KR20240152916A - 부갑상선 호르몬의 경구 투여를 위한 산 중화 중합체를 포함하는 제형 - Google Patents

Abstract

본 명세서에는 치료적 활성제, 흡수 강화제 및 복수의 알칼리기를 포함하는 중합체를 포함하는 약학 조성물이 기술된다. 치료적 활성제는 부갑상선 호르몬이다. 조성물 내 중합체의 농도는 조성물의 총 중량의 적어도 10 중량%이다. 흡수 강화제는 바람직하게는 치환 또는 비치환 지방산 또는 이의 염이다. 본 명세서에는 약학 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는 치료적 활성제로 치료가능한 상태를 치료하는 방법이 추가로 기술된다.

Description

부갑상선 호르몬의 경구 투여를 위한 산 중화 중합체를 포함하는 제형

관련출원

본 출원은 2022년 2월 24일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 63/313,367의 35 USC §119(e)에 따른 우선권의 혜택을 주장하며, 그 내용은 본 명세서에 참조로 전체적으로 포함된다.

본 출원은 또한 "활성제의 경구 투여를 위한 산 중화 중합체를 포함하는 제형"이라는 제목의 Attorney's Docket No. 95409의 공동 출원된 PCT 국제 특허 출원과 관련이 있으며, 해당 출원은 2022년 2월 24일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 63/313,363의 35 USC §119(e)에 따른 우선권의 혜택을 주장하며, 그 내용은 본 명세서에 참조로 전체적으로 포함된다.

기술분야

본 발명은 이의 일부 구체예에서 약물 전달에 관한 것으로, 보다 구체적으로, 예컨대, 부갑상선 호르몬이나 이에 제한되지 않는 치료적 활성제의 경구 투여를 위한 제형 및/또는 시스템에 관한 것이다.

인간 부갑상선 호르몬(PTH)은 부갑상선에서 84개의 아미노산을 함유한 폴리펩타이드로 분비된다. PTH는 골에서 칼슘 방출(골 재흡수)을 증가시키고, 장 흡수와 신장에서 칼슘 재흡수를 증가시켜 혈청 칼슘 수준을 조절한다. 테리파라타이드(Teriparatide)는 인간 PTH(hPTH(1-34))의 처음 34개 아미노산의 재조합 형태이며 골다공증 치료에 사용된다. 테리파라타이드는 20 ㎍의 용량으로 하루에 1회 피하 주사로 투여된다[Riek & Towler, Mo Med 2011, 108:118-123].

PTH(PTH(1-34) 포함)는 간헐적으로 투여하면 골 형성을 증진시키는 것으로 보고되었으며, 순환 수준은 3시간 이내에 대조군 수준으로 돌아온다[Martin, J Bone Metab 2014, 21:8-20]. 반면, 장기간 높은 PTH 수준은 골 재흡수를 증진시켜 골을 고갈시킨다.

펩타이드 및/또는 단백질 의약품의 경구 투여는 소화계에서 펩타이드 및/또는 단백질이 분해되고, 큰 분자의 흡수가 잘 되지 않기 때문에 문제가 있다.

Qi & Ping [J Microencapsulation 2004, 21:37-45]은 SNAC(sodium 8-N-(2-hydroxybenzoyl)aminocaprylate)와 함께 인슐린을 함유한 장용 미세구의 투여를 기술하고 있다. 장용 미세구는 위와 소장의 소화 효소로부터 인슐린을 보호하기 위한 것이고, SNAC는 흡수를 강화시키기 위한 것이다.

미국 특허 출원 공개 번호 2011/0142800는 분자량이 최대 100,000 Da인 단백질, 프로테아제 억제제 및 흡수 강화제, 예를 들어 SNAC, N-(10-[2-하이드록시벤조일]아미노)데칸산(N-(10-[2-hydroxybenzoyl]amino)decanoic acid(SNAD)), 8-[N-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)아미노]카프릴산(8-[N-(2-hydroxy-4-methoxybenzoyl)amino]caprylic acid, 4-MOAC), 8-[N-(2-하이드록시-5-클로로벤조일)아미노]카프릴산(8-[N-(2-hydroxy-5-chlorobenzoyl)amino]caprylic acid, 5-CNAC) 및 4-[(4-클로로-2-하이드록시-벤조일)아미노]부탄산(4-[(4-chloro-2-hydroxy-benzoyl)amino]butanoic acid, 4-CNAB) 및 이들의 나트륨 염을 포함하는 단백질의 경구 투여를 위한 조성물을 기술하고 있다.

국제 특허 출원 공개 WO 00/48589는 헤파린 약물을 SNAC 또는 SNAD와 혼합하여 흡수를 용이하게 하고/하거나 헤파린 약물의 생체이용률을 강화시키는 고체 경구 투여 형태를 기술하며, 여기서 헤파린 약물은 위장관(GI) 관의 산성 영역을 통과하는 동안 SNAC 또는 SNAD를 침전으로부터 보호하는 것으로 보고된다.

국제 특허 출원 공개 번호 WO 2016/128974는 치료적 활성제, SNAC 및 적어도 하나의 제산제 화합물을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물; 및 치료적 활성제 및 SNAC를 포함하는 코어와 제산제 화합물 및 프로테아제 억제제 중 적어도 하나를 포함하는 외부 층을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 단위 투여 형태를 기술한다.

Buckley et al.[Sci Transl Med 2018, 10:eaar7047]은 펩타이드 작용제 세마글루타이드와 SNAC을 포함하는 정제를 경구 투여하면 세마글루타이드의 흡수가 위에서 일어나고 정제 표면과 가까운 부위에 제한되며, SNAC은 국소 완충 작용을 통해 효소 분해로부터 보호하고 흡수를 일시적으로만 강화시킨다고 보고한다.

카르복시메틸셀룰로스 나트륨(CMC)은 셀룰로스를 클로로아세트산으로 변형하여 제조되며, 가교되거나 비가교될 수 있다. 가교 형태로, 가교가 카르복시메틸기와 셀룰로스 사이에 에스테르 결합을 형성하여 이루어지는 경우, 일반적으로 크로스카멜로스 나트륨(croscarmellose sodium, CCS) 또는 나트륨 크로스카멜로스(sodium croscarmellose)이라고 하며, 약학 제형에서 초붕해제로 사용된다.

마찬가지로, 전분 글리콜산 나트륨(SSG)은 전분을 클로로아세트산으로 변형하여 카르복시메틸기를 형성함으로써 제조할 수 있다. 전분 글리콜산 나트륨은 전분 백본 사이의 인산기(-O-P(=O)(-O^-)-O-)에 의해 추가로 가교될 수 있으며, 초붕해제로 사용될 수 있다.

추가 배경기술에는 Qi et al. [Acta Pharm Sinica 2004, 39:844-848]; 국제 특허 출원 공개 번호 WO 00/50386, WO 01/32130, WO 01/32596, WO 03/045306, WO 03/045331, WO 2006/076692, WO 2007/121471, WO 2010/020978, WO 2012/080471, WO 2016/128970, WO 2016/128971, WO 2016/128972, WO 2016/128973, WO 2016/128974 및 WO 2018/033927; 일본 특허 출원 번호 2005281231 및 2006111558; 미국 특허 번호 8,110,547; 및 미국 특허 출원 공개 번호 2006/0234913, 2007/0087957 및 2013/0224300이 포함된다.

본 발명의 일부 구체예의 일 양태에 따르면, 치료적 활성제, 흡수 강화제 및 복수의 알칼리기를 포함하는 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 본 발명의 구체예에 따르면, 치료적 활성제는 부갑상선 호르몬이거나 이를 포함한다.

본 발명의 구체예에 따르면, 조성물 내 중합체의 농도는 약학 조성물의 총 중량의 적어도 10 중량%이다.

본 발명의 구체예에 따르면, 흡수 강화제는 치환 또는 비치환 지방산 또는 이의 염이다.

본 발명의 일부 구체예의 일 양태에 따르면, 이를 필요로 하는 대상체에서 본 명세서에 기술된 치료적 활성제로 치료가능한 상태를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른 약학 조성물을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 임의의 구체예 중 일부에 따르면, 알칼리기는 카르복실레이트기 및/또는 아민기이다.

본 발명의 임의의 구체예 중 일부에 따르면, 알칼리기의 적어도 한 부분은 카르복실레이트기이다.

본 발명의 카르복실레이트기와 관련된 임의의 구체예 중 일부에 따르면, 카르복실레이트기의 적어도 한 부분은 약학적으로 허용가능한 염의 형태이다.

본 발명의 카르복실레이트기와 관련된 일부 구체예 중 일부에 따르면, 카르복실레이트기의 적어도 한 부분은 나트륨 염의 형태이다.

본 발명의 임의의 구체예 중 일부에 따르면, 흡수 강화제는 NAC(8-N-(2-hydroxybenzoyl)aminocaprylic acid, 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산), NAD(10-N-(2-hydroxybenzoyl)aminodecanoic acid, 10-N-(2-하이드록시벤조일)아미노데칸산), 5-CNAC(8-N-(5-chlorosalicyloyl)aminocaprylic acid, 8-N-(5-클로로살리실로일)아미노카프릴산), 4-MOAC(8-N-(2-hydroxy-4-methoxybenzoyl)aminocaprylic acid, 8-N-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)아미노카프릴산), 4-CNAB(4-[(4-chloro-2-hydroxy-benzoyl)amino]butanoic acid, 4-N-(2-하이드록시-4-클로로벤조일)아미노부탄산) 및 이들의 염으로부터 선택된다.

본 발명의 임의의 구체예 중 일부에 따르면, 흡수 강화제는 NAC 또는 이의 염을 포함한다.

본 발명의 임의의 구체예 중 일부에 따르면, 흡수 강화제의 농도는 약학 조성물의 총 중량의 적어도 50 중량%이다.

본 발명의 임의의 구체예 중 일부에 따르면, 중합체의 농도는 약학 조성물의 총 중량의 적어도 20 중량%이다.

본 발명의 임의의 구체예 중 일부에 따르면, 흡수 강화제 및 중합체의 총 농도는 약학 조성물의 총 중량의 적어도 80 중량%이다.

본 발명의 임의의 구체예 중 일부에 따르면, 약학 조성물 중 알칼리기의 농도는 그램 당 적어도 0.1 밀리몰이다.

본 발명의 임의의 구체예 중 일부에 따르면, 중합체는 가교된 중합체이다.

본 발명의 임의의 구체예 중 일부에 따르면, 중합체는 다당류를 포함한다.

다당류와 관련된 본 발명의 임의의 구체예 중 일부에 따르면, 다당류는 전분 유도체 및 셀룰로스 유도체로부터 선택된다.

본 발명의 임의의 구체예 중 일부에 따르면, 중합체는 카르복시메틸기를 포함한다.

본 발명의 임의의 구체예 중 일부에 따르면, 중합체는 1.2 내지 7.5의 pKa를 특징으로 한다.

본 발명의 임의의 구체예 중 일부에 따르면, 중합체는 전분 글리콜산 나트륨 및/또는 크로스카멜로스 나트륨이다.

본 발명의 임의의 구체예 중 일부에 따르면, 경구 투여 시 약학 조성물의 Cmax 및/또는 생체이용률은 중합체가 없는 상응하는 조성물(예를 들어, 동일한 치료적 활성제, 동일한 흡수 강화제 및 임의로 다른 성분(들)을 각각 동일한 양으로 포함하나, 본 명세서에서 임의의 각각의 구체예로 기술된 복수의 알칼리기를 포함하는 중합체는 없는 조성물)의 Cmax 및/또는 생체이용률보다 적어도 50% 더 높다.

본 발명의 임의의 구체예 중 일부에 따르면, 치료적 활성제는 테리파라타이드를 포함한다.

본 발명의 임의의 구체예 중 일부에 따르면, 치료적 활성제는 장시간 작용하는 PTH 유사체인 에네보파라타이드(eneboparatide, AZP-3601)를 포함한다.

본 발명의 임의의 구체예 중 일부에 따르면, 약학 조성물은 단위 투여 형태의 형태이다.

단위 투여 형태와 관련된 본 발명의 임의의 구체예 중 일부에 따르면, 단위 투여 형태 내 알칼리기의 양은 적어도 0.03 밀리몰이다.

단위 투여 형태와 관련된 본 발명의 임의의 구체예 중 일부에 따르면, 단위 투여 형태는 적어도 50 mg의 흡수 강화제를 포함한다.

단위 투여 형태와 관련된 본 발명의 임의의 구체예 중 일부에 따르면, 단위 투여 형태는 하나 이상의 정제(들)를 포함한다.

본 발명의 임의의 구체예 중 일부에 따르면, 조성물은 치료적 활성제에 의해 치료가능한 상태의 치료에 사용되며, 치료는 약학 조성물의 구강 투여를 포함한다.

상태의 치료와 관련된 본 발명의 임의의 구체예 중 일부에 따르면, 상태는 골다공증, 골 골절 또는 골 결손과 관련된 상태, 골관절염 및 저갑상선기능저하증으로부터 선택된다.

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및/또는 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 설명된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 구체예를 실행하거나 시험하는 데 사용될 수 있지만, 대표적인 방법 및/또는 재료가 아래에 설명되어 있다. 충돌이 있는 경우 정의를 포함한 특허 명세서가 우선한다. 또한, 재료, 방법 및 실시예는 단지 설명을 위한 것일 뿐 반드시 제한적인 것은 아니다.

본 발명의 일부 구체예는 첨부 도면을 참조하여 예시로만 설명된다. 이제 도면을 자세히 참조하면서, 표시된 세부 사항은 예시이며 발명의 구체예에 대한 설명적 논의의 목적을 위한 것임을 강조한다. 이와 관련하여, 도면과 함께 설명된 내용은 당업자에게 발명의 구체예를 어떻게 실시할 수 있는지를 명확하게 보여준다.
도면에서,
도 1은 SNAC 농도에 따른 함수로서 HCl 용액(pH 1.2)에 SNAC을 첨가했을 때 측정된 pH를 보여주는 그래프를 나타낸다.
도 2는 37℃에서 펩신(150 ㎍/ml)과 함께 3분 동안 인큐베이션하였을 때 남아 있는 인간 부갑상선 호르몬(1-34)(PTH)(초기 농도 0.135 mg/ml)의 백분율을 pH에 따른 함수로 보여주는 그래프를 나타낸다.
도 3A-B는 ELC-10-00 전극(MRC, Israel)(도 3A) 또는 얇은 전극 HI1083(HANNA instruments Inc.)(도 3B)이 장착된 MP-103 pH-미터(MRC, Israel)을 사용하여 측정된, HCl 용액(pH 1.2)에 알긴산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨(Na-CMC), 전분 글리콜산 나트륨(SSG) 또는 크로스카멜로오스 나트륨(CCS)을 첨가하였을 때의 pH를 첨가된 중합체의 농도에 따른 함수로 보여주는 그래프를 나타낸다.
도 4는 20% 전분 글리콜산 나트륨을 포함하거나(실선), 포함하지 않는(점선), 90 ㎍의 hPTH(1-34), SNAC 및 SBTI(대두 트립신 억제제)를 포함하는 미니 정제를 경구 투여한 후 시간에 따른 쥐의 hPTH(1-34) 중앙 혈장 농도 그래프를 나타낸다.
도 5는 30% 전분 글리콜산 나트륨을 포함하거나(실선), 포함하지 않는(점선), 90 ㎍의 hPTH(1-34) 및 SNAC를 포함하는 미니 정제를 경구 투여한 후 시간에 따른 쥐의 hPTH(1-34) 중앙 혈장 농도의 그래프를 나타낸다.
도 6A-D는 0.01 M HCl(pH = 2)에서 팽윤시킨 후 실온에서 중합체인 전분 글리콜산 나트륨(SSG, 도 6A), 크로스카멜로스 나트륨(CCS, 도 6B), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨(CMC-Na, 도 6C) 및 알긴산 나트륨(Alg-Na, 도 6D)으로 만든 정제의 사진과 함께 각 정제의 4개 지점에서 측정한 pH 값(흰색 삼각형)을 나타낸다.
도 7A-B는 돼지 위액에서 팽창시킨 후 실온에서 중합체인 전분 글리콜산 나트륨(SSG, 도 7A)과 카르복시메틸셀룰로스 나트륨(CMC-Na, 도 7B)으로 만든 정제의 사진과 함께 각 정제의 4개 지점에서 측정한 pH 값(흰색 삼각형)을 나타낸다.

본 발명은 이의 일부 구체예에서 약물 전달에 관한 것으로, 보다 구체적으로, 예컨대, 부갑상선 호르몬이나, 이에 제한되지 않는 치료적 활성제의 경구 투여를 위한 제형 및/또는 시스템에 관한 것이다.

본 발명의 적어도 하나의 구체예를 자세히 설명하기 전에, 본 발명이 반드시 다음 설명에 명시된 세부 사항이나 실시예에 의해 예시된 세부 사항에 적용이 제한되는 것은 아니라는 점을 이해해야 한다. 본 발명은 다른 구체예가 가능하거나 다양한 방식으로 실시 또는 수행될 수 있다.

SNAC와 같은 대표적인 흡수 강화제에 의한 치료적 활성제의 흡수 강화를 조사하는 동안, 본 발명자들은 이러한 흡수 강화제가 치료적 활성제의 흡수를 강화시키는 능력(예를 들어, 생체이용률 및/또는 Cmax에 의해 결정됨)이 위의 산성 환경에 의해 부정적인 영향을 받는다는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 염기성(알칼리성) 화합물을 사용하여 위산을 중화함으로써 경구 투여 시 흡수 강화제의 성능을 강화시키는 방법을 고안했고, 카르복실레이트와 같은 알칼리기를 포함하는 중합체가 흡수 강화제를 위산으로부터 보호하는 데 특히 효과적이며, 흡수 강화제와 치료적 활성제를 포함하는 조성물에서 치료적 활성제의 생체이용률을 강화시키는 데 특히 효과적임을 발견하였다.

본 발명을 실시하기 위해, 발명자들은 카르복실레이트기를 포함하는 예시적인 중합체가 모의 위액의 국소적 pH 증가를 일으키고(이 증가는 SNAC와 같은 흡수 강화제의 양성자화를 감소시킬 수 있음), 동일한 흡수 강화제를 포함하나 중합체가 없는 상응하는 조성물과 비교하였을 때 PTH의 흡수를 상당히 강화시킨다는 것을 보여주었다.

이제 도면을 참조하면, 도 1은 예시적인 흡수 강화제 SNAC이 HCl(위산에 존재하는 것과 같은)과 접촉하면 양성자화를 겪는 것을 보여준다.

도 2는 pH를 약 6으로 증가시키면 펩신에 의한 펩타이드 분해가 극적으로 감소함을 보여준다.

도 3A-B는 다양한 카르복실레이트기 함유 중합체가 농도 의존적으로 pH를 증가시킨다는 것을 보여준다.

도 4 및 도 5는 예시적인 카르복실레이트기 함유 중합체가 생체 내 쥐 모델에서 치료적 활성제의 흡수를 상당히 강화시킨다는 것을 보여준다.

도 6A-D 및 7A-B는 산성 수용액에서 수화 시 다양한 카르복실레이트기 함유 중합체로 만든 정제 내부의 증가된 국소 pH를 보여준다.

본 발명의 일부 구체예의 일 양태에 따르면, 치료적 활성제, 흡수 강화제 및 복수의 알칼리기를 포함하는 중합체(간단히 말해서 본 명세서에서는 "알칼리기 함유 중합체" 또는 "염기성 중합체" 또는 간단히 "중합체"라고도 함)를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

이하에서 자세히 설명하듯이, 알칼리기 함유 중합체는 또한 산 중화 중합체라고도 한다.

본 구체예에 따르면, 치료적 활성제는 본 명세서에서 정의한 바와 같이 부갑상선 호르몬(PTH)이다.

본 명세서에서, 용어 "부갑상선 호르몬" 및 "PTH"(본 명세서에서 상호교환적으로 사용됨)는 자연적으로 발생하는 PTH 또는 이의 유사체(예를 들어, 합성 유사체)인 폴리펩타이드(본 명세서에 정의된 바와 같음)를 지칭한다. 유사체는 자연적으로 발생하는 PTH의 임의의 유도체, 예를 들어 자연적으로 발생하는 PTH 또는 이의 상동체 및/또는 단편의 상동체(본 명세서에 정의된 바와 같음), 단편(상동체의 단편 포함) 및 치환된 유도체들(예를 들어, 안정성 및/또는 반감기를 강화시키기 위한 치환기를 포함함)일 수 있고, 및/또는 폴리펩타이드와 관련하여 본 명세서에 설명된 다른 방식으로 변형될 수 있다. 바람직하게는, 유사체는 PTH의 생물학적 활성을 나타낸다.

본 명세서에 설명된 임의의 구체예 중 일부에서, PTH는 테리파라타이드이다. 테리파라타이드는 전체 인간 부갑상선 호르몬 폴리펩타이드의 단편(아미노산 1-34, 즉 N-말단 부분으로 구성됨)이다. 용어 "테리파라타이드"는 본 명세서에서 용어 "hPTH(1-34)" 및 "인간 부갑상선 호르몬(1-34)"과 상호교환적으로 사용된다.

본 명세서에 기술된 임의의 구체예 중 일부에서, 치료적 활성제는 장시간 작용하는 PTH 유사체(혈장 반감기 증가)인 에네보파라타이드(AZP-3601)이다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명확히 달리 명시되지 않는 한 복수형 참조를 포함한다. 예를 들어, 용어 "중합체" 또는 "적어도 하나의 중합체"는 이들의 혼합물을 포함하여 복수의 중합체를 포함할 수 있다.

본 명세서에 기술된 임의의 구체예 중 일부에서, 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 정제 또는 하나 이상의 정제의 조합(예를 들어, 미니 정제) 형태이다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "단위 투여 형태"는 물리적으로 분리된 단위를 기술하며, 각 단위는 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 하나 이상의 유효성분(들)의 미리 정해진 양을 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합과 함께 포함한다. 적합한 단위 투여 형태의 예로는 제한 없이 정제, 캡슐, 로젠지, 드라제, 웨이퍼, 파우치, 패치, 앰플, 바이알, 로드된 주사기 및 계량 투여 디스펜서의 용량을 포함한다. 각 단위는 임의로 분리된 하위 단위(예를 들어, 각 하위 단위가 정제, 캡슐, 로젠지, 드라제 등과 같이 본 명세서에 기술된 형태인 경우)를 포함할 수 있으며, 이는 서로 부착되거나 서로 분리될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 구체예에 따른 다수의 하위 단위를 포함하는 단위 투여 형태는 임의로 코팅 및/또는 매트릭스에 의해 서로 결합된 개별 하위 단위로 구성된 단위 투여 형태의 형태이거나, 키트 내의 투여 형태 세트(예를 들어, 개별 투여 형태의 포장 세트)의 형태일 수 있으며, 이는 본 명세서에 참조로 포함된 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2018/033927에 기술되어 있다.

본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른 약학 조성물 및/또는 단위 투여 형태는 바람직하게는 경구 투여에 적합하도록 제형화되며, 예를 들어 본 명세서에 더 자세히 설명된 바와 같다. 경구 투여를 위해 제형화된 단위 투여 형태의 예로는, 제한 없이, 정제, 캡슐, 로젠지, 드라제, 웨이퍼, 사쉐, 앰플 및 바이알이 포함된다. 예시적인 구체예에서, 본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른 약학 조성물 및/또는 단위 투여 형태는 정제 또는 복수의 미니 정제로 제형화된다.

예시 구체예에서, 본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른 약학 조성물 및/또는 단위 투여 형태는 위장용 코팅이 없거나, 그렇지 않으면 위액에 용해될 수 있는 코팅을 포함하거나, 위액과 접촉하면 즉시(예를 들어, 5분 미만, 2분 미만 또는 1분 미만) 조성물의 내용물을 방출한다. 본 명세서에서, 문구 "경구 투여", "경구로 투여" 등은 입을 통한 임의의 투여, 바람직하게는 삼키는 것과 같은 경구 섭취(예를 들어, 협측 투여와 대조적으로)를 지칭한다.

본 명세서에 기술된 임의의 구체예의 일부에서, 조성물은 예를 들어 장용 코팅, 즉 약제의 방출을 방지하고 장에서만 용해되는 코팅이 없는 방식으로 위에서 치료적 활성제가 흡수될 수 있도록 제형화된다.

어떤 특별한 이론에 얽매이지 않지만, 예를 들어 PTH는 비교적 큰 분자량 및/또는 친수성(예를 들어, 위장관에서 지질막의 가교를 억제함)으로 인해 경구 투여 시 흡수가 잘 되지 않는 경향이 있다고 생각되며, 따라서 흡수 강화제(예를 들어, NAC 또는 이의 염)의 활성에 의해 흡수가 특히 강화되고, 본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른 알칼리기를 포함하는 중합체에 의해 흡수 강화제 활성이 증가될 수 있다. 또한 이러한 폴리펩타이드의 흡수는 위산에 의해 더욱 제한될 수 있다고 생각되며, 예를 들어 펩신과 같은 효소의 pH 의존적 활성에 의한 분해(예를 들어, 본 명세서의 실시예 섹션에 예시된 바와 같음)로 인해 알칼리기 함유 중합체와 관련된 pH 증가는 펩신 활성을 감소시켜(본 명세서에 기술된 바와 같이 흡수 강화제 활성을 증가시키는 것 외에도) 폴리펩타이드의 흡수를 강화시킬 수 있다.

알칼리기 함유 중합체:

본 명세서에서, 용어 "중합체"는 적어도 4개의 반복(백본) 단위(그리고 더 바람직하게는 적어도 10개의 반복 단위, 예를 들어 4 내지 1,000개 또는 10 내지 1,000개의 반복 단위, 더 많은 수의 반복 단위도 고려됨)를 갖는 화합물을 지칭하며, 반복 단위는 동일하거나 유사하다. 용어 "중합체"는 또한 공중합체를 포괄하는데, 이는 본 명세서에 기술된 둘 이상의 유형의 반복 단위, 예를 들어 적어도 4개, 또는 바람직하게는 적어도 10개의 한 유형의 반복 단위와 적어도 4개, 또는 바람직하게는 적어도 10개의 다른 상이한 유형의 반복 단위를 포함한다. 공중합체의 단위는 임의의 순서로 배열될 수 있다.

본 명세서에 기술된 중합체 또는 공중합체를 포함하는 백본(반복) 단위는 또한 본 명세서에서 단량체 단위 또는 간단히 단량체와 상호교환적으로 지칭된다.

알칼리기 함유 중합체는 분자당 복수(즉, 적어도 2개)의 알칼리기를 포함한다. 본 명세서에 기술된 임의의 구체예 중 일부에서, 알칼리기 함유 중합체는 분자당 평균적으로 적어도 4개의 알칼리기, 또는 적어도 10개의 알칼리기, 또는 적어도 25개의 알칼리기, 또는 적어도 50개의 알칼리기, 또는 적어도 100개의 알칼리기를 포함한다. 본 명세서에 기술된 임의의 구체예 중 일부에서, 중합체 분자당 알칼리기의 평균 수는 약 4개 내지 약 1,000개, 또는 약 10개 내지 약 1,000개, 또는 약 25개 내지 약 1,000개, 또는 약 50개 내지 약 1,000개, 또는 약 100개 내지 약 1,000개이며, 이러한 범위 각각에 대해 더 높은 상한도 고려된다.

본 명세서에 기술된 임의의 구체예 중 일부에서, 알칼리기 함유 중합체의 평균 분자량은 적어도 1 kDa, 또는 적어도 2 kDa, 또는 적어도 3 kDa, 또는 적어도 5 kDa, 또는 적어도 10 kDa이다. 본 명세서에 기술된 임의의 구체예 중 일부에서, 알칼리기 함유 중합체의 평균 분자량은 약 1 kDa, 또는 약 2 kDa, 또는 약 3 kDa, 또는 약 5 kDa, 또는 약 10 kDa, 또는 약 100 kDa, 또는 약 200 kDa, 또는 약 300 kDa, 또는 약 400 kDa, 또는 약 500 kDa, 또는 약 600 kDa, 또는 약 700 kDa, 또는 약 800 kDa, 또는 약 1,000 kDa, 또는 약 2,000 kDa 부터 최대 약 10,000 kDa 이상이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다.

본 명세서에서, 용어 "알칼리기"는 수용액에서 양성자를 수용할 수 있는 모든 작용기, 예를 들어 카르복실레이트 또는 아민기를 포괄한다. 알칼리기는 적절한 산성 또는 알칼리성을 갖는 액체와 접촉하면 산성 기(양성자화에 의해)로 전환될 수 있으며, 그 반대의 경우도 마찬가지(탈양성자화에 의해)로 전환될 수 있으며, 이러한 용어는 당업계에서 사용된다(예를 들어, pH에 따라).

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 각각의 구체예 중 일부에서, 중합체는 적어도 1.2, 임의로 1.2 내지 7.5, 임의로 1.2 내지 5.5(임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위 포함)인 pKa를 특징으로 한다: 예를 들어, 1.2 내지 3 또는 2.5 내지 3.5 또는 3 내지 4 또는 3.5 내지 4.5 또는 4 내지 5 또는 4.5 내지 5.5(임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위 포함). 이러한 일부 구체예에서, pKa는 적어도 2.5, 또는 적어도 3, 또는 적어도 3.5, 예를 들어, 2.5 내지 5.5, 또는 3 내지 5.5, 또는 3.5 내지 5.5, 또는 4 내지 5.5, 또는 4.5 내지 5.5이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다.

본 명세서에서, 중합체의 "pKa"는 0.1 M NaCl 수용액의 pH를 지칭하며, 이 때 산/염기(예를 들어, 카르복실레이트) 그룹의 50%가 25℃에서 양성자화된다.

본 발명의 일부 구체예에 따른 카르복실레이트기는 예시적인 알칼리기이다.

본 명세서에서, 용어 "카르복실레이트"는 -C(=O)O^- 기(즉, 카르복실레이트 음이온)를 지칭하며, 특별히 명시되지 않는 한 카르복실산기(-C(=O)OH)를 포함하지 않는다. 카르복실레이트기는 적절한 산성 또는 알칼리성을 갖는 액체와 접촉하면 카르복실산기로 전환될 수 있으며, 그 반대의 경우도 마찬가지일 수 있다. 단순화를 위해, 본 명세서에 기술된 일부 카르복실레이트기 함유 화합물 및 작용기(예를 들어, 카르복시메틸, 폴리아크릴산)는 카르복실산 형태인 것처럼 명명되지만, 달리 명시되지 않는 한 카르복실레이트기를 포함하는 것으로 이해해야 한다.

본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른 카르복실레이트기는 임의로 염, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 염을 형성하기 위해 카운터 이온(counter-ion)을 동반할 수 있다. 본 명세서에 기술된 화합물의 염(약학적으로 허용가능한 염)은 대안으로 화합물의 합성 동안, 예를 들어, 반응 혼합물로부터 화합물을 분리하거나 화합물을 재결정하는 과정에서 형성될 수 있다.

본 명세서에 기술된 염에 포함될 수 있는 적합한 카운터 이온의 예로는 제한 없이, 암모늄, 구아니디늄, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘을 포함한다. 나트륨은 대표적인 카운터 이온이다.

적합한 카르복실레이트기 함유 중합체의 예로는 제한 없이 알긴산염, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산 및 아크릴산 및/또는 메타크릴산의 공중합체, 카르복실레이트기 함유 다당류 유도체(예를 들어, 카르복실레이트 함유 기, 예를 들어 카르복시메틸에 의한 산화 또는 치환으로 얻은 유도체)를 포함한다.

카르복실레이트는 임의로 예를 들어 당 단위의 우리네이트 형태(예를 들어, 알긴산의 만누로네이트 및 굴루로네이트 단량체) 및 아크릴레이트(예를 들어, 폴리아크릴산 염에서와 같이)를 포함하는 반복 단량체(백본 단위)로 구성되고; 단량체의 적어도 한 부분에 부착된(예를 들어, 카르복시메틸 셀룰로스 및 전분 글리콜산 나트륨과에서 같이) 치환기(예를 들어, 임의로 중합체와 클로로아세트산의 반응에 의해 형성될 수 있는 카르복시메틸 치환기)로 구성되며; 및/또는 예를 들어 탄소-탄소 결합을 끊거나 1차 탄소를 산화(예를 들어, 산화된 전분에서와 같이)하여 단량체의 적어도 한 부분(백본 단위)을 산화하여 형성될 수 있다. 일부 예시적인 구체예에서, 중합체는 산소 원자에 부착된 카르복시메틸기를 포함한다.

아민은 임의로 아민기를 포함하는 반복 단량체(백본 단위)로 구성되고; 예를 들어, 2-아미노-2-데옥시당(예를 들어, 키토산의 글루코사민)과 같은 아미노당 및 알킬렌 이민(예를 들어, 에틸렌 이민) 잔기(예를 들어, 폴리에틸렌이민의 경우); 및/또는 치환기로 구성될 수 있다.

알칼리기 함유 중합체는 임의로 예를 들어, 아크릴산 또는 메타크릴산 단량체와 함께 공중합체에서, 알칼리기(예를 들어, 아크릴레이트 에스테르, 메타크리레이트 에스테르, 아크릴아마이드 및 메타크릴아마이드)를 포함하지 않는 단량체(백본 단위), 및/또는 예를 들어, 또한 알칼리기 함유 치환기에 의해 치환된 중합체에서, 알칼리기를 포함하지 않는 치환기(예를 들어, 메틸, 에틸, 하이드록시에틸 및 하이드록시프로필과 같은 치환 또는 비치환 알킬기)를 포함할 수 있다.

알칼리기는 경구 투여 시 양성자화를 거쳐 산을 중화시키고 산성기(예를 들어, 카르복실산기 또는 암모늄기)를 형성하여 각각의 알칼리기를 함유하는 중합체와 접촉하는 용액의 pH를 증가시킬 수 있다.

어떤 특별한 이론에 얽매이지 않지만, 본 명세서에 기술된 산 중화 중합체는 기존의 제산제보다 더 적합하다고 생각된다. 중합체는 위 전체에 쉽게 확산되지 않는 큰 분자이기 때문에(따라서 중합체의 희석을 최소화함) 효능 기간이 길어질 수 있다. 본 명세서에 기술된 중합체는 점성 매질을 형성하여 흡수 강화제로의 위산 유입을 제한하는 추가적인 유리한 효과(일반적으로 기존의 제산제에서 부족함)를 제공하여 위산에 의한 흡수 강화제의 불활성화를 더욱 줄이고; 및/또는 위 전체에 걸쳐 흡수 강화제 및/또는 치료적 활성제의 확산을 제한하여 치료적 활성제 근처에서 흡수 강화제의 더 높은 국소 농도를 유지함으로써 흡수 강화제의 효과를 강화시키는 것으로 생각된다. 이러한 방식으로 조성물은 치료적으로 효과적인 제제의 흡수를 더 오랜 시간 동안 용이하게 할 수 있고(예를 들어, 양성자화 및/또는 희석에 의해 흡수 강화제의 불활성화 속도를 감소시킴으로써) 및/또는 치료적으로 효과적인 제제의 흡수의 피크 속도를 증가시킬 수 있다(예를 들어, 본 명세서에서 논의된 바와 같이 활성 형태의 흡수 강화제의 더 높은 국소 농도를 제공함으로써). 또한 이러한 점성 매질의 형성은 조성물이 위벽에 접착되는 것을 용이하게 할 수 있고(예를 들어, 연성 매질과 위벽 사이의 접촉 면적을 증가시킴으로써) 위 조직을 통한 흡수를 촉진할 수 있다고 생각된다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부 구체예에서, 알칼리기 함유 중합체는 물과 접촉하면 팽창한다(또한 이러한 구체예의 맥락에서 "물 팽창성"이라고도 함). 이러한 일부 구체예에서, 중합체는 수용성이 아니다.

본 명세서에서, 문구 "물과 접촉하면 팽창한다"는 37℃에서 물(예를 들어, 순수한 물)과 접촉했을 때 물질이 적어도 자체 중량의 물을 흡수하는 능력(즉, 물질이 적어도 100%의 팽창 용량을 가짐), 및 임의로 자체 중량의 적어도 2배(적어도 200%의 팽창 용량) 또는 자체 중량의 적어도 5배(적어도 500%의 팽창 용량) 또는 자체 중량의 적어도 10배 또는 자체 중량의 적어도 20배의 물을 흡수하는 능력을 지칭한다.

"팽창 용량"이란 물질이 팽창 전 그것의 무게의 표시된 중량 백분율의 물을 팽창시킬 수 있다는 것을 의미한다. 팽창 용량(Qt)은 다음 공식을 사용하여 계산할 수 있다:

Qt= (Ws-Wd)/Ws*100%

여기서, Ws는 팽창 후의 무게이고, Wd는 건조 무게(팽창 전의 무게)이다.

본 명세서에서, 용어 "수용성"은 37℃에서 물(예를 들어, 순수한 물) 1L에 적어도 1g의 용해도를 갖는 화합물을 지칭한다.

본 명세서에서, 용어 "수불용성"은 37℃에서 물(예를 들어, 순수한 물) 1L에 1g 미만의 용해도를 갖는 화합물을 지칭한다.

물질의 용해도를 정량적으로 결정하는 전형적인 분석법은 "진탕 플라스크 방법"으로, 과량의 시험 물질을 용기(예를 들어, 플라스크 또는 바이알)에 있는 용매(예를 들어, 물) 부피(예를 들어, 100 mL)에 첨가하고 미리 정해진 조건(예를 들어, 37℃의 온도)에서 흔들어 열역학적 평형을 달성하는 것이다. 그런 다음 잔류 고형물을 제거(예를 들어, 여과 및/또는 원심분리)하고 용해된 물질의 농도를 HPLC와 같은 기술로 결정한다. 평형에 도달했는지 확인하기 위해 임의로 농도를 상이한 시간 지점에서 결정할 수 있다.

어떤 특별한 이론에 얽매이지 않지만, 물과 접촉할 때 팽창하는 것(예를 들어, 위 매질에서)은 경구 투여 시 물의 침투를 강화시키고 주변 용액과 알칼리기 간의 접촉을 극대화하기 때문에 유리하다고 생각된다. 예를 들어, 물의 침투 정도가 낮은 중합체(예를 들어, 중합체의 과립으로)는 알칼리기의 양이 많더라도 위산의 최적 중화보다 느릴 수 있다. 예를 들어, 알칼리기로의 산의 확산이 덜 효과적이기 때문이다. 또한, 주변 용액과 알칼리기 간의 접촉을 극대화하는 데 효과적이기는 하지만, 물에 대한 용해성은 팽창보다 덜 바람직한 것으로 생각된다. 중합체의 용해는 불리하게도 덜 국소적인 효과(예를 들어, 본 명세서에 논의된 기존의 제산제와 유사)를 초래하기 때문이다.

본 명세서에 기술된 임의의 구체예 중 일부에서, 중합체는 가교된 중합체이다.

중합체는 공유 결합을 통해, 각각 공유적으로 부착되어 중합체의 둘 이상의 백본 단위에 연결시키는 가교 모이어티를 통해, 및/또는 정전기 결합을 통해, 각각 정전기적으로 부착되어 중합체의 둘 이상의 백본 단위에 연결시키는 가교 모이어티(예를 들어, 양이온과 같은 이온)를 통해 가교될 수 있다. 가교 모이어티의 수는 가교된 중합체의 가교 정도를 결정한다.

어떤 특별한 이론에 얽매이지 않지만, 가교는 중합체의 용해(예를 들어, 타액 및/또는 위산)를 최소화함으로써 중합체의 "낭비"로 이어질 수 있고; 및/또는 물 흡수를 증가시킴으로써(예를 들어, 다른 중합체 사슬 간의 결합을 방해하여 사슬 사이의 물 분자 유입을 용이하게 함) 유리하다고 생각된다. 가교도는 팽창 용량에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 가교가 불충분하면 용해(팽창과 반대) 및/또는 팽창 감소 및/또는 물 침투 감소와 관련될 수 있다. 그러나 과도한 가교는 중합체의 확장 능력을 제한하고 물이 유입될 공간을 제공함으로써 팽창 용량을 감소시킬 수 있다. 가교도는 중합체의 산 중화 용량에 영향을 미치지 않아야 한다. 가교도는 원하는 수화 수준을 제공하도록 특성에 따라 선택된 각 중합체에 대해 선택되거나 미리 결정될 수 있다.

본 명세서에 기술된 임의의 구체예 중 일부에서, 중합체는 다당류, 예를 들어 가교된 다당류를 포함한다. 중합체는 임의로 주로(즉, 중량 기준으로 50% 이상) 글루코스 단위로 구성되며, 이는 임의로 글리코시드 결합, 예를 들어 α(1→4) 및/또는 α(1→6) 글리코시드 결합(예를 들어, 전분에서와 같이) 및/또는 β(1→4) 글리코시드 결합(예를 들어, 셀룰로스에서와 같이)에 의해 연결될 수 있다.

본 명세서에서 사용되고 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 용어 "단당류"는 가수분해에 의해 더 이상 분해될 수 없는 단일 당 분자로 구성된 단순한 형태의 당을 지칭한다. 단당류의 가장 일반적인 예로는 글루코스(덱스트로스), 프럭토스, 갈락토스, 리보스가 있다. 단당류는 탄수화물의 탄소 원자 수에 따라 분류할 수 있다. 즉, 글리세르알데히드 및 디하이드록시아세톤과 같이 탄소 원자가 3개인 트리오스; 에리트로스, 트레오스 및 에리트룰로스와 같이 탄소 원자가 4개인 테트로스; 아라비노스, 릭소스, 리보스, 크실로스, 리불로스 및 크실로스와 같이 탄소 원자가 5개인 펜토스; 알로스, 알트로스, 갈락토스, 글루코스, 굴로스, 이도스, 만노스, 탈로스, 프룩토스, 프시코스, 소르보스, 타가토스와 같이 탄소 원자가 6개인 헥소스; 만노헵툴로스, 세도헵툴로스와 같이 탄소 원자가 7개인 헵토스; 2-케토-3-데옥시-만노-옥토네이트와 같이 탄소 원자가 8개인 옥토스; 시알로스와 같이 탄소 원자가 9개인 노노스; 및 탄소 원자가 10개인 데코스.

단당류는 다당류(셀룰로스, 전분 등)의 빌딩 블럭이다.

본 명세서에 사용된 용어 "다당류"는 본 명세서에 정의된 바와 같이 10개 이상의 단당류 단위가 글리코실 결합(-O-)을 통해 서로 연결된 화합물을 지칭한다. 다당류의 당 단위 사이의 글리코실 결합은 모두 동일할 수도 있고, 예를 들어 글루코스 단위가 α(1→4) 및/또는 α(1→6) 글리코시드 결합을 통해 연결된 것과 같이 둘 이상의 유형의 글리코실 결합을 포함할 수도 있다.

본 명세서에서, 용어 "전분"은 아밀로스(α(1→4) 글리코시드 결합을 통해 연결된 글루코스 단위)와 아밀로펙틴(α(1→4) 및 α(1→6) 글리코시드 결합을 통해 연결된 글루코스 단위)으로 구성된 다당류를 포함한다. 다양한 유형의 전분은 아밀로스와 아밀로펙틴의 비율에 따라 서로 다르며, 이는 일반적으로 전분의 공급원에 따라 달라진다.

다당류와 관련된 임의의 구체예 중 일부에서, 다당류는 전분 유도체 및/또는 셀룰로스 유도체, 즉 전분 및/또는 셀룰로스(예를 들어, 가교 전분 및/또는 가교 셀룰로스)가 카르복시메틸기(예를 들어, 산소 원자가 카르복시메틸기에 부착된 경우)로 치환되는 것과 같이 알칼리(예를 들어, 카르복실레이트)기를 포함하도록 유도체화된 것이다. 전분 글리콜산 나트륨은 대표적인 전분 유도체이다. 크로스카멜로스 나트륨은 대표적인 셀룰로스 유도체이다.

본 명세서에서, "전분 글리콜산 나트륨(sodium starch glycolate)"은 카르복시메틸기로 치환된 전분의 나트륨 염(본 명세서에 정의된 바와 같음)을 지칭하며, 가교 또는 비가교될 수 있다. 임의의 각각의 구체예 중 일부에서, 전분 글리콜산 나트륨은 인산기(-O-P(=O)(-O^-)-O-)에 의해 공유 결합되어 있으며, 각각은 두 개(또는 그 이상)의 당(글루코스) 단위를 연결한다.

본 명세서에서, "크로스카멜로스 나트륨"은 카르복시메틸기로 치환되고, 카르복시메틸기와 당 단위 사이의 에스테르 결합에 의해 공유 결합된 셀룰로스(본 명세서에서 정의한 바와 같음)의 나트륨 염을 지칭한다.

카르복시메틸기(또는 다른 알칼리기)는 다당류를 포함하는 하나 이상의 당(예를 들어, 글루코스) 단위의 하나 이상의 하이드록시 치환기에 부착되어, 하나 이상의 위치에서 단당류를 치환하는 -O=CH₂-C(=O)-O^- 알칼리기를 형성할 수 있다. 일부 구체예에서, 카르복시메틸기(또는 임의의 다른 알칼리기(들))는 다당류를 포함하는 하나 이상의 글루코스 단위의 하이드록시메틸기에 적어도 부착된다. 일부 구체예에서, 카르복시메틸기(또는 임의의 다른 알칼리기(들))는 다당류를 포함하는 당 단위의 적어도 10%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 90% 또는 대략 전체에 부착된다. 이러한 구체예 중 일부에서, 하나의 카르복시메틸기(또는 임의의 다른 알칼리기)는 동일한 것을 포함하는 당 단위에 부착되고; 이러한 구체예 중 일부에서, 카르복시메틸기(또는 임의의 다른 알칼리기)는 글루코스의 하이드록시메틸 치환기에 부착된다.

본 명세서에 기술된 임의의 구체예 중 일부에서, 조성물 내 복수의 알칼리기를 포함하는 중합체(본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른)의 농도는 적어도 10 중량%이다. 이러한 구체예 중 일부에서, 중합체의 농도는 적어도 15 중량%이다. 일부 구체예에서, 중합체의 농도는 적어도 20 중량%이다. 일부 구체예에서, 중합체의 농도는 적어도 25 중량%이다. 일부 구체예에서, 중합체의 농도는 적어도 30 중량%이다. 일부 구체예에서, 중합체의 농도는 적어도 35 중량%이다. 일부 구체예에서, 중합체의 농도는 적어도 40 중량%이다. 일부 구체예에서, 중합체의 농도는 적어도 50 중량%이다. 일부 구체예에서, 중합체의 농도는 적어도 60 중량%이다. 일부 구체예에서, 중합체의 농도는 적어도 70 중량%이다. 일부 구체예에서, 중합체의 농도는 적어도 80 중량%이다. 일부 구체예에서, 중합체의 농도는 적어도 90 중량%이다.

"중량%"(또는 w/w %, 또는 % wt.)이란 동일한 성분을 포함하는 조성물의 총 중량에서 표시된 물질의 중량을 의미한다.

본 명세서에 기술된 임의의 구체예 중 일부에서, (본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른) 조성물 내 복수의 알칼리기를 포함하는 중합체의 농도는 조성물의 총 중량의 10 내지 90 중량%이며, 또는 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함하여, 조성물의 총 중량의 10 내지 80, 또는 10 내지 70, 또는 10 내지 50, 또는 10 내지 40, 또는 10 내지 30, 또는 20 내지 90, 또는 20 내지 80, 또는 20 내지 70, 또는 20 내지 60, 또는 20 내지 50, 또는 20 내지 40, 또는 20 내지 30, 또는 30 내지 90, 또는 30 내지 80, 또는 30 내지 70, 또는 30 내지 60, 또는 30 내지 50, 또는 30 내지 40, 또는 40 내지 90, 또는 40 내지 80, 또는 40 내지 70, 또는 40 내지 60, 또는 40 내지 50, 또는 50 내지 90, 또는 50 내지 80, 또는 50 내지 70, 또는 50 내지 60, 또는 60 내지 90, 또는 60 내지 80, 또는 60 내지 70, 또는 80 내지 90, 또는 70 내지 80, 또는 80 내지 90 중량%이다.

어떤 특별한 이론에 얽매이지 않지만, 전분 글리콜산 나트륨 및 크로스카멜로스 나트륨과 같은 비교적 고농도의 물 흡수성(예를 들어, 물 팽창성) 중합체(예를 들어, 이러한 중합체를 붕해제로 사용하는 조성물에 비해)는 수용액(예를 들어, 위산)과 접촉 시 점성 매질이 생성되어 조성물 주변에서 확산이 제한되는 것으로 생각되며, 이는 낮은 농도에서의 효과(예를 들어, 고체 조성물의 붕괴 촉진)와 상당히 다르다.

이러한 중합체를 붕해제로 사용하는 조성물은 붕해제가 일반적으로 미세결정 셀룰로스(예를 들어, SNAC와 같은 수용성 성분을 대량으로 포함하는 조성물과는 대조적으로)와 같은 불용성 성분을 대량으로 포함하는 조성물에 사용된다는 점에서 본 발명의 일부 구체예에 따른 조성물과 더욱 다르다: 예를 들어, 붕해제의 메커니즘은 고체 불용성 성분에 내부 힘을 가하는 것을 포함하고, 및/또는 대량의 수용성 성분(들)으로 인해 조성물이 쉽게 용해되기 때문에 붕해제가 불필요할 수 있다.

본 명세서에 기술된 다당류와 관련된 임의의 구체예 중 일부에서, 다당류는 적어도 0.1인 치환도를 특징으로 한다; 예를 들어, 0.1 내지 2 또는 0.1 내지 1.5 또는 0.1 내지 1 또는 0.1 내지 0.5 또는 0.1 내지 0.3 또는 0.1 내지 0.2이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 이러한 일부 구체예에서, 치환도는 적어도 0.2이다; 예를 들어, 0.2 내지 2 또는 0.2 내지 1.5 또는 0.2 내지 1 또는 0.2 내지 0.5이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 일부 구체예에서, 치환도는 적어도 0.3이다; 예를 들어, 0.3 내지 2 또는 0.3 내지 1.5 또는 0.3 내지 1 또는 0.3 내지 0.5이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 일부 구체예에서, 치환도는 적어도 0.4이다; 예를 들어, 0.4 내지 2 또는 0.4 내지 1.5 또는 0.4 내지 1이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다.

본 명세서에서, "치환도"는 카르복실레이트 또는 카르복실산기(예를 들어, 카르복시메틸기)와 같은 알칼리기 또는 이의 공액산을 포함하는 작용기 대 중합체의 단량체(백본 단위)(예를 들어, 다당류의 당 단위)의 비율을 지칭한다.

본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예 중 일부에서, 조성물 내 중합체의 알칼리기의 농도는 조성물 그램 당 적어도 0.03 밀리몰이다; 예를 들어, 그램 당 0.03 내지 5 밀리몰 또는 그램 당 0.03 내지 2 밀리몰 또는 그램 당 0.03 내지 1 밀리몰 또는 그램 당 0.03 내지 0.5 밀리몰 또는 그램 당 0.03 내지 0.2 밀리몰이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 일부 구체예에서, 중합체의 알칼리기의 농도는 조성물 그램 당 적어도 0.1 밀리몰이다; 예를 들어, 그램 당 0.1 내지 5 밀리몰 또는 그램 당 0.1 내지 2 밀리몰 또는 그램 당 0.1 내지 1 밀리몰 또는 그램 당 0.1 내지 0.5 밀리몰이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 일부 구체예에서, 중합체의 알칼리기의 농도는 그램 당 조성물의 적어도 0.2 밀리몰이다; 예를 들어, 그램 당 0.2 내지 5 밀리몰 또는 그램 당 0.2 내지 2 밀리몰 또는 그램 당 0.2 내지 1 밀리몰 또는 그램 당 0.2 내지 0.5 밀리몰이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 일부 구체예에서, 중합체의 알칼리기의 농도는 그램 당 조성물의 적어도 0.5 밀리몰이다; 예를 들어, 그램 당 0.5 내지 5 밀리몰 또는 그램 당 0.5 내지 2 밀리몰 또는 그램 당 0.5 내지 1 밀리몰이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 일부 구체예에서, 중합체의 알칼리기의 농도는 그램 당 조성물의 적어도 1 밀리몰이다; 예를 들어, 그램 당 1 내지 5 밀리몰 또는 그램 당 1 내지 2 밀리몰이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다.

본 명세서에 기술된 임의의 구체예 중 일부에서, 조성물은 단위 투여 형태 조성물이고, 단위 투여 형태 내 중합체의 알칼리기의 양(단위 투여 형태 내 중합체의 산 중화 용량과 상관관계가 있음)은 적어도 0.03 밀리몰이다; 예를 들어, 0.03 내지 10 밀리몰 또는 0.03 내지 3 밀리몰 또는 0.03 내지 1 밀리몰 또는 0.03 내지 0.3 밀리몰이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 일부 구체예에서, 단위 투여 형태의 알칼리기의 양은 적어도 0.1 밀리몰이다; 예를 들어, 0.1 내지 10 밀리몰 또는 0.1 내지 3 밀리몰 또는 0.1 내지 1 밀리몰이며, 임의의 중간값과 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 일부 구체예에서, 단위 투여 형태의 알칼리기의 양은 적어도 0.3 밀리몰이다; 예를 들어, 0.3 내지 10 밀리몰 또는 0.3 내지 3 밀리몰이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 일부 구체예에서, 단위 투여 형태의 알칼리기의 양은 적어도 1 밀리몰이다; 예를 들어, 1 내지 10 밀리몰이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다.

위에서 언급한 바와 같이, 본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른 알칼리기 함유 중합체는 임의로 알칼리기를 포함하는 둘 이상(예를 들어, 적어도 3개 또는 적어도 4개)의 독특한 중합체(예를 들어, 혼합재료)를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 전분 글리콜산 나트륨은 모든 알칼리기 함유 중합체의 한 부분, 예를 들어, (본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른) 알칼리기 함유 중합체의 적어도 10 중량% 또는 적어도 20 중량% 또는 적어도 30 중량% 또는 적어도 40 중량% 또는 적어도 50 중량% 또는 적어도 60 중량% 또는 적어도 70 중량% 또는 적어도 80 중량% 또는 적어도 90 중량%이고, 나머지는 전분 글리콜산 나트륨이 아닌 하나 이상의 알칼리기 함유 중합체를 나타낼 수 있다. 대안으로 또는 추가로, 크로스카멜로스 나트륨은 모든 알칼리기 함유 중합체의 적어도 한 부분, 예를 들어, (본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른) 알칼리기 함유 중합체의 적어도 10 중량% 또는 적어도 20 중량% 또는 적어도 30 중량% 또는 적어도 40 중량% 또는 적어도 50 중량% 또는 적어도 60 중량% 또는 적어도 70 중량% 또는 적어도 80 중량% 또는 적어도 90 중량%이고, 나머지는 크로스카멜로스 나트륨이 아닌 하나 이상의 알칼리기 함유 중합체를 나타낼 수 있다.

일반적으로 중합체는 전형적으로 크기가 서로 다르고 기하학적 구조가 약간 다른 분자 집단(예를 들어, 공중합체의 분지 패턴 및/또는 단량체 순서)을 포함한다는 점에 유의해야 한다. 당업계의 표준 관행에 따라 이러한 분자 집단은 "독특한 중합체"를 나타내는 것으로 간주되지 않는다. 오히려 "독특한 중합체"는 서로 다른 단량체(백본 단위) 및/또는 가교제 및/또는 상이한 가교도로 구성된 중합체와 같은 화학적 차이를 지칭한다.

치료적 활성제의 흡수에 대한 중합체의 효과는 임의로 알칼리기 함유 중합체가 아닌 다른 성분을 동일한 양으로 포함하는 상응하는 조성물과 발명의 구체예에 따른 조성물의 경구 투여 시 흡수를 비교하여(예를 들어, 알칼리기 함유 중합체가 본 발명의 구체예에 따른 조성물의 50 중량% 이하인 경우) 총 질량이 더 낮아지도록(알칼리기 함유 중합체가 없기 때문) 결정할 수 있다. 이러한 일부 구체예에서, 두 조성물은 모두 정제 형태이며, 정제는 동일한 횡단면(예를 들어, 원형 횡단면의 직경)을 갖고, 더 낮은 중량을 갖는 정제는 정제의 횡단면에 수직인 축에서 더 얇다.

대안으로, 치료적 활성제의 흡수에 대한 중합체의 효과는 임의로 본 발명의 구체예에 따른 조성물의 경구 투여 시 흡수를 알칼리기 함유 중합체 대신 흡수 강화제를 포함하는 상응하는 조성물과 비교하여(예를 들어, 상응하는 조성물은 중합체 대신 추가 흡수 강화제가 존재하는 것을 제외하고는 모든 측면에서 동일함) 조성물의 총 질량이 동일하도록 결정할 수 있다(예를 들어, 알칼리기 함유 중합체가 본 발명의 구체예에 따른 조성물의 50 중량% 이상인 경우).

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부 구체예에서, 경구 투여 시 조성물(즉, 조성물 내 치료적 활성제의)의 Cmax 및/또는 생체이용률은 알칼리기 함유 중합체가 없는 상응하는 조성물의 Cmax 및/또는 생체이용률보다(수준의 120%) 적어도 20% 더 높다. 일부 구체예에서, Cmax 및/또는 생체이용률은 알칼리기 함유 중합체가 없는 상응하는 조성물의 경구 투여 시 Cmax 및/또는 생체이용률보다(수준의 150%) 적어도 50% 더 높다. 일부 구체예에서, Cmax 및/또는 생체이용률은 알칼리기 함유 중합체가 없는 상응하는 조성물의 경구 투여 시 Cmax 및/또는 생체이용률의 적어도 2배(수준의 200%)이다. 일부 구체예에서, Cmax 및/또는 생체이용률은 알칼리기 함유 중합체가 없는 상응하는 조성물의 경구 투여 시 Cmax 및/또는 생체이용률의 적어도 4배(수준의 400%)이다. 일부 구체예에서, Cmax 및/또는 생체이용률은 알칼리기 함유 중합체가 없는 상응하는 조성물의 경구 투여 시 Cmax 및/또는 생체이용률의 적어도 6배(수준의 600%)이다. 일부 구체예에서, Cmax 및/또는 생체이용률은 알칼리기 함유 중합체가 없는 상응하는 조성물의 경구 투여 시 Cmax 및/또는 생체이용률의 적어도 10배(수준의 1000%)이다.

Cmax 및/또는 생체이용률은 임의로 조성물을 대상체(예를 들어, 인간 대상체)에게 경구로 투여하고 빈번한 간격으로 혈액 샘플을 채취하여 혈액 내 치료적 활성제의 수준을 결정함으로써 결정될 수 있다.

생체이용률은 경구 투여 시(예를 들어, 12시간 또는 24시간 동안) 곡선 아래의 면적 비율을 정맥 투여된 치료적 활성제의 동일 기간 동안 곡선 아래의 면적과 비교하여 결정할 수 있으며, 이는 당업계에서 알려진 표준 기술(예를 들어, 데이터 처리 알고리즘)을 사용한다. 치료적 활성제는 더 낮은 용량으로 주사할 수 있으며(예를 들어, 안전상의 이유로) 곡선 아래의 면적은 투여된 총량으로 정규화할 수 있다.

흡수 강화제:

본 명세서에 기술된 임의의 구체예 중 바람직한 구체예에 따르면, 본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른 조성물은 흡수 강화제의 유효량, 즉 조성물 내 치료적 활성제의 흡수를 강화시키는 데 효과적인 양의 흡수 강화제를 포함한다.

본 명세서에서, 용어 "흡수 강화제"는 약물을 경구 투여할 때 거대 분자 약물(예를 들어, 분자량이 적어도 1 kDa인 화합물)의 위장관에서 순환계로의 흡수를 강화시키는 것으로 알려진 화합물을 지칭한다. 당업자는 이러한 많은 흡수 강화제를 알고 있을 것이다.

본 명세서에 기술된 임의의 구체예 중 일부에서, 흡수 강화제는 임의로 말단 N-(2-하이드록시벤조일)아미노기(오메가 위치, 즉 지방산의 카르복실레이트기에서 먼 말단)가 있는 지방산 또는 이의 염(예를 들어, 모노나트륨 또는 다이나트륨 염)이다. 대안으로, 지방산은 임의로 비치환 지방산(예를 들어, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 올레산 및/또는 스테아르산)일 수 있다.

지방산(치환 또는 비치환)은 바람직하게는 탄소 원자 길이가 4 내지 20개이고, 임의로 탄소 원자 길이가 4 내지 18개이며, 임의로 탄소 원자 길이가 4 내지 16개이고, 임의로 탄소 원자 길이가 4 내지 14개이며, 임의로 탄소 원자 길이가 4 내지 12개이고, 임의로 탄소 원자 길이가 4 내지 10개이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 본 명세서에 기술된 임의의 구체예 중 일부에서, 지방산은 탄소 원자 길이가 6 내지 20개이고, 임의로 탄소 원자 길이가 6 내지 18개이며, 임의로 탄소 원자 길이가 6 내지 16개이고, 임의로 탄소 원자 길이가 6 내지 14개이며, 임의로 탄소 원자 길이가 6 내지 12개이고, 임의로 탄소 원자 길이가 6 내지 10개이며, 임의로 탄소 원자 길이가 8 내지 10개이고, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 지방산 모이어티는 포화되거나(예를 들어, 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산의 카프릴산 및 10-N-(2-하이드록시벤조일)아미노데칸산의 데칸산), 또는 불포화될 수 있다(즉, 적어도 하나의 불포화 탄소-탄소 결합을 포함).

적합한 지방산(예를 들어, 말단 N-(2-하이드록시벤조일)아미노기에 의한 치환을 위한)의 예로는 제한 없이, 부탄산, 카프릴산 및 데칸산을 포함한다.

N-(2-하이드록시벤조일)아미노기는 임의로 치환되거나 비치환될 수 있다(예를 들어, 이의 방향족 고리에). 적합한 치환기는 예를 들어 할로(임의로 클로로) 및 알콕시(임의로 메톡시)를 포함한다. 치환된 N-(2-하이드록시벤조일)아미노기의 예로는 제한 없이 N-(5-클로로살리실로일)아미노, N-(4-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노 및 N-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)아미노를 포함한다.

적합한 흡수 강화제의 예로는 제한 없이 NAC(8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 및 NAD(10-N-(2-하이드록시벤조일)아미노데칸산) 및 이들의 염(예를 들어, 모노나트륨 및 이나트륨 염); 및 이들의 유도체(예를 들어, 클로로 및/또는 메톡시로 치환된 유도체), 예를 들어 5-CNAC(8-N-(5-클로로살리실로일)아미노카프릴산) 및 4-MOAC(8-N-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)아미노카프릴산) 및 이들의 염(예를 들어, 모노나트륨 및 다이나트륨 염)이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 4-CNAB(4-N-(2-하이드록시-4-클로로벤조일)아미노부탄산) 및 이의 염(예를 들어, 모노나트륨 및 다이나트륨 염)은 적합한 흡수 강화제의 추가적인 예이다.

본 명세서에 기술된 임의의 구체예 중 일부에서, 흡수 강화제는 예를 들어 나트륨 염과 같은 이의 염의 형태이다. 예시적 구체예에서, 나트륨 염은 모노나트륨 염이다.

본 명세서에 기술된 임의의 구체예 중 일부에서, 흡수 강화제는 NAC 또는 NAD 또는 이들의 염이다. 그러한 일부 구체예에서, 흡수 강화제는 NAC 또는 이의 염이다.

아래에 도시된 바와 같이, NAD(이의 나트륨 염으로 표시됨, "SNAD"라고도 함)의 구조는 지방산 부분의 길이에서만 NAC(이의 나트륨 염으로 표시됨, "SNAC"라고도 함)의 구조와 상이하다. 다른 지방산 길이에 기반한 NAC 및 NAD와 관련된 추가 흡수 강화제는 숙련된 기술자에게 쉽게 알 수 있을 것이다.

NAC

NAD

어떤 특별한 이론에 얽매이지 않지만, 많은 흡수 강화제는 덜 용해되는 비이온 형태(예를 들어, 지방산과 같은 카르복실산)보다 이온 형태(예를 들어, 지방산 음이온과 같은 카르복실레이트 음이온)에서 더 활성(흡수 강화)적인 경향이 있으며, 흡수 강화제의 전반적인 활성은 더 활성인 형태의 농도에 크게 의존한다고 생각된다. 예를 들어, 덜 용해되는 비이온 형태의 활성은 침전에 의해 감소될 수 있다. 또한 경구 투여 후 용해될 때 이온 형태의 흡수 강화제의 양은 흡수 강화제를 염 형태로 제공하거나 경구 투여 시 흡수 강화제 주변의 국소 pH를 제어함으로써 향상될 수 있다고 생각된다(예를 들어, 본 명세서에 기술된 중합체의 알칼리기 및/또는 흡수 강화제의 다른 분자에 의한 산 중화에 의해).

본 명세서에 기술된 임의의 구체예 중 일부에 따르면, 흡수 강화제는 이온화 가능한 물질(화합물)이며, 이러한 구체예의 일부에서 흡수 강화제는 이온 형태에서 더 활성이 높다.

본 명세서에 기술된 임의의 구체예 중 일부에 따르면, 흡수 강화제는 본 명세서에 기술된 바와 같이, 위산에 의해 불활성화되고, 이러한 구체예의 일부에서 흡수 강화제는 이온화 가능하고, 이온 형태에서 더욱 활성이 높으며, 흡수 강화제의 적어도 한 부분은 위산과 접촉했을 때(예를 들어, 침전으로 인해) 비이온(덜 활성) 형태가 된다.

또한 점성 매질의 형성은 위산에 의해, 예를 들어, 치료적 활성제 근처에서 흡수 강화제의 더 높은 국소 농도를 유지하거나 및/또는 조성물이 위벽에 접착되도록 촉진하여(예를 들어, 본 명세서에 기술된 바와 같이) 불활성화되지 않는 흡수 강화제의 효과를 강화시킬 수 있다고 생각된다.

추가로 또는 대안으로, 중합체와 관련된 국소 pH에 대한 제어는 위산에 의한 불활성화(흡수 강화제가 위산에 의해 불활성화되는지 여부와 관계없음), 예를 들어, 적절한 산성 pH의 존재 하에서 펩신 활성과 관련된 불활성화(예를 들어, 본 명세서의 다른 곳에서 논의된 바와 같이)로부터 치료적 활성제를 보호할 수 있다.

본 명세서에 기술된 임의의 구체예 중 일부에 따르면, 흡수 강화제는 위산에 의해 불활성화되지 않으며, 예를 들어, 그것은 이온화될 수 없고 및/또는 이온 형태와 비이온 형태가 동일한 활성을 나타내며, 및/또는 위산과 접촉했을 때 덜 활성인 형태로 전환되지 않는다(예를 들어, 흡수 강화제는 그 자체로 산성이다).

위산에 의해 불활성화되지 않을 것으로 예상되는 흡수 강화제의 예로는 제한 없이, 알킬 지방산 에스테르(예를 들어, 이소프로필 미리스테이트); 인지질(예를 들어, 포스파티딜 콜린); 4차 암모늄염, 예를 들어 테트라알킬 암모늄염(예를 들어, 세틸트리메틸암모늄염, 예컨대 세틸트리메틸암모늄 브로마이드) 및 알킬 피리디늄염(예를 들어, 세틸피리디늄염, 예컨대 세틸피리디늄 클로라이드); 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들어, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노스테아르산, 소르비탄 트리스테아르산) 및 폴리소르베이트(예를 들어, 에톡실화된 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 및 폴리소르베이트 80)와 같은 비이온성 계면활성제; 및 N-도데실카프로락탐을 포함한다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부에서, 조성물(본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른)에서 흡수 강화제(본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른)의 농도는 적어도 10 중량%이다; 예를 들어, 10 내지 90 중량%, 또는 10 내지 80 중량%, 또는 10 내지 70 중량%, 또는 10 내지 60 중량%, 또는 10 내지 50 중량%, 또는 10 내지 40 중량%, 또는 10 내지 30 중량%이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 이러한 일부 구체예에서, 흡수 강화제의 농도는 적어도 20 중량%이다; 예를 들어, 20 내지 90 중량%, 또는 20 내지 80 중량%, 또는 20 내지 70 중량%, 또는 20 내지 60 중량%, 또는 20 내지 50 중량%, 또는 20 내지 40 중량%이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 일부 구체예에서, 흡수 강화제의 농도는 적어도 30 중량%이다; 예를 들어, 30 내지 90 중량%, 또는 30 내지 80 중량%, 또는 30 내지 70 중량%, 또는 30 내지 60 중량%, 또는 30 내지 50 중량%이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 일부 구체예에서, 흡수 강화제의 농도는 적어도 40 중량%이다; 예를 들어, 40 내지 90 중량%, 또는 40 내지 80 중량%, 또는 40 내지 70 중량%, 또는 40 내지 60 중량%이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 일부 구체예에서, 흡수 강화제의 농도는 적어도 50 중량%이다; 예를 들어, 50 내지 90 중량%, 또는 50 내지 80 중량%, 또는 50 내지 70 중량%이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 일부 구체예에서, 흡수 강화제의 농도는 적어도 60 중량%이다; 예를 들어, 60 내지 90 중량%, 또는 60 내지 80 중량%이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 일부 구체예에서, 흡수 강화제의 농도는 적어도 70 중량%이다; 예를 들어, 70 내지 90 중량% 또는 70 내지 80 중량%이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 일부 구체예에서, 흡수 강화제의 농도는 적어도 80 중량%이다; 예를 들어, 80 내지 90 중량%이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다.

앞서 언급된 임의의 구체예 중 일부에서, 흡수 강화제는 NAC, NAD, 5-CNAC, 4-MOAC 및/또는 4-CNAB, 또는 이들의 염(예를 들어, 이들의 나트륨 염)이다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부에서, 흡수 강화제(본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른) 및 알칼리기를 포함하는 중합체(본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른)의 총 농도는 적어도 80 중량%(예를 들어, 80 내지 100 중량%이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위 포함)이다. 이러한 일부 구체예에서, 흡수 강화제의 농도는 적어도 10 중량% 또는 적어도 20 중량% 또는 적어도 30 중량% 또는 적어도 40 중량% 또는 적어도 50 중량% 또는 적어도 60 중량% 또는 적어도 70 중량%이다(예를 들어, 본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른). 대안으로 또는 추가로, 일부 구체예에서, 알칼리기를 포함하는 중합체의 농도는 적어도 10 중량% 또는 적어도 20 중량% 또는 적어도 30 중량% 또는 적어도 40 중량% 또는 적어도 50 중량% 또는 적어도 60 중량% 또는 적어도 70 중량%(예를 들어, 본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른)이다. 상기 언급된 임의의 구체예 중 일부에서, 흡수 강화제는 NAC, NAD, 5-CNAC, 4-MOAC 및/또는 4-CNAB, 또는 이들의 염(예를 들어, 이들의 나트륨 염)이다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부에서, 흡수 강화제(본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른) 및 알칼리기를 포함하는 중합체(본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른)의 총 농도는 적어도 90 중량%(예를 들어, 90 내지 100 중량%이며, 임의의 및 그 사이의 하위 범위를 포함)이다. 이러한 일부 구체예에서, 흡수 강화제의 농도는 적어도 10 중량% 또는 적어도 20 중량% 또는 적어도 30 중량% 또는 적어도 40 중량% 또는 적어도 50 중량% 또는 적어도 60 중량% 또는 적어도 70 중량% 또는 적어도 80 중량%(예를 들어, 본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른)이다. 대안으로 또는 추가로, 일부 구체예에서, 알칼리기를 포함하는 중합체의 농도는 적어도 10 중량% 또는 적어도 20 중량% 또는 적어도 30 중량% 또는 적어도 40 중량% 또는 적어도 50 중량% 또는 적어도 60 중량% 또는 적어도 70 중량% 또는 적어도 80 중량%(예를 들어, 본 명세서에서 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른)이다. 상기 언급된 임의의 구체예 중 일부에서, 흡수 강화제는 NAC, NAD, 5-CNAC, 4-MOAC 및/또는 4-CNAB, 또는 이들의 염(예를 들어, 이들의 나트륨 염)이다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부에서, 흡수 강화제(본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른) 및 알칼리기를 포함하는 중합체(본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른)의 총 농도는 적어도 95 중량%(예를 들어, 95 내지 100 중량%이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함)이다. 이러한 일부 구체예에서, 흡수 강화제의 농도는 적어도 10 중량% 또는 적어도 20 중량% 또는 적어도 30 중량% 또는 적어도 40 중량% 또는 적어도 50 중량% 또는 적어도 60 중량% 또는 적어도 70 중량% 또는 적어도 80 중량%(예를 들어, 본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른)이다. 대안으로 또는 추가로, 일부 구체예에서, 알칼리기를 함유하는 중합체의 농도는 적어도 10 중량% 또는 적어도 20 중량% 또는 적어도 30 중량% 또는 적어도 40 중량% 또는 적어도 50 중량% 또는 적어도 60 중량% 또는 적어도 70 중량% 또는 적어도 80 중량%(예를 들어, 본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른)이다. 상기 언급된 임의의 구체예 중 일부에서, 흡수 강화제는 NAC, NAD, 5-CNAC, 4-MOAC 및/또는 4-CNAB, 또는 이들의 염(예를 들어, 이들의 나트륨 염)이다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부에서, 흡수 강화제(본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른) 및 알칼리기를 포함하는 중합체(본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른)의 총 농도는 적어도 98중량%이다. 이러한 일부 구체예에서, 흡수 강화제의 농도는 적어도 10 중량% 또는 적어도 20 중량% 또는 적어도 30 중량% 또는 적어도 40 중량% 또는 적어도 50 중량% 또는 적어도 60 중량% 또는 적어도 70 중량% 또는 적어도 80 중량%(예를 들어, 본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른)이다. 대안으로 또는 추가로, 일부 구체예에서, 알칼리기를 포함하는 중합체의 농도는 적어도 10 중량% 또는 적어도 20 중량% 또는 적어도 30 중량% 또는 적어도 40 중량% 또는 적어도 50 중량% 또는 적어도 60 중량% 또는 적어도 70 중량% 또는 적어도 80 중량%(예를 들어, 본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른)이다. 상기 언급된 임의의 구체예 중 일부에서, 흡수 강화제는 NAC, NAD, 5-CNAC, 4-MOAC 및/또는 4-CNAB, 또는 이들의 염(예를 들어, 이들의 나트륨 염)이다.

본 명세서에 기술된 단위 투여 형태와 관련된 임의의 하나의 구체예 중 일부에서, 단위 투여 형태의 흡수 강화제의 양은 적어도 25 mg이다; 예를 들어, 25 내지 1000 mg 또는 25 내지 500 mg 또는 25 내지 250 mg 또는 25 내지 100 mg 또는 25 내지 50 mg이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 일부 구체예에서, 단위 투여 형태의 흡수 강화제의 양은 적어도 50 mg이다; 예를 들어, 50 내지 1000 mg 또는 50 내지 500 mg 또는 50 내지 250 mg 또는 50 내지 100 mg이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 일부 구체예에서, 단위 투여 형태의 흡수 강화제의 양은 적어도 75 mg이다; 예를 들어, 75 내지 1000 mg 또는 75 내지 500 mg 또는 75 내지 250 mg이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 일부 구체예에서, 단위 투여 형태의 흡수 강화제의 양은 적어도 100 mg이다; 예를 들어, 100 내지 1000 mg 또는 100 내지 500 mg 또는 100 내지 250 mg이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 일부 구체예에서, 단위 투여 형태의 흡수 강화제의 양은 적어도 150 mg이다; 예를 들어, 150 내지 1000 mg 또는 150 내지 500 mg 또는 150 내지 250 mg이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 일부 구체예에서, 단위 투여 형태의 흡수 강화제의 양은 적어도 200 mg이다; 예를 들어, 200 내지 1000 mg 또는 200 내지 500 mg이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 일부 구체예에서, 단위 투여 형태의 흡수 강화제의 양은 적어도 300 mg이다; 예를 들어, 300 내지 1000 mg 또는 300 내지 500 mg이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 상기 언급된 임의의 구체예 중 일부에서, 흡수 강화제는 NAC(8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염(예를 들어, 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산나트륨)이다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부 구체예에서, 조성물 내 흡수 강화제 및 치료적 활성제의 중량비는 적어도 1:1(흡수 강화제: 치료적 활성제)이고, 임의로 1:1 내지 1000:1, 또는 1:1 내지 500:1, 또는 1:1 내지 300:1, 또는 1:1 내지 200:1, 또는 1:1 내지 100:1, 또는 1:1 내지 50:1, 또는 1:1 내지 30:1, 또는 1:1 내지 20:1, 또는 1:1 내지 10:1, 또는 1:1 내지 5:1, 또는 1:1 내지 3:1, 또는 1:1 내지 2:1(흡수 강화제: 치료적 활성제)이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 앞서 언급된 구체예 중 일부에서, 흡수 강화제는 NAC(8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염(예를 들어, 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산나트륨)이다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부 구체예에서, 조성물 내 흡수 강화제 및 치료적 활성제의 중량비는 적어도 2:1(흡수 강화제: 치료적 활성제)이고, 임의로 2:1 내지 1000:1, 또는 2:1 내지 500:1, 또는 2:1 내지 300:1, 또는 2:1 내지 200:1, 또는 2:1 내지 100:1, 또는 2:1 내지 50:1, 또는 2:1 내지 30:1, 또는 2:1 내지 20:1, 또는 2:1 내지 10:1, 또는 2:1 내지 5:1, 또는 2:1 내지 3:1(흡수 강화제: 치료적 활성제)이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 앞서 언급된 구체예 중 일부에서, 흡수 강화제는 NAC(8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염(예를 들어, 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산나트륨)이다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부 구체예에서, 조성물 내 흡수 강화제 및 치료적 활성제의 중량비는 적어도 3:1(흡수 강화제: 치료적 활성제)이고, 임의로 3:1 내지 1000:1, 또는 3:1 내지 500:1, 또는 3:1 내지 300:1, 또는 3:1 내지 200:1, 또는 3:1 내지 100:1, 또는 3:1 내지 50:1, 또는 3:1 내지 30:1, 또는 3:1 내지 20:1, 또는 3:1 내지 10:1, 또는 3:1 내지 5:1(흡수 강화제: 치료적 활성제)이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 앞서 언급된 구체예 중 일부에서, 흡수 강화제는 NAC(8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염(예를 들어, 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산나트륨)이다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부 구체예에서, 조성물 내 흡수 강화제 및 치료적 활성제의 중량비는 적어도 5:1(흡수 강화제: 치료적 활성제)이고, 임의로 5:1 내지 1000:1, 또는 5:1 내지 500:1, 또는 5:1 내지 300:1, 또는 5:1 내지 200:1, 또는 5:1 내지 100:1, 또는 5:1 내지 50:1, 또는 5:1 내지 30:1, 또는 5:1 내지 20:1, 또는 5:1 내지 10:1(흡수 강화제: 치료적 활성제)이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 앞서 언급된 구체예 중 일부에서, 흡수 강화제는 NAC(8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염(예를 들어, 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산나트륨)이다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부 구체예에서, 조성물 내 흡수 강화제 및 치료적 활성제의 중량비는 적어도 10:1(흡수 강화제: 치료적 활성제)이고, 임의로 10:1 내지 1000:1, 또는 10:1 내지 500:1, 또는 10:1 내지 300:1, 또는 10:1 내지 200:1, 또는 10:1 내지 100:1, 또는 10:1 내지 50:1, 또는 10:1 내지 30:1, 또는 10:1 내지 20:1(흡수 강화제: 치료적 활성제)이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 앞서 언급된 구체예 중 일부에서, 흡수 강화제는 NAC(8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염(예를 들어, 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산나트륨)이다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부 구체예에서, 조성물 내 흡수 강화제 및 치료적 활성제의 중량비는 적어도 20:1(흡수 강화제: 치료적 활성제)이고, 임의로 20:1 내지 1000:1, 또는 20:1 내지 500:1, 또는 20:1 내지 300:1, 또는 20:1 내지 200:1, 또는 20:1 내지 100:1, 또는 20:1 내지 50:1, 또는 20:1 내지 30:1(흡수 강화제: 치료적 활성제)이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 앞서 언급된 구체예 중 일부에서, 흡수 강화제는 NAC(8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염(예를 들어, 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산나트륨)이다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부 구체예에서, 조성물 내 흡수 강화제 및 치료적 활성제의 중량비는 적어도 30:1(흡수 강화제: 치료적 활성제)이고, 임의로 30:1 내지 1000:1, 또는 30:1 내지 500:1, 또는 30:1 내지 300:1, 또는 30:1 내지 200:1, 또는 30:1 내지 100:1, 또는 30:1 내지 50:1(흡수 강화제: 치료적 활성제)이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 앞서 언급된 구체예 중 일부에서, 흡수 강화제는 NAC(8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염(예를 들어, 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산나트륨)이다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부 구체예에서, 조성물 내 흡수 강화제 및 치료적 활성제의 중량비는 적어도 50:1(흡수 강화제: 치료적 활성제)이고, 임의로 50:1 내지 1000:1, 또는 50:1 내지 500:1, 또는 50:1 내지 300:1, 또는 50:1 내지 200:1, 또는 50:1 내지 100:1(흡수 강화제: 치료적 활성제)이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 앞서 언급된 구체예 중 일부에서, 흡수 강화제는 NAC(8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염(예를 들어, 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산나트륨)이다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부 구체예에서, 조성물 내 흡수 강화제 및 치료적 활성제의 중량비는 적어도 100:1(흡수 강화제: 치료적 활성제)이고, 임의로 100:1 내지 1000:1, 또는 100:1 내지 500:1, 또는 100:1 내지 300:1, 또는 100:1 내지 200:1(흡수 강화제: 치료적 활성제)이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 앞서 언급된 구체예 중 일부에서, 흡수 강화제는 NAC(8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염(예를 들어, 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산나트륨)이다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부 구체예에서, 조성물 내 흡수 강화제 및 치료적 활성제의 중량비는 적어도 200:1(흡수 강화제: 치료적 활성제)이고, 임의로 200:1 내지 1000:1, 또는 200:1 내지 500:1, 또는 200:1 내지 300:1(흡수 강화제: 치료적 활성제)이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 앞서 언급된 구체예 중 일부에서, 흡수 강화제는 NAC(8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염(예를 들어, 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산나트륨)이다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부 구체예에서, 조성물 내 흡수 강화제 및 치료적 활성제의 중량비는 적어도 300:1(흡수 강화제: 치료적 활성제)이고, 임의로 300:1 내지 1000:1의 범위 또는 300:1 내지 500:1(흡수 강화제: 치료적 활성제)이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 앞서 언급된 구체예 중 일부에서, 흡수 강화제는 NAC(8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염(예를 들어, 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산나트륨)이다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부 구체예에서, 조성물 내 흡수 강화제 및 치료적 활성제의 중량비는 적어도 500:1이고, 임의로 500:1 내지 1000:1(흡수 강화제: 치료적 활성제)이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위를 포함한다. 앞서 언급된 구체예 중 일부에서, 흡수 강화제는 NAC(8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염(예를 들어, 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산나트륨)이다.

용도 및 적응증:

본 명세서에 기술된 임의의 구체예 중 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른 조성물은 (본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른) 치료적 활성제에 의해 치료가능한 상태의 치료에 사용되며, 이 치료는 조성물의 경구 투여를 포함한다.

본 발명의 일부 구체예의 일 양태에 따르면, (본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른) 치료적 활성제의 경구 투여에 의해 치료가능한 상태를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 (본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른) 각각의 치료적 활성제를 포함하는 임의의 각각의 구체예에 따른 조성물을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함한다.

치료적 활성제로 치료가능한 상태는 PTH의 활성이 유익한 상태를 포함한다.

본 발명의 구체예에 따른 치료가능한 상태의 예시는 골다공증, 골 골절 또는 골 결손과 관련된 상태, 골관절염 및 저갑상선기능저하증이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.

골 골절과 관련된 의학적 상태의 맥락에서, 용어 "치료(treating)" 및 "치료(treatment)"는 예를 들어, 골 골절(예를 들어, 개입 없이는 치유되지 않는 골절 불유합)을 적어도 부분적으로 실질적으로 치유하고, 골 골절이 치유되는 속도를 실질적으로 증가시키며, 골 골절 증상(예를 들어, 통증, 신체 일부의 기능 상실, 결함 있는 골 형성)의 출현을 실질적으로 개선하거나 예방하고, 예를 들어 의학적 상태(예를 들어, 예방)로 인해 골 골절이 발생할 가능성을 예방하거나 감소시키는 것을 포괄한다. 본 명세서에 기술된 골 골절의 치료는 선택적으로 골 고정(예를 들어, 캐스트 사용) 및/또는 수술과 같은 골 골절의 표준 치료와 함께 수행될 수 있다.

골 골절과 관련된 상태의 예로는 제한 없이 골절 불유합, 응력 골절과 관련된 모든 의학적 상태(임의로 상태 자체가 응력 골절임)를 포함한다.

본 명세서 및 당업계에서, 문구 "골절 불유합"은 골 골절이 존재하고, 개입 없이 골절이 치유될 것이라는 합리적인 기대가 없는 의학적 상태를 지칭한다.

숙련된 기술자는 골절 불유합의 존재 여부를 쉽게 판단할 수 있다.

불유합과 관련된 임의의 구체예에 따른 일부 구체예에서, 골절 불유합은 골절이 형성된 후 6개월 후 골절 부위에서 비응고를 기준으로 결정되고 및/또는 4주 간격으로 골절 부위에서 굳은 살 형성이 진행되지 않는 것을 기준으로 결정된다(예를 들어, Giannotti et al. [Clin Cases Miner Bone Metab 2013, 10:116-120]에서 설명됨).

본 명세서 및 당업계에서, 문구 "응력 골절"은 시간이 지남에 따라 반복적인 응력(예를 들어, 달리기 및/또는 점프)으로 인해 발생하는 골 골절을 지칭한다.

일부 구체예에서, 응력 골절과 관련된 의학적 상태를 치료하는 것은 기존 응력 골절이 치유되는 속도를 증가시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, 응력 골절과 관련된 의학적 상태를 치료하는 것은, 예를 들어 응력 골절에 취약한 대상체에서 응력 골절이 발생할 가능성을 줄이는 것을 포함한다. 응력 골절에 취약한 대상체의 예로는 제한 없이, 운동선수, 러너, 군인 및 상당한 신체 운동을 하는 다른 사람 대상체를 포함한다.

본 명세서에서, 문구 "골 결손"은 외상으로 인한 골 결손(예를 들어, 골 골절로 인해 골 조각이 없어지는 경우), 수술(예를 들어, 암세포를 제거하기 위해 수술적으로 골를 제거하는 경우), 골 흡수, 후천적 의학적 상태(예를 들어, 후천적 의학적 상태로 인해 골의 일부가 흡수되어 사라지는 경우) 및/또는 선천적 상태(예를 들어, 선천적으로 기형된 골이 골 구조에 하나 이상의 결손과 관련됨), 골과 골에 골유합되도록 의도된 임플란트 사이의 공간(예를 들어, 볼트나 나사를 통해 골에 고정된 임플란트를 포함하나 이에 제한되지 않음)을 포함하여, 골의 임의의 결손을 포괄한다.

골 흡수와 관련된 의학적 상태의 예로는 제한 없이, 염증 상태(예를 들어, 치주염)와 관련된 골 흡수를 포함하며, 이는 염증 부위 근처의 골 흡수와, 빠진 치아와 관련된 치조골 흡수를 포함할 수 있다.

본 명세서에서, 용어 "골유합(osseointegration)" 및 "골유합된"은 살아있는 골과 임플란트 사이에 직접적인 구조적 연결(예를 들어, 결합 조직 개입 없이)이 형성되는 것을 지칭하며, 골이 임플란트(예를 들어, 다공성 임플란트)로 성장하는 것을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 이 과정은 당업계에서 "골유합(osseoincorporation)"으로도 알려져 있다.

골 결손과 관련된 의학적 상태의 맥락에서, 용어 "치료(treating)" 및 "치료(treatment)"는 예를 들어, 골 결손을 적어도 부분적으로 실질적으로 치유하는 것(예를 들어, 골 재생을 통해 적어도 일부의 결손 골을 대체하는 것), 골 결손이 치유되는 속도를 실질적으로 증가시키는 것(예를 들어, 골 재생 속도), 골 결손의 증상(예를 들어, 통증, 신체 일부의 기능 상실, 결함 있는 골 형성)의 출현을 실질적으로 개선 또는 예방하는 것, 그리고 골 결손의 형성을 예방 또는 감소시키는 것(예를 들어, 예방), 예를 들어, 골 재흡수에 의한 골 결손의 형성을 포괄한다. 본 명세서에 기술된 골 결손의 치료는 임의로 각각의 골 결손의 표준 치료와 병용하여 수행될 수 있다.

본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른 일부 구체예에서, 의학적 상태는 치조골의 재흡수이다. 이러한 구체예 중 일부에서, 방법 또는 치료는 치조골을 보존 및/또는 재생하기 위한 것이다. 치조골의 재흡수의 예로는, 제한 없이, 결손된 치아와 관련된 재흡수 및 염증(예를 들어, 치주염)과 관련된 재흡수를 포함한다.

일부 구체예에서, 방법 또는 치료는 치아 임플란트(예를 들어, 보철 치아, 크라운, 치과 교량 및/또는 고정성 의치를 포함하거나 지지하는 치아 임플란트)를 둘러싼 치조골을 보존 및/또는 재생하여, 예를 들어 치아 임플란트를 제자리에 고정함으로써 임플란트의 유용성 및/또는 치아 임플란트의 성공 가능성을 높이기 위한 것이다. 일부 구체예에서, 방법 또는 치료는 치아 임플란트를 이식한 후에, 예를 들어 치조골(예를 들어, 치아 결손 및/또는 치주염으로 인한 골 흡수와 관련된 골 결손이 특징인 치조골)의 재생을 촉진하기 위해 수행된다. 대안 또는 추가 구체예에서, 방법 또는 치료는 치아 임플란트를 이식하기 전에, 예를 들어 치조골 흡수를 방지하거나 감소시켜 치조골을 보존하기 위해 수행된다(예를 들어, 치아를 잃은 경우, 치아 임플란트를 이식하기 전에 상당한 시간이 경과할 것으로 예상되는 경우).

본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른 일부 구체예에서, 골 결손은 두개골(두개골 또는 하악골)에 있다. 일부 구체예에서, 골 결손은 두개골 골 결손이다.

어떤 특별한 이론에 얽매이지 않지만, 두개골(예를 들어, 두개골)의 골은 특히 골 결손이 잘 치유되지 않을 가능성이 높으며, 이런 경우 골 성장을 촉진하는 것이 유익할 것으로 생각된다.

본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른 일부 구체예에서, 방법 및/또는 치료는 임플란트의 골유합을 촉진하는 것을 포함하는데, 예를 들어 골(예를 들어, 두개골)과 임플란트 사이의 공간에서 골 성장을 촉진하는 것을 포함한다. 의학적 상태는 임의로 임플란트의 골유합이 유익한 모든 의학적 상태일 수 있다.

골유합이 촉진될 수 있는 임플란트의 예로는 제한 없이, 치아 임플란트, 골 이식(예를 들어, 골 이종이식), 턱 임플란트, 두개안면 보철물(예를 들어, 인공 귀, 눈 및/또는 코), 골 고정 사지 보철물, 골 고정 보청기 및 관절 보철물(예를 들어, 고관절 및/또는 무릎 교체용)을 포함한다.

본 명세서에서, 용어 "임플란트"는 장치의 적어도 한 부분이 대상체에게 배치되는 임의의 장치를 지칭하며, 인공 장치와 이식 조직을 포괄하며, 합성 재료, 자가 이식편(예를 들어, 장골능선이나 턱과 같이 대상체의 다른 부위에서 채취한 골), 이종이식편(예를 들어, 대상체가 아닌 다른 개인에게서 채취한 골, 임의로 시체), 이종이식편(예를 들어, 다른 종의 골, 임의로 소 골 또는 산호) 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 임플란트(예를 들어, 골유합되도록 의도된 임플란트)에 포함될 수 있는 합성 재료의 예로는 제한 없이, 하이드록시아파타이트, 탄산칼슘, 인산삼칼슘, 중합체(예를 들어, 폴리메틸메타크릴레이트), 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트), 세라믹 및 금속(예를 들어, 티타늄)을 포함한다.

골다공증 및/또는 골 골절 또는 골 결손과 관련된 상태를 치료하는 것과 관련된 본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른 경구 투여는 하루에 1회 내지 4회 실시된다. 이러한 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른 경구 투여는 하루에 1회 내지 3회 실시된다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른 경구 투여는 하루에 1회 또는 2회 실시된다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른 경구 투여는 하루에 1회 실시된다.

본 명세서에 기술된 골 골절 또는 골 결손과 관련된 질환의 치료와 관련된 임의의 하나의 구체예 중 일부 구체예에서, 하루에 1회 미만으로 실시한다. 이러한 일부 구체예에서 경구 투여는 이틀에 1회 실시한다. 이러한 일부 구체예에서 경구 투여는 주 2회 실시한다. 이러한 일부 구체예에서 경구 투여는 주 1회 미만으로 실시한다.

1일 1회 또는 그보다 적은 빈도로 경구 투여하는 것과 관련된 본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부 구체예에서, 치료는 예방적 치료(골 골절 및/또는 골 결손의 가능성 및/또는 크기를 예방하거나 줄이기 위한)이다. 즉, 대상체는 치료 시점에 반드시 골 골절 및/또는 골 결손이 있는 것은 아니다.

일부 구체예에서, 예방적 치료는 예를 들어, 응력 골절에 걸리기 쉬운 대상체(예를 들어, 본 명세서에 기술된 바와 같음)의 응력 골절을 위한 것이다.

일부 구체예에서, 예방적 치료는 예를 들어 치조골 흡수에 취약한 대상체(예를 들어, 본 명세서에 기술된 바와 같음)에서 치조골 흡수와 관련된 치조골 결손을 예방하거나 감소시키기 위한 것이다. 치주염에 시달리는 대상체 및/또는 치아가 없는 대상체는 치조골 흡수에 취약한 대상체의 비제한적 예이다.

어떤 특별한 이론에 얽매이지 않지만, 예방적 적용을 위해서는 비교적 낮은 복용량(예를 들어, 비교적 낮은 경구 투여 빈도)이 높은 복용량보다 더 적합하다고 생각된다.

경구 투여용 조성물(본 명세서에 기술된 바와 같음)은 특히 적응증에 편리하며, 치료적 활성제를 자주 투여하는 것이 바람직하다.

본 명세서에 기술된 저갑상선기능저하증 치료와 관련된 임의의 하나의 구체예 중 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른 경구 투여는 하루에 적어도 2회(예를 들어, 하루에 2회 내지 6회) 실시된다. 이러한 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른 경구 투여는 하루에 적어도 3회(예를 들어, 하루에 3회 내지 6회) 실시된다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른 경구 투여는 하루에 적어도 4회(예를 들어, 하루에 4회 내지 6회) 실시된다.

어떤 특별한 이론에 얽매이지 않지만, 본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따라 PTH를 자주 투여하면 신체의 PTH 수준이 비교적 꾸준히 증가하여 저갑상선기능저하증 치료에 유리하다고 생각된다.

본 출원으로 인해 만료되는 특허의 수명 동안 PTH를 이용한 많은 관련 질병 치료법이 개발될 것으로 예상되며, "치료적 활성제" 및 "치료적 활성제로 치료가능한 질병"이라는 문구의 범위는 이러한 모든 신기술을 사전에 포함하는 것으로 의도된다.

어떤 특별한 이론에 얽매이지 않지만, 본 명세서에 기술된 일부 구체예에 따른 조성물은 PTH의 짧은 흡수와 PTH에 대한 급성(만성이 아닌) 노출을 특징으로 하는 약동학적 프로파일을 제공할 수 있다고 생각되며, 이는 골 성장을 촉진한다(예를 들어, 만성 노출은 골 재흡수를 촉진하는 것과 대조적으로). 이는 본 명세서에 기술된 몇몇 징후(예를 들어, 골다공증 및/또는 골 골절)에 특히 유리하다.

일부 구체예에서, 조성물(예를 들어, 조성물 단위 투여 형태)은 조성물의 경구 투여 후 치료적 활성제의 흡수가 60분 이하의 Tmax로 특징지어지도록 제형화된다. 일부 구체예에서, Tmax는 50분 이하이다. 일부 구체예에서, Tmax는 40분 이하이다. 일부 구체예에서, Tmax는 30분 이하이다. 일부 구체예에서, Tmax는 20분 이하이다. 일부 구체예에서, Tmax는 15분 이하이다. 일부 구체예에서, Tmax는 10분 이하이다.

일부 구체예에서, 조성물(예를 들어, 조성물 단위 투여 형태)은 조성물의 경구 투여 후 치료적 활성제의 흡수가 3시간 이하의 AUC 대 Cmax 비율에 의해 특징지어지도록 제형화된다. 일부 구체예에서, AUC 대 Cmax 비율은 2시간 이하이다. 일부 구체예에서, AUC 대 Cmax 비율은 90분 이하이다. 일부 구체예에서, AUC 대 Cmax 비율은 60분 이하이다. 일부 구체예에서, AUC 대 Cmax 비율은 50분 이하이다. 일부 구체예에서, AUC 대 Cmax 비율은 40분 이하이다. 일부 구체예에서, AUC 대 Cmax 비율은 30분 이하이다. 일부 구체예에서, AUC 대 Cmax 비율은 20분 이하이다. 일부 구체예에서, AUC 대 Cmax 비율은 15분 이하이다. 일부 구체예에서는 AUC와 Cmax의 비율이 10분 이하이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "AUC"는 투여된 제제의 혈액 내 수준(예를 들어, 혈장 수준)을 투여 후 시간에 따른 함수로 나타낸 곡선 아래의 면적을 지칭하며, 본 명세서에 예시된 바와 같이 투여 후 다양한 시점에서 제제의 혈장 수준을 측정하여 결정할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "Cmax"는 혈액 내에서 투여된 제제의 최대 농도(예를 들어, 혈장 수준)를 지칭하며, 본 명세서에 예시된 바와 같이 투여 후 다양한 시점에서 제제의 수준을 측정하여 결정할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "Tmax"는 투여 후 혈액에서 투여된 제제의 최대 농도(예를 들어, 혈장 농도)가 발생하는 시점까지의 시간을 지칭하며, 본 명세서에 예시된 바와 같이 투여 후 다양한 시점에서 제제의 수준을 측정하여 결정할 수 있다.

PTH는 일반적으로 투여 전에 혈액에 어느 정도 존재하므로 기준선 수치 아래의 영역은 AUC 및 Cmax에서 제외된다(예를 들어, 각 시간 지점에서 측정된 수치에서 기준선 수치를 빼기). 따라서 AUC 및 Cmax는 각각 투여 후에 발생하는 기준선 수치 이상의 증가 측면을 나타낸다. 기준선은 임의로 투여 전 수치를 측정하고 및/또는 투여 후 수치가 감소하는 기준선을 결정(예를 들어, 곡선 맞춤)하여 결정할 수 있다. 대안으로 또는 추가로, 투여된 종(예를 들어, 테리파라타이드)이 내인성 PTH와 다른 구체예에서, 치료적 활성제의 측정은 투여된 제제에 대해 선택적일 수 있다.

AUC 대 Cmax 비율(즉, AUC를 Cmax로 나눈 값)은 조성물의 약동학적 프로파일의 특성, 특히 투여 후 시간에 따른 혈액 내 치료적 활성제의 수준(예를 들어, 혈장 수준)을 나타내는 곡선의 형상에 따라 달라진다. 짧은 시간 내에 급격한 증가와 감소를 특징으로 하는 약동학적 프로파일은 AUC 대 Cmax 비율이 비교적 낮은 경향이 있는 반면, 더 광범위한 기간에 걸쳐 점진적인 증가와 감소를 특징으로 하는 약동학적 프로파일은 AUC 대 Cmax 비율이 비교적 높은 경향이 있다.

따라서 어떠한 특별한 이론에 얽매이지 않지만, 임의의 각각의 구체예에 따라 본 명세서에 기술된 바와 같이, AUC 대 Cmax의 비율이 3시간 이하인 경우 혈액 내 치료적 활성제의 수준이 비교적 급격하게 증가 및 감소하는 것과 관련이 있는 것으로 생각된다.

AUC 대 Cmax의 비율은 조성물의 다중 투여 데이터를 기반으로 임의로 계산된다. 이러한 경우, AUC 대 Cmax의 비율은 바람직하게는 각 투여에 대해 계산되고, 그런 다음 각 투여에 대해 계산된 비율을 평균화할 수 있다.

마찬가지로, Cmax 및/또는 Tmax는 조성물의 다중 투여 데이터를 기반으로 임의로 계산된다. 이러한 경우, Cmax 및/또는 Tmax 값은 바람직하게는 각 투여에 대해 계산되고, 그런 다음 각 투여에 대해 계산된 Cmax 및/또는 Tmax 값을 평균화할 수 있다.

어떤 특별한 이론에 얽매이지 않지만, 치료적 활성제의 다양한 투여에서 얻은 데이터(예를 들어, 치료적 활성제의 측정된 혈액 수준)를 평균화하면 단일 투여 후 관찰된 것보다 곡선이 더 넓고, Cmax 값이 낮으며, AUC 대 Cmax 비율이 더 큰 결과를 얻는다고 생각된다. 따라서 평균화된 데이터에 대해 계산된 Cmax 값과 AUC 대 Cmax 비율(위에서 설명한 대로 각 투여에 대해 계산된 비율의 평균과 대조적으로)은 투여 후 조성물의 효과를 나타내는 덜 정확한 지표이다.

조성물의 제형화:

본 명세서에 기술된 각각의 조성물 및 단위 투여 형태는 임의로 상기에서 기술된 기능성 성분들로 본질적으로 구성되거나(예를 들어, 치료적 활성제, 흡수 강화제 및 알칼리기 함유 중합체, 본 명세서에서 임의의 각각의 섹션 중 본 명세서에 기술된 임의의 구체예에 따라), 또는 대안으로, 조성물은 적절한 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 더 포함한다.

이하, 문구 "생리학적으로 허용가능한 담체" 및 "약학적으로 허용가능한 담체"는 상호교환적으로 사용할 수 있으며, 유기체에 상당한 자극을 일으키지 않고 기능성 성분(예를 들어, 치료적 활성제)의 활성(예를 들어, 생물학적 활성) 및 특성을 폐지하지 않는 담체 또는 희석제를 지칭한다. 이러한 문구에는 보조제가 포함된다.

본 명세서에서, 용어 "부형제"는 유효 성분의 투여를 더욱 용이하게 하기 위해 약학 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 지칭한다. 부형제의 예로는 제한 없이, 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 및 전분 유형(예를 들어, 비변형 전분 유형), 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부 구체예에서, 조성물은 고체 조성물, 예를 들어 고체 단위 투여 형태로 제형화된다. 일부 구체예에서, 조성물은 정제 또는 정제의 조합(예를 들어, 복수의 미니 정제)으로 제형화된다. 일부 구체예에서, 조성물은 본 명세서에 기술된 바와 같이, 예를 들어 복수의 미니 정제 및/또는 분말을 포함하고, 위액(예를 들어, 위 pH)에 용해될 수 있는 코팅을 갖거나 그렇지 않으면 위액과 접촉하자마자(예를 들어, 5분 미만 또는 2분 미만 또는 1분 미만) 캡슐의 내용물을 즉시 방출하는 캡슐로 제형화된다.

제형의 성분(본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예의 알칼리기 함유 중합체, 흡수 강화제 및 치료적 활성제 중 임의의 둘 이상을 포함하나, 이에 제한되지 않음)은 임의로 균질한 방식으로 혼합되거나 조성물 전체에 이질적인 방식으로 분포될 수 있다.

약물의 제형화 및 투여 기술은 "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 최신판에서 찾아볼 수 있으며, 이는 본 명세서에 참조로 포함되어 있다.

본 발명의 일부 구체예의 약학 조성물 및 단위 투여 형태는 당업계에 잘 알려진 공정, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분쇄, 유화, 캡슐화, 포집 또는 동결건조 공정을 통해 제조될 수 있다.

따라서 본 발명의 일부 구체예에 따라 사용하기 위한 약학 조성물 및 단위 투여 형태는 유효 성분을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다.

약학 조성물 및 단위 투여 형태는 활성 화합물을 경구 투여에 적합한 것으로 당업계에 잘 알려진 약학적으로 허용가능한 담체와 결합하여 쉽게 제형화할 수 있다. 이러한 담체는 임의로 약학 조성물을 정제(미니 정제 포함), 펠릿, 알약, 당의정, 캡슐, 분말, 과립, 엘릭서, 팅크제, 액체, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액, 에멀전 등으로 제형화하여 환자에게 경구 투여할 수 있도록 한다. 경구 사용을 위한 약리학적 제제는 고체 부형제를 사용하여 제조할 수 있으며, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 처리하여 정제 또는 당의정 코어를 얻을 수 있다. 경구 투여에 적합한 약학 조성물 및 단위 투여 형태에는 속방형, 시간 제어 방출형, 지속 방출형 및 지연 방출형 약제 투여 형태가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 임의의 각각의 구체예 중 일부에서, 경구 투여용으로 제형화된 약학 조성물은 고체 조성물, 예를 들어 정제, 캡슐, 분말 또는 과립이다.

적합한 부형제는 특히 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함한 당과 같은 충전제; 예를 들어 메틸 셀룰로스 및/또는 하이드록시프로필메틸-셀룰로스와 같은 셀룰로스 제제; 옥수수, 밀, 쌀 및/또는 감자 전분과 같은 비변형 전분; 젤라틴; 트라가칸트 검; 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 생리학적으로 허용가능한 중합체이다. 원하는 경우 활석 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제를 첨가할 수 있다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 조성물 또는 단위 투여 형태 중 하나(예를 들어, 정제로 제형화됨)는 윤활제를 더 포함한다. 일부 구체예에서, 윤활제는 5 중량% 이하, 임의로 2 중량% 이하, 임의로 약 1 중량%의 농도로 포함된다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 조성물 또는 단위 투여 형태(예를 들어, 정제로 제형화됨)는 본질적으로 치료적 활성제(본 명세서에 기술된 바와 같음), 흡수 강화제, 윤활제, 알칼리기 함유 중합체 및 임의로 프로테아제 억제제(본 명세서에 기술된 바와 같음)로 구성된다. 일부 구체예에서, 윤활제는 스테아르산 마그네슘이다.

본 명세서에 기술된 조성물 또는 단위 투여 형태(예를 들어, 정제로 제형화됨)는 대안으로 또는 추가로 첨가제 및/또는 추가 제제, 예를 들어 항산화제, 용매, 냄새 흡수제, 킬레이트제, 방부제, 증점제, 착색제 또는 염색제(안료, 진주층, 수용성 염료), 분산제, 충전제, 향미제 및 살균제를 포함할 수 있다.

드라제 코어는 임의로 적합한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위해, 농축된 설탕 용액을 사용할 수 있으며, 여기에는 임의로 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 이산화티타늄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물이 포함될 수 있다. 염료 또는 안료를 정제 또는 드라제 코팅에 첨가하여 확인하거나 상이한 조합의 활성 화합물 용량으로 특성화할 수 있다.

경구로 사용할 수 있는 약학 조성물은 젤라틴으로 만든 푸시핏 캡슐과 젤라틴과 글리세롤 또는 소르비톨, 풀루란 또는 HPMC와 같은 가소제로 만든 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸시핏 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 활석 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제 및 임의로 안정제와 혼합된 유효 성분을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서 유효 성분은 지방 오일, 액상 파라핀 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정제를 첨가할 수 있다.

본 명세서에 기술된 임의의 구체예 중 일부에서, 본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른 약학 조성물 및/또는 단위 투여 형태는 위장관 코팅이 없거나, 그렇지 않으면 GI관(예를 들어, 위액)에서 용해 가능하고 및/또는 그렇지 않으면 위액과 접촉 시 내용물을 즉시(예를 들어, 5분 이하, 또는 2분 이하 또는 1분 이하 이내) 방출하는 코팅을 포함한다.

본 발명의 일부 구체예의 맥락에서 사용하기에 적합한 약학 조성물은 치료적 활성제가 의도된 목적을 달성하는 데 효과적인 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 보다 구체적으로, 조성물은 바람직하게는 치료적 유효량의 치료적 활성제, 즉 장애의 증상을 예방, 완화 또는 개선하거나 치료받는 대상체의 생존을 연장하기 위한 유효량의 치료적 활성제를 포함한다. 나아가, 흡수 강화제의 양은 바람직하게는 치료적 활성제의 흡수를 강화시키는 데 효과적이고(예를 들어, 본 명세서에 기술된 방식으로); 및 프로테아제 억제제의 양(존재하는 경우)은 바람직하게는 프로테아제에 의한 치료적 활성제(예를 들어, 폴리펩타이드 제)의 분해를 억제하는 데 효과적이다.

치료적 유효량의 결정은 특히 본 명세서에 제공된 자세한 내용을 감안할 때, 당업자의 능력 내에 있다.

본 발명의 방법에 사용된 임의의 제제에 대해 치료적 유효량 또는 용량은 시험관 내 및 세포 배양 분석으로부터 초기에 추정할 수 있다. 예를 들어, 용량은 원하는 농도 또는 역가를 달성하기 위해 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 보다 정확하게 결정하는 데 사용될 수 있다.

본 명세서에 기술된 치료적 활성제의 독성 및 치료 효능은 시험관 내, 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약리학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 이러한 시험관 내 및 세포 배양 분석과 동물 연구에서 얻은 데이터는 인간에게 사용하기 위한 다양한 복용량을 제형화하는 데 사용될 수 있다. 복용량은 사용된 복용 형태와 사용된 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 정확한 제형 및 복용량은 환자의 상태를 고려하여 개인 의료진이 선택할 수 있다(예를 들어, Fingl et al., 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p.1 참조).

투여량과 간격은 생물학적 효과(최소 유효 농도, MEC)를 유도하거나 억제하기에 충분한 치료적 활성제의 수준(예를 들어, 혈장 수준)을 제공하기 위해 개별적으로 조정할 수 있다. MEC는 각 제제마다 다르지만 시험관 내 데이터에서 추정할 수 있다. MEC를 달성하는 데 필요한 복용량은 개별 특성에 따라 달라진다. 검출 분석을 사용하여 혈장 농도를 결정할 수 있다.

본 명세서에 기술된 임의의 구체예 중 일부에서, 본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른 치료적 활성제의 투여량(예를 들어, 본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른 단위 투여 형태 조성물의 활성제의 양)은 적어도 50 ㎍의 치료적 활성제이다. 일부 구체예에서, 투여량은 적어도 100 ㎍의 치료적 활성제이다. 일부 구체예에서, 투여량은 적어도 200 ㎍의 치료적 활성제이다. 일부 구체예에서, 투여량은 적어도 500 ㎍의 치료적 활성제이다. 일부 구체예에서, 투여량은 적어도 1000 ㎍의 치료적 활성제이다. 상기 언급된 구체예 중 일부에서, 흡수 강화제는 NAC(8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염(예를 들어, 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산나트륨)이다.

본 명세서에 기술된 임의의 구체예 중 일부에서, 치료적 활성제의 투여량(예를 들어, 본 명세서에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따른 단위 투여 형태 조성물의 활성제의 양)은 3000 ㎍ 이하(예를 들어, 50 내지 3000 ㎍ 또는 100 내지 3000 ㎍ 또는 200 내지 3000 ㎍ 또는 500 내지 3000 ㎍ 또는 1000 내지 3000 ㎍)의 치료적 활성제이다. 일부 구체예에서, 투여량은 2000 ㎍ 이하(예를 들어, 50 내지 2000 ㎍ 또는 100 내지 2000 ㎍ 또는 200 내지 2000 ㎍ 또는 500 내지 2000 ㎍ 또는 1000 내지 2000 ㎍)의 치료적 활성제이다. 일부 구체예에서, 투여량은 치료적 활성제의 1000 ㎍ 이하(예를 들어, 50 내지 1000 ㎍ 또는 100 내지 1000 ㎍ 또는 200 내지 1000 ㎍ 또는 500 내지 1000 ㎍)이다. 상기 언급된 구체예 중 일부에서, 흡수 강화제는 NAC(8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염(예를 들어, 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산나트륨)이다.

치료할 상태의 중증도와 반응성에 따라 투여는 수 시간에서 수 주까지 지속되거나 질병 상태가 호전되거나 감소할 때까지 지속되는 치료 과정과 더불어 단일 또는 복수의 투여일 수 있다.

물론, 투여할 약물의 양은 치료 대상, 질병의 중증도, 투여 방법, 처방 의사의 판단 등에 따라 달라질 것이다.

각 투여는 임의로 단일 투여 형태 또는 복수의 단위 투여 형태를 사용하여 수행될 수 있다. 복수의 단위 투여 형태는 임의로 단지 편의를 위해 사용되거나(예를 들어, 2개 또는 3개의 단위 투여 형태가 사용되는 경우), 또는 대안으로, 예를 들어 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2018/033927에 기술된 임의의 각각의 구체예에 따라 흡수의 변동성을 줄이기 위해 사용될 수 있으며, 여기서 적어도 3개 또는 적어도 4개의 단위 투여 형태가 사용된다(예를 들어, 3 내지 10개 또는 4 내지 10개이며, 임의의 중간값 및 그 사이의 하위 범위 포함).

본 발명의 일부 구체예의 조성물은 원하는 경우, 유효 성분을 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 포함할 수 있는 FDA 승인 키트와 같은 팩 또는 디스펜서 장치에 제공될 수 있다. 예를 들어, 팩은 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여 지침이 함께 제공될 수 있다. 팩 또는 디스펜서는 또한 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에서 규정한 양식으로 용기와 관련된 공지를 수용할 수 있으며, 이 공지는 기관이 조성물 또는 인간 또는 수의학적 투여의 형태를 승인했음을 반영한다. 예를 들어, 이러한 공지는 처방약에 대해 미국 식품의약국에서 승인한 라벨 또는 승인된 제품 삽입물일 수 있다. 본 발명의 제제를 포함하는 조성물이 제조되고(예를 들어, 본 명세서에 기술된 대로), 적절한 용기에 넣고, 본 명세서에 추가로 자세히 설명된 대로 지정된 상태의 치료를 위해 라벨을 붙일 수 있다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부 구체예에서, 치료적 활성제가 폴리펩타이드인 경우, 조성물은 또한 적어도 하나의 프로테아제 억제제, 예를 들어, 프로테아제 억제제의 유형, 프로테아제 억제제의 농도 및/또는 절대량, 및/또는 미국 특허 출원 공개 번호 2011/0142800 및 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2016/128972 및 WO 2018/033927에 기술된 프로테아제 억제제와 관련된 임의의 하나의 구체예에 따른 프로테아제 억제제 대 흡수 강화제 및/또는 치료적 활성제의 비율을 포함하며, 각각의 내용(특히 프로테아제 억제제와 관련된 내용)은 본 명세서에 포함된다.

본 명세서 전반에 걸쳐, 용어 "프로테아제 억제제"는 프로테아제의 단백질 분해 활성, 예를 들어, 본 명세서에 기술된 치료적 활성제를 불활성화시키는 단백질 분해 활성을 감소시키는 화합물을 지칭한다. 용어 "프로테아제 억제제"는 예를 들어, 거대 분자(예를 들어, 단백질)와 저분자뿐만 아니라 자연적으로 발생하는 화합물과 합성 화합물을 둘 다 포괄한다.

본 명세서에 기술된 임의의 구체예 중 일부 구체예에서, 적어도 하나의 프로테아제 억제제는 적어도 하나의 트립신 억제제를 포함한다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 프로테아제 억제제는 본질적으로 하나 이상의 트립신 억제제(들)로 구성된다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예에 활용될 수 있는 트립신 억제제의 예로는 제한 없이 리마콩 트립신 억제제, 아프로티닌, 대두 트립신 억제제, 오보뮤코이드 트립신 억제제 및 이들의 임의의 조합이 포함된다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 트립신 억제제는 대두 트립신 억제제(SBTI)를 포함한다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 트립신 억제제(임의로 적어도 하나의 프로테아제 억제제)는 본질적으로 SBTI로 구성된다.

본 명세서에 기술된 임의의 구체예 중 일부 구체예에서, 적어도 하나의 프로테아제 억제제는 적어도 하나의 세르핀을 포함한다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 프로테아제 억제제는 본질적으로 하나 이상의 세르핀(들)으로 구성된다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예에서 활용될 수 있는 세르핀의 예로는 제한 없이 알파 1-안티트립신, 항트립신 관련 단백질, 알파 1-안티키모트립신, 칼리스타틴, 단백질 C 억제제, 코르티솔 결합 글로불린, 티록신 결합 글로불린, 안지오텐시노겐, 센테린, 단백질 Z 관련 프로테아제 억제제, 바스핀, 단핵구/중성구 엘라스타제 억제제, 플라스미노겐 활성제 억제제-2, 편평세포 암 항원-1(SCCA-1), 편평세포 암 항원-2(SCCA-2), 마스핀, 단백질분해효소 억제제 6(PI-6), 메그신, 세르핀 B8(PI-8), 세르핀 B9(PI-9), 보마핀, 유코핀, 허핀/헤드핀, 항트롬빈, 헤파린 보조 인자 II, 플라스미노겐 활성제 억제제 1, 신경교세포 유래 넥신, 색소 상피 유래 인자, 알파 2-안티플라스민, 보체 1-억제제, 47 kDa 열충격 단백질(HSP47), 뉴로세르핀 및 팬크핀을 포함한다.

본 명세서에 기술된 임의의 구체예 중 일부 구체예에서, 적어도 하나의 프로테아제 억제제는 적어도 하나의 시스테인 프로테아제 억제제를 포함한다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 프로테아제 억제제는 본질적으로 하나 이상의 시스테인 프로테아제 억제제(들)로 구성된다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예에서 활용될 수 있는 시스테인 프로테아제 억제제의 예로는 제한 없이, 1형 시스타틴, 2형 시스타틴, 인간 시스타틴 C, D, S, SN 및 SA, 시스타틴 E/M, 시스타틴 F 및 3형 시스타틴(키니노겐 포함)을 포함한다.

본 명세서에 기술된 임의의 구체예 중 일부 구체에에서, 적어도 하나의 프로테아제 억제제는 적어도 하나의 트레오닌 프로테아제 억제제를 포함한다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 프로테아제 억제제는 본질적으로 하나 이상의 트레오닌 프로테아제 억제제(들)로 구성된다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예에서 활용될 수 있는 트레오닌 프로테아제 억제제의 예로는 제한 없이, 보르테조밉, MLN-519, ER-807446 및 TMC-95A를 포함한다.

본 명세서에 기술된 임의의 구체예 중 일부 구체예에서, 적어도 하나의 프로테아제 억제제는 적어도 하나의 아스파르트산 프로테아제 억제제를 포함한다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 프로테아제 억제제는 본질적으로 하나 이상의 아스파르트산 프로테아제 억제제(들)로 구성된다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예에서 활용될 수 있는 아스파트산 프로테아제 억제제의 예로는 제한 없이, α2-마크로글로불린, 펩스타틴 A, 아스파트산 프로테아제 억제제 11, 아스파트산 프로테아제 억제제 1, 아스파트산 프로테아제 억제제 2, 아스파트산 프로테아제 억제제 3, 아스파트산 프로테아제 억제제 4, 아스파트산 프로테아제 억제제 5, 아스파트산 프로테아제 억제제 6, 아스파트산 프로테아제 억제제 7, 아스파트산 프로테아제 억제제 8, 아스파트산 프로테아제 억제제 9, 펩신 억제제 Dit33 및 프로테아제 A 억제제 3을 포함한다.

본 명세서에 기술된 임의의 구체예 중 일부 구체예에서, 적어도 하나의 프로테아제 억제제는 적어도 하나의 메탈로프로테아제 억제제를 포함한다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 프로테아제 억제제는 본질적으로 하나 이상의 메탈로프로테아제 억제제(들)로 구성된다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예에서 활용될 수 있는 메탈로프로테아제 억제제의 예로는 제한 없이, 안지오텐신-1-전환 효소 억제 펩타이드, 항출혈 인자 BJ46a, 베타-카제인, 단백질 분해 효소 억제제 CeKI, 베놈 메탈로프로테아제 억제제 DM43, 카르복시펩티다아제 A 억제제, smpI, IMPI, 알칼리성 단백질분해효소, 라텍스신, 카르복시펩티다아제 억제제, 항출혈 인자 HSF, 테스티칸-3, SPOCK3, TIMP1, 메탈로프로테아제 억제제 1, 메탈로프로테아제 억제제 2, TIMP2, 메탈로프로테아제 억제제 3, TIMP3, 메탈로프로테아제 억제제 4, TIMP4, 추정 메탈로프로테아제 억제제 태그-225, 메탈로프로테아제 조직 억제제, WAP, 카잘 억제제, 면역글로불린, 및 쿠니츠 및 NTR 도메인 함유 단백질 1을 포함한다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예에서 활용될 수 있는 프로테아제 억제제의 예로는 또한 제한 없이 AEBSF-HCl, ε-아미노카프로산, α1-안티키모티프신, 안티페인, 안티트롬빈 III, α1-안티트립신, APMSF(-amidinophenyl-methane sulfonyl-fluoride, 4-아미디노페닐-메탄 설포닐-플루오라이드), 스프로티닌, 벤자미딘, 키모스타틴, DFP(diisopropylfluoro-phosphate, 디이소프로필플루오-포스페이트), 류펩틴, 4-(2-아미노에틸)-벤젠설포닐 플루오라이드 염산염, PMSF(phenylmethyl sulfonyl fluoride, 페닐메틸 설포닐 플루오라이드), TLCK(1-chloro-3-tosylamido-7-amino-2-heptanone, 1-클로로-3-토실아미도-7-아미노-2-헵타논), TPCK(1-chloro-3-tosylamido-4-phenyl-2-butanone, 1-클로로-3-토실아미도-4-페닐-2-부타논), 펜타미딘 이소티오네이트, 펩스타틴, 구아니듐, α2-마크로글로불린, 아연 킬레이트제 및 요오드아세트산을 포함한다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부 구체에에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 0.1 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 0.2 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 0.3 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 0.4 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 0.6 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 0.8 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 1 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 1.5 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 2 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 2.5 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 3 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 5 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 7 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 10 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 12 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 15 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 20 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 30 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 50 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 70 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 100 mg이다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부 구체에에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 0.1 내지 1 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 0.2 내지 1 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 0.3 내지 1 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 0.5 내지 1 mg이다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부 구체에에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 0.1 내지 2 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 0.2 내지 2 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 0.3 내지 2 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 0.5 내지 2 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 1 내지 2 mg이다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부 구체에에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 1 내지 10 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 2 내지 10 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 3 내지 10 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 5 내지 10 mg이다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 1 내지 20 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 2 내지 20 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 3 내지 20 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 5 내지 20 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 10 내지 20 mg이다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 10 내지 100 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 20 내지 100 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 30 내지 100 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 50 내지 100 mg이다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 10 내지 200 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 20 내지 200 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 30 내지 200 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 50 내지 200 mg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 100 내지 200 mg이다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 10 칼리크레인 불활성화제 단위(k.i.u.)이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 12 k.i.u.이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 15 k.i.u.이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 20 k.i.u.이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 30 k.i.u.이다. 일부 구체예에에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 40 k.i.u.이다. 일부 구체예서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 50 k.i.u.이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 70 k.i.u.이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 100 k.i.u.이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 150 k.i.u.이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 200 k.i.u.이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 300 k.i.u.이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 500 k.i.u.이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 700 k.i.u.이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 1000 k.i.u.이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 1500 k.i.u.이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 3000 k.i.u.이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 4000 k.i.u.이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 단위 투여 형태의 프로테아제 억제제의 양은 적어도 약 5000 k.i.u.이다.

본 명세서 및 당업계에서, "칼리크레인 불활성화 단위"(k.i.u)는 칼리크레인 2 단위를 50% 만큼 억제할 수 있는 프로테아제 억제제의 양을 지칭한다(예를 들어, 프로테아제 억제제의 활성을 위한 최적 pH 및 용액 부피의 수용액에서).

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부 구체예에서, 프로테아제 억제제 대 치료적 활성제의 중량비는 1:1 내지 5:1(프로테아제 억제제: 치료적 활성제)이다. 일부 구체예에서, 프로테아제 억제제 대 치료적 활성제의 중량비는 5:1 내지 10:1이다. 일부 구체예에서, 프로테아제 억제제 대 치료적 활성제의 중량비는 10:1 내지 20:1이다. 일부 구체예에서, 프로테아제 억제제 대 치료적 활성제의 중량비는 20:1 내지 30:1이다. 일부 구체예에서, 프로테아제 억제제 대 치료적 활성제의 중량비는 30:1 내지 40:1이다. 일부 구체예에서, 프로테아제 억제제 대 치료적 활성제의 중량비는 40:1 내지 50:1이다. 일부 구체예에서, 프로테아제 억제제 대 치료적 활성제의 중량비는 50:1 내지 75:1이다. 일부 구체예에서, 프로테아제 억제제 대 치료적 활성제의 중량비는 75:1 내지 100:1이다. 일부 구체예에서, 프로테아제 억제제 대 치료적 활성제의 중량비는 100:1 내지 200:1이다. 일부 구체예에서, 프로테아제 억제제 대 치료적 활성제의 중량비는 200:1 내지 300:1이다. 일부 구체예에서, 프로테아제 억제제 대 치료적 활성제의 중량비는 300:1 내지 400:1이다. 일부 구체예에서, 프로테아제 억제제 대 치료적 활성제의 중량비는 400:1 내지 500:1이다. 일부 구체예에서, 프로테아제 억제제는 대두 트립신 억제제이다.

추가 정의:

본 명세서에서, 용어 "폴리펩타이드"는 펩타이드 결합 또는 이의 유사체(본 명세서에 기술된 바와 같음)에 의해 연결된 최소 4개의 아미노산 잔기를 포함하는 중합체를 지칭하며, 임의로 펩타이드 결합 자체에 의해서만 연결된다. 일부 구체예에서, 폴리펩타이드는 적어도 10개의 아미노산 잔기 또는 이의 유사체를 포함한다. 일부 구체예에서, 폴리펩타이드는 적어도 20개의 아미노산 잔기 또는 이의 유사체를 포함한다. 일부 구체예에서, 폴리펩타이드는 적어도 30개의 아미노산 잔기 또는 이의 유사체를 포함한다. 일부 구체예에서, 폴리펩타이드는 적어도 50개의 아미노산 잔기 또는 이의 유사체를 포함한다. 용어 "폴리펩타이드"는 네이티브 폴리펩타이드(예를 들어, 분해 산물, 합성적으로 합성된 폴리펩타이드 및/또는 재조합 폴리펩타이드)를 포괄하며, 여기에는 제한 없이, 네이티브 단백질, 네이티브 단백질의 단편 및 치환된 유도체 및 네이티브 단백질의 상동체 및/또는 단편 및/또는 치환된 유도체; 뿐만 아니라 펩티도미메틱(일반적으로, 합성적으로 합성된 폴리펩타이드) 및 폴리펩타이드 유사체인 펩토이드 및 세미펩토이드도 포함하며, 이는 예를 들어, 체내에 있는 동안 폴리펩타이드를 보다 안정하게 만들거나 세포로 침투할 수 있는 변형을 가질 수 있다. 이러한 변형은 N-말단 변형, C-말단 변형, 펩타이드 결합 변형, 백본 변형 및 잔기 변형을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 펩티도미메틱 화합물을 제조하는 방법은 당업계에서 잘 알려져 있고, 예를 들어 Quantitative Drug Design, C.A. Ramsden Gd., Chapter 17.2, F. Choplin Pergamon Press(1992)에 명시되어 있으며, 이는 본 명세서에 완전히 명시된 것처럼 참조로 포함된다. 이와 관련된 추가 세부 사항은 본 명세서에 제공된다.

폴리펩타이드 내의 펩타이드 결합(-CO-NH-)은 예를 들어, N-메틸화된 아미드 결합(-N(CH₃)-CO-), 에스테르 결합(-C(=O)-O-), 케토메틸렌 결합(-CO-CH₂-), 설피닐메틸렌 결합(-S(=O)-CH₂-), α-아자 결합(-NH-N(R)-CO-), 여기서 R은 임의의 알킬(예를 들어, 메틸)이며, 아민 결합(-CH₂-NH-), 설파이드 결합(-CH₂-S-), 에틸렌 결합(-CH₂-CH₂-), 하이드록시에틸렌 결합(-CH(OH)-CH₂-), 티오아미드 결합(-CS-NH-), 올레핀 이중 결합(-CH=CH-), 불소화된 올레핀 이중 결합(-CF=CH-), 레트로 아미드 결합(-NH-CO-), 펩타이드 유도체(-N(R)-CH₂-CO-)에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 R은 탄소 원자에 자연적으로 존재하는 "정상적인" 측쇄이다.

이러한 변형은 폴리펩타이드 사슬을 따라 있는 임의의 결합에서 발생할 수 있으며, 심지어 동시에 여러(2~3) 결합에서 발생할 수도 있다.

천연 방향족 아미노산인 Trp, Tyr 및 Phe는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산(Tic), 나프틸알라닌, Phe의 고리 메틸화 유도체, Phe의 할로겐화 유도체 또는 O-메틸-Tyr과 같은 비천연 방향족 아미노산으로 치환될 수 있다.

본 발명의 일부 구체예의 폴리펩타이드(예를 들어, 본 명세서에 기술된 치료적 활성제)는 또한 하나 이상의 변형된 아미노산 또는 하나 이상의 비아미노산 단량체(예를 들어, 지방산, 복합 탄수화물 등)를 포함할 수 있다.

용어 "아미노산" 또는 "아미노산들"은 20개의 자연적으로 발생하는 아미노산; 예를 들어 하이드록시프롤린, 포스포세린 및 포스포트레오닌을 포함하여 종종 생체 내에서 번역후 변형된 이들 아미노산; 및 2-아미노아디프산, 하이드록시리신, 이소데스모신, 노르발린, 노르류신 및 오르니틴을 포함하나 이에 제한되지 않는 기타 특이한 아미노산을 포함하는 것으로 이해된다. 또한, 용어 "아미노산"은 D- 및 L-아미노산을 모두 포함한다.

아래의 표 A 및 B는 본 발명의 일부 구체예와 함께 사용될 수 있는 자연적으로 발생하는 아미노산(표 A)과 비전통적 또는 변형된 아미노산(예를 들어, 합성, 표 B)을 나열한다.

[표 A]

[표 B]

본 발명의 일부 구체예의 폴리펩타이드(예를 들어, 본 명세서에 기술된 치료적 활성제)는 바람직하게는 선형 형태로 이용되지만, 고리화가 폴리펩타이드의 특성을 심각하게 방해하지 않는 경우, 폴리펩타이드의 고리 형태도 이용될 수 있음을 알 수 있을 것이다.

본 명세서에 기술된 임의의 하나의 구체예 중 일부 구체예에서, 폴리펩타이드는 본 명세서에 정의된 바와 같이 수용성이다.

수용성 폴리펩타이드는 바람직하게는 하이드록실 함유 측쇄로 인해 폴리펩타이드의 수용성을 증가시킬 수 있는 세린 및 트레오닌을 포함하되 이에 제한되지 않는 하나 이상의 비천연 또는 천연 극성 아미노산을 포함한다. 임의로 폴리펩타이드의 상동체는 예를 들어 폴리펩타이드의 하나 이상의 아미노산을 극성 아미노산으로 대체함으로써 모 폴리펩타이드보다 더 수용성이 되도록 선택된다.

본 발명의 일부 구체예의 폴리펩타이드(예를 들어, 본 명세서에 기술된 치료적 활성제)는 펩타이드 합성 분야의 당업자에게 알려진 임의의 기술에 의해 합성될 수 있다. 고체상 펩타이드 합성의 경우, 많은 기술에 대한 요약은 J. M. Stewart and J. D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, W. H. Freeman Co. (San Francisco), 1963 및 J. Meienhofer, Hormonal Proteins and Peptides, vol. 2, p. 46, Academic Press (New York), 1973에서 찾을 수 있다. 고전적 용액 합성의 경우, G. Schroder and K. Lupke, The Peptides, vol. 1, Academic Press (New York), 1965를 참조한다.

일반적으로 이러한 방법은 하나 이상의 아미노산 또는 적절하게 보호된 아미노산을 성장하는 폴리펩타이드 사슬에 순차적으로 첨가하는 것을 포함한다. 보통, 첫 번째 아미노산의 아미노 또는 카르복실기는 적절한 보호기로 보호된다. 그런 다음 보호되거나 유도체화된 아미노산은 불활성 고체 지지체에 부착되거나 아미드 결합을 형성하기에 적합한 조건에서 상보적(아미노 또는 카르복실)기가 적절하게 보호된 다음 아미노산을 첨가하여 용액에서 활용할 수 있다. 그런 다음 보호기를 이 새로 첨가된 아미노산 잔기에서 제거하고 다음 아미노산(적절하게 보호됨)을 첨가하는 식으로 진행한다. 모든 원하는 아미노산이 적절한 순서로 연결된 후, 남아 있는 보호기(및 임의의 고체 지지체)를 순차적으로 또는 동시에 제거하여 최종 폴리펩타이드 화합물을 얻는다. 이 일반적인 절차를 간단히 수정하면, 예를 들어 보호된 삼펩타이드를 적절히 보호된 디펩타이드와 커플링(키랄 중심을 라세미화하지 않는 조건에서)하여 보호 해제 후 펜타펩타이드를 형성하는 것과 같이, 한 번에 하나 이상의 아미노산을 성장하는 사슬에 추가할 수 있다. 펩타이드 합성에 대한 추가 설명은 미국 특허 번호 6,472,505에 개시되어 있다.

본 발명의 일부 구체예의 폴리펩타이드 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기술된 치료적 활성제)을 제조하는 바람직한 방법에는 고체상 펩타이드 합성이 포함된다.

대규모 폴리펩타이드 합성은 Andersson et al.에 기술되어 있다[Biopolymers 2000; 55:227-250].

본 명세서에서, 주어진 폴리펩타이드의 "상동체(homolog)"는 주어진 폴리펩타이드와 적어도 80% 상동성, 바람직하게는 적어도 90% 상동성, 더 바람직하게는 적어도 95% 상동성, 더 바람직하게는 적어도 98% 상동성을 나타내는 폴리펩타이드를 지칭한다. 일부 구체예에서, 주어진 폴리펩타이드의 상동체는 주어진 폴리펩타이드와 치료 활성을 더 공유한다. 상동성 백분율은 첫 번째 폴리펩타이드 서열의 아미노산 잔기가 첫 번째 폴리펩타이드가 비교되는 두 번째 폴리펩타이드 서열의 해당 잔기와 일치하는 백분율을 지칭한다. 일반적으로 폴리펩타이드는 최대 상동성을 제공하도록 정렬된다. 아미노산 서열을 비교하여 동일성 정도를 평가하기 위한 다양한 전략이 당업계에 알려져 있으며, 여기에는 수동 정렬, 컴퓨터 지원 서열 정렬 및 이들의 조합이 포함된다. 서열 정렬을 수행하기 위한 여러 알고리즘(일반적으로 컴퓨터로 구현됨)이 널리 사용 가능하거나 당업자가 생성할 수 있다. 대표적인 알고리즘은 예를 들어, Smith와 Waterman의 국소적 호몰로지 알고리즘(Adv. Appl. Math., 1981, 2: 482); Needleman과 Wunsch의 호몰로지 정렬 알고리즘(J. Mol. Biol., 1970, 48: 443); Pearson과 Lipman의 유사성 검색 방법(Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 1988, 85: 2444); 및/또는 이러한 알고리즘의 컴퓨터화된 구현(예를 들어, Wisconsin Genetics Software Package Release 7.0의 GAP, BESTFIT, FASTA 및 TFASTA, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, Wis.)을 포함한다. 이러한 알고리즘을 통합한 쉽게 이용 가능한 컴퓨터 프로그램에는 예를 들어 BLASTN, BLASTP, Gapped BLAST, PILEUP, CLUSTALW 등이 있다. BLAST 및 Gapped BLAST 프로그램을 활용할 때 해당 프로그램의 기본 매개변수를 사용할 수 있다. 대안으로, 실무자는 실험 및/또는 기타 요구 사항에 따라 기본이 아닌 매개변수를 사용할 수 있다(예를 들어 URL이 www(dot)ncbi(dot)nlm(dot)nih(dot)gov인 웹사이트 참조).

본 명세서에서, 용어 "아민" 및 "아미노"는 각각 -NR'R'' 기를 지칭하며, 여기서 R' 및 R"는 본 명세서에서 정의한 바와 같이, 각각 수소 또는 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알리사이클릭(고리 탄소를 통해 아민 질소에 연결됨), 아릴 또는 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 아민 질소에 연결됨)이다. 대안으로, R' 및 R"는 임의로 연결되어 헤테로알리사이클릭 고리(본 명세서에서 정의한 바와 같음)를 형성할 수 있다. 임의로, R' 및 R" 및 R'''는 수소 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬이다. 임의로, R' 및 R" 중 적어도 하나는 수소이고, 임의로 둘 다 수소이다. 치환될 경우, 아민의 질소 원자에 결합된 R' 및 R" 탄화수소 부분의 탄소 원자는 옥소로 치환되지 않으므로, 이들 기가 본 명세서에서 정의될 때, R' 및 R"는 (예를 들어) 카르보닐, C-카르복시 또는 아미드가 아니다.

본 명세서 전반에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 그룹을 포함한 임의의 포화 지방족 탄화수소를 지칭한다. 바람직하게는, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는다. 수치 범위(예를 들어, "1 내지 20")가 본 명세서에 명시될 때마다 그룹(이 경우 탄화수소)은 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등 최대 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있음을 명시한다. 더 바람직하게는, 알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알킬이다. 가장 바람직하게는, 달리 명시되지 않는 한, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이다. 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환될 경우, 치환기는 예를 들어, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리사이클릭, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오하이드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 설피닐, 설포닐, 설포네이트, 황산염, 시아노, 니트로, 아지드, 포스포닐, 포스피닐, 옥소, 이민, 옥심, 히드라존, 카르보닐, 티오카르보닐, 우레아기, 티오우레아기, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, S-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 설폰아미도, 구아닐, 구아니디닐, 히드라진, 히드라지드, 티오히드라지드 및 아미노일 수 있으며, 이들 용어는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

본 명세서에서, 용어 "알케닐"은 직쇄 및 분지쇄 그룹을 포함하여 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 불포화 지방족 탄화수소를 설명한다. 바람직하게는, 알케닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는다. 더 바람직하게는, 알케닐은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알케닐이다. 가장 바람직하게는, 달리 명시되지 않는 한, 알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알케닐이다. 알케닐기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환된 알케닐은 하나 이상의 치환기를 가질 수 있으며, 각 치환기 그룹은 독립적으로 예를 들어, 알키닐, 사이클로알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리사이클릭, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오하이드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 설피닐, 설포닐, 설포네이트, 황산염, 시아노, 니트로, 아지드, 포스포닐, 포스피닐, 옥소, 이민, 옥심, 히드라존, 카르보닐, 티오카보닐, 우레아기, 티오우레아기, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, S-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 설폰아미도, 구아닐, 구아니디닐, 히드라진, 히드라지드, 티오히드라지드 및 아미노일 수 있다.

본 명세서에서, 용어 "알키닐"은 직쇄 및 분지쇄 그룹을 포함하여 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 불포화 지방족 탄화수소를 설명한다. 바람직하게는, 알키닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는다. 더 바람직하게는, 알키닐은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알키닐이다. 가장 바람직하게는, 달리 명시되지 않는 한, 알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알키닐이다. 알키닐기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환된 알키닐은 하나 이상의 치환기를 가질 수 있으며, 각 치환기 그룹은 독립적으로 예를 들어, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리사이클릭, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오하이드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 설피닐, 설포닐, 설포네이트, 황산염, 시아노, 니트로, 아지드, 포스포닐, 포스피닐, 옥소, 이민, 옥심, 히드라존, 카르보닐, 티오카보닐, 우레아기, 티오우레아기, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, S-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 설폰아미도, 구아닐, 구아니디닐, 히드라진, 히드라지드, 티오히드라지드 및 아미노일 수 있다.

"사이클로알킬"기는 하나 이상의 고리가 완전히 공액된 파이 전자계를 갖지 않는 포화된 불포화 전탄소 모노사이클릭 또는 융합된 고리(즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 그룹을 지칭한다. 사이클로알킬기의 예로는 제한 없이, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산, 사이클로헥사디엔, 사이클로헵탄, 사이클로헵타트리엔 및 아다만탄이다. 사이클로알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환될 경우, 치환기 그룹은 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리사이클릭, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오하이드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 설피닐, 설포닐, 설포네이트, 황산염, 시아노, 니트로, 아지드, 포스포닐, 포스피닐, 옥소, 이민, 옥심, 히드라존, 카르보닐, 티오카르보닐, 우레아기, 티오우레아기, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, S-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 설폰아미도, 구아닐, 구아니디닐, 히드라진, 히드라지드, 티오히드라지드 및 아미노일 수 있으며, 이들 용어는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 사이클로알킬기가 불포화될 경우, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합 및/또는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함할 수 있다.

"아릴"기는 완전히 공액된 파이 전자계를 갖는 전탄소 모노사이클릭 또는 융합 고리 폴리사이클릭(즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리)을 지칭한다. 아릴기의 예로는 페닐, 나프탈레닐 및 안트라세닐이 있다. 아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환될 경우, 치환기 그룹은 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리사이클릭, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오하이드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 설피닐, 설포닐, 설포네이트, 황산염, 시아노, 니트로, 아지드, 포스포닐, 포스피닐, 옥소, 이민, 옥심, 히드라존, 카르보닐, 티오카보닐, 우레아기, 티오우레아기, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, S-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 설폰아미도, 구아닐, 구아니디닐, 히드라진, 히드라지드, 티오히드라지드 및 아미노일 수 있으며, 이들 용어는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

"헤테로아릴"기는 고리에 하나 이상의 원자(예를 들어, 질소, 산소 및 황)를 갖고, 또한 완전히 공액된 파이 전자계를 갖는 모노사이클릭 또는 융합 고리(즉, 인접한 원자 쌍을 공유하는 고리)를 지칭한다. 헤테로아릴기의 예로는 제한 없이, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린 및 퓨린이다. 헤테로아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환될 경우, 치환기 그룹은 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리사이클릭, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오하이드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 설피닐, 설포닐, 설포네이트, 황산염, 시아노, 니트로, 아지드, 포스포닐, 포스피닐, 옥소, 이민, 옥심, 히드라존, 카르보닐, 티오카보닐, 우레아기, 티오우레아기, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, S-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 설폰아미도, 구아닐, 구아니디닐, 히드라진, 히드라지드, 티오히드라지드 및 아미노일 수 있으며, 이들 용어는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

"헤테로알리사이클릭"기는 질소, 산소 및 황과 같은 하나 이상의 원자를 고리(들)에 갖는 모노사이클릭 또는 융합 고리 그룹을 지칭한다. 고리는 또한 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 그러나 고리는 완전히 공액된 파이 전자계를 갖지 않는다. 헤테로알리사이클릭은 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환될 경우, 치환기 그룹은 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리사이클릭, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오하이드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 설피닐, 설포닐, 설포네이트, 황산염, 시아노, 니트로, 아지드, 포스포닐, 포스피닐, 옥소, 이민, 옥심, 히드라존, 카르보닐, 티오카보닐, 우레아기, 티오우레아기, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, S-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 설폰아미도, 구아닐, 구아니디닐, 히드라진, 히드라지드, 티오히드라지드 및 아미노일 수 있으며, 이들 용어는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 대표적인 예로는 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 모르폴린 등이 있다.

"아지드"기는 -N=N⁺=N^- 기를 지칭한다.

"알콕시"기는 본 명세서에 정의된 대로 -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-사이클로알킬 및 -O-헤테로알리사이클릭기 중 임의의 하나를 지칭한다.

"아릴옥시"기는 본 명세서에 정의된 대로 -O-아릴 및 -O-헤테로아릴기 둘 다를 지칭한다.

"하이드록시"기는 -OH 기를 지칭한다.

"티오하이드록시" 또는 "티올"기는 -SH 기를 지칭한다.

"티오알콕시"기는 본 명세서에 정의된 대로 -S-알킬, -S-알케닐, -S-알키닐, -S-사이클로알킬 및 -S-헤테로알리사이클릭기 중 임의의 하나를 지칭한다.

"티오아릴옥시"기는 본 명세서에 정의된 대로 -S-아릴 및 -S-헤테로아릴기 둘 다를 지칭한다.

"카르보닐" 또는 "아실"기는 -C(=O)-R' 기를 지칭하며, 여기서 R'은 상기와 같이 정의된다.

"티오카르보닐"기는 -C(=S)-R' 기를 지칭하며, 여기서 R'은 본 명세서에 정의된 바와 같다.

"C-카르복시"기는 -C(=O)-O-R' 기를 지칭하며, 여기서 R'은 본 명세서에 정의된 바와 같다.

"O-카르복시"기는 R'C(=O)-O- 기를 지칭하며, 여기서 R'은 본 명세서에 정의된 바와 같다.

"카르복실산"기는 -C(=O)OH 기를 지칭한다.

"옥소"기는 =O 기를 지칭한다.

"이민"기는 =N-R' 기를 지칭하며, 여기서 R'은 본 명세서에 정의된 바와 같다.

"옥심"기는 =N-OH 기를 지칭한다.

"히드라존"기는 =N-NR'R" 기를 지칭하며, 여기서 R'과 R"은 각각 본 명세서에 정의된 바와 같다.

"할로"기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.

"설피닐"기는 -S(=O)-R' 기를 지칭하며, 여기서 R'은 본 명세서에 정의된 바와 같다.

"설포닐"기는 -S(=O)2-R' 기를 지칭하며, 여기서 R'은 본 명세서에 정의된 바와 같다.

"설폰산염"기는 -S(=O)2-O-R' 기를 지칭하며, 여기서 R'은 본 명세서에 정의된 바와 같다.

"설페이트"기는 -O-S(=O)2-O-R' 기를 지칭하며, 여기서 R'은 본 명세서에 정의된 바와 같다.

"설폰아마이드" 또는 "설폰아미도"기는 본 명세서에 정의된 바와 같이 S-설폰아미도 및 N-설폰아미도기 모두를 포괄한다.

"S-설폰아미도"기는 -S(=O)₂-NR'R'' 기를 지칭하며, 여기서 R' 및 R''는 각각 본 명세서에 정의된 바와 같다.

"N-설폰아미도"기는 R'S(=O)2-NR''- 기를 지칭하며, 여기서 R' 및 R''는 각각 본 명세서에 정의된 바와 같다.

"O-카르바밀"기는 -OC(=O)-NR'R'' 기를 지칭하며, 여기서 R' 및 R''는 각각 본 명세서에 정의된 바와 같다.

"N-카르바밀"기는 R'OC(=O)-NR''- 기를 지칭하며, 여기서 R'과 R''은 각각 본 명세서에 정의된 바와 같다.

"O-티오카바밀"기는 -OC(=S)-NR'R'' 기를 지칭하며, 여기서 R'과 R''은 각각 본 명세서에 정의된 바와 같다.

"N-티오카바밀"기는 R'OC(=S)NR''- 기를 지칭하며, 여기서 R'과 R''은 각각 본 명세서에 정의된 바와 같다.

"S-티오카바밀"기는 -SC(=O)-NR'R'' 기를 지칭하며, 여기서 R'과 R''은 각각 본 명세서에 정의된 바와 같다.

"아미드" 또는 "아미도"기는 본 명세서에 정의된 바와 같이 C-아미도 및 N-아미도기를 포괄한다.

"C-아미도"기는 -C(=O)-NR'R'' 기를 지칭하며, 여기서 R'과 R''은 각각 본 명세서에 정의된 바와 같다.

"N-아미도"기는 R'C(=O)-NR''- 기를 지칭하며, 여기서 R'과 R''은 각각 본 명세서에 정의된 바와 같다.

"우레아기"는 -N(R')-C(=O)-NR''R''' 기를 지칭하며, 여기서 R', R'' 및 R''은 각각 본 명세서에 정의된 바와 같다.

"티오우레아기"는 -N(R')-C(=S)-NR''R''' 기를 지칭하며, 여기서 R', R'' 및 R''은 각각 본 명세서에 정의된 바와 같다.

"니트로"기는 -NO₂ 기를 지칭한다.

"시아노"기는 기를 지칭한다.

용어 "포스포닐" 또는 "포스포네이트"는 -P(=O)(OR')(OR'') 기를 설명하며, 여기서 R' 및 R''는 상기에서 정의한 바와 같다.

용어 "포스페이트"는 -O-P(=O)(OR')(OR'') 기를 설명하며, 여기서 R' 및 R''는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.

용어 "포스피닐"은 -PR'R'' 기를 설명하며, 여기서 R' 및 R''는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.

용어 "히드라진"은 -NR'-NR"R''' 기를 설명하며, 여기서 R', R" 및 R"'는 상기에서 정의한 바와 같다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "히드라지드"는 -C(=O)-NR'-NR"R"' 기를 설명하며, 여기서 R', R" 및 R'"는 상기에서 정의한 바와 같다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "티오히드라지드"는 -C(=S)-NR'-NR"R"' 기를 설명하며, 여기서 R', R" 및 R'"는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

"구아니디닐"기는 -RaNC(=NRd)-NRbRc 기를 지칭하며, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 본 명세서에서 R' 및 R''에 대해 정의된 바와 같다.

"구아닐" 또는 "구아닌"기는 RaRbNC(=NRd)- 기를 지칭하며, 여기서 Ra, Rb 및 Rd는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

본 명세서에 기술된 임의의 구체예의 경우, 본 명세서에 기술된 각 화합물(치료적 활성제, 흡수 강화제 및 중합체 포함)은 염의 형태, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 전구약물의 형태일 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 문구 "약학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물과 카운터 이온의 하전된 종을 지칭하며, 이는 일반적으로 모 화합물의 용해도 특성을 변경하고/하거나 모 화합물에 의한 유기체에 대한 상당한 자극을 줄이는 데 사용되지만, 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 폐지하지 않는다. 본 명세서에 기술된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 대안으로 화합물의 합성 동안, 예를 들어 반응 혼합물로부터 화합물을 분리하거나 화합물을 재결정하는 과정에서 형성될 수 있다.

본 구체예의 일부 맥락에서, 본 명세서에 기술된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 임의로 산 부가염 및/또는 염기 부가염일 수 있다.

산 부가염은 화합물의 적어도 하나의 염기성(예를 들어, 아민 및/또는 구아니디닐) 기를 포함하고, 이는 양전하 형태(예를 들어, 염기성 기가 양성자화됨)이며, 선택된 산에서 유래된 적어도 하나의 카운터 이온과 결합하여 약학적으로 허용가능한 염을 형성한다. 따라서 본 명세서에 기술된 화합물의 산 부가염은 화합물의 하나 이상의 염기성기 및 산의 하나 이상의 당량 사이에 형성된 복합체일 수 있다.

염기 부가염은 화합물의 적어도 하나의 산성(예를 들어, 카르복실산) 기를 포함하고, 이는 음전하 형태(예를 들어, 산성 기가 탈양성자화됨)이며, 선택된 염기에서 유래된 적어도 하나의 카운터 이온과 결합하여 약학적으로 허용가능한 염을 형성한다. 따라서 본 명세서에 기술된 화합물의 염기 부가염은 화합물의 하나 이상의 산성 기 및 염기의 하나 이상의 당량 사이에 형성된 복합체일 수 있다.

화합물 내의 하전된 그룹과 염 내의 카운터 이온 사이의 화학양론적 비율에 따라, 산 부가염 및/또는 염기 부가염은 단일 부가염 또는 다중 부가염이 될 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 문구 "단일 부가염(mono-addition salt)"은 화합물의 카운터 이온과 하전 형태 사이의 화학양론적 비율이 1:1인 염을 지칭하며, 이때 부가염은 화합물 1몰 당량당 카운터 이온 1몰 당량을 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 문구 "다중 부가염(poly-addition salt)"은 카운터 이온과 화합물의 하전 형태 사이의 화학양론적 비율이 1:1보다 크고, 예를 들어 2:1, 3:1, 4:1 등인 염을 지칭하며, 이때 부가염은 화합물 1몰 당량당 카운터 이온 2몰 당량 이상을 포함한다.

약학적으로 허용가능한 염의 예로는 제한 없이 암모늄 양이온 또는 구아니디늄 양이온과 이의 산 부가염 및/또는 카르복실레이트 음이온과 이의 염기 부가염을 들 수 있다.

염기 부가염에는 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 양이온 카운터 이온이 포함될 수 있다.

산 부가염에는 예를 들어, 염산 부가염을 제공하는 염산, 브롬화수소산 부가염을 제공하는 브롬화수소산, 아세트산 부가염을 제공하는 아세트산, 아스코르브산 부가염을 제공하는 아스코르브산, 베실레이트 부가염을 제공하는 벤젠설폰산, 캄포르설폰산 부가염을 제공하는 캄포르설폰산, 구연산 부가염을 제공하는 구연산, 말레산 부가염을 제공하는 말레산, 말산 부가염을 제공하는 사과산, 메탄설폰산(메실레이트) 부가염을 제공하는 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산 부가염을 제공하는 나프탈렌설폰산, 옥살산 부가염을 제공하는 옥살산, 인산 부가염을 제공하는 인산, p-톨루엔설폰산 부가염을 제공하는 톨루엔설폰산, 석신산 부가염을 제공하는 석신산, 황산 부가염을 제공하는 황산, 타르타르산 부가염을 제공하는 타르타르산 및 트리플루오로아세트산 부가염을 제공하는 트리플루오로아세트산의 다양한 유기산 및 무기산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 이러한 산 부가염은 각각 단일 부가염 또는 다중 부가염일 수 있으며, 이들 용어는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "전구약물"은 체내에서 활성 화합물(예를 들어, 상기에 기술된 화학식의 화합물)로 전환되는 화합물을 지칭한다. 전구약물은 일반적으로 흡수를 향상시키는 것과 같이 투여를 용이하게 하도록 설계된다. 전구약물은 예를 들어, 에스테르기로 변형된 활성 화합물을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 여기서 화합물의 하이드록실기 중 하나 이상이 아실기, 임의로 (C_1-4)-아실(예를 들어, 아세틸)기로 변형되어 에스테르기를 형성하고, 및/또는 화합물의 카르복실산기 중 하나 이상이 알콕시 또는 아릴옥시기, 임의로 (C_1-4)-알콕시(예를 들어, 메틸, 에틸)기로 변형되어 에스테르기를 형성한다.

또한, 본 명세서에 기술된 각 화합물(치료적 활성제, 흡수 강화제 및 중합체 포함)과 이의 염은 용매화물 또는 수화물 형태일 수 있다.

용어 "용매화물"은 용질(본 명세서에 기술된 헤테로고리 화합물)과 용매에 의해 형성되는 다양한 화학양론(예를 들어, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타-, 헥사- 등)의 복합체를 지칭하며, 여기서 용매는 용질의 생물학적 활동을 방해하지 않는다.

용어 "수화물"은 위에서 정의한 바와 같이 용매가 물인 용매화물을 지칭한다.

본 명세서에 기술된 화합물은 다형체(polymorph)로 사용될 수 있으며, 본 구체예는 화합물의 임의의 동형체(isomorph)와 이들의 임의의 조합을 더 포괄한다.

본 명세서에 기술된 화합물 및 구조는 특정 입체이성질체가 구체적으로 표시되지 않는 한, 본 명세서에 기술된 화합물의 거울상이성질체와 부분입체이성질체를 포함하여 임의의 입체이성질체를 포괄한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "거울상이성질체"는 서로의 완전한 반전/반사(거울상 이미지)에 의해서만 그 대응물과 중첩될 수 있는 화합물의 입체이성질체를 지칭한다. 거울상이성질체는 서로를 오른손과 왼손처럼 지칭하기 때문에 "핸디드니스(handedness)"를 갖는다고 한다. 거울상이성질체는 모든 생물계와 같이 그 자체로 핸드니스가 있는 환경에 존재할 때를 제외하고는 동일한 화학적 및 물리적 특성을 갖는다. 본 구체예의 맥락에서, 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 나타낼 수 있으며, 각각은 (R) 또는 (S) 배열과 임의의 조합을 나타내며, 본 발명의 일부 구체예에 따른 화합물은 키랄 중심이 (R) 또는 (S) 배열을 나타낼 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "부분입체이성질체(diastereomers)"는 서로 거울상이성질체가 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체성(Diastereomerism)은 화합물의 두 개 이상의 입체이성질체가 하나 이상에서 서로 다른 구성을 가지고 있지만 모든 동등한 (관련된) 입체중심이 아니며 서로의 거울상이 아닐 때 발생한다. 두 개의 부분입체이성질체가 하나의 입체중심에서만 서로 상이할 때 이들은 에피머(epimers)이다. 각 입체중심(키랄 중심)은 두 가지 다른 구성을 생성하고, 따라서 두 가지 다른 입체이성질체를 생성한다. 본 발명의 맥락에서, 본 발명의 구체예는 입체-구성의 임의의 조합으로 발생하는 다중 키랄 중심을 갖는 화합물, 즉 임의의 부분입체이성질체를 포괄한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "약"은 ±10%를 지칭한다.

용어 "포함하다(comprise)", "포함하는(comprising), "함유하다(include)", "함유하는(including)", "가지는(having)" 및 이들의 활용형은 "포함하되 이에 제한되지 않음"을 의미한다.

용어 "구성되는(consisting of)"은 "포함하고 이에 제한됨"을 의미한다.

용어 "본질적으로 구성되는"은 조성물, 방법 또는 구조가 추가 성분, 단계 및/또는 부분을 포함할 수 있지만, 추가 성분, 단계 및/또는 부분이 청구된 조성물, 방법 또는 구조의 기본적이고 새로운 특성을 실질적으로 변경하지 않는 경우에만 해당한다.

본 출원 전체에서 본 발명의 다양한 구체예는 범위 형식으로 제시될 수 있다. 범위 형식의 설명은 편의와 간결성을 위한 것일 뿐이며, 발명의 범위에 대한 융통성 없는 제한으로 해석되어서는 안 된다. 따라서 범위에 대한 설명은 해당 범위 내의 모든 가능한 하위 범위와 개별 숫자 값을 구체적으로 공개한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위에 대한 설명은 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 하위 범위와 해당 범위 내의 개별 숫자(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6)를 구체적으로 공개한 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위의 폭에 관계없이 적용된다.

본 명세서에서 숫자 범위가 표시될 때마다, 표시된 범위 내의 모든 인용된 숫자(분수 또는 정수)를 포함하는 것을 의미한다. 첫 번째 표시 숫자와 두 번째 표시 숫자 "사이의 범위/범위(ranging/ranges)" 및 첫 번째 표시 숫자 "에서" 두 번째 표시 숫자 "까지의 범위/범위(ranging/ranges)"라는 문구는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되며 첫 번째 및 두 번째 표시 숫자와 그 사이의 모든 분수 및 정수 숫자를 포함하는 것을 의미한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "방법"은 주어진 작업을 달성하기 위한 방식, 수단, 기술 및 절차를 지칭하며, 화학, 약리학, 생물학, 생화학 및 의학 분야의 실무자가 알고 있거나 알려진 방식, 수단, 기술 및 절차를 통해 쉽게 개발할 수 있는 방식, 수단, 기술 및 절차를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "치료(treating)"는 상태의 진행을 폐지, 실질적으로 억제, 늦추거나 역전시키는 것, 상태의 임상적 또는 미용적 증상을 실질적으로 개선하는 것, 상태의 임상적 또는 미용적 증상의 출현을 실질적으로 예방하는 것을 포함한다.

명확성을 위해 개개의 구체예의 맥락에서 기술되는 본 발명의 특정 특징은 또한 단일 구체예로 조합하여 제공될 수도 있다는 점을 인식해야 한다. 반대로, 간결성을 위해 단일 구체예의 맥락에서 기술되는 본 발명의 다양한 특징은 별도로 또는 적절한 하위 조합으로 또는 본 발명의 다른 기술된 구체예에서 적합한 대로 제공될 수도 있다. 다양한 구체예의 맥락에서 기술되는 특정 특징은 해당 구체예가 해당 요소 없이는 작동하지 않는 경우가 아니면 해당 구체예의 필수 특징으로 간주되지 않는다.

본 명세서에 기술된 바와 아래 청구항 섹션에 기술된 바와 같은 본 발명의 다양한 구체예 및 양태는 다음 실시예에서 실험적 지지를 찾는다.

실시예

이제, 상기 설명과 함께 본 발명의 일부 구체예를 비제한적인 방식으로 설명하는 이하의 실시예를 참조한다.

재료 및 방법

재료:

크로스카멜로스 나트륨(PParteck® CCS; crosslinked; CAS No. 74811-65-7)은 Merck에서 구입하였다.

알긴산 나트륨(CAS No. 9005-38-3), 평균 분자량 300-350 kDa, 실온에서 점도 350-500 mPa(가교되지 않음)는 Carl Roth에서 구입하였다.

카르복시메틸셀룰로스 나트륨(CMC), CAS No. 9004-32-4(가교되지 않음), 낮은 점도(실온에서 43 mPa)는 Merck 또는 Ashland에서 구입하였다.

A형 전분 글리콜산 나트륨(Primojel®; 가교됨; CAS No. 9063-38-1), 평균 분자량 2,000 kDa, 실온에서 점도 200 mPa 미만은 DFE Pharma에서 구입하였다.

pH 미터를 사용한 pH 결정:

시험 물질은 다양한 부피의 0.1 M HCl 용액(pH 1.2)에 1, 2, 4, 10, 20, 50, 100 및 150 mg/ml의 농도로 용해하였다. 용액 pH는 ELC-10-00 전극(MRC, Israel) 또는 얇은 전극 HI1083(HANNA instruments Inc.)이 장착된 MP-103 pH-미터(MRC, Israel)를 사용하여 용해 직후와 최대 26시간 후에 pH가 안정적으로 유지되는지 확인하기 위해 결정되었다. 실험 기간 동안 얻은 가장 높은 pH 값을 기록하여 각 물질의 산 중화 능력을 비교하였다.

기타 pH 측정은 시험된 배지에 적합한 비색 pH 지시약 용액을 첨가하여 수행하였다.

실시예 1: 모의 위액에서 pH에 대한 염기성 중합체의 효과

HCl 용액을 모의 위액으로 사용하여 위액에 대한 염기성 중합체의 효과와 위액에서 SNAC의 거동에 대한 효과를 조사하였다.

SNAC와 염기성 중합체인 알긴산 나트륨, 비가교(Na-CMC) 및 가교(크로스카멜로스 나트륨, CCS) 형태의 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨(SSG)은 위의 재료 및 방법 섹션에 설명된 대로 다양한 부피의 0.1 M HCl 용액(pH 1.2)에 1, 2, 4, 10, 20, 50, 100 및 150 mg/ml의 농도로 용해하고, 용액 pH는 ELC-10-00 전극(MRC, Israel)이 장착된 MP-103 pH-미터(MRC, Israel)를 사용하여 결정하였다.

도 1에 도시된 바와 같이, HCl 용액(pH 1.2)에 첨가 시, SNAC은 빠르게 용해되고 농도 의존적 방식으로 pH를 상승시켰으며, 여기서 용해 후 5분 후 pH는 10 mg/ml SNAC를 첨가 시 약 1.5, 20 mg/ml SNAC를 첨가 시 6.5, 100 mg/ml SNAC를 첨가 시 약 7.5였다.

이러한 결과는 SNAC의 상당 부분이 위장 조건에서 염에서 해당 카르복실산(NAC)으로 전환된다는 것을 보여준다. 즉, NAC는 염보다 물에 훨씬 덜 녹으며 효과적인 투과 강화제가 아니다.

펩신에 의한 펩타이드 단백질 분해에 대한 pH의 효과는 13.5 ㎍/ml의 인간 부갑상선 호르몬(1-34)(hPTH(1-34))을 150 ㎍/ml의 펩신과 다양한 pH 값에서 인큐베이션하고, 남은 hPTH(1-34)의 백분율을 결정하여 확인하였다. 37℃에서 150 ㎍/ml의 펩신에 첨가했을 때 남은 hPTH(1-34)의 양은 다양한 pH 값을 가진 배지에서 확인한 다음, 즉시(10초) 와류하고 4℃, 4000 RCF에서 3분간 원심분리하였다. 다음 배지를 사용하였다: 0.01M HCl과 NaCl로 만든 모의 위액(pH 2); 프탈레이트 완충액(pH 4 또는 5); 인산 완충액(pH 6 또는 7).

도 2에 도시된 바와 같이, pH가 약 pH 6 이상으로 증가했을 때 hPTH(1-34)의 단백질 분해가 억제되었다.

위의 결과를 종합해 보면, SNAC은 흡수 강화제의 활성 염 형태의 적어도 한 부분을 잃는 대가로 pH를 높여 위장 조건에서 펩신에 의한 펩타이드 분해를 억제할 수 있음을 나타낸다.

흡수 강화제의 활성 형태의 손실을 줄이면서 pH를 유익하게 상승시키기 위해, 카르복실레이트기(알긴산 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 크로스카멜로스나트륨)를 함유한 다양한 농도의 다양한 중합체가 0.1M HCl 용액(pH 1.2)에 첨가되었을 때 pH에 미치는 효과도 평가되었다. 도 3A는 ELC-10-00 전극(MRC, Israel)이 장착된 MP-103 pH-미터(MRC, Israel)를 사용하여 결정한 pH 값을 나타내고, 도 3B는 얇은 전극 HI1083(HANNA instruments Inc.)이 장착된 MP-103 pH-미터(MRC, Israel)를 사용하여 결정한 pH 값을 나타낸다.

도 3A 및 3B에 나타난 바와 같이, 시험된 중합체 각각은 농도 의존적으로 pH가 증가하는 경향을 보였으며, 시험된 농도가 높을수록 약 4-4.5의 pH 값이 얻어졌다.

알긴산 나트륨, Na-CMC, CCS 및 전분 글리콜산 나트륨을 시험한 분말은 수용성 배지에 첨가하면 겔(다양한 점도)을 형성하고, 이러한 겔에서 중합체의 분산은 불균일할 수 있다. 중합체의 산 중화 능력이 겔에서 중합체의 농도에 의해 결정되는지 평가하기 위해, 혼합하지 않고 산성 배지에 분말 형태의 중합체를 삽입하여 예비 연구를 수행하였다. pH 값은 적절한 pH 지시약 용액을 사용하여 결정하였다.

분말 형태의 중합체는 국소적 산 중화 효과를 나타냈다: 전분 글리콜산 나트륨은 강한 산 중화로 빠르게 용해되었고, 크로스카멜로스 나트륨은 약한 산 중화로 빠르게 용해되었으며, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨은 잘 용해되지 않았지만 약간의 산 중화를 보였고, 알긴산 나트륨은 산 중화를 거의 보이지 않았다(데이터 미제시).

이러한 결과는 시험된 중합체 중 전분 글리콜산 나트륨(및 어느 정도 크로스카멜로스 나트륨)이 분말 형태에서 특히 강력한 국소 산 중화 효과를 가지므로 SNAC과 같은 흡수 강화제가 포함된 비장용 코팅 제형에 특히 적합하다는 것을 보여준다.

어떤 특별한 이론에 얽매이지 않지만, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨과 알긴산 나트륨의 제한적인 효과는 물이 고분자 매트릭스에 천천히 침투하는 것과 관련이 있는 반면, 전분 글리콜산 나트륨의 특히 효과적인 산 중화 효과는 적어도 부분적으로는 빠른 물 흡수(팽창)와 관련이 있는 것으로 생각된다.

전분 글리콜산 나트륨과 크로스카멜로스 나트륨이 가장 강한 국소적 산 중화 능력을 보였으므로, 이들 중합체를 이용하여 추가 실험을 수행하였다.

중합체의 최대 산 중화 용량을 평가하기 위해 각 중합체를 정제 형태로 압축하여 실험을 반복하였다.

예비 연구에서, 6 mm 펀치와 2톤 압축력을 사용하여 전분 글리콜산 나트륨 또는 크로스카멜로스 나트륨으로부터 평평한 둥근 100 mg 정제를 형성하고, 정제를 다양한 pH 수준(1.2, 1.5 또는 2.0)에서 40 ml HCl 용액(정적 용해)에 넣었다. 수조를 사용하여 37℃의 온도를 유지하였다. 결과 pH 값은 적절한 pH 지시약 용액을 사용하여 결정하였다.

전분 글리콜산 나트륨과 크로스카멜로스 나트륨 정제는 서로 다른 팽창 패턴을 보였지만, HCl 용액에서 비슷한 중화 강도를 보였다(데이터 미제시). 전분 글리콜산 나트륨 정제는 각 시험 초기 pH에서 크로스카멜로스 나트륨 정제보다 더 강한 산 중화 효과를 보였다(초기 pH가 높을수록 국소 산 중화 효과가 더 컸다).

이러한 결과는 전분 글리콜산 나트륨과 크로스카멜로스 나트륨이 위액의 pH를 적어도 약 4로 높이는 데 비슷한 효능이 있을 수 있지만, 전분 글리콜산 나트륨이 크로스카멜로스 나트륨보다 위액의 pH를 적어도 약 5로 높이는 데 더 효과적이라는 것을 나타내며, 이는 전분 글리콜산 나트륨이 크로스카멜로스 나트륨보다 산 중화에 더 효과적이라는 것을 나타내는 것이다.

추가 연구에서는 8 mm 원형 펀치와 1.5톤 압축력으로 100 mg의 전분 글리콜산 나트륨 정제를 제조하였다. 정제는 50 ml의 0.01M HCl 용액(pH 2.0, 37℃)이 들어 있는 무게 측정 보트에서 흔들지 않고 용해시키고 국소 pH를 결정하였다.

용액에 지시약을 첨가하여 정제 근처의 pH를 결정한 결과, 해당 부위의 pH는 약 7인 것으로 나타났다.

이러한 결과는 전분 글리콜산 나트륨이 국소 pH를 SNAC의 pKa인 pH 5보다 훨씬 높여서 SNAC 및 관련 화합물의 흡수 강화제로서의 작용에 효과적인 농도에서 SNAC의 용해를 촉진하고, (낮은 pH에서만 활성화되는) 펩신에 의한 펩타이드 분해를 억제한다는 것을 나타낸다.

어떤 특별한 이론에 얽매이지 않지만, 관찰된 pH 증가의 국소적 특성은 중합체 용해(습윤 시 수화 및 이완) 시 형성되는 점성 겔과 관련이 있는 것으로 생각되며, 이는 외부에서 더 높은 pH를 가진 국소 영역으로의 산의 이동을 제한한다. 또한 이러한 불균일성으로 인해 국소 pH의 결정이 전체 배지의 pH보다 더 관련성 있는 매개변수를 나타낸다고 생각된다. 예를 들어, 일반적으로 배지 전체의 pH 증가가 더 작은 것(도 3A-B)은 산이 효과적으로 중화되는 정제에 인접한 영역의 pH와 pH가 덜 영향을 받는 원위 영역의 pH의 평균을 반영하는 것으로 설명할 수 있다.

추가 연구에서 8 mm 원형 펀치와 2톤 압축력을 사용하여 다양한 중합체(예를 들어, 전분 글리콜산 나트륨, 크로스카멜로스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 및 알긴산 나트륨)로 100 mg 정제를 형성하였다. 정제를 0.01M HCl 용액(pH 2.0, 37℃)에 넣었을 때 국소 pH에 미치는 정제의 효과를 비교하였다. pH는 용액에 지시약을 첨가하여 결정하였다.

전분 글리콜산 나트륨 정제는 빠르게 부풀어 붕괴되었고, 강한 국소 산 중화 효과를 나타냈다; 크로스카멜로스 나트륨 정제도 빠르게 붕괴되었지만, 약한 국소 산 중화 효과를 나타냈다; 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 정제는 느리게 부풀어 오르고 약간의 국소 산 중화를 나타냈다; 및 알긴산 나트륨 정제는 그대로 유지되었고, 국소 산 중화 효과가 거의 나타나지 않았다(데이터 미제시).

또한, 음이온기가 없는 중합체인 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)로 제조한 대조군 정제를 비슷한 방식으로 시험한 결과, pH에 눈에 띄는 영향이 나타나지 않았다.

정제의 점진적인 수화로 인해 팽창된 매트릭스의 중합체의 산 중화 효과가 불균일할 수 있다. 따라서 정제 매트릭스의 다른 위치에서의 pH는 다음과 같이 추가 실험 세트에서 평가되었다.

알긴산 나트륨, Na-CMC, CCS 또는 전분 글리콜산 나트륨(SSG)에서 10 mm 원형 펀치와 1톤 압축력으로 200 mg 정제를 제조하였다. 각 정제는 100 ml 0.01M HCl 용액(pH 2.0, 실온)이 담긴 접시 중앙에 놓고 수화 후, 도 6A(SSG), 6B(CCS), 6C(Na-CMC; CMC-Na) 및 6D(알긴산 나트륨; Alg-Na)에 도시된 바와 같이 팽창된 정제 매트릭스의 네 가지 다른 지점에서 국소 pH를 결정하였고, 다음과 같다: (i) 형성된 겔 경계 외부의 HCl 용액(팽창된 매트릭스 표면에서 약 2-3 cm); (ii) 팽창된 매트릭스 표면에서; (iii) 팽창된 매트릭스의 표면과 중심 사이의 중간 거리(표면과 중심에서 각각 약 0.5-1 cm); 및 (iv) 팽창된 매트릭스의 중심. 얇은 전극이 있는 pH 미터를 사용하여 정제 내부의 국소 pH를 측정할 수 있었다("재료 및 방법" 섹션에 설명된 대로).

도 6A-D에 도시된 바와 같이, SSG 정제는 빠르게 팽창하고 붕괴되었으며, 팽창된 매트릭스의 중앙에서 pH 5.7에 도달하는 강력한 국소 산 중화 효과를 생성하였다(도 6A). CCS 정제도 빠르게 팽창했으며, 약간 더 약한 국소 산 중화 효과를 생성하였다(도 6B). CMC-Na 정제는 느리게 팽창했으며 강력한 국소 산 중화를 나타냈고(도 6C); 및 Alg-Na 정제는 CCS와 유사한 가장 느린 팽창 속도와 국소 산 중화를 나타냈다(도 6D). 시험된 모든 중합체의 경우, 팽창된 매트릭스의 중앙에서 측정된 pH 값이 다른 영역보다 높았으며, 이는 중합체의 농도 의존적 산 중화 용량을 더욱 뒷받침한다.

이 두 가지 실험 세트의 결과는 시험된 모든 알칼리성 중합체의 경우 매트릭스 내부의 국소 pH가 약 5-6까지 증가한다는 것을 보여준다. 이러한 pH 값은 SNAC의 pKa가 약 5이기 때문에 용해성 염 형태로 SNAC를 유지하기 위한 원하는 pH와 일치한다. 따라서 이러한 pH 증가는 SNAC의 침전을 줄이고 결과적으로 흡수 강화제로서의 작용(및 기타 흡수 강화제)에 필요한 용해된 SNAC의 더 높은 농도를 달성한다. 국소 pH 증가는 또한 펩신(낮은 pH에서만 활성화됨)에 의한 펩타이드 분해를 억제한다. 이러한 결과는 알칼리성(염기성) 중합체가 산성 용액에서 제한된 확산을 나타내고 따라서 주로 국소적인 방식으로 pH에 영향을 미침으로써 pH에 더 강하고 및/또는 더 오래 지속되는 효과를 가져올 수 있음을 추가로 나타낸다.

또 다른 실험 세트에서, 높은 국소 pH를 생성하는 빠른 팽창 중합체의 예인 SSG와 높은 국소 pH를 생성하는 느린 팽창 중합체의 예인 CMC-Na를 돼지 위액(진정된 성체 암컷 가축 돼지, sus scrofa domesticus에서 내시경으로 채취)에서 추가로 시험하였다. 각 중합체에서 10 mm 원형 펀치와 1톤 압축력으로 200 mg 정제를 제조하였다. 각 정제를 실온에서 돼지 위액 100 ml가 들어 있는 접시 중앙에 놓고 수화(습윤) 후, 팽창된 정제 매트릭스(i)-(iv)의 네 가지 다른 지점에서 국소 pH를 결정하였다(도 6A-D에 표시된 데이터에 대해 위에서 설명한 대로). 결과는 SSG의 경우 도 7A에, CMC-Na의 경우 도 7B에 표시되어 있으며 각각 도 6A 및 6C에 도시된 결과와 유사하다.

위의 결과를 종합해 보면, 알칼리기 함유 중합체, 특히 전분 글리콜산 나트륨과 크로스카멜로스 나트륨은 국소 영역(예를 들어, 위 내부)에서 산을 효과적으로 중화할 수 있으며, 이를 통해 해당 영역 내에서 SNAC의 양성자화와 불활성화, 그리고 펩신에 의한 펩타이드의 분해를 줄일 수 있다. 이 현상은 중합체, SNAC 및 펩타이드 또는 폴리펩타이드가 공동 국소화(예를 들어, 단일 투여 형태 내)되어 펩타이드 또는 폴리펩타이드의 장기간 SNAC 유도 흡수를 허용하는 경우 특히 중요하다.

실시예 2: 생체 내 쥐 모델에서 펩타이드 흡수에 대한 전분 글리콜산 나트륨의 효과

약물 흡수를 촉진하는 전분 글리콜산 나트륨(SSG)의 능력은 테리파라타이드(hPTH(1-34))를 모델 펩타이드 약물로, SNAC를 모델 흡수 강화제로 사용하여 생체 내 쥐 모델에서 평가되었다.

제형은 표 1에 제시된 조성으로 제조되었다. 모든 물질은 건조 분말 형태였고 유발과 유봉을 사용하여 기하학적으로 혼합하였다. 그 후, 2 mm 펀치와 0.5 ton/cm²로 설정된 다이를 사용하여 혼합물에서 미니 정제를 제조하였다.

다양한 시험군의 쥐에게 투여된 예시적 제형의 조성(90 ㎍ hPTH(1-34), 약 14.4 mg SNAC 및 약 0.15 mg 스테아르산 마그네슘을 포함)

제형	대두 트립신 억제제(mg)	전분 글리콜산 나트륨 (mg)	총 복용량 중량(mg)	쥐의 수
SNAC + SBTI + 20 % SSG	약 0.5	3.6	18.6	6
SNAC + 30 % SSG	0	4.37	18.9	5
SNAC + SBTI	약 0.5	0	15.0	7
SNAC	0	0	14.6	8

수컷 위스타 쥐(250-300g)를 서로 다른 제형(표 1에 기술된 대로)을 투여한 그룹으로 나누었다. 실험 전날 밤과 실험 중에는 음식을 섭취하지 못하게 했고, 실험 1시간 전과 실험 중에는 물을 섭취하지 못하게 했다. 쥐에게 미니 정제를 투여하는 것은 맞춤형 위내 주입법을 사용하여 수행하였다. 미리 정해진 시점에 뺨에서 혈액을 채취하였다. 혈장을 분리하고, 혈장 또는 세포 배양 배지(Quidel Corp. Athens, OH, USA; Cat. No. 60-3900)에서 hPTH(1-34)를 측정하기 위한 시중에서 판매하는 Elisa 키트를 사용하여 hPTH(1-34)를 정량화하였다.

도 4 및 아래 표 2에 도시된 바와 같이, SBTI가 포함된 예시적 제형에 20%의 전분 글리콜산 나트륨을 포함시키면 전분 글리콜산 나트륨이 없는 해당 제형에 비해 중간 Cmax 및 AUC(곡선 아래 면적)가 약 1.5배 더 높았다.

도 5 및 아래 표 2에 도시된 바와 같이, 예시적 제형(SBTI 없음)에 30%의 전분 글리콜산 나트륨을 포함시키면 전분 글리콜산 나트륨이 없는 해당 제형에 비해 중간 Cmax 및 AUC(곡선 아래 면적)가 약 4배 더 높았다.

도 4 및 5에 추가로 도시된 바와 같이, 전분 글리콜산 나트륨은 제거 단계 동안 혈장 내 hPTH(1-34) 수준을 증가시켜 흡수가 연장되었음을 나타낸다.

수컷 위스타 쥐에게 제형을 경구 투여한 후의 예시적 제형의 hPTH(1-34)에 대한 약동학적 매개변수(범위가 있는 중간값)

제형	Cmax (pg/ml)	AUC(0-last) (minutes*pg/ml)	Tmax (minutes)	쥐의 수
SNAC + SBTI + 20 % SSG	1025 (154-2990)	23182 (3731-62856)	10 (5-30)	6
SNAC + 30 % SSG	1633 (330-20652)	38015 (7001-414106)	20 (10-45)	5
SNAC + SBTI	739 (92-1240)	14151 (1949-34046)	15 (5-15)	7
SNAC	456 (212-1590)	8474 (4416-25311)	10 (10-30)	8

이러한 결과는 실시예 1의 결과를 뒷받침하며, SNAC과 같은 흡수 강화제와 함께 투여 시 폴리펩타이드의 흡수를 현저히 증가시키고, 프로테아제 억제제가 있거나 없는 상황에서 모두 약동학적 프로파일을 조절하는 전분 글리콜산 나트륨의 능력을 확인한다.

실시예 3: 생체 돼지 모델에서 펩타이드 흡수에 대한 전분 글리콜산 나트륨의 효과

약물 흡수를 촉진하는 전분 글리콜산 나트륨(SSG)의 능력은 생체 내 돼지 모델에서 추가로 평가되었으며, 이를 통해 테리파라타이드(hPTH(1-34))를 모델 펩타이드 약물로, SNAC를 모델 흡수 강화제로 사용하여 인간에서 사용하기 위한 기존 치수의 단위 투여 형태를 시험할 수 있었다.

25% SSG가 있거나 없는 제형은 표 3에 제시된 조성으로 제조되었다. 모든 물질은 건조 분말 형태였으며 유발과 유봉을 사용하여 기하학적으로 혼합하였다. 그런 다음 수동 프레스를 사용하여 혼합물에서 정제를 제조하였다.

획득한 정제는 암컷 신클레어 미니돼지(18-20kg)에게 다른 방문 시 경구 투여하였다. 돼지는 실험 전날 밤과 실험 중에 먹이를 주지 않았고, 실험 1시간 전과 실험 중에 물을 주지 않았다. 투여는 약 30ml의 물과 함께 경구 투여를 위한 맞춤형 장치를 통해 용이하게 진행되었다. 혈액은 미리 정해진 시점에 체내 삽입관을 통해 경정맥에서 채취하였다. 혈장을 분리하고, 혈장 또는 세포 배양 배지에서 hPTH(1-34)를 측정하기 위한 시중에서 판매되는 Elisa 키트(Quidel Corp. Athens, OH, USA; Cat# 60-3900)를 사용하여 hPTH(1-34)를 정량화하였다.

25% SSG를 포함하거나 포함하지 않는, 테리파라타이드(hPTH(1-34)), SNAC 및 스테아르산 마그네슘을 포함하는 돼지에게 투여되는 예시적 제형의 조성

제형	hPTH(1-34) (mg)	SNAC (mg)	Mg Stearate (mg)	SSG (mg)	총 무게 (mg)
SNAC 1 정제 (8 mm)	1	166	0.17	---	167
SNAC + SSG 1 정제 (8 mm)	1	166	0.17	55	222
SNAC 22 정제 (2 mm)	1	166	0.17	---	167
SNAC + SSG 22 정제 (2 mm)	1	166	0.17	55	222

표 4에 도시된 바와 같이, 전분 글리콜산 나트륨을 함유한 제형은 전분 글리콜산 나트륨이 없는 해당 제형보다 일관되게 더 높은 Cmax 및 AUC 값을 생성하였으며, 제거 단계에서도 혈장 수치가 더 높게 유지되었다.

이러한 결과는 알칼리기 함유 중합체가 흡수 강화제의 존재 하에서 폴리펩타이드의 흡수를 강화시키는 능력을 더욱 확인한다.

암컷 신클레어 미니돼지에게 경구 투여한 예시적 제형의 테리파라타이드(hPTH(1-34)) 약동학적 매개변수(중앙값 ± SEM)(a. Wilcoxon 부호 순위 검정에 의한 대응군과 비교한 p<0.05)

제형	hPTH(1-34) (mg)	Cmax (pg/ml)	AUC(0-last) (min*pg/ml)	N (돼지)
SNAC 1 정제 (8 mm)	1	약 95	약 1480	6
SNAC + SSG 1 정제 (8 mm)	1	약 160	약 5490a	6
SNAC 22 정제 (2 mm)	1	약 33	약 500	4
SNAC + SSG 22 정제 (2 mm)	1	약 58	약 1300	4

본 발명은 특정 구체예와 관련하여 기술되었지만, 많은 대안, 수정 및 변형이 당업자에게는 명백할 것이다. 따라서 첨부된 청구항의 정신 및 광범위한 범위에 속하는 모든 대안, 수정 및 변형을 포괄하도록 의도되었다.

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Claims (26)

1. 치료적 활성제로 부갑상선 호르몬; 흡수 강화제; 및 복수의 알칼리기를 포함하는 중합체를 포함하되,
   조성물 내 상기 중합체의 농도는 조성물의 총 중량의 적어도 10 중량%이고, 상기 흡수 강화제는 치환 또는 비치환 지방산 또는 이의 염인 약학 조성물.
2. 제1항에 있어서,
   상기 알칼리기는 카르복실레이트기 및/또는 아민기인 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
   상기 알칼리기의 적어도 한 부분은 카르복실레이트기인 조성물.
4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
   상기 카르복실레이트기의 적어도 한 부분은 약학적으로 허용가능한 염의 형태인 조성물.
5. 제4항에 있어서,
   상기 카르복실레이트기의 적어도 한 부분은 나트륨 염의 형태인 조성물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 흡수 강화제는 NAC(8-N-(2-hydroxybenzoyl)aminocaprylic acid), NAD(10-N-(2-hydroxybenzoyl)aminodecanoic acid), 5-CNAC(8-N-(5-chlorosalicyloyl)aminocaprylic acid), 4-MOAC(8-N-(2-hydroxy-4-methoxybenzoyl)aminocaprylic acid), 4-CNAB(4-[(4-chloro-2-hydroxy-benzoyl)amino]butanoic acid) 및 이들의 염으로부터 선택되는 조성물.
7. 제6항에 있어서,
   상기 흡수 강화제는 NAC 또는 이의 염을 포함하는 조성물.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 흡수 강화제의 농도는 적어도 50 중량%인 조성물.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 중합체의 농도는 적어도 20 중량%인 조성물.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 흡수 강화제 및 상기 중합체의 총 농도는 적어도 80 중량%인 조성물.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물 내 상기 알칼리기의 농도는 그램 당 적어도 0.1 밀리몰인 조성물.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 중합체는 가교된 중합체인 조성물.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 중합체는 다당류를 포함하는 조성물.
14. 제13항에 있어서,
    상기 다당류는 전분 유도체 및 셀룰로스 유도체로부터 선택되는 조성물.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 중합체는 카르복시메틸기를 포함하는 조성물.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 중합체는 1.2 내지 7.5의 pKa를 특징으로 하는 조성물.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 중합체는 전분 글리콜산 나트륨 및/또는 크로스카멜로스 나트륨인 조성물.
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    경구 투여 시 조성물의 Cmax 및/또는 생체이용률은 상기 중합체가 없는 상응하는 조성물의 Cmax 및/또는 생체이용률보다 적어도 50% 더 높은 조성물.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료적 활성제는 테리파라타이드(teriparatide)이거나 이를 포함하는 조성물.
20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료적 활성제는 에네보파라타이드(eneboparatide, AZP-3601)이거나 이를 포함하는 조성물.
21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    단위 투여 형태의 형태인 조성물.
22. 제21항에 있어서,
    단위 투여 형태 내 상기 알칼리기의 양은 적어도 0.03 밀리몰인 조성물.
23. 제21항 또는 제22항에 있어서,
    상기 단위 투여 형태는 적어도 50 mg의 상기 흡수 강화제를 포함하는 조성물.
24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단위 투여 형태는 하나 이상의 정제를 포함하는 조성물.
25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료적 활성제에 의해 치료가능한 상태의 치료에 사용되며, 상기 치료는 조성물의 경구 투여를 포함하는 조성물.
26. 제25항에 있어서,
    상기 상태는 골다공증, 골 골절 또는 골 결손과 관련된 상태, 골관절염 및 저갑상선기능저하증으로부터 선택되는 조성물.