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KR20240135884A - Tfpi 길항제의 투여량 섭생법 - Google Patents

Tfpi 길항제의 투여량 섭생법 Download PDF

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KR20240135884A
KR20240135884A KR1020247029543A KR20247029543A KR20240135884A KR 20240135884 A KR20240135884 A KR 20240135884A KR 1020247029543 A KR1020247029543 A KR 1020247029543A KR 20247029543 A KR20247029543 A KR 20247029543A KR 20240135884 A KR20240135884 A KR 20240135884A
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KR
South Korea
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ser
antibody
abr
gly
thr
Prior art date
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Application number
KR1020247029543A
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English (en)
Inventor
통 주
스티븐 아킨
매튜 에이치 카디날
차이 니 림
사티아프라카쉬 나야크
Original Assignee
화이자 인코포레이티드
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Publication date
Application filed by 화이자 인코포레이티드 filed Critical 화이자 인코포레이티드
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Abstract

항-TFPI 항체를 사용한 응고 장애의 치료를 위한 투여 섭생법이 제공된다. 상기 방법은 이를 필요로 하는 개체에게 항-TFPI 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 약 50 내지 500 mg의 초기 투여량으로 투여하는 단계를 포함한다.

Description

TFPI 길항제의 투여량 섭생법{DOSAGE REGIMEN FOR TFPI ANTAGONISTS}
관련 출원의 상호참조
본원은 그 전문이 본원에 참고로 포함된 미국 가출원 제62/802,401호(출원일: 2019년 2월 7일) 및 제62/744,481호(출원일: 2018년 10월 11일)를 우선권 주장한다.
서열목록 참조
본원은 EFS-웹을 통해 전자 출원되었고, .txt 포맷의 전자 제출된 서열목록을 포함한다. .txt 파일은 42,589 byte의 크기를 갖는 제목 "PC72450A_Sequence_Listing_ST25.txt"(생성일: 2019년 8월 12일)의 서열목록을 포함한다. 상기 .txt 파일에 포함된 서열목록은 본원의 일부이며 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 TFPI 길항제 항체의 투여량 섭생법에 관한 것이다.
혈우병 A 및 B는 각각 혈장 단백질 인자 VIII(FVIII) 또는 인자 IX(FIX)의 기능적 결함을 야기하는 X-연결된 유전 장애이다. 혈우병의 임상 중증도는 응고 인자 활성의 잔류 수준과 관련된다. 1% 미만의 인자 활성은 중증 표현형과 관련되고, 중등도 혈우병은 2 내지 5%의 인자 활성과 관련되고, 경증은 5 내지 40%의 인자 활성과 관련된다. 본원은 그 전문이 본원에 참고로 포함된 미국 가출원 제62/514,242호(출원일: 2017년 6월 2일) 및 제62/663,082호(2018년 4월 26일)를 우선권 주장한다.
이들 장애의 표준 치료는 정맥내 주입을 통한 손실 응고 인자의 대체이다. 대체 인자는 통상적으로 재조합 단백질, 예컨대 Xyntha(인자 VIII) 또는 BeneFIX(FIX)이나, 다양한 순도의 혈장 유래된 제품이 여전히 사용되고 있다. 효과적인 예방적 치료는 매주 3 내지 4회의 인자의 정맥내 주사를 필요로 하며, 이는 준수하기 어려우며 삶의 질을 떨어뜨린다. 또한, 치료 비용이 응고 인자 제조의 복잡성으로 인해 고가이다. 또한, 상당한 수의 환자, 중증 혈우병 A 환자의 최대 32%가 투여된 인자에 대한 중화 항체를 발달시키고, 이는 이들 유전자에 돌연변이를 갖는 환자에 의해 외래 단백질로서 보인다. 이들 환자는 대안적 치료 방법, 예컨대 우회 인자(bypass factor), 인자 VIIa를 필요로 한다(NovoSeven).
치료에 대한 대안적 접근법은 온전한 외인성 경로를 증가시킴으로써 대체 인자의 필요성을 우회하는 것이다. 혈우병 환자는 이의 온전한 외인성 경로를 통해 출혈을 중단시키는 약간의 능력을 가지나; 이는 주된 출혈을 중단시키거나 자연 출혈을 예방하기에는 충분하지 않다. 외인성 경로는 조직 인자 경로 억제제(TFPI)에 의해 신속히 차단되기 때문에 보호를 제공하기에 불충분하다.
WO 2017/029583은 TFPI 길항제 항체 및 이의 용도를 개시하며, 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 감소된 투여 빈도로 효과적인 예방적 보호를 제공하고 대체 전달 경로(예를 들어 피하)를 허용하는 TFPI 길항제 항체에 대한 투여 섭생법을 확인해야 하는 충족되지 않은 상당한 필요성이 존재한다.
조직 인자 경로 억제제(TFPI)에 결합하는 항체(및 이의 항원 결합 단편)의 투여 섭생법이 본원에 개시되고 예시된다. 당업자는 단지 통상적 실험을 사용하여 본원에 기재된 본 발명의 구체적 실시양태의 많은 등가물을 알거나 알아낼 수 있다. 이러한 등가물은 하기 실시양태(E)에 의해 포함되도록 의도된다.
E1. 출혈 시간의 단축이 필요한 개체에게 조직 인자 경로 억제제(TFPI)의 쿠니츠 도메인 2(K2)의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 약 50 내지 약 500 mg의 초기 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는 출혈 시간을 단축하는 방법으로서, 상기 에피토프가 서열번호 2의 넘버링에 따른 잔기 Ile105, Arg107 및 Leu131을 포함하는, 방법.
E2. 혈액 응고 결함증 또는 출혈 장애의 치료 또는 예방이 필요한 개체에게 조직 인자 경로 억제제(TFPI)의 쿠니츠 도메인 2(K2)의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 약 50 내지 약 500 mg의 초기 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는 혈액 응고 결함증 또는 출혈 장애를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 상기 에피토프가 서열번호 2의 넘버링에 따른 잔기 Ile105, Arg107 및 Leu131을 포함하는, 방법.
E3. 혈우병 A, B 또는 C의 치료 또는 예방이 필요한 개체에게 조직 인자 경로 억제제(TFPI)의 쿠니츠 도메인 2(K2)의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 약 50 내지 약 500 mg의 초기 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는 혈우병 A, B 또는 C를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 상기 에피토프가 서열번호 2의 넘버링에 따른 잔기 Ile105, Arg107 및 Leu131을 포함하는, 방법.
E4. 폰빌레브란트병(vWD)의 치료 또는 예방이 필요한 개체에게 조직 인자 경로 억제제(TFPI)의 쿠니츠 도메인 2(K2)의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 약 50 내지 약 500 mg의 초기 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는 폰빌레브란트병(vWD)을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 상기 에피토프가 서열번호 2의 넘버링에 따른 잔기 Ile105, Arg107 및 Leu131을 포함하는, 방법.
E5. TFPI의 활성의 감소가 필요한 개체에게 조직 인자 경로 억제제(TFPI)의 쿠니츠 도메인 2(K2)의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 약 50 내지 약 500 mg의 초기 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는 TFPI의 활성을 감소시키는 방법으로서, 상기 에피토프가 서열번호 2의 넘버링에 따른 잔기 Ile105, Arg107 및 Leu131을 포함하는, 방법.
E6. E1 내지 E5 중 어느 하나에 있어서, 초기 투여량이 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg 및 약 500 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
E7. E1 내지 E6 중 어느 하나에 있어서, 초기 투여량이 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 약 450 mg, 475 mg 및 500 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
E8. E1 내지 E7 중 어느 하나에 있어서, 초기 투여량이 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg 및 약 450 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
E9. E1 내지 E8 중 어느 하나에 있어서, 초기 투여량이 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg 및 약 450 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
E10. E1 내지 E9 중 어느 하나에 있어서, 초기 투여량이 약 150 mg인, 방법.
E11. E1 내지 E9 중 어느 하나에 있어서, 초기 투여량이 약 200 mg인, 방법.
E12. E1 내지 E9 중 어느 하나에 있어서, 초기 투여량이 약 250 mg인, 방법.
E13. E1 내지 E9 중 어느 하나에 있어서, 초기 투여량이 약 300 mg인, 방법.
E14. E1 내지 E9 중 어느 하나에 있어서, 초기 투여량이 300 mg인, 방법.
E15. E1 내지 E9 중 어느 하나에 있어서, 초기 투여량이 약 350 mg인, 방법.
E16. E1 내지 E9 중 어느 하나에 있어서, 초기 투여량이 약 400 mg인, 방법.
E17. E1 내지 E9 중 어느 하나에 있어서, 초기 투여량이 약 450 mg인, 방법.
E18. E1 내지 E16 중 어느 하나에 있어서, 개체에게 1회 이상의 후속 투여량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
E19. E18에 있어서, 1회 이상의 후속 투여량이 초기 투여량과 대략 동일하거나 그보다 적거나 그보다 많은 양으로 투여되는, 방법.
E20. E19에 있어서, 1회 이상의 후속 투여량이 초기 투여량과 대략 동일한 양으로 투여되는, 방법.
E21. E18 내지 E20 중 어느 하나에 있어서, 초기 투여량 또는 후속 투여량 중 하나 또는 둘 모두가 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg 및 약 500 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
E22. E18 내지 E20 중 어느 하나에 있어서, 초기 투여량 또는 후속 투여량 중 하나 또는 둘 모두가 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg 및 500 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
E23. E18 내지 E22 중 어느 하나에 있어서, 초기 투여량 또는 후속 투여량 중 하나 또는 둘 모두가 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg 및 약 450 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
E24. E18 내지 E23 중 어느 하나에 있어서, 초기 투여량 또는 후속 투여량 중 하나 또는 둘 모두가 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg 및 약 450 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
E25. E24에 있어서, 초기 투여량 또는 후속 투여량 중 하나 또는 둘 모두가 약 150 mg인, 방법.
E26. E25에 있어서, 초기 및 후속 투여량 모두가 약 150 mg인, 방법.
E27. E24에 있어서, 초기 투여량 또는 후속 투여량 중 하나 또는 둘 모두가 약 200 mg인, 방법.
E28. E24에 있어서, 초기 투여량 또는 후속 투여량 중 하나 또는 둘 모두가 약 250 mg인, 방법.
E29. E24에 있어서, 초기 투여량 또는 후속 투여량 중 하나 또는 둘 모두가 약 300 mg인, 방법.
E30. E29에 있어서, 초기 투여량 및 후속 투여량 둘 모두가 약 300 mg인, 방법.
E31. E24에 있어서, 초기 투여량 또는 후속 투여량 중 하나 또는 둘 모두가 약 350 mg인, 방법.
E32. E24에 있어서, 초기 투여량 또는 후속 투여량 중 하나 또는 둘 모두가 약 400 mg인, 방법.
E33. E24에 있어서, 초기 투여량 또는 후속 투여량 중 하나 또는 둘 모두가 약 450 mg인, 방법.
E34. E19에 있어서, 후속 투여량이 초기 투여량보다 적은 양으로 투여되는, 방법.
E35. E34에 있어서, 후속 투여량이 초기 투여량의 약 2/3인, 방법.
E36. E35에 있어서, 초기 투여량이 약 450 mg이고, 후속 투여량이 약 300 mg인, 방법.
E37. E35에 있어서, 초기 투여량이 약 300 mg이고, 후속 투여량이 약 200 mg인, 방법.
E38. E35에 있어서, 초기 투여량이 약 150 mg이고, 후속 투여량이 약 100 mg인, 방법.
E39. E34에 있어서, 1회 이상의 후속 투여량이 초기 투여량의 약 1/2인, 방법.
E40. E39에 있어서, 초기 투여량이 약 400 mg이고, 후속 투여량이 약 200 mg인, 방법.
E41. E39에 있어서, 초기 투여량이 약 300 mg이고, 후속 투여량이 약 150 mg인, 방법.
E42. E39에 있어서, 초기 투여량이 300 mg이고, 후속 투여량이 150 mg인, 방법.
E43. E39에 있어서, 초기 투여량이 약 200 mg이고, 후속 투여량이 약 100 mg인, 방법.
E44. E30에 있어서, 초기 투여량이 약 150 mg이고, 후속 투여량이 약 75 mg인, 방법.
E45. E34에 있어서, 후속 투여량이 초기 투여량의 약 1/3인, 방법.
E46. E45에 있어서, 초기 투여량이 약 450 mg이고, 후속 투여량이 약 150 mg인, 방법.
E47. E45에 있어서, 초기 투여량이 약 300 mg이고, 후속 투여량이 약 100 mg인, 방법.
E48. E45에 있어서, 초기 투여량이 약 150 mg이고, 후속 투여량이 약 50 mg인, 방법.
E49. E34에 있어서, 초기 투여량이 약 300 mg이고, 후속 투여량이 약 75 mg인, 방법.
E50. E19에 있어서, 1회 이상의 후속 투여량이 초기 투여량보다 많은 양으로 투여되는, 방법.
E51. E50에 있어서, 1회 이상의 후속 투여량이 초기 투여량의 2배인, 방법.
E52. E51에 있어서, 초기 투여량이 약 75 mg이고, 후속 투여량이 약 150 mg인, 방법.
E53. E51에 있어서, 초기 투여량이 약 100 mg이고, 후속 투여량이 약 200 mg인, 방법.
E54. E51에 있어서, 초기 투여량이 약 125 mg이고, 후속 투여량이 약 250 mg인, 방법.
E55. E51에 있어서, 초기 투여량이 약 150 mg이고, 후속 투여량이 약 300 mg인, 방법.
E56. E51에 있어서, 초기 투여량이 약 200 mg이고, 후속 투여량이 약 400 mg인, 방법.
E57. E51에 있어서, 초기 투여량이 약 225 mg이고, 후속 투여량이 약 450 mg인, 방법.
E58. E50에 있어서, 초기 투여량이 약 150 mg이고, 후속 투여량이 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg 또는 약 450 mg으로 증가되는, 방법.
E59. E50에 있어서, 초기 투여량이 약 300 mg이고, 후속 투여량이 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, or 약 450 mg으로 증가되는, 방법.
E60. E18 내지 E59 중 어느 하나에 있어서, 초기 투여량 후에, 1회 이상의 후속 투여량이 1일 1회, 3일에 1회, 6일에 1회, 1주일에 2회, 1주일에 1회(주 1회), 2주일에 1회, 3주일에 1회, 4주일에 1회, 5주일에 1회, 6주일에 1회, 7주일에 1회 또는 8주일에 1회 투여되는, 방법.
E61. E18 내지 E60 중 어느 하나에 있어서, 1회 이상의 후속 투여량이 초기 투여량 약 1주일, 2주일, 3주일 또는 4주일 후에 투여되는, 방법.
E62. E61에 있어서, 1회 이상의 후속 투여량이 초기 투여량 1주일 후에 투여되는, 방법.
E63. E61에 있어서, 초기 투여량 후에 1회 이상의 후속 투여량이 1주일에 1회(주 1회) 투여되는, 방법.
E64. E61, E62 및 E63 중 어느 하나에 있어서, 초기 및 후속 투여량이 약 150 mg인, 방법.
E65. E61, E62 및 E63 중 어느 하나에 있어서, 초기 및 후속 투여량이 약 300 mg인, 방법.
*E66. E61, E62 및 E63 중 어느 하나에 있어서, 초기 투여량이 약 300 mg이고, 1회 이상의 후속 투여량이 약 150 mg인, 방법.
E67. E61, E62 및 E63 중 어느 하나에 있어서, 초기 투여량이 300 mg이고, 1회 이상의 후속 투여량이 150 mg인, 방법.
E68. E61, E62 및 E63 중 어느 하나에 있어서, 초기 및 후속 투여량이 약 450 mg인, 방법.
E69. E61, E62 및 E63 중 어느 하나에 있어서, 초기 투여량이 약 150 mg이고, 후속 투여량이 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg 또는 약 450 mg으로 증가되는, 방법.
E70. E61, E62 및 E63 중 어느 하나에 있어서, 초기 투여량이 약 150 mg이고, 후속 투여량이 약 300 mg으로 증가되는, 방법.
E71. E61, E62 및 E63 중 어느 하나에 있어서, 초기 투여량이 약 300 mg이고, 후속 투여량이 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg 또는 약 450 mg인, 방법.
E72. E71에 있어서, 초기 투여량이 약 300 mg이고, 후속 투여량이 약 400 mg으로 증가되는, 방법.
E73. E71에 있어서, 초기 투여량이 약 300 mg이고, 후속 투여량이 약 425 mg으로 증가되는, 방법.
E74. E71에 있어서, 초기 투여량이 약 300 mg이고, 후속 투여량이 약 450 mg으로 증가되는, 방법.
E75. E1 내지 E74 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 피하로 투여되는, 방법.
E76. E1 내지 E74 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 정맥내로 또는 근육내로 투여되는, 방법.
E77. E1 내지 E76 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 TFPI의 쿠니츠 도메인 1(K1)에 결합하지 않는, 방법.
E78. E1 내지 E77 중 어느 하나에 있어서, 에피토프가 서열번호 2의 넘버링에 따른 잔기 Cys106, Gly108, Cys130, Leu131 및 Gly132를 추가로 포함하는, 방법.
E79. E1 내지 E78 중 어느 하나에 있어서, 에피토프가 서열번호 2의 넘버링에 따른 Asp102, Arg112, Tyr127, Gly129, Met134 및 Glu138을 추가로 포함하는, 방법.
E80. E1 내지 E79 중 어느 하나에 있어서, 에피토프가 서열번호 2의 넘버링에 따른 E100, E101, P103, Y109, T111, Y113, F114, N116, Q118, Q121, C122, E123, R124, F125, K126 및 L140을 포함하지 않는, 방법.
E81. E1 내지 E80 중 어느 하나에 있어서, 에피토프가 서열번호 2의 넘버링에 따른 D31, D32, P34, C35, K36, E100, E101, P103, Y109, K126 및 G128을 포함하지 않는, 방법.
E82. E1 내지 E81 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이
(a) 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH 상보성 결정 영역 1(CDR-H1);
(b) 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VH 상보성 결정 영역 2(CDR-H2); 및
(c) 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH 상보성 결정 영역 3(CDR-H3)
을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는, 방법.
E83. E1 내지 E82 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 16, 18 및 20으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는, 방법.
E84. E1 내지 E83 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 16, 18 및 20으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는, 방법.
E85. E1 내지 E84 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는, 방법.
E86. E1 내지 E84 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는, 방법.
E87. E1 내지 E84 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는, 방법.
E88. E1 내지 E87 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이
(a) 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 상보성 결정 영역 1(CDR-L1);
(b) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VL 상보성 결정 영역 2(CDR-L2); 및
(c) 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VL 상보성 결정 영역 3(CDR-L3)
을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는, 방법.
E89. E1 내지 E88 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 11에 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, 방법.
E90. E1 내지 E89 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, 방법.
E91. E1 내지 E90 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는, 방법.
E92. E1 내지 E90 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는, 방법.
E93. E1 내지 E90 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는, 방법.
E94. E1 내지 E93 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
E95. E1 내지 E81 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이
(i) (a) 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH 상보성 결정 영역 1(CDR-H1),
(b) 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VH 상보성 결정 영역 2(CDR-H2), 및
(c) 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH 상보성 결정 영역 3(CDR-H3)
을 포함하는, 중쇄 가변 영역(VH); 및
(ii) (a) 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 상보성 결정 영역 1(CDR-L1),
*(b) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VL 상보성 결정 영역 2(CDR-L2), 및
(c) 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VL 상보성 결정 영역 3(CDR-L3)
을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)
을 포함하는, 방법.
*E96. E95에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, 방법.
E97. E96에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 ATCC 수탁번호 PTA-122329 하에 기탁된 플라스미드에 존재하는 삽입물에 의해 암호화되는 VH 서열을 포함하는, 방법.
E98. E96 또는 E97에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 ATCC 수탁번호 PTA-122328 하에 기탁된 플라스미드에 존재하는 삽입물에 의해 암호화되는 VL 서열을 포함하는, 방법.
E99. E96에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
E100. E95에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, 방법.
E101. E100에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
E102. E95에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, 방법.
E103. E102에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
E104. E1 내지 E76 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
E105. E1 내지 E76 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
E106. E1 내지 E103 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 25시간 이상, 적어도 29시간, 적어도 30시간 적어도 35시간, 적어도 40시간, 적어도 50시간, 적어도 55시간, 적어도 60시간, 적어도 65시간, 적어도 70시간, 적어도 75시간, 적어도 80시간, 적어도 85시간, 적어도 90시간, 적어도 95시간, 적어도 100시간, 적어도 105시간, 적어도 110시간, 적어도 115시간, 적어도 120시간 또는 적어도 125시간의 혈청 반감기를 갖는, 방법.
E107. E1 내지 E103 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 약 5x10-7 내지 약 5x10-11 M의 결합 친화도(KD)를 갖는, 방법.
E108. E1 내지 E107 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 정맥내 생체 이용률에 비해 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95 또는 적어도 99%의 피하(SC) 생체 이용률을 갖는, 방법.
E109. E1 내지 E108 중 어느 하나에 있어서, 개체가 혈액 응고 결함증 또는 출혈 장애를 앓거나 이에 걸리기 쉬운, 방법.
E110. E1 내지 E109 중 어느 하나에 있어서, 개체가 혈우병 A, B 또는 C를 앓거나 이에 걸리기 쉬운, 방법.
E111. E1 내지 E110 중 어느 하나에 있어서, 개체가 혈우병 A 또는 B를 앓거나 이에 걸리기 쉬운, 방법.
E112. E1 내지 E109 중 어느 하나에 있어서, 개체가 폰빌레브란트병(vWD)을 앓거나 이에 걸리기 쉬운, 방법.
E113. E1 내지 E109 중 어느 하나에 있어서, 개체가 혈소판 장애를 앓거나 이에 걸리기 쉬운, 방법.
E114. E1 내지 E109 중 어느 하나에 있어서, 개체가 인자 VII 결핍증을 앓거나 이에 걸리기 쉬운, 방법.
E115. E1 내지 E109 중 어느 하나에 있어서, 개체가 인자 XI 결핍증을 앓거나 이에 걸리기 쉬운, 방법.
E116. E1 내지 115 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여가, (i) 희석된 프로트롬빈 시간(dPT) 분석을 기반으로 혈장에서 측정시 응고 시간을 감소시키거나; (ii) 혈전탄성 묘사도(thromboelastography) 또는 회전 혈전탄성 분석법(rotational thromboelastometry)에 의해 측정시 전혈에서 응고 시간을 감소시키거나; (iii) 트롬빈 생산을 증가시키거나; (iv) TFPI의 존재 하에 FXa 활성을 증가시키거나; (v) TFPI의 존재 하에 혈소판 축적을 증진시키거나; (vi) D-이량체에 의해 측정시 TFPI의 존재 하에 피브린 생산을 증가시키거나; (vii) 프로트롬빈 단편 1+2(PF1+2)의 수준을 증가시키거나; 또는 (viii) 상기 (i) 내지 (vii)의 임의의 조합을 나타내는, 방법.
E117. E116에 있어서, 전혈에서 응고 시간의 감소가 혈우병 A 또는 B를 갖는 인간 개체로부터 수득한 전혈을 사용하여 결정되는, 방법.
E118. E117에 있어서, 전혈에서 응고 시간의 감소가 (i) 혈우병 A 및 인간 인자 VIII에 대한 억제성 항체 또는 (ii) 혈우병 B 및 인간 인자 IX에 대한 억제성 항체를 갖는 인간 개체로부터 수득한 전혈을 사용하여 결정되는, 방법.
E119. E116에 있어서, dPT 분석에서 측정한 응고 시간의 감소가 혈우병 A 또는 B를 갖는 인간 개체로부터 수득한 혈장을 사용하여 결정되는, 방법.
E120. E119에 있어서, dPT 분석에서 측정한 응고 시간의 감소가 (i) 혈우병 A 및 인간 인자 VIII에 대한 억제성 항체 또는 (ii) 혈우병 B 및 인간 인자 IX에 대한 억제성 항체를 갖는 인간 개체로부터 수득한 혈장을 사용하여 결정되는, 방법.
E121. E116에 있어서, 트롬빈 생산의 증가가 혈우병 A 또는 B를 갖는 인간 개체로부터 수득한 혈장을 사용하여 결정되는, 방법.
E122. E121에 있어서, 트롬빈 생산의 증가가 (i) 혈우병 A 및 인간 인자 VIII에 대한 억제성 항체 또는 (ii) 혈우병 B 및 인간 인자 IX에 대한 억제성 항체를 갖는 인간 개체로부터 수득한 혈장을 사용하여 결정되는, 방법.
E123. E1 내지 E122 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여가 정상 지혈 활성의 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%를 달성하는 데 충분한, 방법.
E124. E1 내지 E123 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여가 응고 장애를 갖는 대조군 개체에서 관찰한 연간 출혈률(ABR)과 비교하여 ABR의 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 감소를 제공하는, 방법.
E125. E124에 있어서, ABR의 감소가 혈우병(예를 들어 혈우병 A 또는 B)을 갖는 대조군 개체와 비교되는, 방법.
E126. E125에 있어서, 대조군 개체가 요구에 따라(즉 갑작스러운 출혈을 치료하기 위해 필요하여) 응고 대체 요법에 의해 치료받았던, 방법.
E127. E1 내지 E126 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여가 투여 전 개체의 연간 출혈률(ABR)과 비교하여 ABR의 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 감소를 제공하는, 방법.
E128. E1 내지 E127 중 어느 하나에 있어서, 응고제를 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
E129. E128에 있어서, 응고제가 인자 VIIa, 인자 VIII, 인자 IX, 트라넥삼산 및 우회제(bypass agent)(예를 들어 FEIBA)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
E130. 출혈 시간의 단축이 필요한 개체에게 조직 인자 경로 억제제(TFPI)의 쿠니츠 도메인 2(K2)의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 300 mg의 초기 투여량으로 투여한 후에, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 150 mg의 후속 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는 출혈 시간을 단축시키는 방법으로서, 상기 후속 투여량이 1주일에 1회(주 1회) 투여되고, 상기 항체가 (i) 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 (ii) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
E131. 혈우병(예를 들어 혈우병 A 또는 B)의 치료가 필요한 개체에게 조직 인자 경로 억제제(TFPI)의 쿠니츠 도메인 2(K2)의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 300 mg의 초기 투여량으로 투여한 후에, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 150 mg의 후속 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는 혈우병(예를 들어 혈우병 A 또는 B)을 치료하는 방법으로서, 상기 후속 투여량이 1주일에 1회(주 1회) 투여되고, 상기 항체가 (i) 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
E132. 폰빌레브란트병(vWD)의 치료가 필요한 개체에게 조직 인자 경로 억제제(TFPI)의 쿠니츠 도메인 2(K2)의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 300 mg의 초기 투여량으로 투여한 후에, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 150 mg의 후속 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는 폰빌레브란트병(vWD)을 치료하는 방법으로서, 후속 투여량이 1주일에 1회(주 1회) 투여되고, 상기 항체가 (i) 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 (ii) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 투여하는, 방법.
E133. 출혈 시간의 단축이 필요한 개체에게 조직 인자 경로 억제제(TFPI)의 쿠니츠 도메인 2(K2)의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 300 mg의 주 1회(1주일에 1회) 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는 출혈 시간을 단축시키는 방법으로서, 상기 항체가 (i) 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
E134. 혈우병(예를 들어 혈우병 A 또는 B)의 치료가 필요한 개체에게 조직 인자 경로 억제제(TFPI)의 쿠니츠 도메인 2(K2)의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 300 mg의 주 1회(1주일에 1회) 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는 혈우병(예를 들어 혈우병 A 또는 B)을 치료하는 방법으로서, 상기 항체가 (i) 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
E135. 폰빌레브란트병(vWD)의 치료가 필요한 개체에게 조직 인자 경로 억제제(TFPI)의 쿠니츠 도메인 2(K2)의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 300 mg의 주 1회(1주일에 1회) 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는 폰빌레브란트병(vWD)을 치료하는 방법으로서, 상기 항체가 (i) 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
E136. 치료 효과량의 TFPI 길항제 항체를 투여하는 단계를 포함하는 연간 출혈률(ABR)의 감소가 필요한 혈우병 개체에서 ABR을 감소시키는 방법으로서, 투여 전 상기 개체의 ABR과 비교하여 투여 후 ABR이 적어도 75% 감소되는, 방법.
E137. 치료 효과량의 TFPI 길항제 항체를 투여하는 단계를 포함하는 연간 출혈률(ABR)의 감소가 필요한 혈우병 개체에서 ABR을 감소시키는 방법으로서, 투여 전 상기 개체의 ABR과 비교하여 투여 후 ABR이 적어도 80% 감소되는, 방법.
E138. 치료 효과량의 TFPI 길항제 항체를 투여하는 단계를 포함하는 연간 출혈률(ABR)의 감소가 필요한 혈우병 개체에서 ABR을 감소시키는 방법으로서, 투여 전 상기 개체의 ABR과 비교하여 투여 후 ABR이 적어도 90% 감소되는, 방법.
E139. 치료 효과량의 TFPI 길항제 항체를 투여하는 단계를 포함하는 연간 출혈률(ABR)의 감소가 필요한 혈우병 개체에서 ABR을 감소시키는 방법으로서, 투여 전 상기 개체의 ABR과 비교하여 투여 후 ABR이 적어도 95% 감소되는, 방법.
E140. E136에 있어서, 투여 전 개체의 ABR과 비교한 투여 후 ABR의 감소율이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법:
a) 300 mg의 양이 정기적으로 투여되는 경우, 상기 개체에 대한 상기 항체의 투여 전 ABR과 비교하여 82% ABR 감소;
b) 300 mg, 이어서 150 mg의 양이 정기적으로 투여되는 경우, 상기 개체에 대한 상기 항체의 투여 전 ABR과 비교하여 90% ABR 감소;
c) 450 mg의 양이 정기적으로 투여되는 경우 상기 개체에 대한 상기 항체의 투여 전 ABR과 비교하여 80% ABR 감소; 및
d) 300 mg의 양이 정기적으로 투여되고, 개체가 혈우병 A 및 인간 인자 VIII에 대한 억제성 항체를 갖거나 혈우병 B 및 인간 인자 IX에 대한 억제성 항체를 갖는 경우, 상기 개체에 대한 상기 항체의 투여 전 ABR과 비교하여 96% ABR 감소.
E141. E140에 있어서, 정기가 1주일에 1회(QW)인, 방법.
E142. E140에 있어서, 정기가 2주일에 1회인, 방법.
E143. E140에 있어서, 정기가 1일 1회(즉 매일)인, 방법.
E144. E136 내지 E143 중 어느 하나에 있어서, 항체가 피하로(SC) 또는 정맥내로(IV) 투여되는, 방법.
E145. E144에 있어서, 항체가 SC 투여되는, 방법.
E146. E140에 있어서, a)와 관련하여, 투여 전 평균 ABR이 1년에 23회 이상의 출혈이고, 투여 후 ABR이 1년에 4.2회 이하의 출혈인, 방법.
E147. E140에 있어서, b)와 관련하여, 투여 전 평균 ABR이 1년에 14회 이상의 출혈이고, 투여 후 ABR이 1년에 1.5회 이하의 출혈인, 방법.
E148. E140에 있어서, c)와 관련하여, 투여 전 평균 ABR이 1년에 20회 이상의 출혈이고, 투여 후 ABR이 1년에 4.2회 이하의 출혈인, 방법.
E149. E140에 있어서, d)와 관련하여, 투여 전 평균 ABR이 1년에 17회 이상의 출혈이고, 투여 후 ABR이 1년에 0.72회 이하의 출혈인, 방법.
E150. 치료 효과량의 TFPI 길항제 항체를 투여하는 단계를 포함하는 연간 출혈률(ABR)의 감소가 필요한 혈우병 개체에서 ABR을 감소시키는 방법으로서, 히스토리컬 스탠다드 ABR(historical standard ABR)과 비교하여 투여 후 ABR이 적어도 75% 감소되는, 방법.
E151. 치료 효과량의 TFPI 길항제 항체를 투여하는 단계를 포함하는 연간 출혈률(ABR)의 감소가 필요한 혈우병 개체에서 ABR을 감소시키는 방법으로서, 히스토리컬 스탠다드 ABR과 비교하여 투여 후 ABR이 적어도 80% 감소되는, 방법.
E152. 치료 효과량의 TFPI 길항제 항체를 투여하는 단계를 포함하는 연간 출혈률(ABR)의 감소가 필요한 혈우병 개체에서 ABR을 감소시키는 방법으로서, 히스토리컬 스탠다드 ABR과 비교하여 투여 후 ABR이 적어도 90% 감소되는, 방법.
E153. E150 내지 E152에 있어서, 히스토리컬 스탠다드 ABR과 비교한 투여후 ABR의 감소율이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법:
a) 300 mg의 양이 정기적으로 투여되는 경우, 히스토리컬 스탠다드 ABR과 비교하여 85% ABR 감소;
b) 300 mg, 이어서 150 mg의 양이 정기적으로 투여되는 경우, 히스토리컬 스탠다드 ABR과 비교하여 95% ABR 감소;
c) 450 mg의 양이 정기적으로 투여되는 경우, 히스토리컬 스탠다드 ABR과 비교하여 85% ABR 감소; 및
d) 300 mg의 양이 정기적으로 투여되고, 개체가 혈우병 A 및 인간 인자 VIII에 대한 억제성 항체, 또는 혈우병 B 및 인간 인자 IX에 대한 억제성 항체를 갖는 경우 히스토리컬 스탠다드 ABR과 비교하여 98% ABR 감소.
E154. E150 내지 E153 중 어느 하나에 있어서, 히스토리컬 스탠다드 ABR이 1년에 27회 이상의 출혈인, 방법.
E155. E153 또는 E154에 있어서, 정기가 1주일에 1회(QW)인, 방법.
E156. E153 또는 E154에 있어서, 정기가 2주일에 1회인, 방법.
E157. E153 또는 E154에 있어서, 정기가 매일인, 방법.
E158. E150 내지 E157 중 어느 하나에 있어서, 항체가 피하로(SC) 또는 정맥내로(IV) 투여되는, 방법.
E159. E158에 있어서, 항체가 SC 투여되는, 방법.
E160. E139 내지 E157 중 어느 하나에 있어서, 항체가 TFPI-23, TFPI-106, TFPI-107, 콘시주맙(concizumab)(즉 hz4F36), 2A8 및 2A8-200으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
E161. E139 내지 E158 중 어느 하나에 있어서, 항체가 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3, 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 방법.
E162. E1 내지 E161 중 어느 하나에 제시된 본 발명의 방법에서 조직 인자 경로 억제제(TFPI)의 쿠니츠 도메인 2(K2)의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도.
E163. E1 내지 E161 중 어느 하나에 제시된 바와 같이 사용하기 위한 조직 인자 경로 억제제(TFPI)의 쿠니츠 도메인 2(K2)의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
E164. E1 내지 E161 중 어느 하나에 제시된 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 조직 인자 경로 억제제(TFPI)의 쿠니츠 도메인 2(K2)의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
E165. 출혈, 출혈 장애 또는 혈액 응고 결함증의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 조직 인자 경로 억제제(TFPI)의 쿠니츠 도메인 2(K2)의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 300 mg의 초기 투여량으로 투여된 후에, 150 mg의 후속 투여량으로 투여되고, 상기 후속 투여량이 1주일에 1회(주 1회) 투여되고, 상기 항체가 (i) 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 (ii) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
E166. E164에 있어서, 출혈 시간이 단축되는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
E167. E165 또는 E166에 있어서, 응고제와의 공동-투여, 동시적, 개별적 또는 순차적 투여를 위한 것인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
도 1은 중증 혈우병 A 또는 B를 갖는 남성에서 TFPI-106의 다수의 피하(SC) 투여량의 안전성, 내성, 약동학(PK), 약역학(PD) 및 효능의 오픈-라벨 조사인 본 연구(B7841002)의 연구 설계를 도시하는 개략도이다.
도 2는 300 mg SC QW(코호트 1)(도 2a), 150 mg SC QW 및 300 mg 부하 투여량(코호트 2)(도 2b), 및 450 mg SC QW(코호트 3)(도 2c)에 대한 중간 및 90% 예측 구간(PI; 회색으로 표시)의 모델 예측에 의해 오버레이한 TFPI-106의 관찰된 혈장 농도를 나타내는 그래프이다.
도 3은 투여량 코호트에 의한 시간에 따른 총 TFPI의 중앙값(도 3a), TGA 피크 트롬빈(도 3b), 또는 PF1+2(도 3c), dPT(도 3d) 및 D-이량체(도 3e)의 기선으로부터 중앙값 변화를 도시한다.
1. 개요
본 발명은 다른 TFPI 길항제 항체(예를 들어 콘시주맙)와 비교하여 저 결합 친화도(KD)를 갖는 TFPI 길항제 항체(예를 들어 PF-06741086으로도 공지된 TFPI 106)가, 이의 보다 낮은 내재화 비 및 보다 긴 반감기로 인해 보다 바람직한 임상적 용도를 갖는다는 예상밖의 관찰에 관한 것이다. 특히, TFPI에 대한 고 결합 친화도(예를 들어 KD > 5x10-11 M)를 갖는 TFPI 길항제 항체의 경우 필요한 매일 또는 주 2회 투여와 비교하여, 저 결합 친화도(예를 들어 약 5x10-7 내지 약 5x10-11 M의 KD)를 갖는 TFPI 길항제 항체의 주 1회 투여가 놀랍게도 높은 반응 속도를 제공하는 데 충분하였음이 결정되었다(예를 들어 문헌[Eichler H et al. (2017) Concizumab (Anti-TFPI) exposure-response modeling in patients with Hemophilia A. Blood, 130 (Suppl 1), 3672] 및 [Hilden et al. (2012) Hemostatic effect of a monoclonal antibody mAb 2021 blocking the interaction between FXa and TFPI in a rabbit hemophilia model. Blood. 119. 5871-8]); 본원에 개시된 표 3 및 4, 도 3 참조). 예시적 항-TFPI 항체인 TFPI-106의 150 mg(300 mg의 부하 투여량과 함께)(코호트 2) 또는 300 mg(코호트 1)의 주 1회 투여가, 히스토리컬 온 디맨드 군과 비교하여(즉 갑작스러운 출혈을 치료하는 데 필요하여 응고 요법으로 치료받은 혈우병 개체; 히스토리컬 스탠다드로도 공지됨) 연간 출혈률(ABR)의 놀라운 95% 또는 85% 감소, 및 치료 전 ABR과 비교하여 ABR의 놀라운 90% 및 82% 감소를 제공하였다(표 3 및 4). 또한, TFPI-106은 이들 개체에서 안전하고 내성이 좋은 것으로 보인다. 따라서, 일부 양태에서, 본원은 치료 항체의 보다 낮은 효과 투여량의 투여 및/또는 덜 빈번한 투여를 가능하게 하는 TFPI 길항제 항체에 대한 투여 섭생법을 제공한다.
2. 정의
"항체"는 면역 글로불린 분자의 가변 영역에 위치한 하나 이상의 항원 인식 부위를 통해, 표적, 예컨대 탄수화물, 폴리뉴클레오티드, 지질, 폴리펩티드 등에 특이적으로 결합할 수 있는 면역 글로불린 분자이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항체"는 온전한 다클론 또는 단클론 항체뿐만 아니라, 이의 임의의 항원 결합 단편(즉 항원 결합 부분) 또는 단일 쇄, 항체를 포함하는 융합 단백질, 및 항원 인식 부위를 포함하는 면역 글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 배열(비제한적으로 scFv, 단일 도메인 항체(예를 들어 상어 및 낙타 항체), 맥시바디, 미니바디, 인트라바디, 다이다바디, 트라이아바디, 테트라바디, v-NAR 및 비스-scFv를 포함함)을 포괄한다(예를 들어 문헌[Hollinger and Hudson, 2005, Nature Biotechnology 23(9): 1126-1136] 참조). 항체는 임의의 부류의 항체, 예컨대 IgG, IgA 또는 IgM(또는 이의 하위-부류)을 포함하고, 항체는 임의의 특정 부류일 필요는 없다. 이의 중쇄의 불변 영역의 항체 아미노산 서열에 따라, 면역 글로불린은 상이한 부류로 할당될 수 있다. 5개의 주요 부류의 면역 글로불린이 존재하고(IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM), 이들 중 몇 개는 하위-부류(이소타입), 예컨대 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2로 추가로 분류될 수 있다. 상이한 부류의 면역 글로불린에 상응하는 중쇄 불변 영역은 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤로 지칭된다. 상이한 부류의 면역 글로불린의 아단위 구조 및 3-차원 배열은 주지되어 있다.
용어 항체의 "항원 결합 부분" 또는 "항원 결합 단편"은, 본원에 사용된 바와 같이, 소정 항원(예를 들어 TFPI)에 특이적으로 결합할 수 있는 능력을 보유하는 온전한 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원 결합 기능은 온전한 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다. 항체의 "항원 결합 부분"이라는 용어에 포괄되는 결합 단편의 예는 Fab; Fab'; F(ab')2; VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 항체의 단일 아암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; 단일 도메인 항체(dAb) 단편(문헌[Ward et al., 1989, Nature 341:544-546]), 및 단리된 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다.
용어 "단클론 항체"(Mab)는 단일 카피 또는 클론(예를 들어 진핵, 원핵 또는 파지 클론을 포함함)으로부터 유래된 항체를 지칭하며, 이를 생산하는 방법을 지칭하는 것은 아니다. 바람직하게는, 본 발명의 단클론 항체는 균일하거나 실질적으로 균일한 집단으로 존재한다.
"인간화된" 항체는 비-인간 면역 글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 면역 글로불린, 면역 글로불린 쇄 또는 이의 단편(예컨대 Fv, Fab, Fab', F(ab')2 또는 항체의 기타 항원 결합 하위-서열)인 비-인간(예를 들어 뮤린) 항체의 형태를 지칭한다. 바람직하게는, 인간화된 항체는 수용자의 상보성 결정 영역(CDR)의 잔기가 목적하는 특이성, 친화도 및 용량을 갖는 비-인간 종(공여자 항체), 예컨대 마우스, 래트 또는 토끼의 CDR의 잔기에 의해 대체된 인간 면역 글로불린(수용자 항체)이다.
본원에 사용된 "인간 항체"는, 인간에 의해 생산될 수 있고/있거나 당업자에게 공지되거나 본원에 개시된 인간 항체를 생산하는 임의의 기술을 사용하여 생산된 항체의 것에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 항체를 의미한다. 인간 항체의 이러한 정의는 하나 이상의 인간 중쇄 폴리펩티드 또는 하나 이상의 인간 경쇄 폴리펩티드를 포함하는 항체를 포함한다. 이의 하나의 예는 뮤린 경쇄 및 인간 중쇄 폴리펩티드를 포함하는 항체이다. 인간 항체는 당분야에 공지된 다양한 기술을 사용하여 생산될 수 있다. 한 실시양태에서, 인간 항체는 인간 항체를 발현하는 파지 라이브러리로부터 선택된다(문헌[Vaughan et al., 1996, Nature Biotechnology, 14:309-314]; [Sheets et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 95:6157-6162]; [Hoogenboom and Winter, 1991, J. Mol. Biol., 227:381]; [Marks et al., 1991, J. Mol. Biol., 222:581]). 또한, 인간 항체는, 인간 면역 글로불린 유전자좌가 내인성 유전자좌 대신에 유전자 이식으로 도입된 동물, 예를 들어 내인성 면역 글로불린 유전자가 부분적으로 또는 완전히 불활성화된 마우스의 면역화에 의해 생산될 수 있다. 이러한 접근법은 US 5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; 및 5,661,016에 기재되어 있다. 대안적으로, 인간 항체는 표적 항원에 대해 지향성인 항체를 생산하는 인간 B 림프구를 불멸화시킴으로써 생산될 수 있다(이러한 B 림프구는 개체로부터 회수될 수 있거나 시험관내 면역화될 수 있다). 예를 들어, 문헌[Cole et al. Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77, 1985]; [Boerner et al., 1991, J. Immunol., 147 (1):86-95]; 및 US 5,750,373을 참조한다.
항체의 "가변 영역"은 항체 경쇄의 가변 영역 또는 항체 중쇄의 가변 영역(단독으로 또는 조합으로)을 지칭한다. 당업계에 공지된 바와 같이, 중쇄 및 경쇄의 가변 영역 각각은 항체의 항원 결합 부위의 형성에 기여하는 초가변 영역으로도 공지된 3개의 상보성 결정 영역(CDR)에 의해 연결된 4개의 골격 영역(FR)으로 이루어진다. 특히 CDR 영역 외부에서(즉 골격 영역에서) 아미노산 잔기의 치환에 의한 해당 가변 영역의 변이체가 목적되는 경우, 적절한 아미노산 치환, 바람직하게는, 상보적 아미노산 치환은 해당 가변 영역을, 해당 가변 영역와 동일한 표준 부류의 CDR1 및 CDR2 서열을 함유하는 다른 항체의 가변 영역을 비교함으로써 확인될 수 있다(문헌[Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196(4): 901-917, 1987]). 해당 CDR를 플랭킹하도록 FR을 선택할 때, 예를 들어 항체를 인간화하거나 최적화할 때, 동일한 표준 클래스의 CDR1 및 CDR2 서열을 포함하는 항체의 FR이 바람직하다.
가변 도메인의 "상보성 결정 영역(CDR)"은 카밧(Kabat), 코티아(Chothia), 카밧 및 코티아 둘 다의 누적, AbM, 접촉, 및/또는 당업계에 주지된 형태적인 정의 또는 임의의 CDR 측정 방법의 정의에 따라 동정된 가변 영역 내의 아미노산 잔기이다. 항체 CDR은 카밧 등에 의해 원래 정의된 초가변 영역으로서 동정될 수 있다(예컨대, 문헌[Kabat et al., 1992, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, NIH, Washington D.C] 참고). CDR의 위치는 또한 코티아 등에 의해 원래 기술된 구조적인 루프 구조로서 동정될 수 있다(예컨대, 문헌[Chothia et al., 1989, Nature 342:877-883] 참조). CDR 동정에 대한 다른 접근법은 카밧과 코티아 사이의 절충안이고 옥스퍼드 몰리큘러(Oxford Molecular)의 AbM 항체 모델링 소프트웨어[현재 액셀리스(Accelrys, 등록상표)]를 사용하여 유도된 "AbM 정의", 또는 문헌[MacCallum et al., 1996, J. Mol. Biol., 262:732-745]에 제시된 관찰된 항원 접촉에 기초하는 CDR의 "접촉 정의"를 포함한다. CDR의 "형태적인 정의"로서 본원에 언급된 다른 접근법에서, CDR의 위치는 항원 결합에 대한 엔탈피적 기여를 하는 잔기로서 동정될 수 있다(예컨대, 문헌[Makabe et al., 2008, Journal of Biological Chemistry, 283:1156-1166] 참조). 또 다른 CDR 경계 정의는 상기 접근법 중 하나를 엄격하게 따르지 않을 수 있지만, 특정 잔기 또는 잔기의 기 또는 심지어 전체 CDR이 항원 결합에 상당히 영향을 주지 않는 예측 또는 실험적인 발견에 비추어 짧아지거나 길어질 수 있더라도, 카밧 CDR의 적어도 일부와 중첩될 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, CDR은 접근법의 조합을 비롯한 당업계에 공지된 임의의 접근법에 의해 정의된 CDR을 지칭한다. 본원에 사용된 방법은 임의의 접근법에 따라 정의된 CDR을 이용할 수 있다. 1개 초과의 CDR을 함유하는 임의의 소정 양태의 경우, CDR은 임의의 카밧, 코티아, 확장, AbM, 접촉 및/또는 형태적인 정의에 따라 정의될 수 있다.
당분야에 공지된 바와 같이 항체의 "불변 영역"은 항체 경쇄의 불변 영역 또는 항체 중쇄의 불변 영역을 단독으로 또는 조합으로 지칭한다.
"에피토프"는 항체가 특이적으로 결합하는 항원(Ag)의 부위 또는 영역, 예를 들어 항체(Ab)와 상호작용하는 잔기를 포함하는 부위 또는 영역을 지칭한다. 에피토프는 선형이거나 배좌형일 수 있다. 선형 에피토프에서, 단백질과 상호작용하는 분자(예컨대 항체) 사이의 상호작용의 위치 모두는 단백질의 일차 아미노산 서열을 따라 선형으로 존재한다. "비선형 에피토프" 또는 "배좌형 에피토프"는 에피토프에 트기적인 항체가 결합하는 항원성 단백질 내에 불연속 폴리펩티드(또는 아미노산)를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "에피토프"는 당분야에 주지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 통상적 면역 분석에 의해 결정시 항체가 특이적으로 결합할 수 있는 항원의 부분으로서 정의된다. 대안적으로, 발견 과정 동안, 항체의 생산 및 특성규명은 바람직한 에피토프에 대한 정보를 설명할 수 있다. 이러한 정보로부터, 항체를 동일한 에피토프에 대한 결합에 대해 경쟁적으로 스크리닝하는 것이 가능하다. 이를 달성하는 접근법은 경쟁 및 교차-경쟁 연구를 수행하여 TFPI에 대한 결합에 대해 서로 경쟁하거나 교차-경쟁하는 항체를 찾는 것이다. 즉, 항체는 항원에 대한 결합에 대해 경쟁하여, 항체는 본원의 항-TFPI 항체의 항원-결합 부위에 대한 결합에 대해 경쟁한다.
에피토프에 "우선적으로 결합"하거나 "특이적으로 결합"하는(본원에서 상호교환적으로 사용됨) 항체는 당분야에서 이해되는 용어이며, 이러한 특이적이거나 우선적인 결합을 결정하는 방법이 또한 당분야에 주지되어 있다. 분자는 분자가 대안적인 세포 또는 물질과 결합하는 경우보다 큰 지속시간 동안 및/또는 큰 친화도로 더욱 빈번하고 더욱 신속하게 특성 세포 또는 물질과 반응하거나 회합하는 경우, "특이적인 결합" 또는 "우선적인 결합"을 나타내는 것으로 지칭된다. 항체는, 다른 물질에 결합하는 경우보다 큰 친화도, 어비더티(avidity)로 더욱 용이하게 및/또는 큰 지속시간 동안 결합하는 경우, 표적에 "특이적으로 결합"하거나 "우선적으로 결합"한다. 예를 들어, TFPI 에피토프에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체는 다른 TFPI 에피토프 또는 비-TFPI 에피토프에 결합하는 것보다 큰 친화도, 어비더티로 더 용이하게 및/또는 큰 지속시간으로 이러한 에피토프에 결합하는 항체이다. 이러한 정의를 읽음으로써, 예를 들어 제1 표적에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체(또는 모이어티 또는 에피토프)가 제2 표적에 특이적으로 또는 우선적으로 결합할 수 있거나 결합할 수 없음이 또한 이해된다. 이와 같이, "특이적인 결합" 또는 "우선적인 결합"은 배타적인 결합을 (포함할 수 있지만) 필수적으로 요구하지 않는다. 일반적으로, 필수적이지는 않지만, 결합에 대한 언급은 우선적인 결합을 의미한다. "특이적인 결합" 또는 "우선적인 결합"은, 특이적 분자를 인식하거나 이에 결합하나 샘플에서 다른 분자를 실질적으로 인식하지 않거나 이에 실질적으로 결합하지 않는 화합물, 예를 들어 단백질, 핵산, 항체 등을 포함한다. 예를 들어, 샘플에서 동질 리간드 또는 결합 파트너를 인식하고 이에 결합하나 샘플에서 다른 분자를 실질적으로 인식하지 않고 이에 실질적으로 결합하지 않는 항체 또는 펩티드 수용체(예를 들어 TFPI에 결합하는 항-TFPI 항체)는 동질 리간드 또는 결합 파트너에 특이적으로 결합한다. 따라서, 지정된 분석 조건 하에, 명시된 결합 모이어티(예를 들어 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 또는 수용체 또는 이의 리간드 결합 부분)는 특정 표적 분자에 우선적으로 결합하나 시험 샘플에 존재하는 다른 성분에 유의미한 양으로 결합하지는 않는다.
다양한 분석 포맷은 해당 분자에 특이적으로 결합하는 항체 또는 펩티드를 선택하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 많은 분석들 중에서 고상 ELISA 면역 분석, 면역 침강, Biacore(상표)(GE Healthcare, Piscataway, NJ), KinExA, 형광-활성화된 세포 분류(FACS), Octet(상표)(ForteBio, Inc., Menlo Park, CA) 및 웨스턴 블롯 분석이 항원과 특이적으로 반응하는 항체, 또는 동질 리간드 또는 결합 파트너와 특이적으로 결합하는 수용체 또는 이의 리간드를 식별하는 데 사용될 수 있다. 전형적으로, 특이적 또는 선택적 반응은 백그라운드 신호 또는 노이즈의 적어도 2배, 보다 전형적으로 백그라운드의 10배 초과, 보다 더 전형적으로 백그라운드의 50배 초과, 보다 전형적으로 백그라운드의 100배 초과, 보다 더 전형적으로 백그라운드의 500배 초과, 보다 더 전형적으로 백그라운드의 1000배 초과, 보다 더 전형적으로 백그라운드의 10,000배 초과일 것이다. 또한, 항체는 평형 해리 상수(KD)가 7 nM 이하인 경우 항원에 "특이적으로 결합"한다고 일컬어진다.
용어 "결합 친화도"는 2개의 분자, 예를 들어 항체 또는 이의 단편과 항원 사이의 비-공유 상호작용의 강도의 척도로서 본원에서 사용된다. 용어 "결합 친화도"는 일가 상호작용(내재 활성)을 기술하는 데 사용된다.
일가 상호작용을 통한 2개의 분자, 예를 들어 항체 또는 이의 단편과 항원 사이의 결합 친화도는 해리 상수(KD)의 결정에 의해 정량화될 수 있다. 차례로, KD는 예를 들어 표면 플라스몬 공명(SPR) 방법(Biacore)을 사용하여 복합체 형성 및 해리의 동역학의 측정에 의해 결정될 수 있다. 일가 복합체의 결합 및 해리에 해당하는 속도 상수는 결합 속도 상수(ka 또는 kon) 및 해리 속도 상수(kd 또는 koff)로 각각 지칭된다. KD는 식 KD = kd / ka를 통해 ka 및 kd와 관련된다. 해리 상수의 값은 주지된 방법에 의해 직접 결정될 수 있고, 방법, 예컨대 문헌[Caceci et al. (1984, Byte 9: 340-362)]에 제시된 것에 의해 복잡한 혼합물에 대해서도 계산될 수 있다. 예를 들어, KD는 문헌[Wong & Lohman, 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 5428-5432]에 개시된 바와 같이 이중 필터 니트로셀룰로스 필터 결합 분석을 사용하여 정해질 수 있다 . 리간드의 결합 능력, 예컨대 표적 항원에 대한 항체의 결합 능력을 평가하는 다른 표준 분석이 당분야에 공지되어 있고, ELISA, 웨스턴 블롯, RIA, 유세포 분석, 및 본원에 예시된 기타 분석을 포함한다. 또한, 항체의 결합 동역학 및 결합 친화도는 당분야에 공지된 표준 분석, 예컨대 표면 플라스몬 공명(SPR)(예를 들어 Biacore(상표) 시스템을 사용함) 또는 KinExA에 의해 평가될 수 있다.
표적에 특이적으로 결합하는 항체는 표적에 대해 고 친화도로 결합할 수 있고(즉 상기에 논의된 바와 같이 저 KD를 나타냄), 다른 비표적 분자에 대해 저 친화도로 결합할 수 있다. 예를 들어, 항체는 1 x 10-6 M 이상, 보다 바람직하게는 1 x 10-5 M 이상, 보다 바람직하게는 1 x 10-4 M 이상, 보다 바람직하게는 1 x 10-3 M 이상, 보다 더 바람직하게는 1 x 10-2 M 이상의 KD로 비-표적 분자에 결합할 수 있다. 본 발명의 항체는 바람직하게는 또 다른 비-TFPI 분자에 대한 이의 친화도보다 적어도 2-배, 10-배, 50-배, 100-배 200-배, 500-배, 1,000-배 또는 10,000-배 이상 큰 친화도로 이의 표적에 결합할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "조직 인자 경로 억제제 또는 TFPI"는 TFPI의 활성의 적어도 일부를 보유하는 임의의 형태의 TFPI 및 이의 변이체를 지칭한다. TFPI는 다중 결합가 쿠니츠 도메인을 함유하는 프로테아제 억제제이다. 인간, 마우스, 시노몰구스 원숭이, 토끼 및 래트 TFPI의 예시적 서열이 표 5에 제공된다. 인간 TFPI는 2개의 두드러진 형태인 TFPI-알파 및 TFPI-베타를 갖는 세포외 당단백질이다. TFPI 알파(276개의 아미노산 글리코실화된 단백질(MW 43 kD))는 TFPI의 최다 형태이고, 3개의 쿠니츠 유사 도메인 및 하나의 염기성 카복시 말단 영역으로 이루어진다. 선택적 스플라이싱은 TFPI-베타를 생산하고, 이는 쿠니츠 도메인 1(K1) 및 쿠니츠 도메인 2(K2)는 함유하나 쿠니츠 도메인 3(K3) 및 염기성 영역이 없는 대안적 C-말단 부분을 함유한다. TFPI-베타는 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI) 앵커에 의해 번역 후 변형에 의해 세포막에 앵커링된다.
TFPI의 주요 표적은 프로테아제 인자 Xa(FXa) 및 인자 VIIa(FVIIa)이고, 이는 응고 캐스케이드의 개시 단계에서 주요 인자이다. 생화학 분석은 K1이 FVIIa-조직 인자 복합체를 억제하는 반면에, K2는 FXa의 억제제임을 나타냈다. 직접적 프로테아제 억제성 활성을 갖는 것으로 보이지 않기 때문에 K3의 역할은 불분명하나, 보조 인자 프로테인 S에 대한 인식 부위로서 작용할 수 있다. TFPI-알파에 고유한 C-말단 도메인은 혈소판 표면 상에서 프로트롬비나제의 인식에 관여할 수 있다.
쿠니츠 도메인 1(K1)은 서열번호 2의 아미노산 잔기 26 내지 76에 해당하고, 쿠니츠 도메인 2(K2)는 서열번호 2의 잔기 91 내지 147에 해당한다. 다른 TFPI 동족체, 이소폼, 변이체 또는 단편으로부터의 K1 및 K2 도메인은 서열번호 2에 대한 서열 정렬 또는 구조 정렬에 의해 확인될 수 있다.
본원의 TFPI는 TFPI의 임의의 자연 발생 형태를 포함하며, 이는 임의의 적합한 유기체로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, TFPI는 포유동물 TFPI, 예컨대 인간, 마우스, 래트, 비-인간 영장류, 소, 양, 개, 고양이 또는 돼지 TFPI일 수 있다. 특정 실시양태에서, TFPI는 인간 TFPI이다. TFPI는 TFPI의 성숙 형태(즉 적합한 세포 내에서 번역 후 처리된 TFPI 단백질)일 수 있다. 성숙 TFPI 단백질은 예를 들어 글리코실화될 수 있다.
본원의 TFPI는 자연 발생 TFPI로부터 유래된 임의의 기능적 단편 또는 변이체를 포함한다. TFPI의 기능적 단편은 TFPI의 활성, 예컨대 인자 Xa(FXa)를 억제하는 능력, FVIIa-조직 인자 복합체의 활성을 억제하는 능력 및/또는 응고 또는 지혈의 음성 조절자로서 작용하는 능력을 보유하는 TFPI의 임의의 부분 또는 일부일 수 있다. 예를 들어, 기능적 단편은 TFPI 쿠니츠 도메인, 예컨대 K1 도메인, K2 도메인, 또는 K1 및 K2 도메인 둘 모두를 포함할 수 있다.
기능적 변이체는 자연 발생 TFPI와 비교하여 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있고, 자연 발생 TFPI의 활성, 예컨대 인자 Xa(FXa)를 억제하는 능력 또는 FVIIa-조직 인자 복합체의 활성을 억제하는 능력을 보유한다. 예를 들어, 변이체는 서열번호 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7에 대한 다양한 정도의 서열 동일성을 가질 수 있고, 예컨대 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6 또는 서열번호 7에 언급된 서열과 적어도 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일할 수 있다.
본 발명의 TPFI 단편, 변이체, 이소폼 및 동족체는 본원에 기재된 바와 같이 중요한 에피토프 잔기(예컨대 TFPI-23 및 TFPI-106 항체가 사용되는 경우, Ile105, Arg107 및 Leu131)를 유지해야 한다. 또한, TFPI는 TFPI의 K2 도메인의 5개 이상, 8개 이상, 10개 이상, 12개 이상 또는 15개 이상의 표면 접근성 잔기를 포함할 수 있다. 표면 접근성 잔기는 40% 초과의 상대 접근성을 갖는 잔기이다.
예를 들어, TFPI(예를 들어 서열번호 2)의 K2 도메인에서, 하기 아미노산 잔기는 40% 초과의 상대 접근성을 갖는다: 94-95, 98, 100-110, 118-121, 123-124, 131, 134, 138-142 및 144-145. TFPI는 이들 잔기 중 5개 이상, 8개 이상, 10개 이상, 12개 이상 또는 15개 이상, 예컨대 이들 잔기 중 5개 이상, 8개 이상, 10개 이상, 12개 이상 또는 15개 이상을 포함하는 TFPI의 단편을 포함할 수 있다.
TFPI의 특정 아미노산 잔기 위치는 서열번호 2(인간 TFPIα K1K2K3)에 따라 넘버링된다. 그러나, 본 발명은 서열번호 2에 제한되는 것은 아니다. 다른 TFPI 동족체, 이소폼, 변이체 또는 단편으로부터의 상응하는 잔기는 당분야에 공지된 서열 정렬 또는 구조 정렬에 따라 확인될 수 있다. 예를 들어, 정렬은 수동으로 또는 주지된 서열 정렬 프로그램, 예컨대 ClustalW2 또는 "BLAST 2 Sequences"(디폴트 파라미터를 사용함)를 사용함으로써 수행될 수 있다. 예를 들어, 서열번호 2의 Arg107은 마우스 TFPI K1K2(서열번호 4)의 Arg104에 상응한다.
본원에 사용된 "TFPI 길항제 항체"("항-TFPI 항체"로 상호교환적으로 지칭됨)는 TFPI에 결합할 수 있고 TFPI 생물학적 활성 및/또는 TFPI 신호전달에 의해 매개되는 하류 경로를 억제할 수 있는 항체를 지칭한다. TFPI 길항제 항체는 TFPI 신호전달에 의해 매개되는 하류 경로, 예컨대 리간드 결합 및/또는 TFPI에 대한 세포 반응의 유도를 포함하는 TFPI 생물학적 활성을 (상당히) 차단하거나 길항작용하거나 억제하거나 감소시키는 항체를 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "TFPI 길항제 항체"가, TFPI 자체, TFPI 생물학적 활성(비제한적으로 혈액 응고의 임의의 양상을 매개하는 이의 능력을 포함함) 또는 생물학적 활성이 결과가 실질적으로 의미있는 정도로 무효화되거나 감소되거나 중화되는 이전에 식별된 항목, 제목, 및 기능적 상태 및 특징 모두를 포함하는 것이 명백히 이해된다. 일부 실시양태에서, TFPI 길항제 항체는 TFPI에 결합하고, 조직 인자(TF)/인자 VIIa 복합체의 억제 및/또는 이에 대한 TFPI의 결합을 방지한다. 다른 실시양태에서, TFPI 항체는 TFPI에 결합하고, 인자 Xa의 억제 및/또는 이에 대한 TFPI 결합을 방지한다. TFPI 길항제 항체의 예는 본원에 제공된다.
항체와 관련하여 본원에 사용된 용어 "경쟁하다"는 항원에 대한 제1 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 결합이 제2 항체 또는 이의 항원 결합 부분에 의한 동일한 항원의 후속 결합을 감소시키는 것을 의미한다. 일반적으로 제1 항체의 결합은 입체 장애, 형태 변화 또는 공통 에피토프(또는 이의 부분)에 대한 결합을 생성하여, 동일한 항원에 대한 제2 항체의 결합이 감소된다. 표준 경쟁 분석은 2개의 항체가 서로 경쟁하는지를 결정하는 데 사용될 수 있다. 항체 경쟁에 대한 하나의 적합한 분석은 전형적으로 바이오센서 시스템(예컨대 BIACORE(등록상표) 시스템)을 사용하는 표면 플라스몬 공명(SPR) 기술을 사용하여 상호작용의 정도를 측정할 수 있는 Biacore 기술의 사용을 수반한다. 예를 들어, SPR은, 제2 항체의 결합을 억제하는 하나의 항체의 능력을 결정하는 시험관내 경쟁 결합 억제 분석에서 사용될 수 있다. 항체 경쟁을 측정하기 위한 또 다른 분석은 ELISA-기반 접근법을 사용한다. 또한, 경쟁을 기반으로 하는 "비닝(binning)" 항체의 고 출력 처리는 WO2003/48731에 기재되어 있다. 하나의 항체(또는 단편)가 TFPI에 대한 또 다른 항체(또는 단편)의 결합을 감소시키는 경우, 경쟁은 존재한다. 예를 들어, 상이한 항체가 순차적으로 첨가되는 순차적 결합 경쟁 분석이 사용될 수 있다. 제1 항체는 포화에 가까운 결합에 도달하도록 첨가될 수 있다. 이어서, 제2 항체가 첨가된다. TFPI에 대한 제2 항체의 결합이, 제1 항체가 부재하는 평행 분석과 비교하여(이의 값은 100%로 설정될 수 있음), 검출되지 않거나 유의미하게 감소되지 않는 경우(예를 들어 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90% 감소), 2개의 항체는 서로 경쟁하는 것으로 간주된다.
본원의 항-TFPI 항체는 본원에 기재된 바와 같이 TFPI에 대한 결합에 대해 본원의 또 다른 항체와 경쟁하거나 교차-경쟁하는 능력을 가질 수 있다. 예를 들어, 본원의 항체는 TFPI, 또는 본원에 개시된 항체에 의해 결합된 TFPI의 적합한 단편 또는 변이체에 대한 결합에 대해 본원에 기재된 항체와 경쟁하거나 교차-경쟁할 수 있다.
즉, 제1 항-TFPI 항체가 TFPI에 대한 결합에 대해 제2 항체와 경쟁하나, 제2 항체가 먼저 TFPI에 결합하여 경쟁하지 않는 경우, 이는 제2 항체와 "경쟁"하는 것으로 여겨진다(또한 단방향성 경쟁으로서 지칭됨). 어떤 항체가 먼저 TFPI에 결합하는지에 관계 없이 항체가 또 다른 항체와 경쟁하는 경우, 항체는 TFPI에 대한 결합에 대해 또 다른 항체와 "교차-경쟁한다". 이러한 경쟁 또는 교차-경쟁 항체는 표준 결합 분석에서 공지된 본원의 항체와 경쟁/교차-경쟁하는 이의 능력을 기반으로 식별될 수 있다. 예를 들어, SPR(예를 들어 Biacore(상표) 시스템 사용), ELISA 분석 또는 유세포 분석은 경쟁/교차-경쟁을 입증하는 데 사용될 수 있다. 이러한 경쟁/교차-경쟁은 2개의 항체는 동일하거나 중첩하거나 유사한 에피토프에 결합함을 시사할 수 있다.
따라서, 본원의 항-TFPI 항체는 시험 항체가 표적 분자 상의 결합 부위에 대해 본원의 기준 항체(예를 들어 TFPI-23, TFPI-106)와 경쟁/교차-경쟁할 수 있는지 여부를 평가하는 결합 분석을 포함하는 방법에 의해 식별될 수 있다.
용어 "치료"는 예방적 및/또는 치료적 치료를 포함한다. 질환의 임상적 징후 전에 투여하는 경우, 치료는 예방적인 것으로 간주된다. 치료적 치료는 예를 들어 질병의 중증도를 개선하거나 감소시키거나 질병의 길이를 단축시키는 것을 포함한다.
"개체" 또는 "대상체"는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간이다. 또한, 포유동물은 비제한적으로 가축, 스포츠용 동물, 애완 동물, 영장류(예를 들어 원숭이), 말, 개, 고양이, 마우스 및 래트를 포함한다.
본원에 사용된 "히스토리컬 스탠다드 연간 출혈률(ABR)"은 "히스토리컬 스탠다드" 군(즉 대조군)(또한 "히스토리컬 온 디맨드(historical on demand)" 군 또는 "온 디맨드" 군으로서 지칭됨)으로부터 수득한 ABR이다. 이러한 군은 임상 효능의 분석에 대한 비교기(즉 대조군)로서 작용하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 군은 갑작스러운 출혈을 치료하기 위해 필요에 따라(즉 온 디맨드) 응고 대체 요법에 의해 처리된 혈우병 개체로부터 전향적으로 수집한 데이터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 온 디맨드로 하기 임상 연구 중 하나 이상에서 처리된 개체로부터 수득한 데이터(즉 ABR)는 히스토리컬 스탠다드 군을 구성하는 데 사용될 수 있다: ReFacto AF 3082B2-4432(B1831004), BeneFIX(B1821010) 및 BeneFIX 3090A1-400(B1821004).
본원에서 값 또는 파라미터와 관련하여 "약"의 언급은 값 또는 파라미터를 그 자체에 관한 실시양태를 포함한다(기술한다). 예를 들어, "약 X"를 언급하는 기술은 "X"의 기술을 포함한다. 수치 범위는 범위를 한정하는 숫자를 포함한다. 일반적으로 말하면, 용어 "약"은 지시된 값의 실험 오차 이내(예를 들어 평균에 대한 95% 신뢰 구간 내) 또는 지시된 값의 10% 내에 있는 변수의 지시된 값 및 변수의 모든 값 중 더 큰 값을 지칭한다. 용어 "약"이 시간(년, 개월, 주일, 일 등)과 관련하여 사용되는 경우, 용어 "약"은 시간에 다음 하위 시간의 하나의 양을 더하거나 뺀 시간(예를 들어 약 1년은 11 내지 13개월을 의미하고; 약 6개월은 6개월 +/- 1주일을 의미하고; 약 1주일은 6 내지 8일을 의미한다) 또는 지시된 값의 10% 이내 중 더 큰 값을 의미한다.
본 발명의 양태 또는 실시양태가 마르쿠시(Markush) 군 또는 다른 대안의 군화의 관점에서 기재되는 경우, 본명은 열거된 군(전체적이나 군의 각각의 구성원을 개별적으로) 및 주요 군의 모든 가능한 하위-군뿐만 아니라, 군 구성원 중 하나 이상의 부재하는 주요 군을 또한 포함한다. 또한, 청구된 발명에 있는 임의의 군 구성원 중 하나 이상의 명시적 배제를 예상한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속한 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 또한 본 발명의 실행 또는 시험에서 사용될 수 있으나, 예시적 방법 및 재료가 본원에 기재되어 있다. 본원에 언급된 모든 출판물 및 기타 참고문헌은 그 전문이 참고로 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 포함하여 본 명세서가 통제한다. 많은 문서가 본원에 인용되나, 이러한 인용은 임의의 이들 문서가 당분야의 일반 지식의 일환을 이룬다는 입장을 구성하는 것은 아니다. 본원 및 특허청구범위에 걸쳐, 용어 "포함하다" 또는 "포함함"과 같은 변형은, 명시된 완전체나 완전체 군의 포함을 의미하나 임의의 다른 완전체 또는 완전체 군의 제외는 의미하지 않는다는 것이 이해된다. 문맥에 의해 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수형을 포함해야 하며, 복수 용어는 단수형을 포함해야 한다. 재료, 방법 및 예는 예시일 뿐이며 제한하려는 것은 아니다.
실시양태가 용어 "포함함"을 사용하여 본원에 기재된 경우, 본원에 "~으로 이루어짐" 및/또는 "~로 본질적으로 이루어짐"으로 기재된 유사한 실시양태가 또한 제공됨이 이해된다.
3. TFPI 항체 투여
본 발명은 고 결합 친화도를 갖는 다른 TFPI 길항제 항체(예를 들어 콘시주맙; pM 범위의 KD)와 비교하여, 저 친화도(KD)를 갖는 TFPI 길항제 항체(예를 들어 TFPI 106; nM 범위의 KD)가 특히 반복된 주사를 요하는 만성 질환(예를 들어 혈우병)을 치료하기 위해 보다 바람직한 투여 섭생법에 의해 놀랍게도 높은 반응 속도를 제공한다는 놀라운 사실을 기반으로 한다. 본 발명은 보다 낮은 효과적 투여량의 투여 및/또는 치료 항체의 덜 빈번한 투여를 가능하게 하는 투여 섭생법을 제공한다.
따라서, 일부 양태에서, 본 발명은 출혈 시간의 단축 방법, 혈액 응고 결함증 또는 출혈 장애의 치료 또는 예방 방법, 혈우병 A, B 또는 C의 치료 또는 예방 방법, 폰빌레브란트병(vWD)의 치료 또는 예방 방법, 및 TFPI 활성의 감소 방법을 제공한다. 이들 방법은 이를 필요로 하는 개체에게 조직 인자 경로 억제제(TFPI)의 쿠니츠 도메인 2(K2)의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 약 50 내지 약 500 mg의 초기 투여량으로 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 에피토프는 서열번호 2의 넘버링에 따른 잔기 Ile105, Arg107 및 Leu131을 포함한다.
일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg 및 약 500 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg 및 약 450 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg 및 약 450 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 150 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 200 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 250 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 300 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 350 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 400 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 450 mg이다.
일부 실시양태에서, 초기 투여량은 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg 및 500 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 300 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 150 mg이다.
일부 실시양태에서, 1회 이상의 후속 투여량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 개체에게 투여된다. 1회 이상의 후속 투여량은 대략 초기 투여량과 동일하거나 적거나 많을 수 있다.
일부 실시양태에서, 1회 이상의 후속 투여량은 대략 초기 투여량과 동일한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량, 후속 투여량, 또는 초기 투여량 및 후속 투여량 둘 모두는 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg 및 약 500 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량, 후속 투여량, 또는 초기 투여량 및 후속 투여량 둘 모두는 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg 및 약 450 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량, 후속 투여량, 또는 초기 투여량 및 후속 투여량 둘 모두는 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg 및 약 450 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량 또는 후속 투여량 중 하나 또는 둘 모두는 약 150 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량 또는 후속 투여량 중 하나 또는 둘 모두는 약 200 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량 또는 후속 투여량 중 하나 또는 둘 모두는 약 250 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량 또는 후속 투여량 중 하나 또는 둘 모두는 약 300 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량 또는 후속 투여량 중 하나 또는 둘 모두는 약 350 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량 또는 후속 투여량 중 하나 또는 둘 모두는 약 400 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량 또는 후속 투여량 중 하나 또는 둘 모두는 약 450 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량 및 후속 투여량 둘 모두는 300 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량 및 후속 투여량 둘 모두는 150 mg이다.
일부 실시양태에서, 1회 이상의 후속 투여량은 초기 투여량보다 적은 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1회 이상의 후속 투여량은 초기 투여량의 약 2/3이다. 일부 실시양태에서, 1회 이상의 후속 투여량은 초기 투여량의 약 1/2이다. 일부 실시양태에서, 1회 이상의 후속 투여량은 초기 투여량의 약 1/3이다.
일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 450 mg이고, 후속 투여량은 약 300 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 300 mg이고, 후속 투여량은 약 200 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 150 mg이고, 후속 투여량은 약 100 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 400 mg이고, 후속 투여량은 약 200 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 300 mg이고, 후속 투여량은 약 150 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 300 mg이고, 후속 투여량은 150 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 200 mg이고, 후속 투여량은 약 100 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 150 mg이고, 후속 투여량은 약 75 mg이다. 일부 실시양태에서, 후속 투여량은 초기 투여량의 약 1/3이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 450 mg이고, 후속 투여량은 약 150 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 300 mg이고, 후속 투여량은 약 100 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 150 mg이고, 후속 투여량은 약 50 mg이다.
일부 실시양태에서, 1회 이상의 후속 투여량은 초기 투여량보다 많은 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1회 이상의 후속 투여량은 초기 투여량의 2배이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 75 mg이고, 후속 투여량은 약 150 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 100 mg이고, 후속 투여량은 약 200 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 125 mg이고, 후속 투여량은 약 250 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 150 mg이고, 후속 투여량은 약 300 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 200 mg이고, 후속 투여량은 약 400 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 225 mg이고, 후속 투여량은 약 450 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 150 mg이고, 후속 투여량은 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg 또는 약 450 mg으로 증가된다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 300 mg이고, 후속 투여량은 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg 또는 약 450 mg으로 증가된다.
4. TFPI 항체 투여 간격
본 발명은 초기 투여량 후에, 1회 이상의 후속 투여량의 TFPI 길항제 항체를 1일 1회, 3일에 1회, 6일에 1회, 1주일에 2회, 1주일에 1회(주 1회), 2주일에 1회, 3주일에 1회, 4주일에 1회, 5주일에 1회, 6주일에 1회, 7주일에 1회 또는 8주일에 1회 투여하는 실시양태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1회 이상의 후속 투여량은 초기 투여량 약 1주일, 2주일, 3주일 또는 4주일 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량 후에, 1회 이상의 후속 투여량이 1주일에 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량 후에, 1회 이상의 후속 투여량이 초기 투여량 약 1 주일 후에(즉 1주일에 1회, 주 1회) 투여된다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량 후에, 1회 이상의 후속 투여량이 2주일에 1회 투여된다. 초기 투여량 및 1회 이상의 후속 투여량은 본원에 개시된 임의의 양으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 투여 섭생법은 본원에 기재된 TFPI 길항제 항체의 주 1회 투여를 포함하되, 여기서 초기 투여량, 후속 투여량, 또는 초기 투여량 및 후속 투여량 둘 모두는 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg 및 약 500 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량, 후속 투여량, 또는 초기 투여량 및 후속 투여량 둘 모두는 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg 및 약 450 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량, 후속 투여량, 또는 초기 투여량 및 후속 투여량 둘 모두는 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg 및 약 450 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 투여 섭생법은 본원에 기재된 TFPI 길항제 항체의 주 1회 투여를 포함하되, 여기서 초기 및 후속 투여량은 약 150 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 및 후속 투여량은 약 200 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 및 후속 투여량은 약 250 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 및 후속 투여량은 약 300 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 300 mg이고, 후속 투여량은 약 150 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 및 후속 투여량은 300 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 300 mg이고, 후속 투여량은 150 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 및 후속 투여량은 약 450 mg이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 150 mg이고, 후속 투여량은 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg 또는 약 450 mg로 증가된다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 150 mg이고, 후속 투여량은 약 300 mg으로 증가된다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 300 mg이고, 후속 투여량은 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg 또는 약 450 mg으로 증가된다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 300 mg이고, 후속 투여량은 약 400 mg으로 증가된다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 300 mg이고, 후속 투여량은 약 425 mg으로 증가된다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 약 300 mg이고, 후속 투여량은 약 450 mg으로 증가된다.
본원에 기재된 TFPI 길항제 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 임의의 적합한 경로를 통해 개체에게 투여될 수 있다. 본원에 기재된 예는 이용가능한 기술이 제한적인 것이 아니라 이용가능한 기술을 예시하기 위한 것임이 당업자에게 자명할 것이다. 따라서, 일부 실시양태에서, TFPI 길항제 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 개체에게 공지된 방법에 따라, 예컨대 정맥내 투여, 예를 들어 볼루스로서 또는 시간에 따른 연속식 주입에 의해, 피하로, 근육내로, 복강내로, 뇌척수내로, 경피로, 관절내로, 설하로, 활막내로, 흡입제를 통해, 척추강내로, 경구로, 흡입에 의해 또는 국소 경로로 투여된다. 투여는 전신 투여, 예를 들어 정맥내 투여일 수 있거나 국부 투여일 수 있다. 항체는 1회, 2회 이상 또는 적어도 질환이 치료되거나 완화되거나 치유되는 기간까지 투여될 수 있다. 항체는 일반적으로 질환이 존재하는 한 투여될 것이다.
5. TFPI 길항제 항체
본 발명은 일반적으로 TFPI 길항제 항체(즉 항-TFPI 항체) 및 이의 용도에 관한 것이다. 예시적 TFPI 길항제 항체는 비제한적으로 WO 2017/029583, WO 2010/017196, WO 2011/109452, WO 2014/144577, WO 2010/072687, WO 2012/001087, WO 2014/140240 및 WO 2015/007880(이들 각각은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, TFPI 길항제 항체는 TFPI 106(PF-06741086으로 공지됨), TFPI-23, TFPI-107, 콘시주맙(mAb-2021, hz4F36으로 공지됨), 2A8(예를 들어 US 2017/0073428 참조) 및 2A8-200으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 조직 인자 경로 억제제(TFPI)의 쿠니츠 도메인 2(K2)의 에피토프에 특이적을 결합하되, 에피토프는 서열번호 2의 넘버링에 따른 잔기 Ile105, Arg107 및 Leu131을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TFPI 항체는 TFPI의 쿠니츠 도메인 1(K1)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 에피토프는 서열번호 2의 넘버링에 따른 잔기 Cys106, Gly108, Cys130, Leu131 및 Gly132를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 에피토프는 서열번호 2의 넘버링에 따른 Asp102, Arg112, Tyr127, Gly129, Met134 및 Glu138을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 에피토프는 하기를 포함하지 않는다: E100, E101, P103, Y109, T111, Y113, F114, N116, Q118, Q121, C122, E123, R124, F125, K126 및 L140(서열번호 2의 넘버링에 따름). 일부 실시양태에서, 에피토프는 하기를 포함하지 않는다: D31, D32, P34, C35, K36, E100, E101, P103, Y109, K126 및 G128(서열번호 2의 넘버링에 따름).
일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다:
(a) 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH 상보성 결정 영역 1(CDR-H1);
(b) 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VH 상보성 결정 영역 2(CDR-H2); 및
(c) 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH 상보성 결정 영역 3(CDR-H3).
일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 16, 18 및 20으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 16, 18 및 20으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다:
(a) 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 상보성 결정 영역 1(CDR-L1);
(b) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VL 상보성 결정 영역 2(CDR-L2); 및
(c) 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VL 상보성 결정 영역 3(CDR-L3).
일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 11에 대해 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기를 포함한다:
(i) (a) 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1,
(b) 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및
(c) 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3
을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(ii) (a) 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1,
(b) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및
(c) 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3
을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
본 발명의 예시적 항체는 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection, 10801 University Boulevard, Manassas, Va. 20110-2209, USA)에 2015년 7월 22일에 기탁되었다. ATCC 수탁번호 PTA-122329의 플라스미드 벡터 mAb-TFPI-106 VH는 항체 TFPI-106의 중쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA 삽입물을 포함하고, ATCC 수탁번호 PTA-122328의 플라스미드 벡터 mAb-TFPI-106 VL은 항체 TFPI-106의 경쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA 삽입물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 25시간 이상, 적어도 29시간, 적어도 30시간 적어도 35시간, 적어도 40시간, 적어도 50시간, 적어도 55시간, 적어도 60시간, 적어도 65시간, 적어도 70시간, 적어도 75시간, 적어도 80시간, 적어도 85시간, 적어도 90시간, 적어도 95시간, 적어도 100시간, 적어도 105시간, 적어도 110시간, 적어도 115시간, 적어도 120시간 또는 적어도 125시간의 혈청 반감기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 25시간 이상, 적어도 29시간 또는 적어도 30시간의 혈청 반감기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 적어도 29시간의 혈청 반감기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 적어도 30시간의 혈청 반감기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체는 적어도 115시간, 적어도 120시간 또는 적어도 125시간의 혈청 반감기를 갖는다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 5x10-7 내지 약 5x10-11 M의 결합 친화도(KD)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 1x10-8 내지 약 1x10-10 M(0.1 내지 10 nM)의 KD를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 KD ≤1 nM, ≤ 500 pM, ≤250 pM, ≤200 pM, ≤100 pM, ≤50 pM, ≤20 pM 또는 ≤10 pM을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 낮은 저 pM 범위(즉 ≤100 pM)의 KD를 갖지 않는다. 일부 양태에서, KD는 표면 플라스몬 공명에 의해 측정된다. 일부 양태에서, 표면 플라스몬 공명은 Biacore를 사용하여 측정될 수 있다. 일부 양태에서, SPR은 포착된 항체 및 용액 상 인간 TFPI를 사용하는 Biacore를 사용하여 측정될 수 있다.
일부 양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 피하 생체 이용률은 정맥내 생체 이용률에 비해 적어도 10%일 수 있다. 일부 양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 피하 생체 이용률은 정맥내 생체 이용률에 비해 적어도 15%일 수 있다. 일부 양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 피하 생체 이용률은 정맥내 생체 이용률에 비해 적어도 20%일 수 있다. 일부 양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 피하 생체 이용률은 정맥내 생체 이용률에 비해 적어도 25%일 수 있다. 일부 양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 피하 생체 이용률은 정맥내 생체 이용률에 비해 적어도 27%일 수 있다. 일부 양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 피하 생체 이용률은 정맥내 생체 이용률에 비해 적어도 30%일 수 있다. 일부 양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 피하 생체 이용률은 정맥내 생체 이용률에 비해 적어도 35%일 수 있다. 일부 양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 피하 생체 이용률은 정맥내 생체 이용률에 비해 적어도 40%일 수 있다. 일부 양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 피하 생체 이용률은 정맥내 생체 이용률에 비해 적어도 50%일 수 있다. 일부 양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 피하 생체 이용률은 정맥내 생체 이용률에 비해 적어도 60%일 수 있다. 일부 양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 피하 생체 이용률은 정맥내 생체 이용률에 비해 적어도 70%일 수 있다. 일부 양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 피하 생체 이용률은 정맥내 생체 이용률에 비해 적어도 80%일 수 있다. 일부 양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 피하 생체 이용률은 정맥내 생체 이용률에 비해 적어도 90%일 수 있다. 일부 양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 피하 생체 이용률은 정맥내 생체 이용률에 비해 적어도 99%일 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 현저하게 증진된 임상적 유용성을 제공한다. 임상적 유용성은 반응 속도 및 질병 진행의 평가에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, 임상적 유용성은 혈장 기반 희석된 프로트롬빈 시간(dPT) 분석에서 응고 시간을 측정함으로써, 혈전탄성 묘사도 또는 회전 혈전탄성 분석법에 의해 전혈에서 응고 시간을 측정함으로써, 트롬빈 생산을 측정함으로써, TFPI의 존재 하에 FXa 활성을 측정함으로써, TFPI의 존재 하에 혈소판 축적을 측정함으로써, D-이량체에 의한 측정으로 TFPI의 존재 하에 피브린 생산을 측정함으로써, 프로트롬빈 단편 1+2의 수준을 측정함으로써, 또는 이들의 임의의 조합에 의해 평가될 수 있다. 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편은 하기 임상적 유용성 중 하나 이상을 가질 수 있다: (i) 희석된 프로트롬빈 시간(dPT) 분석을 기반으로 혈장에서 측정시 응고 시간을 감소시키거나; (ii) 혈전탄성 묘사도 또는 회전 혈전탄성 분석법에 의해 측정시 전혈에서 응고 시간을 감소시키거나; (iii) 트롬빈 생산을 증가시키거나; (iv) TFPI의 존재 하에 FXa 활성을 증가시키거나; (v) TFPI의 존재 하에 혈소판 축적을 증진시키거나; (vi) D-이량체에 의해 측정시 TFPI의 존재 하에 피브린 생산을 증가시키거나; (vii) 프로트롬빈 단편 1+2의 수준을 증가시키거나, (viii) 상기 (i) 내지 (vii)의 임의의 조합을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 전혈에서 응고 시간의 감소는 혈우병 A 또는 B를 갖는 인간 개체로부터 수득한 전혈을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 전혈에서 응고 시간의 감소는 (i) 혈우병 A 및 인간 인자 VIII에 대한 억제성 항체 또는 (ii) 혈우병 B 및 인간 인자 IX에 대한 억제성 항체를 갖는 인간 개체로부터 수득한 전혈을 사용하여 결정된다.
일부 실시양태에서, dPT 분석에서 측정된 응고 시간의 감소는 혈우병 A 또는 B를 갖는 인간 개체로부터 수득한 혈장을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, dPT 분석에서 측정된 응고 시간의 감소는 (i) 혈우병 A 및 인간 인자 VIII에 대한 억제성 항체 또는 (ii) 혈우병 B 및 인간 인자 IX에 대한 억제성 항체를 갖는 인간 개체로부터 수득한 혈장을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 트롬빈 생산의 증가는 혈우병 A 또는 B를 갖는 인간 개체로부터 수득한 혈장을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 트롬빈 생산의 증가는 (i) 혈우병 A 및 인간 인자 VIII에 대한 억제성 항체 또는 (ii) 혈우병 B 및 인간 인자 IX에 대한 억제성 항체를 갖는 인간 개체로부터 수득한 혈장을 사용하여 결정된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 응고 장애를 갖는 대조군 개체에서 관찰한 ABR과 비교하여 연간 출혈률(ABR)의 적어도 20% 감소에 의해 측정된 임상적 유용성을 제공한다. 일부 실시양태에서, ABR의 감소는 혈우병(예를 들어 혈우병 A 또는 B)을 갖는 대조군 개체와 비교된다. 일부 실시양태에서, 대조군 혈우병 개체는 응고 대체 요법에 의해 치료 받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 대조군 혈우병 개체는 갑작스러운 출혈의 치료를 위해 필요함에 따라(즉 온 디맨드) 응고 대체 요법으로 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 히스토리컬 스탠다드(즉 온 디맨드) 군은 혈우병 임상 연구 동안 전향적으로 수집한 데이터를 사용하여 구성될 수 있다. 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편은 히스토리컬 온 디맨드 군과 비교하여 평균 ABR의 적어도 20% 감소를 제공할 수 있다. 히스토리컬 스탠다드 군은 혈우병 임상 연구로부터 전향적으로 수집한 데이터를 포함할 수 있고, 예컨대 비제한적으로 하기를 포함한다: ReFacto AF 3082B2-4432(B1831004), BeneFIX(B1821010) 및 BeneFIX 3090A1-400(B1821004). 일부 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편은 히스토리컬 스탠다드 군과 비교하여 ABR의 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 82%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 감소를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편은 히스토리컬 스탠다드 군과 비교하여 ABR의 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 감소를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편은 히스토리컬 스탠다드 군과 비교하여 ABR의 적어도 80% 감소를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편은 히스토리컬 스탠다드 군과 비교하여 ABR의 적어도 82% 감소를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편은 히스토리컬 스탠다드 군과 비교하여 ABR의 적어도 85% 감소를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편은 히스토리컬 스탠다드 군과 비교하여 ABR의 적어도 87% 감소를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편은 히스토리컬 스탠다드 군과 비교하여 ABR의 적어도 90% 감소를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편은 히스토리컬 스탠다드 군과 비교하여 ABR의 적어도 94%의 감소를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편은 히스토리컬 스탠다드 군과 비교하여 ABR의 적어도 95% 감소를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편은 히스토리컬 스탠다드 군과 비교하여 ABR의 적어도 98% 감소를 제공한다.
일부 실시양태에서, ABR의 감소는 항-TFPI 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 의한 처리 전의 개체의 것과 비교된다. 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편은 항-TFPI 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 의한 처리 전에 개체의 ABR과 비교하여 ABR의 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 감소를 제공할 수 있다.
일부 실시양태에서, TFPI 길항제 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전 평균 ABR은 1년에 28회 이상의 출혈, 1년에 27.6회 이상의 출혈, 1년에 27회 이상의 출혈, 1년에 26회 이상의 출혈, 1년에 25회 이상의 출혈, 1년에 24회 이상의 출혈, 1년에 23회 이상의 출혈, 22회 이상의 출혈, 1년에 22.6회 이상의 출혈, 1년에 21회 이상의 출혈, 1년에 20회 이상의 출혈, 19회 이상의 출혈, 1년에 18회 이상의 출혈, 1년에 17회 이상의 출혈, 1년에 16회 이상의 출혈, 1년에 15회 이상의 출혈, 1년에 14회 이상의 출혈, 1년에 13회 이상의 출혈, 1년에 12회 이상의 출혈, 1년에 11회 이상의 출혈 또는 1년에 10회 이상의 출혈이다. 일부 실시양태에서, TFPI 길항제 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전 평균 ABR은 1년에 27회 이상의 출혈 또는 1년에 23회 이상의 출혈이다.
일부 실시양태에서, TFPI 길항제 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 후 평균 ABR은 1년에 5회 이하의 출혈, 1년에 4.2회 이하의 출혈, 1년에 4회 이하의 출혈, 1년에 3회 이하의 출혈, 1년에 2회 이하의 출혈, 1년에 1.5회 이하의 출혈, 1년에 1회 이하의 출혈, 1년에 0.7회 이하의 출혈 또는 1년에 출혈 없음(즉 0회)이다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 투여는 정상 지혈 활성의 적어도 1%를 달성하는 데 충분하다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 투여는 정상 지혈 활성의 적어도 2%를 달성하는 데 충분하다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 투여는 정상 지혈 활성의 적어도 3%를 달성하는 데 충분하다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 투여는 정상 지혈 활성의 적어도 4%를 달성하는 데 충분하다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 투여는 정상 지혈 활성의 적어도 5%를 달성하는 데 충분하다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 투여는 정상 지혈 활성의 적어도 10%를 달성하는 데 충분하다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 투여는 정상 지혈 활성의 적어도 15%를 달성하는 데 충분하다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 투여는 정상 지혈 활성의 적어도 20%를 달성하는 데 충분하다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 투여는 정상 지혈 활성의 적어도 25%를 달성하는 데 충분하다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 투여는 정상 지혈 활성의 적어도 30%를 달성하는 데 충분하다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 투여는 정상 지혈 활성의 적어도 40%를 달성하는 데 충분하다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 투여는 정상 지혈 활성의 적어도 50%를 달성하는 데 충분하다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 투여는 정상 지혈 활성의 적어도 55%를 달성하는 데 충분하다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 투여는 정상 지혈 활성의 적어도 60%를 달성하는 데 충분하다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 투여는 정상 지혈 활성의 적어도 65%를 달성하는 데 충분하다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 투여는 정상 지혈 활성의 적어도 70%를 달성하는 데 충분하다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 투여는 정상 지혈 활성의 적어도 75%를 달성하는 데 충분하다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 투여는 정상 지혈 활성의 적어도 80%를 달성하는 데 충분하다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 투여는 정상 지혈 활성의 적어도 85%를 달성하는 데 충분하다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 투여는 정상 지혈 활성의 적어도 90%를 달성하는 데 충분하다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 투여는 정상 지혈 활성의 적어도 95%를 달성하는 데 충분하다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 투여는 정상 지혈 활성의 적어도 99%를 달성하는 데 충분하다.
지혈 활성을 측정하는 분석은 당분야에 주지되어 있다(예를 들어 그 전문이 본원에 참고로 포함된 WO 2017/029583 참조). 예시적 분석은 비제한적으로 회전 혈전탄성 묘사도(ROTEM), 트롬빈 생산 분석(TGA) 및 희석된 프로트롬빈 시간(dPT) 분석을 포함한다. 정상 지혈 활성은 건강한(혈우병에 걸리지 않은) 개체로부터 수득한 미처리 전혈 또는 혈장의 지혈 활성의 총계를 지칭한다.
6. 치료 용도
치료 방법이 본원에 의해 제공된다. 치료 방법은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 항체 및 항체 단편의 예시적 치료 용도는 출혈 시간의 단축이 필요한 개체에서 출혈 시간의 단축, 혈액 응고의 결함증 또는 혈액 장애(예를 들어 혈우병 A, 혈우병 B, 혈우병 C, 폰빌레브란트병(vWD), 인자 VII 결핍증 또는 인자 XI 결핍증)의 치료 또는 예방, 혈소판 감소증의 치료 또는 예방, 혈소판 장애(혈소판 기능 또는 수의 장애)의 치료 또는 예방을 포함한다. 또한, 항체 및 항체 단편은 제어되지 않는 출혈(예를 들어 적응증, 예컨대 외상 및 출혈성 뇌졸중에서 제어되지 않는 출혈)을 치료하는 데 사용될 수 있다. 또한, 항체 및 항체 단편은 예방적 치료(예를 들어 수술 전 출혈을 치료하거나 예방)에서 사용될 수 있다.
특히, 본원에 기재된 항체 또는 항원 결합 단편은 응고 결함증 또는 결함 또는 응고 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 항체 또는 항원 결합 단편은 TFPI와 FXa의 상호작용을 감소시키거나 억제하거나 TF/FVIIa/FXa 활성의 TFPI-의존성 억제를 감소시키는 데 사용될 수 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, 개체는 하기와 같이 혈액 응고 결함증 또는 혈액 장애를 앓거나 이에 걸리기 쉽다: 일부 실시양태에서, 개체는 혈우병 A, B 또는 C를 앓거나 이에 걸리기 쉽다. 일부 실시양태에서, 개체는 혈우병 A 또는 B를 앓거나 이에 걸리기 쉽다. 일부 실시양태에서, 개체는 혈우병 A를 앓거나 이에 걸리기 쉽고, 응고 인자 VIII에 대한 중화 항체(즉 억제제)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 혈우병 B를 앓거나 이에 걸리기 쉽고, 응고 인자 IX에 대한 중화 항체(즉 억제제)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 폰빌레브란트병(vWD)을 앓거나 이에 걸리기 쉽다. 일부 실시양태에서, 개체는 혈소판 장애를 앓거나 이에 걸리기 쉽다. 일부 실시양태에서, 개체는 인자 VII 결핍증을 앓거나 이에 걸리기 쉽다. 일부 실시양태에서, 개체는 인자 XI 결핍증을 앓거나 이에 걸리기 쉽다.
본원에 기재된 TFPI 길항제 항체 또는 항원 결합 부분은 응고제와 조합으로 사용될 수 있다. 본 발명은 응고제와 본 발명의 항체의 개별적, 동시적 또는 순차적 투여를 제공한다. 응고제의 예는 비제한적으로 인자 VIIa, 인자 VIII, 인자 IX, 트라넥삼산 및 우회제(예를 들어 항-억제제 응혈제 복합체 또는 FEIBA)를 포함한다.
실시예
본 발명은 하기 실험 실시예를 참조로 상세히 추가로 기재된다. 이러한 실시예는 달리 명시되지 않는 한 단지 예시의 목적으로만 제공되며 제한하려는 의도를 갖지 않는다. 따라서, 본 발명은 하기 실시예로 제한되는 것으로 해석되어서는 안 되며, 오히려 본원에 제공된 교시의 결과로 명백해지는 임의의 모든 변형을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
실시예 1: 연구 설계
중증 혈우병 A 또는 B를 갖는 남성에서 TFPI-106(즉 PF-06741086)의 다수의 SC 투여량의 안전성, 내성, PK, PD 및 효능의 오픈-라벨 조사(B7841002)를 설계하였다.
보다 구체적으로, 다수의 투여량 코호트가 등록되었고, 투여량-단계적 상승 연구를 300 mg의 피하(SC) 투여량에서 출발하여 수행하였다. 도 1은 연구의 설계를 도시하는 다이어그램이다. 개체를 등록시키고 하기와 같이 처리에 대해 배정하였다:
코호트 1: 7명의 개체를 등록시키고 300 mg TFPI-106에 의해 SC로 1주일에 1회(QW) 처리하였다(n=7).
코호트 2: 6명의 개체를 등록시키고 300 mg TFPI-106의 부하 투여량에 의해 SC로 처리한 후에, 150 mg SC 1주일에 1회(QW) 투여가 뒤따랐다.
코호트 3(n=6): 6명의 개체를 등록시키고 450 mg TFPI-106에 의해 SC로 1주일에 1회(QW) 처리하였다.
코호트 4: 인자 VIII 또는 인자 IX에 대한 억제제를 갖는 7명의 개체를 등록시키고 300 mg TFPI-106에 의해 1주일에 1회(QW) 처리하였다.
전술된 바와 같이, FVIII 또는 FIX에 대한 억제제를 갖는 개체를 전용 코호트(코호트 4, 300 mg SC QW 처리)로 등록시켰다. 추가적 개체 및/또는 코호트를 투여 코호트의 수 또는 투여 코호트의 크기가 증가하는 사건에 등록시켰다. 투여 코호트의 수 및/또는 투여 코호트의 크기의 증가는 투여량 범위 및/또는 각각의 투여량 수준에서의 임상 프로필을 더 잘 정의할 수 있다.
히스토리컬 스탠다드(히스토리컬 온 디맨드 또는 온 디맨드로도 지칭됨) 군은 임상 효능의 분석을 위한 비교기로서 역할을 하도록 구성되었다. 온 디맨드 군은 응고 대체 요법에 의해 온 디맨드로(즉 갑작스러운 출혈의 치료에 필요하에 따라) 치료 받았던 혈우병 개체로부터 전향적으로 수집된 데이터를 포함한다. 특히, 하기 임상 연구에서 온 디맨드로 치료 받았던 개체로부터 수득한 데이터는 히스토리컬 온 디맨드 군을 구성하는 데 사용되었다: ReFacto AF 3082B2-4432(B1831004), BeneFIX(B1821010) 및 BeneFIX 3090A1-400(B1821004). 수득한 데이터 세트는 나이 및 인자 활성(18 ≤ 나이 ≤ 65; 및 인자 활성 ≤ 1%)을 기반으로 본 연구의 주요 포함/배제 기준에 매치되도록 추가로 필터링되었다. 이러한 기준을 충족하는 모든 개체를 히스토리컬 온 디맨드 대조군에 포함시켰다.
프로토콜 목표 및 종점
본 연구의 일차 목적은 FVIII 또는 FIX에 대한 억제제를 갖거나 갖지 않는 중증 혈우병 A 및 B 개체에 투여된 다수의 투여량의 TFPI-106의 안전성 및 내성을 결정하는 것이다.
일차 종점은 하기와 같았다:
치료 유발 부작용(TEAE)의 빈도, 강도 및 TEAE로 인한 철회와의 인과 관계를 제1일에서부터 제113일까지 평가하였다.
비제한적으로 혈액학, 프로트롬빈 시간/국제 정상화 비(PT/INR), 활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간(aPTT), 소변 검사, 항-트롬빈 III 활성 및 심장 트로포닌 I에 대한 분석을 포함하여, 비정상적 실험실 결과의 빈도 및 규모를 제1일 내지 제113일에 평가하였다.
또한, 개체를 기선으로부터 활력 징후(예를 들어 혈압, 맥박수, 온도 및 호흡률, 심전도(ECG) 및 신체 검사)의 변화에 대해 제1일에서부터 제113일까지 시험하였다.
또한, 주입의 빈도, 강도 및 주사 부위 반응과의 인과 관계를 제1일에서부터 제113일까지 평가하였다.
본 연구의 주요 이차 목적은 TFPI-106의 반복 투여의 임상 효능을 평가하는 것이다. 주요 이차 종점은 제1일에서부터 제85일까지 연간 출혈 에피소드의 비를 평가한다.
실시예 2: 연구 결과
1회 이상의 투여량의 TFPI-106을 제공받은 모든 개체를 안전성 분석 및 목록(즉 안전성 분석 세트(SAS))에 포함시켰다.
프로토콜에 따른 분석 세트(PPAS)는 안전성 분석 세트의 하위 세트이다. 본 세트는 주요 프로토콜 편차를 갖는 개체를 배제하였다. 주요 프로토콜 편차는 비제한적으로 연구 약물 투여 준수의 상실 및 수반되는 의약에 대한 위반을 포함한다.
연구 대상의 주요 인구학 및 기선 특성
처리에 대해 배정된 집단의 주요 인구학 및 기선 특성을 표 1에 요약하였다.
안전성
현재까지, 분명하거나 새로운 안전 신호가, 억제제를 갖지 않는 혈우병 A 및 B 개체에서 연구된 3개의 투여량 수준에서의 TFPI-106에 대해, 또는 억제제를 갖는 혈우병 A 또는 B 개체에 대한 데이터 내에서 확인되지 않았다.
결론: 부작용, 실험실, 응고 분석, 활력 징후 및 ECG 데이터는 300 mg SC QW 및 150 mg SC QW 섭생법이 일반적으로 안전하며 내성이 좋은 것을 나타냈다.
효능
*연구 기간(즉 제1일 내지 제85일) 동안 발생한 출혈 에피소드를 하기에 목록화하였다(표 2). 코호트 3의 한명의 개체에게 다수의 중증 주사 부위 반응으로 인해 제30일에 (450 mg SC로부터) 300 mg SC QW로 하향 변경된 투여량을 투여하였다. 이 개체는 투여량 변경 후에 2회의 자연 출혈 에피소드를 가졌다.
본 연구의 주요 이차 종점은 제1일에서부터 제85일까지의 연간 출혈률(ABR)을 기반으로 한다. PPAS에서 코호트 1 내지 3의 ABR을 음의 이항 모델을 사용하여 히스토리컬 온 디맨드 군과 비교하였다(표 3). 모델 기반 ABR은 각각 코호트 1(300 mg SC QW)의 경우 4.2였고, 코호트 2(300 mg SC 부하 투여량, 이어서 150 mg SC QW)의 경우 1.5였고, 코호트 3(450 mg SC QW)의 경우 4.2였고, 코호트 4(300 mg SC QW 억제제)의 경우 2.5였고, 히스토리컬 온 디맨드 군의 경우 27.6이었다. 히스토리컬 온 디맨드 군과 비교한 ABR의 감소율은 코호트 1(300 mg SC QW)의 경우 85%(80%CI: 71%, 92%; p=0.0002)였고, 코호트 2(300 mg SC 부하 투여량, 이어서 150 mg SC QW)의 경우, 95%(80%CI: 86%, 98%; p=0.0001)였고, 코호트 3(450 mg SC QW)의 경우 85%(80%CI 71%, 92%; p=0.0002)였고, 코호트 4(300 mg SC QW 억제제)의 경우 98%(80%CI 90%, 99%; p=0.0005)였다(표 3). 중앙 ABR은 각각 코호트 1(300 mg SC QW)의 경우 4.2였고, 코호트 2(300 mg SC 부하 투여량, 이어서 150 mg SC QW)의 경우 0이었고, 코호트 3(450 mg SC QW)의 경우 0이었고, 코호트 4(300 mg SC QW 억제제)의 경우 0이었고, 히스토리컬 온 디맨드 군의 경우 22.6이었다.
처리 전 기간과 비교한 ABR의 감소율은 코호트 1(300 mg SC QW)의 경우 82%(80%CI: 69%, 89%; p<0.0001); 코호트 2(300 mg SC 부하 투여량, 이어서 150 mg SC QW)의 경우 90%(80%CI: 78%, 96%; p=0.0002); 코호트 3(450 mg SC QW)의 경우 80%(80%CI: 53%, 91%; p=0.0154); 코호트 4(300 mg SC QW 억제제)의 경우 96%(80%CI 86%, 99%; p=0.0005)였다(표 4).
면역원성
코호트 1(300 mg SC QW) 또는 2(150 mg SC QW)에서 확인된 항-약물 항체(ADA) 양성 개체는 존재하지 않았다. 다른 코호트는 평가 중이다.
약동학(PK)
TFPI-106의 집단 PK 모델을 건강한 개체에서 이전 FIH(first-in-human) 연구(B7841001)의 데이터를 기반으로 설정하였다.
본 연구(B7841002)의 주요 개체의 인구학 정보의 분포를 사용하여 TFPI-106 노출을 모의 실험하였다. 본 연구(B7841002)로부터 관찰된 혈장 농도를 코호트 1(300 mg SC QW)(도 2a), 코호트 2(300 mg SC 부하 투여량, 이어서 150 mg SC QW)(도 2b) 및 코호트 3(450 mg SC QW)(도 2c)에 대한 모델 예측과 오버레이하였다. 코호트 1 및 2로부터 관찰된 TFPI-106 노출은 모델 예측에 부합하였다. 이러한 데이터는 FIH 연구에서 건강한 개체와 본 연구의 혈우병 환자 사이의 PK의 명백한 차이가 없었음을 나타낸다.
약역학(PD)
PD 종점은 TFPI-106(전체 TFPI 수준)에 의해 반영된 표적 결합 또는 TFPI 억제의 하류 약리학 효과(즉 트롬빈 생산 분석(TGA), 프로트롬빈 단편 1 + 2(PF1+2) 생산, 희석된 프로트롬빈 시간(dPT) 및 D-이량체 형성)를 평가하였다.
투여량 코호트에 의한 시간에 따른 중앙값(전체 TFPI, TGA 피크 트롬빈 및 D-이량체) 또는 기선으로부터 중앙 변화(dPT & PF1+2)를 도 3에 타나냈다. 치료 관련된 변화를 모든 이용가능한 PD 종점에 대해 관찰하였다. 이는 하기를 포함하였다: (i) TFPI-106과 TFPI의 결합에 부합하는 전체 TFPI의 투여량-의존성 증가(도 3a); (ii) TGA 피크 트롬빈의 정규화(즉 건강한 개체에서 정상 범위를 나타내도록 FIH 연구(B7841001)의 모든 개체의 투여량 전 피크 트롬빈 값의 로그 변환을 사용하여 유도된 90% CI[44, 176 nM])(도 3b); (iii) PF1+2의 투여량-의존성 증가(도 3c); (iv) 희석된 프로트롬빈 시간(dPT)의 단축(도 3d); 및 (v) D-이량체의 증가(도 3e). 이들 결과는 TFPI-106에 의한 처리가 응고 활성 및 트롬빈 생산의 정규화를 증가시켰음을 나타낸다.
FVIII 및 FIX 결핍증(각각 중증 혈우병 A 및 B에서 ≤1% 활성)은 불충분한 인자 X(FX) 활성화, 감소된 트롬빈 생산, 및 엉김 형성을 위해 피브린을 생산하도록 충분한 수준의 피브리노겐을 후속적으로 절단할 수 없는 능력을 야기한다. 코호트 1(22.1 nM, 범위 16.2 내지 60.0) 및 코호트 2(26.8 nM, 범위 14.3 내지 57.2)에서 혈우병 개체의 치료 전 중앙 피크 트롬빈은 이러한 감소된 트롬빈 생산을 나타낸다. 비교로서, 제1상 FIH 연구(B7841001)의 건강한 지원자(정상 FVIII 및 FIX 수준을 가짐)는 치료 전 트롬빈 생산보다 약 4-배 높은 값을 갖는다(93.2 nm, 범위 71.4 내지 132.7). TFPI-106에 의한 치료 후에, 정상 상태 농도에서 코호트 1, 코호트 2 및 코호트 3의 모든 개체는 FIH 연구(B7841001)의 건강한 지원자가 나타내는 정상 범위에 근사하는 피크 트롬빈 생산을 달성하였다.
상기 개별 섹션에서 언급된 본 발명의 다양한 특징 및 실시양태는 적절하게 다른 섹션에 필요한 부분만 약간 수정하여 적용된다. 결과적으로 한 섹션에 명시된 특징은 다른 섹션에 언급된 특징과 적절하게 조합될 수 있다. 특허, 특허 출원, 논문, 교과서 및 인용된 서열 기탁 번호을 포함하는 본원에 인용된 모든 참고 문헌 및 그 내부에 인용된 참고 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 포함된 문헌 및 유사한 자료 중 하나 이상이, 비제한적으로 정의된 용어, 용어 사용, 기재된 기술 등을 포함하여 본원과 상이하거나 모순되는 경우, 본원이 통제한다.
ATCC PTA-122328 20150722 ATCC PTA-122329 20150722
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr 20 25 30 Gly Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Arg Gly Ser Arg Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Tyr Arg Tyr Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 210 215 220 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 24 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 24 Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Glu Ser 20 25 30 Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Val Ser Ile Leu Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ala 85 90 95 Thr His Phe Pro Gln Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 25 <211> 448 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 25 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Ser Arg Ser Gly Ser Tyr Ser Tyr Phe Pro Asp Ser Val 50 55 60 Gln Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Gly Gly Tyr Asp Glu Gly Asp Ala Met Asp Ser Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 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Claims (25)

  1. 조직 인자 경로 억제제(TFPI)의 쿠니츠 도메인 2(K2)의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 혈우병 A, 혈우병 B, 혈우병 C, 폰빌레브란트병(vWD), 인자 VII 결핍증, 인자 XI 결핍증, 혈소판 감소증 및 혈소판 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈액 장애를 갖는 개체에서 출혈 시간을 단축하기 위한 약학 조성물로서,
    상기 조성물이 개체에게
    a. 300 mg의 초기 투여량 및 1회 이상의 150 mg의 주 1회(1주일에 1회) 후속 투여량;
    b. 300 mg의 주 1회 투여량; 또는
    c. 450 mg의 주 1회 투여량
    으로 피하로 투여되고,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는,
    약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    에피토프가 서열번호 2의 넘버링에 따른 잔기 Ile105, Arg107 및 Leu131을 포함하는, 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    후속 투여량이, 초기 투여량 1주일 후에 투여되는, 약학 조성물.
  4. 제2항에 있어서,
    에피토프가 서열번호 2의 넘버링에 따른 잔기 Cys106, Gly108, Cys130, Leu131 및 Gly132를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
  5. 제2항에 있어서,
    에피토프가 서열번호 2의 넘버링에 따른 Asp102, Arg112, Tyr127, Gly129, Met134 및 Glu138을 추가로 포함하는, 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 약학 조성물.
  7. 조직 인자 경로 억제제(TFPI)의 쿠니츠 도메인 2(K2)의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 혈우병 A, 혈우병 B 또는 혈우병 C의 치료용 약학 조성물로서,
    상기 약학 조성물이 300 mg의 초기 투여량으로 개체에 피하 투여된 후에, 150 mg의 후속 투여량으로 피하 투여되고, 이때 상기 후속 투여량은 1주일에 1회(주 1회) 투여되고,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 (i) 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 (ii) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는,
    약학 조성물.
  8. 조직 인자 경로 억제제(TFPI)의 쿠니츠 도메인 2(K2)의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 혈우병 A 또는 혈우병 B의 치료용 약학 조성물로서,
    상기 약학 조성물이 개체에 주 1회(1주일에 1회) 300 mg의 투여량으로 피하로 투여되고,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 (i) 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 (ii) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는,
    약학 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 또는 이의 항원 결합 단편이 하기 특징 중 하나 이상을 갖는, 약학 조성물:
    (i) 25시간 이상의 반감기,
    (ii) 5x10-7 내지 5x10-11 M의 결합 친화도(KD), 및/또는
    (iii) 정맥내 생체 이용률에 비해 10% 이상의 피하(SC) 생체 이용률.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    개체가, 인자 VIII에 대한 억제성 항체를 갖거나 갖지 않으면서 혈우병 A를 앓거나 이에 걸리기 쉽거나, 또는 인자 IX에 대한 억제성 항체를 갖거나 갖지 않으면서 혈우병 B를 앓거나 이에 걸리기 쉬운, 약학 조성물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여가
    (i) 희석된 프로트롬빈 시간(dPT) 분석을 기반으로 혈장에서 측정시 응고 시간을 감소시키거나;
    (ii) 혈전탄성 묘사도 또는 회전 혈전탄성 분석법에 의해 측정시 전혈에서 응고 시간을 감소시키거나;
    (iii) 트롬빈 생산을 증가시키거나;
    (iv) TFPI의 존재 하에 FXa 활성을 증가시키거나;
    (v) TFPI의 존재 하에 혈소판 축적을 증진시키거나;
    (vi) D-이량체에 의해 측정시 TFPI의 존재 하에 피브린 생산을 증가시키거나;
    (vii) 프로트롬빈 단편 1+2의 수준을 증가시키거나;
    (viii) 상기 (i) 내지 (vii)의 임의의 조합을 나타내는,
    약학 조성물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여가 정상 지혈 활성의 5% 이상을 달성하는 데 충분한, 약학 조성물.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여가 응고 장애가 있는 개체에서 관찰된 연간 출혈률(ABR)과 비교하여 ABR의 20% 이상의 감소를 제공하는, 약학 조성물.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    응고제(clotting agent)와 함께 개체에 투여되는 약학 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    응고제가 인자 VIIa, 인자 VIII, 인자 IX, 트라넥삼산, 및 우회제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  16. 치료 효과량의 TFPI 길항제 항체를 포함하는, 연간 출혈률(ABR)의 감소가 필요한 혈우병 개체에서 ABR을 감소시키기 위한 약학 조성물로서,
    투여 후 ABR이 투여 전 상기 개체의 ABR과 비교하여 80% 이상 감소하며,
    상기 조성물이 개체에게:
    a. 300 mg의 초기 투여량 및 1회 이상의 150 mg의 주 1회(1주일에 1회) 후속 투여량;
    b. 300 mg의 주 1회 투여량; 또는
    c. 450 mg의 주 1회 투여량
    으로 피하로 투여되고,
    상기 항체가 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는, 약학 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    투여 전 개체의 ABR과 비교한 투여 후 ABR의 감소율이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물:
    a) 300 mg의 양이 정기적으로 투여된 경우, 상기 개체에 대한 상기 항체의 투여 전 ABR과 비교하여 82% ABR 감소;
    b) 300 mg, 이어서 150 mg의 양이 정기적으로 투여된 경우, 상기 개체에 대한 상기 항체의 투여 전 ABR과 비교하여 90% ABR 감소;
    c) 450 mg의 양이 정기적으로 투여된 경우, 상기 개체에 대한 상기 항체의 투여 전 ABR과 비교하여 80% ABR 감소; 및
    d) 300 mg의 양이 정기적으로 투여되고, 개체가 혈우병 A 및 인간 인자 VIII에 대한 억제성 항체를 갖거나 혈우병 B 및 인간 인자 IX에 대한 억제성 항체를 갖는 경우, 상기 개체에 대한 상기 항체의 투여 전 ABR과 비교하여 96% ABR 감소.
  18. 제17항에 있어서,
    정기가 주 1회(QW)인, 약학 조성물.
  19. 제17항에 있어서,
    a)에서, 투여 전 평균 ABR이 1년에 23회 이상의 출혈이고, 투여 후 ABR이 1년에 4.2회 이하의 출혈인, 약학 조성물.
  20. 제17항에 있어서,
    b)에서, 투여 전 평균 ABR이 1년에 14회 이상의 출혈이고, 투여 후 ABR이 1년에 1.5회 이하의 출혈인, 약학 조성물.
  21. 제17항에 있어서,
    c)에서, 투여 전 평균 ABR이 1년에 20회 이상의 출혈이고, 투여 후 ABR이 1년에 4.2회 이하의 출혈인, 약학 조성물.
  22. 제17항에 있어서,
    d)에서, 투여 전 평균 ABR이 1년에 17회 이상의 출혈이고, 투여 후 ABR이 1년에 0.7회 이하의 출혈인, 약학 조성물.
  23. 치료 효과량의 TFPI 길항제 항체를 포함하는, 연간 출혈률(ABR)의 감소가 필요한 혈우병 개체에서 ABR을 감소시키기 위한 약학 조성물로서, 투여 후 ABR이 히스토리컬 스탠다드 ABR과 비교하여 85% 이상 감소되며,
    상기 조성물이 개체에게
    a. 300 mg의 초기 투여량 및 1회 이상의 150 mg의 주 1회(1주일에 1회) 후속 투여량;
    b. 300 mg의 주 1회 투여량; 또는
    c. 450 mg의 주 1회 투여량
    으로 피하로 투여되고,
    상기 항체가 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는, 약학 조성물.
  24. 제23항에 있어서,
    히스토리컬 스탠다드 ABR과 비교한 투여 후 ABR의 감소율이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물:
    a) 300 mg의 양이 주 1회 투여되는 경우, 히스토리컬 스탠다드 ABR과 비교하여 85%의 ABR 감소;
    b) 300 mg, 이어서 150 mg의 양이 주 1회 투여되는 경우, 히스토리컬 스탠다드 ABR과 비교하여 95%의 ABR 감소;
    c) 450 mg의 양이 주 1회 투여되는 경우, 히스토리컬 스탠다드 ABR과 비교하여 85%의 ABR 감소; 및
    d) 300 mg의 양이 주 1회으로 투여되고, 개체가 혈우병 A 및 인간 인자 VIII에 대한 억제성 항체를 갖거나 혈우병 B 및 인간 인자 IX에 대한 억제성 항체를 갖는 경우, 히스토리컬 스탠다드 ABR과 비교하여 98%의 ABR 감소.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서,
    히스토리컬 스탠다드 ABR이 1년에 27회 이상의 출혈인, 약학 조성물.
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