를 위한, 다음의 화합물의 용도:
(i) 표 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체;
(ii) 표 2, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체, 또는 이의 약제학적 조성물; 또는
(iii) 표 3, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체, 또는 이의 약제학적 조성물.
구현예 84. 과발현 레트로트랜스포손 RNA, 레트로트랜스포손 역전사효소 또는 레트로트랜스포손 DNA를 가짐을 특징으로 하는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 다음 화합물의 용도:
(i) 표 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체;
(ii) 표 2, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체, 또는 이의 약제학적 조성물; 또는
(iii) 표 3, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체, 또는 이의 약제학적 조성물.
구현예 85. 구현예 82 내지 84 중 어느 하나의 구현예에서, 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체를 포함하는, 용도.
구현예 86. 구현예 85에 있어서, 표 2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체를 포함하는, 용도.
구현예 87. 구현예 86에 있어서, 상기 표 1의 화합물이 화합물 번호 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체인, 용도.
구현예 88. 구현예 87에 있어서, 상기 표 1의 화합물이 화합물 번호 3, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체인, 용도.
구현예 89. 구현예 88에 있어서, 상기 표 1의 화합물이 화합물 번호 8, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체인, 용도.
구현예 90. 구현예 89에 있어서, 상기 표 1의 화합물이 화합물 번호 9, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체인, 용도.
구현예 91. 구현예 90에 있어서, 상기 표 1의 화합물이 화합물 번호 4, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체인, 용도.
구현예 92. 구현예 82 내지 84 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 표 3의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체를 포함하는, 용도.
구현예 93. 구현예 82 또는 85 내지 92 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한, 용도.
구현예 94. 구현예 82 또는 85 내지 92 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 예방하기 위한, 용도.
구현예 95. 구현예 82 또는 85 내지 92 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 대상체에서 질환, 장애 또는 상태의 증상을 치료하기 위한, 용도.
구현예 96. 구현예 82 또는 85 내지 92 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 대상체에서 질환, 장애 또는 상태의 증상을 예방하기 위한, 용도.
구현예 97. 구현예 82 내지 96 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 신경퇴행성 질환인, 용도.
구현예 98. 구현예 97에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환이 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 루이소체 동반 치매, 다계통 위축증, 헌팅턴병, 전두측두엽 변성, 경도 인지 장애, 피질기저핵 변성, 진행성 핵상 마비, 레트 증후군, 말초 퇴행성 질환 또는 아이카르-구티에르 증후군인, 용도.
구현예 99. 구현예 82 내지 96 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 자가면역 질환인, 용도.
구현예 100. 구현예 99에 있어서, 상기 자가면역 질환이 루푸스, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군 또는 다발성 경화증인, 용도.
구현예 101. 구현예 82 내지 96 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 연령 관련 질환인, 용도.
구현예 102. 구현예 101에 있어서, 상기 연령 관련 질환이 알츠하이머병, 파킨슨병, 죽상동맥경화증, 골관절염, 골다공증, 류마티스 관절염, 황반 변성, 말초 퇴행성 질환 또는 피부 노화인, 용도.
구현예 103. 구현예 82 내지 96 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 심혈관 기능 장애, 청력 상실, 조혈 줄기 세포 기능, 폐 섬유증, 정신분열증 또는 시력 상실인, 용도.
구현예 104. 구현예 82 내지 96 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 진행성 핵성 마비인, 용도.
구현예 105. 구현예 82 내지 96 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 근위축성 측삭 경화증인, 용도.
구현예 106. 구현예 82 내지 96 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 아이카르디-구티에르 증후군인, 용도.
구현예 107. 구현예 82 내지 96 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 하나 이상의 임의의 치료제가 대상체에 투여되는, 용도.
구현예 108. 구현예 82 내지 107 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 대상체가 (a) HIV 바이러스에 감염되지 않고; (b) HIV 바이러스에 감염된 것으로 의심되지 않고; (c) HIV 바이러스에 대한 치료를 받고 있지 않고/않으며; (d) HIV 바이러스를 예방하기 위한 치료를 받고 있지 않는, 용도.
구현예 109. 구현예 82 내지 108 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 화합물이 시험관내 HeLa 세포 기반 이중 루시퍼라제 검정에서 1μM 이하의 절반의 최대 억제 농도로 인간 LINE-1 역전위 활성을 억제하는, 용도.
구현예 110. 구현예 3 내지 6 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 레트로트랜스포손 RNA가 LINE-1 RNA인, 방법.
구현예 111. 구현예 3 내지 6 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 레트로트랜스포손 역전사효소가 ORF2p인, 방법.
구현예 112. 구현예 3 내지 6 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 레트로트랜스포손 DNA가 LINE-1 DNA인, 방법.
구현예 113. 구현예 43에 있어서, 상기 레트로트랜스포손 RNA가 LINE-1 RNA인, 화합물.
구현예 114. 구현예 43에 있어서, 상기 레트로트랜스포손 역전사효소가 ORF2p인, 화합물.
구현예 115. 구현예 43에 있어서, 상기 레트로트랜스포손 DNA가 LINE-1 DNA인, 화합물.
구현예 116. 구현예 84에 있어서, 상기 레트로트랜스포손 RNA가 LINE-1 RNA인, 용도.
구현예 117. 구현예 84에 있어서, 상기 레트로트랜스포손 역전사효소가 ORF2p인, 용도.
구현예 118. 구현예 84에 있어서, 상기 레트로트랜스포손 DNA가 LINE-1 DNA인, 용도.
구현예 119. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 상태가 운동실조증-모세혈관 확장증인, 방법.
구현예 120. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 연령 관련 황반 변성인, 방법.
구현예 121. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 전신 홍반성 루푸스인, 방법.
구현예 122. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 IFN 관련 자가면역 질환인, 방법.
구현예 123. 구현예 122에 있어서, 상기 IFN 관련 자가면역 질환이 건선인, 방법.
구현예 124. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 판코니 빈혈인, 방법.
구현예 125. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 특발성 폐 섬유증인, 방법.
구현예 126. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 심혈관 질환인, 방법.
구현예 127. 구현예 41 내지 55 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 운동실조증-모세혈관 확장증인, 화합물.
구현예 128. 구현예 41 내지 55 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 연령 관련 황반 변성인, 화합물.
구현예 129. 구현예 41 내지 55 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 전신 홍반성 루푸스인, 화합물.
구현예 130. 구현예 41 내지 55 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 IFN 관련 자가면역 질환인, 화합물.
구현예 131. 구현예 130에 있어서, 상기 IFN 관련 자가면역 질환이 건선인, 화합물.
구현예 132. 구현예 41 내지 55 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 판코니 빈혈인, 화합물.
구현예 133. 구현예 41 내지 55 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 특발성 폐 섬유증인, 화합물.
구현예 134. 구현예 41 내지 55 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 심혈관 질환인, 화합물.
구현예 135. 구현예 82 내지 96 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 운동실조증-모세혈관 확장증인, 용도.
구현예 136. 구현예 82 내지 96 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 연령 관련 황반 변성인, 용도.
구현예 137. 구현예 82 내지 96 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 전신 홍반성 루푸스인, 화합물.
구현예 138. 구현예 82 내지 96 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 IFN 관련 자가면역 질환인, 화합물.
구현예 139. 구현예 138에 있어서, 상기 IFN 관련 자가면역 질환이 건선인, 화합물.
구현예 140. 구현예 82 내지 96 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 판코니 빈혈인, 화합물.
구현예 141. 구현예 82 내지 96 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 특발성 폐 섬유증인, 화합물.
구현예 142. 구현예 82 내지 96 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 심혈관 질환인, 화합물.
구현예 143. 구현예 1, 32, 41 또는 82 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 (i) 암; 또는 (ii) 감염성 질환이 아닌, 방법, 키트, 화합물, 또는 용도.
실시예
표 1 및 표 2의 화합물은 아래 실시예 및, 예를 들어, 문헌[Nomura et al, J. Med . Chem . 42:2901-2908 (1999); Ohrui et al., J. Med . Chem . 43:4516-4525 (2000), 일본 특허 제6767011호 및/또는 미국 특허 제10,933,067호]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
표 4의 약어가 실시예에 사용될 수 있다.
[표 4]
다음과 같은 LC-MS 방법이 실시예에 사용될 수 있다.
방법 A: UPLC-MS 방법: 40℃에서 Waters Acquity UPLC CSH C18, 1.8μm, 2.1 x 30mm; 5.2분 동안 5% 내지 100% B; 1.8분 동안 100% B 유지, 실행 시간 = 7.0분, 유속 0.9mL/분; 용출액: A = Milli-Q H2O + 10mM 암모늄 포르메이트 pH = 3.8; B = MeCN. Waters Acquity UPLC 시스템. UV 검출기 = Waters Acquity PDA, 198-360nm. MS 검출기 = Waters SQD ESI.
방법 B: 40℃에서 Waters Acquity CSH C18, 3.5μm, 4.6 x 30mm; 0.5분 동안 Iso 5% B, 5분 동안 5% 내지 100% B, 1.5분 동안 100% B 유지, 실행 시간 = 7.0분, 유속 0.9mL/분; 용출액: A = Milli-Q H2O + 10mM 암모늄 포르메이트 pH= 3.8; B = MeCN. Waters Alliance 2695 시스템. UV 검출: Waters 2996 PDA, 198-360nm. MS 검출기: Waters ZQ 2000, ESI
방법 C: SHIMADZU LC20-MS2010: 50℃에서 MERCK, RP-18e 25-2mm; 물(용매 A)중 1.5 ML/4 L TFA 및 아세토니트릴(용매 B) 중 0.75 ML/4 LTFA, 0.7분 동안 용출 구배 5%-95%(용매 B)를 사용하고 1.5mL/분의 유속에서 0.4분 동안 95%에서 유지, 실행 시간 = 1.5분; UV 검출기 = 220nm, 254nm; MS 검출기 = ESI.
방법 D: LCMS-BT: SHIMADZU LC20-MS2020: 50℃에서 X bridge Shield RP-18,5 μm, 2.1*50mm; 물(용매 A) 및 아세토니트릴(용매 B) 중 0.8 mL/4L NH3·H2O, 2분 동안 용출 구배 0%-30%를 사용하고 1ml/분 유속에서 0.48분 동안 30%에서 유지, 실행 시간 = 3분; UV 검출기 = 220nm, 254nm; MS 검출기 = ESI.
방법 E: LCMS-AN: Agilent LC1200-MS6110: 50℃에서 X timate C18 2.1*30 mm, 3μm; 물(용매 A) 중 1.5 ML/4L TFA, 아세토니트릴(용매 B) 중 0.75 ML/4L TFA, 0.9분 동안 용출 구배 0%-60%(용매 B)를 사용하고 1.2mL/분의 유속으로 60%에서 0.6분 동안 유지, 실행 시간 = 2분; UV 검출기 = 220nm; MS 검출기 = ESI.
방법 F: LCMS-CI: Agilent LC1200-MS6110: Xbridge Shield RP-18,5um,2.1*50mm; 30℃; 물(4L) + NH3 .H2O(0.8mL)(용매 A) 및 아세토니트릴(용매 B), 2.0분 동안 용출 구배 0% - 60%(용매 B)를 사용하고 1ml/분의 유속으로 60%에서 0.48분 동안 유지, 실행 시간 = 3.0분; UV 검출기 = 220nm, 254nm; MS 검출기 = ESI.
방법 G: UPLC-MS 방법: 40℃에서 Waters Acquity UPLC CSH C18, 1.8μm, 2.1 x 30mm; 2.0분 동안 5% 내지 100% B; 0.7분 동안 100% B 유지, 실행 시간 = 2.7분, 유속 0.9mL/분; 용출액: A = Milli-Q H2O + 10mM 암모늄 포르메이트 pH = 3.8; B = MeCN. Waters Acquity UPLC 시스템. UV 검출기 = Waters Acquity PDA, 198-360nm. MS 검출기 = Waters SQD ESI.
방법 H: UPLC-MS 방법: 40℃에서 Waters Acquity UPLC Agilent Poroshell 120 EC C18, 1.8μm, 2.1 x 250mm; 5.0분 동안 5% 내지 100% B; 2.0분 동안 100% B 유지, 실행 시간 = 7.0분, 유속 0.5ml/분; 용출액: A = Milli-Q H2O + 10mM 암모늄 포르메이트 pH = 3.8; B = MeCN. Waters Acquity UPLC 시스템. UV 검출기 = Waters Acquity PDA, 198-360nm. MS 검출기 = Waters SQD ESI.
실시예 1
1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-비닐테트라하이드로푸란-2-일)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 번호 62)의 합성
1-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온은 WO 2007/038507 A2에 따라 제조했다.
1-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(18.0mg, 67.6μmol)을 고무 격막이 있는 5mL 바이알 중 9:1 EtOAc/피리딘(653μl/22.5μl)에 용해시켰다. 그런 다음, 고체 린들라 촉매(18.0mg, 67.6μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 벌룬을 사용하여 30분 동안 H2 가스로 플러싱했다. 이 반응물은 표적 화합물로의 완전한 전환이 LC-MS로 관찰될 때까지 교반했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 Celite®로 여과하고, EtOAc로 세정했다. 목적하는 생성물을 실리카 겔(EtOAc)에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-비닐테트라하이드로푸란-2-일)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(11mg, 58%)을 산출했다. C12H16N2O5에 대한 LC-MS (ESI) m/z 계산치: 268.11. 실측치 267.3 [M-H]-. 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) 9.01 (s, 1H), 7.23 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 17.3, 10.9 Hz, 1H). 6.51 (dd, J= 17.3, 2.0 Hz, 1H), 6.30 (dd, J= 10.9, 1.2 Hz, 1H), 5.63 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 4.65 (qAB, J= 11.9, 5.0 Hz, 2H), 3.30 (dd, J= 7.4, 5.8 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H).
실시예 2
5-브로모-1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-비닐테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 번호 64)의 합성
5-브로모-1-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온은 WO 2007/038507 A2에 따라 제조했다.
5-브로모-1-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(3.3mg, 9.97μmol)을 고무 격막이 있는 5-mL 바이알 중 9:1 EtOAc/피리딘(96.3μl/3.32μl)에 용해시켰다. 그런 다음, 고체 린들라 촉매(3.30mg, 9.97μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 벌룬을 사용하여 30분 동안 H2 가스를 버블링하여 플러싱했다. 이 반응물은 표적 화합물로의 완전한 전환이 LC-MS로 관찰될 때까지 교반했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 Celite®로 여과하고 EtOAc로 세정했다. 목적하는 생성물을 실리카 겔(EtOAc)에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-비닐테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(2.70mg, 81%)을 산출했다. C11H13BrN2O5에 대한 LC-MS (ESI) m/z 계산치: 332.00. 실측치 331.2 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 6.12 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 17.3, 10.9 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 17.3, 1.9 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 10.9, 1.9 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 7.7, 5.5 Hz, 2H).
실시예 3
1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-비닐테트라하이드로푸란-2-일)-5-메톡시피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 번호 6)의 합성
단계 1. 1-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-5-메톡시피리미딘-2,4(1H,3H)-디온은 WO 2007/038507 A2에 따라 제조했다.
MeOH(2mL) 중의 [(2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(5-메톡시-2,4-디옥소-피리미딘-1-일)-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(15mg, 28.93μmol)의 혼합물에 린들라 촉매(7mg)를 H2(15psi) 하에 25℃에서 한 분량으로 첨가했다. 생성되는 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반했다. 그런 다음, 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 화합물(15mg, 99%)을 백색 고체로서 수득했다.
단계 2. MeOH(5mL) 중의 [(2R,3S,5R)-5-(5-메톡시-2,4-디옥소-피리미딘-1-일)-3-(4-메틸벤조일)옥시-2-비닐-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(15mg, 28.82μmol)의 혼합물에 NaOMe(156μg, 2.88μmol)를 25℃에서 한 분량으로 첨가했다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(염기성)로 정제하여 표제 화합물(5mg, 62%)을 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI): m/z 307.0 (M+Na)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.28 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.17 - 6.07 (m, 1H), 5.97 - 5.85 (m, 1H), 5.44 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.39 - 5.31 (m, 1H), 5.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.23 - 5.15 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H).
실시예 4
1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-비닐테트라하이드로푸란-2-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르보니트릴(화합물 번호 69)의 합성
1-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르보니트릴은 5-피리미딘카르보니트릴을 사용하여 WO 2007/038507 A2에 따라 제조했다. 1-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르보니트릴(8.9mg, 32.1μmol)을 고무 격막이 있는 5-mL 바이알 중 MeOH(321μl)에 용해시켰다. 그런 다음, 고체 린들라 촉매(8.9mg, 32.1μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 벌룬을 사용하여 30분 동안 H2 가스를 버블링하여 플러싱했다. 이 반응물은 표적 화합물로의 완전한 전환이 LC-MS로 관찰될 때까지 교반했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 Celite®로 여과하고 EtOAc로 세정했다. 목적하는 생성물을 실리카 겔(EtOAc)에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-비닐테트라하이드로푸란-2-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르보니트릴(1.36mg, 13%)을 수득했다. C12H13N3O5에 대한 LC-MS (ESI) m/z 계산치: 279.1. 실측치 278.1 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.13 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.21 - 5.98 (m, 1H), 5.92 (dd, J = 17.3, 11.0 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 17.3, 1.9 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 11.0, 1.9 Hz, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 11.9, 6.9 Hz, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 2.48 - 2.22 (m, 2H).
실시예 5
4-아미노-5-브로모-1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-비닐테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(화합물 번호 90)의 합성.
4-아미노-5-브로모-1-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온은 WO 2007/038507 A2에 따라 제조했다.
4-아미노-5-브로모-1-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(64.0mg, 194μmol)을 고무 격막이 있는 5mL 바이알 중 MeOH(1.94mL)에 용해시켰다. 그런 다음, 고체 린들라 촉매(64mg, 194μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 벌룬을 사용하여 30분 동안 H2 가스를 버블링하여 플러싱했다. 이 반응물은 표적 화합물로의 완전한 전환이 LC-MS로 관찰될 때까지 교반했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 Celite®로 여과하고 MeOH로 세정했다. 목적하는 생성물을 EtOAc 중 0-100% 2-프로판올을 사용하여 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-아미노-5-브로모-1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-비닐테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(31.6mg, 45%)을 산출했다. C11H14BrN3O4에 대한 LC-MS (ESI) m/z 계산치: 331.02. 실측치 334.0 [M+3H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (s, 1H), 6.06 (dd, J = 6.9, 3.0 Hz, 1H), 6.02 - 5.82 (m, 1H), 5.46 (dd, J = 17.3, 1.8 Hz, 1H), 5.36 - 5.19 (m, 1H), 4.59 - 4.43 (m, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 12.0, 5.7 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 1H), 2.18 (ddd, J = 13.4, 7.1, 3.0 Hz, 1H).
실시예 6
2-아미노-9-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-비닐테트라하이드로푸란-2-일)-1H-퓨린-6(9H)-온(화합물 번호 9)의 합성
2-아미노-9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-1H-퓨린-6(9H)-온은 WO 2007/038507 A2에 따라 제조했다.
2-아미노-9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-1H-퓨린-6(9H)-온(125mg, 429μmol)을 고무 격막이 있는 5mL 바이알 중 EtOAc/피리딘(4.15mL/143μl)에 용해시켰다. 그런 다음, 고체 린들라 촉매(125mg, 429μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 벌룬을 사용하여 30분 동안 H2 가스를 버블링하여 플러싱했다. 이 반응물은 표적 화합물로의 완전한 전환이 LC-MS로 관찰될 때까지 교반했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 Celite®로 여과하고, MeOH로 세정했다. 목적하는 생성물은 IC, 10 x 250mm 5um 컬럼 및 25% MeOH, 0.1% NH4OH, 75% CO2의 등용매 구배, 10mL/분 유속 및 20분 실행 시간을 사용하는 SFC 정제로 정제하여 2-아미노-9-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-비닐테트라하이드로푸란-2-일)-1H-퓨린-6(9H)-온(2.62mg, 2%)을 산출했다. C12H15N5O4에 대한 LC-MS (ESI) m/z 계산치: 293.1. 실측치 292.2 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (d, J = 99.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 7.9, 3.6 Hz, 1H), 6.04 (ddd, J = 17.3, 13.6, 11.1 Hz, 1H), 5.37 - 5.08 (m, 2H), 4.47 (dd, J = 6.5, 2.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.37 (m, 2H), 3.04 - 2.84 (m, 1H), 2.37 - 2.23 (m, 1H).
실시예 7
4-아미노-5-브로모-1-((4S,5R)-5-에틸-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(화합물 번호 70)의 합성
4-아미노-5-브로모-1-((4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온은 WO 2007/038507 A2에 기재된 절차에 따라 합성했다.
4-아미노-5-브로모-1-((4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(5.45mg, 16.4μmol)을 고무 격막이 있는 5-mL 바이알 중 MeOH에 용해시켰다. 그런 다음, 고체 PtO2(0.500mg, 2.20μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 H2 벌룬으로 30분 동안 플러싱했다. 이 반응물은 표적 화합물로의 완전한 전환이 LC-MS로 관찰될 때까지 교반했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 용매를 감압하에 제거했다. 조 혼합물을 실리카 겔(EtOAc/hep 1:1 내지 100% EtOAc)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-아미노-5-브로모-1-((4S,5R)-5-에틸-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(0.750mg, 13%)을 회백색 분말인 아노머의 혼합물로서 산출했다. C11H15BrN3O4에 대한 LC-MS (ESI) m/z 계산치: 332.03. 실측치 332.2 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 6.11 - 6.03 (m, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.70 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.44 (m, 1H), 2.43 (ddd, J = 26.1, 18.8, 13.1 Hz, 1H), 2.23 (ddd, J = 13.8, 6.9, 5.5 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 15.3, 7.5 Hz, 1H), 1.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 0.96 (tt, J = 22.6, 11.3 Hz, 3H).
실시예 8
1-((4S,5R)-5-에틸-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-5-메톡시피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 번호 68)의 합성
1-((4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-5-메톡시피리미딘-2,4(1H,3H)-디온은 WO 2007/038507 A2에 기재된 절차에 따라 합성했다.
1-((4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-5-메톡시피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(7.20mg, 28.7μmol)을 고무 격막이 있는 5-mL 바이알 중 MeOH에 용해시켰다. 그런 다음, 고체 린들라 촉매(7.20mg, 28.7μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 H2 벌룬으로 30분 동안 플러싱했다. 이 반응물은 표적 화합물로의 완전한 전환이 LC-MS로 관찰될 때까지 교반했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 MeOH로 세척하고 용매를 감압하에 제거하여 4-아미노-1-((4S,5R)-5-에틸-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-5-메톡시피리미딘-2(1H)-온(5.75mg, 66%)을 백색 분말인 아노머의 혼합물로서 수득했다. C12H18N3O5에 대한 LC-MS (ESI) m/z 계산치: 284.13. 실측치 284.4 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.82 (d, J = 22.7 Hz, 1H), 6.38 - 6.07 (m, 1H), 4.55- 4.10 (m, 1H), 3.64 - 3.37 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.33 (td, J = 7.0, 6.0 Hz, 1H), 1.95 - 1.75 (m, 1H), 1.62 (dd, J = 41.8, 7.6 Hz, 1H), 1.54 (m, 1H), 0.96 (dt, J = 11.9, 7.6 Hz, 3H).
실시예 9
(2R,3S,5R)-5-(6-(사이클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)-2-(하이드록시메틸)-2-비닐테트라하이드로푸란-3-올(화합물 번호 94)의 합성
((2R,3S,5R)-5-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트는 N-사이클로프로필-9H-퓨린-6-아민을 사용하여 WO 2007/038507 A2에 기재된 절차에 따라 합성했다.
단계 1. t-BuOH(2mL) 중의 [(2R,3S,5R)-5-(6-클로로퓨린-9-일)-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(0.05g, 94.17μmol)와 사이클로프로판아민(8mg, 141.25μmol)의 혼합물에 DIEA(24mg, 188.34μmol)를 N2 하에 25℃에서 한 분량으로 첨가했다. 생성되는 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 pre-TLC(석유 에테르 중 50% EtOAc)로 정제하여 화합물(45mg, 87%)을 무색 오일로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.65 - 6.55 (m, 1H), 6.21 - 6.13 (m, 1H), 4.91 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.47 - 3.30 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.44 (d, J = 16.0 Hz, 6H).
단계 2. MeOH(2mL) 중의 [(2R,3S,5R)-5-[6-(사이클로프로필아미노)퓨린-9-일]-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(45mg, 81.58μmol)의 용액에 린들라 촉매(17mg)를 H2(15psi) 하에 25℃에서 한 분량으로 첨가했다. 생성되는 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 직접 농축시켜 화합물(45mg, 99%)을 백색 고체로서 수득했다.
단계 3. MeOH(5mL) 중의 [(2R,3S,5R)-5-[6-(사이클로프로필아미노)퓨린-9-일]-3-(4-메틸벤조일)옥시-2-비닐-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(45mg, 81.29μmol)의 혼합물에 NaOMe(439μg, 8.13μmol)를 25℃에서 한 분량으로 첨가했다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(물 중 아세토니트릴 0-30%/0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물(13.6mg, 53%)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.40 - 6.30 (m, 1H), 6.03 - 5.91 (m, 1H), 5.44 - 5.32 (m, 2H), 5.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.23 - 5.16 (m, 1H), 4.68 - 4.61 (m, 1H), 3.56 - 3.41 (m, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 0.76 - 0.68 (m, 2H), 0.65 - 0.55 (m, 2H).
실시예 10
(2R,3S,5R)-5-(6-(사이클로프로필아미노)-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-(하이드록시메틸)-2-비닐테트라하이드로푸란-3-올(화합물 번호 5)의 합성
[(2R,3S,5R)-5-[6-(사이클로프로필아미노)-2-플루오로-퓨린-9-일]-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트는 N-사이클로프로필-2-플루오로-9H-퓨린-6-아민을 사용하여 WO 2007/038507 A2에 기재된 절차에 따라 합성했다.
단계 1. EtOAc(3mL) 중의 [(2R,3S,5R)-5-[6-(사이클로프로필아미노)-2-플루오로-퓨린-9-일]-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(50mg, 87.78μmol)의 용액에 25℃에서 린들라 촉매(18mg, 8.78μmol, 순도 10%)를 한 분량으로 첨가했다. 혼합물을 H2로 세 번 탈기시키고, 25℃에서 H2(15psi) 하에 1시간 동안 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 화합물(46mg, 92%)을 백색 고체로서 수득했다. LCMS(ESI): m/z 594.1 (M+Na)+.
단계 2. MeOH(3mL) 중의 [(2R,3S,5R)-5-[6-(사이클로프로필아미노)-2-플루오로-퓨린-9-일]-3-(4-메틸벤조일)옥시-2-비닐-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(45mg, 78.73μmol)의 용액에 25℃에서 NH3 .H2O(1mL, 6.49mmol, 25% 순도)를 첨가했다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(물 중 아세토니트릴 1-27%/0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물(14.1mg, 53%)을 백색 고체로서 수득했다. 1H　NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.28 - 6.20 (m, 1H), 6.00 - 5.90 (m, 1H), 5.42 - 5.36 (m, 1H), 5.30 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 5.10 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.71 - 4.59 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 2.93 (br s, 1H), 2.61 - 2.70 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 0.79 - 0.60 (m, 4H).
실시예 11
(2R,3S,5R)-5-(2-아미노-6-(사이클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)-2-(하이드록시메틸)-2-비닐테트라하이드로푸란-3-올(화합물 번호 4)의 합성
(2R,3S,5R)-5-(2-아미노-6-(사이클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올은 N6-사이클로프로필-9H-퓨린-2,6-디아민을 사용하여 WO 2007/038507 A2에 기재된 절차에 따라 합성했다.
단계 1. t-BuOH(15mL) 중의 [(2R,3S)-5-(2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(0.20g, 366.32μmol)와 사이클로프로판아민(31mg, 549.48μmol)의 혼합물에 DIEA(95mg, 732.64μmol)를 N2 하에 25℃에서 한 분량으로 첨가했다. 생성되는 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 pre-TLC(석유 에테르 중 50% EtOAc)로 정제하여 화합물(0.04g, 19%)을 무색 오일로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.05 - 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.43 - 6.37 (m, 1H), 6.20 - 6.13 (m, 1H), 5.04 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.43 (d, J = 16.4 Hz, 6H), 0.96 - 0.85 (m, 2H), 0.67 - 0.60 (m, 2H).
단계 2. MeOH(2mL) 중의 [(2R, 3S, 5R)-5-[2-아미노-6-(사이클로프로필아미노)퓨린-9-일]-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(0.02g, 35.30μmol)의 용액에 린들라 촉매(7mg)를 25℃에서 H2(15psi) 하에 한 분량으로 첨가했다. 생성되는 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반했다. 그런 다음, 혼합물을 여과하고 농축시켜 화합물(0.02g, 99%)을 백색 고체로서 수득했다.
단계 3. MeOH(5mL) 중의 [(2R,3S,5R)-5-[2-아미노-6-(사이클로프로필아미노)퓨린-9-일]-3-(4-메틸벤조일)옥시-2-비닐-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(0.02g, 35.17μmol)의 용액에 25℃에서 NaOMe(190μg, 3.52μmol)를 한 분량으로 첨가하고 18시간 동안 교반한다. 그런 다음, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(물 중 아세토니트릴 4-34%/0.05% NH3 .H2O)로 정제하여 표제 화합물(14mg, 53%)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.17 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.03 - 5.90 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.43 (s, 1H), 5.37 - 5.31 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.20 - 5.15 (m, 1H), 4.58 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 0.69 - 0.62 (m, 2H), 0.62 - 0.55 (m, 2H).
실시예 12
4-아미노-5-플루오로-1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-비닐테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(화합물 번호 8)의 합성
(4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-온은 WO 2007/038507 A2에 기재된 절차에 따라 합성했다.
단계 1. DMF(30mL) 중의 (4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-온(1g, 6.4mmol)과 이미다졸(1.31g, 19.2mmol)의 용액에 20℃에서 TBSCl(1.06g, 7.1mmol)을 첨가했다. 생성되는 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반했다. 그 후, 반응물을 EtOAc(80mL)로 희석하고 염수(50mL x 2)로 세척했다. 층을 분리하고 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(석유 에테르 중 20% 내지 30% EtOAc)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(0.7g, 40%)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.53 - 4.50 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 2H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.39 - 2.37 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
단계 2. THF(50mL) 중의 (4S,5R)-5-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-에티닐-4 하이드록시디하이드로푸란-2(3H)-온(3g, 11mmol)의 용액에 NaH(665mg, 16mmol, 광유 중 60% 분산액)를 0℃에서 첨가했다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, MOMBr(2.77g, 22mmol)을 첨가했다. 생성되는 혼합물을 25℃에서 추가로 3시간 동안 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 물(50mL)에 붓고, DCM(50mL x 2)으로 추출했다. 유기층을 염수(50mL x 2)로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(석유 에테르 중 10% 내지 20% EtOAc)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(2.1g, 60%)을 무색 오일로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.81 - 4.69 (m, 2H), 4.56 - 4.53 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
단계 3. DCM(30mL) 중의 (4S,5R)-5-[[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-5-에티닐-4-(메톡시메톡시)테트라하이드로푸란-2-온(1.1g, 3.5mmol)의 용액에 -70℃에서 DIBAL-H(4.2mL, 4.2mmol)를 적가했다. 혼합물을 30분 동안 교반했다. 그 후, 반응물을 메탄올(5mL)로 급냉시키고, 시트르산 수용액(10wt%, 30mL) 및 염수(30mLx2)로 세척하고, 농축시켜 1.1g의 조 (4S,5R)-5-[[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-5-에티닐-4-(메톡시메톡시)테트라하이드로푸란-2-올을 황색 오일로서 수득했다. 이를 DCM(20mL)에 용해시켰다. Et3N(457mg, 4.52mmol), DMAP(42mg) 및 Ac2O(426mg, 4.17mmol)를 0℃에서 순차적으로 첨가했다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 MTBE(100mL)로 희석하고, 시트르산 수용액(10wt%, 50mL)과 염수(50m x 2mL)로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(석유 에테르 중 10% 내지 30% EtOAc)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(0.9g, 72%)을 백색 고체로서 수득했다.
단계 4. MeCN(10mL) 중의 N-(5-플루오로-2-하이드록시-피리미딘-4-일)벤즈아미드(100mg, 0.43mmol)와 BTMSA(219mg, 1.29mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 20℃로 냉각시키고, TMSOTf(148mg, 0.66mmol)와 MeCN(5mL) 중의 [ (4S,5R)-5-[[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-5-에티닐-4-(메톡시메톡시)테트라하이드로푸란-2-일] 아세테이트(0.12g, 0.33mmol)의 용액을 순차적으로 첨가했다. 20℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(50mL)에 붓고, EtOAc(50mLx2)로 추출하고 농축시켰다. 잔류물을 pre-TLC(석유 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 화합물(40mg, 22%)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400　MHz, CDCl3) δ 13.10 (s, 1H), 8.30 - 8.19 (m, 3H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 6.28 - 6.26 (m, 1H), 4.75 - 4.71 (m, 2H), 4.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.10 - 4.07 (m, 1H), 3.94 - 3.91 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.76 - 2.71 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 0.97 (s, 9H), 0.18 (s, 6H). LCMS (ESI): m/z 532.5 (M+H)+.
단계 5. MeOH(5mL) 중의 N-[1-[(2R,4S,5R)-5-[[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-5-에티닐-4-(메톡시메톡시)테트라하이드로푸란-2-일]-5-플루오로-2-옥소-피리미딘-4-일]벤즈아미드(10mg, 18μmol) 및 린들라 촉매(10mg)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 H2(15psi) 하에 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 화합물(10mg, 99%)을 백색 고체로서 수득했다. LCMS(ESI): m/z 534.1 (M+H)+.
단계 6. MeOH(5mL) 중의 N-[1-[(2R,4S,5R)-5-[[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-(메톡시메톡시)-5-비닐-테트라하이드로푸란-2-일]-5-플루오로-2-옥소-피리미딘-4-일]벤즈아미드(80mg, 0.15mmol)의 용액에 20℃에서 아세틸 클로라이드(118mg, 1.5mmol)를 첨가했다. 생성되는 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(FA)로 정제하여 표제 화합물(6.7mg, 16%)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.00 - 5.97 (m, 1H), 5.93 - 5.85 (m, 1H), 5.38 - 5.31 (m, 2H), 5.23 - 5.18 (m, 2H), 4.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 1H), 3.40 - 3.37 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z 294.0 (M+Na)+.
실시예 13
(2R,3S,5R)-5-(6-(사이클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)-2-에틸-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올(화합물 번호 96)의 합성
((2R,3S,5R)-5-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트는 N-사이클로프로필-9H-퓨린-6-아민을 사용하여 WO 2007/038507 A2에 기재된 절차에 따라 합성했다.
단계 1. t-BuOH(2mL) 중의 (2R,3S,5R)-5-(6-클로로퓨린-9-일)-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(0.05g, 94.17μmol)와 사이클로프로판아민(8mg, 141.25μmol)의 혼합물에 DIEA(24mg, 188.34μmol)를 N2 하에 25℃에서 한 분량으로 첨가했다. 생성되는 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 pre-TLC(석유 에테르 중의 50% EtOAc)로 정제하여 화합물(45mg, 87%)을 무색 오일로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.65 - 6.55 (m, 1H), 6.21 - 6.13 (m, 1H), 4.91 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.47 - 3.30 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.44 (d, J = 16.0 Hz, 6H).
단계 2. MeOH(5mL) 중의 (2R,3S,5R)-5-(6-(사이클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트(0.07g, 126.91μmol)의 혼합물에 25℃에서 H2(15psi) 하에 탄소 상 10% 팔라듐(2mg)을 첨가했다. 생성되는 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반했다. 그런 다음, 혼합물을 여과하고 직접 농축시켜 화합물(0.07g, 99%)을 무색 오일로서 수득했다.
단계 3. MeOH(5mL) 중의 [(2R,3S,5R)-5-[6-(사이클로프로필아미노)퓨린-9-일]-2-에틸-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(0.07g, 125.98μmol)의 혼합물에 25℃에서 NaOMe(681μg, 12.60μmol)를 한 분량으로 첨가했다. 25℃에서 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(물 중 아세토니트릴 5-35%/0.05% NH3.H2O + 10mM NH4HCO3)로 정제하여 표제 화합물(10mg, 49%)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.35 - 6.27 (m, 1H), 5.25 - 5.12 (m, 2H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 1.72 - 1.51 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.75 - 0.68 (m, 2H), 0.64 - 0.56 (m, 2H).
실시예 14
(2R,3S,5R)-5-(2-아미노-6-(사이클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)-2-에틸-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올(화합물 번호 97)의 합성
(2R,3S,5R)-5-(2-아미노-6-(사이클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올은 N6-사이클로프로필-9H-퓨린-2,6-디아민을 사용하여 WO 2007/038507 A2에 기재된 절차에 따라 합성했다.
단계 1. t-BuOH(15mL) 중의 [(2R,3S)-5-(2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(0.20g, 366.32μmol)와 사이클로프로판아민(31mg, 549.48μmol)의 혼합물에 DIEA(95mg, 732.64μmol)를 N2 하에 25℃에서 한 분량으로 첨가했다. 생성되는 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 pre-TLC(석유 에테르 중의 50% EtOAc)로 정제하여 화합물(0.04g, 19%)을 무색 오일로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.05 - 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.43 - 6.37 (m, 1H), 6.20 - 6.13 (m, 1H), 5.04 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.43 (d, J = 16.4 Hz, 6H), 0.96 - 0.85 (m, 2H), 0.67 - 0.60 (m, 2H).
단계 2. MeOH(5mL) 중의 [(2R,3S,5R)-5-[2-아미노-6-(사이클로프로필아미노) 퓨린-9-일]-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸 벤조에이트(0.02g, 35.30μmol)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐(24mg)을 25℃에서 H2(15psi) 하에 한 분량으로 첨가했다. 생성되는 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반했다. 그런 다음, 혼합물을 여과하고 농축시켜 화합물(0.02g, 99%)을 백색 고체로서 수득했다.
단계 3. MeOH(5mL) 중의 [(2R,3S,5R)-5-[2-아미노-6-(사이클로프로필아미노)퓨린-9-일]-2-에틸-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(0.02g, 35.05μmol)의 용액에 NaOMe(189μg, 3.50μmol)를 25℃에서 한 분량으로 첨가했다. 생성되는 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하여 표제 화합물을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.21 - 6.10 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 5.17 - 5.26 (m, 1H), 5.10 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.69 - 1.49 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.70 - 0.63 (m, 2H), 0.61 - 0.54 (m, 2H).
실시예 15
1-((2R,4S,5R)-5-에틸-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로피리미딘-5-카르보니트릴(화합물 번호 98)의 합성
[(2R,3S,5R)-5-(5-시아노-2,4-디옥소-피리미딘-1-일)-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트는 WO 2007/038507 A2에 기재된 절차에 따라 합성했다.
단계 1. MeOH(3mL) 중의 [(2R,3S,5R)-5-(5-시아노-2,4-디옥소-피리미딘-1-일)-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(5mg, 97.37μmol)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐(10mg, 83.33μmol)을 25℃에서 H2(15psi) 하에 한 분량으로 첨가했다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 농축시켜 화합물(25mg, 50%)을 백색 오일로서 수득했다.
단계 2. MeOH(5mL) 중의 [(2R,3S,5R)-5-(5-시아노-2,4-디옥소-피리미딘-1-일)-2-에틸-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(50mg/96.61μmol)의 용액에 NaOMe(521.94μg, 9.66μmol)를 25℃에서 한 분량으로 첨가했다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(물 중 아세토니트릴 3-33%/0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물(19mg, 71%)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 (s, 1H), 5.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.32 - 5.25 (m, 1H), 5.17 - 5.12 (m, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 16
(9-((2R,4S,5R)-5-에틸-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-올(화합물 번호 1)의 합성
[(2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(6-하이드록시퓨린-9-일)-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트는 9H-퓨린-6-올을 사용하여 WO 2007/038507 A2에 기재된 절차에 따라 합성했다.
단계 1. MeOH(5mL) 중의 [(2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(6-하이드록시퓨린-9-일)-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(50mg, 97μmol)와 린들라 촉매(20mg)의 혼합물을 H2(15psi) 하에 20℃에서 30분 동안 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고 농축시켜 화합물(40mg, 79%)을 백색 고체로서 수득했다.
단계 2. THF(3mL) 중의 [(2R,3S,5R)-2-에틸-5-(6-하이드록시퓨린-9-일)-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(40mg, 77μmol)의 용액에 0℃에서 MeOH(2mL) 중의 NaOMe(2mg, 38μmol)를 첨가했다. 생성되는 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(염기성)로 정제하여 표제 화합물(4.3mg, 20%)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.26 - 6.23 (m, 1H), 4.41 - 4.38 (m, 1H), 3.52 - 3.33 (m, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 1.68 - 1.53 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 302.9 (M+Na)+.
실시예 17
(2R,3S,5R)-5-(6-(사이클로프로필아미노)-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에틸-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올(화합물 번호 99)의 합성
[(2R,3S,5R)-5-(6-클로로-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트는 N-사이클로프로필-2-플루오로-9H-퓨린-6-아민을 사용하여 WO 2007/038507 A2에 기재된 절차에 따라 합성했다.
단계 1. t-BuOH(2mL) 중의 [(2R,3S,5R)-5-(6-클로로-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(200mg, 0.364mmol)의 용액에 DIPEA(63μl, 0.364mmol) 및 사이클로프로판아민(22mg, 0.383mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(10mL)로 희석하고, EtOAc(20mL)로 추출하고 염수(20mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(석유 에테르 중의 0-33% EtOAc)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(140mg, 67%)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.51 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.08 - 6.02 (m, 1H), 4.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 3.04 (br s, 1H), 2.96 - 2.78 (m, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.43 (d, J = 15.2 Hz, 6H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.70 - 0.64 (m, 2H).
단계 2. EtOAc(5mL) 중의 [(2R,3S,5R)-5-[6-(사이클로프로필아미노)-2-플루오로-퓨린-9-일]-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(90mg, 158.01μmol)의 혼합물에 탄소 상 팔라듐(25mg, 47.40μmol, 순도 20%)을 25℃에서 H2 하에 한 분량으로 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 H2(15psi) 하에 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 화합물(75mg, 83%)을 백색 고체로서 수득했다.
단계 3. MeOH(3mL) 중의 [(2R,3S,5R)-5-[6-(사이클로프로필아미노)-2-플루오로-퓨린-9-일]-2-에틸-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(70mg, 122.03μmol)의 용액에 NH3.H2O(1mL, 6.49mmol, 순도 25%)를 25 ℃에서 첨가했다. 생성되는 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(물 중 아세토니트릴 1-27%/0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물(6.5mg, 16%)을 백색 고체로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 6.20 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 2.93 (br s, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 1H), 1.70 - 1.49 (m, 2H), 0.92 - 0.83 (m, 3H), 0.75 - 0.61 (m, 4H).
실시예 18
9-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-비닐테트라하이드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-올(화합물 번호 100)의 합성
[(2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(6-하이드록시퓨린-9-일)-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트는 9H-퓨린-6-올을 사용하여 WO 2007/038507 A2에 기재된 절차에 따라 합성했다.
단계 1. MeOH(20mL) 중의 [(2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(6-하이드록시퓨린-9-일)-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(50mg, 98μmol)와 린들라 촉매(20mg)의 혼합물을 20℃에서 30분 동안 H2(15psi) 하에 교반했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 여과했다. 여과액을 농축시켜 화합물(35mg, 69%)을 백색 고체로서 수득했다.
단계 2. THF(3mL) 중의 [(2R,3S,5R)-5-(6-하이드록시퓨린-9-일)-3-(4-메틸벤조일)옥시-2-비닐-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(20mg, 39μmol)의 용액에 0℃에서 MeOH(2mL) 중의 NaOMe(1.1mg, 19μmol)를 첨가했다. 생성되는 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(염기성)로 정제하여 표제 화합물(4mg, 36%)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.29 - 6.26 (m, 1H), 5.98 - 5.92 (m, 1H), 5.40 - 5.35 (m, 1H), 5.24 - 5.18 (m, 1H), 4.62 (t, J = 6.4 Hz, 1H) 3.52 - 3.33 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.26 - 2.21 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z 279.1 (M+H)+.
실시예 19
5-브로모-1-((2R,4S,5R)-5-에틸-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-4-하이드록시피리미딘-2(1H)-온(화합물 번호 2)의 합성
[(2R,3S)-5-아세톡시-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트는 WO 2007/038507 A2에 기재된 절차에 따라 합성했다.
단계 1. MeOH(10mL) 중의 [(2R,3S)-5-아세톡시-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(200mg, 458.24μmol)의 용액에 25℃에서 H2(15psi) 하에 탄소 상 10% 팔라듐(9.00mg)을 한 분량으로 첨가했다. 생성되는 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고 농축시켜 화합물(0.2g, 99%)을 백색 고체로서 수득했다.
단계 2. MeCN(10mL) 중의 5-브로모-1H-피리미딘-2,4-디온(173.4mg, 908.09μmol)의 용액에 25℃에서 N2 하에 BTMSA(309.5mg, 1.82mmol)를 한 분량으로 첨가했다. 그런 다음, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반했다. 25℃로 냉각시킨 후, TMSOTf(131.2mg, 590.26μmol)와 MeCN(5mL) 중의 [(2R,3S)-5-아세톡시-2-에틸-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(0.2g, 454.05μmol)의 용액을 25℃에서 적가했다. 생성되는 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 후, 반응물을 10mL의 시트르산 수용액(10wt%)을 첨가하여 급냉시킨 다음, EtOAc(20mL)로 추출했다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(10mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 pre-TLC(석유 에테르 중의 50% EtOAc)로 정제하여 화합물(52mg, 20%)을 무색 오일로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.99 - 7.86 (m, 5H), 7.34 - 7.27 (m, 4H), 6.35 - 6.26 (m, 1H), 5.85 - 5.75 (m, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.55 - 2.48 (m, 1H), 2.44 (d, J = 8.8 Hz, 6H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 1H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
단계 3. MeOH(5mL) 중의 [(2R,3S,5R)-5-(5-브로모-2,4-디옥소-피리미딘-1-일)-2-에틸-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(0.02g, 35.00μmol)의 용액에 NaOMe(189μg, 3.50μmol)를 25℃에서 한 분량으로 첨가했다. 생성되는 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(물 중 아세토니트릴 0-30%/0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물(5.4mg, 46%)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.47 (s, 1H), 6.03 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.27 - 5.18 (m, 1H), 5.14 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 20
(2R,3S,5R)-5-(2-아미노-6-메톡시-9H-퓨린-9-일)-2-(하이드록시메틸)-2-비닐 테트라하이드로푸란-3-올(화합물 번호 102)의 합성
[(2R,3S,5R)-5-(2-아미노-6-메톡시-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트는 6-메톡시-9H-퓨린-2-아민을 사용하여 WO 2007/038507 A2에 따라 제조했다.
단계 1. MeOH(2mL) 중의 [(2R,3S,5R)-5-(2-아미노-6-메톡시-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(20mg, 36.93μmol)]의 용액에 린들라 촉매(8mg)를 25℃에서 H2(15psi) 하에 한 분량으로 첨가했다. 생성되는 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반했다. 그런 다음, 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 화합물(20mg, 99%)을 백색 고체로서 수득했다.
단계 2. MeOH(5mL) 중의 [(2R,3S,5R)-5-(2-아미노-6-메톡시-퓨린-9-일)-3-(4-메틸벤조일)옥시-2-비닐-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(17mg, 31.27μmol)의 혼합물에 NaOMe(169μg, 3.13μmol)를 25℃에서 한 분량으로 첨가했다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(염기성)로 정제하여 표제 화합물(2.5mg, 26%)을 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI): m/z 308.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 6.46 - 6.39 (m, 1H), 6.06 - 6.95 (m, 1H), 5.62 - 5.51 (m, 1H), 5.38 - 5.31 (m, 1H), 4.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 1H), 2.53 - 2.39 (m, 2H).
실시예 21
(2R,3S,5R)-5-(2-아미노-6-메톡시-9H-퓨린-9-일)-2-에틸-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올(화합물 번호 125)의 합성
[(2R,3S,5R)-5-(2-아미노-6-메톡시-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트는 6-메톡시-9H-퓨린-2-아민을 사용하여 WO 2007/038507 A2에 따라 제조했다.
단계 1. EtOAc(5mL) 중의 [(2R,3S,5R)-5-(2-아미노-6-메톡시-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(0.1g, 184.65μmol)의 혼합물에 Pd/C(60mg, 순도 10%)를 H2(15psi) 하에 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반했다. 그 후, 혼합물을 여과하고 농축시켜 표제 화합물(80mg, 수율 79%)을 백색 고체로서 수득했다.
단계 2. MeOH(5mL) 중의 [(2R,3S,5R)-5-(2-아미노-6-메톡시-퓨린-9-일)-2-에틸-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(80mg, 146.63μmol)의 혼합물에 0℃에서 MeOH(2mL) 중의 NaOMe(1mg, 14.66μmol)를 첨가했다. 생성되는 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(염기성)로 정제하여 표제 화합물(7mg, 15%)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.50 (s, 1H), 6.41 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 1H), 2.63 - 2.50 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 22
1-((2R,4S,5R)-5-에틸-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-5-메톡시피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 번호 103)의 합성
[(2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(5-메톡시-2,4-디옥소-피리미딘-1-일)-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트는 WO 2007/038507 A2에 따라 제조했다.
단계 1. MeOH(5mL) 중의 [(2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(5-메톡시-2,4-디옥소-피리미딘-1-일)-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(15mg, 28.93μmol)의 혼합물에 탄소상 10% 팔라듐(9mg)을 25℃에서 H2(15psi) 하에 한 분량으로 첨가했다. 생성되는 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반했다. 그런 다음, 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 화합물(15mg, 99%)을 백색 고체로서 수득했다.
단계 2. MeOH(5mL) 중의 [(2R,3S,5R)-2-에틸-5-(5-메톡시-2,4-디옥소-피리미딘-1-일)-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(15mg, 28.71μmol)의 혼합물에 NaOMe(155μg, 2.87μmol)를 25℃에서 한 분량으로 첨가했다. 25℃에서 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(염기성)로 정제하여 표제 화합물(2.3mg, 28%)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.87 (s, 1H), 6.25 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 2.45 - 2.27 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 23
5-플루오로-1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-비닐테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 번호 17)의 합성
[(2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(5-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-피리미딘-1-일)-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트는 5-플루오로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온을 사용하여 WO 2007/038507 A2에 따라 제조했다.
단계 1. EtOAc(2mL) 중의 (2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(5-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-피리미딘-1-일)-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(30mg, 59.23μmol)와 린들라 촉매(12mg)의 혼합물을 20℃에서 10분 동안 H2(15psi) 하에 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 화합물(30mg, 99%)을 백색 고체로서 수득했다. LCMS(ESI): m/z 531.1 (M+Na)+.
단계 2. MeOH(2mL)와 THF(3mL) 중의 [(2R,3S,5R)-5-(5-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-피리미딘-1-일)-3-(4-메틸벤조일)옥시-2-비닐-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(30mg, 59μmol)와 NaOMe(3.19mg, 59μmol)의 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득했다. 이를 prep-HPLC(염기성)로 정제하여 표제 화합물(4.3mg, 27%)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.06 - 6.04 (m, 1H), 5.90 - 5.80 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.35 - 5.30 (m, 2H), 5.20 - 5.17 (m, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 3.68 - 3.33 (m, 2H), 2.21 - 2.04 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 295.0 (M+Na)+.
실시예 24
1-((2R,4S,5R)-5-에틸-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-5-플루오로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 번호 18)의 합성
[(2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(5-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-피리미딘-1-일)-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트는 5-플루오로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온을 사용하여 WO 2007/038507 A2에 따라 제조했다.
단계 1. MeOH(5mL) 및 EtOAc(5mL) 중의 [(2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(5-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-피리미딘-1-일)-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(50mg, 98.72μmol) 및 린들라 촉매(5mg)의 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 H2(15psi) 하에 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 화합물(40mg, 79%)을 백색 고체로서 수득했다. LCMS(ESI): m/z 533.1 (M+Na)+.
단계 2. MeOH(2mL) 및 THF(3mL) 중의 [(2R,3S,5R)-2-에틸-5-(5-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-피리미딘-1-일)-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(40mg, 78.35μmol) 및 NaOMe(4.23mg, 78.35μmol)의 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득했다. 이를 prep-HPLC(염기성)로 정제하여 표제 화합물(5.8mg, 27%)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.10 - 5.08 (m, 2H), 4.26 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.50 - 3.30 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 297.0 (M+Na)+.
실시예 25
4-아미노-1-((2R,4R,5S)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(화합물 번호 77)의 합성
단계 1. MeCN(15mL) 중의 N-(2-옥소-1H-피리미딘-4-일)벤즈아미드(148mg, 687.36μmol)의 혼합물에 BTMSA(234mg, 1.37mmol)를 첨가했다. 생성되는 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, TMSOTf(99mg, 446.78μmol)와 [(2S,3R)-5-아세톡시-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(150mg, 343.68μmol)의 용액을 순차적으로 첨가했다. 생성되는 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 재가열했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(10mL)에 붓고, EtOAc(20mL x 2)로 추출하고 농축시켰다. 잔류물을 SFC(DAICEL CHIRALPAK AD, (250mm*30mm, 10um); 초임계 CO2/EtOH + NH4OH= 45/55; 80mL/분)로 정제하여 화합물(50mg, 22%)을 백색 고체로서 수득했다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.39 - 6.30 (m, 1H), 5.92 - 5.85 (m, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 2H), 3.28 - 3.14 (m, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
단계 2. MeOH(2mL) 중의 [(2S,3R,5R)-5-(4-벤즈아미도-2-옥소-피리미딘-1-일)-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(50mg, 84.52μmol)의 혼합물에 0℃에서 NaOMe(9mg, 169.03μmol)를 첨가했다. 생성되는 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(물 중 아세토니트릴 1-15%/0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물(3.5mg, 16%)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.17 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.03 - 5.90 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.43 (s, 1H), 5.37 - 5.31 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.20 - 5.15 (m, 1H), 4.58 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 0.69 - 0.62 (m, 2H), 0.62 - 0.55 (m, 2H) [M+H]+ 252.1.
실시예 26
2-아미노-9-[(2R,4R,5S)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일]-1H-퓨린-6-온(화합물 번호 79)의 합성
단계 1. MeCN(10mL) 중의 N-(6-하이드록시-9H-퓨린-2-일)-2-메틸-프로판아미드(84mg, 378.05μmol)의 용액을 N2로 세 번 탈기시켰다. 그런 다음, 트리메틸실릴 (1E)-N-트리메틸실릴에탄이미데이트(349mg, 1.72mmol)를 첨가했다. 생성되는 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(88mg, 395.23μmol)를 첨가한 다음, 아세토니트릴(2mL) 중의 [(2S,3R)-5-아세톡시-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(150mg, 343.68μmol)를 25℃에서 N2 하에 한 분량으로 첨가했다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(10mL)로 희석하고, EtOAc(20mL)로 추출하고, 염수(20mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(물 중 아세토니트릴 54-85%/0.225% 포름산)로 정제하여 화합물(25mg, 15%)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 (br s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 4H), 6.34 - 6.27 (m, 1H), 5.89 - 5.81 (m, 1H), 4.73 - 4.66 (m, 1H), 4.63 - 4.57 (m, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.75 - 2.71 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.42 (d, J = 11.6 Hz, 6H), 1.28 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 6H).
단계 2. MeOH(2mL) 중의 [(2S,3R,5R)-2-에티닐-5-[6-하이드록시-2-(2-메틸프로파노일아미노)퓨린-9-일]-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(21mg, 35.14μmol)의 용액을 수산화암모늄(30mg, 105.42μmol, 28wt%)을 첨가했다. 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(물 중 아세토니트릴 1-20%/0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물(3.0mg, 29%)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.84 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.50 - 6.41 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 5.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 3.72 - 3.53 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 2H). [M+Na]+ 313.9.
실시예 27
(2R,3S,5R)-5-(4-아미노-6-플루오로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올(화합물 번호 75)의 합성
[(2R,3S,5R)-5-(4,6-디아미노-3-메틸-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트는 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민을 사용하여 WO 2007/038507 A2에 따라 제조했다.
단계 1. MeOH(15mL) 중의 [(2R,3S,5R)-5-(4,6-디아미노-3-메틸-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(120mg, 221.99μmol)의 혼합물에 NaOMe(24mg, 443.98μmol)를 0℃에서 N2 하에 한 분량으로 첨가했다. 생성되는 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 pre-TLC(디클로로메탄(1% NH4OH) 중의 9% MeOH)로 정제하여 화합물(60mg, 89%)을 백색 고체로서 수득했다. LCMS(ESI): m/z 327.1 (M+Na)+.
단계 2. 피리딘(2mL) 중의 (2R,3S,5R)-5-(4,6-디아미노-3-메틸-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올(60mg, 197.17μmol)의 혼합물에 피리딘-하이드로플루오라이드(237mg, 1.68mmol, 순도 70%) 및 3급-부틸 니트라이트(61mg, 591.51μmol)를 0℃에서 N2 하에 적가했다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 후, 혼합물을 DCM(15mL) 및 H2O(5mL)로 희석했다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(10mL x 3)으로 추출했다. 결합된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(물 중 아세토니트릴 10-40%/0.225% 포름산)로 추가 정제하여 표제 화합물(1.58mg, 3%)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.37 - 6.23 (m, 1H), 5.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.40 - 2.34 (m, 1H).
실시예 28
(2R,3S,5S)-5-(4-아미노-6-플루오로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올(화합물 번호 3)의 합성
[(2R,3S,5S)-5-(4,6-디아미노-3-메틸-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트는 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민을 사용하여 WO 2007/038507 A2에 따라 제조했다.
단계 1. MeOH(15mL) 중의 [(2R,3S,5S)-5-(4,6-디아미노-3-메틸-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(0.1g, 184.99μmol)의 혼합물에 NaOMe(20mg, 369.98μmol)를 0℃에서 N2 하에 한 분량으로 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM(1% NH4OH)(Rf = 0.3) 중의 10% MeOH로 용출시키는 pre-TLC로 정제하여 화합물(50mg, 89%)을 백색 고체로서 수득했다.
단계 2. 피리딘(2mL) 중의 (2R,3S,5S)-5-(4,6-디아미노-3-메틸-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올(60mg, 197.17μmol)의 혼합물에 HF-피리딘(237mg, 1.68mmol, 70% 순도) 및 3급-부틸 니트라이트(61mg, 591.51μmol)를 0℃에서 N2 하에 적가했다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 후, 혼합물을 DCM(15mL) 및 H2O(5mL)로 희석했다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(10mL)으로 추출했다. 결합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(물 중 아세토니트릴 10-40%/0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물(5mg, 8%)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.27 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.21 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 3H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.53 (s, 3H). [M+H]+ 308.2.
실시예 29
4-아미노-1-[(2S,5S)-5-에티닐-5-(하이드록시메틸)-2H-푸란-2-일]-5-플루오로-피리미딘-2-온(화합물 번호 74)의 합성
단계 1. 아세토니트릴(3mL) 중의 N-(5-플루오로-2-하이드록시-피리미딘-4-일)벤즈아미드(59mg, 253.94μmol)의 용액을 N2로 세 번 탈기시켰다. 그런 다음, 트리메틸실릴 (1E)-N-트리메틸실릴에탄이미데이트(129mg, 634.85μmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(56mg, 253.94μmol)를 첨가한 다음, 아세토니트릴(1mL) 중의 [(2S,4S,5R)-5-벤조일옥시-2-에티닐-4-(p-톨릴설파닐)테트라하이드로푸란-2-일]메틸 벤조에이트(100mg, 211.62μmol)를 25℃에서 N2 하에 첨가했다. 70℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(10mL)로 희석하고, EtOAc(20mL)로 추출하고 염수(20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 pre-TLC(석유 에테르 중의 EtOAc 25%)로 정제하여 화합물(21mg, 17%)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.33 - 8.25 (m, 2H), 8.09 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.60 - 7.42 (m, 6H), 7.27 (s, 2H), 7.22 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.32 - 6.13 (m, 1H), 4.69 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.46 (m, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.53 - 2.39 (m, 1H), 2.16 (s, 3H).
단계 2. MeCN(2mL) 중의 [(2S,4S,5S)-5-(4-벤즈아미도-5-플루오로-2-옥소-피리미딘-1-일)-2-에티닐-4-(p-톨릴설파닐)테트라하이드로푸란-2-일]메틸 벤조에이트(40mg, 68.54μmol)의 용액에 [클로로(p-톨릴설포닐)아미노]나트륨(22mg, 95.95μmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물(10mL)을 첨가하고, EtOAc(20mL)로 추출하고, 염수(20mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 n-BuOH(2mL)에 용해시켰다. 그런 다음, 용액을 90℃에서 3시간 더 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 pre-TLC(석유 에테르 중의 25% EtOAc)로 정제하여 화합물(39mg, 51%)을 백색 고체로서 수득했다. LCMS(ESI): m/z 460.0 (M+H)+.
단계 3. MeOH(1mL) 중의 [(2S,5S)-2-(4-벤즈아미도-5-플루오로-2-옥소-피리미딘-1-일)-5-에티닐-2H-푸란-5-일]메틸 벤조에이트(20mg, 43.53μmol)의 용액에 0℃에서 MeONa(3mg, 53.53μmol)를 첨가했다. 생성되는 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반했다. 그런 다음, 반응 용액을 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(물 중 아세토니트릴 1-27%/0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물(5.93mg, 19%)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (br s, 1H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.33 - 6.26 (m, 1H), 6.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.56 (m, 3H). [M+Na]+ 273.8.
실시예 30
4-아미노-1-((2S,4R,5S)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(화합물 번호 76)의 합성
단계 1. MeCN(15mL) 중의 N-(2-옥소-1H-피리미딘-4-일)벤즈아미드(148mg, 687.36μmol)의 혼합물에 BTMSA(234mg, 1.37mmol)를 첨가했다. 생성되는 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, TMSOTf(99mg, 446.78μmol)와 [(2S,3R)-5-아세톡시-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(150mg, 343.68μmol)를 순차적으로 첨가했다. 생성되는 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 재가열했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(10mL)에 붓고, EtOAc(20mL x 2)로 추출하고 농축시켰다. 잔류물을 SFC(DAICEL CHIRALPAK AD, (250mm*30mm, 10um); 초임계 CO2/EtOH+NH4OH= 45/55; 80mL/분)로 정제하여 화합물(20mg, 22%)을 백색 고체로서 수득했다.
단계 2. MeOH(2mL) 중의 [(2S,3R,5S)-5-(4-벤즈아미도-2-옥소-피리미딘-1-일)-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(0.02g, 33.81μmol)의 혼합물에 0℃에서 NaOMe(4mg, 67.61μmol)를 첨가했다. 생성되는 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(물 중 아세토니트릴 1-17%/0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물(3.8mg, 16%)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 2H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.07 (m, 2H), 6.20 - 6.10 (m, 1H), 5.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 1H). [2M+H]+ 503.1.
실시예 31
2-아미노-9-((2S,4R,5S)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-1H-퓨린-6(9H)-온(화합물 번호 78)의 합성.
단계 1. 아세토니트릴(10mL) 중의 N-(6-하이드록시-9H-퓨린-2-일)-2-메틸-프로판아미드(84mg, 378.05μmol)의 용액을 N2로 세 번 탈기시켰다. 그런 다음, 트리메틸실릴 (1E)-N-트리메틸실릴에탄이미데이트(349mg, 1.72mmol)를 첨가했다. 70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(88mg, 395.23μmol)를 첨가한 다음, 아세토니트릴(2mL) 중의 [(2S,3R)-5-아세톡시-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(150mg, 343.68μmol)를 25℃에서 N2 하에 한 분량으로 첨가했다. 70℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20mL)로 희석하고 EtOAc(30mL)로 추출하고, 염수(20mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(물 중 아세토니트릴 54-85%/0.225% 포름산)로 정제하여 화합물(21mg, 10%)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 - 8.36 (m, 2H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.79 - 6.69 (m, 1H), 6.12 - 6.01 (m, 1H), 4.81 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.24 - 1.21 (m, 6H).
단계 2. 메틸 알코올(2mL) 중의 [(2S,3R,5S)-2-에티닐-5-[6-하이드록시-2-(2-메틸프로파노일아미노)퓨린-9-일]-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(21mg, 35.14μmol)의 용액에 수산화암모늄(300mg, 1054.2umol, 28% 순도)을 첨가했다. 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반했다. 그런 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(물 중 아세토니트릴 1-20%/0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물(3.0mg, 29%)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.50 - 6.41 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 5.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 3.72 - 3.53 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 2H). [M+Na]+ 313.9.
실시예 32
1-((4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드(화합물 번호 11)의 합성
단계 1: (2R,3S)-5-(3-카바모일-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트. MeCN(3.88mL) 중의 1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드(57.7mg, 504μmol)의 현탁액에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(590μL, 2.29mmol)를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 약 1시간 동안 교반하면서 70℃로 가열했다. 그런 다음, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeCN(3.88mL) 중의 (2R,3S)-5-아세톡시-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트(200mg, 458μmol)의 용액을 교반하면서 적가한 다음, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(127μL, 687μmol)를 적가했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 약 18시간 동안 교반하면서 70℃로 가온시킨 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액(10mL)으로 급냉시키고, 포화 NaCl 수용액(12mL)으로 희석하고, 유기물을 EtOAc(3 x 30mL)로 추출했다. 결합된 유기물을 건조시키고(무수 Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2(용출액: 헵탄 중 50-100% EtOAc)에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(132mg, 270μmol, 59%)을 아노머의 혼합물로서 황색 오일로서 수득했다. 더 극성인 아노머의 경우, LC-MS(ESI) m/z 489.2 [M+H]+. LC-MS RT = 1.52분; 방법 G. 덜 극성인 아노머의 경우, LC-MS (ESI) m/z 489.2 [M+H]+. LC-MS RT = 1.54분; 방법 G.
단계 2: 1-((4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드. MeOH(901μmol) 중의 (2R,3S)-5-(3-카바모일-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트(132mg, 270μmol)의 용액에 28% 수성 NH4OH(60μL)를 적가하고, 생성되는 혼합물을 주위 온도에서 약 18시간 동안 교반했다. 이 시간 후, 추가 분량의 28% 수성 NH4OH(60μL)를 적가하고, 혼합물을 약 4시간 동안 교반하면서 45℃로 가열했다. 그런 다음, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, C18에서 역상 크로마토그래피(용출액: 10mM 암모늄 포르메이트 수용액 중 0-100% MeCN)로 직접 정제하여 화합물 번호 11(61.3mg, 243μmol, 90%)을 약 2:1의 아노머 혼합물로서 황색 오일로서 수득했다. 주요 아노머의 경우, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 (s, 1H), 6.30 (dd, J = 7.2, 3.0 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 8.6, 6.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.75 (ddd, J = 13.3, 6.8, 3.0 Hz, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 1H). 부차적 아노머의 경우, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 6.24 (dd, J = 7.1, 3.6 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 6.7, 4.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.93 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 14.0, 4.6, 3.7 Hz, 1H). LC-MS (ESI) m/z 253.1 [M+H]+. LC-MS RT = 0.13분; 방법 A.
실시예 33
4-아미노-5-브로모-1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(화합물 번호 15)의 합성
단계 1: (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노-5-브로모-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-3-일 아세테이트. MeCN(15mL) 중의 4-아미노-5-브로모-1H-피리미딘-2-온(0.38g, 2.00mmol)의 혼합물에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(1.22g, 6.00mmol)를 25℃에서 N2 하에 한 분량으로 첨가했다. 그런 다음, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반했다. 25℃로 냉각시킨 후, TMSOTf(390mg, 1.76mmol) 및 (3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2,3-디일 디아세테이트(0.5g, 1.17mmol)를 25℃에서 적가했다. 생성되는 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 그런 다음, 10 중량%의 시트르산 수용액(10mL)을 첨가하여 반응물을 급냉시키고, EtOAc(20mL)로 추출했다. 유기층을 염수(15mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(컬럼 높이: 250mm, 직경: 100mm, 100-200 메쉬 실리카 겔, DCM/MeOH = 50/1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.64g, 98% 수율)을 황색 오일로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.40 - 7.20 (m, 10H), 6.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.49 - 5.45 (m, 1H), 4.63 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 4.36 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).
단계 2: 4-아미노-1-((2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-3-하이드록시-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-브로모피리미딘-2(1H)-온. MeOH(15mL) 중의 (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노-5-브로모-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-3-일 아세테이트(0.638g, 1.14mmol)의 혼합물에 NaOH(2M, 2mL) 수용액을 25℃에서 한 분량으로 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(컬럼 높이: 250mm, 직경: 100mm, 100-200 메쉬 실리카 겔, 디클로로마탄/MeOH = 100/0 내지 50/1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.5g, 85% 수율)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 10H), 6.58 (s, 1H), 5.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 3H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 3.37 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H).
단계 3: O-((2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노-5-브로모-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-3-일) O-페닐 카르보노티오에이트. MeCN(15mL) 중의 4-아미노-1-((2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-3-하이드록시-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-브로모피리미딘-2(1H)-온(0.5g, 968.27μmol)의 혼합물에 DMAP(355mg, 2.90mmol)를 첨가한 다음, O-페닐 클로로메탄티오에이트(251mg, 1.45mmol)를 25℃에서 N2 하에 적가했다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(컬럼 높이: 250mm, 직경: 100mm, 100-200 메쉬 실리카 겔, DCM/MeOH = 100/0 내지 99/1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.55g, 87% 수율)을 담황색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.49 - 7.28 (m, 14H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 6.32 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.05 - 5.95 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.75 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 3H), 3.63 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H).
단계 4: 4-아미노-1-((2R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-브로모피리미딘-2(1H)-온. 톨루엔(12mL) 중의 O-((2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노-5-브로모-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-3-일) O-페닐 카르보노티오에이트(0.55g, 842.84μmol)의 혼합물에 AIBN(69mg, 421.42μmol) 및 TTMSS(1.05g, 4.21mmol)를 25℃에서 N2 하에 한 분량으로 첨가했다. 혼합물을 110℃로 가열하고, 2시간 동안 교반했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 pre-TLC(DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 표제 화합물(170mg, 수율 40%)을 무색 오일로서 수득했다.
단계 5: 4-아미노-5-브로모-1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(화합물 번호 15).　 DCM (9mL) 중의 4-아미노-1-((2R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-브로모피리미딘-2(1H)-온(0.15g, 299.77μmol)의 혼합물에 BCl3(1M, 2.1mL)을 -78℃에서 N2 하에 적가했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후, -40℃로 가온시키고 0.5시간 더 교반했다. 그런 다음, 반응물을 -40℃에서 MeOH(1mL) 및 NH4OH(1mL)를 첨가하여 급냉시켰다. -40℃에서 10분 동안 더 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고 10분 동안 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 직접 농축시켰다. 잔류물을 pre-HPLC(염기성)로 정제하여 화합물 번호 15(2.7mg, 수율 3%)를 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 8.59 (s, 1H), 6.12 - 6.03 (m, 1H), 4.36 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 1H),1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 6.12 - 6.03 (m, 1H), 4.36 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 1.17 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 661.0 [2M+Na]+. LC-MS RT = 1.420분; 방법 D.
실시예 34
(2R,3S,5R)-5-(4-아미노-5-브로모-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴(화합물 번호 16)의 합성
단계 1: (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노-5-브로모-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-시아노테트라하이드로푸란-3-일 아세테이트. 아세토니트릴(15mL) 중의 4-아미노-5-브로모-1H-피리미딘-2-온(400mg, 2.1mmol)의 용액에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(1.6mL, 6.3mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(490uL, 2.7mmol)를 첨가한 다음, 아세토니트릴(8mL) 중의 (3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-시아노테트라하이드로푸란-2,3-디일 디아세테이트(600mg, 1.4mmol)를 첨가했다. 105℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(20mL)로 급냉시키고, EtOAc(30mL)로 추출하고, 염수(20mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0-3% MeOH로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(302mg, 0.53mmol, 수율 39%)을 갈색 오일로서 수득했다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.99 (s, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 8H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 4H), 3.90 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H).
단계 2: (2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노-5-브로모-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴. 디옥산(8mL) 중의 (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노-5-브로모-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-시아노테트라하이드로푸란-3-일 아세테이트(300mg, 526.9μmol)의 용액에 25℃에서 수성 NaOH(1M, 1.0mL)를 첨가했다. 생성되는 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반했다. 그런 다음, 반응물을 물(5mL)로 급냉시키고, EtOAc(10mL)로 추출하고, 염수(10mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0-3% MeOH로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(260mg, 94% 수율)을 백색 고체로서 수득했다.
단계 3: 아세토니트릴(5mL) 중 (2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노-5-브로모-2-옥소-피리미딘-1-일)-3-벤질옥시-2-(벤질옥시메틸)-4-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴(260.0mg, 493.0μmol)의 용액을 N2로 세 번 탈기시켰다. 그런 다음, DMAP(78.3mg, 640.9μmol)와 O-페닐 클로로메탄티오에이트(170.2mg, 986.0μmol)를 첨가했다. 생성되는 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 물(5mL)로 희석하고, EtOAc(10mL)로 추출하고 염수(10mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0-3% MeOH로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(251.0mg, 378μmol, 76% 수율)을 갈색 오일로서 수득했다. LC-MS(ESI) m/z 663.0 [M+H]+. LC-MS RT = 1.025분; 방법 C.
단계 4: (2R,3S,5R)-5-(4-아미노-5-브로모-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴. 톨루엔(5mL) 중의 (2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노-5-브로모-2-옥소-피리미딘-1-일)-3-벤질옥시-2-(벤질옥시메틸)-4-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴(250mg, 376.8μmol)의 용액을 N2로 5분 동안 퍼징했다. 비스(트리메틸실릴)실릴-트리메틸-실란(281.1mg, 1.13mmol) 및 AIBN(29.0mg, 176.8μmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하고 농축시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0-3% MeOH로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(95.0mg, 186μmol, 49% 수율)을 백색 고체로서 수득했다.
단계 5: (2R,3S,5R)-5-(4-아미노-5-브로모-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴(화합물 번호 16). DCM(3mL) 중의 (2R,3S,5R)-5-(4-아미노-5-브로모-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴(95.0mg, 186μmol)의 용액에 N2로 세 번 탈기시키고, -78℃로 냉각시킨 다음, BCl3(DCM 중 1M, 0.5mL)를 적가했다. 생성되는 반응 혼합물을 -45℃에서 0.5시간 동안 교반했다. 그런 다음, 반응물을 -45℃에서 MeOH(1mL)로 급냉시키고, 0℃로 가열했다. 반응은 1mL NH3.H2O(순도 28%)로 pH > 7로 조정하고, 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 pre-HPLC(물 중 아세토니트릴 0-30%/NH3 .H2O+NH4HCO3)로 정제하여 표제 화합물(3.5mg, 10.6μmol, 6% 수율)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400MHz, MeOD-d4): δ 8.23 (s, 1H), 6.35 - 6.26 (m, 1H), 4.59 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 2H), 2.55 - 2.37 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z 331.0 [M+H]+. LC-MS RT = 1.312분; 방법 F.
실시예 35
1-((2R,5R)-5-에티닐-5-(하이드록시메틸)-2,5-디하이드로푸란-2-일)-5-플루오로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 번호 19)의 합성
단계 1: ((2R,4R,5R)-5-(벤조일옥시)-2-에티닐-4-(p-톨릴티오)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트. TBAF(THF 중 1M, 15.4mL, 15.4mmol)의 용액을 주위 온도에서 THF(50.0mL) 중의 ((2R,4R,5R)-5-(벤조일옥시)-4-(p-톨릴티오)-2-((트리메틸실릴)에티닐)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트(7.01g, 12.9mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성되는 혼합물을 이 온도에서 약 1시간 동안 교반했다. 그런 다음, 반응물은 20% 수성 NH4OAc 용액으로 급냉시키고, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2(용출액: 0-30% EtOAc/헥산)에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.5g, 5.30mmol, 41%)을 백색 고체로서 제공했다. LC-MS (ESI) m/z 490.2 [M+H2O]+. LC-MS RT = 2.02분; 방법 A.
단계 2: ((2R,4R,5R)-2-에티닐-5-(5-플루오로-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-(p-톨릴티오)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트. 자기 교반기 바가 장착된 화염 건조 환저 플라스크에 5-플루오로우라실(231mg, 1.78mmol)과 MeCN(3.00mL)을 질소 하에 충전시켰다. HMDS(201μL, 1.78mmol)와 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(511μL, 2.79mmol)를 모두 첨가하고, 생성되는 혼합물을 주위 온도에서 약 1시간 동안 교반했다. 고체 ((2R,4R,5R)-5-(벤조일옥시)-2-에티닐-4-(p-톨릴티오)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트(600mg, 1.27mmol)를 한 분량으로 첨가하고, 생성되는 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 반응물은 물(1.00mL) 중 K3PO4(138mg, 635μmol)의 용액으로 급냉시켰다. 그런 다음, 유기물을 EtOAc로 추출하고, 건조시키고(무수 Na2SO4) 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2(용출액: 헥산 중 0-90% EtOAc)에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(510mg, 1.06mmol, 84%)을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS(ESI) m/z 479.3 [M-H]-. LC-MS RT = 1.65분; 방법 A.
단계 3: ((2R,5R)-2-에티닐-5-(5-플루오로-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2,5-디하이드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트. ((2R,4R,5R)-2-에티닐-5-(5-플루오로-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-(p-톨릴티오)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트(510mg, 1.06mmol)를 교반하면서 MeCN(8.00mL)에 용해시키고, 클로라민-T 삼수화물(366mg, 1.27mmol)과 AcOH(6.14μL, 106μmol)를 모두 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 2.5시간 동안 교반한 다음, 반응물을 10중량% NH4OAc 수용액(5mL)을 첨가하여 급냉시켰다. 상을 분리하고, 유기물을 건조시키고(무수 Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 n-BuOH(8.00mL)에 용해시키고, 생성되는 용액을 약 3시간 동안 95℃로 가열했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 SiO2(용출액: 헥산 중의 0-95% EtOAc)에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(200mg, 0.56mmol, 53%)을 투명한 오일로서 공급했다. LC-MS (ESI) m/z 374.4 [M+H2O]+. LC-MS RT = 0.98분; 방법 A.
단계 4: 1-((2R,5R)-5-에티닐-5-(하이드록시메틸)-2,5-디하이드로푸란-2-일)-5-플루오로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 번호 19). ((2R,5R)-2-에티닐-5-(5-플루오로-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2,5-디하이드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트(200mg, 561μmol)를 주위 온도에서 교반하면서 MeOH(25mL)에 용해시키고, DBU(4.3μL, 28.1μmol)를 첨가했다. 생성되는 혼합물을 반응이 완료된 것으로 LCMS에 의해 결정될 때까지 60℃로 가열했다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 실리카 겔에 흡착시키고, SiO2(용출액: DCM 중의 0-10% MeOH)에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 번호 19(76mg, 300μmol, 54%)를 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (dt, J = 2.0, 1.5 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 5.8, 2.0 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 5.8, 1.3 Hz, 1H), 5.60 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 12.1, 5.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.61 (dd, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H). LC-MS (ESI) m/z 251.3 [M-H]-. LC-MS RT = 0.96분; 방법 B.
실시예 36
1-((2S,5R)-5-에틸-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 번호 20)의 합성
단계 1: (2R,3S)-5-(5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트. MeCN(2.00mL) 중의 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(104μL, 687μmol)의 용액에 5-브로모우라실(44.7mg, 229μmol)을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 약 1시간 동안 교반하면서 70℃로 가열했다. 그런 다음, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(50.3μL, 275μmol) 및 (2R,3S)-5-아세톡시-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트(100mg, 229μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반한 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 반응물을 물과 EtOAc에 분배했다. 결합된 유기물을 건조시키고(무수 Na2SO4) 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2(용출액: 헵탄 중 0-90% EtOAc)에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(121mg, 213μmol, 93%)을 아노머의 혼합물로서 투명한 오일로서 수득했다. 더 극성인 아노머의 경우, LC-MS(ESI) m/z 568.3 [M+H]+. LC-MS RT = 1.70분; 방법 A. 덜 극성인 아노머의 경우, LC-MS (ESI) m/z 567.3 [M-H]-. LC-MS RT = 1.73분; 방법 A.
단계 2: 5-브로모-1-((2S,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. (2R,3S)-5-(5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트(454mg, 213μmol)를 MeOH(2.00mL)에 용해시키고, NaOMe 용액(MeOH 중 25wt.%, 2.00mL, 427μmol)을 교반하면서 첨가했다. 반응 혼합물을 반응이 완료된 것으로 LCMS에 의해 결정될 때까지 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 실리카 겔에 흡착시키고 SiO2(용출액: DCM 중 0-20% MeOH)에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(44.9mg, 13.6μmol, 64%)을 백색 고체로서 아노머의 혼합물로서 수득했다. prep-HPLC로 추가 정제하여 표제 화합물(6.00mg)을 단일 입체이성체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (br. s, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.09 (dd, J = 7.2, 3.4 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.27 (dt, J = 6.1, 3.9 Hz, 1H), 3.74 (s), 3.50 (dd, J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 11.8, 6.8 Hz, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.01 (dt, J = 14.1, 3.5 Hz, 1H).
단계 3: 5-브로모-1-((2S,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-비닐테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 자기 교반기 바가 장착되고 고무 격막으로 캡핑된 유리 바이알에서, 5-브로모-1-((2S,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(6.00mg, 18.1μmol)을 교반하면서 MeOH(181μl)에 용해시켰다. 그런 다음, 린들라 촉매(6.00mg)를 첨가하고, 용기를 벌룬으로부터 수소 가스로 플러싱했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 3시간 동안 수소(1기압) 하에 교반했다. 혼합물을 Celite®의 짧은 플러그를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하고, 여과액을 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물(4.85mg, 14.5μmol, 80%)을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 6.34 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.4, 11.2 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 17.4, 1.7 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 11.2, 1.7 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 5.9, 0.9 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H).
단계 4: 1-((2S,4S,5R)-5-에틸-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 번호 20). 자기 교반기 바가 장착되고 고무 격막으로 캡핑된 유리 바이알에서, 5-브로모-1-((2S,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-비닐테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(6.04mg, 18.1μmol)을 교반하면서 MeOH(181μl)에 용해시켰다. 그런 다음, PtO2(2.06mg, 9.06μmol)를 첨가하고, 용기를 벌룬으로부터 수소 가스로 플러싱했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 4시간 동안 수소(1기압) 하에 교반했다. 혼합물을 Celite®의 짧은 플러그를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하고, 여과액을 진공하에 농축시켰다. SiO2(용출액: 헵탄 중의 50-100% EtOAc, 이어서 100% IPA)에서 플래시 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 화합물 번호 20(2.45mg, 9.6μmol, 53%)을 무정형 백색 고체로서 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d,　J　= 8.1 Hz, 1H), 6.15 (dd,　J　= 7.9, 2.6 Hz, 1H), 5.67 (d,　J　= 8.1 Hz, 1H), 4.22 (dd,　J　= 6.0, 1.4 Hz, 1H), 3.46 (q,　J　= 11.8 Hz, 2H), 2.87 (ddd,　J　= 14.7, 7.9, 6.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z 255.2 [M-H]-. LC-MS RT = 1.05분; 방법 H.
실시예 37
4-아미노-5-브로모-1-((2R,4S,5R)-5-(플루오로메틸)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(화합물 번호 117)의 합성
단계 1: (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노-5-브로모-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-(플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-일 아세테이트. MeCN(15mL) 중의 4-아미노-5-브로모-1H-피리미딘-2-온(0.26g, 1.37mmol)의 혼합물에 트리메틸실릴 (1E)-N-트리메틸실릴에탄이미데이트(835.14mg, 4.11mmol)를 25℃에서 N2 하에 한 분량으로 첨가했다. 그런 다음, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반했다. 25℃로 냉각시킨 후, TMSOTf(373.37mg, 1.68mmol) 및 (2S,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-(플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2,3-디일 디아세테이트(0.5g, 1.12mmol)를 25℃에서 적가했다. 생성되는 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 그런 다음, 10중량%의 시트르산 수용액(10mL)을 첨가하여 반응물을 급냉시킨 다음, EtOAc(20mL)로 추출했다. 유기층을 염수(15mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 디클로로마탄 중의 2% MeOH로 용출시키는 실리카 겔(컬럼 높이: 250mm, 직경: 100mm, 100-200 메쉬 실리카 겔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.326g, 51% 수율)을 황색 오일로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 12H), 6.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.53 - 5.45 (m, 1H), 4.72 - 4.35 (m, 7H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 2.11 (s, 3H).
단계 2: 4-아미노-1-((2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-(플루오로메틸)-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)-5-브로모피리미딘-2(1H)-온. MeOH(15mL) 중의 (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노-5-브로모-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-(플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-일 아세테이트(0.325g, 563.83μmol)의 혼합물에 NaOH(2M, 2mL) 수용액을 25℃에서 한 분량으로 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 직접 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 2% MeOH로 용출시키는 실리카 겔(컬럼 높이: 250mm, 직경: 100mm, 100-200 메쉬 실리카 겔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.29g, 96% 수율)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 10H), 6.73 (s, 1H), 5.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.81 - 4.52 (m, 6H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 1H).
단계 3: O-((2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노-5-브로모-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-(플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-일) O-페닐카르보노티오에이트. MeCN(15mL) 중의 4-아미노-1-((2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-(플루오로메틸)-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)-5-브로모피리미딘-2(1H)-온(0.29g, 542.69μmol)의 용액에 DMAP(198.90mg, 1.63mmol)을 첨가한 다음, O-페닐 클로로티오노포르메이트(141mg, 814.04μmol)를 25℃에서 N2 하에 적가했다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 직접 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 1% MeOH로 용출시키는 실리카 겔(컬럼 높이: 250mm, 직경: 100mm, 100-200 메쉬 실리카 겔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.266g, 73% 수율)을 담황색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 13H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.50 (m, 6H), 3.91 - 3.86 (m, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 1H).
단계 4: 4-아미노-1-((2R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-(플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-5-브로모피리미딘-2(1H)-온. 톨루엔(12mL) 중의 O-((2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노-5-브로모-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-(플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-일) O-페닐 카르보노티오에이트(0.266g, 396.69μmol)의 혼합물에 AIBN(33mg, 198.35μmol) 및 TTMSS(493.21mg, 1.98mmol)를 25℃에서 N2 하에 한 분량으로 첨가했다. 혼합물을 110℃로 가열하고 2시간 동안 교반했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 직접 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 표제 화합물(40mg, 19% 수율)을 무색 오일로서 수득했다.
단계 5: 4-아미노-5-브로모-1-((2R,4S,5R)-5-(플루오로메틸)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(화합물 번호 117). DCM(9mL) 중의 4-아미노-1-((2R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-(플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-5-브로모피리미딘-2(1H)-온(0.04g, 77.16μmol)의 혼합물에 BCl3(DCM 중 1M, 0.5mL)을 N2 하에 -78℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후, -40℃까지 가온시키고 0.5시간 동안 더 교반했다. 그런 다음, -40℃에서 MeOH(1mL) 및 NH4OH(1mL)를 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. -40℃에서 10분 동안 더 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고 10분 동안 더 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 직접 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(염기성)로 정제하여 표제 화합물(1.6mg, 6% 수율)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 6.24 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 2H), 3.75 - 3.71 (m, 2H), 2.55 - 2.42 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H).
실시예 38
5-클로로-1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 번호 120)의 합성
단계 1: (2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-2-(5-클로로-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-5-메틸테트라하이드로푸란-3-일 아세테이트. MeCN(10mL) 중의 5-클로로-1H-피리미딘-2,4-디온(0.22g, 1.50mmol)과 BTMSA(767.51mg, 4.50mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. MeCN(10mL) 중의 (0.5g, 1.17mmol)의 용액과 TMSOTf(520mg, 2.34mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반했다. 그 후, 반응 용액을 EtOAc(50mL)로 희석하고, 염수(30mL x 2)로 세척하고 농축시켜 조 표제 화합물(0.5g, 83% 수율)을 무색 오일로서 수득했다. LC-MS (ESI) m/z 537.0 [M+Na]+. LC-MS RT = 0.901분; 방법 C.
단계 2: 1-((2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-3-하이드록시-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-클로로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. MeOH(10mL) 중의 (2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-2-(5-클로로-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-5-메틸테트라하이드로푸란-3-일 아세테이트(0.5g, 970.96μmol)와 NaOH(2M, 1mL)의 혼합물을 20℃에서 0.2시간 동안 교반했다. 반응 용액을 농축시키고, EtOAc(50mL)로 희석하고, 염수(30mL x 2)로 세척한 다음, 농축시켜 다음 단계에 직접 사용되는 조 표제 화합물(0.4g, 87% 수율)을 백색 고체로서 수득했다.
단계 3: O-((2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-2-(5-클로로-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-5-메틸테트라하이드로푸란-3-일) O-페닐 카르보노티오에이트. MeCN(20mL) 중의 1-((2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-3-하이드록시-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-클로로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(0.2g, 422.91μmol) 및 DMAP(155mg, 1.27mmol)의 용액에 O-페닐 클로로티오노포르메이트(109mg, 634.36μmol)를 첨가한 후, 20℃에서 1시간 동안 교반했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 EtOAc(50mL)로 희석하고 염수(30mL x 2)로 세척하고, 농축시켜 조 생성물을 수득했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=100/1 내지 100/5)로 정제하여 표제 화합물(0.23g, 수율 89%)을 무색 고체로서 수득했다.
단계 4: 1-((2R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-클로로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 톨루엔(15mL) 중의 O-((2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-2-(5-클로로-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-5-메틸테트라하이드로푸란-3-일) O-페닐 카르보노티오에이트(0.33g, 541μmol), TTMSS(673.6mg, 2.71mmol) 및 AIBN(44mg, 270μmol)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반했다. 20℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH = 100/1 내지 20/1)로 정제하여 표제 화합물(0.11g, 44% 수율)을 무색 오일로서 수득했다. LC-MS (ESI) m/z 479.0 [M+Na]+. LC-MS RT = 0.892분; 방법 C.
단계 5: 5-클로로-1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 번호 120). MeOH(10mL) 중의 1-((2R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-클로로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(50mg, 109.43μmol)과 PdCl2(9.7mg, 54.71μmol)의 혼합물을 26℃에서 20분 동안 H2(15psi) 하에 교반했다. 그 후, 반응 용액을 여과하고, 여과액을 농축시켜 조 생성물을 수득했다. 잔류물을 pre-HPLC(물 중 아세토니트릴 0-27%/FA-MeCN)로 정제하여 화합물 번호 120(13.9mg, 46% 수율)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.45 (s, 1H), 6.17 - 6.14 (m, 1H), 4.41 - 4.39 (m, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 1.16 (s, 3H).
실시예 39
1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 번호 122)의 합성
단계 1: (2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-메틸-2-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)테트라하이드로푸란-3-일 아세테이트. MeCN(15mL) 중의 5-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온(0.2g, 1.59mmol)의 혼합물에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(811mg, 4.76mmol)를 25℃에서 N2 하에 한 분량으로 첨가했다. 그런 다음, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반했다. 25℃로 냉각시킨 후, TMSOTf(519mg, 2.33mmol) 및 (2S,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2,3-디일 디아세테이트(0.5g, 1.17mmol)를 25℃에서 첨가했다. 생성되는 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 그런 다음, 10중량%의 시트르산 수용액(10mL)을 첨가하여 반응물을 급냉시킨 다음, EtOAc(20mL)로 추출했다. 유기층을 염수(15mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축시켜 표제 화합물(0.5g, 87% 수율)을 황색 오일로서 수득했다. LC-MS (ESI) m/z 517.1 [M+Na]+. LC-MS RT = 0.876분; 방법 C.
단계 2: 1-((2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-3-하이드록시-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. MeOH(15mL) 중의 (2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-메틸-2-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)테트라하이드로푸란-3-일 아세테이트(0.5g, 1.01mmol)의 혼합물에 NaOH(2M, 2mL) 수용액을 25℃에서 한 분량으로 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 직접 농축시켜 표제 화합물(0.45g, 98% 수율)을 백색 고체로서 수득했다.
단계 3: O-((2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-메틸-2-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)테트라하이드로푸란-3-일) O-페닐 카르보노티오에이트. MeCN(15mL) 중의 1-((2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-3-하이드록시-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(0.35g, 773.48μmol)의 혼합물에 DMAP(283.5mg, 2.32mmol)를 첨가한 다음, O-페닐 클로로티오노포르메이트(200mg, 1.16mmol)를 25℃에서 N2 하에 적가했다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 직접 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(컬럼 높이: 250mm, 직경: 100mm, 100-200 메쉬 실리카 겔, DCM/MeOH = 99/1)로 정제하여 표제 화합물(0.4g, 수율 88%)을 담황색 고체로서 수득했다. LC-MS(ESI) m/z 611.1 [M+Na]+. LC-MS RT = 0.981분; 방법 C.
단계 4: 1-((2R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 톨루엔(12mL) 중의 O-((2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-메틸-2-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)테트라하이드로푸란-3-일) O-페닐 카르보노티오에이트(0.2g, 339.75μmol)의 혼합물에 AIBN(28mg, 169.87μmol)과 TTMSS(422mg, 1.70mmol)를 25℃에서 N2 하에 한 분량으로 첨가했다. 혼합물을 110℃로 가열하고 2시간 동안 교반했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 직접 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(DCM/MeOH = 99/1)로 정제하여 표제 화합물(100mg, 67% 수율)을 무색 오일로서 수득했다. LC-MS (ESI) m/z 437.0 [M+Na]+. LC-MS RT = 0.886분; 방법 C.
단계 5: 1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 번호 122). MeOH(2mL) 중의 1-((2R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(0.08g, 183.28μmol)의 혼합물에 25℃에서 H2(15psi) 하에 PdCl2(3mg)를 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반했다. 그 후, 혼합물을 여과하고 직접 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(FA)로 정제하여 화합물 번호 122(10.2mg, 수율 22%)를 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (s, 1H), 6.21 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.51 (m, 2H), 2.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.17 (s, 3H).
실시예 40
4-아미노-5-클로로-1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(화합물 번호 131)의 합성
단계 1: (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노-5-클로로-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-3-일 아세테이트. MeCN(15mL) 중의 4-아미노-5-클로로-1H-피리미딘-2-온(0.21g, 1.44mmol)의 혼합물에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(881mg, 4.33mmol)를 25℃에서 N2 하에 한 분량으로 첨가했다. 그런 다음, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반했다. 25℃로 냉각시킨 후, TMSOTf(389mg, 1.75mmol) 및 (2S,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2,3-디일 디아세테이트(0.5g, 1.17mmol)를 25℃에서 적가했다. 생성되는 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 그런 다음, 반응물을 10wt%의 시트르산 수용액(10mL)을 첨가하여 급냉시킨 다음, EtOAc(20mL)로 추출했다. 유기층을 염수(15mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 2% MeOH로 용출시키는 실리카 겔(컬럼 높이: 250mm, 직경: 100mm, 100-200 메쉬 실리카 겔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.59g, 98% 수율)을 황색 오일로서 수득했다. LC-MS(ESI) m/z 236.1 [M+Na]+. LC-MS RT = 0.846분; 방법 C.
단계 2: 4-아미노-1-((2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-3-하이드록시-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-클로로피리미딘-2(1H)-온. MeOH(15mL) 중의 (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노-5-클로로-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-3-일 아세테이트(0.55g, 1.07mmol)의 혼합물에 NaOH(2M, 2mL) 수용액을 25℃에서 한 분량으로 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 2% MeOH로 용출시키는 실리카 겔(컬럼 높이: 250mm, 직경: 100mm, 100-200 메쉬 실리카 겔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.5g, 수율 99%)을 백색 고체로서 수득했다.
단계 3: O-((2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노-5-클로로-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-3-일) O-페닐 카르보노티오에이트. MeCN(15mL) 중의 4-아미노-1-((2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-3-하이드록시-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-클로로피리미딘-2(1H)-온(0.5g, 1.06mmol)의 혼합물에 DMAP(388mg, 3.18mmol)를 첨가한 다음, O-페닐 클로로메탄티오에이트(274mg, 1.59mmol)를 25℃에서 N2 하에 적가했다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 직접 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 1% MeOH로 용출시키는 실리카 겔(컬럼 높이: 250mm, 직경: 100mm, 100-200 메쉬 실리카 겔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.5g, 78% 수율)을 담황색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 13H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.33 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.02 - 5.96 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.75 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 3H), 3.64 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H).
단계 4: 4-아미노-1-((2R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-클로로피리미딘-2(1H)-온. 톨루엔(12mL) 중의 O-((2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노-5-클로로-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-3-일) O-페닐 카르보노티오에이트(0.5g, 822.23μmol)의 혼합물에 AIBN(68mg, 411.11μmol) 및 TTMSS(1.02g, 4.11mmol)를 25℃에서 N2 하에 한 분량으로 첨가했다. 혼합물을 110℃로 가열하고 2시간 동안 교반했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 직접 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 표제 화합물(80mg, 21% 수율)을 무색 오일로서 수득했다.
단계 5: 4-아미노-5-클로로-1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(화합물 번호 131). MeOH(2mL) 중의 4-아미노-1-((2R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-클로로피리미딘-2(1H)-온(0.02g, 43.87μmol)의 혼합물에 25℃에서 H2(15psi) 하에 PdCl2(778ug)를 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 0.3시간 동안 교반했다. 그 후, 혼합물을 여과하고 직접 농축시켰다. 잔류물을 pre-HPLC(물 중 아세토니트릴 0-27/0.225% FA)로 정제하여 화합물 번호 131(2.6mg, 수율 7%)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 6.15 - 6.05 (m, 1H), 4.36 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.51 (m, 2H), 2.55 - 2.41 (m, 1H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 1.17 (s, 3H).
실시예 41
((((3R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)메틸)포스폰산(화합물 번호 113)의 합성
단계 1: (2R,3R,4S)-2-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)테트라하이드로푸란-3-일 벤조에이트. 아세토니트릴(20mL) 중의 N-(9H-퓨린-6-일)벤즈아미드(1.0g, 4.2mmol)의 혼합물을 N2로 3회 탈기시켰다. 그런 다음, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(2.2g, 10.5mmol)를 첨가했다. 생성되는 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 그 후, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(873.0mg, 3.9mmol)를 첨가한 다음, 아세토니트릴(10mL) 중의 (3R,4S)-2-아세톡시-4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)테트라하이드로푸란-3-일 벤조에이트(1.3g, 3.4mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(30mL)로 희석하고 EtOAc(40mL)로 추출하고 염수(30mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-30% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(0.8g, 수율 42%)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.08 - 7.93 (m, 5H), 7.56 - 7.50 (m, 5H), 6.53 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.17 (s, 3H), 0.08 (s, 3H).
단계 2: (2R,3R,4S)-2-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일 벤조에이트. THF(10mL) 중의 (2R,3R,4S)-2-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)테트라하이드로푸란-3-일 벤조에이트(0.8g, 1.4mmol)의 용액에 0℃에서 THF 중의 TBAF(1M, 1.4mL)를 첨가했다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물(10mL)로 희석하고, EtOAc(20mL)로 추출하고, 염수(20mL x 2)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 0-3% MeOH로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(0.35g, 55% 수율)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.58 - 7.46 (m, 4H), 6.90 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.73 - 4.66 (m, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H).
단계 3: 디이소프로필 ((((3S,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)메틸)포스포네이트. THF(15mL) 중의 (2R,3R,4S)-2-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일 벤조에이트(700.0mg, 1.6mmol) 및 디이소프로폭시포스포릴메틸 트리플루오로메탄설포네이트(516.0mg, 1.6mmol)의 용액을 N2로 세 번 탈기시키고, 0℃로 냉각시켰다. NaH(189.0mg, 4.7mmol, 순도 60%)를 여러 배치로 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수성(10mL)으로 급냉시키고 EtOAc(20mL)로 추출했다. 유기층을 염수(20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 0-3% MeOH로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(350mg, 43% 수율)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) 9.00 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 6.03 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.81 - 4.71 (m, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 3H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 12H).
단계 4: O-((2R,3R,4S)-2-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-((디이소프로폭시포스포릴)메톡시)테트라하이드로푸란-3-일) O-페닐 카르보노티오에이트. MeCN(10mL) 중의 디이소프로필 ((((3S,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)메틸)포스포네이트(350.0mg, 673μmol)의 용액에 DMAP(82.0mg, 674μmol) 및 O-페닐 클로로티오노포르메이트(151.0mg, 876μmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물(10mL)로 희석하고 EtOAc(20mL)로 추출하고, 염수(20mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 표제 화합물(180.0mg, 41% 수율)을 황색 고체로서 수득했다.
단계 5: 디이소프로필 ((((3R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)메틸)포스포네이트. 톨루엔(6mL) 중의 O-((2R,3R,4S)-2-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-((디이소프로폭시포스포릴)메톡시)테트라하이드로푸란-3-일) O-페닐 카르보노티오에이트(180.0mg, 274μmol)의 용액을 5분 동안 N2로 퍼징했다. AIBN(36.0mg, 219.0μmol) 및 TTMSS(341.0mg, 1.37mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 0-3% MeOH로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(90mg, 65% 수율)을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS (ESI) m/z 504.0 [M+H]+. LC-MS RT = 0.754분; 방법 C.
단계 6: 디이소프로필 ((((3R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)메틸)포스포네이트. MeOH(2mL) 중의 디이소프로필 ((((3R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)메틸)포스포네이트(90.0mg, 179μmol)의 용액에 NH4OH(1mL, 28% 순도)를 첨가했다. 생성되는 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 0-3% MeOH로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(50mg, 수율 70%)을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS(ESI) m/z 400.2 [M+H]+. LC-MS RT = 1.615분; 방법 F.
단계 7: ((((3R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)메틸)포스폰산(화합물 번호 113). MeCN(3mL) 중의 디이소프로필 ((((3R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)메틸)포스포네이트(50.0mg, 125μmol)의 용액에 25℃에서 2,6-루티딘(107.0mg, 1.00mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, TMSBr(153.0mg, 1.00mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반했다. 그런 다음, 반응물을 1M TEAB 용액(1mL)으로 급냉시키고 농축시켰다. 잔류물을 pre-HPLC(물 중 아세토니트릴 0-15%/FA)로 정제하여 화합물 번호 113(2.5mg, 수율 7%)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400MHz, D2O) δ 8.49 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.40 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.33 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 2.80 - 2.56 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z 315.9 [M+H]+. LC-MS RT = 0.193분; 방법 C.
실시예 42
5-(아미노메틸)-1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 번호 140)의 합성
단계 1: (2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-2-(5-시아노-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-5-메틸테트라하이드로푸란-3-일 아세테이트. MeCN(10mL) 중의 2,4-디옥소-1H-피리미딘-5-카르보니트릴(0.25g, 1.82mmol)과 BTMSA(932mg, 5.47mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. MeCN(10mL) 중의 (2S,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2,3-디일 디아세테이트(0.5g, 1.17mmol)의 용액 및 TMSOTf(520mg, 2.34mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반했다. 그 후, 반응 용액을 EtOAc(50mL)로 희석하고 염수(30mL x 2)로 세척하고, 유기층을 농축시켜 조 표제 화합물(0.55g, 수율 93%)을 무색 오일로서 수득했다. LC-MS (ESI) m/z 528.0 [M+Na]+. LC-MS RT = 0.888분; 방법 C.
단계 2: 1-((2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-3-하이드록시-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르보니트릴. MeOH(10mL) 중의 (2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-2-(5-시아노-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-5-메틸테트라하이드로푸란-3-일 아세테이트(0.59g, 1.17mmol)와 NaOH(2M, 1.20mL)의 혼합물을 20℃에서 0.2시간 동안 교반했다. 반응 용액을 농축시키고 EtOAc(50mL)로 희석하고 염수(30mL x 2)로 세척한 다음, 농축시켜 조 표제 화합물(0.5g, 92% 수율)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용했다.
단계 3: O-((2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-2-(5-시아노-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-5-메틸테트라하이드로푸란-3-일) O-페닐 카르보노티오에이트. MeCN(20mL) 중의 1-((2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-3-하이드록시-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르보니트릴(0.5g, 1.08mmol) 및 DMAP(395.39mg, 3.24mmol)의 용액에 O-페닐 클로로티오노포르메이트(279mg, 1.62mmol)를 첨가한 후, 20℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 용액을 EtOAc(50mL)로 희석하고 염수(30mL x 2)로 세척한 다음, 유기층을 농축시켜 조 생성물을 수득했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=100/1 내지 100/5)로 정제하여 표제 화합물(0.47g, 수율 73%)을 무색 고체로서 수득했다.
단계 4: 1-((2R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르보니트릴. 톨루엔(15mL) 중의 1-[(2R,3R,4S,5R)-4-벤질옥시-5-(벤질옥시메틸)-5-메틸-3-페녹시카르보티오일옥시-테트라하이드로푸란-2-일]-2,4-디옥소-피리미딘-5-카르보니트릴(0.47g, 783.79umol), TTMSS(974.48mg, 3.92mmol) 및 AIBN(64.35mg, 391.89 umol)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 용액을 농축시켜 조 생성물을 수득했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH =100/1 내지 20/1)로 정제하여 표제 화합물(0.09g/수율 26%)을 무색 오일로서 수득했다. LC-MS(ESI) m/z 470.1 [M+Na]+. LC-MS RT = 0.882분; 방법 C.
단계 5: 5-(아미노메틸)-1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 번호 140). MeOH(10mL) 중의 1-((2R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르보니트릴(0.05g, 111.74umol) 및 PdCl2(9.91mg, 55.87umol)의 혼합물을 26℃에서 수소(15psi) 하에 20분 동안 교반했다. 반응 용액을 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득했다. 잔류물을 prep-HPLC(물 중 아세토니트릴 0 - 28%/FA-MeCN)로 정제하여 화합물 번호 140(13.08mg, 43% 수율)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.29 (s, 1H), 6.19 - 6.16 (m, 1H), 4.39 - 4.36 (m, 1H), 3.81 - 3.80 (m, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 1.19 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 293.8 [M+Na]+. LC-MS RT = 0.168분; 방법 C.
실시예 43
4-아미노-5-플루오로-1-((2R,5S)-5-(하이드록시메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(화합물 번호 219)의 합성
단계 1: (2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-2-(5-플루오로-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-5-메틸테트라하이드로푸란-3-일 아세테이트. MeCN(8mL) 중의 5-플루오로-1H-피리미딘-2,4-디온(0.9g, 7.3mmol)의 용액에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(5.4mL, 21.9mmol)를 첨가했다. 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. MeCN(20mL) 중의 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(1.4mL, 7.9mmol) 및 (2S,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2,3-디일 디아세테이트(2g, 4.7mmol)를 첨가했다. 생성되는 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응물을 물(20mL)로 급냉시키고, EtOAc(50 x 2mL)로 추출하고, 염수(20mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용매 구배: 디클로로메탄 중 0-3% MeOH)로 정제하여 표제 생성물(2.3g, 99% 수율)을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS(ESI) m/z 499.3 [M+H]+. LC-MS RT = 0.955분; 방법 C.
단계 2: 1-((2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-3-하이드록시-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-플루오로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. THF(25mL) 중의 (2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-2-(5-플루오로-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-5-메틸테트라하이드로푸란-3-일 아세테이트(2.3g, 4.6mmol)의 용액에 수성 NaOH(2M, 6.9mL)를 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반했다. 그런 다음, 반응물을 물(15mL)로 급냉시키고, EtOAc(50mL)로 추출하고, 염수(10mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득했다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피(100-200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르 중 0-50% 에틸 아세테이트를 용출)로 정제하여 표제 생성물(2.0g, 98.8% 수율)을 수득했다. LC-MS (ESI) m/z 479.1 [M+Na]+. LC-MS RT = 0.898분; 방법 C.
단계 3: 1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-플루오로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. MeOH(10mL) 중의 1-((2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-3-하이드록시-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-플루오로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(1g, 2.2mmol) 및 PdCl2(388.5mg, 2.2mmol)의 혼합물을 탈기시키고, H2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 H2 　분위기(15psi) 하에 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고 농축시켜 조 물질을 수득했다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피(100-200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르 중 0-50% 에틸 아세테이트를 용출)로 정제하여 표제 화합물(561.7mg, 93% 수율)을 무색 고체로서 수득했다.
단계 4: ((2R,3R,4S,5R)-4-브로모-5-(5-플루오로-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-하이드록시-2-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메틸 2-아세톡시-2-메틸프로파노에이트. MeCN(4mL) 중의 1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-메틸-테트라하이드로푸란-2-일]-5-플루오로-피리미딘-2,4-디온(200mg, 724.1umol)의 용액에 (2-브로모-1,1-디메틸-2-옥소-에틸) 아세테이트(1.6g, 7.2mmol)를 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반했다. 그런 다음, 반응물을 물(10mL)로 급냉시키고, EtOAc(20mL)로 추출하고 염수(20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(100-200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르 중 0-25% 에틸 아세테이트를 용출)로 정제하여 표제 화합물(262.5mg, 95% 수율)을 무색 오일로서 수득했다. LC-MS (ESI) m/z 510 [M+H]+. LC-MS RT = 0.753분; 방법 C.
단계 5: ((2S,5R)-5-(5-플루오로-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸-2,5-디하이드로푸란-2-일)메틸 2-아세톡시-2-메틸프로파노에이트. MeOH(4mL) 중의 ((2R,3R,4S,5R)-4-브로모-5-(5-플루오로-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-하이드록시-2-메틸테트라하이드로푸란-2일)메틸 2-아세톡시-2-메틸프로파노에이트(40mg, 78.5umol), AcOH(44.9uL, 785.4umol) 및 Zn-Cu(30mg, 232.7 umol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 그런 다음, 반응물을 물(5mL)로 급냉시키고, EtOAc(10mL)로 추출하고, 염수(10mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용매 구배: 디클로로메탄 중 0-3% MeOH)로 정제하여 표제 생성물(25mg, 85% 수율)을 수득했다. LC-MS(ESI) m/z 393.1 [M+Na]+. LC-MS RT = 0.773분; 방법 C.
단계 6: ((2S,5R)-5-(5-플루오로-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메틸 2-아세톡시-2-메틸프로파노에이트. MeOH(4mL) 중의 ((2S,5R)-5-(5-플루오로-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸-2,5-디하이드로푸란-2-일)메틸 2-아세톡시-2-메틸프로파노에이트(25mg, 67.5umol)의 용액에 PdCl2(12mg, 67.5umol)을 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 H2(15psi) 하에 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득했다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피(100-200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르 중 0-25% 에틸 아세테이트를 용출)로 정제하여 표제 화합물(24mg, 95% 수율)을 무색 오일로서 수득했다. LC-MS (ESI) m/z 395.1 [M+Na]+. LC-MS RT = 0.768분; 방법 C.
단계 7: ((2S,5R)-5-(4-아미노-5-플루오로-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메틸 2-아세톡시-2-메틸프로파노에이트. MeCN(3mL) 중의 ((2S,5R)-5-(5-플루오로-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메틸 2-아세톡시-2-메틸프로파노에이트(50.0mg, 134.0μmol), Et3N(60.0μL, 402.8μmol) 및 DMAP(16.0mg, 134.0μmol)의 용액에 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드(82.0mg, 268.6μmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반했다. MeOH 중 NH3(7M, 1mL)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(10mL)로 급냉시키고, EtOAc(20mL)로 추출하고, 염수(20mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용매 구배: 디클로로메탄 중 0-3% MeOH)로 정제하여 표제 생성물(30.0mg, 80% 수율)을 황색 고체로서 수득했다. LC-MS(ESI) m/z 394.1 [M+Na]+. LC-MS RT = 0.654분; 방법 C.
단계 8: 4-아미노-5-플루오로-1-((2R,5S)-5-(하이드록시메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(화합물 번호 219). MeOH(2mL) 중의 ((2S,5R)-5-(4-아미노-5-플루오로-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메틸 2-아세톡시-2-메틸프로파노에이트(30.0mg, 80.8μmol)의 용액에 NaOMe(5.0mg, 80.8μmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 prep-HPLC(물 중 아세토니트릴 0-30%/NH3.H2O+NH4HCO3)로 정제하여 화합물 번호 219(9.4mg, 48% 수율)를 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.07 - 6.01 (m, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.75 -1.66 (m, 1H), 1.20 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 487.2 [2M+H]+. LC-MS RT = 1.040분; 방법 D.
실시예 44
본 개시내용의 대표적인 화합물에 대한 분석적 특성화는 표 5에 제공되어 있다.
[표 5]
실시예 33
인간 LINE-1 역전위 검정
본 개시내용의 대표적인 화합물은 다음 절차에 따라 HeLa 세포에서 인간 LINE-1의 역전위 활성의 억제에 대해 시험했다.
HeLa 자궁경부암 세포를 10%의 열 불활성화 태아 소 혈청(Thermo Fisher)이 보충된 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium; DMEM) - 4500mg/L 글루코스를 갖는 높은 글루코스, L-글루타민, 나트륨 피루베이트 및 중탄산나트륨(Sigma)에서 가습된 5% CO2 배양기에서 37℃에서 배양했다.
검정은 몇 가지 변형을 가하여 기재된 바와 같이(Xie, et al., 2011) 리포터 플라스미드 pYX017을 사용하여 수행했다. 리포터 검정은 96웰 백색 광학 바닥 플레이트에서 수행했다. HeLa 세포는 형질감염 및 화합물 처리 24시간 전에 웰에 시딩하여 세포가 형질감염 당일에 약 30% 합류되도록 했다. 상이한 세포 플레이팅 밀도를 시험하고, 2X103 세포의 밀도가 최적이라고 결정되었다.
화합물을 DMSO에 재현탁시켰다. 연속 희석액(1:3)을 DMSO에서 제조했다. 상이한 농도의 화합물을 함유하는 배지는 1ml의 배양 배지에 2μl의 화합물 희석액을 첨가하여 제조했다. 배지 중 DMSO의 최종 농도는 0.2%였다.
FuGENE® HD 형질감염 시약(Promega, E2311, Lot 382574 및 Lot 397842)을 사용하여 플라스미드를 세포로 형질감염시켰다. 형질감염 시약: DNA 혼합물은 제조업체의 설명서에 따라 OpiMEM(Thermo Fisher)에서 제조했다. 형질감염 시약 대 DNA의 상이한 비율을 시험하였고, 3:1의 비율이 최적으로 결정되었다. 배양 배지는 세포로부터 제거하여 폐기했다. 형질감염 시약: DNA 혼합물(5μl)을 화합물 함유 배지(100μl/웰)와 혼합하고, 이를 각 웰의 세포에 첨가했다. 세포를 37℃/5% CO2 에서 상이한 배양 시간 동안 배양했다. 72시간의 배양 시간이 최적으로 결정되었다.
루시퍼라제 리포터 활성은 완전한 세포 용해를 보장하기 위해 부드럽게 진탕시키면서 실온에서 20분 동안 30μl의 수동적 용해 완충액(PLB)으로 다중웰 플레이트에서 직접 세포를 용해시킨다는 점을 제외하고는 다중웰 플레이트에 대해 제조업체의 설명서에 따라 이중 루시퍼라제® 리포터 검정 시스템(Promega)으로 정량화했다.
반딧불이와 레닐라 루시페라제 신호는 SpectraMax i3x 다중 모드 마이크로 플레이트 판독기를 사용하여 측정했다. 100ms와 10ms의 적분 시간을 사용하여 반딧불이와 레닐라 신호를 각각 측정했다. 상대적 L1 활성은 반딧불이/레닐라*1000 또는 반딧불이/레닐라*10,000으로 계산된다. 용량 반응 억제 데이터는 비선형 회귀(Graphpad Prism 8 사용)를 사용하여 4개의 매개변수 로지스틱 방정식에 적합화하여 각 억제제에 대한 IC50 값을 결정했다.　 결과는 표 6에 제공되어 있다.
[표 6]
이제, 본원에서 화합물, 방법, 키트 및 조성물을 충분히 기재하였으므로, 본원에 제공된 방법, 화합물 및 조성물의 범위 또는 이의 임의의 구현예에 영향을 미치지 않고 동일한 것이 광범위하고 동등한 범위의 조건, 제형 및 기타 매개변수 내에서 수행될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 본원에 전체가 참조로 완전히 포함된다.

Claims (23)

  1. 이를 필요로 하는 대상체(subject)에서 질환, 장애 또는 상태(condition)를 치료 또는 예방하고/하거나 상기 질환, 장애 또는 상태의 증상을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법이
    (9-((2R,4S,5R)-5-에틸-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-올;
    5-브로모-1-((2R,4S,5R)-5-에틸-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-4-하이드록시피리미딘-2(1H)-온;
    (2R,3S,5S)-5-(4-아미노-6-플루오로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올;
    (2R,3S,5R)-5-(2-아미노-6-(사이클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)-2-(하이드록시메틸)-2-비닐테트라하이드로푸란-3-올;
    (2R,3S,5R)-5-(6-(사이클로프로필아미노)-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-(하이드록시메틸)-2-비닐테트라하이드로푸란-3-올;
    1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-비닐테트라하이드로푸란-2-일)-5-메톡시피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    1-((2S,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-비닐테트라하이드로푸란-2-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르보니트릴;
    4-아미노-5-플루오로-1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-비닐테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온;
    2-아미노-9-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-비닐테트라하이드로푸란-2-일)-1H-퓨린-6(9H)-온;
    (2R,3S,5R)-5-(2-아미노-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-2-(하이드록시메틸)-2-비닐테트라하이드로푸란-3-올;
    1-((4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드;
    4-아미노-1-((2R,3R,4R,5R)-5-에티닐-3-플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온;
    (2R,3R,4R,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올;
    ((2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2,5-디하이드로푸란-2-일)메탄올;
    4-아미노-5-브로모-1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온;
    (2R,3S,5R)-5-(4-아미노-5-브로모-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴;
    5-플루오로-1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-비닐테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    1-((2R,4S,5R)-5-에틸-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-5-플루오로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    1-((2R,5R)-5-에티닐-5-(하이드록시메틸)-2,5-디하이드로푸란-2-일)-5-플루오로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;　
    1-((2S,5R)-5-에틸-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    9-((4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-올;
    9-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-비닐테트라하이드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-올;
    (2R,3S,5R)-5-(2-아미노-6-메톡시-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올;
    ((((3R,5R)-5-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)메틸)포스폰산;
    ((((3R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)메틸)포스폰산;
    4-아미노-5-브로모-1-((2R,4S,5R)-5-(플루오로메틸)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온;
    (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-메톡시-9H-퓨린-9-일)-2-(하이드록시메틸)-2-비닐테트라하이드로푸란-3-올;
    5-클로로-1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-메톡시-9H-퓨린-9-일)-2-에틸-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올;
    4-아미노-5-클로로-1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온;
    4-아미노-5-플루오로-1-((2R,3aS,6aR)-6a-(하이드록시메틸)-2,3,3a,6a-테트라하이드로푸로[3,2-b]푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온;
    5-(아미노메틸)-1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    (2R,3S,4S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에틸-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3,4-디올;
    4-아미노-5-플루오로-1-((2R,5S)-5-(하이드록시메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온;
    (2R,3S,5R)-5-(2-아미노-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-2-(하이드록시메틸)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-올;
    (2R,3S,4S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-(하이드록시메틸)-2-메틸테트라하이드로푸란-3,4-디올; 또는
    1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-플루오로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체(tautomer)의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 질환, 장애 또는 상태가 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disease), 자가면역 질환(autoimmune disease), 연령 관련 질환(age-associated disease), 자폐 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder), 심혈관 기능 장애(cardiovascular dysfunction), 청력 상실(hearing loss), 조혈 줄기 세포 기능(hematopoietic stem cell function), 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 정신분열증(schizophrenia), 시력 상실(vision loss), 진행성 핵상 마비(progressive supra nuclear palsy), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 아이카르디-구티에르 증후군(Aicardi-Goutieres syndrome), 운동실조증-모세혈관 확장증(ataxia-telangiectasia), 연령 관련 황반 변성(age-related macular degeneration), 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), IFN 관련 자가면역 질환(IFN-associated autoimmune disease), 판코니 빈혈(Fanconi Anemia), 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis), 또는 심혈관 질환(cardiovascular disease)인, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 신경퇴행성 질환인, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환이 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 파킨슨병(Parkinson's disease), 루이소체 동반 치매(dementia with Lewy Bodies), 다계통 위축증(multi systems atrophy), 헌팅톤병(Huntington's disease), 전두측두엽 치매(frontotemporal dementia; FTD), 전두측두엽 변성(frontotemporal lobar degeneration), 경도 인지 장애(mild cognitive impairment), 피질기저핵 변성(corticobasal degeneration), 진행성 핵상 마비(progressive supra nuclear palsy), 레트 증후군(Rett Syndrome), 말초 퇴행성 질환(peripheral degenerative disease), 또는 아이카르디-구티에르 증후군(Aicardi-Goutieres syndrome)인, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 자가면역 질환인, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 자가면역 질환이 루푸스(lupus), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 쇼그렌 증후군(Sjogrens syndrome), 또는 다발성 경화증(multiple sclerosis)인, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 연령 관련 질환인, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 연령 관련 질환이 알츠하이머병, 파킨슨병, 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 골관절염(osteoarthritis), 골다공증(osteoporosis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 황반 변성(macular degeneration), 말초 퇴행성 질환(peripheral degenerative disease), 또는 피부 노화(skin aging)인, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 자폐 스펙트럼 장애, 심혈관 기능 장애, 청력 상실, 조혈 줄기 세포 기능, 폐 섬유증, 정신분열증, 또는 시력 상실인, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 진행성 핵상 마비인, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 근위축성 측삭 경화증인, 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 아이카르디-구티에르 증후군인, 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 운동실조증-모세혈관 확장증, 연령 관령 황반 변성, 전신 홍반성 루푸스, IFN 관련 자가면역 질환, 판코니 빈혈, 특발성 폐 섬유증, 또는 심혈관 질환인, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에서 상기 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한, 방법.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에서 상기 질환, 장애 또는 상태를 예방하기 위한, 방법.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에서 상기 질환, 장애 또는 상태의 증상을 치료하기 위한, 방법.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에서 상기 질환, 장애 또는 상태의 증상을 예방하기 위한, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 시험관내 HeLa 세포 기반 이중 루시퍼라제 검정에서 1μM 이하의 절반의 최대 억제 농도로 인간 LINE-1 역전위 활성을 억제하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 화합물이 시험관내 HeLa 세포 기반 이중 루시퍼라제 검정에서 0.1μM 이하의 절반의 최대 억제 농도로 인간 LINE-1 역전위 활성을 억제하는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 임의의 치료제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 방법을 수행하기 위한 키트(kit)로서, 상기 키트가 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 입체이성체, 또는 이의 호변이성체, 및 대상체에게 상기 화합물을 투여하기 위한 설명서를 포함하는, 키트.
  21. (9-((2R,4S,5R)-5-에틸-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-올;
    5-브로모-1-((2R,4S,5R)-5-에틸-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-4-하이드록시피리미딘-2(1H)-온;
    (2R,3S,5S)-5-(4-아미노-6-플루오로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올;
    (2R,3S,5R)-5-(2-아미노-6-(사이클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)-2-(하이드록시메틸)-2-비닐테트라하이드로푸란-3-올;
    (2R,3S,5R)-5-(6-(사이클로프로필아미노)-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-(하이드록시메틸)-2-비닐테트라하이드로푸란-3-올;
    1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-비닐테트라하이드로푸란-2-일)-5-메톡시피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    1-((2S,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-비닐테트라하이드로푸란-2-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르보니트릴;
    4-아미노-5-플루오로-1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-비닐테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온;
    2-아미노-9-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-비닐테트라하이드로푸란-2-일)-1H-퓨린-6(9H)-온;
    (2R,3S,5R)-5-(2-아미노-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-2-(하이드록시메틸)-2-비닐테트라하이드로푸란-3-올;
    1-((4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드;
    4-아미노-1-((2R,3R,4R,5R)-5-에티닐-3-플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온;
    (2R,3R,4R,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올;
    ((2R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2,5-디하이드로푸란-2-일)메탄올;
    4-아미노-5-브로모-1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온;
    (2R,3S,5R)-5-(4-아미노-5-브로모-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴;
    5-플루오로-1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-비닐테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    1-((2R,4S,5R)-5-에틸-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-5-플루오로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    1-((2R,5R)-5-에티닐-5-(하이드록시메틸)-2,5-디하이드로푸란-2-일)-5-플루오로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;　
    1-((2S,5R)-5-에틸-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    9-((4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-올;
    9-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-비닐테트라하이드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-올;
    (2R,3S,5R)-5-(2-아미노-6-메톡시-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올;
    ((((3R,5R)-5-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)메틸)포스폰산;
    ((((3R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)메틸)포스폰산;
    4-아미노-5-브로모-1-((2R,4S,5R)-5-(플루오로메틸)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온;
    (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-메톡시-9H-퓨린-9-일)-2-(하이드록시메틸)-2-비닐테트라하이드로푸란-3-올;
    5-클로로-1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-메톡시-9H-퓨린-9-일)-2-에틸-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올;
    4-아미노-5-클로로-1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온;
    4-아미노-5-플루오로-1-((2R,3aS,6aR)-6a-(하이드록시메틸)-2,3,3a,6a-테트라하이드로푸로[3,2-b]푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온;
    5-(아미노메틸)-1-((2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    (2R,3S,4S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에틸-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3,4-디올;
    4-아미노-5-플루오로-1-((2R,5S)-5-(하이드록시메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온;
    (2R,3S,5R)-5-(2-아미노-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-2-(하이드록시메틸)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-올;
    (2R,3S,4S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-(하이드록시메틸)-2-메틸테트라하이드로푸란-3,4-디올; 및
    1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-플루오로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체.
  22. 제21항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 호변이성체, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  23. 제21항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 입체이성체, 또는 이의 호변이성체, 및 대상체에게 상기 화합물을 투여하기 위한 설명서 및 임의로 하나 이상의 임의의 치료제를 포함하는 키트.
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