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KR20240134863A - 심부 진피 약물 전달을 위한 스피로노락톤의 약학 조성물 - Google Patents

심부 진피 약물 전달을 위한 스피로노락톤의 약학 조성물 Download PDF

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KR20240134863A
KR20240134863A KR1020247019484A KR20247019484A KR20240134863A KR 20240134863 A KR20240134863 A KR 20240134863A KR 1020247019484 A KR1020247019484 A KR 1020247019484A KR 20247019484 A KR20247019484 A KR 20247019484A KR 20240134863 A KR20240134863 A KR 20240134863A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
spironolactone
pharmaceutical composition
less
particle size
size distribution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
KR1020247019484A
Other languages
English (en)
Inventor
데이비드 더블유. 오스본
바바크 엔. 토피그
Original Assignee
아큐티스 바이오테라퓨틱스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아큐티스 바이오테라퓨틱스, 인크. filed Critical 아큐티스 바이오테라퓨틱스, 인크.
Publication of KR20240134863A publication Critical patent/KR20240134863A/ko
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

본 발명은 털피지샘 단위에 스피로노락톤의 국소 투여를 위한 약학 조성물 및 이의 투여 방법에 관한 것이다. 약학 조성물은 물 내 스피로노락톤 서브미크론 입자의 수성 현탁액을 포함한다.

Description

심부 진피 약물 전달을 위한 스피로노락톤의 약학 조성물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 11월 11일에 출원된 미국 가출원 번호 제 63/278,377호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 본 명세서에 참조로 포함된다.
발명의 기술분야
본 명세서에 개시된 주제는 일반적으로 털피지샘 단위(pilosebaceous unit)에 약물의 국소 투여를 위한 스피로노락톤의 약학 조성물 및 이의 투여 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, 본 발명의 발명자들은 물에 현탁된 스피로노락톤의 작은 입자를 포함하는 약학 조성물이 국소 투여 후 털피지샘 단위에 표적화될 수 있다는 놀라운 발견을 하였다.
약물의 경피 및 국소 전달은 다른 투여 경로에 비해 다양한 이점이 있다. 경피 및 국소 전달을 사용하여 약물을 전신 순환으로 지속적으로 전달하고 초회 통과 대사를 우회할 수 있다. 대조적으로, 경구 약물 전달용 약물을 조기에 대사할 수 있는 간의 중요한 초회 통과 효과가 있다. 또한, 경피 및 국소 전달은 멸균 제품이어야 하며 고통스러워서 환자의 비순응도를 증가시킬 수 있는 정맥내 투여에 비해 이점이 있다. 반면에, 경피 전달은 비-멸균, 비-침습적 및 자가-투여될 수 있다.
종래의 약물 전달 시스템은 경피 전달 경로를 통한 투여에 중점을 두었다. Andrea C. Lauer et al., Transfollicular Drug Delivery, Pharmaceutical Research 12:2 (1995). 피부는 주로 4개의 층: (a) 각질층 (생존할 수 없는 표피), (b) 생존할 수 있는 표피, (c) 진피, 및 (d) 피하 조직으로 이루어진다. 또한, 피부는 피부 표면 아래에서 피하 지방 조직으로 3 mm 이상 확장될 수 있는 성모 (terminal hairs) 및 진피로 1 mm 미만으로 확장되는 가늘고 종종 눈에 띄지 않는 체모인 연모(vellus hair)의 형태의 부속물을 함유한다. 모낭(hair follicle), 모간(hair shaft), 및 윤활유 물질을 모낭으로 분비하는 피지샘(sebaceous gland)은 털피지샘 단위로 알려진 것을 포함한다. 각질층은 전통적으로 약물 침투의 주요 경로로 여겨져 왔지만, 경피 흡수의 주요 장벽이기도 하다. 과거에, 연구원들은 약물 전달에서 털피지샘 단위의 중요성에 의문을 제기하였다.
그러나, 최근에, 털피지샘 단위의 잠재적인 역할 및 약물의 경피 전달을 위한 대체 기전이 연구되었다. Amit Verma et al., Transfollicular drug delivery: current perspectives, Research and Reports in Transdermal Drug Delivery (April 20, 2016). 포유류 모낭은 독특한 생화학적 및 면역학적 반응이 일어나는 복잡하고 역동적인 구조이다. 털피지샘 단위가 약물 전달을 위한 허용가능한 표적일 수 있지만, 털피지샘 단위로의 약물 전달에는 몇 가지 문제가 있다. 털피지샘 단위로의 약물 전달과 관련된 문제 중 하나는 약 10-20 μm 깊이로 확장되는 각질층 및 약 80 μm 깊이로 확장되는 상부 모세혈관 신경총(upper capillary plexus)을 우회할 필요가 있다는 것이다.
현재 털피지샘 단위에 진피로 더 깊게, 약 1,000 μm 내지 2,000 μm 침투할 수 있는 약학 조성물에 대한 필요성이 요구되고 있다. 털피지샘 단위를 통해 약물을 투여하는 신규한 약학 조성물 및 방법에 대한 미충족 요구가 있다.
본 발명은 털피지샘 단위에 약물의 국소 투여를 위한 스피로노락톤의 약학 조성물 및 이의 투여 방법에 관한 것이다. 약학 조성물은 물에 현탁된 스피로노락톤의 작은 입자를 포함한다. 본 발명의 발명자들은 놀랍게도 스피로노락톤의 수성 현탁액이 국소 투여 후 털피지샘 단위에 표적화될 수 있다는 것을 확인하였다.
본 발명의 특정 실시예에서, 치료적 유효량의 스피로노락톤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 스피로노락톤은 약 6 μm 미만, 약 1 μm 미만, 또는 더 바람직하게는 약 0.25 μm 미만의 D90 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 가질 수 있다. 스피로노락톤은 약 2.7 μm 미만, 약 0.75 μm 미만, 또는 더 바람직하게는 약 0.15 μm 미만의 D50 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 더 가질 수 있다. 스피로노락톤은 약 1.2 μm 미만, 약 0.50 μm 미만, 또는 더 바람직하게는 약 0.10 μm 미만의 D10 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 더 가질 수 있다.
특정 실시예에서, 약학 조성물은 약 0.10% w/w 내지 약 7.5% w/w의 스피로노락톤 또는 이의 염을 포함한다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 약 0.5% w/w 내지 약 5% w/w의 스피로노락톤 또는 이의 염을 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 수성 현탁액이다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 디옥틸 나트륨 설포석시네이트 및/또는 히드록실 프로필 셀룰로오스를 더 포함한다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 약 0.01% w/w 내지 약 1% w/w의 디옥틸 나트륨 설포석시네이트 및/또는 약 0.01% 내지 약 1.5% w/w의 히드록실 프로필 셀룰로오스를 포함한다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 국소 제형이다.
특정 실시예에서, 약학 조성물은 피험자의 털피지샘 단위에 스피로노락톤을 전달할 수 있다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 피험자에서 적어도 1 mm, 바람직하게는 피험자에서 약 2 또는 3 mm의 진피 침투를 달성할 수 있다.
본 발명의 특정 실시예에서, 치료적 유효량의 스피로노락톤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 디옥틸 나트륨 설포석시네이트, 히드록실 프로필 셀룰로오스, 및 물로 본질적으로 이루어진 또는 이루어진 약학 조성물이 제공된다. 스피로노락톤은 약 6 μm 미만, 약 1 μm 미만, 또는 더 바람직하게는 약 0.25 μm 미만의 D90 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 가질 수 있다. 스피로노락톤은 약 2.7 μm 미만, 약 0.75 μm 미만, 또는 더 바람직하게는 약 0.15 μm 미만의 D50 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 더 가질 수 있다. 스피로노락톤은 약 1.2 μm 미만, 약 0.50 μm 미만, 또는 더 바람직하게는 약 0.10 μm 미만의 D10 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 더 가질 수 있다.
특정 실시예에서, 약학 조성물은 약 0.10% w/w 내지 약 7.5% w/w의 스피로노락톤 또는 이의 염을 포함한다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 약 0.5% w/w 내지 약 5% w/w의 스피로노락톤 또는 이의 염을 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 수성 현탁액이다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 약 0.01% w/w 내지 약 1% w/w의 디옥틸 나트륨 설포석시네이트 및/또는 약 0.01% 내지 약 1.5% w/w의 히드록실 프로필 셀룰로오스를 포함한다.
특정 실시예에서, 약학 조성물은 피험자의 털피지샘 단위에 스피로노락톤을 전달할 수 있다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 피험자에서 적어도 1 mm, 바람직하게는 피험자에서 약 2 또는 3 mm의 진피 침투를 달성할 수 있다.
특정 실시예에서, 약학 조성물은 작은 종이수건(towelette) 또는 물수건 (wipe)을 포함하는 향냥(sachet), 스프레이 또는 발포체를 포함하는 펌프, 스펀지를 포함하는 제어 흐름 어플리케이터(control flow applicator), 현탁액을 포함하는 점적기(dropper) 또는 점적병(dropper bottle)으로 이루어진 군으로부터 선택된 패키지로 제공된다.
본 발명의 특정 실시예에서, 피부 또는 모발 장애의 치료를 필요로 하는 피험자에서 피부 또는 모발 장애의 치료 방법이 제공된다. 특정 실시예에서, 피부 또는 모발 장애는 여드름, 원형 탈모증(alopecia areata), 또는 남성형 대머리(male pattern baldness)이다. 특정 실시예에서, 피험자는 인간 남성 또는 여성이다. 여드름의 치료를 위한 특정 실시예에서, 피험자는 여성 인간이다. 방법은 본 명세서에 기재된 스피로노락톤의 약학 조성물을 피험자에게 국소 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 방법에서, 스피로노락톤 또는 이의 염은 털피지샘 단위에 전달될 수 있다. 본 명세서에 개시된 방법에서, 약학 조성물의 투여는 피험자에서 적어도 1 mm, 바람직하게는 피험자에서 약 2 또는 3 mm의 스피로노락톤의 진피 침투를 야기할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 기재하기 전에, 본 발명은 다양할 수 있으므로 본 명세서에 기재된 특정 방법론, 프로토콜, 및 시약에 제한되지 않음을 이해해야 한다. 또한, 본 명세서에서 사용된 전문용어는 단지 특정 실시예를 기재하기 위한 것이며, 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 과학 기술 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 달리 명시되지 않는 한 전체 참조로 본 명세서에 포함된다. 동일한 용어가 간행물, 특허, 또는 특허 출원 및 본 명세서에 참조로 포함된 본 발명에서 정의되는 경우, 본 발명의 정의는 제어 정의를 나타낸다. 특정 유형의 화합물, 화학 등을 기재하기 위해 참조된 간행물, 특허 및 특허 출원의 경우, 이러한 화합물, 화학 등에 관련된 부분은 본 명세서에 참조로 포함된 문헌의 부분이다.
본 명세서에서 사용된 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다는 점에 유의하라. 따라서, 예를 들어, "활성 성분"은 단일 성분 및 2 이상의 상이한 성분을 포함하며, "설페이트 염"은 단일 설페이트 염 및 2 이상의 상이한 설페이트 염을 포함한다.
수치(numerical value)와 관련하여 사용될 때 용어 "약"은 표시된 수치보다 5% 더 작은 하한을 가지며 표시된 수치보다 5% 더 큰 상한을 갖는 범위 내의 수치를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "유효량"은 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 증상-없는 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상(impairment) 또는 장애 (disability)의 예방을 야기하기에 충분한 양의 화합물, 제제, 물질, 제형 또는 조성물의 양을 나타낸다. 양은 단독으로 또는 다른 화합물, 제제 또는 물질과 조합하여 단일 용량 또는 다중 용량 요법에 따를 수 있다. 통상의 기술자는 피험자의 크기, 피험자의 증상의 중증도, 및 선택된 특정 조성물 또는 투여 경로와 같은 이러한 인자에 기초하여 이러한 양을 결정할 수 있을 것이다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 인간 또는 동물에게 투여하기에 안전함을 의미한다. 바람직하게는, 약학적으로 허용가능한 성분은 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되었거나, 또는 United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville Md.에 의해 발행된 미국 약전, 또는 동물, 더 특히 인간에 사용하기 위한 기타 일반적으로 인정된 약전에 등재된 성분이다.
본 발명에 따른 "약학 조성물"은 조성물의 형태로 존재할 수 있으며, 여기서 상이한 활성 성분 및 희석제 및/또는 담체는 서로 혼합되거나, 또는 활성 성분이 부분적으로 또는 완전히 별개의 형태로 존재하는 조합 제제(combined preparation)의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조합물 또는 조합 제제의 예는 부품 키트(kit-of-parts)이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "피험자" 또는 "환자"는 가장 바람직하게는 인간을 나타낸다. 용어 "피험자" 또는 "환자"는 본 명세서에 기재된 화합물로부터 이익을 얻을 수 있는 임의의 포유류를 포함할 수 있다.
"치료량" 또는 "치료적 유효량"은 의도된 목적을 달성하기에 충분한 치료제의 양이다. 주어진 치료제의 유효량은 제제의 특성, 투여 경로, 치료제를 수용할 피험자의 크기, 및 투여 목적과 같은 인자에 따라 달라질 것이다. 각각의 개별적인 경우의 유효량은 당해 기술분야에서 확립된 방법에 따라 통상의 기술자에 의해 경험적으로 결정될 수 있다.
약물 또는 조성물의 투여에 관한 용어 "국소"는 피부 또는 각막을 포함하는 신체 외부의 상피 표면에 이러한 약물 또는 조성물의 적용을 나타낸다. 이 적용의 경우, 점막 표면이 입, 질 또는 직장과 같은 털피지샘 단위를 함유하지 않는 신체 개구부의 내부에 대한 적용은 국소 적용으로 간주되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 질환 또는 장애의 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 하기 중 하나 이상을 달성하는 것을 의미한다: (a) 장애의 중증도 및/또는 지속기간의 감소; (b) 치료되는 장애(들)의 특징적인 증상의 발달의 제한 또는 예방; (c) 치료되는 장애(들)의 특징적인 증상의 악화의 저해; (d) 이전에 장애(들)를 앓았던 피험자에서 장애(들)의 재발의 제한 또는 예방; 및 (e) 이전에 장애(들)에 대해 증상이 있었던 피험자에서 증상의 재발의 제한 또는 예방; 및 (f) 피험자에서 장애(들)에 특징적이거나 또는 이와 관련된 증상의 개선.
약어 "w/w"는 부피 또는 다른 양을 기준으로 하기보다는, "중량 대 중량" (즉, 백분율은 총 중량의 백분율을 나타냄)으로서 조성물 내 성분의 상대 농도를 나타낸다.
본 발명은 털피지샘 단위에 약물의 국소 투여를 위한 스피로노락톤의 약학 조성물 및 이의 투여 방법에 관한 것이다. 약학 조성물은 스피로노락톤 및 물의 작은 입자를 포함한다. 특정 실시예에서, 본 발명의 약학 조성물은 활성 약학 성분을 털피지샘 단위에 전달할 수 있다. 특정 실시예에서, 활성 약학 성분은 피험자에서 적어도 1 mm의 진피 침투를 달성할 수 있다.
본 발명의 특정 실시예에서, 약학 조성물은 알도스테론 작용제(aldosterone)인, 17-히드록시-7α-머캅토-3-옥소-17α-프레근-4-엔-21-카복실산 γ-락톤 아세테이트를 포함하며, 이는 스피로노락톤으로도 알려져 있다. 스피로노락톤의 구조는 하기와 같다:
스피로노락톤은 알도스테론 결합을 경쟁적으로 저해함으로써 미네랄로코르티코이드 수용체 수준에서 작용하는 약물이다. 이 스테로이드성 화합물은 부종을 줄이고 본태성 고혈압(essential hypertension) 및 원발성 고알도스테론증(primary hyperaldosteronism)을 치료하기 위하여, 신장의 원위 세뇨관에서 알도스테론-의존성 나트륨 수송을 차단하는데 사용되었다. 경구 투여된 스피로노락톤은 여드름이 있는 여성의 치료에도 효과적이다. E.M. Attwa et al., Efficacy and safety of topical spironolactone 5% gel versus placebo in the treatment of acne vulgaris, J. Dermatol. Venerol. 39:89-94 (2019); J.W. Charny et al., Spironolactone for the treatment of acne in women, a retrospective study of 110 patients, Int. J. Womens Dermatol. 3(2): 111-115 (2017). 스피로노락톤은 상표명 ALDACTONE® 및 CAROSPIR®로 시판된다. 스피로노락톤은 미국 특허 번호 제 3,013,012호에 개시되어 있으며, 이는 참조로 본 명세서에 포함된다.
본 발명에서, 약학 조성물은 국소적으로 투여된다. 약학 조성물은 유리 염기 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서 스피로노락톤을 포함할 수 있다. 적당한 약학적으로 허용가능한 염은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company (1985)에서 확인될 수 있으며, 이는 본 명세서에 참조로 포함된다.
약학 조성물은 활성 성분 (즉, 스피로노락톤)을 작은 입자 또는 서브미크론 입자로 포함할 수 있다. 약물의 입자 크기는 레이저 회절 방법을 이용하여 평가될 수 있다. 레이저 회절은 ISO 및 ASTM을 포함한 표준 및 지침 기관에 의해 인정되며, 입자 크기 분포를 결정하는데 널리 사용된다. 평가의 수행 시, 시료는 레이저 빔을 통과하여 다양한 각도에서 산란된 레이저 광을 야기한다. 고정된 각도에 배치된 검출기는 해당 위치에서 산란된 광의 강도를 측정한다. 그 다음, 수학적 모델을 적용하여 입자 크기 분포를 생성한다. 액체 또는 습식 분산 방법을 이용하여 본 명세서에 보고된 입자 크기 값을 결정한다.
입자 크기 결정에서, 중앙값은 집단의 절반이 이 지점 위에 있으며, 절반이 이 지점 아래에 있는 값으로 정의된다. 입자 크기 분포의 경우, 중앙값을 D50이라고 한다. D50은 분포를 이 직경의 위 절반과 아래 절반으로 나누는 크기이다. 또한, 분포 폭은 x-축에 1개, 2개 또는 3개의 값, 일반적으로 D10, D50, 및 D90의 일부 조합을 인용하여 특징지을 수 있다. 중앙값인 D50은 집단의 절반이 이 값 아래에 있는 직경으로 위에서 정의되었다. 유사하게, 분포의 90 퍼센트는 D90 아래에 있으며, 집단의 10 퍼센트는 D10 아래에 있다.
특정 실시예에서, 약학 조성물은 약 6 μm 미만, 약 5 μm 미만, 약 2 μm 미만, 약 1 μm 미만, 약 0.5 μm 미만, 약 0.25 μm 미만, 또는 더 바람직하게는 약 0.2 μm 미만의 D90 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 갖는 스피로노락톤을 포함한다. 특정 실시예에서, 스피로노락톤은 약 0.001 μm, 0.01 μm, 또는 0.1 μm 내지 약 0.2 μm, 0.25 μm, 0.5 μm, 1 μm, 2 μm, 5 μm, 또는 6 μm의 D90 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기를 가진다.
스피로노락톤은 약 2.7 μm 미만, 약 2.0 μm 미만, 약 1.0 μm 미만, 약 0.75 μm 미만, 약 0.5 μm 미만, 약 0.25 μm 미만, 약 0.2 μm 미만, 또는 더 바람직하게는 약 0.15 μm 미만의 D50 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 더 가질 수 있다. 특정 실시예에서, 스피로노락톤은 약 0.001 μm, 0.01 μm, 또는 0.1 μm 내지 약 0.15 μm, 0.2 μm, 0.25 μm, 0.5 μm, 0.75 μm, 1.0 μm, 2.0 μm, 또는 2.7 μm의 D50 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기를 가진다.
스피로노락톤은 약 1.2 μm 미만, 약 1.0 μm 미만, 약 0.5 μm 미만, 약 0.25 μm 미만, 약 0.15 μm 미만, 약 0.10 μm 미만, 또는 더 바람직하게는 약 0.08 μm 미만의 D10 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 더 가질 수 있다. 특정 실시예에서, 스피로노락톤은 약 0.0001 μm, 0.001 μm, 또는 0.01 μm 내지 약 0.10 μm, 0.15 μm, 0.25 μm, 0.5 μm, 1.0 μm, 또는 1.2 μm의 D10 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기를 가진다.
특정 실시예에서, 약학 조성물은 현탁액이며, 여기서 활성 성분 (예를 들어, 스피로노락톤)은 물에 현탁된다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 약 90% 내지 99% w/w 물을 포함한다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 스피로노락톤, 디옥틸 나트륨 설포석시네이트, 히드록실 프로필 셀룰로오스, 및 물로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 추가의 증점제 또는 보존제를 포함하지 않는다.
특정 실시예에서, 약학 조성물은 화장품 및 의약품 국소 제품에서 통상적으로 확인되는 것을 포함하는 추가 성분으로 제형화될 수 있다. 특정 실시예에서, 추가 성분은 약학 조성물의 3%, 2%, 1%, 또는 0.5% w/w 이하를 포함한다.
특정 실시예에서, 약학 조성물은 디옥틸 나트륨 설포석시네이트를 더 포함한다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 히드록실 프로필 셀룰로오스를 더 포함한다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 약 0.01% w/w 내지 약 1% w/w의 디옥틸 나트륨 설포석시네이트 및/또는 약 0.01% 내지 약 1.5% w/w의 히드록실 프로필 셀룰로오스를 포함한다.
특정 실시예에서, 약학 조성물은 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC), 폴리비닐피롤리돈 (PVP K30), 폴록사머 407과 같은 폴록사머, 및 폴리소르베이트 80과 같은 폴리소르베이트 중 하나 이상을 더 포함한다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 약 0.1% 내지 약 1.5% HPMC를 포함한다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 약 0.1% 내지 약 1.5% PVP K30을 포함한다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 약 0.1% 내지 약 1.5% 폴록사머 407을 포함한다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 약 0.1% 내지 약 1.5% 폴리소르베이트 80을 포함한다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 메틸 셀룰로오스 (MC), 에틸 셀룰로오스 (EC), 히드록시에틸 셀룰로오스 (HEC), 카복시메틸 셀룰로오스 (CMC), 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 (NaCMC), 및 미세결정질 셀룰로오스와 같은 약학적으로 허용가능한 셀룰로오스 고분자를 포함한다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 약 0.1% 내지 약 1.5%의 셀룰로오스 고분자를 포함한다.
계면활성제
특정 실시예에서, 약학 조성물은 하나 이상의 계면활성제 또는 공-계면활성제를 포함할 수 있다. 계면활성제는 단쇄 알콜, 알칸 디올 및 트리올, 알킬 포스페이트 에스터, 폴리에틸렌 글리콜 및 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 스테아릴 에테르 (상표명 Brij S2, Brij S20, Brij 721, Brij 38, Brij 52, Brij 56, 및 Brij W1로 판매되는 것을 포함), 피롤리딘 유도체, 담즙산 염, 소르비탄 지방산 에스터 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 실시예에서, 계면활성제는 디옥틸 나트륨 설포석시네이트이다.
고분자 및 증점제
특정 실시예에서, 약학 조성물은 천연 및 합성 고분자와 같은 불용성 유기 고분자 증점제, 또는 아크릴레이트 공중합체, 카보머 1382, 카보머 공중합체 유형 B, 카보머 동종중합체(homopolymer) 유형 A, 카보머 동종중합체 유형 B, 카보머 동종중합체 유형 C, 아크릴아미드/나트륨 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체, 카복시 비닐 공중합체, 카복시메틸셀룰로오스, 카복시폴리메틸렌, 카라기난, 구아검, 잔탄검, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정질 왁스, 및 메틸셀룰로오스와 같은 무기 증점제를 포함할 수 있다.
추가 성분
특정 실시예에서, 약학 조성물은 화장품 및 의약품 국소 제품에서 통상적으로 확인되는 담체 및 부형제와 같은 추가 성분을 포함할 수 있다. 안정성 또는 심미성을 개선시키기 위해, 항산화제 (예를 들어, BHT, BHA, 아스코르브산, 토코페롤, 시트르산, 프로필 갈레이트, 메타중아황산나트륨(sodium metabisulfite)), 봉쇄제(sequestering agents), 안정화제, 완충제, pH 조절제 (바람직하게는 글루코노락톤(gluconolactone), 시트르산, 락트산, 및 알파 히드록시산을 포함하나 이에 한정되지 않는 산성 pH를 야기하는 제제), 피부 침투 증강제, 피부 보호제 (바셀린, 파라핀 왁스, 디메티콘, 글리세릴 모노이소스테아레이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소스테아릴 이소스테아레이트, 세틸 알콜, 칼륨 세틸 포스페이트, 세틸 베헤네이트 및 베헨산(behenic acid)을 포함하나 이에 한정되지 않음), 킬레이트제, 현탁제 (예를 들어, 잔탄검), 염료, 안료, 희석제, 방향제, 및 기타 부형제를 포함하나 이에 한정되지 않는 추가 성분을 조성물에 첨가할 수 있다.
투여 및 투여량
본 발명은 본 명세서에 기재된 약학 조성물 중 하나의 투여를 포함하는 치료 방법을 더 제공한다. 치료 방법은 스피로노락톤에 의해 치료되는 것으로 알려진 장애를 앓고 있는 피험자를 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 실시예에서, 방법은 여드름, 탈모증 (원형 탈모증 및 안드로겐성 탈모증(androgenic alopecia) 포함), 남성형 대머리, 다모증(hirsutisum), 주사비(rosacea), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 피부 또는 모발 장애를 앓고 있는 피험자를 치료하기 위한 것이다. 방법은 본 명세서에 기재된 스피로노락톤 약학 조성물의 치료적 유효량을 피험자에게 국소 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시예에서, 본 발명은 여드름의 치료를 필요로 하는 피험자에서 여드름의 치료 방법을 제공한다. 방법은 본 명세서에 기재된 스피로노락톤의 조성물을 피험자에게 투여함으로써 여드름의 치료를 필요로 하는 피험자에서 여드름의 치료 단계를 포함할 수 있다. 여드름은 얼굴, 가슴 및 등에 위치한 털피지샘 단위의 장애이다. 여드름은 여드름, 심상성 여드름(acne vulgaris), 염증성 여드름, 비-염증성 여드름, 전격성 여드름(acne fulminans), 결절성 구진농포성 여드름(nodular papulopustular acne), 응괴성 여드름(acne conglobata), 주사성 여드름(acne rosacea), 주사비, 찰상성 여드름(acne excoriee), 성인-발병 여드름(adult-onset acne), 10대 이후 지속성-재발성 여드름(persistent-recurrent acne past teenaged years), 및 기타 장애와 관련된 여드름으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나일 수 있다. 특정 실시예에서, 피험자는 인간 남성 또는 여성 피험자이다. 바람직한 실시예에서, 피험자는 인간 여성이다. 또한, 피험자는 (a) 월경과 함께 순환하는 여드름 발적(acne flares)을 경험할 수 있거나; (b) 고안드로겐증(hyperandrogenism)의 임상적 또는 실험적 징후가 없더라도, 성인-발병 여드름 또는 10대 이후 지속성-재발성 여드름을 앓을 수 있거나, (c) 경구 피임약을 복용 중이며 특히 임상적으로 호르몬 패턴과 함께 중등도 내지 중증의 여드름을 나타낼 수 있거나; 또는 (d) 종래의 요법에 반응하지 않으며 경구용 이소트레티노인 요법의 후보가 아닌 자일 수 있다.
특정 실시예에서, 본 발명은 탈모증의 치료를 필요로 하는 피험자에서 탈모증의 치료 방법을 제공한다. 방법은 본 명세서에 기재된 스피로노락톤의 조성물을 피험자에게 투여함으로써 탈모증의 치료를 필요로 하는 피험자에서 탈모증의 치료 단계를 포함할 수 있다. 탈모증은 원형 탈모증 또는 안드로겐성 탈모증을 포함하는 임의의 형태의 탈모증일 수 있다. 원형 탈모증의 경우, 장애의 치료는 모발 손실의 회복 또는 예방을 포함한다.
특정 실시예에서, 본 발명은 남성형 대머리의 치료를 필요로 하는 피험자에서 남성형 대머리의 치료 방법을 제공한다. 방법은 본 명세서에 기재된 스피로노락톤의 조성물을 피험자에게 투여함으로써 남성형 대머리의 치료를 필요로 하는 피험자에서 남성형 대머리의 치료 단계를 포함할 수 있다.
상기 기재된 실시예에서, 치료를 필요로 하는 환자의 치료 방법은 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 스피로노락톤 약학 조성물을 피험자에게 국소 적용하는 단계를 포함한다. 특정 실시예에서, 활성 성분인 스피로노락톤은 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 특정 실시예에서, 스피로노락톤의 양은 약 0.01% w/w 내지 약 10% w/w, 또는 약 0.01% w/w 내지 약 7.5% w/w, 또는 약 0.01% w/w 내지 약 5% w/w, 또는 약 0.1% w/w 내지 약 3% w/w의 범위일 수 있다. 예시적인 범위는 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w, 또는 약 0.1% w/w 내지 약 7.5% w/w, 또는 약 0.1% w/w 내지 약 5% w/w, 또는 약 0.1% w/w 내지 약 3% w/w, 또는 약 1.0% w/w 내지 약 5.0% w/w, 또는 약 0.3% w/w 내지 약 5.0% w/w 이다. 예를 들어, 국소 제형은 스피로노락톤의 하기 w/w 퍼센트 중 어느 하나를 포함한다: 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 7%, 1.8%, 1.9%, 1.0%, 2.1%, 2.2%, 2.3%, 2.4%, 2.5%, 2.6%, 2.7%, 2.8%, 2.9%, 3.0%, 3.1%, 3.2%, 3.3%, 3.4%, 3.5%, 3.6%, 3.7%, 3.8%, 3.9%, 4.0%, 4.1%, 4.2%, 4.3%, 4.4%, 4.5%, 4.6%, 4.7%, 4.8%, 4.9%, 5.0%, 5.1%, 5.2%, 5.3%, 5.4%, 5.5%, 5.6%, 5.7%, 5.8%, 5.9%, 6.0%, 6.1%, 6.2%, 6.3%, 6.4%, 6.5%, 6.6%, 6.7%, 6.8%, 6.9%, 7.0%, 7.1%, 7.2%, 7.3%, 7.4%, 7.5%, 등.
특정 실시예에서, 약학 조성물은 요법으로서, 예를 들어 일정한 간격으로 국소적으로 투여된다. 예를 들어, 국소 약학 조성물은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 주 1회, 주 2회, 주 3회, 또는 주 4회 투여될 수 있다. 약학 조성물은 정해진 기간 동안 투여될 수 있다. 예를 들어, 국소 약학 조성물은 약 2주 내지 적어도 약 6개월의 기간 동안, 또는 피부 질병 또는 질환의 개선이 시각적으로 관찰될 때까지 투여될 수 있다. 치료 요법에 대한 예시적인 기간은 2주, 1개월, 6주, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 또는 1년을 포함한다. 바람직한 실시예에서, 국소 약학 조성물은 적어도 3개월, 4개월, 5개월, 또는 6개월의 기간 동안 1일 2회 또는 3회 투여된다.
약학 조성물을 포함하는 패키지
본 명세서에 기재된 스피로노락톤 약학 조성물은 예를 들어, 에어로졸, 점적기, 겔, 패치, 펌프 스프레이, 어플리케이터, 작은 종이수건 또는 물수건을 포함하여, 피부에 국소 적용하기에 적합한 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 기재된 약학 조성물 중 하나를 포함하는 패키지를 더 제공한다. 패키지는 통상의 기술자에 의해 표적 적용에 가장 적합하다고 이해할 수 있는 다양한 색상, 물질, 및 크기로 제공될 수 있다.
특정 실시예에서, 패키지는 본 명세서에 기재된 스피로노락톤 약학 조성물 중 하나를 포함하는 작은 종이수건 또는 물수건을 포함하는 향냥이다. 특정 실시예에서, 물수건 또는 작은 종이수건은 약 20 내지 40 평방 인치(square inches), 약 25 내지 35 평방 인치, 또는 약 30 평방 인치이다. 특정 실시예에서, 작은 종이수건 또는 물수건은 약 5 인치 × 6 인치이다. 특정 실시예에서, 작은 종이수건 또는 물수건은 약 6 내지 8 mL의 스피로노락톤 조성물, 약 6 내지 7.5 mL의 스피로노락톤 조성물, 약 6.5 내지 7.5 mL의 스피로노락톤 조성물, 또는 약 7 mL의 스피로노락톤 조성물을 포함한다. 특정 실시예에서, 작은 종이수건 또는 물수건은 작은 종이수건 또는 물수건의 평방 인치당 약 0.2 내지 0.4 mL, 약 0.2 내지 약 0.3 mL, 또는 약 0.25 mL의 스피로노락톤 조성물을 포함한다.
특정 실시예에서, 패키지는 본 명세서에 기재된 스피로노락톤 조성물 중 하나를 포함하는 발포체 또는 스프레이를 포함하는 기계식 펌프이다. 특정 실시예에서, 펌프는 스피로노락톤 발포체를 포함하는 폴리에틸렌 테레프탈레이트 기계식 펌프이다. 특정 실시예에서, 펌프는 스피로노락톤 현탁액을 포함하는 미스트 분무기 (mist sprayer)가 있는 투명한 유리 또는 플라스틱 병을 포함하는 분무기 펌프이다.
특정 실시예에서, 패키지는 본 명세서에 기재된 스피로노락톤 조성물 중 하나를 포함하는 점적기 또는 병 점적기이다. 특정 실시예에서, 병은 점적기 팁이 있는 저-밀도 폴리에틸렌 ("LDPE") 병이다.
특정 실시예에서, 패키지는 본 명세서에 기재된 스피로노락톤 조성물 중 하나를 포함하는 스펀지를 포함하는 제어 흐름 어플리케이터를 포함한다. 제어 흐름 어플리케이터는 예를 들어, Dab-O-Matic®에 의해 제조된 것을 포함하여, 당해 기술분야에 알려진 임의의 제어 흐름 어플리케이터일 수 있다. 제어 흐름 어플리케이터는 네오프렌 스펀지 위에 백색 나일론 또는 폴리에틸렌 덮개로 만든 것을 포함하여 다양한 덮개 또는 뚜껑(caps)을 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 폴리에틸렌 덮개는 적당한 흐름을 허용하고 어플리케이터 헤드를 막지 않고 더 큰 입자가 분배되도록 허용한다. 스프링은 분배되는 제품의 양을 변경하기 위해 고-밀도 또는 저-밀도 폴리에틸렌 물질로 만들 수 있다.
본 명세서에 포함되고 본 발명의 일부를 형성하는 첨부 도면은 본 발명의 다양한 실시예를 설명하는데 도움을 주며, 설명과 함께, 추가로 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본 명세서에 개시된 실시예를 만들고 이용할 수 있도록 본 발명을 설명하는 역할을 한다.
도 1은 0.05% 디옥틸 설포석시네이트 (DOSS) 및 1.0% 히드록실 프로필 셀룰로오스를 함유한 물에서 나노-제분된(nano-milled) 5.0% 스피로노락톤 현탁액 내 스피로노락톤의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 2는 약 5 μm 미만의 D90을 갖는 현탁액을 형성하기 위해 롤러 제분된 시클로메티콘 내 5% 스피로노락톤 현탁액에 대한 제분의 완료 후 저장 후 2주에 찍은 현미경 사진이다.
도 3은 약 5 μm 미만의 D90을 갖는 현탁액을 형성하기 위해 롤러 제분된 시클로메티콘 및 디옥틸 나트륨 설포석시네이트의 94.5:0.5 wt:wt 혼합물 내 5% 스피로노락톤 현탁액에 대한 제분의 완료 후 저장 후 2주에 찍은 현미경 사진이다.
도 4는 예시적인 수성 현탁액 제형 (제형 1), 에멀젼 1, 에멀젼 2, 및 비교 겔 제형 (실시예 2에 더 상세히 기재됨)에 대해 세포당 단일 5.0 μl (cm2의 피부 조직당 10 mg) 후 24시간 동안 수용체 용액에 나타나는 스피로노락톤의 누적량을 나타낸다.
도 5는 예시적인 수성 현탁액 제형 (제형 1), 에멀젼 1, 에멀젼 2, 및 비교 겔 제형 (실시예 2에 기재됨)에 대해 24시간 후 표피 및 진피에서 스피로노락톤의 양 (ng)을 나타낸다.
도 6은 8개의 예시적인 제형 (실시예 3에 기재된 S1-S7, 및 실시예 2에 기재된 제형 1)에 대해 세포당 단일 5.0 μl (cm2의 피부 조직당 10 mg) 후 24시간 동안 수용체 용액에 나타나는 스피로노락톤의 평균량을 나타낸다.
도 7은 8개의 예시적인 제형 (실시예 3에 기재된 S1-S7, 및 실시예 2에 기재된 제형 1)에 대해 24시간 후 표피 및 진피에서 스피로노락톤의 양 (ng)을 나타낸다.
하기 실시예는 제한 없이 본 발명의 특정 실시예를 예시한다.
실시예
위에서 다양한 실시예가 기재되었지만, 이들은 단지 예로서 제시된 것이며, 이에 제한된 것이 아님을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 폭과 범위는 상기 기재된 예시적인 실시예 중 어느 하나에 의해 제한되어서는 안 된다. 또한, 상기 기재된 요소의 모든 가능한 변화에서 상기 기재된 요소의 임의의 조합은 본 명세서에서 달리 나타내지 않거나 또는 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한 본 발명에 포함된다.
실시예 1
0.5% 디옥틸 나트륨 설포석시네이트 및 1% 히드록실 프로필 셀룰로오스를 함유하는 5% 스피로노락톤의 50 mg/mL 수성 현탁액을 성공적으로 나노-제분하여 5℃ 및 주변광(ambient light)에서 2주 동안 저장한 후 약물 입자 현탁액의 안정된 서브미크론 입자를 제공하였다. 스피로노락톤은 도 1에 제시된 입자 크기 분포를 가졌다. 호리바 레이저 산란 입자 크기 분포 분석기 모델(Horiba Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer Model) LA-950을 사용하여 스피로노락톤의 부피 기반 분포 프로파일을 결정하였다. 순환, 교반, 및 초음파를 모두 끄고, 기기를 수동 반복 모드로 설정하였다.
실시예 2
0.05%-0.055% 디옥틸 나트륨 설포석시네이트 및 1.0-1.1% 히드록실 프로필 셀룰로오스를 함유하는 물 내 5.0%-5.5% 스피로노락톤 현탁액을 나노-제분하여 도 1에 나타낸 입자 크기 분포를 달성하였다. 완제품(finished product) 현탁액의 조성은 제형 1로 표 1에 열거되어 있다. 에멀젼 1로 표 1에 개시된 부형제를 혼합하여 에멀젼을 형성하였다. SEPINEO™ P 600은 증점(thickening), 유화 및 안정화 고분자 아크릴아미드/나트륨 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체/이소헥사데칸 & 폴리소르베이트 80이며, Seppic Inc. (Fairfield NJ)에 의해 유통된다. 표 1은 시클로메티콘 오일 상이 롤러 제분되어 도 2 (제분의 완료 후 2주의 저장 후 촬영한 현미경 사진)에 나타낸 약 5 μm 미만의 D90을 갖는 현탁액을 형성한 시클로메티콘 내 5% 스피로노락톤 현탁액인, 에멀젼 1의 최종 조성을 열거한다. 또한, 표 1은 시클로메티콘 오일 상이 롤러 제분되어 도 3 (제분의 완료 후 2주의 저장 후 촬영한 현미경 사진)에 나타낸 약 5 μm 미만의 D90을 갖는 현탁액을 형성한 시클로메티콘 및 디옥틸 나트륨 설포석시네이트의 94.5:0.5 wt:wt 혼합물 내 5% 스피로노락톤 현탁액인, 에멀젼 2의 최종 조성을 열거한다. 문헌에 기재된 비교 겔 제형을 제조하였으며, 비교 겔로 표 1에 열거하였다. (Attwa EM, Ibrahim AM, Abd El-Halim MF, Mahmoud HM, Efficacy and safety of topical spironolactone 5% gel versus placebo in the treatment of acne vulgaris, Egypt J Dermatol Venerol (2019); 39:89-94.)
심부 진피 약물 전달 제형 및 문헌으로부터의 비교 겔의 조성.
성분 제형 1
(% w/w) 		에멀젼 1
(% w/w) 		에멀젼 2
(% w/w) 		비교 겔
(% w/w)
스피로노락톤 5.0-5.5 4.8 4.8 5.0
에탄올 -- -- -- 20.0
글리세린 -- -- -- 10.0
프로필렌 글리콜 -- -- -- 10.0
락트산 -- -- -- 5.0
메틸 셀룰로오스 -- -- -- 3.0
나트륨 벤조에이트 -- -- -- 0.03
시클로메티콘 -- 9.5 9.45 --
디옥틸 나트륨 설포석시네이트 0.05-0.055 0.043 0.048 --
히드록실 프로필 셀룰로오스 1.0-1.1 0.86 0.86 --
Sepineo P600 -- 4.0 4.0 --
물 100%까지 적당량 100%까지 적당량 100%까지 적당량 46.97
체외 피부 침투 시험 (In vitro skin penetration testing, IVPT)을 사용하여 상이한 제형이 절제된 인간 피부를 얼마나 빨리 통과하는지 확인하였다. 인간 사체 피부는 2명의 공여자 (백인(Caucasian) 여성 연령 = 48세, 580 μm의 평균 두께로 절제된 복부 피부, 및 히스패닉계(Hispanic) 남성 연령 = 50세, 910 μm의 평균 두께로 절제된 복부 피부)로부터 얻었다. 절제된 피부는 미국 조직 은행에서 냉동 수령하여 사용할 때까지 -20℃에서 저장하였다. 피부를 0.503 cm2 (직경 8 mm)의 확산 영역 및 32℃로 온도조절된 0.01% 겐타마이신 설페이트를 함유하는 물 내 4% BSA 3.0 ml로 채워진 수용체 챔버를 갖는 수직 프란츠 세포에 로딩하였다. 양변위 피펫(positive displacement pipette)을 이용하여, 5 마이크로리터의 각 제형을 각 프란츠 세포에 투여하였다 (평방 센티미터(square centimeter)의 피부당 10 mg). 검증된 LC-MS/MS (Kinetex C18, 5 μm, 2.1 x 50 mm 컬럼, Shimadzu LC20ADXR 펌프 및 AB Sciex API 4000 터보 스프레이 검출기)를 이용하여 수용체 용액을 분석하였다. 수용체 용액에서 분석된 스피로노락톤의 누적량은 4회 반복 IVPT 측정의 평균이다.
피부 투여 후 24시간 동안 표피 및 진피에 남아있는 스피로노락톤의 수준을 측정하기 위해, 피부 표면에서 흡수되지 않고 침투되지 않은 스피로노락톤을 제거하였다. 이것은 1x PBS로 적신 Q-tip으로 조직 표면을 3회 닦은 다음 2회 테이프 스트리핑(tape strippings)하여 수행되었다. 표피 (각질층 포함)를 진피로부터 제거하고, 궤도 진탕기(orbit shaker)를 이용하여 실온에서 밤새도록 4.0 ml의 DMSO/아세토니트릴 (ACN) (50/50 v/v) 혼합물에 담궜다. 남아있는 진피층을 작은 조각으로 절단하고, 궤도 진탕기를 이용하여 실온에서 밤새도록 4.0 ml의 DMSO/ACN 혼합물로 추출하였다. 검증된 LC-MS/MS (Kinetex C18, 5 μm, 2.1 x 50 mm 컬럼, Shimadzu LC20ADXR 펌프 및 AB Sciex API 4000 터보 스프레이 검출기)를 이용하여 진피 및 표피의 추출물을 분석하였다.
도 4는 제형 1, 에멀젼 1, 에멀젼 2, 및 비교 겔에 대해 세포당 단일 5.0 μl (cm2의 피부 조직당 10 mg) 후 24시간 동안 수용체 용액에 나타나는 스피로노락톤의 누적량을 나타낸다. 도 4에서, 각각의 플롯팅된 값은 절제된 인간 피부의 4개의 별도의 조각의 평균이다. 도 5는 제형 1, 에멀젼 1, 에멀젼 2, 및 비교 겔에 대해 24시간 후 표피 및 진피에서 스피로노락톤의 양 (ng)을 나타낸다. 도 5에서 알 수 있는 바와 같이, 5% 용해된 스피로노락톤을 함유한 비교 겔은 5% 스피로노락톤 물 현탁액 또는 2개의 에멀젼 제형 중 어느 하나보다 절제된 인간 피부에 더 많은 스피로노락톤을 전달하였다. 그러나, 용해된 스피로노락톤을 갖는 비교 겔 또는 현탁된 스피로노락톤의 서브미크론 입자를 갖는 실리콘 오일 에멀젼과 비교하여 수성 현탁액에 대해 표피 (털피지샘 단위의 누두(infundibulum)의 위치)로의 스피로노락톤의 상당히 더 큰 침착이 도 5에서 보여진다. 표피 및 진피에서 높은 수준의 API는 스피로노락톤이 털피지샘 단위를 표적으로 하며 수성 현탁액 (제형 1인 D90 < 0.5 μm)으로부터 상당히 더 큰 모낭 침착을 가짐을 나타낸다.
실시예 3
0.05%-0.055% 디옥틸 나트륨 설포석시네이트 및 1.0-1.1% 히드록실 프로필 셀룰로오스를 함유하는 물 내 5.0%-5.5% 스피로노락톤 현탁액을 나노-제분하여 도 1에 나타낸 입자 크기 분포를 달성하였다. 상이한 보존제, 증점제 및 에탄올을 표 2에 나타낸 이 수성 현탁액에 첨가하였다. 표 2에 제시된 7개의 상이한 제형 (S1-S7)을 제조하였다.
비교 스피로노락톤 (S) 수성 현탁액 제형의 조성.
제형 성분 S-1
(% w/w) 		S-2
(% w/w) 		S-3
(% w/w) 		S-4
(% w/w) 		S-5
(% w/w) 		S-6
(% w/w) 		S-7
(% w/w)
스피로노락톤 4.98 4.94 4.94 4.90 4.89 5.00 4.93
메틸파라벤 0.10 0.10 0.10 - 0.10 - 0.10
프로필파라벤 0.01 0.01 0.01 - 0.01 - 0.01
페녹시에탄올 - - - 1.00 - - -
벤질 알콜 - - - - - 1.00 -
에탄올 - - - - - 10.00 -
폴리소르베이트 80 - - - - 1.00 - -
폴록사머 407 - - - - - - 0.20
카보폴 974 0.30 - - - - - -
히드록실프로필 셀룰로오스 - 1.00 - 1.00 1.00 1.00 1.00
히알루론산 - - 1.00 - - - -
0.05-0.055% 디옥틸 나트륨 설포석시네이트 및 1.0-1.1% 히드록실 프로필 셀룰로오스를 함유하는 물 100%까지 적당량 100%까지 적당량 100%까지 적당량 100%까지 적당량 100%까지 적당량 100%까지 적당량 100%까지 적당량
체외 피부 침투 시험 (IVPT)을 사용하여 상이한 제형이 절제된 인간 피부를 얼마나 빨리 통과하는지 확인하였다. 인간 사체 피부는 2명의 공여자 (백인 여성 연령 = 44세, 710 μm의 평균 두께로 절제된 복부 피부, 및 백인 여성 연령 = 48세, 578 μm의 평균 두께로 절제된 복부 피부)로부터 얻었다. 절제된 피부는 미국 조직 은행에서 냉동 수령하여 사용할 때까지 -20℃에서 저장하였다. 피부를 0.503 cm2 (직경 8 mm)의 확산 영역 및 32℃로 온도조절된 0.01% 겐타마이신 설페이트를 함유하는 물 내 4% BSA 3.0 ml로 채워진 수용체 챔버를 갖는 수직 프란츠 세포에 로딩하였다. 양변위 피펫을 이용하여, 5 마이크로리터의 각 제형을 각 프란츠 세포에 투여하였다 (평방 센티미터의 피부당 10 mg). 검증된 LC-MS/MS (Kinetex C18, 5 μm, 2.1 x 50 mm 컬럼, Shimadzu LC20ADXR 펌프 및 AB Sciex API 4000 터보 스프레이 검출기)를 이용하여 수용체 용액을 분석하였다. 수용체 용액에서 분석된 스피로노락톤의 누적량은 4회 반복 IVPT 측정의 평균이다.
피부 투여 후 24시간 동안 표피 및 진피에 남아있는 스피로노락톤의 수준을 측정하기 위해, 피부 표면에서 흡수되지 않고 침투되지 않은 스피로노락톤을 제거하였다. 이것은 1x PBS로 적신 Q-tip으로 조직 표면을 3회 닦은 다음 2회 테이프 스트리핑하여 수행되었다. 표피 (각질층 포함)를 진피로부터 제거하고, 궤도 진탕기를 이용하여 실온에서 밤새도록 4.0 ml의 DMSO/아세토니트릴 (ACN) (50/50 v/v) 혼합물에 담궜다. 남아있는 진피층을 작은 조각으로 절단하고, 궤도 진탕기를 이용하여 실온에서 밤새도록 4.0 ml의 DMSO/ACN 혼합물로 추출하였다. 검증된 LC-MS/MS (Kinetex C18, 5 μm, 2.1 x 50 mm 컬럼, Shimadzu LC20ADXR 펌프 및 AB Sciex API 4000 터보 스프레이 검출기)를 이용하여 진피 및 표피의 추출물을 분석하였다.
도 6은 S1-S7 및 제형 1 (실시예 2에 기재됨)에 대해 세포당 단일 5.0 μl (cm2의 피부 조직당 10 mg) 후 24시간 동안 수용체 용액에 나타나는 스피로노락톤의 평균량을 나타낸다. 도 6에서, 각각의 플롯팅된 값은 절제된 인간 피부의 4개의 별도의 조각의 평균이다. 도 6은 S1-S7 및 제형 1 (실시예 4에 기재됨)에 대해 24시간 후 표피 및 진피에서 스피로노락톤의 양 (ng)을 나타낸다. 도 7은 도 1에 제시된 동일한 입자 크기 분포를 갖는 7개의 다른 제형 (S1-S7)과 비교하여, 수성 현탁액 (제형 1)으로 국소 투여 후 표피 및 진피에서 스피로노락톤의 상당히 더 큰 침착이 있었음을 나타낸다. 자료는 보존제 또는 겔화제를 첨가하는 약간의 변형만으로도 현탁된 스피로노락톤의 털피지샘 단위를 표적화하는 능력을 비활성화한다는 것을 나타낸다.
실시예 4
스피로노락톤 현탁액의 물수건을 포함하는 향냥을 준비하였다. 2개의 상이한 브랜드의 제품 패키징의 벌크 롤 (패키징 유형 "A" 및 "B")로부터 개별 물수건 및 향냥을 잘라내었다. 종이 (외부)/호일 (내부) 라미네이트 롤 스톡의 세 모서리를 열 밀봉하여 향낭을 형성하였다. 패키징 유형 A는 2인치 x 3.75인치 향냥을 형성한 반면, 패키징 유형 B는 2.5인치 x 3인치 향냥을 형성하였다. 5인치 x 6인치 크기의 물수건을 아코디언 스타일로 5.5배 접은 다음, 반으로 접어 해당 향냥에 넣고 패키지의 마지막 가장자리를 열 밀봉하였다.
0.055% 디옥틸 나트륨 설포석시네이트, 1.1% 히드록실 프로필 셀룰로오스, 0.10% 메틸 파라벤, 및 0.01% 프로필 파라벤을 함유하는 물 내 5.49% 스피로노락톤 나노-크기 현탁액의 배치를 혼합하였다. 5인치 x 6인치 물수건에 3.9 mL 또는 7.8 mL의 스피로노락톤 현탁액을 투여하고, 향냥을 밀봉하고, 완성된 단위(finished units)를 검사 전 2일 이상 ("NLT") 동안 제어된 실온 ("CRT")에서 저장하였다. 물수건으로부터 직접 짜낸(wrung) 유체를 작은 종이수건에 투여된 5.49% 현탁액의 분석 값과 비교하여 검사함으로써 물수건으로부터 성공적으로 회수될 수 있는 스피로노락톤의 양을 결정하기 위한 분석에 물수건을 제출하였다. 패키징 유형 A 및 B로부터의 3.9 mL의 스피로노락톤 현탁액이 투여된 2개의 물수건 및 패키징 유형 A로부터의 7.8 mL의 스피로노락톤 현탁액이 투여된 2개의 물수건을 손으로 짜서 생성된 액체의 스피로노락톤 함량을 분석하였다.
표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 물의 일부는 부직포(non-woven) 작은 종이수건 물질의 섬유에 침투하여 작은 종이수건의 표면에 스피로노락톤을 침착시킨다. 투여된 작은 종이수건을 짜내는 것은 부직포 물질을 완전히 "건조"시키지 않기 때문에, 작은 종이수건을 짜는 동안 섬유 내부의 물이 모두 회수되는 것은 아니다. 과량의 물은 섬유에 흡착되지 않기 때문에, 부직포 물질의 표면에 부착된 모든 약물 입자를 완전히 제거하기에는 불충분한 물이 섬유 밖으로 짜내진다. 이는 3.9 mL의 5.49% 스피로노락톤이 일회용 향냥 패키징 내 작은 종이수건에 투여될 때 짜낸 작은 종이수건으로부터 현탁된 스피로노락톤의 약 80%가 회수된다. 그러나, 7.8 mL의 스피로노락톤 나노-크기 현탁액을 작은 종이수건에 투여할 때, 충분한 물이 부직포 섬유에 흡수되어 표면에 부착된 약물 입자가 작은 종이수건에서 벗어나 피험자의 피부에 도포된 의약품과 유사한 짜낸 제품으로 들어가게 된다. 3.9 mL 또는 7.8 mL의 투여량은 국소 스피로노락톤 작은 종이수건 제품에 최적이 아니지만 (이상적으로는 회수된 스피로노락톤의 %는 95% 내지 105% 범위에 있다), 실시예 4는 최적화된 투여량이 약 7 mL일 것이며 5인치 x 6인치에 대한 3.9 mL의 투여량이 스피로노락톤의 100%를 회수하기에는 불충분하다는 것을 나타내었다.
짜낸 단일 용량 물수건의 스피로노락톤 함량.
배치 번호 대조군 시료
보존된 스피로노락톤 나노현탁액 (%w/w) 		시료 설명 농도
(%w/w) 		보존된 현탁액의 %
2020-058-81 2.50 3.9mL의 물질로 투여된 패키징 유형 A 2.00 80.0
2.07 82.9
3.9mL의 물질로 투여된 패키징 유형 B 2.16 86.5
2.35 94.2
7.8mL의 물질로 투여된 패키징 유형 A 2.59 103.9
2.70 108.3
실시예 5
스피로노락톤 현탁액을 포함하는 투명한 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (PET) 발포 펌프를 준비하였다. 0.055% 디옥틸 나트륨 설포석시네이트, 1.1% 히드록실 프로필 셀룰로오스, 1.00% 폴록사머 407, 0.10% 메틸 파라벤, 및 0.01% 프로필 파라벤을 함유하는 물 내 4.94% (w/w) 스피로노락톤 나노-크기 현탁액의 배치를 혼합하였다. 배치를 투명한 기계식 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (PET) 발포 펌프에 채웠다. API를 재현탁시키기 위해 진탕 전후에 분배 전 제품의 시료를 채취하였다. 진탕을 수행한 후, 제품의 여러 펌프를 계량 보트(weigh boat)에 분배하고, 소수점 4자리 저울로 무게를 측정하고, 부피 플라스크에 직접 첨가하였다. 플라스크에 첨가된 제품의 양은 중량 차이에 의해 결정되었다. 3개의 시료를 모두 분석하여 API 농도를 결정하였다. 결과는 표 4에 제시되어 있다. 이러한 결과를 토대로, 분배된 제품의 API 농도는 기계식 발포 펌프로부터 분배될 때 부정적인 영향을 받지 않았다, 그러나. API가 고르게 분산되도록 분배하기 전에 단위(unit)를 흔들어야 한다.
분배된 의약품의 스피로노락톤 함량, 기계식 발포 펌프.
표적 수준
(%w/w) 		시료 설명 농도
(%w/w) 		표적 수준의 %
4.94 분배 전; 혼합 전 4.1785 84.6
분배 전; 혼합 후 5.1426 104.1
분배 후; 혼합 후 5.2671 106.6
실시예 6
네오프렌 스펀지 위에 백색 나일론 덮개 및 스피로노락톤 현탁액을 포함하는 Dab-O-Matic®에 의해 제조된 저용량 스프링이 있는 제어 흐름 어플리케이터를 준비하였다. 0.055% 디옥틸 나트륨 설포석시네이트, 1.1% 히드록실 프로필 셀룰로오스, 0.10% 메틸 파라벤, 및 0.01% 프로필 파라벤을 함유하는 물 내 4.99% (w/w) 스피로노락톤 나노-크기 현탁액의 배치를 혼합하였다. 배치를 40mL 고-밀도 폴리에틸렌 ("HDPE") 병에 채우고 장치로부터 스프링이 제거된 어플리케이터 헤드로 뚜껑을 씌웠다. 분배하기 전에 병을 흔들고, 세 갈래로(three-pronged) 조절가능한 클램프를 이용하여 링 스탠드에 고정하였다. 분배된 제품을 수집하기 위해 유리 비이커를 어플리케이터 헤드 아래에 배치하였다. 조절가능한 클램프를 조여 병의 바이스 (vice) 역할을 하였으며, 분배된 제품을 수집하였다.
원래 배치 및 분배된 제품 둘 다의 시료를 분석 검사에 제출하여 어플리케이터 헤드의 스펀지 및 덮개가 분배된 제품의 스피로노락톤 농도에 부정적인 영향을 미치는지 확인하였다. 결과는 표 5에 제시되어 있다. 결과를 토대로, 분배된 제품의 API 농도는 제어 흐름 어플리케이터 헤드를 통해 분배될 때 부정적인 영향을 받지 않았다,
분배된 의약품의 스피로노락톤 함량, 제어 흐름 어플리케이터.
표적 수준
(%w/w) 		시료 설명 농도
(%w/w) 		표적 수준의 %
4.99 분배 전 4.9971 100.1
분배 후 5.1404 103.0
실시예 7
스피로노락톤 현탁액을 포함하는 LDPE 제어된 점적기 팁이 있는 저-밀도 폴리에틸렌 ("LDPE") 1 oz. 둥근 병 점적기를 준비하였다. 0.055% 디옥틸 나트륨 설포석시네이트 및 1.1% 히드록실 프로필 셀룰로오스를 포함하는 물 내 5.5% (w/w) 스피로노락톤 나노-크기 현탁액의 배치를 혼합하였다. 점적기 팁을 병의 목에 단단히 고정하였다. 분배 전에, API가 적당히 현탁되었는지 확인하기 위해 병을 10초 이상 흔들었다. 3.5g의 시료를 유리 바이알에 직접 분배하였다. 분배 전 배치의 API 농도를 나타내기 위해 원래 배치의 별도의 시료를 다른 유리 바이알에 동시에 채웠다.
분배 전 및 후에 채취한 시료를 분석 검사에 제출하여 제어된 점적기 팁이 분배된 제품의 스피로노락톤 농도에 부정적인 영향을 미치는지 확인하였다. 결과는 표 6에 제시되어 있다. 이 결과를 토대로, 분배된 제품의 API 농도는 이러한 유형의 점적기 병 마개를 통해 분배될 때 부정적인 영향을 받지 않았다,
분배된 의약품의 스피로노락톤 함량, 점적기 병.
분배 전 농도 (%w/w) 분배 후 농도
(%w/w) 		원래 배치의 %
4.61 4.63 100.4
4.60 99.8
실시예 8
스피로노락톤 현탁액을 포함하는 0.14cc 출력의 플라스틱 미세 미스트 분무기가 있는 투명한 유리 1 oz. 둥근 병을 준비하였다. 0.055% 디옥틸 나트륨 설포석시네이트 및 1.1% 히드록실 프로필 셀룰로오스를 포함하는 물 내 5.5% (w/w) 스피로노락톤 나노-크기 현탁액의 배치를 유리병에 채웠다. 플라스틱 펌프 분무기를 병에 나사로 고정하였다. 분배 전에, API가 적당히 현탁되었는지 확인하기 위해 병을 10초 이상 흔들었다. 3.5g의 시료를 유리 바이알에 직접 분배하였다. 분배 전 배치의 API 농도를 나타내기 위해 원래 배치의 별도의 시료를 다른 유리 바이알에 동시에 채웠다.
분배 전 및 후에 채취한 시료를 분석 검사에 제출하여 펌프 분무기가 분배된 제품의 스피로노락톤 농도에 부정적인 영향을 미치는지 확인하였다. 결과는 표 7에 제시되어 있다. 이 결과를 토대로, 분배된 제품의 API 농도는 이러한 유형의 펌프 분무기를 통해 분배될 때 부정적인 영향을 받지 않았다,
분배된 의약품의 스피로노락톤 함량, 펌프 분무기.
분배 전 농도 (%w/w) 분배 후 농도
(%w/w)
원래 배치의 %
4.61 4.59 99.6
4.55 98.7
전술한 설명은 예시 및 설명의 목적으로 제공되었다. 이 설명은 개시된 정확한 형태로 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다. 통상의 기술자는 기본 발명의 설명의 변형 및 대체가 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (27)

  1. 치료적 유효량의 스피로노락톤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 스피로노락톤의 1차 입자 크기 분포는 6 μm 미만의 D90 값을 특징으로 하는, 치료적 유효량의 스피로노락톤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
    물을 포함하는 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 조성물은 수성 현탁액인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 조성물은 0.10% w/w 내지 7.5% w/w의 스피로노락톤 또는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 조성물은 디옥틸 나트륨 설포석시네이트를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 조성물은 히드록실 프로필 셀룰로오스를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 스피로노락톤의 1차 입자 크기 분포는 1 μm 미만의 D90 값을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 스피로노락톤의 1차 입자 크기 분포는 0.25 μm 미만의 D90 값을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 스피로노락톤의 1차 입자 크기 분포는 2.7 μm 미만의 D50 값을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 스피로노락톤의 1차 입자 크기 분포는 1.2 μm 미만의 D10 값을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 조성물은 국소 제형인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  11. 제 1항의 약학 조성물을 포함하는 패키지로서, 패키지는 작은 종이수건 (towelette) 또는 물수건(wipe)을 포함하는 향냥(sachet), 스프레이 또는 발포체를 포함하는 펌프, 스펀지를 포함하는 제어 흐름 어플리케이터(control flow applicator), 또는 현탁액을 포함하는 점적기(dropper) 또는 점적병(dropper bottle)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 패키지.
  12. 치료적 유효량의 스피로노락톤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 스피로노락톤의 1차 입자 크기 분포는 6 μm 미만의 D90 값을 특징으로 하는, 치료적 유효량의 스피로노락톤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    디옥틸 나트륨 설포석시네이트;
    히드록실 프로필 셀룰로오스; 및
    물로 본질적으로 이루어진 약학 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 조성물은 수성 현탁액인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  14. 제 12항에 있어서, 조성물은 0.10% w/w 내지 7.5% w/w의 스피로노락톤 또는 이의 염, 0.01% w/w 내지 1% w/w의 디옥틸 나트륨 설포석시네이트, 및 0.01% 내지 1.5% w/w의 히드록실 프로필 셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  15. 제 12항에 있어서, 스피로노락톤의 1차 입자 크기 분포는 1 μm 미만의 D90 값을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  16. 제 12항에 있어서, 스피로노락톤의 1차 입자 크기 분포는 0.25 μm 미만의 D90 값을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  17. 제 12항에 있어서, 스피로노락톤의 1차 입자 크기 분포는 2.7 μm 미만의 D50 값을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  18. 제 12항에 있어서, 스피로노락톤의 1차 입자 크기 분포는 1.2 μm 미만의 D10 값을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  19. 제 12항의 약학 조성물을 포함하는 패키지로서, 패키지는 작은 종이수건 또는 물수건을 포함하는 향냥, 스프레이 또는 발포체를 포함하는 펌프, 스펀지를 포함하는 제어 흐름 어플리케이터, 또는 현탁액을 포함하는 점적기 또는 점적병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 패키지.
  20. 제 12항에 있어서, 조성물은 국소 제형인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  21. (a) 치료적 유효량의 스피로노락톤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 스피로노락톤의 1차 입자 크기 분포는 6 μm 미만의 D90 값을 특징으로 하는, 치료적 유효량의 스피로노락톤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 물을 포함하는 약학 조성물을, 피험자에게 국소 투여하는 단계를 포함하는,
    모발 또는 피부 질병의 치료를 필요로 하는 피험자에서 모발 또는 피부 질병의 치료 방법으로서,
    모발 또는 피부 질병은 여드름, 원형 탈모증(alopecia areata), 또는 남성형 대머리(male pattern baldness)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  22. 제 19항에 있어서, 스피로노락톤은 털피지샘 단위에 전달되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  23. 제 19항에 있어서, 스피로노락톤은 피험자에서 적어도 1 mm의 진피 침투를 달성하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  24. 제 19항에 있어서, 약학 조성물은 수성 현탁액인 것을 특징으로 하는, 방법.
  25. 제 19항에 있어서, 조성물은 0.10% w/w 내지 7.5% w/w의 스피로노락톤 또는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  26. 제 19항에 있어서, 조성물은 디옥틸 나트륨 설포석시네이트를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  27. 제 24항에 있어서, 조성물은 히드록실 프로필 셀룰로오스를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
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