[go: up one dir, main page]

KR20240102970A - 인테그린 억제제 및 다른 작용제와 조합된 그의 용도 - Google Patents

인테그린 억제제 및 다른 작용제와 조합된 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20240102970A
KR20240102970A KR1020247015827A KR20247015827A KR20240102970A KR 20240102970 A KR20240102970 A KR 20240102970A KR 1020247015827 A KR1020247015827 A KR 1020247015827A KR 20247015827 A KR20247015827 A KR 20247015827A KR 20240102970 A KR20240102970 A KR 20240102970A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
salt
compound
optionally substituted
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
KR1020247015827A
Other languages
English (en)
Inventor
에릭 르페브르
그레고리 피. 코스그로브
Original Assignee
플라이언트 테라퓨틱스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 플라이언트 테라퓨틱스, 인크. filed Critical 플라이언트 테라퓨틱스, 인크.
Publication of KR20240102970A publication Critical patent/KR20240102970A/ko
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 대상체의 질병을 치료하는 방법에 관한 것으로, 본 방법은 하기 화학식 (A), 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물:
(A)
(I)
(II)
또는 이의 염을 투여하는 단계 - 상기 식에서 R1, R2, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, q 및 p는 본원에 기술된 바와 같음 -; 및 피르페니돈 및 닌테다닙, 또는 이의 염으로부터 선택된 적어도 제2 약물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 화학식 (A), 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 이의 약학적 조성물은 특발성 폐 섬유증(IPF) 및 비특이성 간질성 폐렴(NSIP)과 같은 섬유증을 치료하는 데 유용한 αVβ6 인테그린 억제제이다.

Description

인테그린 억제제 및 다른 작용제와 조합된 그의 용도
관련 출원의 교차 참조
본 특허출원은 2021년 10월 14일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/255,898호, 2022년 7월 9일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/359,835호 및 2022년 7월 10일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/359,875호의 우선권 이익을 주장한다. 이들 특허출원의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
많은 질환의 병리학적 특징인 섬유증은 손상된 조직을 복구하는 신체의 자연적인 능력의 기능 장애로 인해 발생한다. 치료하지 않고 방치하면 섬유증은 중요한 장기의 반흔을 유발하여 돌이킬 수 없는 손상과 궁극적인 장기 부전을 야기할 수 있다.
비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 환자는 단순 지방증에서 비알코올성 지방간염(NASH)으로 진행한 다음 섬유증으로 진행할 수 있다. 간 섬유증은 초기 단계에서는 가역적이지만 진행성 간 섬유증은 간경변으로 이어질 수 있다.
사구체 경화증과 요세관간질성 섬유증을 특징으로 하는 신장 섬유증은 다양한 만성 신장 질환(CKD)의 최종적인 공통 징후이다. 초기 원인과 관계없이, 진행성 CKD는 종종 광범위한 조직 반흔을 초래하며, 이는 신장 실질의 파괴와 말기 신부전, 투석이나 신장 교체가 필요한 치명적인 병태를 초래한다.
경피증은, 주로 섬유증, 혈관 변화 및 자가면역을 특징으로 하는 복잡하고 가변적인 병태의 스펙트럼을 포함한다. 경피증 장애 스펙트럼은 섬유증의 공통된 특징을 공유하여, 피부가 경화되거나 두꺼워진다. 일부 환자들의 경우, 이러한 경화는 제한된 영역에서만 발생하지만, 다른 환자들에서는 다른 주요 기관으로 퍼질 수 있다.
심근 경색 후, 심장 구조 재형성은 염증 반응과 연관되어, 경색 부위에 반흔을 형성한다. 이 반흔 형성은 섬유 조직 침착의 결과이며, 이는 심장 기능 감소 및 심장 내의 전기 활동의 중단을 초래할 수 있다.
크론병은 병인이 알려지지 않은 만성 질환으로 의학적 또는 외과적 치료 환경에서도 진행되는 경향이 있다. 장 섬유증은 크론병의 가장 흔한 합병증 중 하나이며 소장과 결장에서의 협착 형성을 초래한다.
특발성 폐 섬유증(IPF)은 병인이 알려지지 않은 만성, 진행성 섬유화 질환이며, 성인에서 발생하며 폐로 제한된다. IPF에서는, 폐 조직이 두꺼워지고 뻣뻣해지며 반흔이 생긴다. 폐 섬유증이 진행됨에 따라, 폐가 산소를 혈류로 전달하기가 더 어려워지고 장기가 제대로 기능하는 데 필요한 산소를 공급받지 못한다. IPF는 현재 미국에서 연간 약 200,000명의 사람들에서 발생하며, 그 결과 연간 40,000명의 사망을 초래한다. IPF 진단을 받은 환자는 진행성 호흡 곤란을 경험하며, 결국 완전한 호흡 부전을 경험한다.
원발성 담즙 간경변으로도 알려진 원발성 담즙 담관염(PBC)은 간의 손상과 섬유증을 유발하는 만성 간 질환이다. 이는 간의 소담관의 느리고 점진적인 파괴로 인해 초래되며, 담즙 및 기타 독소가 간에 축적되도록 하고, 이는 담즙 정체로 지칭되는 병태이다. 시간이 지남에 따라, 이는 간과 담도 둘 모두에서 반흔과 섬유증을 일으킨다.
비특이성 간질성 폐렴(NSIP)은, 폐의 작은 기낭을 둘러싸고 분리하는 조직에서 발생하는 희귀 질환이다. 폐포라고 불리는 이 기낭은 폐와 혈류 사이에서 산소와 이산화탄소의 교환이 일어나는 곳이다. 간질성 폐렴은 폐포의 망사형 벽에 염증이 생기는 질환이다. 흉막(폐와 폐의 개별 엽을 보호하고 완충하는 얇은 막)에도 염증이 생길 수 있다. NSIP에는 두 가지 주요 형태(세포성 및 섬유성)가 존재한다. 세포성 형태는 주로 간질 세포의 염증에 의해 정의된다. 섬유성 형태는 폐 조직의 두꺼워짐과 반흔에 의해 정의된다. 이 반흔은 섬유증으로 알려져 있으며 비가역적이다. 폐 조직이 두꺼워지거나 반흔이 생기면, 이는 효과적으로 기능하지 못한다. 호흡의 효율성이 떨어지고 혈액 내 산소 수준이 낮아진다. (문헌[Kim et al., Proc. Am. Thorac. Soc. (2006) 3:285-292]; [Lynch, D., Radiology (2001) 221:583-584]; [Kinder et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2007) 176:691-697])
장기적인 환자 생존 또는 종합적 증상에 영향을 미치는 것으로 입증된 옵션이 현재 시중에 나와 있지 않기 때문에, 이용가능한 치료 과정이 거의 없다. 예를 들어, 피르페니돈(pirfenidone) 및 닌테다닙(nintedanib)과 같은 약제가 섬유증 치료를 위해 연구되었다. IPF의 치료에서, 피르페니돈 및 닌테다닙이 사용되어 왔지만, 원하는 것보다 치료 효능이 떨어지는 동시에 수많은 부작용을 나타냈다. 섬유성 질환의 치료에 대한 필요성이 존재한다.
αVβ6 인테그린은 상피 세포에서 발현되며, 전환 성장 인자-β1(TGFβ1)의 잠복-관련 펩티드에 결합하고 TGFβ1 활성화를 매개한다. 이의 발현 수준은 폐 및 담관 세포 손상 후 현저하게 증가하고, 조직 섬유증에서 중요한 생체내 역할을 수행한다. 증가된 수준은 또한 IPF 및 NSIP 환자의 사망률 증가와 관련이 있다.
원발성 경화성 담관염(PSC)은 담관 염증, 및 담관을 없애는 섬유증을 포함한다. 결과적으로, 장으로의 담즙의 흐름이 방해되어 간경변 및 후속적인 합병증, 예를 들어 간부전 및 간암을 초래할 수 있다. αVβ6의 발현은 PSC 환자의 간 및 담관에서 증가한다.
본 개시내용은 섬유증 치료에 유용할 수 있는 αVβ6 인테그린 억제제를 제공한다.
본원은 αVβ6 인테그린 억제제인 아미노산 화합물, 이들 화합물을 함유하는 조성물 및 섬유성 질환과 같은 αVβ6 인테그린에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법을 개시한다.
일 양태에서, 본원은 본원에 상술된 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 염(예를 들어, 이의 약학적으로 허용가능한 염)을 제공한다.
일 양태에서, 본원은 또한, 본원에 상술된 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 염(예를 들어, 이의 약학적으로 허용가능한 염), 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본원은 이를 필요로 하는 개체(예를 들어, 인간)에서 섬유성 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 치료적 유효량의, 본원에 상술된 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 폐 섬유증(예를 들어 IPF), 간 섬유증, 피부 섬유증, 경피증, 심장 섬유증, 신장 섬유증, 위장 섬유증, 원발성 경화성 담관염, 또는 담즙성 섬유증(예를 들어 PBC)이다. 일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 폐 섬유증(예를 들어 IPF), 간 섬유증, 피부 섬유증, 건선, 경피증, 심장 섬유증, 신장 섬유증, 위장 섬유증, 원발성 경화성 담관염, 또는 담즙성 섬유증(예를 들어 PBC)이다. 일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 폐 섬유증(예컨대 IPF)이다. 일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 간 섬유증이다. 일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 피부 섬유증이다. 일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 건선이다. 일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 피부 경화증이다. 일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 심장 섬유증이다. 일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 신장 섬유증이다. 일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 위장 섬유증이다. 일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 원발성 경화성 담관염이다. 일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 담즙 섬유증(예컨대 PBC)이다.
다른 양태에서, 본원은 섬유성 질환이 발생할 위험이 있는 개체(예를 들어, 인간)에서 섬유성 질환의 발병 및/또는 발생을 지연시키는 방법을 제공하며, 이는 치료적 유효량의, 본원에 상술된 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 폐 섬유증(예를 들어 IPF), 간 섬유증, 피부 섬유증, 경피증, 심장 섬유증, 신장 섬유증, 위장 섬유증, 원발성 경화성 담관염, 또는 PBC이다. 일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 폐 섬유증(예를 들어 IPF), 간 섬유증, 피부 섬유증, 건선, 경피증, 심장 섬유증, 신장 섬유증, 위장 섬유증, 원발성 경화성 담관염, 또는 담즙성 섬유증(예를 들어 PBC)이다. 일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 건선이다. 일부 실시형태에서, 섬유성 질환이 발생할 위험이 있는 개체는 NAFLD, NASH, CKD, 경피증, 크론병, NSIP, PSC, PBC에 걸렸거나 걸린 것으로 의심되거나, 또는 심근 경색에 걸렸거나 걸린 것으로 의심되는 개체이다. 일부 실시형태에서, 섬유성 질환이 발생할 위험이 있는 개체는 건선에 걸렸거나 걸린 것으로 의심되는 개체이다.
본원은 또한, 섬유성 질환의 치료를 위한, 본원에 상술된 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 약학적 조성물을 제공한다.
본원은 또한, 섬유성 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 상술된 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술된 것들 중 임의의 것을 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본원은 또한, 본원에 상술된 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 키트는, 개체에서 섬유성 질환을 치료하는 방법과 같은 본원에 기술된 방법에 따른 사용 설명서를 포함한다.
다른 양태에서, 본원은 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다. 본원은 또한, 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형의 합성에 유용한 화합물 중간체를 제공한다.
일 양태에서, 본원은 본원에 상술된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 염(예를 들어, 이의 약학적으로 허용가능한 염)을 제공한다.
일 양태에서, 본원은 또한, 본원에 상술된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 염(예를 들어, 이의 약학적으로 허용가능한 염), 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본원은 이를 필요로 하는 개체(예를 들어, 인간)에서 섬유성 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 치료적 유효량의, 본원에 상술된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 폐 섬유증(예를 들어 IPF), 간 섬유증, 피부 섬유증, 경피증, 심장 섬유증, 신장 섬유증, 위장 섬유증, 원발성 경화성 담관염, 또는 담즙성 섬유증(예를 들어 PBC)이다. 일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 폐 섬유증(예를 들어 IPF), 간 섬유증, 피부 섬유증, 건선, 경피증, 심장 섬유증, 신장 섬유증, 위장 섬유증, 원발성 경화성 담관염, 또는 담즙성 섬유증(예를 들어 PBC)이다. 일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 건선이다.
다른 양태에서, 본원은 섬유성 질환이 발생할 위험이 있는 개체(예를 들어, 인간)에서 섬유성 질환의 발병 및/또는 발생을 지연시키는 방법을 제공하며, 이는 치료적 유효량의, 본원에 상술된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 폐 섬유증(예를 들어 IPF), 간 섬유증, 피부 섬유증, 경피증, 심장 섬유증, 신장 섬유증, 위장 섬유증, 원발성 경화성 담관염, 또는 PBC이다. 일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 폐 섬유증(예를 들어 IPF), 간 섬유증, 피부 섬유증, 건선, 경피증, 심장 섬유증, 신장 섬유증, 위장 섬유증, 원발성 경화성 담관염, 또는 담즙성 섬유증(예를 들어 PBC)이다. 일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 건선이다. 일부 실시형태에서, 섬유성 질환이 발생할 위험이 있는 개체는 NAFLD, NASH, CKD, 경피증, 크론병, NSIP, PSC, PBC에 걸렸거나 걸린 것으로 의심되거나, 또는 심근 경색에 걸렸거나 걸린 것으로 의심되는 개체이다. 일부 실시형태에서, 섬유성 질환이 발생할 위험이 있는 개체는 건선에 걸렸거나 걸린 것으로 의심되는 개체이다.
본원은 또한, 섬유성 질환의 치료를 위한, 본원에 상술된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 약학적 조성물을 제공한다.
본원은 또한, 섬유성 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 상술된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본원은 또한, 본원에 상술된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 키트는, 개체에서 섬유성 질환을 치료하는 방법과 같은 본원에 기술된 방법에 따른 사용 설명서를 포함한다.
다른 양태에서, 본원은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다. 본원은 또한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형의 합성에 유용한 화합물 중간체를 제공한다.
다른 양태에서, 대상체의 질병을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 제1 약물을 투여하는 단계; 및 피르페니돈 및 닌테다닙 또는 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 약물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 대상체의 질병을 치료하는, 방법이 제공된다.
본원에 개시된 실시형태들 중 임의의 것에서, 질병의 치료 방법 또는 이를 필요로 하는 대상체의 치료 방법을 포함하는 임의의 방법에 사용하기 위한 화합물은 국제 특허 출원 WO 2022/109598호 또는 미국 특허 출원 공개 US 2022/0177468호에 개시된 화합물, 염 또는 다형체일 수 있다.
특허 또는 출원 파일은 컬러로 작성된 적어도 하나의 도면을 포함한다. 컬러 도면(들)을 갖는 이러한 특허 또는 특허 출원 공보의 사본들은 요청 및 필요한 요금의 지불 시에 청(Office)에 의해 제공될 것이다.
도 1은 본원에 개시된 화합물 1 내지 780을 나타낸다.
도 2는 본원에 개시된 다양한 화합물에 대한 생물학적 데이터와 함께 표 B-3을 도시한다.
도 3a는 αVβ1-선택적 소분자 억제제와 대조적으로, 화합물 5 및 선택적 항체 αVβ6 억제제 3G9가 둘 다 LAP에 대한 정상 기관지 상피 세포 부착을 실질적으로 억제한다는 것을 보여주는 그래프이다.
도 3b는 선택적 항체 αVβ6 억제제인 3G9와 대조적으로, 화합물 5 및 αVβ1-선택적 소분자 억제제가 둘 다 IPF-유래 폐 섬유아세포에서 세포 부착을 실질적으로 억제한다는 것을 보여준다.
도 4a는 4일 동안 PBS 비히클 및 다양한 수준의 화합물 5를 투여한 건강한 마우스의 폐 조직에서 PSMAD3/SMAD3의 그래프이다.
도 4b는 4일 동안 PBS 비히클 및 다양한 수준의 화합물 5를 투여한 동일한 건강한 마우스로부터 추출한 BALF에서의 PSMAD3/SMAD3 그래프이다.
도 4c는 건강한 마우스와 비교하여, 비히클 처리된 마우스의 폐 조직이 SMAD3 인산화의 실질적인 증가를 경험했음을 보여주는 그래프이다.
도 4d는 건강한 마우스와 비교하여, 비히클 처리된 마우스의 폐 조직이 2H-표지된 히드록시프롤린을 함유하는 폐 콜라겐의 백분율에 의해 입증되는 바와 같이 새로운 콜라겐의 실질적인 축적을 경험했음을 보여주는 그래프이다.
도 4e는 건강한 마우스와 비교하여, 비히클 처리된 마우스가 히드록시프롤린 μg으로 측정할 때 총 폐 콜라겐의 유의한 증가를 경험했음을 보여준다.
도 4f는 건강한 마우스 폐의 포르말린-고정된 파라핀 포매(embedded) 폐 조직 절편에서 채취한 원섬유성(fibrillar) 콜라겐(콜라겐 유형 I 및 III)의 고해상도 2차 고조파 생성 이미지이다.
도 4g는 비히클 처리된 마우스 폐의 포르말린-고정된 파라핀 포매 폐 조직 절편에서 채취한 원섬유성 콜라겐(콜라겐 유형 I 및 III)의 고해상도 2차 고조파 생성 이미지이다.
도 4h는 시험품 처리된 마우스 폐(화합물 5의 500 mg/kg BID)의 포르말린-고정된 파라핀 포매 폐 조직 절편에서 채취한 원섬유성 콜라겐(콜라겐 유형 I 및 III)의 고해상도 2차 고조파 생성 이미지이다.
도 4i는 도 4f, 도 4g 및 도 4h의 2차 고조파 발생 마우스 폐 이미지에서 전체 콜라겐 면적 백분율을 보여주는 그래프이다.
도 4j는 폐에서의 pSMAD3 수준 대 혈장 약물 노출 사이의 밀접한 역관계를 입증한, 블레오마이신 처리된 마우스에서의 순차적 측정의 그래프이다.
도 4k는 BALF 세포에서의 pSMAD3 수준 대 혈장 약물 노출 사이의 밀접한 역관계를 입증한, 블레오마이신 처리된 마우스에서의 순차적 측정의 그래프이다.
도 5a는 DMSO로 처리된 대조 슬라이스에 대해 정규화된 막대 그래프로서, 모든 시험 처리가 유형 I 콜라겐 유전자 Col1a1 발현을 감소시켰음을 보여준다.
도 5b는 DMSO로 처리된 대조 슬라이스에 대해 정규화된 막대 그래프로서, 모든 시험 처리가 폐 Col1a1 발현을 감소시켰음을 보여준다.
도 6a는 DMSO 비히클 대조 슬라이스와 비교하여, 닌테다닙 및 피르페니돈 둘 다가 폐 Col1a1 발현의 약간 증가를 보여주는 막대 그래프이다.
도 6b는 DMSO 대조 슬라이스와 비교하여 폐 슬라이스 Col1a1 발현을 50% 감소시키는데 필요한 화합물의 농도를 보여주는 막대 그래프이다.
도 6c는 DMSO로 처리된 대조 슬라이스에 대해 정규화된 막대 그래프로서, 모든 시험 처리가 폐 Col1a1 발현을 감소시켰음을 보여준다.
도 6d는 모두 DMSO 대조군과 대비하여, 화합물 5, 치료 화합물 닌테다닙(Nin) 및 피르페니돈(Pirf)의 임상 표준, 및 ALK5 억제제에 노출 시 특발성 폐섬유증(IPF) 폐 조직으로부터의 정밀 절단 폐 슬라이스(PCLS)에서 COL1A1의 상대적 발현을 보여주는 막대 그래프이다.
도 6e는 200 pM 내지 1 μM 범위의 화합물 5 농도로 처리 시 인간 IPF 폐 조직으로부터의 PCLS에서 COL1A1 발현의 용량 의존적 감소를 보여주는 막대 그래프이다. COL1A1 발현은 또한 0.1% DMSO 대조군 및 1 μM의 Alk5 억제제 존재 하에 PCLS에 대해 그래프화된다.
도 6f는 인간 IPF 폐 조직 샘플로부터의 PCLS에서의 pSMAD2/SMAD2의 비에 대한 이중 선택적 αVβ6 및 αVβ1 억제(1.82 μM의 화합물 5)의 효과를 보여주는 막대 그래프이다. pSMAD2/SMAD2의 비는 또한 0.1% DMSO 대조군 및 1 μM의 Alk5 억제제 존재 하에 PCLS에 대해 그래프화된다.
도 7a는 15, 30, 50 및 75 mg의 화합물 5 투여에 대한 단일 상승 용량(SAD) 연구 데이터를 보여준다.
도 7b는 10, 20 및 40 mg의 화합물 5 투여에 대한 다중 상승 용량(MAD) 연구 데이터를 보여준다.
도 8a 내지 도 8f는 선택된 인테그린 억제제(화합물 5)를 40 mg/일 투여한 대상체에 대한 데이터를 보여주는 일련의 그래프이다. 도 8a 내지 도 8f의 데이터는 투여된 인테그린 억제제의 혈장 농도("PK", 둥근 점) 및 BAL(기관지폐포 세척액) 샘플("pSMAD", 정사각형 점)에서의 기준선(-1일차)으로부터 7일차에 투여된 억제제의 용량 후 표시된 시간 경과(시간)까지의 pSMAD2:SMAD2 비의 상대적 변화를 포함한다. 혈장 농도의 피크("PK" 곡선)는 Cmax로 기록된다.
도 8g는 위약 치료를 받은 대상체 및 인테그린 억제제의 Cmax가 700 ng/mL 미만, 700 ng/mL 내지 900 ng/mL, 및 900 ng/mL 초과로 측정된 대상체에 대해 -1일차에 기록된 기준선 수준과 비교하여 7일차 BAL SMAD2 인산화 수준(pSMAD2:SMAD2 비)의 % 변화를 보여준다.
도 8h는 -1일차에 기록된 기준선 수준과 비교하여 40 mg 용량의 화합물 5를 투여한 대상체에서 Cmax와 상관관계가 있는 SMAD2 인산화(pSMAD2:SMAD2 비)(모든 시점)의 % 변화를 보여준다.
도 9는 각 용량에서의 기준선 Vt, 각 용량 후 측정된 Vt 및 적합선(fit line)에 대한 비결합 혈장 농도(X축) 대 Vt(Y축)의 그래프이다.
도 10은 비결합 혈장 농도(X축) 대 수용체 점유%(Y축)의 그래프이다.
도 11은 각 대상체 및 용량에 대한 목표 결합(target engagement) %를 보여주는 막대 차트이다.
도 12는 화합물 5의 용량 의존적 효과를 기술한다.
도 13은 연구 설계 및 목적을 기술한다.
도 14는 화합물 5 연구 결과의 요약이다.
도 15는 연구 참가자 성향을 설명한다.
도 16은 연구 참가자의 기준선 인구통계를 기술한다.
도 17은 연구 참가자의 기준선 질병 특성을 기술한다.
도 18은 연구의 전반적인 안전성을 요약한다.
도 19는 배경 치료 표준(SoC)이 있거나 없는 연구의 전반적인 안전성을 요약한다.
도 20은 가장 빈번한 치료 응급(treatment emergent) 유해 사례(TEAE)를 기술한다.
도 21은 화합물 5에서 치료-응급 심각한 유해 사례(SAE)가 관찰되지 않았음을 보여준다.
도 22는 안전성 평가의 전반적인 요약을 제공한다.
도 23은 약동학의 전반적인 요약을 제공한다.
도 24는 기준선으로부터 12주차까지 강제 폐활량(FVC)의 변화를 예시한다.
도 25는 풀링된(pooled) 화합물 5 그룹에서 시간에 따른 FVC의 변화를 예시한다.
도 26은 40 mg 화합물 5 그룹에서 시간에 따른 FVC의 변화를 예시한다.
도 27은 80 mg 화합물 5 그룹에서 시간에 따른 FVC의 변화를 예시한다.
도 28은 160 mg 화합물 5 그룹에서 시간에 따른 FVC의 변화를 예시한다.
도 29는 치료 표준에 대한 하위군에서 기준선으로부터 12주차까지 FVC의 변화를 예시한다.
도 30은 치료 표준이 아닌 하위군에서 기준선으로부터 12주차까지 FVC의 변화를 예시한다.
도 31은 강제 폐활량 예측 %(FVCpp) 감소가 10% 이상인 참가자의 비율을 예시한다.
도 32는 폐활량 측정 평가의 전반적인 요약을 제공한다.
도 33은 화합물 5 그룹 대 위약 그룹의 콜라겐 합성의 혈청 바이오마커를 비교한다.
도 34는 연구 결론 및 다음 단계를 기술한다.
도 35는 고해상도 컴퓨터 단층촬영(HRCT) 기반 정량적 폐 섬유증(QLF) 이미징을 사용하여 정량적 폐 섬유증의 평균 백분율 변화(CT 프로토콜 모집단에서 기준선부터 12주차까지의 범위)를 예시한다.
도 36은 고해상도 컴퓨터 단층촬영(HRCT) 기반 정량적 폐 섬유증(QLF) 이미징을 사용하여 스크리닝 창 내의 CT 프로토콜 모집단에서 정량적 폐 섬유증의 평균 백분율 변화(기준선부터 12주차까지의 범위)를 예시한다.
도 37은 화합물 5 단독, 및 화합물 5와 닌테다닙 또는 피르페니돈과의 조합에 의해 유의하게 변경된(adj. p<0.05, |log2FC|>0.5) 유전자의 중첩을 예시한다. 범례에 표시된 바와 같이 벤 다이어그램의 영역 A 내지 G는 다음과 같이 유전자 수를 보여주며, 여기서 화합물 X는 피르페니돈 또는 닌테다닙이다: A: 단지 화합물 5 + 화합물 X의 조합에 의해 유의하게 변경된 유전자; B: 화합물 5 단독 및 조합에 의해 유의하게 변경된 유전자; C: 화합물 X 단독 및 조합에 의해 유의하게 변경된 유전자; D: 화합물 5 및 화합물 X 단독 및 조합에 의해 유의하게 변경된 유전자; E: 화합물 X의 부재 하에 화합물 5만에 의해 유의하게 변경된 유전자; F: 화합물 5 및 화합물 X 단독이지만 비조합에 의해 유의하게 변경된 유전자; G: 화합물 5의 부재 하에 화합물 X만에 의해 유의하게 변경된 유전자.
도 38은 개별 치료(실선 막대)보다 화합물 5와 닌테다닙 또는 피르페니돈(줄무늬 막대)의 조합에 의해 더 크게 감소된 유전자 하위세트의 log2 배수 변화를 예시한다. 유의한 변화(adj. p<0.05)는 *로 표시된다.
본 개시내용은 특히, 화학식 (A)의 화합물 및 이의 변형 또는 이의 염, 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약학적 조성물, 및 섬유성 질환 치료에 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 특히, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 변형 또는 이의 염, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약학적 조성물, 및 섬유성 질환 치료에 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
정의
본원에서, 달리 명시되지 않는 한, 단수 표현은 하나 이상을 의미한다.
본원에서, 값 또는 매개변수에 대한 "약"의 언급은 그 값 또는 매개변수 자체에 관한 실시형태들을 포함(및 기술)한다. 예를 들어, "약 X"를 언급하는 설명은 "X"에 대한 설명을 포함한다.
본원에서 사용되는 "소분자"는 900 달톤 미만의 질량을 특징으로 하는 유기 분자이다. 소분자의 비제한적인 예는 도 1에 도시된 화합물 또는 그 염을 포함한다.
본원에서, "알킬"은, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는(즉, C1-C10은 1 내지 10개의 탄소 원자를 의미함) 포화 선형(즉, 비분지형) 또는 분지형 1가 탄화수소 사슬 또는 이들의 조합을 의미하고 포함한다. 특정 알킬기는, 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 것들("C1-C20 알킬"), 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것들("C1-C10 알킬"), 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것들("C6-C10 알킬"), 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것들("C1-C6 알킬"), 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것들("C2-C6 알킬"), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것들("C1-C4 알킬")이다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등과 같은 기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서, "알킬렌"은, 알킬과 동일하지만 2가의 원자가를 갖는 잔기를 의미한다. 특정 알킬렌기는, 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 것들("C1-C20 알킬렌"), 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것들("C1-C10 알킬렌"), 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것들("C6-C10 알킬렌"), 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것들("C1-C6 알킬렌"), 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 것들("C1-C5 알킬렌"), 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것들("C1-C4 알킬렌"), 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 것들("C1-C3 알킬렌")이다. 알킬렌의 예는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 이소프로필렌(-CH2CH(CH3)-), 부틸렌(-CH2(CH2)2CH2-), 이소부틸렌(-CH2CH(CH3)CH2-), 펜틸렌(-CH2(CH2)3CH2-), 헥실렌(-CH2(CH2)4CH2-), 헵틸렌(-CH2(CH2)5CH2-), 옥틸렌(-CH2(CH2)6CH2-) 등과 같은 기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서, "알케닐"은, 달리 언급되지 않는 한, 적어도 하나의 올레핀계 불포화 부위를 갖고(즉, 적어도 하나의, 화학식 C=C의 모이어티를 갖고) 지정된 수의 탄소 원자를 갖는(즉, C2-C10은 2 내지 10개의 탄소 원자를 의미함) 불포화 선형(즉, 비분지형) 또는 분지형 1가 탄화수소 사슬 또는 이들의 조합을 의미하고 포함한다. 알케닐기는 "시스" 또는"트랜스" 배열을 가질 수 있거나, 또는 대안적으로 "E" 또는"Z" 배열을 가질 수 있다. 특정 알케닐기는, 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 것들("C2-C20 알케닐"), 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것들("C6-C10 알케닐"), 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 것들("C2-C8 알케닐"), 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것들("C2-C6 알케닐"), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것들("C2-C4 알케닐")이다. 알케닐기의 예는 에테닐(또는 비닐), 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐(또는 알릴), 2-메틸프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 부타-1,3-디에닐, 2-메틸부타-1,3-디에닐, 펜트-1-에닐, 펜트-2-에닐, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐 등과 같은 기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서, "알케닐렌"은, 알케닐과 동일하지만 2가의 원자가를 갖는 잔기를 의미한다. 특정 알케닐렌기는, 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 것들("C2-C20 알케닐렌"), 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것들("C2-C10 알케닐렌"), 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것들("C6-C10 알케닐렌"), 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것들("C2-C6 알케닐렌"), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것들("C2-C4 알케닐렌"), 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 것들("C2-C3 알케닐렌")이다. 알케닐렌의 예는 에테닐렌(또는 비닐렌)(-CH=CH-), 프로페닐렌(-CH=CHCH2-), 1,4-부트-1-에닐렌(-CH=CH-CH2CH2-), 1,4-부트-2-에닐렌(-CH2CH=CHCH2-), 1,6-헥스-1-에닐렌(-CH=CH-(CH2)3CH2-) 등과 같은 기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서, "알키닐"은, 달리 언급되지 않는 한, 적어도 하나의 아세틸렌계 불포화 부위를 갖고(즉, 적어도 하나의, 화학식 C≡C의 모이어티를 갖고) 지정된 수의 탄소 원자를 갖는(즉, C2-C10은 2 내지 10개의 탄소 원자를 의미함) 불포화 선형(즉, 비분지형) 또는 분지형 1가 탄화수소 사슬 또는 이들의 조합을 의미하고 포함한다. 특정 알키닐기는, 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 것들("C2-C20 알키닐"), 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것들("C6-C10 알키닐"), 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 것들("C2-C8 알키닐"), 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것들("C2-C6 알키닐"), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것들("C2-C4 알키닐")이다. 알키닐기의 예는 에티닐(또는 아세틸레닐), 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐(또는 프로파길), 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐 등과 같은 기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서, "알키닐렌"은, 알키닐과 동일하지만 2가의 원자가를 갖는 잔기를 의미한다. 특정 알키닐렌기는, 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 것들("C2-C20 알키닐렌"), 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것들("C2-C10 알키닐렌"), 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것들("C6-C10 알키닐렌"), 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것들("C2-C6 알키닐렌"), 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것들("C2-C4 알키닐렌") 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 것들("C2-C3 알키닐렌")이다. 알키닐렌의 예는 에티닐렌(또는 아세틸레닐렌)(-C≡C-), 프로피닐렌(-C≡CCH2-) 등과 같은 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서, "시클로알킬"은, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는(즉, C3-C10은 3 내지 10개의 탄소 원자를 의미함) 포화 시클릭 1가 탄화수소 구조를 의미하고 포함한다. 시클로알킬은 시클로헥실과 같이 단일 고리로 구성될 수 있거나, 또는 아다만틸과 같이 다중 고리로 구성될 수 있다. 하나 초과의 고리를 포함하는 시클로알킬은 융합, 스피로 또는 가교되거나, 또는 이들의 조합일 수 있다. 특정 시클로알킬기는 3 내지 12개의 고리 탄소 원자를 갖는 것들이다. 바람직한 시클로알킬은, 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖거나("C3-C8 시클로알킬"), 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖거나("C3-C6 시클로알킬"), 또는 3 내지 4개의 고리 탄소 원자를 갖는("C3-C4 시클로알킬") 시클릭 탄화수소이다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서, "시클로알킬렌"은, 시클로알킬과 동일하지만 2가의 원자가를 갖는 잔기를 의미한다. 시클로알킬렌은, 융합, 스피로 또는 가교되거나, 또는 이들의 조합일 수 있는 다중 고리 또는 단일 고리로 구성될 수 있다. 특정 시클로알킬렌기는 3 내지 12개의 고리 탄소 원자를 갖는 것들이다. 바람직한 시클로알킬렌은, 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖거나("C3-C8 시클로알킬렌"), 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖거나("C3-C6 시클로알킬렌"), 또는 3 내지 4개의 고리 탄소 원자를 갖는("C3-C4 시클로알킬렌") 시클릭 탄화수소이다. 시클로알킬렌의 예는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 시클로헵틸렌, 노르보르닐렌 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 시클로알킬렌은 동일한 고리 탄소 원자 또는 상이한 고리 탄소 원자들을 통해 나머지 구조에 부착될 수 있다. 시클로알킬렌이 2개의 상이한 고리 탄소 원자들을 통해 나머지 구조에 부착되는 경우, 연결 결합은 서로에 대해 시스- 또는 트랜스일 수 있다. 예를 들어, 시클로프로필렌은 1,1-시클로프로필렌 및 1,2-시클로프로필렌(예를 들어 시스-1,2-시클로프로필렌 또는 트랜스-1,2-시클로프로필렌) 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본원에서, "시클로알케닐"은, 달리 언급되지 않는 한, 적어도 하나의 올레핀계 불포화 부위를 갖고(즉, 적어도 하나의, 화학식 C=C의 모이어티를 갖고) 지정된 수의 탄소 원자를 갖는(즉, C3-C10은 3 내지 10개의 탄소 원자를 의미함) 불포화 시클릭 비방향족 1가 탄화수소 구조를 의미하고 포함한다. 시클로알케닐은 시클로헥세닐과 같이 단일 고리로 구성될 수 있거나, 또는 노르보르네닐과 같이 다중 고리로 구성될 수 있다. 바람직한 시클로알케닐은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 불포화 시클릭 탄화수소("C3-C8 시클로알케닐")이다. 시클로알케닐기의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 노르보르네닐 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서, "시클로알케닐렌"은, 시클로알케닐과 동일하지만 2가의 원자가를 갖는 잔기를 의미한다.
본원에서, "아릴" 또는 "Ar"은 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 불포화 방향족 카르보시클릭기를 의미하며, 이 축합 고리는 방향족일 수도 있고 아닐 수도 있다. 특정 아릴기는 6 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 것들("C6-C14 아릴")이다. 적어도 하나의 고리가 비방향족인 하나 초과의 고리를 갖는 아릴기는, 방향족 고리 위치 또는 비방향족 고리 위치에서, 모구조(parent structure)에 연결될 수 있다. 일 변형예에서, 적어도 하나의 고리가 비방향족인 하나 초과의 고리를 갖는 아릴기는, 방향족 고리 위치에서, 모구조에 연결된다.
본원에서, "아릴렌"은, 아릴과 동일하지만 2가의 원자가를 갖는 잔기를 의미한다. 특정 아릴렌기는 6 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 것들("C6-C14 아릴렌")이다.
본원에서, "헤테로아릴"은, 1 내지 14개의 고리 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로원자를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 갖는 불포화 방향족 시클릭기를 의미한다. 헤테로아릴기는 단일 고리(예를 들어 피리딜, 푸릴) 또는 다중 축합 고리(예를 들어 인돌리지닐, 벤조티에닐)를 가질 수 있으며, 이 축합 고리는 방향족일 수도 있고 아닐 수도 있다. 특정 헤테로아릴기는, 1 내지 12개의 고리 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 14-원 고리, 1 내지 8개의 고리 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 10-원 고리, 1 내지 5개의 고리 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-원, 6-원 또는 7-원 고리이다. 일 변형예에서, 특정 헤테로아릴기는 1 내지 6개의 고리 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 방향족 5-원, 6-원 또는 7-원 고리이다. 또 다른 변형예에서, 특정 헤테로아릴기는 1 내지 12개의 고리 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 고리 헤테로원자를 갖는 폴리시클릭 방향족 고리이다. 적어도 하나의 고리가 비방향족인 하나 초과의 고리를 갖는 헤테로아릴기는, 방향족 고리 위치 또는 비방향족 고리 위치에서, 모구조에 연결될 수 있다. 일 변형예에서, 적어도 하나의 고리가 비방향족인 하나 초과의 고리를 갖는 헤테로아릴기는, 방향족 고리 위치에서, 모구조에 연결된다. 헤테로아릴기는 고리 탄소 원자 또는 고리 헤테로원자에서 모구조에 연결될 수 있다.
본원에서, "헤테로아릴렌"은, 헤테로아릴과 동일하지만 2가의 원자가를 갖는 잔기를 의미한다.
본원에서, "헤테로사이클", "헤테로시클릭"또는 "헤테로시클릴"은, 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖고 1 내지 14개의 고리 탄소 원자 및 1 내지 6개의 고리 헤테로원자, 예를 들어 질소, 황 또는 산소 등을 갖는 포화 또는 불포화 비방향족 시클릭기를 의미한다. 하나 초과의 고리를 포함하는 헤테로사이클은 융합, 가교 또는 스피로 또는 이들의 조합일 수 있지만, 헤테로아릴기는 배제한다. 헤테로시클릴기는 선택적으로, 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다. 특정 헤테로시클릴기는, 1 내지 13개의 고리 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 고리 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 14-원 고리, 1 내지 11개의 고리 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 고리 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 12-원 고리, 1 내지 9개의 고리 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 10-원 고리, 1 내지 7개의 고리 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 8-원 고리, 1 내지 5개의 고리 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 6-원 고리이다. 일 변형예에서, 헤테로시클릴은 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 또는 1 내지 6개의 고리 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2, 1 내지 3, 또는 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 3-원, 4-원, 5-원, 6-원 또는 7-원 고리를 포함한다. 또 다른 변형예에서, 헤테로시클릴은 1 내지 12개의 고리 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 고리 헤테로원자를 갖는 폴리시클릭 비방향족 고리를 포함한다.
본원에서, "헤테로시클릴렌"은, 헤테로시클릴과 동일하지만 2가의 원자가를 갖는 잔기를 의미한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 원자 번호 9 내지 85를 갖는 17족 원소를 의미한다. 바람직한 할로기는 불소, 염소, 브롬 및 요오드의 라디칼을 포함한다. 잔기가 하나 초과의 할로겐으로 치환된 경우, 이는 부착된 할로겐 모이어티의 수에 상응하는 접두사를 사용하여 지칭될 수 있으며, 예를 들어, 디할로아릴, 디할로알킬, 트리할로아릴 등은, 동일한 할로겐일 수 있지만 반드시 그런 것은 아닌 2개("디") 또는 3개("트리")의 할로기로 치환된 아릴 또는 알킬을 의미하며, 따라서 4-클로로-3-플루오로페닐은 디할로아릴의 범위 내에 속한다. 각각의 수소가 할로기로 대체된 알킬기는 "퍼할로알킬"로 지칭된다. 바람직한 퍼할로알킬기는 트리플루오로메틸(-CF3)이다. 유사하게, "퍼할로알콕시"는 알콕시기의 알킬 모이어티를 구성하는 탄화수소의 각각의 H를 할로겐으로 대체한 알콕시기를 의미한다. 퍼할로알콕시기의 예는 트리플루오로메톡시(-OCF3)이다.
"카르보닐"은 C=O기를 의미한다.
"티오카르보닐"은 C=S기를 의미한다.
"옥소"는 =O 모이어티를 의미한다.
"D"는 중수소(2H)를 의미한다.
"T"는 삼중수소(3H)를 의미한다.
각각의 수소가 중수소로 대체된 알킬기는 "과중수소화된(perdeuterated)" 것으로 지칭된다. 각각의 수소가 삼중수소로 대체된 알킬기는 "과삼중수소화된(pertritiated)" 것으로 지칭된다.
"선택적으로 치환된"은, 달리 명시되지 않는 한, 특정 기가, 그 기에 대해 나열된 동일하거나 상이할 수 있는 치환기들 중 하나 이상(예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개)으로 치환 또는 비치환될 수 있음을 의미한다. 일 실시형태에서, 선택적으로 치환된 기는 하나의 치환기를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 선택적으로 치환된 기는 2개의 치환기를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 선택적으로 치환된 기는 3개의 치환기를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 선택적으로 치환된 기는 4개의 치환기를 갖는다. 일부 실시형태에서, 선택적으로 치환된 기는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 3, 2 내지 4, 또는 2 내지 5개의 치환기를 갖는다. 일 실시형태에서, 선택적으로 치환된 기는 비치환된다.
선택적으로 치환된 모이어티는, 상기 모이어티 상의 치환에 이용가능한 원자가의 수가 허용하는 경우, 5개 초과의 치환기로 치환될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 프로필기는 7개의 할로겐 원자로 치환되어 퍼할로프로필기를 제공할 수 있다. 상기 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서, "개체"는 영장류, 인간, 소, 말, 고양이, 개 또는 설치류를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 포유 동물을 의미한다. 일 변형예에서 상기 개체는 인간이다.
본원에서, "치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함한 유익하거나 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 유익하거나 목적하는 결과는 하기 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 질환으로 인한 하나 이상의 증상의 감소, 질환의 정도 감소, 질환의 안정화(예를 들어, 질환의 악화 예방 또는 지연), 질환의 확산 예방 또는 지연, 질환의 발생 또는 재발 지연, 질환의 진행 지연 또는 늦춤, 질환 상태 개선, 질환의 완화(부분적 또는 전체적) 제공, 질환을 치료하는 데 필요한 하나 이상의 다른 약물의 용량 감소, 다른 약물의 효과 향상, 질환의 진행 지연, 삶의 질 향상, 및/또는 생존 연장. "치료"에 또한 포함되는 것은 섬유증의 병리학적 결과의 감소이다. 본 발명의 방법은 이러한 치료의 양태들 중 임의의 하나 이상을 고려한다.
본원에서, 용어 "유효량"은 특정 치료 형태에서 유효해야 하는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 당업계에서 이해되는 바와 같이, 유효량은 하나 이상의 용량일 수 있으며, 즉, 목적하는 치료 종말점을 달성하기 위해 단일 용량 또는 다중 용량이 필요할 수 있다. 유효량은 하나 이상의 치료제(예를 들어, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)를 투여하는 맥락에서 고려될 수 있으며, 단일 제제는, 하나 이상의 다른 제제와 함께 투여되는 경우 바람직하거나 유익한 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우, 유효량으로 제공되는 것으로 간주될 수 있다. 공동 투여된 화합물들 중 임의의 것의 적합한 용량은 선택적으로, 상기 화합물들의 조합된 작용(예를 들어, 부가 또는 상승 효과)으로 인해 감소될 수 있다.
"치료적 유효량"은 목적하는 치료 결과를 생성하기에 충분한, 화합물 또는 이의 염의 양을 의미한다.
본원에서, "단위 투여 형태"는 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 필요한 약학적 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유한다.
본원에서, 용어 "제어 방출(controlled release)"은, 약물의 방출이 즉각적이 아닌 약물-함유 제제 또는 이의 분획을 의미하며, 즉 "제어 방출" 제제를 사용할 때, 투여가 흡수 풀(absorption pool) 내로의 약물의 즉각적인 방출을 초래하지 않는다. 이 용어는 장기간에 걸쳐 약물 화합물을 점진적으로 방출하도록 설계된 데포(depot) 제제를 포함한다. 제어 방출 제제는, 일반적으로 약물 화합물을 목적하는 방출 특성(예를 들어 pH-의존성 또는 pH-비의존성 용해도, 다양한 정도의 수용해도 등)을 갖는 담체, 중합체 또는 다른 화합물과 혼합하고, 상기 혼합물을 목적하는 전달 경로에 따라 제제화하는 것을 포함하는, 다양한 약물 전달 시스템을 포함할 수 있다(예를 들어, 코팅된 캡슐, 이식가능한 저장소(implantable reservoir), 생분해성 캡슐을 포함하는 주사액 등).
본원에서 "약학적으로 허용가능한" 또는 "약리학적으로 허용가능한"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 물질을 의미하며, 예를 들어, 상기 물질은 임의의 유의한 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하거나 그것이 함유된 조성물의 다른 구성 요소들 중 임의의 것과 유해한 방식으로 상호 작용하지 않으면서 환자에게 투여되는 약학적 조성물에 혼입될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 바람직하게는 독성 및 제조 시험의 필수 표준을 충족하고/거나 미국 식품 의약국(U.S. Food and Drug administration)에서 작성한 비활성 성분 안내서(Inactive Ingredient Guide)에 포함되어 있다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 유리(비염) 화합물의 생물학적 활성의 적어도 일부를 보유하고 개체에게 약물 또는 의약품으로 투여될 수 있는 염이다. 예를 들어, 이러한 염은 하기를 포함한다: (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성된 산 부가염; 또는 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 숙신산, 말레산, 타르타르산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가염; (2) 모화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 또는 유기 염기와 배위 결합할 때 형성되는 염. 허용가능한 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 제조 공정에서 계내에서, 또는 유리 산 또는 염기 형태의 본 발명의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 염기 또는 산과 각각 개별적으로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 후속 정제 동안 단리함으로써 제조될 수 있다.
본원에서, 용어 "부형제"는 약물 또는 의약품의 제조에 사용될 수 있는 불활성 또는 비활성 물질, 예를 들어, 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 정제를 의미한다. 부형제라는 용어는, 결합제, 붕해제, 코팅, 압축/캡슐화 보조제, 크림 또는 로션, 윤활제, 비경구 투여용 용액, 저작정용 물질, 감미료 또는 향료, 현탁제/겔화제 또는 습식 과립화제로 사용되는 임의의 물질을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 다양한 물질을 포함할 수 있다. 결합제는 예를 들어, 카보머, 포비돈, 잔탄 검 등을 포함하고; 코팅은 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로스, 젤란 검, 말토덱스트린, 장용 코팅 등을 포함하고; 압축/캡슐화 보조제는 예를 들어 탄산칼슘, 덱스트로스, 프룩토스 dc(dc = "직접 압축성(directly compressible)"), 허니 dc(honey dc), 락토스(무수화물 또는 일수화물; 선택적으로 아스파탐, 셀룰로스 또는 미정질 셀룰로스와 조합됨), 전분 dc, 수크로스를 포함하고; 붕해제는 예를 들어 크로스카르멜로스 나트륨, 젤란 검, 나트륨 전분 글리콜레이트 등을 포함하고; 크림 또는 로션은 예를 들어 말토덱스트린, 카라기난 등을 포함하고; 윤활제는 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등을 포함하고; 저작정용 물질은 예를 들어, 덱스트로스, 프룩토스 dc, 락토스(일수화물, 선택적으로 아스파탐 또는 셀룰로스와 조합됨) 등을 포함하고; 현탁제/겔화제는 예를 들어 카라기난, 나트륨 전분 글리콜레이트, 잔탄 검 등을 포함하고; 감미료는 예를 들어, 아스파탐, 덱스트로스, 프룩토스 dc, 소르비톨, 수크로스 dc 등을 포함하고; 및 습식 과립화제는 예를 들어 탄산칼슘, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로스 등을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, "실질적으로 순수한"은 10% 이하의 불순물을 함유하는 조성물, 예를 들어 9%, 7%, 5%, 3%, 1%, 0.5% 미만의 불순물을 포함하는 조성물을 의미한다.
본원에서, "포함하는" 것으로 기술된 양태 및 실시형태는 "구성된" 및 "본질적으로 구성된"을 포함하는 것으로 이해된다.
화합물
일 양태에서, 화학식 (A)의 화합물:
Figure pct00001
(A)
또는 이의 염이 제공되며, 상기 식에서,
R1은 C6-C14 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 C6-C14 아릴 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 R1a로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소; 중수소; R2a로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; -OH; R2a로 선택적으로 치환된 -O-C1-C6 알킬; R2b로 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬; R2b로 선택적으로 치환된 -O-C3-C6 시클로알킬; R2c로 선택적으로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴; 또는 -S(O)2R2d이고; 단, 질소 원자에 직접 결합된 임의의 탄소 원자는 할로겐 이외의 R2a 모이어티로 선택적으로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, C6-C14 아릴, 중수소, 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -NR4R5, -NO2, -C=NH(OR3), -C(O)R3, -OC(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -NR3C(O)R4, -NR3C(O)OR4, -NR3C(O)NR4R5, -S(O)R3, -S(O)2R3, -NR3S(O)R4, -NR3S(O)2R4, -S(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, 또는 -P(O)(OR4)(OR5)이고, 여기서 각각의 R1a는 가능한 경우 독립적으로 중수소, 할로겐, 옥소, -OR6, -NR6R7, -C(O)R6, -CN, -S(O)R6, -S(O)2R6, -P(O)(OR6)(OR7), C3-C8 시클로알킬, 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, C6-C14 아릴, 또는 중수소 옥소, -OH 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
각각의 R2a, R2b, R2c, R2e, 및 R2f는 독립적으로 옥소 또는 R1a이고;
R2d는 R2e로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 R2f로 선택적으로 치환된 C3-C5 시클로알킬이고;
R3은 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴이고, 여기서 R3의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로겐, 중수소, 옥소, -CN, -OR8, -NR8R9, -P(O)(OR8)(OR9), 또는 중수소, 할로겐, -OH 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되고;
R4 및 R5 각각은 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴이고, 여기서 R4 및 R5의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴은 독립적으로 중수소, 할로겐, 옥소, -CN, -OR8, -NR8R9, 또는 중수소, 할로겐, -OH 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되거나;
또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져, 중수소, 할로겐, 옥소, -OR8, -NR8R9, 또는 중수소, 할로겐, 옥소, 또는 -OH로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이거나;
또는 R6 및 R7은 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져, 중수소, 할로겐, 옥소, 또는 중수소, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이거나;
또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져, 중수소, 할로겐, 옥소, 또는 중수소, 옥소, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
R14는 중수소이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
각각의 R15는 수소, 중수소 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R16은 수소, 중수소 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
p는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9이다.
일 변형예에서, 화학식 A의 화합물은 (2S)-4-[2-메톡시에틸-[4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸]아미노]-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산의 유리 염기를 제외하는 것이 제공된다:
Figure pct00002
.
다양한 실시형태에서, 청구된 화합물은 화학식 A로 표시되는 화합물의 유리 염기를 제외하며: 여기서 R1은 비치환된 퀴나졸린-4-일이고; R2는 -CH2CH2OCH3이고; R10, R11, R12, R13, R15, 및 R16은 각각 H이고; p는 3이고; q는 0이고; R1NH-가 결합된 탄소는 S 배열이며, 예를 들어, 일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물은 (2S)-4-[2-메톡시에틸-[4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸]아미노]-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산의 유리 염기를 제외한다:
Figure pct00003
.
일부 실시형태에서, 청구된 화합물은 화학식 A로 표시되는 화합물의 유리 염기를 제외하며, 여기서 R2가 -CH2CH2OCH3이고; R10, R11, R12, R13, R15, 및 R16은 각각 H이고; p는 3이고; q는 0이고; R1NH-가 결합된 탄소는 S 배열이고, R1은 다음과 같은 별도의 문자로 표시된 실시형태 (a) 내지 (k) 중 하나 이상이다. (a) R1은 비치환된 퀴나졸린-4-일이다. (b) R1은 R1a으로 치환된 퀴나졸린-4-일이고, 여기서 R1a는 메틸이다. (c) R1은 R1a으로 치환된 퀴나졸린-4-일이고, 여기서 R1a는 에틸이다. (d) R1은 R1a에 의해 치환된 퀴나졸린-4-일이고, 여기서 R1a는 C1-C6 알킬이다. (e) R1은 R1a에 의해 치환된 퀴나졸린-4-일이다. (f) R1은 2개의 고리 질소 원자를 포함하는 10원 융합 이환식 헤테로사이클이고, R1은 R1a로 치환되거나 비치환된다. (g) R1은 비치환된 퀴나졸리닐이다. (h) R1은 R1a에 의해 치환된 퀴나졸리닐이고, 여기서 R1a는 메틸이다. (i) R1은 R1a에 의해 치환된 퀴나졸리닐이고, 여기서 R1a는 메틸 또는 에틸이다. (j) R1은 R1a에 의해 치환된 퀴나졸리닐이고, 여기서 R1a는 C1-C6 알킬이다. (k) R1은 R1a에 의해 치환된 퀴나졸리닐이다.
일부 실시형태에서, 청구된 화합물은 화학식 A로 표시되는 화합물의 유리 염기를 제외하며, 여기서 R1이 비치환된 퀴나졸린-4-일이고; R10, R11, R12, R13, R15, 및 R16은 각각 H이고; p는 3이고; q는 0이고; R1NH-가 결합된 탄소는 S 배열이고, R2는 다음과 같은 별도의 문자로 표시된 실시형태 (l) 내지 (p) 중 하나 이상이다. (l) R2는 R2a에 의해 2-치환된 에틸렌이고 R2a는 메톡시이다. (m) R2는 R2a로 치환된 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌이고, R2a는 메톡시이다. (n) R2는 R2a로 치환된 에틸렌이고 R2a는 메톡시 또는 에톡시이다. (o) R2는 R2a에 의해 치환된 에틸렌이고 R2a는 히드록시이다. (p) R2는 R2a로 치환된 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌이고, R2a는 히드록시, 메톡시 또는 에톡시이다.
일부 실시형태에서, 청구된 화합물은 화학식 A로 표시되는 화합물의 유리 염기를 제외하며, 여기서 R1이 비치환된 퀴나졸린-4-일이고; R2는 -CH2CH2OCH3이고; R15 및 R16은 각각 H이고; p는 3이고; q는 0이고; R1NH-가 결합된 탄소는 S 배열이고, R10, R11, R12 및 R13은 함께 다음과 같은 별도의 문자로 표시된 실시형태 (q) 내지 (u) 중 하나 이상을 나타낸다. (q) R10, R11, R12, 및 R13 각각은 수소이다. (r) R10, R11, R12, 및 R13 중 하나는 중수소이고 나머지는 수소이다. (s) R10, R11, R12, 및 R13 중 2개는 중수소이고 나머지는 수소이다. (t) R10, R11, R12, 및 R13 중 3개는 중수소이고 나머지는 수소이다. (u) R10, R11, R12, 및 R13 각각은 중수소이다.
일부 실시형태에서, 청구된 화합물은 화학식 A로 표시되는 화합물의 유리 염기를 제외하며, 여기서 R1이 비치환된 퀴나졸린-4-일이고; R2는 -CH2CH2OCH3이고; R10, R11, R12, 및 R13은 각각 H이고; p는 3이고; q는 0이고; R1NH-가 결합된 탄소는 S 배열이고, R15 및 R16은 함께 다음과 같은 별도의 문자로 표시된 실시형태 (v) 내지 (aa) 중 하나 이상을 나타낸다. (v) R15 및 R16은 각각 수소이다. (w) R15는 수소이고 R16은 중수소이거나, R15는 중수소이고 R16은 수소이다. (x) R15 및 R16은 중수소이다. (y) R15는 수소이고 R16은 할로겐, 예를 들어 불소이거나, R15는 할로겐, 예를 들어 불소이고, R16은 수소이다. (z) R15는 중수소이고 R16은 할로겐, 예를 들어 불소이거나, R15는 할로겐, 예를 들어 불소이고 R16은 중수소이다. (aa) R15 및 R16은 각각 할로겐, 예를 들어 불소이다.
일부 실시형태에서, 청구된 화합물은 화학식 A로 표시되는 화합물의 유리 염기를 제외하며, 여기서 R1이 비치환된 퀴나졸린-4-일이고; R2가 -CH2CH2OCH3이고; R10, R11, R12, R13, R15, 및 R16은 각각 H이고; q는 0이고; R1NH-가 결합된 탄소는 S 배열이고, p는 다음과 같은 별도의 문자로 표시된 실시형태 (ab) 내지 (ad) 중 하나이다. (ab) p는 3이다. (ac) p는 4이다. (ad) p는 5이다.
일부 실시형태에서, 청구된 화합물은 화학식 A로 표시되는 화합물의 유리 염기를 제외하며, 여기서 R1이 비치환된 퀴나졸린-4-일이고; R2가 -CH2CH2OCH3이고; R10, R11, R12, R13, R15, 및 R16은 각각 H이고; p는 3이고; R1NH-가 결합된 탄소는 S 배열이고, q는 다음과 같은 별도의 문자로 표시된 실시형태 (ae) 내지 (ah) 중 하나이다. (ae) q는 0이다. (af) q는 1이다. (ag) q는 2이다. (ah) q는 3이다.
일부 실시형태에서, R1; R2; R10, R11, R12, 및 R13 함께; R15 및 R16 함께; 변수 p; 및 변수 q 각각에 대해 선택된 문자로 표시된 실시형태의 임의의 조합의 화합물의 유리 염기는 제외된다. 예를 들어, (a) 내지 (k) 중 하나로부터의 R1; (l) 내지 (p) 중 하나로부터의 R2; (q) 내지 (u) 중 하나로부터의 R10, R11, R12, 및 R13 함께; (v) 내지 (aa) 중 하나로부터의 R15 및 R16 함께; (ab) 내지 (ad) 중 하나로부터의 변수 p; (ae) 내지 (ah) 중 하나로부터의 변수 q의 조합이 선택될 수 있다. 문자로 표시된 실시형태의 예시적인 조합은 예를 들어 다음을 포함할 수 있다: (a), (l), (q), (v), (ab), 및 (ae); (b), (l), (q), (v), (ab), 및 (ae); (c), (l), (q), (v), (ab), 및 (ae); (d), (l), (q), (v), (ab), 및 (ae); (e), (l), (q), (v), (ab), 및 (ae); (f), (l), (q), (v), (ab), 및 (ae); (g), (l), (q), (v), (ab), 및 (ae); (h), (l), (q), (v), (ab), 및 (ae); (i), (l), (q), (v), (ab), 및 (ae); (j), (l), (q), (v), (ab), 및 (ae); (k), (l), (q), (v), (ab), 및 (ae); (a), (m), (q), (v), (ab), 및 (ae); (b), (m), (q), (v), (ab), 및 (ae); (c), (m), (q), (v), (ab), 및 (ae); (d), (m), (q), (v), (ab), 및 (ae); (e), (m), (q), (v), (ab), 및 (ae); (f), (m), (q), (v), (ab), 및 (ae); (g), (m), (q), (v), (ab), 및 (ae); (h), (m), (q), (v), (ab), 및 (ae); (i), (m), (q), (v), (ab), 및 (ae); (j), (m), (q), (v), (ab), 및 (ae); (k), (m), (q), (v), (ab), 및 (ae); (a), (n), (q), (v), (ab), 및 (ae); (b), (n), (q), (v), (ab), 및 (ae); (c), (n), (q), (v), (ab), 및 (ae); (d), (n), (q), (v), (ab), 및 (ae); (e), (n), (q), (v), (ab), 및 (ae); (f), (n), (q), (v), (ab), 및 (ae); (g), (n), (q), (v), (ab), 및 (ae); (h), (n), (q), (v), (ab), 및 (ae); (i), (n), (q), (v), (ab), 및 (ae); (j), (n), (q), (v), (ab), 및 (ae); (k), (n), (q), (v), (ab), 및 (ae); (a), (o), (q), (v), (ab), 및 (ae); (b), (o), (q), (v), (ab), 및 (ae); (c), (o), (q), (v), (ab), 및 (ae); (d), (o), (q), (v), (ab), 및 (ae); (e), (o), (q), (v), (ab), 및 (ae); (f), (o), (q), (v), (ab), 및 (ae); (g), (o), (q), (v), (ab), 및 (ae); (h), (o), (q), (v), (ab), 및 (ae); (i), (o), (q), (v), (ab), 및 (ae); (j), (o), (q), (v), (ab), 및 (ae); (k), (o), (q), (v), (ab), 및 (ae); (a), (p), (q), (v), (ab), 및 (ae); (b), (p), (q), (v), (ab), 및 (ae); (c), (p), (q), (v), (ab), 및 (ae); (d), (p), (q), (v), (ab), 및 (ae); (e), (p), (q), (v), (ab), 및 (ae); (f), (p), (q), (v), (ab), 및 (ae); (g), (p), (q), (v), (ab), 및 (ae); (h), (p), (q), (v), (ab), 및 (ae); (i), (p), (q), (v), (ab), 및 (ae); (j), (p), (q), (v), (ab), 및 (ae); (k), (p), (q), (v), (ab), 및 (ae); (v)가 (y)로 대체된 위의 조합 중 어느 하나; (v)가 (aa)로 대체된 위의 조합 중 어느 하나; (ab)가 (ad)로 대체된 위의 조합 중 어느 하나; 또는 (ab)가 (ae)로 대체된 위의 조합 중 어느 하나.
일부 실시형태에서, 전술한 문자로 표시된 실시형태 (a) 내지 (ah) 중 어느 하나 또는 임의의 조합의 화합물의 염은 제외된다. 일부 실시형태에서, 전술한 문자로 표시된 실시형태 (a) 내지 (ah) 중 어느 하나 또는 임의의 조합의 화합물, 또는 그의 염을 포함하는 약학적 조성물은 제외된다. 일부 실시형태에서, 전술한 문자로 표시된 실시형태 (a) 내지 (ah) 중 어느 하나 또는 임의의 조합의 화합물, 또는 그의 염을 포함하는 키트는 제외된다. 일부 실시형태에서, 전술한 문자로 표시된 실시형태 (a) 내지 (ah) 중 어느 하나 또는 임의의 조합의 화합물을 포함하는 투여 형태는 제외된다. 일부 실시형태에서, 전술한 문자로 표시된 실시형태 (a) 내지 (ah) 중 어느 하나 또는 임의의 조합의 화합물, 또는 그의 염을 포함하는 방법은 제외된다.
일 변형예에서, 본원은 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 CO2H 및 NHR1 모이어티를 갖는 탄소는 "S" 배열이다. 다른 변형예에서, 본원은 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 CO2H 및 NHR1 모이어티를 갖는 탄소는 "R" 배열이다. 본원은 또한 화학식 (A)의 화합물의 혼합물을 포함하며, 이는 정해진 화합물의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 및 상이한 화학식의 2개 이상의 화합물의 혼합물을 포함한다.
화학식 (A)의 일 변형예에서, R2는, 질소 원자에 직접 결합된 임의의 탄소 원자가 비치환되거나 중수소로 치환된다는 단서를 갖는다.
본원의 설명에서, 특정 모이어티의 모든 설명, 변형, 실시형태 또는 양태는, 마치 설명들의 각각의 및 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼, 다른 모이어티의 모든 설명, 변형, 실시형태 또는 양태와 조합될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 화학식 (A)의 R1과 관련하여 본원에 제공된 모든 설명, 변형, 실시형태 또는 양태는, 각각의 및 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼, R2의 모든 설명, 변형, 실시형태 또는 양태와 조합될 수 있다.
일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00004
(I)
또는 이의 염이 제공되며, 상기 식에서,
R1은 C6-C14 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 C6-C14 아릴 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 R1a로 선택적으로 치환되고;
R2는 R2a로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; R2b로 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬; R2c로 선택적으로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴; 또는 -S(O)2R2d이고;
각각의 R1a는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, C6-C14 아릴, 중수소, 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -NR4R5, -NO2, -C=NH(OR3), -C(O)R3, -OC(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -NR3C(O)R4, -NR3C(O)OR4, -NR3C(O)NR4R5, -S(O)R3, -S(O)2R3, -NR3S(O)R4, -NR3S(O)2R4, -S(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, 또는 -P(O)(OR4)(OR5)이고, 여기서 각각의 R1a는 가능한 경우 독립적으로 중수소, 할로겐, 옥소, -OR6, -NR6R7, -C(O)R6, -CN, -S(O)R6, -S(O)2R6, -P(O)(OR6)(OR7), C3-C8 시클로알킬, 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, C6-C14 아릴, 또는 중수소 옥소, -OH 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
각각의 R2a, R2b, R2c, R2e, 및 R2f는 독립적으로 옥소 또는 R1a이고;
R2d는 R2e로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 R2f로 선택적으로 치환된 C3-C5 시클로알킬이고;
R3은 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴이고, 여기서 R3의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로겐, 중수소, 옥소, -CN, -OR8, -NR8R9, -P(O)(OR8)(OR9), 또는 중수소, 할로겐, -OH 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되고;
R4 및 R5 각각은 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴이고, 여기서 R4 및 R5의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴은 독립적으로 중수소, 할로겐, 옥소, -CN, -OR8, -NR8R9, 또는 중수소, 할로겐, -OH 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되거나;
또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져, 중수소, 할로겐, 옥소, -OR8, -NR8R9, 또는 중수소, 할로겐, 옥소, 또는 -OH로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이거나;
또는 R6 및 R7은 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져, 중수소, 할로겐, 옥소, 또는 중수소, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이거나;
또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져, 중수소, 할로겐, 옥소, 또는 중수소, 옥소, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
R14는 중수소이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
p는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9임.
일 변형예에서, 본원은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 CO2H 및 NHR1 모이어티를 갖는 탄소는 "S" 배열이다. 또 다른 변형예에서, 본원은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 CO2H 및 NHR1 모이어티를 갖는 탄소는 "R" 배열이다. 본원은 또한 화학식 (I)의 화합물의 혼합물을 포함하며, 이는 정해진 화합물의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 및 상이한 화학식의 2개 이상의 화합물의 혼합물을 포함한다.
화학식 (I)의 일 변형예에서, R2는, 질소 원자에 직접 결합된 임의의 탄소 원자가 할로겐 이외의 R2a 모이어티로 선택적으로 치환된다는 단서를 포함한다. 화학식 (I)의 일 변형예에서, R2는, 질소 원자에 직접 결합된 임의의 탄소 원자가 비치환되거나 중수소로 치환된다는 단서를 포함한다.
본원의 설명에서, 특정 모이어티의 모든 설명, 변형, 실시형태 또는 양태는, 마치 설명들의 각각의 및 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼, 다른 모이어티의 모든 설명, 변형, 실시형태 또는 양태와 조합될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 화학식 (I)의 R1과 관련하여 본원에 제공된 모든 설명, 변형, 실시형태 또는 양태는, 각각의 및 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼, R2의 모든 설명, 변형, 실시형태 또는 양태와 조합될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 일부 실시형태에서, R1a, R2a, R2b, R2c, R2e, R2f, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, 또는 R16 중 적어도 하나가 중수소이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 일부 실시형태에서, R1은 R1a로 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R1은 R1a로 선택적으로 치환된 피리미딘-4-일이다. 일부 실시형태에서, R1은 R1a로 선택적으로 치환된 피리미딘-4-일이고, 여기서 R1a는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴(예를 들어, 피라졸릴) 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸)이다. 일부 실시형태에서, R1은 R1a로 선택적으로 치환된 피리미딘-4-일이고, 여기서 R1a는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴(예를 들어, 피라졸릴 또는 피리디닐) 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸)이다. 일부 실시형태에서, R1은 메틸 및 트리플루오로메틸 둘 모두로 치환된 피리미딘-4-일이다. 일부 실시형태에서, R1은 메틸 및 피리디닐 둘 모두로 치환된 피리미딘-4-일이다. 일부 실시형태에서, R1은 R1a로 선택적으로 치환된 피리미딘-4-일이며, 여기서 R1a는 C6-C14 아릴(예를 들어, 페닐)이다. 일부 실시형태에서, R1은 R1a로 선택적으로 치환된 피리미딘-4-일이며, 여기서 R1a는 -CN이다. 일부 실시형태에서, R1은 R1a로 선택적으로 치환된 피리미딘-2-일이다. 일부 실시형태에서, R1은 R1a로 선택적으로 치환된 피리미딘-2-일이고, 여기서 R1a는 할로겐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 트리플루오로메틸), -CN, 또는 C3-C8 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필)이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 일부 실시형태에서, R1은 R1a로 선택적으로 치환된 퀴나졸린-4-일이다. 일부 실시형태에서, R1은 R1a로 선택적으로 치환된 퀴나졸린-4-일이고, 여기서 R1a는 할로겐(예를 들어 플루오로 및 클로로), 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 트리플루오로메틸), 또는 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시)이다. 일부 실시형태에서, R1은 R1a로 선택적으로 치환된 퀴나졸린-4-일이고, 여기서 R1a는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐)이다. 일부 실시형태에서, R1은 R1a로 선택적으로 치환된 피라졸로피리미디닐이다. 일부 실시형태에서, R1은 R1a로 선택적으로 치환된 피라졸로피리미디닐이고, 여기서 R1a는 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)이다. R1이 R1a로 선택적으로 치환된 것으로 표시된 일부 실시형태에서, R1 모이어티는 비치환된다. R1이 R1a로 선택적으로 치환된 것으로 표시된 일부 실시형태에서, R1 모이어티는 하나의 R1a로 치환된다. R1이 R1a로 선택적으로 치환된 것으로 표시된 일부 실시형태에서, R1 모이어티는, 동일하거나 상이할 수 있는 2 내지 6 또는 2 내지 5 또는 2 내지 4 또는 2 내지 3개의 R1a 모이어티로 치환된다.
R1 변수를 기술하는 실시형태를 비롯한 화학식 (I)의 일부 실시형태에서, 각각의 R10, R11, R12 및 R13은 수소이다. R1 변수 및/또는 R10, R11, R12 및 R13 변수를 기술하는 실시형태를 비롯한 화학식 (I)의 일부 실시형태에서, q는 0이다. R1 변수, 및/또는 R10, R11, R12 및 R13 변수 및/또는 q 변수를 기술하는 실시형태를 비롯한 일부 실시형태에서, p는 3, 4 또는 5이다.
화학식 (I)의 일부 실시형태에서, R10, R11, R12 및 R13은 수소이고, p는 3이고, q는 0이고, 상기 화합물은 화학식 (II):
Figure pct00005
(II) 또는 이의 염이고, 여기서 R1 및 R2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
R1이 R1a로 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (I-A)를 갖거나 이의 염이며:
Figure pct00006
(I-A)
여기서 R1a, R2, R10, R11, R12, R13, R14, q 및 p는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, m은 0, 1, 2 또는 3이고, 피리미딘 고리 및 테트라히드로나프티리딘 고리 상의 위치는 표시된 바와 같다.
일 실시형태에서, 본원은 화학식 (I-A)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 CO2H 및 NH 모이어티를 갖는 탄소는 "S" 배열이다. 또 다른 실시형태에서, 본원은 화학식 (I-A)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 CO2H 및 NH 모이어티를 갖는 탄소는 "R" 배열이다. 본원은 또한 화학식 (I-A)의 화합물의 혼합물을 포함하며, 이는 정해진 화합물의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 및 상이한 화학식의 2개 이상의 화합물의 혼합물을 포함한다.
화학식 (I-A)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I-A)의 화합물의 추가 실시형태에서, m은 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬(일 변형예에서, 이는 C1-C6 퍼할로알킬일 수 있음), C1-C6 알콕시, 히드록시, -CN 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이며, 여기서 R1a의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 히드록시 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I-A)의 일부 실시형태에서, m은 1, 2 또는 3이다.
화학식 (I-A)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 0이다. 화학식 (I-A)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 2-위치에 존재한다. 화학식 (I-A)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 5-위치에 존재한다. 화학식 (I-A)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-A)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 2-위치 및 5-위치에 존재한다. 화학식 (I-A)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 2-위치 및 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-A)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 5-위치 및 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-A)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 2-위치, 5-위치 및 6-위치에 존재한다. 하나 초과의 R1a기가 존재하는 경우 모두에서, R1a기는 독립적으로 선택될 수 있다. 화학식 (I-A)의 화합물 또는 이의 염의 이들 실시형태 중 임의의 것에서, CO2H 및 NH 모이어티를 갖는 탄소는 "S" 배열 또는 "R"배열일 수 있다.
R1a 및 m 변수를 기술하는 실시형태를 비롯한 화학식 (I-A)의 일부 실시형태에서, 각각의 R10, R11, R12 및 R13은 수소이다. R1a 및 m 변수, 및/또는 R10, R11, R12 및 R13 변수를 기술하는 실시형태를 비롯한 화학식 (I-A)의 일부 실시형태에서, q는 0이다. R1a 및 m 변수, 및/또는 R10, R11, R12 및 R13 변수 및/또는 q 변수를 기술하는 실시형태를 비롯한 화학식 (I-A)의 일부 실시형태에서, p는 3, 4 또는 5이다.
화학식 (I-A)의 일부 실시형태에서, R10, R11, R12 및 R13은 수소이고, p는 3이고, q는 0이고, 상기 화합물은 화학식 (II-A):
Figure pct00007
(II-A)
또는 그의 염이고, 여기서 R1a 및 R2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, m은 0, 1, 2 또는 3이고, 피리미딘 고리 상의 위치는 표시된 바와 같다. 화학식 (I)과 관련된 R1a, R2 및 m의 모든 설명은 화학식 (I-A) 및 (II-A)에 동일하게 적용된다.
R1이 R1a로 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (I-B):
Figure pct00008
(I-B)
또는 이의 염이거나, 여기서 R1a, R2, R10, R11, R12, R13, R14, q 및 p는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고, 퀴나졸린 고리 상의 위치는 표시된 바와 같다.
일 실시형태에서, 본원은 화학식 (I-B)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 CO2H 및 NH 모이어티를 갖는 탄소는 "S" 배열이다. 또 다른 실시형태에서, 본원은 화학식 (I-B)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 CO2H 및 NH 모이어티를 갖는 탄소는 "R" 배열이다. 본원은 또한 화학식 (I-B)의 화합물의 혼합물을 포함하며, 이는 정해진 화합물의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 및 상이한 화학식의 2개 이상의 화합물의 혼합물을 포함한다.
화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I-B)의 화합물의 추가 실시형태에서, m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬(일 변형예에서, 이는 C1-C6 퍼할로알킬일 수 있음), C1-C6 알콕시, 히드록시, -CN 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이며, 여기서 R1a의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 히드록시 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 0이다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 2-위치에 존재한다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 5-위치에 존재한다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 2-위치 및 5-위치에 존재한다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 2-위치 및 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 2-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 2-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 5-위치 및 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 5-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 5-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 6-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 6-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 2-위치, 5-위치 및 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 2-위치, 5-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 2-위치, 5-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 2-위치, 6-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 2-위치, 6-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 2-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 5-위치, 6-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 5-위치, 6-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 5-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 6-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 2-위치, 5-위치, 6-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 2-위치, 5-위치, 6-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 2-위치, 5-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 2-위치, 6-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 5-위치, 6-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 5이고, R1a기들은 2-위치, 5-위치, 6-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 하나 초과의 R1a기가 존재하는 경우 모두에서, R1a기는 독립적으로 선택될 수 있다. 화학식 (I-B)의 화합물 또는 이의 염의 이들 실시형태 중 임의의 것에서, CO2H 및 NH 모이어티를 갖는 탄소는 "S" 배열 또는 "R"배열일 수 있다.
R1a 및 m 변수를 기술하는 실시형태를 비롯한 화학식 (I-B)의 일부 실시형태에서, 각각의 R10, R11, R12 및 R13은 수소이다. R1a 및 m 변수, 및/또는 R10, R11, R12 및 R13 변수를 기술하는 실시형태를 비롯한 화학식 (I-B)의 일부 실시형태에서, q는 0이다. R1a 및 m 변수, 및/또는 R10, R11, R12 및 R13 변수 및/또는 q 변수를 기술하는 실시형태를 비롯한 화학식 (I-B)의 일부 실시형태에서, p는 3, 4 또는 5이다.
화학식 (I-B)의 일부 실시형태에서, R10, R11, R12 및 R13은 수소이고, p는 3이고, q는 0이고, 상기 화합물은 화학식 (II-B):
Figure pct00009
(II-B)
또는 그의 염이고, 여기서 R1a 및 R2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고, 퀴나졸린 고리 상의 위치는 표시된 바와 같다. 화학식 (I)과 관련된 R1a, R2 및 m의 모든 설명은 화학식 (I-B) 및 (II-B)에 동일하게 적용된다.
R1이 R1a로 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (I-C):
Figure pct00010
(I-C)
또는 이의 염이고, 여기서 R1a, R2, R10, R11, R12, R13, R14, q 및 p는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 피리도[3,2-d]피리미딘 고리 상의 위치는 표시된 바와 같다. 일 실시형태에서, 본원은 화학식 (I-C)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 CO2H 및 NH 모이어티를 갖는 탄소는 "S" 배열이다. 또 다른 실시형태에서, 본원은 화학식 (I-C)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 CO2H 및 NH 모이어티를 갖는 탄소는 "R" 배열이다. 본원은 또한 화학식 (I-C)의 화합물의 혼합물을 포함하며, 이는 정해진 화합물의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 및 상이한 화학식의 2개 이상의 화합물의 혼합물을 포함한다.
화학식 (I-C)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I-C)의 화합물의 추가 실시형태에서, m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬(일 변형예에서, 이는 C1-C6 퍼할로알킬일 수 있음), C1-C6 알콕시, 히드록시, -CN 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이며, 여기서 R1a의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 히드록시 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I-C)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1, 2, 3, 또는 4이다.
화학식 (I-C)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 0이다. 화학식 (I-C)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 2-위치에 존재한다. 화학식 (I-C)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-C)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-C)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-C)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 2-위치 및 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-C)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 2-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-C)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 2-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-C)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 6-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-C)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 6-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-C)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-C)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 2-위치, 6-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-C)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 2-위치, 6-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-C)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 2-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-C)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 6-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-C)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 2-위치, 6-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 하나 초과의 R1a기가 존재하는 경우 모두에서, R1a기는 독립적으로 선택될 수 있다. 화학식 (I-C)의 화합물 또는 이의 염의 이들 실시형태 중 임의의 것에서, CO2H 및 NH 모이어티를 갖는 탄소는 "S" 배열 또는 "R"배열일 수 있다.
R1a 및 m 변수를 기술하는 실시형태를 비롯한 화학식 (I-C)의 일부 실시형태에서, 각각의 R10, R11, R12 및 R13은 수소이다. R1a 및 m 변수, 및/또는 R10, R11, R12 및 R13 변수를 기술하는 실시형태를 비롯한 화학식 (I-C)의 일부 실시형태에서, q는 0이다. R1a 및 m 변수, 및/또는 R10, R11, R12 및 R13 변수 및/또는 q 변수를 기술하는 실시형태를 비롯한 화학식 (I-C)의 일부 실시형태에서, p는 3, 4 또는 5이다.
화학식 (I-C)의 일부 실시형태에서, R10, R11, R12 및 R13은 수소이고, p는 3이고, q는 0이고, 상기 화합물은 화학식 (II-C):
Figure pct00011
(II-C)
또는 그이 염이고, 여기서 R1a 및 R2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 피리도[3,2-d]피리미딘 고리 상의 위치는 표시된 바와 같다. 화학식 (I)과 관련된 R1a, R2 및 m의 모든 설명은 화학식 (I-C) 및 (II-C)에 동일하게 적용된다.
R1이 R1a로 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (I-D):
Figure pct00012
(I-D)
또는 이의 염이고, 여기서 R1a, R2, R10, R11, R12, R13, R14, q 및 p는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 피리도[3,4-d]피리미딘 고리 상의 위치는 표시된 바와 같다.
일 실시형태에서, 본원은 화학식 (I-D)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 CO2H 및 NH 모이어티를 갖는 탄소는 "S" 배열이다. 또 다른 실시형태에서, 본원은 화학식 (I-D)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 CO2H 및 NH 모이어티를 갖는 탄소는 "R" 배열이다. 본원은 또한 화학식 (I-D)의 화합물의 혼합물을 포함하며, 이는 정해진 화합물의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 및 상이한 화학식의 2개 이상의 화합물의 혼합물을 포함한다.
화학식 (I-D)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I-D)의 화합물의 추가 실시형태에서, m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬(일 변형예에서, 이는 C1-C6 퍼할로알킬일 수 있음), C1-C6 알콕시, 히드록시, -CN 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이며, 여기서 R1a의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 히드록시 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I-D)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1, 2, 3, 또는 4이다.
화학식 (I-D)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 0이다. 화학식 (I-D)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 2-위치에 존재한다. 화학식 (I-D)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 5-위치에 존재한다. 화학식 (I-D)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-D)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-D)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 2-위치 및 5-위치에 존재한다. 화학식 (I-D)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 2-위치 및 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-D)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 2-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-D)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 5-위치 및 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-D)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 5-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-D)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 6-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-D)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 2-위치, 5-위치 및 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-D)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 2-위치, 5-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-D)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 2-위치, 6-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-D)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 5-위치, 6-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-D)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 2-위치, 5-위치, 6-위치 및 8-위치에 존재한다. 하나 초과의 R1a기가 존재하는 경우 모두에서, R1a기는 독립적으로 선택될 수 있다. 화학식 (I-D)의 화합물 또는 이의 염의 이들 실시형태 중 임의의 것에서, CO2H 및 NH 모이어티를 갖는 탄소는 "S" 배열 또는 "R"배열일 수 있다.
R1a 및 m 변수를 기술하는 실시형태를 비롯한 화학식 (I-D)의 일부 실시형태에서, 각각의 R10, R11, R12 및 R13은 수소이다. R1a 및 m 변수, 및/또는 R10, R11, R12 및 R13 변수를 기술하는 실시형태를 비롯한 화학식 (I-D)의 일부 실시형태에서, q는 0이다. R1a 및 m 변수, 및/또는 R10, R11, R12 및 R13 변수 및/또는 q 변수를 기술하는 실시형태를 비롯한 화학식 (I-D)의 일부 실시형태에서, p는 3, 4 또는 5이다.
화학식 (I-D)의 일부 실시형태에서, R10, R11, R12 및 R13은 수소이고, p는 3이고, q는 0이고, 상기 화합물은 화학식 (II-D):
Figure pct00013
(II-D)
또는 그의 염이고, 여기서 R1a 및 R2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 피리도[3,4-d]피리미딘 고리 상의 위치는 표시된 바와 같다. 화학식 (I)과 관련된 R1a, R2 및 m의 모든 설명은 화학식 (I-D) 및 (II-D)에 동일하게 적용된다.
R1이 R1a로 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (I-E):
Figure pct00014
(I-E)
또는 이의 염이고, 여기서 R1a, R2, R10, R11, R12, R13, R14, q 및 p는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 피리도[2,3-d]피리미딘 고리 상의 위치는 표시된 바와 같다.
일 실시형태에서, 본원은 화학식 (I-E)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 CO2H 및 NH 모이어티를 갖는 탄소는 "S" 배열이다. 또 다른 실시형태에서, 본원은 화학식 (I-E)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 CO2H 및 NH 모이어티를 갖는 탄소는 "R" 배열이다. 본원은 또한 화학식 (I-E)의 화합물의 혼합물을 포함하며, 이는 정해진 화합물의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 및 상이한 화학식의 2개 이상의 화합물의 혼합물을 포함한다.
화학식 (I-E)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I-E)의 화합물의 추가 실시형태에서, m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬(일 변형예에서, 이는 C1-C6 퍼할로알킬일 수 있음), C1-C6 알콕시, 히드록시, -CN 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이며, 여기서 R1a의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 히드록시 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I-E)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1, 2, 3, 또는 4이다.
화학식 (I-E)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 0이다. 화학식 (I-E)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 2-위치에 존재한다. 화학식 (I-E)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 5-위치에 존재한다. 화학식 (I-E)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-E)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-E)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 2-위치 및 5-위치에 존재한다. 화학식 (I-E)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 2-위치 및 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-E)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 2-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-E)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 5-위치 및 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-E)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 5-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-E)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 6-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-E)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 2-위치, 5-위치 및 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-E)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 2-위치, 5-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-E)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 2-위치, 6-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-E)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 5-위치, 6-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-E)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 2-위치, 5-위치, 6-위치 및 7-위치에 존재한다. 하나 초과의 R1a기가 존재하는 경우 모두에서, R1a기는 독립적으로 선택될 수 있다. 화학식 (I-E)의 화합물 또는 이의 염의 이들 실시형태 중 임의의 것에서, CO2H 및 NH 모이어티를 갖는 탄소는 "S" 배열 또는 "R"배열일 수 있다.
R1a 및 m 변수를 기술하는 실시형태를 비롯한 화학식 (I-E)의 일부 실시형태에서, 각각의 R10, R11, R12 및 R13은 수소이다. R1a 및 m 변수, 및/또는 R10, R11, R12 및 R13 변수를 기술하는 실시형태를 비롯한 화학식 (I-E)의 일부 실시형태에서, q는 0이다. R1a 및 m 변수, 및/또는 R10, R11, R12 및 R13 변수 및/또는 q 변수를 기술하는 실시형태를 비롯한 화학식 (I-E)의 일부 실시형태에서, p는 3, 4 또는 5이다.
화학식 (I-E)의 일부 실시형태에서, R10, R11, R12 및 R13은 수소이고, p는 3이고, q는 0이고, 상기 화합물은 화학식 (II-E):
Figure pct00015
(II-E)
또는 이의 염이고, 여기서 R1a 및 R2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 피리도[2,3-d]피리미딘 고리 상의 위치는 표시된 바와 같다. 화학식 (I)과 관련된 R1a, R2 및 m의 모든 설명은 화학식 (I-E) 및 (II-E)에 동일하게 적용된다.
R1이 R1a로 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (I-F):
Figure pct00016
(I-F)
또는 이의 염이고, 여기서 R1a, R2, R10, R11, R12, R13, R14, q 및 p는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고, 퀴놀린 고리 상의 위치는 표시된 바와 같다.
일 실시형태에서, 본원은 화학식 (I-F)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 CO2H 및 NH 모이어티를 갖는 탄소는 "S" 배열이다. 또 다른 실시형태에서, 본원은 화학식 (I-F)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 CO2H 및 NH 모이어티를 갖는 탄소는 "R" 배열이다. 본원은 또한 화학식 (I-F)의 화합물의 혼합물을 포함하며, 이는 정해진 화합물의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 및 상이한 화학식의 2개 이상의 화합물의 혼합물을 포함한다.
화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I-F)의 화합물의 추가 실시형태에서, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬(일 변형예에서, 이는 C1-C6 퍼할로알킬일 수 있음), C1-C6 알콕시, 히드록시, -CN 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이며, 여기서 R1a의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 히드록시 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 0이다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 2-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 3-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 5-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 2-위치 및 3-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 2-위치 및 5-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 2-위치 및 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 2-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 2-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 3-위치 및 5-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 3-위치 및 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 3-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 3-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 5-위치 및 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 5-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 5-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 6-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 6-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 2-위치, 3-위치 및 5-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 2-위치, 3-위치 및 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 2-위치, 3-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 2-위치, 3-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 2-위치, 5-위치 및 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 2-위치, 5-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 2-위치, 5-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 2-위치, 6-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 2-위치, 6-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 2-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 3-위치, 5-위치 및 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 3-위치, 5-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 3-위치, 5-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 3-위치, 6-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 3-위치, 6-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 3-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 5-위치, 6-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 5-위치, 6-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 5-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 6-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 2-위치, 3-위치, 5-위치 및 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 2-위치, 3-위치, 5-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 2-위치, 3-위치, 5-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 2-위치, 3-위치, 6-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 2-위치, 3-위치, 6-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 2-위치, 3-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 2-위치, 5-위치, 6-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 2-위치, 5-위치, 6-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 2-위치, 5-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 2-위치, 6-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 3-위치, 5-위치, 6-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 3-위치, 5-위치, 6-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 3-위치, 5-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 3-위치, 6-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 5-위치, 6-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 5이고, R1a기들은 2-위치, 3-위치, 5-위치, 6-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 5이고, R1a기들은 2-위치, 3-위치, 5-위치, 6-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 5이고, R1a기들은 2-위치, 3-위치, 5-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 5이고, R1a기들은 2-위치, 3-위치, 6-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 5이고, R1a기들은 2-위치, 5-위치, 6-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 5이고, R1a기들은 3-위치, 5-위치, 6-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 6이고, R1a기들은 2-위치, 3-위치, 5-위치, 6-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 하나 초과의 R1a기가 존재하는 경우 모두에서, R1a기는 독립적으로 선택될 수 있다. 화학식 (I-F)의 화합물 또는 이의 염의 이들 실시형태 중 임의의 것에서, CO2H 및 NH 모이어티를 갖는 탄소는 "S" 배열 또는 "R"배열일 수 있다.
R1a 및 m 변수를 기술하는 실시형태를 비롯한 화학식 (I-F)의 일부 실시형태에서, 각각의 R10, R11, R12 및 R13은 수소이다. R1a 및 m 변수, 및/또는 R10, R11, R12 및 R13 변수를 기술하는 실시형태를 비롯한 화학식 (I-F)의 일부 실시형태에서, q는 0이다. R1a 및 m 변수, 및/또는 R10, R11, R12 및 R13 변수 및/또는 q 변수를 기술하는 실시형태를 비롯한 화학식 (I-F)의 일부 실시형태에서, p는 3, 4 또는 5이다.
화학식 (I-F)의 일부 실시형태에서, R10, R11, R12 및 R13은 수소이고, p는 3이고, q는 0이고, 상기 화합물은 화학식 (II-F):
Figure pct00017
(II-F)
또는 그의 염이고, 여기서 R1a 및 R2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고, 퀴놀린 고리 상의 위치는 표시된 바와 같다. 화학식 (I)과 관련된 R1a, R2 및 m의 모든 설명은 화학식 (I-F) 및 (II-F)에 동일하게 적용된다.
R1이 R1a로 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (I-G):
Figure pct00018
(I-G)
또는 이의 염이고, 여기서 R1a, R2, R10, R11, R12, R13, R14, q 및 p는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고, 이소퀴놀린 고리 상의 위치는 표시된 바와 같다.
일 실시형태에서, 본원은 화학식 (I-G)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 CO2H 및 NH 모이어티를 갖는 탄소는 "S" 배열이다. 또 다른 실시형태에서, 본원은 화학식 (I-G)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 CO2H 및 NH 모이어티를 갖는 탄소는 "R" 배열이다. 본원은 또한 화학식 (I-G)의 화합물의 혼합물을 포함하며, 이는 정해진 화합물의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 및 상이한 화학식의 2개 이상의 화합물의 혼합물을 포함한다.
화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I-G)의 화합물의 추가 실시형태에서, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬(일 변형예에서, 이는 C1-C6 퍼할로알킬일 수 있음), C1-C6 알콕시, 히드록시, -CN 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이며, 여기서 R1a의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 히드록시 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 0이다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 3-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 4-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 5-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 3-위치 및 4-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 4-위치 및 5-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 4-위치 및 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 4-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 4-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 3-위치 및 5-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 3-위치 및 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 3-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 3-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 5-위치 및 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 5-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 5-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 6-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 6-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 3-위치, 4-위치 및 5-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 3-위치, 4-위치 및 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 3-위치, 4-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 3-위치, 4-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 4-위치, 5-위치 및 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 4-위치, 5-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 4-위치, 5-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 4-위치, 6-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 4-위치, 6-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 4-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 3-위치, 5-위치 및 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 3-위치, 5-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 3-위치, 5-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 3-위치, 6-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 3-위치, 6-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 3-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 5-위치, 6-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 5-위치, 6-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 5-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 3이고, R1a기들은 6-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 3-위치, 4-위치, 5-위치 및 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 3-위치, 4-위치, 5-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 3-위치, 4-위치, 5-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 3-위치, 4-위치, 6-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 3-위치, 4-위치, 6-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 3-위치, 4-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 4-위치, 5-위치, 6-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 4-위치, 5-위치, 6-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 4-위치, 5-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 4-위치, 6-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 3-위치, 5-위치, 6-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 3-위치, 5-위치, 6-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 3-위치, 5-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 3-위치, 6-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 4이고, R1a기들은 5-위치, 6-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 5이고, R1a기들은 3-위치, 4-위치, 5-위치, 6-위치 및 7-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 5이고, R1a기들은 3-위치, 4-위치, 5-위치, 6-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 5이고, R1a기들은 3-위치, 4-위치, 5-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 5이고, R1a기들은 3-위치, 4-위치, 6-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 5이고, R1a기들은 4-위치, 5-위치, 6-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 5이고, R1a기들은 3-위치, 5-위치, 6-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 화학식 (I-G)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 6이고, R1a기들은 3-위치, 4-위치, 5-위치, 6-위치, 7-위치 및 8-위치에 존재한다. 하나 초과의 R1a기가 존재하는 경우 모두에서, R1a기는 독립적으로 선택될 수 있다. 화학식 (I-G)의 화합물 또는 이의 염의 이들 실시형태 중 임의의 것에서, CO2H 및 NH 모이어티를 갖는 탄소는 "S" 배열 또는 "R"배열일 수 있다.
R1a 및 m 변수를 기술하는 실시형태를 비롯한 화학식 (I-G)의 일부 실시형태에서, 각각의 R10, R11, R12 및 R13은 수소이다. R1a 및 m 변수, 및/또는 R10, R11, R12 및 R13 변수를 기술하는 실시형태를 비롯한 화학식 (I-G)의 일부 실시형태에서, q는 0이다. R1a 및 m 변수, 및/또는 R10, R11, R12 및 R13 변수 및/또는 q 변수를 기술하는 실시형태를 비롯한 화학식 (I-G)의 일부 실시형태에서, p는 3, 4 또는 5이다.
화학식 (I-G)의 일부 실시형태에서, R10, R11, R12 및 R13은 수소이고, p는 3이고, q는 0이고, 상기 화합물은 화학식 (II-G):
Figure pct00019
(II-G)
또는 그의 염이고, 여기서 R1a 및 R2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고, 이소퀴놀린 고리 상의 위치는 표시된 바와 같다. 화학식 (I)과 관련된 R1a, R2 및 m의 모든 설명은 화학식 (I-G) 및 (II-G)에 동일하게 적용된다.
R1이 R1a로 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (I-H)를 갖거나 이의 염이며:
Figure pct00020
(I-H)
여기서 R1a, R2, R10, R11, R12, R13, R14, q 및 p는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, m은 0, 1, 또는 2이고, 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 고리 상의 위치는 표시된 바와 같다.
일 실시형태에서, 본원은 화학식 (I-H)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 CO2H 및 NH 모이어티를 갖는 탄소는 "S" 배열이다. 또 다른 실시형태에서, 본원은 화학식 (I-H)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 CO2H 및 NH 모이어티를 갖는 탄소는 "R" 배열이다. 본원은 또한 화학식 (I-H)의 화합물의 혼합물을 포함하며, 이는 정해진 화합물의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 및 상이한 화학식의 2개 이상의 화합물의 혼합물을 포함한다.
화학식 (I-H)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 0, 1, 또는 2이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I-H)의 화합물의 추가 실시형태에서, m은 0, 1, 또는 2이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬(일 변형예에서, 이는 C1-C6 퍼할로알킬일 수 있음), C1-C6 알콕시, 히드록시, -CN 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이며, 여기서 R1a의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 히드록시 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I-H)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1 또는 2이다.
화학식 (I-H)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 0이다. 화학식 (I-H)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 3-위치에 존재한다. 화학식 (I-H)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이고, R1a는 6-위치에 존재한다. 화학식 (I-H)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이고, R1a기들은 3-위치 및 6-위치에 존재한다. 하나 초과의 R1a기가 존재하는 경우 모두에서, R1a기는 독립적으로 선택될 수 있다. 화학식 (I-H)의 화합물 또는 이의 염의 이들 실시형태 중 임의의 것에서, CO2H 및 NH 모이어티를 갖는 탄소는 "S" 배열 또는 "R"배열일 수 있다.
R1a 및 m 변수를 기술하는 실시형태를 비롯한 화학식 (I-H)의 일부 실시형태에서, 각각의 R10, R11, R12 및 R13은 수소이다. R1a 및 m 변수, 및/또는 R10, R11, R12 및 R13 변수를 기술하는 실시형태를 비롯한 화학식 (I-H)의 일부 실시형태에서, q는 0이다. R1a 및 m 변수, 및/또는 R10, R11, R12 및 R13 변수 및/또는 q 변수를 기술하는 실시형태를 비롯한 화학식 (I-H)의 일부 실시형태에서, p는 3, 4 또는 5이다.
화학식 (I-H)의 일부 실시형태에서, R10, R11, R12 및 R13은 수소이고, p는 3이고, q는 0이고, 상기 화합물은 화학식 (II-H):
Figure pct00021
(II-H)
또는 그의 염이고, 여기서 R1a 및 R2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, m은 0, 1, 또는 2이고, 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 고리 상의 위치는 표시된 바와 같다. 화학식 (I)과 관련된 R1a, R2 및 m의 모든 설명은 화학식 (I-H) 및 (II-H)에 동일하게 적용된다.
본원은 또한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 염을 개시하며, 여기서 R1은 R1a로 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R1은 비치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 피라졸로피리미디닐, 퀴놀리닐, 피리도피리미디닐, 티에노피리미디닐, 피리디닐, 피롤로피리미디닐, 벤조티아졸릴, 이소퀴놀리닐, 퓨리닐, 또는 벤조옥사졸릴)이다. 일부 실시형태에서, R1은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R1a기로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R1a는 할로겐(예를 들어, 플루오로, 클로로, 또는 브로모), 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어 -CH3, -CHF2, -CF3, 또는 C(CH3)3), C3-C6 시클로알킬(예를 들어 시클로프로필), 5-원 내지 10-원 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐 또는 피라졸릴), C6-C14 아릴(예를 들어 페닐), -CN, -OR3(예를 들어, -OCH3), 및 -NR4R5(예를 들어, -N(CH3)2)로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, R1은, 동일하거나 상이할 수 있으며 -CH3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 R1a기로 치환된 5-원 헤테로아릴(예를 들어 피라졸릴)이다. 일부 실시형태에서, R1은, 동일하거나 상이할 수 있으며 할로겐(예를 들어, 플루오로, 클로로, 또는 브로모), C3-C6 시클로알킬(예를 들어 시클로프로필), 5-원 내지 6-원 헤테로아릴(예를 들어 피리디닐 또는 피라졸릴), C6-C10 아릴(예를 들어 페닐), 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬(예를 들어 -CH3, -CF3 또는 C(CH3)3), -CN, -OR3(예를 들어, -OCH3), 및 -NR4R5(예를 들어, -N(CH3)2)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R1a기로 치환된 6-원 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라졸릴)이다. 일부 실시형태에서, R1은, 동일하거나 상이할 수 있으며 -CH3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R1a기로 치환된 9-원 헤테로아릴(예를 들어 피라졸로피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 티에노피리미디닐, 인다졸릴, 인돌릴 또는 벤조이미다졸릴)이다. 일부 실시형태에서, R1은, 동일하거나 상이할 수 있으며 할로겐(예를 들어, 플루오로 또는 클로로), 5-원 내지 6-원 헤테로아릴(예를 들어 피리디닐), 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 알킬(예를 들어 -CH3 또는 -CF3), 및 -OR3(예를 들어, -OCH3)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R1a기로 치환된 10-원 헤테로아릴(예를 들어, 퀴나졸리닐)이다.
본원은 또한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 염을 개시하며, 여기서 R1은
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
, 및 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 중수소 원자(들)로 대체된 전술한 기들 중 임의의 것으로 구성된 군으로부터 선택된다. 본원은 또한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 염을 개시하며, 여기서 R1은 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 삼중수소 원자(들)로 대체된 전술한 기들 중 임의의 것으로부터 선택된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 전술한 기들의 고리 탄소에 결합된 각각의 수소는 상응하는 동위 원소, 예를 들어 중수소 또는 삼중수소로 대체될 수 있다. 전술한 기들의 비환식 탄소, 예를 들어 메틸 또는 메톡시 탄소에 결합된 각각의 수소는 상응하는 동위 원소, 예를 들어 중수소 또는 삼중수소로 대체될 수 있다. 또한, 예를 들어, 전술한 기들은 과중수소화(모든 수소가 중수소로 대체됨)되거나, 또는 과삼중수소화(모든 수소가 삼중수소로 대체됨)될 수 있다. 일부 실시형태에서, 전술한 기들의 하나 이상의 고리 탄소는 13C로 대체될 수 있다. 예를 들어, 전술한 기들 중 폴리시클릭 고리에서, 화합물의 나머지 부분에 직접 결합된 고리의 하나 이상의 고리 탄소는 13C로 대체될 수 있다. 전술한 기들 중 폴리시클릭 고리에서, 화합물의 나머지 부분에 결합된 고리를 치환하거나 이에 융합되는 고리의 하나 이상의 고리 탄소는 13C로 대체될 수 있다. 또한, 예를 들어, 전술한 기들의 모든 고리 탄소는 13C로 대체될 수 있다.
본원은 또한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 염을 개시하며, 여기서 R1은
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
, 및 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 중수소 원자(들)로 대체된 전술한 기들 중 임의의 것으로 구성된 군으로부터 선택된다. 본원은 또한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 염을 개시하며, 여기서 R1은 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 삼중수소 원자(들)로 대체된 전술한 기들 중 임의의 것으로부터 선택된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 전술한 기들의 고리 탄소에 결합된 각각의 수소는 상응하는 동위 원소, 예를 들어 중수소 또는 삼중수소로 대체될 수 있다. 전술한 기들의 비환식 탄소, 예를 들어 메틸 또는 메톡시 탄소에 결합된 각각의 수소는 상응하는 동위 원소, 예를 들어 중수소 또는 삼중수소로 대체될 수 있다. 또한, 예를 들어, 전술한 기들은 과중수소화(모든 수소가 중수소로 대체됨)되거나, 또는 과삼중수소화(모든 수소가 삼중수소로 대체됨)될 수 있다. 일부 실시형태에서, 전술한 기들의 하나 이상의 고리 탄소는 13C로 대체될 수 있다. 예를 들어, 전술한 기들 중 폴리시클릭 고리에서, 화합물의 나머지 부분에 직접 결합된 고리의 하나 이상의 고리 탄소는 13C로 대체될 수 있다. 전술한 기들 중 폴리시클릭 고리에서, 화합물의 나머지 부분에 결합된 고리를 치환하거나 이에 융합되는 고리의 하나 이상의 고리 탄소는 13C로 대체될 수 있다. 또한, 예를 들어, 전술한 기들의 모든 고리 탄소는 13C로 대체될 수 있다.
본원은 또한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 염을 개시하며, 여기서 R1은
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
, 및 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 중수소 원자(들)로 대체된 전술한 기들 중 임의의 것으로 구성된 군으로부터 선택된다. 본원은 또한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 염을 개시하며, 여기서 R1은 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 삼중수소 원자(들)로 대체된 전술한 기들 중 임의의 것으로부터 선택된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 전술한 기들의 고리 탄소에 결합된 각각의 수소는 상응하는 동위 원소, 예를 들어 중수소 또는 삼중수소로 대체될 수 있다. 전술한 기들의 비환식 탄소, 예를 들어 메틸 또는 메톡시 탄소에 결합된 각각의 수소는 상응하는 동위 원소, 예를 들어 중수소 또는 삼중수소로 대체될 수 있다. 또한, 예를 들어, 전술한 기들은 과중수소화(모든 수소가 중수소로 대체됨)되거나, 또는 과삼중수소화(모든 수소가 삼중수소로 대체됨)될 수 있다. 일부 실시형태에서, 전술한 기들의 하나 이상의 고리 탄소는 13C로 대체될 수 있다. 예를 들어, 전술한 기들 중 폴리시클릭 고리에서, 화합물의 나머지 부분에 직접 결합된 고리의 하나 이상의 고리 탄소는 13C로 대체될 수 있다. 전술한 기들 중 폴리시클릭 고리에서, 화합물의 나머지 부분에 결합된 고리를 치환하거나 이에 융합되는 고리의 하나 이상의 고리 탄소는 13C로 대체될 수 있다. 또한, 예를 들어, 전술한 기들의 모든 고리 탄소는 13C로 대체될 수 있다.
본원은 또한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 염을 개시하며, 여기서 R1은
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
, 및 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 중수소 원자(들)로 대체된 전술한 기들 중 임의의 것으로 구성된 군으로부터 선택된다. 본원은 또한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 염을 개시하며, 여기서 R1은 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 삼중수소 원자(들)로 대체된 전술한 기들 중 임의의 것으로부터 선택된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 전술한 기들의 고리 탄소에 결합된 각각의 수소는 상응하는 동위 원소, 예를 들어 중수소 또는 삼중수소로 대체될 수 있다. 전술한 기들의 비환식 탄소, 예를 들어 메틸 또는 메톡시 탄소에 결합된 각각의 수소는 상응하는 동위 원소, 예를 들어 중수소 또는 삼중수소로 대체될 수 있다. 또한, 예를 들어, 전술한 기들은 과중수소화(모든 수소가 중수소로 대체됨)되거나, 또는 과삼중수소화(모든 수소가 삼중수소로 대체됨)될 수 있다. 일부 실시형태에서, 전술한 기들의 하나 이상의 고리 탄소는 13C로 대체될 수 있다. 예를 들어, 전술한 기들 중 폴리시클릭 고리에서, 화합물의 나머지 부분에 직접 결합된 고리의 하나 이상의 고리 탄소는 13C로 대체될 수 있다. 전술한 기들 중 폴리시클릭 고리에서, 화합물의 나머지 부분에 결합된 고리를 치환하거나 이에 융합되는 고리의 하나 이상의 고리 탄소는 13C로 대체될 수 있다. 또한, 예를 들어, 전술한 기들의 모든 고리 탄소는 13C로 대체될 수 있다.
본원은 또한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 염을 개시하며, 여기서 R1은
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
, 및 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 중수소 원자(들)로 대체된 전술한 기들 중 임의의 것으로 구성된 군으로부터 선택된다. 본원은 또한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 염을 개시하며, 여기서 R1은 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 삼중수소 원자(들)로 대체된 전술한 기들 중 임의의 것으로부터 선택된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 전술한 기들의 고리 탄소에 결합된 각각의 수소는 상응하는 동위 원소, 예를 들어 중수소 또는 삼중수소로 대체될 수 있다. 전술한 기들의 비환식 탄소, 예를 들어 메틸 또는 메톡시 탄소에 결합된 각각의 수소는 상응하는 동위 원소, 예를 들어 중수소 또는 삼중수소로 대체될 수 있다. 또한, 예를 들어, 전술한 기들은 과중수소화(모든 수소가 중수소로 대체됨)되거나, 또는 과삼중수소화(모든 수소가 삼중수소로 대체됨)될 수 있다. 일부 실시형태에서, 전술한 기들의 하나 이상의 고리 탄소는 13C로 대체될 수 있다. 예를 들어, 전술한 기들 중 폴리시클릭 고리에서, 화합물의 나머지 부분에 직접 결합된 고리의 하나 이상의 고리 탄소는 13C로 대체될 수 있다. 전술한 기들 중 폴리시클릭 고리에서, 화합물의 나머지 부분에 결합된 고리를 치환하거나 이에 융합되는 고리의 하나 이상의 고리 탄소는 13C로 대체될 수 있다. 또한, 예를 들어, 전술한 기들의 모든 고리 탄소는 13C로 대체될 수 있다.
본원에서 모이어티(
Figure pct00140
기호로 표시됨)로서 기술된 R1기는 특정 위치(예를 들어 피리미드-4-일, 퀴나졸린-4-일, 이소퀴놀린-1-일)에 부착된 것으로 표시되지만, 임의의 다른 이용가능한 원자가(예를 들어 피리미드-2-일)를 통해 부착될 수도 있다. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 염의 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00141
또는
Figure pct00142
(여기서 m은 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환됨)이다. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 염의 추가 실시형태에서, R1은 또는 (여기서 m은 1, 2, 또는 3이고, 각각의 R1a는 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환됨)이다. 또 다른 실시형태에서, R1은
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
, 또는
Figure pct00149
(여기서 m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환됨)이다. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 염의 추가 실시형태에서, R1은 , , , , 또는 (여기서 m은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고, 각각의 R1a는 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환됨)이다. 이러한 실시형태의 추가 변형예에서, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬(일 변형예에서, 이는 C1-C6 퍼할로알킬일 수 있음), C1-C6 알콕시, 히드록시, -CN 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이며, 여기서 R1a의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 히드록시 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I), (II), (I-A), (II-A), (I-B), (II-B), (I-C), (II-C), (I-D), (II-D), (I-E), (II-E), (I-F), (II-F), (I-G), (II-G), (I-H) 또는 (II-H)의 화합물 또는 이의 염의 일부 실시형태에서, R2는 R2a로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 R2a로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R2a는 할로겐(예를 들어, 플루오로); 할로겐으로 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬(예를 들어 플루오로로 선택적으로 치환된 시클로부틸); C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴(예를 들어, 메틸로 선택적으로 치환된 피라졸릴); -S(O)2R3; -NR4R5; -NR3C(O)R4; 옥소; 또는 -OR3이다. 일부 실시형태에서, R2는 R2a로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R2a는 할로겐(예를 들어, 플루오로); 할로겐으로 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬(예를 들어 플루오로로 선택적으로 치환된 시클로부틸); C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴(예를 들어, 메틸로 선택적으로 치환된 피라졸릴); 할로겐으로 선택적으로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴(예를 들어, 플루오로로 선택적으로 치환된 옥세타닐), -S(O)2R3; -NR4R5; -NR3C(O)R4; 옥소; 또는 -OR3이다. 일부 실시형태에서, R2는 -OR3으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R3은 수소; 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어 메틸, 에틸, 디플루오로메틸, -CH2CHF2, 및 -CH2CF3); 할로겐으로 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬(예를 들어, 플루오로로 치환된 시클로프로필); 할로겐으로 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴(예를 들어, 플루오로로 선택적으로 치환된 페닐); 또는 할로겐 또는 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 5-원 내지 6-원 헤테로아릴(예를 들어, 플루오로 또는 메틸로 선택적으로 치환된 피리디닐)이다. 일부 실시형태에서, R2는 -CH2CH2OCH3이다. 일부 실시형태에서, R2는 할로겐 및 OR3 둘 모두로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 할로겐 및 알콕시 둘 모두로 치환된 n-프로필이다(예를 들어, -CH2CH(F)CH2OCH3). R2가 R2a로 선택적으로 치환된 것으로 표시된 일부 실시형태에서, R2 모이어티는 비치환된다. R2가 R2a로 선택적으로 치환된 것으로 표시된 일부 실시형태에서, R2 모이어티는 하나의 R2a로 치환된다. R2가 R2a로 선택적으로 치환된 것으로 표시된 일부 실시형태에서, R2 모이어티는, 동일하거나 상이할 수 있는 2 내지 6 또는 2 내지 5 또는 2 내지 4 또는 2 내지 3개의 R2a 모이어티로 치환된다.
화학식 (I), (II), (I-A), (II-A), (I-B), (II-B), (I-C), (II-C), (I-D), (II-D), (I-E), (II-E), (I-F), (II-F), (I-G), (II-G), (I-H) 또는 (II-H)의 화합물 또는 이의 염의 일부 실시형태에서, R2는 R2a로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 R2a로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R2a는 할로겐(예를 들어, 플루오로); 할로겐으로 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬(예를 들어 플루오로로 선택적으로 치환된 시클로부틸); C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴(예를 들어, 메틸로 선택적으로 치환된 피라졸릴); -S(O)2R3; -NR4R5; -NR3C(O)R4; 옥소; 또는 -OR3이다. 일부 실시형태에서, R2는 R2a로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R2a는 할로겐(예를 들어, 플루오로); 할로겐으로 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬(예를 들어 플루오로로 선택적으로 치환된 시클로부틸); C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴(예를 들어, 메틸로 선택적으로 치환된 피라졸릴); 할로겐으로 선택적으로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴(예를 들어, 플루오로로 선택적으로 치환된 옥세타닐), -S(O)2R3; -NR4R5; -NR3C(O)R4; 옥소; 또는 -OR3이다. 일부 실시형태에서, R2는 R2a로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R2a는 할로겐(예를 들어, 플루오로); 할로겐으로 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬(예를 들어 플루오로로 선택적으로 치환된 시클로부틸); C6-C14 아릴(예를 들어, 페닐); C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴(예를 들어, 메틸로 선택적으로 치환된 티아졸릴 또는 피라졸릴); 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴(예를 들어, R2a는 플루오로로 선택적으로 치환된 옥세타닐; 테트라히드로푸라닐; 옥소로 선택적으로 치환된 피롤리디닐; 옥소로 선택적으로 치환된 모르폴리닐; 또는 디옥사닐임); -S(O)2R3; -NR4R5; -NR3C(O)R4; 옥소; -OR3; 또는 -CN이다. 일부 실시형태에서, R2는 -OR3으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R3은 수소; 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어 메틸, 에틸, 디플루오로메틸, -CH2CHF2, 및 -CH2CF3); 할로겐으로 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬(예를 들어, 플루오로로 치환된 시클로프로필); 할로겐으로 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴(예를 들어, 플루오로로 선택적으로 치환된 페닐); 또는 할로겐 또는 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 5-원 내지 6-원 헤테로아릴(예를 들어, 플루오로 또는 메틸로 선택적으로 치환된 피리디닐)이다. 일부 실시형태에서, R2는 -CH2CH2OCH3이다. 일부 실시형태에서, R2는 할로겐 및 OR3 둘 모두로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 할로겐 및 알콕시 둘 모두로 치환된 n-프로필이다(예를 들어, -CH2CH(F)CH2OCH3). R2가 R2a로 선택적으로 치환된 것으로 표시된 일부 실시형태에서, R2 모이어티는 비치환된다. R2가 R2a로 선택적으로 치환된 것으로 표시된 일부 실시형태에서, R2 모이어티는 하나의 R2a로 치환된다. R2가 R2a로 선택적으로 치환된 것으로 표시된 일부 실시형태에서, R2 모이어티는, 동일하거나 상이할 수 있는 2 내지 6 또는 2 내지 5 또는 2 내지 4 또는 2 내지 3개의 R2a 모이어티로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 동일하거나 상이할 수 있는 2개의 할로겐기(예를 들어, 2개의 플루오로기)로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 동일하거나 상이할 수 있는 2개의 -OR3기(예를 들어, 2개의 -OH기, 하나의 -OH기 및 하나의 -OCH3기, 또는 2개의 -OCH3기)로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 하나의 할로겐기(예를 들어, 플루오로) 및 하나의 -OR3기(예를 들어, -OH 또는 -OCH3)로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 동일하거나 상이할 수 있는 2개의 할로겐기(예를 들어, 2개의 플루오로기) 및 하나의 -OR3기(예를 들어, -OH 또는 -OCH3)로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 하나의 할로겐기(예를 들어 플루오로) 및 동일하거나 상이할 수 있는 2개의 -OR3기(예를 들어, 2개의 -OH기, 하나의 -OH기 및 하나의 -OCH3기, 또는 2개의 -OCH3기)로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 (I), (II), (I-A), (II-A), (I-B), (II-B), (I-C), (II-C), (I-D), (II-D), (I-E), (II-E), (I-F), (II-F), (I-G), (II-G), (I-H) 또는 (II-H)의 화합물 또는 이의 염의 일부 실시형태에서, R2는 R2b로 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 또는 2개의 R2b 모이어티로 치환된 C3-C6 시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C3-C4 시클로알킬(예를 들어, 비치환된 시클로프로필 또는 플루오로로 선택적으로 치환된 시클로부틸)이다. 일부 실시형태에서, R2는 중수소 또는 삼중수소 원자(들)로 선택적으로 치환된 C3-C4 시클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 전술한 기들의 고리 탄소에 결합된 각각의 수소는 상응하는 동위 원소, 예를 들어 중수소 또는 삼중수소로 대체될 수 있다. 전술한 기들의 비환식 탄소, 예를 들어 메틸 또는 메톡시 탄소에 결합된 각각의 수소는 상응하는 동위 원소, 예를 들어 중수소 또는 삼중수소로 대체될 수 있다. 또한, 예를 들어, 전술한 기들은 과중수소화(모든 수소가 중수소로 대체됨)되거나, 또는 과삼중수소화(모든 수소가 삼중수소로 대체됨)될 수 있다. 일부 실시형태에서, 전술한 기들의 하나 이상의 고리 탄소는 13C로 대체될 수 있다. 예를 들어, 전술한 기들 중 폴리시클릭 고리에서, 화합물의 나머지 부분에 직접 결합된 고리의 하나 이상의 고리 탄소는 13C로 대체될 수 있다. 전술한 기들 중 폴리시클릭 고리에서, 화합물의 나머지 부분에 결합된 고리를 치환하거나 이에 융합되는 고리의 하나 이상의 고리 탄소는 13C로 대체될 수 있다. 또한, 예를 들어, 전술한 기들의 모든 고리 탄소는 13C로 대체될 수 있다.
화학식 (I), (II), (I-A), (II-A), (I-B), (II-B), (I-C), (II-C), (I-D), (II-D), (I-E), (II-E), (I-F), (II-F), (I-G), (II-G), (I-H) 또는 (II-H)의 화합물 또는 이의 염의 일부 실시형태에서, R2는 수소이다.
화학식 (I), (II), (I-A), (II-A), (I-B), (II-B), (I-C), (II-C), (I-D), (II-D), (I-E), (II-E), (I-F), (II-F), (I-G), (II-G), (I-H) 또는 (II-H)의 화합물 또는 이의 염의 일부 실시형태에서, R2는 R2a로 선택적으로 치환된 -O-C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 -OCH3이다.
본원은 또한 화학식 (I), (II), (I-A), (II-A), (I-B), (II-B), (I-C), (II-C), (I-D), (II-D), (I-E), (II-E), (I-F), (II-F), (I-G), (II-G), (I-H) 또는 (II-H)의 화합물 또는 이의 염을 개시하며, 여기서 R2는
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
, 및 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 중수소 원자(들)로 대체된 전술한 기들 중 임의의 것으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원은 또한 화학식 (I), (II), (I-A), (II-A), (I-B), (II-B), (I-C), (II-C), (I-D), (II-D), (I-E), (II-E), (I-F), (II-F), (I-G), (II-G), (I-H) 또는 (II-H)의 화합물 또는 이의 염을 개시하며, 여기서 R2는
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
, 및 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 중수소 원자(들)로 대체된 전술한 기들 중 임의의 것으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원은 또한 화학식 (I), (II), (I-A), (II-A), (I-B), (II-B), (I-C), (II-C), (I-D), (II-D), (I-E), (II-E), (I-F), (II-F), (I-G), (II-G), (I-H) 또는 (II-H)의 화합물 또는 이의 염을 개시하며, 여기서 R2는
Figure pct00204
(여기서 R3 및 각각의 R2a는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음)이다.
본원은 또한 화학식 (I), (II), (I-A), (II-A), (I-B), (II-B), (I-C), (II-C), (I-D), (II-D), (I-E), (II-E), (I-F), (II-F), (I-G), (II-G), (I-H) 또는 (II-H)의 화합물 또는 이의 염을 개시하며, 여기서 R2는
Figure pct00205
(여기서 각각의 R2a는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음)이다.
본원은 또한 화학식 (I), (II), (I-A), (II-A), (I-B), (II-B), (I-C), (II-C), (I-D), (II-D), (I-E), (II-E), (I-F), (II-F), (I-G), (II-G), (I-H) 또는 (II-H)의 화합물 또는 이의 염을 개시하며, 여기서 R2는
Figure pct00206
(여기서 각각의 R3은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음)이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, 테트라히드로나프티리딘기는 2-위치에서 중수소로 이치환된다.
일 양태에서, 본원은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염(이의 약학적으로 허용가능한 염 포함)을 제공하며, 여기서 상기 화합물 또는 이의 염은 하기의 구조적 특징("SF") 중 임의의 하나 이상을 갖는다:
(SFI) p는 3이고;
(SFII) 각각의 R10, R11, R12, R13은 수소이고;
(SFIII) R1은,
(A) 비치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴;
(B) 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R1a기로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴
- 여기서 (III)(A) 및 (III)(B)의 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은,
(i) 피리디닐;
(ii) 피리미디닐;
(iii) 퀴녹살리닐;
(iv) 퀴나졸리닐;
(v) 피라졸로피리미디닐;
(vi) 퀴놀리닐;
(vii) 피리도피리미디닐;
(viii) 티에노피리미디닐;
(ix) 퓨리닐;
(x) 피롤로피리미디닐;
(xi) 벤조옥사졸릴;
(xii) 벤조티아졸릴;
(xiii) 이소퀴놀리닐;
(xiv) 인돌릴;
(xv) 벤조이미다졸릴;
(xvi) 피라지닐;
(xvii) 인다졸릴; 또는
(xviii) 피라졸릴임 -;
(C) 비치환된 나프탈레닐; 또는
(D) 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R1a기로 치환된 나프탈레닐이고;
(SFIV) 각각의 R1a는,
(A) 할로겐, 예를 들어 플루오로, 클로로 또는 브로모;
(B) 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 예를 들어 -CH3, -CHF2, -CF3, 또는 C(CH3)3;
(C) C3-C6 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필;
(D) 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, 예를 들어 피리디닐 또는 피라졸릴;
(E) C6-C14 아릴, 예를 들어 페닐;
(F) -CN;
(G) -OR3, 예를 들어 -OCH3; 또는
(H) -NR4R5, 예를 들어 -N(CH3)2이고;
(SFV) R2는,
(A) 비치환된 C1-C6 알킬, 예를 들어 C1-C2 알킬;
(B) 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R2a기로 각각 치환된 C1-C6 알킬, 예를 들어 C1-C2 알킬;
(C) 비치환된 -O-C1-C6 알킬, 예를 들어 -O-C1-C2 알킬;
(D) 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R2a기로 각각 치환된 -O-C1-C6 알킬, 예를 들어 -O-C1-C2 알킬;
(E) 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필 또는 시클로부틸; 또는
(F) 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R2b기로 각각 치환된 C3-C6 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필 또는 시클로부틸이고;
(SFVI) R2a는,
(A) 할로겐, 예를 들어 플루오로;
(B) 선택적으로 할로겐으로 각각 치환된 C3-C8 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필 또는 시클로부틸;
(C) C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, 예를 들어 메틸로 치환된 피라졸릴;
(D) 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 예를 들어 플루오로로 선택적으로 치환된 옥세타닐, 비치환된 테트라히드로푸라닐, 옥소로 치환된 피롤리디닐, 비치환된 모르폴리닐, 옥소로 치환된 모르폴리닐 또는 디옥사닐;
(E) -S(O)2R3, 예를 들어 -S(O)2CH3;
(F) -C(O)NR4R5, 예를 들어 -C(O)N(CH3)2;
(G) -NR3C(O)R4, 예를 들어 -NHC(O)CH3; 또는
(H) -OR3이고, 여기서 R3는,
(i) 수소;
(ii) -CH3;
(iii) -CH2CH3;
(iv) -CH2CHF2;
(v) -CH2CF3;
(vi) 0 내지 2개의 플루오로기로 치환된 페닐; 또는
(vii) 0 내지 1개의 메틸기로 치환된 피리디닐이다.
본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 이의 염은, 일 실시형태에서, 상기 언급된 구조적 특징 중 임의의 하나 이상을 가질 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 이의 염은, 일 실시형태에서 하기의 구조적 특징을 가질 수 있다: (SFI), (SFII), (SFIII) 및 (SFV) 중 하나 또는 2 또는 3개. 일례에서, 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 이의 염은, 일 실시형태에서 하기의 구조적 특징을 가질 수 있다: (SFI), 및 (SFII), (SFIII) 및 (SFV) 중 임의의 하나 또는 2개 또는 모두 또는 이의 임의의 하위 실시형태. 일례에서, 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 이의 염은, 일 실시형태에서 하기의 구조적 특징을 가질 수 있다: (SFII), 및 (SFI), (SFIII) 및 (SFV) 중 임의의 하나 또는 2개 또는 모두 또는 이의 임의의 하위 실시형태. 일례에서, 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 이의 염은, 일 실시형태에서 하기의 구조적 특징을 가질 수 있다: (SFIII), 및 (SFI), (SFII) 및 (SFV) 중 임의의 하나 또는 2개 또는 모두 또는 이의 임의의 하위 실시형태. 일례에서, 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 이의 염은, 일 실시형태에서 하기의 구조적 특징을 가질 수 있다: (SFV), 및 (SFI), (SFII) 및 (SFIII) 중 임의의 하나 또는 2개 또는 모두 또는 이의 임의의 하위 실시형태. 구조적 특징들의 하위 실시형태들은 마찬가지로 임의의 방식으로 조합될 수 있음이 이해된다. 구조적 특징들의 특정 조합들이 하기에 구체적으로 언급되어 있지만, 특징들의 각각의 및 모든 조합이 포함되는 것으로 이해된다. 이 변형의 일 양태에서, (SFI) 및 (SFII)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI) 및 (SFIII)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI) 및 (SFV)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFII) 및 (SFIII)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFII) 및 (SFV)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFIII) 및 (SFV)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), 및 (SFIII)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), 및 (SFV)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFIII), 및 (SFV)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFII), (SFIII) 및 (SFV)가 적용된다. 상기 구조적 특징들의 각각의 하위 실시형태가 적용되는 것으로 이해된다. 예를 들어, (SFIII)는 (SFIII)(A)(i), (SFIII)(A)(ii),(SFIII)(A)(iii), (SFIII)(A)(iv), (SFIII)(A)(v), (SFIII)(A)(vi), (SFIII)(A)(vii), (SFIII)(A)(viii), (SFIII)(A)(ix), (SFIII)(A)(x), (SFIII)(A)(xi), (SFIII)(A)(xii), (SFIII)(A)(xiii), (SFIII)(A)(xiv), (SFIII)(A)(xv), (SFIII)(A)(xvi), (SFIII)(A)(xvii), (SFIII)(A)(xviii), (SFIII)(B)(i), (SFIII)(B)(ii), (SFIII)(B)(iii), (SFIII)(B)(iv), (SFIII)(B)(v), (SFIII)(B)(vi), (SFIII)(B)(vii), (SFIII)(B)(viii), (SFIII)(B)(ix), (SFIII)(B)(x), (SFIII)(B)(xi), (SFIII)(B)(xii), (SFIII)(B)(xiii), (SFIII)(B)(xiv), (SFIII)(B)(xv), (SFIII)(B)(xvi), (SFIII)(B)(xvii), (SFIII)(B)(xviii), (SFIII)(C), 또는 (SFIII)(D)이다. 이 변형의 일 양태에서, (SFV)는 (SFV)(A), (SFV)(B), (SFV)(C), (SFV)(D), (SFV)(E), 또는 (SFV)(F)이다.
또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(i), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(ii), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(iii), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(iv), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(v), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(vi), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(vii), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(viii), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(ix), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(x), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xi), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xii), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xiii), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(A), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(C), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(D), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(E), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(F), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(G), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(H), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(A), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(C), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(D), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(E), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(F), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(G), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(H), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(A), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(C), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(D), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(E), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(F), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(G), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(H), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(A), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(C), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(D), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(E), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(F), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(G), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(H), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(v), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(viii), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(x), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xii), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xiv), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xv), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvii), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xviii), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(A)가 적용된다.
또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(i), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(ii), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(iii), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(iv), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(v), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(vi), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(vii), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(viii), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(ix), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(x), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xi), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xii), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xiii), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(A), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(C), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(D), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(E), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(F), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(G), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(H), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(A), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(C), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(D), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(E), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(F), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(G), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(H), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(A), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(C), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(D), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(E), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(F), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(G), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(H), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(A), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(C), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(D), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(E), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(F), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(G), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(H), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(v), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(viii), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(x), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xii), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xiv), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xv), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvii), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xviii), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(ii)가 적용된다.
또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(i), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(ii), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(iii), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(iv), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(v), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(vi), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(vii), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(viii), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(ix), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(x), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xi), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xii), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xiii), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(A), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(C), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(D), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(E), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(F), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(G), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(H), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(A), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(C), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(D), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(E), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(F), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(G), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(H), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(A), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(C), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(D), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(E), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(F), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(G), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(H), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(A), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(C), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(D), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(E), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(F), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(G), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(H), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(v), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(viii), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(x), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xii), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xiv), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xv), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvii), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xviii), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(v)가 적용된다.
또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(i), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(ii), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(iii), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(iv), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(v), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(vi), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(vii), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(viii), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(ix), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(x), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xi), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xii), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xiii), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(A), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(C), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(D), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(E), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(F), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(G), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(H), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(A), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(C), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(D), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(E), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(F), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(G), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(H), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(A), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(C), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(D), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(E), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(F), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(G), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(H), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(A), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(C), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(D), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(E), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(F), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(G), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(H), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(v), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(viii), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(x), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xii), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xiv), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xv), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvii), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xviii), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vi)가 적용된다.
또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(i), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(ii), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(iii), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(iv), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(v), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(vi), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(vii), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(viii), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(ix), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(x), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xi), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xii), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xiii), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(A), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(C), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(D), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(E), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(F), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(G), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(H), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(A), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(C), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(D), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(E), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(F), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(G), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(H), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(A), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(C), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(D), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(E), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(F), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(G), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(H), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(A), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(C), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(D), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(E), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(F), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(G), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(H), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(v), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(viii), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(x), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xii), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xiv), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xv), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvii), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다. 또 다른 변형예에서, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xviii), (SFIV)(B), (SFV)(B), 및 (SFVI)(H)(vii)가 적용된다.
화학식 (I)의 화합물에 대해 본원에서 언급된 임의의 변형 또는 조합은, R15 및 R16의 임의의 가능한 조합의 첨가와 함께, 화학식 (A)에도 적용된다.
대표적인 화합물은 도 1에 나열되어 있다.
일부 실시형태에서, 본원은 도 1의 화합물 번호 1 내지 66으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체(이의 2개 이상의 입체 이성질체의 혼합물 포함), 또는 이의 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 도 1의 화합물 번호 1 내지 66으로부터 선택된 화합물의 염, 또는 이의 입체 이성질체이다.
일부 실시형태에서, 본원은 화합물 번호 1 내지 147으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체(이의 2개 이상의 입체 이성질체의 혼합물 포함), 또는 이의 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 화합물 번호 1 내지 147로부터 선택된 화합물의 염, 또는 이의 입체 이성질체이다.
일부 실시형태에서, 본원은 화합물 번호 1 내지 665로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체(이의 2개 이상의 입체 이성질체의 혼합물 포함), 또는 이의 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 화합물 번호 1 내지 665로부터 선택된 화합물의 염, 또는 이의 입체 이성질체이다.
일부 실시형태에서, 본원은 화합물 번호 1 내지 780으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체(이의 2개 이상의 입체 이성질체의 혼합물 포함), 또는 이의 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 화합물 번호 1 내지 780으로부터 선택된 화합물의 염, 또는 이의 입체 이성질체이다.
일 변형예에서, 본원에 상술된 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
4-(시클로프로필(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((6-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)부탄산;
4-(시클로프로필(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(피리미딘-4-일아미노)부탄산;
4-(시클로프로필(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)부탄산;
4-((2-히드록시-2-메틸프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(피리미딘-4-일아미노)부탄산;
4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산;
4-(시클로프로필(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산;
2-((7-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
4-((2,2-디플루오로에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산;
4-((3,3-디플루오로시클로부틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산;
4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)부탄산;
4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)부탄산;
2-((7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)부탄산;
4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((2-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)부탄산;
4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((8-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)부탄산;
4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)부탄산;
4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(피리도[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)부탄산;
2-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
2-((6-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
2-((8-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
2-((6,7-디플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)부탄산;
2-((6-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)부탄산;
4-((2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산;
4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((6-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)부탄산;
4-((2-(메틸설포닐)에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산;
4-((2-페녹시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산;
4-((3,3-디플루오로프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산;
4-((3-플루오로프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산;
4-((2-플루오로-3-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산;
2-((7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)-4-((2-플루오로-3-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
4-(((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)부탄산;
2-(이소퀴놀린-1-일아미노)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
4-((2-(디플루오로메톡시)에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산;
4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴놀린-4-일아미노)부탄산;
2-((7-클로로퀴나졸린-4-일)아미노)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
2-((8-클로로퀴나졸린-4-일)아미노)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
2-(퀴나졸린-4-일아미노)-4-((4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)아미노)부탄산;
2-((7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)-4-((2-(4-플루오로페녹시)에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
4-((3-플루오로프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)부탄산;
4-((2-(2,2-디플루오로시클로프로폭시)에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)부탄산;
4-((3-플루오로프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((8-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)부탄산;
2-((6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
4-((2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산;
4-(((S)-2-플루오로-3-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)부탄산;
4-((2-(3,5-디플루오로페녹시)에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산;
2-((8-클로로퀴나졸린-4-일)아미노)-4-((2-(피리딘-2-일옥시)에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
4-((2-(피리딘-2-일옥시)에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산;
4-((2-(2,2-디플루오로에톡시)에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산;
2-(피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-4-((4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)아미노)부탄산;
4-((2-((2-메틸피리딘-3-일)옥시)에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산;
2-((7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)-4-((2-((2-메틸피리딘-3-일)옥시)에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
4-((2-((2-메틸피리딘-3-일)옥시)에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)부탄산;
4-((2-에톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산;
2-((7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)-4-((2-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
4-((2-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)부탄산;
4-((2-((5-플루오로피리딘-3-일)옥시)에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산;
4-((2-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산;
4-((2-((5-플루오로피리딘-3-일)옥시)에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)부탄산;
2-((7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)-4-((2-((5-플루오로피리딘-3-일)옥시)에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
4-(((R)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산;
4-((2-아세트아미도에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산;
4-((2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산;
2-((7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)-4-((2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산; 및
4-((2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)부탄산.
또 다른 변형예에서, 본원에 상술된 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
2-((3-시아노피라진-2-일)아미노)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
2-((5-시아노피리미딘-2-일)아미노)-4-((2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
4-((2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)부탄산;
2-((5-브로모피리미딘-2-일)아미노)-4-((2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
2-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-((2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
4-((2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)부탄산;
4-((2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((2-페닐피리미딘-4-일)아미노)부탄산;
4-((2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)부탄산;
4-((2-히드록시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산;
2-((3-시아노피라진-2-일)아미노)-4-((2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
2-((6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-((2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
2-((5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-4-((2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
2-((1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)아미노)-4-((2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
4-((2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((6-페닐피리미딘-4-일)아미노)부탄산;
4-((2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((5-페닐피리미딘-4-일)아미노)부탄산;
2-((1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-((2-페녹시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
2-((5-브로모피리미딘-2-일)아미노)-4-((2-페녹시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
2-((5-시아노피리미딘-2-일)아미노)-4-((2-플루오로-3-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
4-((2-플루오로-3-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)부탄산;
2-((5-브로모피리미딘-2-일)아미노)-4-((2-플루오로-3-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
4-((2-플루오로-3-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)부탄산;
4-((2,2-디플루오로에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)부탄산;
4-((2-페녹시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)부탄산;
2-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-((2-페녹시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
2-((6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-((2-페녹시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
4-((2-페녹시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)부탄산;
4-((2-페녹시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((6-페닐피리미딘-4-일)아미노)부탄산;
4-((2-페녹시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((2-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4-일)아미노)부탄산;
4-((2,2-디플루오로에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)부탄산;
2-((5-브로모피리미딘-2-일)아미노)-4-((2,2-디플루오로에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
4-((2,2-디플루오로에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)부탄산;
2-((6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-((2,2-디플루오로에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
4-((2,2-디플루오로에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((2-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4-일)아미노)부탄산;
4-((2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((2-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4-일)아미노)부탄산;
2-((1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-((2-(메틸설포닐)에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
4-((2-(메틸설포닐)에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)부탄산;
2-((5-브로모피리미딘-2-일)아미노)-4-((2-(메틸설포닐)에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
4-((2-(메틸설포닐)에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)부탄산;
4-((2-플루오로-3-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)부탄산;
4-((2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(피리미딘-4-일아미노)부탄산;
4-((2-(메틸설포닐)에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((2-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4-일)아미노)부탄산;
2-((6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-((2-플루오로-3-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
4-((2-플루오로-3-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((2-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4-일)아미노)부탄산;
4-((2-플루오로-3-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((5-페닐피리미딘-4-일)아미노)부탄산;
2-((5-시아노피리미딘-2-일)아미노)-4-((2-페녹시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
2-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-((2,2-디플루오로에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
4-(시클로프로필(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)부탄산;
4-(시클로프로필(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)부탄산;
2-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-(시클로프로필(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
2-((5-시클로프로필피리미딘-2-일)아미노)-4-((2-페녹시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
2-((5-시아노피리미딘-2-일)아미노)-4-((2,2-디플루오로에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
4-((2,2-디플루오로에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((5-페닐피리미딘-4-일)아미노)부탄산;
4-((2,2-디플루오로에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(피리미딘-4-일아미노)부탄산;
4-((2,2-디플루오로에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)부탄산;
4-((2,2-디플루오로에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((6-메틸-2-(피리딘-4-일)피리미딘-4-일)아미노)부탄산;
4-((2-(4-플루오로페녹시)에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)부탄산;
2-((5-시클로프로필피리미딘-2-일)아미노)-4-((2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
2-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-((2-(메틸설포닐)에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
2-((6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-((2-(메틸설포닐)에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
4-((2-플루오로-3-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(피리미딘-4-일아미노)부탄산;
4-((2-플루오로-3-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((6-페닐피리미딘-4-일)아미노)부탄산;
4-((옥세탄-2-일메틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산;
4-((3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산;
2-((5-브로모피리미딘-2-일)아미노)-4-((3,3-디플루오로프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
4-((3,3-디플루오로프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)부탄산;
4-((3,3-디플루오로프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)부탄산;
4-((3,3-디플루오로프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)부탄산;
2-((5-시클로프로필피리미딘-2-일)아미노)-4-((3,3-디플루오로프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
4-((3-플루오로프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)부탄산;
4-((3-플루오로프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)부탄산;
2-((5-시아노피리미딘-2-일)아미노)-4-((2-(4-플루오로페녹시)에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
4-((2-(4-플루오로페녹시)에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)부탄산;
4-((2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)부탄산;
4-((2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)부탄산;
4-((2,2-디플루오로에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((6-페닐피리미딘-4-일)아미노)부탄산;
2-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-((2-(4-플루오로페녹시)에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
2-((5-브로모피리미딘-2-일)아미노)-4-((2-(4-플루오로페녹시)에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산;
4-((2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)부탄산;
2-((5-시클로프로필피리미딘-2-일)아미노)-4-((2,2-디플루오로에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산; 및
4-(((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산.
일부 실시형태에서, 본원은 조성물, 예를 들어 약학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 조성물은 도 1의 화합물 번호 1 내지 66 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체(이의 2개 이상의 입체 이성질체의 혼합물 포함), 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 화합물 번호 1 내지 66 중 하나 이상의 염으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다. 일 양태에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 약학적 조성물이다.
일부 실시형태에서, 본원은 조성물, 예를 들어 약학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 조성물은 화합물 번호 1 내지 147 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체(이의 2개 이상의 입체 이성질체의 혼합물 포함), 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 화합물 번호 1 내지 147 중 하나 이상의 염으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다. 일 양태에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 약학적 조성물이다.
일부 실시형태에서, 본원은 조성물, 예를 들어 약학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 조성물은 화합물 번호 1 내지 665 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체(이의 2개 이상의 입체 이성질체의 혼합물 포함), 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 화합물 번호 1 내지 665 중 하나 이상의 염으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다. 일 양태에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 약학적 조성물이다.
일부 실시형태에서, 본원은 조성물, 예를 들어 약학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 조성물은 화합물 번호 1 내지 780 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체(이의 2개 이상의 입체 이성질체의 혼합물 포함), 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 화합물 번호 1 내지 780 중 하나 이상의 염으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다. 일 양태에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 약학적 조성물이다.
본 발명은 또한 본원에 언급된 화합물의 모든 염, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명은 또한 기술된 화합물의 임의의 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 형태, 및 임의의 호변 이성질체 또는 다른 형태를 비롯한 임의의 또는 모든 입체 화학적 형태를 포함한다. 입체 화학이 화학 구조 또는 명칭에 명시적으로 표시되지 않는 경우, 구조 또는 명칭은 표시된 화합물의 모든 가능한 입체 이성질체를 포함하도록 의도된다. 또한, 특정 입체 화학적 형태가 표시된 경우, 다른 입체 화학적 형태 또한 본 발명에 의해 기술되고 포함되는 것으로 이해된다. 상기 화합물의 결정질 또는 비정질 형태와 같은 상기 화합물의 모든 형태가 본 발명에 또한 포함된다. 또한 상기 화합물의 전구 약물, 용매화물 및 대사 산물이 본 개시내용에 포함되는 것으로 이해된다. 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물, 예를 들어 이의 특정 입체 화학적 형태를 포함한 실질적으로 순수한 화합물의 조성물이 또한 의도된다. 화합물의 라세미, 비라세미, 거울상 이성질체 풍부(enantioenriched) 및 스케일믹 혼합물이 포함되도록, 임의의 비율의 본 발명의 화합물의 2개 이상의 입체 화학적 형태의 혼합물을 비롯한, 임의의 비율의 본 발명의 화합물들의 혼합물을 포함하는 조성물이 또한 본 발명에 포함된다. 하나 이상의 3차 아민 모이어티가 상기 화합물에 존재하는 경우, N-옥시드가 또한 제공되고 기술된다.
본원에 기술된 화합물은 αVβ6 인테그린 억제제이다. 일부 경우에서, 상기 화합물이 αVβ6 인테그린뿐만 아니라 다른 인테그린을 억제하는 것이 바람직하다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 αVβ6 인테그린, 및 αVβ1, αVβ3, αVβ5, α2β1, α3β1, α6β1, α7β1 및 α11β1 인테그린 중 하나 이상을 억제한다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 αVβ6 인테그린 및 αVβ1 인테그린을 억제한다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 αVβ6 인테그린, αVβ3 인테그린 및 αVβ5 인테그린을 억제한다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 αVβ6 인테그린 및 α2β1 인테그린을 억제한다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 αVβ6 인테그린, α2β1 인테그린 및 α3β1 인테그린을 억제한다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 αVβ6 인테그린 및 α6β1 인테그린을 억제한다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 αVβ6 인테그린 및 α7β1 인테그린을 억제한다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 αVβ6 인테그린 및 α11β1 인테그린을 억제한다.
일부 경우에서, 다른 인테그린의 억제를 피하는 것이 바람직하다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 선택적 αVβ6 인테그린 억제제이다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 α4β1, αVβ8 및/또는 α2β3 인테그린을 실질적으로 억제하지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 αVβ6 인테그린을 억제하지만 α4β1 인테그린은 실질적으로 억제하지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 αVβ6 인테그린을 억제하지만 αVβ8 인테그린은 실질적으로 억제하지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 αVβ6 인테그린을 억제하지만 α2β3 인테그린은 실질적으로 억제하지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 αVβ6 인테그린을 억제하지만 αVβ8 인테그린 및 α4β1 인테그린은 실질적으로 억제하지 않는다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 화합물의 동위 원소-표지된(isotopically-labeled) 및/또는 동위 원소-농축된(isotopically-enriched) 형태를 의도한다. 본원의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상에서 자연적이지 않은 비율의 동위 원소를 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 동위 원소-표지되며, 예를 들어 본원에 기술된 화학식 (I)의 동위 원소-표지된 화합물 또는 이의 변형이며, 여기서 하나 이상의 원자는 동일한 원소의 동위 소로 대체된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적인 동위 원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 염소의 동위 원소, 예를 들어 2H, 3H, 11C, 13C, 14C 13N, 15O, 17O, 32P, 35S, 18F, 36Cl를 포함한다. 중수소(2H 또는 D)와 같은 더 무거운 동위 원소의 혼입은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요구 사항으로 인한 특정 치료적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 경우에서 바람직할 수 있다. 본원에서, 수소를 중수소로 대체하는 각각의 경우는 또한 그 수소를 삼중수소로 대체하는 것에 대한 개시이기도 하다. 본원에서, 특정 원자를 그 원자의 상응하는 동위 원소로 농축, 치환 또는 대체하는 각각의 경우는 약: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99,6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, 또는 100% 중 하나, 또는 전술한 백분율들 중 임의의 둘 사이의 범위의 동위 원소 농축 수준을 포함한다.
본 발명의 동위 원소-표지된 화합물은 일반적으로, 당업자에게 공지된 표준 방법 및 기술에 의해, 또는 상응하는 비표지된 시약 대신에 적절한 동위 원소-표지된 시약으로 대체하는 첨부된 실시예에 기술된 것들과 유사한 절차에 의해 제조될 수 있다.
다양한 실시형태에서, 본원에 명명되거나 도시된 화합물 각각에 대해, 하기 설명에 따른 상응하는 동위 원소-치환된 화합물이 구체적으로 개시된다. 예를 들어, 구조적 변수 R1 및 R1a에 상응하는 기들이 독립적으로 중수소화될 수 있는, 예를 들어 구조적 변수 R1 및 R1a가 그 안의 모든 수소가 독립적으로 중수소로 대체될 수 있도록 과중수소화될 수 있는, 상응하는 동위 원소-치환된 화합물이 개시된다. 구조적 변수 R1에 상응하는 기이지만 선택적 치환기 R1a는 아닌 기에서의 하나 이상의 수소가 독립적으로 중수소로 대체될 수 있는, 상응하는 동위 원소-치환된 화합물이 추가로 개시된다. 예를 들어, R1에 상응하는 기이지만 선택적 치환기 R1a는 아닌 기에서의 고리에 결합된 모든 수소가 중수소로 대체될 수 있는, 상응하는 동위 원소-치환된 화합물이 개시된다. 또한, R1a의 하나 이상의 수소가 독립적으로 중수소로 대체될 수 있는, 예를 들어 R1a에 상응하는 기의 모든 수소가 중수소로 대체될 수 있는, 상응하는 동위 원소-치환된 화합물이 개시된다.
예를 들어, 구조적 변수 R2 및 R2a에 상응하는 기들이 독립적으로 중수소화될 수 있는, 예를 들어 구조적 변수 R2 및 R2a가 그 안의 모든 수소가 독립적으로 중수소로 대체될 수 있도록 과중수소화될 수 있는, 상응하는 동위 원소-치환된 화합물이 추가로 개시된다. R2에 상응하는 기이지만 선택적 치환기 R2a는 아닌 기에서의 하나 이상의 수소가 독립적으로 중수소로 대체될 수 있는, 상응하는 동위 원소-치환된 화합물이 추가로 개시된다. 또한, 상기 화합물의 나머지 부분에 R2를 결합시키는 탄소인 R2의 1-위치에 존재하는 각각의 수소가 독립적으로 중수소로 대체될 수 있는, 상응하는 동위 원소-치환된 화합물이 개시된다. 예를 들어, R2에 상응하는 -CH2CH2CH2F를 갖는 지정된 화합물의 경우, R2가 -CD2CH2CH2F인 상응하는 동위 원소-치환된 화합물이 또한 개시되고; R2에 상응하는 -CH2-시클로프로필을 갖는 지정된 화합물의 경우, R2가 -CD2-시클로프로필인 상응하는 동위 원소-치환된 화합물이 또한 개시된다. R2a에 상응하는 기의 각각의 수소가 독립적으로 중수소로 대체될 수 있는, 상응하는 동위 원소-치환된 화합물이 개시된다. 예를 들어, R2a가 -OCH3인 각각의 화합물의 경우, R2a가 -OCD3일 수 있는 상응하는 동위 원소-치환된 화합물이 또한 개시되고; R2a가 -N(CH3)2인 각각의 화합물의 경우, R2a가 -N(CD3)2일 수 있는 상응하는 동위 원소-치환된 화합물이 또한 개시된다. R2의 1-위치가 이중중수소화(di-deuterated)될 수 있고 R2a에 상응하는 기의 각각의 수소가 중수소로 대체될 수 있는 화합물이 추가로 개시된다.
R10, R11, R12, R13, 및 각각의 R14가 독립적으로 중수소화된 상응하는 동위 원소-치환된 화합물이 또한 개시된다. 예를 들어, R10, R11이 중수소이거나, R12, R13이 중수소이거나, R10, R11, R12, 및 R13이 모두 중수소인 상응하는 동위 원소-치환된 화합물이 개시된다. R14가 중수소이고 R14가 3-위치, 4-위치, 또는 3-및 4-위치에서 테트라히드로나프티리딘-2-일기를 치환하는 화합물이 추가로 개시된다. R14가 중수소이고 각각의 R14가 5-위치, 6-위치, 7-위치, 5- 및 6-위치, 5- 및 7-위치, 6- 및 7-위치, 또는 5-, 6-, 및 7-위치에서 테트라히드로나프티리딘-2-일기의 각각의 수소를 독립적으로 대체하는 화합물이 또한 개시되며, 예를 들어, 7-위치는 2개의 중수소 원자로 치환될 수 있다.
일부 실시형태에서, R1의 모든 고리 수소가 중수소로 대체될 수 있고; R2의 1-위치는 이중중수소화될 수 있으며; R2a는 과중수소화될 수 있는, 상응하는 동위 원소-치환된 화합물이 개시된다. R1의 모든 고리 수소가 중수소로 대체될 수 있는 상응하는 동위 원소-치환된 화합물이 개시된다. R1의 모든 고리 수소가 중수소로 대체될 수 있고; R2의 1-위치는 이중중수소화될 수 있고; R2a는 과중수소화될 수 있고, R12 및 R13는 중수소일 수 있고; 테트라히드로나프티리딘-2-일기의 7-위치는 이중중수소화될 수 있는, 상응하는 동위 원소-치환된 화합물이 개시된다. R1의 모든 고리 수소가 중수소로 대체될 수 있고; R2a의 모든 수소가 독립적으로 중수소로 대체될 수 있는, 상응하는 동위 원소-치환된 화합물이 개시된다. R1의 모든 고리 수소가 중수소로 대체될 수 있고; R2의 1-위치는 이중중수소화될 수 있으며; R2a는 과중수소화될 수 있고; R12 및 R13은 중수소일 수 있는, 상응하는 동위 원소-치환된 화합물이 개시된다. R1 및 R1a가 과중수소화될 수 있고; R2의 1-위치는 이중중수소화될 수 있고; R2a는 과중수소화될 수 있고, R12 및 R13은 중수소일 수 있고; 테트라히드로나프티리딘-2-일기의 7-위치는 이중중수소화될 수 있는, 상응하는 동위 원소-치환된 화합물이 개시된다. R1의 모든 고리 수소가 중수소로 대체될 수 있고; R2의 1-위치는 이중중수소화될 수 있으며; R2a는 과중수소화될 수 있고; R12 및 R13은 중수소일 수 있는, 상응하는 동위 원소-치환된 화합물이 개시된다.
지정된 화합물의 일부 실시형태에서, R1, R1a, R2, R2a, R10, R11, R12, R13, 및 R14에 표시된 각각의 수소는 독립적으로 삼중수소일 수 있다. 예를 들어, R1, R1a, 또는 R1 및 R1a의 하나 이상의 수소가 독립적으로 삼중수소로 대체될 수 있는 상응하는 동위 원소-치환된 화합물이 개시된다. R1, R1a, 또는 R1 및 R1a의 하나 이상의 고리 수소가 독립적으로 삼중수소로 대체될 수 있는 상응하는 동위 원소-치환된 화합물이 개시된다. R2, R2a, 또는 R2 및 R2a의 하나 이상의 수소가 독립적으로 삼중수소로 대체될 수 있는 상응하는 동위 원소-치환된 화합물이 개시된다. R2, R2a, 또는 R2 및 R2a의 하나 이상의 수소가 독립적으로 삼중수소로 대체될 수 있는 상응하는 동위 원소-치환된 화합물이 개시된다. 테트라히드로나프티리딘-2-일기의 3- 또는 4-위치 중 하나, 예를 들어 3-위치가 삼중수소화될 수 있는 상응하는 동위 원소-치환된 화합물이 개시된다. 테트라히드로나프티리딘-2-일기의 5-, 6-, 또는 7-위치 중 하나가 삼중수소화 또는 이중삼중수소화(di-tritiated)될 수 있는, 예를 들어 7-위치가 이중삼중수소화될 수 있는 상응하는 동위 원소-치환된 화합물이 개시된다.
지정된 화합물의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 탄소가 13C로 대체될 수 있는 상응하는 동위 원소-치환된 화합물이 개시된다. 예를 들어, 하나 이상의 탄소, 예를 들어 본원의 구조식에 도시된 테트라히드로나프티리딘-2-일 고리, R1, R1a, R2, R2a의 탄소가 13C로 대체될 수 있는 상응하는 동위 원소-치환된 화합물이 개시된다. 예를 들어, R1, R1a, R2, R2a 및/또는 테트라히드로나프티리딘-2-일기로 표시되는 고리에서, 하나 이상의 고리 탄소가 13C로 대체될 수 있다. 예를 들어, R1, R1a, R2, R2a 및/또는 테트라히드로나프티리딘-2-일기로 표시되는 폴리시클릭 고리에서, 상기 화합물의 나머지 부분에 직접 결합된 고리의 하나 이상의 고리 탄소는 13C로 대체될 수 있으며; 예를 들어, 테트라히드로나프티리딘-2-일기에서, 상기 화합물의 나머지 부분에 직접 결합된 고리는 2-위치에서 결합된 헤테로방향족 고리이다. R1, R1a, R2, R2a에 상응하는 기들, 및/또는 테트라히드로나프티리딘-2-일기의 폴리시클릭 고리에서, 상기 화합물의 나머지 부분에 결합된 고리를 치환하거나 이에 융합되는 고리의 하나 이상의 고리 탄소는 13C로 대체될 수 있다. 예를 들어, 테트라히드로나프티리딘-2-일 고리에서, 비방향족 헤테로시클릴 고리는 상기 화합물의 나머지 부분에 결합된 고리에 융합된다. 또한, 예를 들어, 모든 고리 탄소, 또는 R1, R1a, R2, R2a에 상응하는 기, 및/또는 테트라히드로나프티리딘-2-일 고리의 모든 탄소는 13C로 대체될 수 있다.
본 발명은 또한 기술된 화합물들 중 임의의 것의 임의의 또는 모든 대사 산물을 포함한다. 상기 대사 산물은 기술된 화합물들 중 임의의 것의 생체내 변환에 의해 생성된 임의의 화학 종, 예를 들어 상기 화합물의 대사의 중간체 및 생성물을 포함할 수 있다.
본원은, 적합한 용기 내에 본 발명의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 제조 물품을 제공한다. 상기 용기는 바이알, 병, 앰플, 사전적재된 주사기, 정맥주사용 백(i.v. bag) 등일 수 있다.
바람직하게는, 본원에 상술된 화합물은 경구로 생체 이용가능하다. 그러나, 상기 화합물은 또한 비경구(예를 들어, 정맥내) 투여용으로 제제화될 수 있다.
본원에 기술된 하나 또는 수개의 화합물은 활성 성분으로서의 상기 화합물 또는 화합물들을 당업계에 공지된 약리학적으로 허용가능한 담체와 조합함으로써 약제의 제조에 사용될 수 있다. 약물의 치료적 형태에 따라, 상기 담체는 다양한 형태일 수 있다.
일반적인 합성 방법
본 발명의 화합물은, 하기에 일반적으로 기술되고 이하 실시예에 보다 구체적으로 기술된 다수의 공정(예를 들어, 하기 실시예에 제공된 반응식)에 의해 제조될 수 있다. 하기의 공정 설명에서, 표시된 화학식에서 사용된 경우, 그 기호는 본원의 화학식과 관련하여 상기에 기술된 기를 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
특정 화합물의 특정 거울상 이성질체를 수득하고자 하는 경우, 이는 거울상 이성질체를 분리 또는 분할하기 위한 임의의 적합한 통상적인 절차를 사용하여 거울상 이성질체의 상응하는 혼합물로부터 달성될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 부분 입체 이성질체 유도체는 거울상 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체와 적절한 키랄 화합물의 반응에 의해 생성될 수 있다. 이어서 상기 부분 입체 이성질체는 임의의 편리한 수단, 예를 들어 결정화에 의해 분리될 수 있고, 목적하는 거울상 이성질체가 회수될 수 있다. 다른 분할 공정에서, 라세미체는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있다. 대안적으로, 원하는 경우, 특정 거울상 이성질체는 기술된 공정 중 하나에서 적절한 키랄 중간체를 사용하여 수득될 수 있다.
화합물의 특정 이성질체를 수득하거나 또는 달리 반응 생성물을 정제하는 것이 바람직한 경우, 크로마토그래피, 재결정 및 기타 통상적인 분리 절차가 또한 중간체 또는 최종 생성물에 사용될 수 있다.
본원에 제공된 화합물의 용매화물 및/또는 다형체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 또한 고려된다. 용매화물은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하며, 결정화 공정 동안 종종 형성된다. 상기 용매가 물인 경우 수화물이 형성되고, 상기 용매가 알코올인 경우 알코올레이트가 형성된다. 다형체는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 패킹 배열(crystal packing arrangement)을 포함한다. 다형체는 통상적으로 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학적 특성 및 전기적 특성, 안정성, 및/또는 용해도를 갖는다. 재결정 용매, 결정화 속도 및 저장 온도와 같은 다양한 요인으로 인해 단결정 형태가 지배적일 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 일반 반응식 A, B, C 및 D, 일반 절차 A, B, C, D, E, F, G, H, 및 P 및 본원의 실시예에 따라 제조될 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 일반 반응식 A, B, C 및 D, 일반 절차 A, B, C, D, E, F, G, H, P, Q, R, S, T, 및 U 및 본원의 실시예에 따라 제조될 수 있다.
화학식 11A의 화합물은 일반 반응식 A에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 R1 및 R2는 화학식 (I) 또는 본원에 상술된 임의의 적용 가능한 변형에 대해 정의된 바와 같다.
일반 반응식 A
Figure pct00207
적합한 커플링제의 존재 하에 1A를 화학식 2A의 화합물과 커플링시키는 것은 화학식 3A의 화합물을 생성하고, 이는 환원되어 화학식 4A의 화합물을 생성한다. 화학식 4A의 화합물과 화합물 5A의 환원성 아민화는 화학식 6A의 화합물을 제공한다. 적절한 산에 노출시켜 화학식 6A의 화합물의 N-Boc 보호기를 제거하는 것은 화학식 7A의 화합물을 제공하고, 이는 화학식 8A의 화합물과 커플링되어 화학식 10A의 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 수산화물 공급원의 존재 하에 화학식 10A의 화합물을 가수 분해하는 것은 화학식 11A의 화합물을 제공한다.
일반 반응식 A의 변환을 위한 반응 조건은 하기의 일반 절차, 특히 일반 절차 A, D, E, F, G, H, 및 P에 제공된다.
일반 반응식 A는, R2기를 갖는 질소와 테트라히드로나프티리딘기 사이에 5개 및 6개의 탄소 링커를 갖는 1A의 변이체로 시작함으로써, 화학식 11A의 화합물의 변이체를 제조하도록 변형될 수 있다. 화학식 11A의 화합물의 이러한 변이체는, 일반 반응식 A에 기술된 경로를 사용하면서, 1A를 5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-펜탄산 또는 5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-헥산산으로 치환함으로써 합성할 수 있다. 6-옥소헵탄산 및 7-옥소옥탄산은, 적절한 촉매의 존재 하에 2-아미노니코틴알데히드와 축합한 다음 생성된 나프티리딘 고리를 화학 문헌에 공지된 절차를 사용하여 5,6,7,8-테트라히드로나프티리딘 고리로 수소화함으로써, 5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-펜탄산 및 5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-헥산산으로 각각 전환될 수 있다.
화학식 11A의 화합물은, 대안적으로, 일반 반응식 B에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 R1 및 R2는 화학식 (I) 또는 본원에 상술된 임의의 적용 가능한 변형에 대해 정의된 바와 같다.
일반 반응식 B
Figure pct00208
적합한 염기 및 디-tert-부틸 디카보네이트의 존재 하에 1B에 N-Boc기를 도입하는 것은 화학식 2B의 화합물을 생성하고, 이는 환원되어 화학식 3B의 화합물을 생성한다. 화학식 3B의 화합물을 적합한 산화제로 산화시키는 것은 화학식 4B의 화합물을 제공한다. 화학식 4B의 화합물과 화합물 2A의 환원성 아민화는 화학식 5B의 화합물을 제공한다. 화학식 5B의 화합물과 화합물 5A의 환원성 아민화는 화학식 7B의 화합물을 제공한다. 적절한 산에 노출시켜 화학식 7B의 화합물의 N-Boc 보호기를 제거하는 것은 화학식 7A의 화합물을 제공하고, 이는 화학식 8A의 화합물과 커플링되어 화학식 10A의 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 수산화물 공급원의 존재 하에 화학식 10A의 화합물을 가수 분해하는 것은 화학식 11A의 화합물을 제공한다.
일반 반응식 B의 변환을 위한 반응 조건은 하기의 일반 절차, 특히 일반 절차 B, D, F, G, H, 및 P에 제공된다.
일반 반응식 B는, R2기를 갖는 질소와 테트라히드로나프티리딘기 사이에 5개 및 6개의 탄소 링커를 갖는 1B의 변이체로 시작함으로써, 화학식 11A의 화합물의 변이체를 제조하도록 변형될 수 있다. 화학식 11A의 화합물의 이러한 변이체는, 일반 반응식 B에 기술된 경로를 사용하면서, 1B를 에틸 5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜타노에이트 또는 에틸 6-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥사노에이트로 치환함으로써 합성할 수 있다. 에틸 6-옥소헵타노에이트 및 에틸 7-옥소옥타노에이트는, 적절한 촉매의 존재 하에 2-아미노니코틴알데히드와 축합한 다음 생성된 나프티리딘 고리를 화학 문헌에 공지된 절차를 사용하여 5,6,7,8-테트라히드로나프티리딘 고리로 수소화함으로써, 에틸 5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜타노에이트 및 에틸 6-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥사노에이트로 각각 전환될 수 있다.
화학식 10C의 화합물은 일반 반응식 C에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 R은 R2a로 선택적으로 치환된 C1-C5 알킬이고 R1 및 R2a는 화학식 (I) 또는 본원에 상술된 임의의 적용 가능한 변형에 대해 정의된 바와 같다.
일반 반응식 C
Figure pct00209
적합한 커플링제의 존재 하에 1C를 화학식 4C의 화합물과 커플링시키는 것은 화학식 2C의 화합물을 생성하고, 이는 환원되어 화학식 3C의 화합물을 생성한다. 화학식 3C의 화합물과 화합물 5A의 환원성 아민화는 화학식 5C의 화합물을 제공한다. 적절한 산에 노출시켜 화학식 5C의 화합물의 N-Boc 보호기들을 전체적으로 제거하는 것은 화학식 6C의 화합물을 제공하고, 이는 화학식 8A의 화합물과 커플링되어 화학식 9C의 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 수산화물 공급원의 존재 하에 화학식 9C의 화합물을 가수 분해하는 것은 화학식 10C의 화합물을 제공한다.
일반 반응식 C의 변환을 위한 반응 조건은 하기의 일반 절차, 특히 일반 절차 B, D, F, G, H, 및 P에 제공된다.
일반 반응식 C는, -CH2R기를 갖는 질소와 테트라히드로나프티리딘기 사이에 5개 및 6개의 탄소 링커를 갖는 1C의 변이체로 시작함으로써, 화학식 10C의 화합물의 변이체를 제조하도록 변형될 수 있다. 화학식 10C의 화합물의 이러한 변이체는, 일반 반응식 C에 기술된 경로를 사용하면서, 1C를 5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄-1-아민 또는 6-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥산-1-아민으로 치환함으로써 합성할 수 있다. 6-옥소헵탄산 및 7-옥소옥탄산은, 적절한 촉매의 존재 하에 2-아미노니코틴알데히드와 축합한 다음 생성된 나프티리딘 고리를 화학 문헌에 공지된 절차를 사용하여 5,6,7,8-테트라히드로나프티리딘 고리로 수소화함으로써, 5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-펜탄산 및 5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-헥산산으로 각각 전환될 수 있다. 생성된 카르복실산은, 적합한 커플링 시약의 존재 하에 카르복실산을 적절한 암모니아 공급원과 커플링시킨 다음 환원시키는 것을 포함하는 2단계 절차에 의해, 1차 아민으로 전환될 수 있다.
화학식 10C의 화합물은, 대안적으로, 일반 반응식 D에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 R은 R2a로 선택적으로 치환된 C1-C5 알킬이고 R1 및 R2a는 화학식 (I) 또는 본원에 상술된 임의의 적용 가능한 변형에 대해 정의된 바와 같다.
일반 반응식 D
Figure pct00210
적합한 알킬 할라이드의 존재 하에 화학식 2D의 화합물로 1C를 알킬화하는 것은 화학식 3C의 화합물을 생성한다. 화학식 3C의 화합물과 화합물 5A의 환원성 아민화는 화학식 5C의 화합물을 제공한다. 적절한 산에 노출시켜 화학식 5C의 화합물의 N-Boc 보호기를 제거하는 것은 화학식 6C의 화합물을 제공하고, 이는 화학식 9A의 화합물과 커플링되어 화학식 9C의 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 수산화물 공급원의 존재 하에 화학식 8A의 화합물을 가수 분해하는 것은 화학식 10C의 화합물을 제공한다.
일반 반응식 D의 변환을 위한 반응 조건은 하기의 일반 절차, 특히 일반 절차 C, F, G, H, 및 P에 제공된다.
일반 반응식 D는, -CH2R기를 갖는 질소와 테트라히드로나프티리딘기 사이에 5개 및 6개의 탄소 링커를 갖는 1C의 변이체로 시작함으로써, 화학식 10C의 화합물의 변이체를 제조하도록 변형될 수 있다. 화학식 10C의 화합물의 이러한 변이체는, 일반 반응식 D에 기술된 경로를 사용하면서, 1C를 5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄-1-아민 또는 6-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥산-1-아민으로 치환함으로써 합성할 수 있다. 6-옥소헵탄산 및 7-옥소옥탄산은, 적절한 촉매의 존재 하에 2-아미노니코틴알데히드와 축합한 다음 생성된 나프티리딘 고리를 화학 문헌에 공지된 절차를 사용하여 5,6,7,8-테트라히드로나프티리딘 고리로 수소화함으로써, 5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-펜탄산 및 5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-헥산산으로 각각 전환될 수 있다. 생성된 카르복실산은, 적합한 커플링 시약의 존재 하에 카르복실산을 적절한 암모니아 공급원과 커플링시킨 다음 환원시키는 것을 포함하는 2단계 절차에 의해, 1차 아민으로 전환될 수 있다.
화학식 1f의 화합물은 일반 반응식 E에 따라 제조될 수 있다. Het라는 표현을 포함하는 고리는 임의의 헤테로방향족 고리일 수 있는 것으로 이해된다.
일반 반응식 E
Figure pct00211
화학식 1a의 화합물을 가수 분해하는 것은 화학식 1b의 화합물을 제공하고, 이는 적합한 친전자체로 알킬화되어 화학식 1c의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 1c의 화합물의 환원 조건하에서의 탈보호는 화학식 1d의 화합물을 제공한다. 할로겐화 아렌과 화학식 1d의 화합물의 금속 촉매 교차 커플링은 화학식 1e의 화합물을 제공하며, 이는 산성 조건하에서 가수 분해되어 화학식 1f의 화합물을 제공할 수 있다.
일반 반응식 E의 변환을 위한 반응 조건은 하기의 일반 절차, 특히 일반 절차 Q, R, S, T, 및 U에 제공된다.
상기 반응식들은 적절한 시약 및 출발 물질의 선택에 의해 본 발명의 다양한 화합물에 도달하도록 변형될 수 있는 것으로 이해된다. 보호기들 및 이의 용도에 대한 일반적인 설명에 대해서는, 문헌[P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006]을 참조한다.
화학식 (I)에 따른 화합물 및 이의 염을 제조하는 추가적인 방법이 실시예에 제공된다. 당업자가 인식할 수 있는 바와 같이, 본원에서 교시된 제조 방법은, 예를 들어 목적하는 화합물을 제공할 출발 물질을 선택함으로써, 화학식 (I)의 범위 내에 속하는 추가 화합물을 제공하도록 조정될 수 있다.
약학적 조성물 및 제제
화학식 (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 또는 이의 염, 또는 도 1의 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 염, 또는 이의 혼합물을 비롯한 본원에 상술된 화합물 중 임의의 것의 약학적 조성물이 본 발명에 포함된다. 화학식 (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 또는 이의 염, 또는 도 1의 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 염, 또는 이의 혼합물을 비롯한 본원에 상술된 화합물 중 임의의 것의 약학적 조성물이 본 발명에 포함된다. 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 염, 또는 이의 혼합물의 약학적 조성물이 본 발명에 포함된다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 일 양태에서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 산 부가염, 예를 들어 무기산 또는 유기산으로 형성된 염이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구, 구강, 비경구, 비강, 국소 또는 직장 투여에 적합한 형태 또는 흡입 투여에 적합한 형태를 취할 수 있다. 일 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 본원에 상술된 화합물 중 임의의 것의 제어 방출을 위한 조성물이다.
본원에 상술된 화합물은, 일 양태에서, 정제된 형태일 수 있고, 정제된 형태의 화합물을 포함하는 조성물이 본원에 상술된다. 일 실시형태에서, 조성물은 35% 이하의 불순물을 가질 수 있으며, 여기서 상기 불순물은 상기 조성물의 대부분을 구성하는 화합물 또는 이의 염 이외의 화합물을 나타내며, 예를 들어, 도 1의 화합물로부터 선택된 화합물의 조성물은 35% 이하의 불순물을 함유할 수 있으며, 여기서 상기 불순물은 도 1의 화합물 또는 이의 염 이외의 화합물을 나타낸다. 일 실시형태에서, 조성물은 35% 이하의 불순물을 가질 수 있으며, 여기서 상기 불순물은 상기 조성물의 대부분을 구성하는 화합물 또는 이의 염 이외의 화합물을 나타내며, 예를 들어, 도 1의 화합물로부터 선택된 화합물의 조성물은 35% 이하의 불순물을 함유할 수 있으며, 여기서 상기 불순물은 도 1의 화합물 또는 이의 염 이외의 화합물을 나타낸다. 일 실시형태에서, 조성물은 25% 이하의 불순물을 함유할 수 있다. 일 실시형태에서, 조성물은 20% 이하의 불순물을 함유할 수 있다. 추가 실시형태에서, 본원에 상술된 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물은 실질적으로 순수한 화합물의 조성물로서 제공된다. "실질적으로 순수한" 조성물은 10% 이하의 불순물을 포함하며, 예를 들어 9%, 7%, 5%, 3%, 1%, 또는 0.5% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 상술된 화합물 또는 이의 염을 함유하는 조성물은 실질적으로 순수한 형태이다. 또 다른 변형예에서, 실질적으로 순수한 화합물 또는 이의 염의 조성물이 제공되며, 여기서 상기 조성물은 10% 이하의 불순물을 함유한다. 추가 변형예에서, 실질적으로 순수한 화합물 또는 이의 염의 조성물이 제공되며, 여기서 상기 조성물은 9% 이하의 불순물을 함유한다. 추가 변형예에서, 실질적으로 순수한 화합물 또는 이의 염의 조성물이 제공되며, 여기서 상기 조성물은 7% 이하의 불순물을 함유한다. 추가 변형예에서, 실질적으로 순수한 화합물 또는 이의 염의 조성물이 제공되며, 여기서 상기 조성물은 5% 이하의 불순물을 함유한다. 또 다른 변형예에서, 실질적으로 순수한 화합물 또는 이의 염의 조성물이 제공되며, 여기서 상기 조성물은 3% 이하의 불순물을 함유한다. 또 다른 변형예에서, 실질적으로 순수한 화합물 또는 이의 염의 조성물이 제공되며, 여기서 상기 조성물은 1% 이하의 불순물을 함유한다. 추가 변형예에서, 실질적으로 순수한 화합물 또는 이의 염의 조성물이 제공되며, 여기서 상기 조성물은 0.5% 이하의 불순물을 함유한다. 또 다른 변형예에서, 실질적으로 순수한 화합물의 조성물은, 상기 조성물이 10% 이하 또는 바람직하게는 5% 이하 또는 더욱 바람직하게는 3% 이하 또는 더욱 바람직하게는 1% 이하의 불순물 또는 가장 바람직하게는 0.5% 이하의 불순물을 함유함을 의미하며, 이 불순물은 상이한 입체 화학적 형태의 화합물 일 수 있다. 예를 들어, 실질적으로 순수한 (S) 화합물의 조성물은, 상기 조성물이 10% 이하 또는 5% 이하 또는 3% 이하 또는 1% 이하 또는 0.5% 이하의, 상기 화합물의 (R) 형태를 함유함을 의미한다.
일 변형예에서, 본원의 화합물은 인간과 같은 개체에 투여하기 위해 제조된 합성 화합물이다. 또 다른 변형예에서, 실질적으로 순수한 형태의 화합물을 함유하는 조성물이 제공된다. 또 다른 변형예에서, 본 발명은 본원에 상술된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 또 다른 변형예에서, 화합물을 투여하는 방법이 제공된다. 상기 정제된 형태, 약학적 조성물, 및 상기 화합물을 투여하는 방법은 본원에 상술된 임의의 화합물 또는 이의 형태에 적합하다.
본원에 상술된 화합물 또는 이의 염은, 경구, 점막(예를 들어 비강, 설하, 질, 구강 또는 직장), 비경구(예를 들어 근육내, 피하 또는 정맥내), 국소 또는 경피 전달 형태를 비롯한 임의의 이용가능한 전달 경로를 위해 제제화될 수 있다. 화합물 또는 이의 염은 적합한 담체와 함께 제제화되어, 정제, 캐플릿(caplet), 캡슐(예를 들어 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 탄성 젤라틴 캡슐), 카세제(cachet), 트로키(troche), 로젠지(lozenge), 검, 분산액, 좌약, 연고, 습포제(찜질제), 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 용액, 패치, 에어로졸(예를 들어 비강 스프레이 또는 흡입기), 젤, 현탁액(예를 들어 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유 유화액 또는 유중수 액체 유화액), 용액 및 엘릭서를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 전달 형태를 제공할 수 있다.
본원에 기술된 하나 또는 수개의 화합물 또는 이의 염은, 활성 성분으로서의 상기 화합물 또는 화합물들 또는 이의 염을 약학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어 상기에 언급된 것들과 조합함으로써, 약학적 제제와 같은 제제의 제조에 사용될 수 있다. 시스템의 치료적 형태(예를 들어 경피 패치 대 경구 정제)에 따라, 상기 담체는 다양한 형태일 수 있다. 또한, 약학적 제제는 방부제, 가용화제, 안정제, 재습윤제, 유화제, 감미료, 염료, 조절제 및 삼투압 조절용 염, 완충제, 코팅제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 상기 화합물을 포함하는 제제는 또한 유용한 치료 특성을 갖는 다른 물질을 함유할 수 있다. 약학적 제제는 공지된 약학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 제제는 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21st ed. (2005)]에서 찾을 수 있으며, 이 문헌은 원용에 의해 본원에 포함된다.
본원에 기술된 화합물은 일반적으로 허용가능한 경구 조성물의 형태, 예를 들어 정제, 코팅된 정제 및 경질 또는 연질 쉘 내의 젤 캡슐, 유화액 또는 현탁액으로 개체(예를 들어, 인간)에 투여될 수 있다. 이러한 조성물의 제조에 사용될 수 있는 담체의 예는 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아레이트 또는 이의 염 등이다. 연질 쉘을 갖는 젤 캡슐을 위한 허용가능한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 또한, 약학적 제제는 방부제, 가용화제, 안정제, 재습윤제, 유화제, 감미료, 염료, 조절제 및 삼투압 조절용 염, 완충제, 코팅제 또는 항산화제를 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 화합물은 PERRIGO®(미시간주 Allegan)로부터의 액체 비히클 ORA-SWEET® - 이는 정제수, 글리세린, 소르비톨, 나트륨 사카린, 잔탄 검 및 향료의 성분을 가지고, 시트르산 및 시트르산 나트륨으로 완충되고, 메틸파라벤(0.03%), 소르빈산칼륨(0.1%) 및 프로필파라벤(0.008%)으로 보존된 시럽 비히클임 -; 또는 ORA-SWEET®과 물의 50:50 혼합물과 같이 임의의 비율의 ORA-SWEET®과 물의 혼합물로 투여될 수 있다. 사용되는 물은 약학적으로 허용가능한 등급의 물, 예를 들어 멸균수이어야 한다.
본원에 기술된 화합물 중 임의의 것은 기술된 임의의 투여 형태의 정제로 제제화될 수 있으며, 예를 들어 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 10 mg 정제로서 제제화될 수 있다.
본원에 제공된 화합물을 포함하는 조성물이 또한 기술된다. 일 변형예에서, 상기 조성물은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 또 다른 변형예에서, 실질적으로 순수한 화합물의 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 인간용 또는 수의학용 의약으로서 사용하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 본원에 기술된 방법에 사용하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 본원에 기술된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 것이다.
사용 방법
본 발명의 화합물 및 조성물, 예를 들어 본원에 제공된 임의의 화학식의 화합물 또는 이의 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 약학적 조성물은 본원에 제공된 투여 및 치료 방법에 사용될 수 있다. 상기 화합물 및 조성물은 또한 시험관내 방법, 예를 들어 스크리닝 목적을 위해 및/또는 품질 관리 분석을 수행하기 위해 화합물 또는 조성물을 세포에 투여하는 시험관내 방법에 사용될 수 있다.
일 양태에서, 본원은 이를 필요로 하는 개체에서 섬유성 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 치료적 유효량의, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 도 1의 화합물 번호 1 내지 66으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 양태에서, 본원은 이를 필요로 하는 개체에서 섬유성 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 치료적 유효량의, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 화합물 번호 1 내지 147로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 양태에서, 본원은 이를 필요로 하는 개체에서 섬유성 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 치료적 유효량의, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 화합물 번호 1 내지 665로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 양태에서, 본원은 이를 필요로 하는 개체에서 섬유성 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 치료적 유효량의, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 화합물 번호 1 내지 780으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 양태에서, 본원은 이를 필요로 하는 개체에서 섬유성 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 치료적 유효량의, 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 양태에서 상기 개체는 인간이다. 상기 개체, 예를 들어 인간은 치료를 필요로 할 수 있으며, 예를 들어 섬유성 질환에 걸렸거나 걸린 것으로 의심되는 인간일 수 있다.
또 다른 양태에서, 본원은 섬유성 질환이 발생할 위험이 있는 개체(예를 들어, 인간)에서 섬유성 질환의 발병 및/또는 발생을 지연시키는 방법을 제공한다. 지연된 발생은, 개체에 섬유성 질환이 발생하지 않은 경우, 예방을 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 일 양태에서 섬유성 질환이 발생할 위험이 있는 개체는 섬유성 질환 발생에 대한 하나 이상의 위험 인자를 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심된다. 섬유성 질환의 위험 인자는, 개체의 연령(예를 들어 중년기 또는 노년), 염증의 존재, 섬유성 질환의 발생과 관련된 하나 이상의 유전적 요소의 존재, 섬유증에 대한 감수성 증가와 관련된 것으로 여겨지는 약물 치료 또는 수술(예를 들어 방사선학) 또는 섬유증과 관련된 것으로 여겨지는 의학적 병태와 같은 병력, 흡연 이력, 직업적 및/또는 환경적 인자의 존재, 예를 들어 섬유성 질환의 발생과 관련된 오염 물질에 대한 노출을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 섬유성 질환이 발생할 위험이 있는 개체는 NAFLD, NASH, CKD, 경피증, 크론병, NSIP, PSC, PBC에 걸렸거나 걸린 것으로 의심되는 개체이거나, 또는 심근 경색에 걸렸거나 걸린 것으로 의심되는 개체이다. 일부 실시형태에서, 섬유성 질환이 발생할 위험이 있는 개체는 건선에 걸렸거나 걸린 것으로 의심되는 개체이다.
일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 조직, 예를 들어 폐(폐 섬유증), 간, 피부, 심장(심장 섬유증), 신장(신장 섬유증) 또는 위장관(위장 섬유증)의 섬유증이다.
일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 폐 섬유증(예를 들어 IPF), 간 섬유증, 피부 섬유증, 경피증, 심장 섬유증, 신장 섬유증, 위장 섬유증, 원발성 경화성 담관염, 또는 담즙성 섬유증(예를 들어 PBC)이다. 일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 폐 섬유증(예를 들어 IPF), 간 섬유증, 피부 섬유증, 건선, 경피증, 심장 섬유증, 신장 섬유증, 위장 섬유증, 원발성 경화성 담관염, 또는 담즙성 섬유증(예를 들어 PBC)이다. 일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 건선이다.
일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 폐 섬유증, 예를 들어 특발성 폐 섬유증(IPF)이다. 일부 실시형태에서, 상기 폐 섬유증은 예를 들어, 간질성 폐 질환, 방사선 유발 폐 섬유증, 또는 전신 경화증 관련 간질성 폐 질환이다.
일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 원발성 경화성 담관염, 또는 담즙성 섬유증이다. 일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 원발성 담즙 담관염(원발성 담즙 간경변으로도 알려짐) 또는 쓸개즙 폐쇄증이다.
일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 섬유성 비특이성 간질성 폐렴(NSIP)이다.
일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 간 섬유증, 예를 들어 감염성 간 섬유증(HCV, HBV와 같은 병원체 또는 기생충으로부터 유래하며, 예를 들어 주혈흡충병), NASH, 알코올성 지방증 유발 간 섬유증 및 간경변이다. 일부 실시형태에서, 상기 간 섬유증은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)이다. 일부 실시형태에서, 상기 간 섬유증은 NASH이다.
일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 담도 섬유증이다.
일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 신장 섬유증, 예를 들어 당뇨병성 신경화증, 고혈압성 신경화증, 국소 분절 사구체 경화증("FSGS"), 및 조영제 유발 신증으로 인한 급성 신장 손상이다. 여러 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신장 질환 또는 만성 신장 질환이다.
일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 사구체 신염, 말기 신장 질환, 청력 상실, 눈 수정체의 변화, 혈뇨 또는 단백뇨 중 하나 이상을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 알포트 증후군이다.
일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 전신 및 국소 경화증 또는 경피증, 켈로이드 및 비후 반흔, 또는 수술 후 유착이다. 일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 경피증 또는 전신 경화증이다.
일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 죽상동맥경화증 또는 재발협착증이다.
일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 위장 섬유증, 예를 들어 크론병이다.
일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 심장 섬유증, 예를 들어 심근 경색 후 섬유증 및 유전성 심근병증이다.
일부 실시형태에서, 상기 섬유성 질환은 건선이다.
일부 실시형태에서, 방법은 이를 필요로 하는 대상에서 적어도 하나의 인테그린의 활성을 조절하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은 αVβ6의 활성을 조절하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 αVβ1의 활성을 조절하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 αVβ1 및 αVβ6의 활성을 조절하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 적어도 하나의 인테그린의 활성을 조절하는 단계는, 예를 들어 상기 적어도 하나의 인테그린을 억제하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은, 상기 대상에서 상기 적어도 하나의 인테그린, 예를 들어 αVβ1 및 αVβ6 중 적어도 하나의 활성을 조절하는 데 효과적인 양의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 인테그린의 활성을 조절할 필요가 있는 대상은 본원에 기술된 섬유성 질환 또는 병태 중 임의의 것에 걸려 있을 수 있다. 예를 들어, 상기 섬유성 질환 또는 병태는 특발성 폐 섬유증, 간질성 폐 질환, 방사선 유발 폐 섬유증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 간질환 유발 섬유증, 알포트 증후군, 원발성 경화성 담관염, 원발성 담즙 담관염(원발성 담즙 간경변으로도 알려짐), 쓸개즙 폐쇄증, 전신 경화증 관련 간질성 폐 질환, 경피증(전신 경화증으로도 알려짐), 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신장 질환, 국소 분절 사구체 경화증, 만성 신장 질환 또는 크론병을 포함할 수 있다. 섬유성 질환 또는 병태는 건선을 포함할 수 있다. 상기 방법은, 상기 대상에서 상기 적어도 하나의 인테그린, 예를 들어 αVβ1 및 αVβ6 중 적어도 하나의 활성을 조절하는 데 효과적인 양의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 대상은 NASH의 치료를 필요로 한다. 상기 방법은, 상기 대상에서 상기 적어도 하나의 인테그린, 예를 들어 αVβ1 및 αVβ6 중 적어도 하나의 활성을 조절하는 데 효과적인 양의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 대상은 IPF의 치료를 필요로 한다.
상기 섬유성 질환은 주로 αVβ6에 의해 매개될 수 있으며, 예를 들어 상기 섬유성 질환은 특발성 폐 섬유증 또는 신장 섬유증을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 방법은 IPF와 같은 αVβ6에 의해 주로 매개되는 병태를 치료하기 위해 αVβ6의 활성을 조절하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 섬유성 질환은 주로 αVβ1에 의해 매개될 수 있으며, 예를 들어 상기 섬유성 질환은 NASH를 포함할 수 있다. 따라서, 상기 방법은 NASH와 같은 αVβ1에 의해 주로 매개되는 병태를 치료하기 위해 αVβ1의 활성을 조절하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 섬유성 질환은 αVβ1 및 αVβ6에 의해 매개될 수 있으며, 예를 들어 상기 섬유성 질환은 PSC 또는 쓸개즙 폐쇄증을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 방법은 αVβ1 및 αVβ6 둘 모두에 의해 매개되는 병태를 치료하기 위해 αVβ1 및 αVβ6의 활성을 조절하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 화합물은 αVβ1의 조절제, 예를 들어 억제제일 수 있다. 상기 화합물은 αVβ6의 조절제, 예를 들어 억제제일 수 있다. 상기 화합물은 αVβ1 및 αVβ6의 이중 조절제, 예를 들어 이중 억제제, 예를 들어 이중 선택적 억제제일 수 있다. 예를 들어, 표 B-3은 일부 예시적인 화합물이 주로 αVβ6보다 αVβ1을 억제하고, 일부 예시적인 화합물이 주로 αVβ1보다 αVβ6을 억제하고, 일부 예시적인 화합물이 유사하게 αVβ1 및 αVβ6을 억제하며, 예를 들어 "이중 αVβ1/αVβ6 억제제"를 고려될 수 있음을 보여준다.
αVβ1 인테그린 및 αVβ6 인테그린 중 하나 또는 둘 모두의 활성을 조절 또는 억제하여 섬유성 질환에 걸린 대상을 치료하는 것은, αVβ1 인테그린, αVβ6 인테그린, 또는 αVβ1 인테그린 및 αVβ6 인테그린이, 상기 대상에서 상기 섬유성 질환을 치료하기에 충분한 정도로 조절되거나 억제됨을 나타낸다.
일 양태에서, 본원은, 섬유성 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 (A), 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 도 1의 화합물 번호 1 내지 66으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일 양태에서, 본원은, 섬유성 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 (A), 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 화합물 번호 1 내지 147으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일 양태에서, 본원은, 섬유성 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 (A), 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 화합물 번호 1 내지 665으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일 양태에서, 본원은, 섬유성 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 (A), 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 화합물 번호 1 내지 780으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본원은 또한, 섬유성 질환 치료용 약제 제조에서의, 화학식 (A), 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 도 1의 화합물 번호 1 내지 66으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본원은 또한, 섬유성 질환 치료용 약제 제조에서의, 화학식 (A), 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 화합물 번호 1 내지 147으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본원은 또한, 섬유성 질환 치료용 약제 제조에서의, 화학식 (A), 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 화합물 번호 1 내지 665으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본원은 또한, 섬유성 질환 치료용 약제 제조에서의, 화학식 (A), 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 화합물 번호 1 내지 780으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 변형, 예를 들어 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 도 1의 화합물 번호 1 내지 66으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에 개시된 투여 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 대상체는 치료를 필요로 하는 적어도 하나의 조직을 가지고, 상기 조직은 αVβ1 인테그린 활성 및/또는 발현; αVβ6 인테그린 활성 및/또는 발현; pSMAD/SMAD 값; 새로운 콜라겐 형성 또는 축적; 총 콜라겐; 및 유형 I 콜라겐 유전자 Col1a1 발현의 적어도 하나의 상승된 수준을 가지며; 상기 수준은 조직의 건강한 상태에 비해 상승된다. 일부 실시형태에서, 상기 대상에서의 적어도 하나의 조직은 폐 조직, 간 조직, 피부 조직, 심장 조직, 신장 조직, 위장 조직, 담낭 조직 및 담관 조직 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조직은 조직의 건강한 상태에 비해 상승된 pSMAD2/SMAD2 값 또는 상승된 pSMAD3/SMAD3 값을 갖는다.
αVβ1 인테그린 활성 및/또는 발현; αVβ6 인테그린 활성 및/또는 발현; pSMAD/SMAD 값; 새로운 콜라겐 형성 또는 축적; 총 콜라겐; 및 유형 I 콜라겐 유전자 Col1a1 발현의 값을 결정하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 생검 샘플과 같은 조직 샘플의 항체 검정과 같은 예시적인 방법이 실시예에 개시되어 있다.
일부 실시형태에서, 방법은 대상체에서의 αVβ6 인테그린 활성 및/또는 발현과 비교하여 αVβ1 인테그린 활성 및/또는 발현을 선택적으로 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 방법은 대상체에서의 αVβ1 인테그린 활성 및/또는 발현과 비교하여 αVβ6 인테그린 활성 및/또는 발현을 선택적으로 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 방법은 대상체에서 적어도 하나의 다른 αV-함유 인테그린과 비교하여 αVβ1 인테그린 및 αVβ6 인테그린 활성 및/또는 발현을 모두 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 섬유아세포에서의 αVβ1 인테그린의 활성은 대상체에서 감소된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 상피 세포에서의 αVβ6 인테그린의 활성은 대상체에서 감소된다.
또 다른 양태에서, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 변형, 예를 들어 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 도 1의 화합물 번호 1 내지 66으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에 개시된 투여 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 대상체는 치료를 필요로 하는 적어도 하나의 조직을 가지고, 상기 조직은 αVβ1 인테그린 활성 및/또는 발현; αVβ6 인테그린 활성 및/또는 발현; pSMAD/SMAD 값; 새로운 콜라겐 형성 또는 축적; 총 콜라겐; 및 유형 I 콜라겐 유전자 Col1a1 발현의 적어도 하나의 상승된 수준을 가지며; 상기 수준은 조직의 건강한 상태에 비해 상승된다. 일부 실시형태에서, 상기 대상에서의 적어도 하나의 조직은 폐 조직, 간 조직, 피부 조직, 심장 조직, 신장 조직, 위장 조직, 담낭 조직 및 담관 조직 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조직은 조직의 건강한 상태에 비해 상승된 pSMAD2/SMAD2 값 또는 상승된 pSMAD3/SMAD3 값을 갖는다.
αVβ1 인테그린 활성 및/또는 발현; αVβ6 인테그린 활성 및/또는 발현; pSMAD/SMAD 값; 새로운 콜라겐 형성 또는 축적; 총 콜라겐; 및 유형 I 콜라겐 유전자 Col1a1 발현의 값을 결정하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 생검 샘플과 같은 조직 샘플의 항체 검정과 같은 예시적인 방법이 실시예에 개시되어 있다.
일부 실시형태에서, 방법은 대상체에서의 αVβ6 인테그린 활성 및/또는 발현과 비교하여 αVβ1 인테그린 활성 및/또는 발현을 선택적으로 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 방법은 대상체에서의 αVβ1 인테그린 활성 및/또는 발현과 비교하여 αVβ6 인테그린 활성 및/또는 발현을 선택적으로 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 방법은 대상체에서 적어도 하나의 다른 αV-함유 인테그린과 비교하여 αVβ1 인테그린 및 αVβ6 인테그린 활성 및/또는 발현을 모두 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 섬유아세포에서의 αVβ1 인테그린의 활성은 대상체에서 감소된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 상피 세포에서의 αVβ6 인테그린의 활성은 대상체에서 감소된다.
또한, 대상체에서 소분자의 항섬유화 활성을 특성화하는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은, 잠복 관련 펩티드-TGF-β로부터 형질전환 성장 인자 β(TGF-β)를 활성화할 수 있는 적어도 하나의 인테그린의 존재를 특징으로 하는 제1 생세포 샘플을 대상체로부터 제공하는 단계; 상기 제1 생세포 샘플에서 제1 pSMAD/SMAD 값을 결정하는 단계; 대상체에게 상기 소분자를 투여하는 단계; 상기 제1 생세포 샘플과 동일한 대상체 조직에서 채취된 제2 생세포 샘플을 대상체로부터 제공하는 단계; 상기 제2 생세포 샘플에서 제2 pSMAD/SMAD 값을 결정하는 단계; 및 상기 제2 pSMAD/SMAD 값을 상기 제1 pSMAD/SMAD 값과 비교함으로써 대상체에서 소분자의 항섬유증 활성을 특성화하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 소분자는 본원에 개시된 화합물이고, 선택적으로 본원에 개시된 투여 형태이다.
일부 실시형태에서, 각각의 생세포 샘플은 대상체의 조직으로부터 유래된 복수의 세포, 또는 대상체의 조직과 연관된 복수의 대식세포이다. 일부 실시형태에서, 상기 조직은 폐 조직, 간 조직, 피부 조직, 심장 조직, 신장 조직, 위장 조직, 담낭 조직 및 담관 조직 중 하나를 포함한다. 일부 실시형태에서, 각각의 생세포 샘플은 대상체의 기관지폐포 세척액으로부터 유래된 복수의 폐포 대식세포를 포함한다.
일부 실시형태에서, 방법은 복수의 대식세포를 복수의 폐포 대식세포로서 포함하는 기관지폐포 세척액을 생성하는 데 효과적인 대상체의 폐에 기관지폐포 세척을 수행하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 특발성 폐 섬유증(IPF), 간질성 폐 질환, 방사선 유발 폐 섬유증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 간질환 유발 섬유증, 알포트 증후군, 원발성 경화성 담관염(PSC), 원발성 담즙 담관염, 쓸개즙 폐쇄증, 전신 경화증 관련 간질성 폐 질환, 경피증, 당뇨병성 신경증, 당뇨병성 신장 질환, 국소 분절 사구체 경화증, 만성 신장 질환 및 크론병으로 구성된 군으로부터 선택된 섬유성 질환에 걸려 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 섬유성 건선 질환에 결려 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 특발성 폐 섬유증(IPF), 간질성 폐 질환, 방사선 유발 폐 섬유증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 간질환 유발 섬유증, 알포트 증후군, 원발성 경화성 담관염(PSC), 원발성 담즙 담관염, 쓸개즙 폐쇄증, 전신 경화증 관련 간질성 폐 질환, 경피증, 당뇨병성 신경증, 당뇨병성 신장 질환, 국소 분절 사구체 경화증, 만성 신장 질환 및 크론병으로 구성된 군으로부터 선택된 섬유성 질환으로 진단된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 약 55세 이상, 약 60세 이상, 약 65세 이상, 약 70세 이상, 또는 약 75세 이상의 연령에 섬유성 질환, 예를 들어 특발성 폐 섬유증(IPF) 또는 건선으로 진단된다.
일부 실시형태에서, 대상체는 성별-연령-생리학(GAP) 지수 시스템에 기초한 GAP 단계 I의 성별-연령-생리학(GAP) 단계를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GAP 단계 II의 GAP 단계를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GAP 단계 III의 GAP 단계를 갖는다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 인테그린은 αV를 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 인테그린은 αVβ1을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 인테그린은 αVβ6을 포함한다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 생세포에서 제1 pSMAD/SMAD 값을 결정하는 단계는, pSMAD2/SMAD2 값 또는 pSMAD3/SMAD3 값을 결정하는 것을 포함하고; 적어도 하나의 생세포를 소분자와 접촉시킨 후 적어도 하나의 생세포에서 제2 pSMAD/SMAD 값을 결정하는 단계는 pSMAD2/SMAD2 값 또는 pSMAD3/SMAD3 값을 결정하는 것을 포함한다.
또한, 필요로 하는 대상체에서 섬유성 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은, 잠복 관련 펩티드-TGF-β로부터 형질전환 성장 인자 β(TGF-β)를 활성화할 수 있는 적어도 하나의 인테그린을 갖는 제1 생세포 샘플을 대상체로부터 제공하는 단계; 상기 제1 생세포 샘플에서 제1 pSMAD/SMAD 값을 결정하는 단계; 대상체에게 상기 소분자를 투여하는 단계; 상기 제1 생세포 샘플과 동일한 대상체 조직에서 채취된 제2 생세포 샘플을 대상체로부터 제공하는 단계; 상기 제2 생세포 샘플에서 제2 pSMAD/SMAD 값을 결정하는 단계; 상기 제2 pSMAD/SMAD 값을 상기 제1 pSMAD/SMAD 값과 비교하는 단계; 및 상기 제2 pSMAD/SMAD 값이 상기 제1 pSMAD/SMAD 값보다 낮은 경우 대상체에게 상기 소분자를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 소분자는 본원에 개시된 화합물 또는 그의 염이고, 선택적으로 본원에 개시된 투여 형태이다. 일부 실시형태에서, 제1 생세포 샘플은 소분자로 치료하기 전에 대상체로부터 얻는다.
일부 실시형태에서, 각각의 생세포 샘플은 대상체의 조직으로부터 유래된 복수의 세포, 또는 대상체의 조직과 연관된 복수의 대식세포이다. 일부 실시형태에서, 상기 조직은 폐 조직, 간 조직, 피부 조직, 심장 조직, 신장 조직, 위장 조직, 담낭 조직 및 담관 조직 중 하나를 포함한다. 일부 실시형태에서, 각각의 생세포 샘플은 대상체의 기관지폐포 세척액으로부터 유래된 복수의 폐포 대식세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 복수의 대식세포를 복수의 폐포 대식세포로서 포함하는 기관지폐포 세척액을 생성하는 데 효과적인 대상체의 폐에 기관지폐포 세척을 수행하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 특발성 폐 섬유증(IPF), 간질성 폐 질환, 방사선 유발 폐 섬유증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 간질환 유발 섬유증, 알포트 증후군, 원발성 경화성 담관염(PSC), 원발성 담즙 담관염, 쓸개즙 폐쇄증, 전신 경화증 관련 간질성 폐 질환, 경피증, 당뇨병성 신경증, 당뇨병성 신장 질환, 국소 분절 사구체 경화증, 만성 신장 질환 및 크론병으로 구성된 군으로부터 선택된 섬유성 질환에 걸린 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 건선에 걸린 것을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 인테그린은 αV를 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 인테그린은 αVβ1을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 인테그린은 αVβ6을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제1 생세포에서 제1 pSMAD/SMAD 값을 결정하는 단계는, pSMAD2/SMAD2 값 또는 pSMAD3/SMAD3 값을 결정하는 것을 포함하고; 제1 생세포 샘플을 소분자와 접촉시킨 후 적어도 하나의 생세포에서 제2 pSMAD/SMAD 값을 결정하는 단계는 pSMAD2/SMAD2 값 또는 pSMAD3/SMAD3 값을 결정하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본원은, 개체에서 αVβ6 인테그린을 억제하는 방법을 제공하며, 이는 화학식 (A), 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 도 1의 화합물 번호 1 내지 66으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본원은, 개체에서 αVβ6 인테그린을 억제하는 방법을 제공하며, 이는 화학식 (A), 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 화합물 번호 1 내지 147으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본원은, 개체에서 αVβ6 인테그린을 억제하는 방법을 제공하며, 이는 화학식 (A), 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 화합물 번호 1 내지 665으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본원은, 개체에서 αVβ6 인테그린을 억제하는 방법을 제공하며, 이는 화학식 (A), 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 화합물 번호 1 내지 780으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본원은 또한, 세포에서 TGFβ 활성화를 억제하는 방법을 제공하며, 이는 화학식 (A), 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 도 1의 화합물 번호 1 내지 66으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 세포에 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본원은, 세포에서 TGFβ 활성화를 억제하는 방법을 제공하며, 이는 화학식 (A), 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 화합물 번호 1 내지 147으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 세포에 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본원은, 세포에서 TGFβ 활성화를 억제하는 방법을 제공하며, 이는 화학식 (A), 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 화합물 번호 1 내지 665으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 세포에 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본원은, 세포에서 TGFβ 활성화를 억제하는 방법을 제공하며, 이는 화학식 (A), 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 화합물 번호 1 내지 780으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 세포에 투여하는 단계를 포함한다.
본원은 또한, 이를 필요로 하는 개체에서 αVβ6 인테그린을 억제하는 방법을 제공하며, 이는 화학식 (A), 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 도 1의 화합물 번호 1 내지 66으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원은 또한, 이를 필요로 하는 개체에서 αVβ6 인테그린을 억제하는 방법을 제공하며, 이는 화학식 (A), 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 화합물 번호 1 내지 147으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원은 또한, 이를 필요로 하는 개체에서 αVβ6 인테그린을 억제하는 방법을 제공하며, 이는 화학식 (A), 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 화합물 번호 1 내지 665으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원은 또한, 이를 필요로 하는 개체에서 αVβ6 인테그린을 억제하는 방법을 제공하며, 이는 화학식 (A), 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 화합물 번호 1 내지 780으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 방법 중 하나에서, 상기 화합물은 선택적 αVβ6 인테그린 억제제이다. 이러한 방법 중 다른 것에서, 상기 화합물은 α4β1, αVβ8 및/또는 α2β3 인테그린을 실질적으로 억제하지 않는다. 이러한 방법 중 또 다른 것에서, 상기 화합물은 αVβ6 인테그린을 억제하지만 α4β1 인테그린은 실질적으로 억제하지 않는다. 이러한 방법 중 또 다른 것에서, 상기 화합물은 αVβ6 인테그린을 억제하지만 αVβ8 인테그린은 실질적으로 억제하지 않는다. 이러한 방법 중 추가적인 것에서, 상기 화합물은 αVβ6 인테그린을 억제하지만 α2β3 인테그린은 실질적으로 억제하지 않는다. 일 양태에서, 본원은 이를 필요로 하는 개체에서 αVβ6 인테그린, 및 αVβ1, αVβ3, αVβ5, α2β1, α3β1, α6β1, α7β1 및 α11β1 인테그린 중 하나 이상을 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본원은 αVβ6 인테그린 및 αVβ1 인테그린을 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본원은 αVβ6 인테그린, αVβ3 인테그린 및 αVβ5 인테그린을 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본원은 αVβ6 인테그린 및 α2β1 인테그린을 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본원은 αVβ6 인테그린, α2β1 인테그린 및 α3β1 인테그린을 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본원은 αVβ6 인테그린 및 α6β1 인테그린을 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본원은 αVβ6 인테그린 및 α7β1 인테그린을 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본원은 αVβ6 인테그린 및 α11β1 인테그린을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 실시형태들 모두에서, 일 양태에서, 상기 억제 방법은 이를 필요로 하는 개체, 예를 들어 섬유성 질환에 걸렸거나 걸린 것으로 의심되는 개체를 위한 것이며, 상기 방법은 화학식 (A), 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 도 1의 화합물 번호 1 내지 66으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 실시형태들 모두에서, 일 양태에서, 상기 억제 방법은 이를 필요로 하는 개체, 예를 들어 섬유성 질환에 걸렸거나 걸린 것으로 의심되는 개체를 위한 것이며, 상기 방법은 화학식 (A), 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 화합물 번호 1 내지 147으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 실시형태들 모두에서, 일 양태에서, 상기 억제 방법은 이를 필요로 하는 개체, 예를 들어 섬유성 질환에 걸렸거나 걸린 것으로 의심되는 개체를 위한 것이며, 상기 방법은 화학식 (A), 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 화합물 번호 1 내지 665으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 실시형태들 모두에서, 일 양태에서, 상기 억제 방법은 이를 필요로 하는 개체, 예를 들어 섬유성 질환에 걸렸거나 걸린 것으로 의심되는 개체를 위한 것이며, 상기 방법은 화학식 (A), 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 화합물 번호 1 내지 780으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
화학식 (A)의 화합물은 화학식 (I) 및 화학식 (I)의 변형에 대해 본원에 언급된 조성물, 방법 및 용도 중 임의의 것에 사용될 수 있다.
기술된 방법 중 임의의 것에서, 일 양태에서, 상기 개체는 인간, 예를 들어 상기 방법을 필요로 하는 인간이다. 상기 개체는 섬유성 질환 진단을 받았거나 섬유성 질환에 걸린 것으로 의심되는 인간일 수 있다. 상기 개체는 검출 가능한 질병은 없지만 섬유성 질병 발생에 대한 하나 이상의 위험 인자를 가진 인간일 수 있다.
또한, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제; 및 화학식 (A), 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 화합물 번호 1 내지 780으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 단위 용량을 포함하는, 매일 투여를 위해 구성된 투여 형태가 제공된다.
단위 용량, 예컨대 매일 투여를 위한 단위 용량은 약 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 또는 125 mg의 화합물, 또는 위의 값 중 임의의 두 값 사이의 범위, 예컨대 약 1-125, 1-5, 2.5-7.5, 5-15, 10-15, 10-20, 10-25, 10-30, 10-35, 10-40, 10-50, 10-75, 15-20, 15-25, 15-30, 15-35, 15-40, 15-50, 15-75, 20-25, 20-30, 20-35, 20-40, 20-50, 20-75, 25-30, 25-35, 25-40, 25-50, 25-75, 30-35, 30-40, 30-50, 30-75, 35-40, 35-50, 35-75, 40-50, 40-75, 50-75, 50-100, 60-85, 70-90, 70-100, 80-125, 90-125, 또는 100-125 mg의 화합물을 포함할 수 있다.
단위 용량, 예컨대 매일 투여를 위한 단위 용량은 약 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 150, 175, 200, 225, 또는 250 mg의 화합물, 또는 위의 값 중 임의의 두 값 사이의 범위, 예컨대 1-125, 1-250, 1-5, 2.5-7.5, 5-15, 10-15, 10-20, 10-25, 10-30, 10-35, 10-40, 10-50, 10-75, 15-20, 15-25, 15-30, 15-35, 15-40, 15-50, 15-75, 20-25, 20-30, 20-35, 20-40, 20-50, 20-75, 25-30, 25-35, 25-40, 25-50, 25-75, 30-35, 30-40, 30-50, 30-75, 35-40, 35-50, 35-75, 40-50, 40-75, 50-75, 50-100, 50-150, 50-250, 60-85, 70-90, 70-100, 80-125, 90-125, 100-125, 100-150, 100-200, 125-175, 100-225, 100-250, 및 150-250 mg의 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단위 용량은 10 mg일 수 있다. 단위 용량은 15 mg일 수 있다. 단위 용량은 20 mg일 수 있다. 단위 용량은 30 mg일 수 있다. 단위 용량은 40 mg일 수 있다. 단위 용량은 50 mg일 수 있다. 단위 용량은 60 mg일 수 있다. 단위 용량은 70 mg일 수 있다. 단위 용량은 75 mg일 수 있다. 단위 용량은 80 mg일 수 있다. 단위 용량은 90 mg일 수 있다. 단위 용량은 100 mg일 수 있다. 단위 용량은 110 mg일 수 있다. 단위 용량은 120 mg일 수 있다. 단위 용량은 125 mg일 수 있다. 단위 용량은 150 mg일 수 있다. 단위 용량은 175 mg일 수 있다. 단위 용량은 200 mg일 수 있다. 단위 용량은 225 mg일 수 있다. 단위 용량은 250 mg일 수 있다.
단위 용량, 예컨대 매일 투여를 위한 단위 용량은 개체에 투여 시 약: 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 또는 1500 중 하나의 이상 또는 초과; 위의 농도들 중 임의의 2개 사이의 범위, 예컨대 700-1500, 700-900, 800-1300, 750-950, 800-1000, 850-950, 850-1050, 900-1400, 900-1300, 900-1200, 900-1100, 950-1050, 950-1400, 950-1150, 1000-1400, 1000-1300, 1000-1200 등의 ng/mL의 개체의 혈장 내 Cmax를 생성하기에 효과적인 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, Cmax는 약 700 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 약 750 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 약 800 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 약 850 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 900 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 약 950 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 약 1000 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 약 1050 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 약 1100 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 약 1200 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 약 1300 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 약 1400 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 약 1500 ng/mL 이상일 수 있다.
단위 용량, 예컨대 매일 투여를 위한 단위 용량은 개체에게 투여 시 개체의 혈장 내 Cmax(ng/mL)를 생성하기에 효과적인 양으로 화합물을 포함할 수 있으며, 상기 Cmax는 약: 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 중 하나의 이상, 위의 백분율들 중 임의의 2개 사이의 범위, 예컨대 50-100, 60-90, 70-90, 75-95 등의 개체의 αVβ6 또는 αVβ1의 백분율을 억제하기에 효과적인 혈장-조정된 농도에 대응한다. 일부 실시형태에서, 화합물은 이중 αVβ6 및 αVβ1 억제제일 수 있고, Cmax는 개체에서 αVβ6 및 αVβ1 각각의 백분율을 억제하기에 효과적인 혈장-조정된 농도에 대응할 수 있으며, 각 백분율은 위의 백분율들, 또는 위의 백분율들 임의의 2개 사이의 범위 중에서 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 혈장-조정된 농도는 αVβ6을 적어도 약 50% 억제하기에 효과적일 수 있다. 혈장-조정된 농도는 αVβ6을 적어도 약 60% 억제하기에 효과적일 수 있다. 혈장-조정된 농도는 αVβ6을 적어도 약 70% 억제하기에 효과적일 수 있다. 혈장-조정된 농도는 αVβ6을 적어도 약 80% 억제하기에 효과적일 수 있다. 혈장-조정된 농도는 αVβ6을 적어도 약 90% 억제하기에 효과적일 수 있다. 또한, 예를 들어, 혈장-조정된 농도는 αVβ1을 적어도 약 50% 억제하기에 효과적일 수 있다. 혈장-조정된 농도는 αVβ1을 적어도 약 60% 억제하기에 효과적일 수 있다. 혈장-조정된 농도는 αVβ1을 적어도 약 70% 억제하기에 효과적일 수 있다. 혈장-조정된 농도는 αVβ1을 적어도 약 80% 억제하기에 효과적일 수 있다. 혈장-조정된 농도는 αVβ1을 적어도 약 90% 억제하기에 효과적일 수 있다. "대상체의 각 αVβ6 및/또는 αVβ1의 백분율, 각 백분율은 독립적으로 선택됨"이라는 표현은 대안적으로 단일 αVβ6 억제제 및 대응 백분율, 단일 αVβ1 억제제 및 대응 백분율, 또는 이중 αVβ6/αVβ6 억제제 및 대응하는 독립적으로 선택된 백분율을 의미한다.
또한, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제; 및 화학식 (A), 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 화합물 번호 1 내지 780으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 단위 용량을 포함하는, 매일 투여를 위해 구성된 투여 형태가 제공된다.
다양한 실시형태에서, 용량, 예를 들어 단위 용량, 예컨대 매일 투여를 위한 단위 용량은 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 140, 150, 160, 170, 175, 180, 190, 200, 225, 240, 250, 275, 300, 320, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 480, 500, 525, 550, 560, 575, 600, 625, 640, 650, 675, 700, 720, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 880, 900, 925, 950, 960, 975, 1000, 1025, 또는 1040 밀리그램 중 하나, 또는 약 이들 값 중 하나의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 용량은 10 mg 또는 약 10 mg의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 용량은 15 mg 또는 약 15 mg의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 용량은 20 mg 또는 약 20 mg의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 용량은 30 mg 또는 약 30 mg의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 용량은 40 mg 또는 약 40 mg의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 용량은 50 mg 또는 약 50 mg의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 용량은 75 mg 또는 약 75 mg의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 용량은 80 mg 또는 약 80 mg의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 용량은 100 mg 또는 약 100 mg의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 용량은 120 mg 또는 약 120 mg의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 용량은 160 mg 또는 약 160 mg의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 용량은 240 mg 또는 약 240 mg의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 용량은 320 mg 또는 약 320 mg의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 용량은 400 mg 또는 약 400 mg의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 용량은 480 mg 또는 약 480 mg의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 용량은 560 mg 또는 약 560 mg의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 용량은 640 mg 또는 약 640 mg의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 용량은 720 mg 또는 약 720 mg의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 용량은 800 mg 또는 약 800 mg의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 용량은 880 mg 또는 약 880 mg의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 용량은 960 mg 또는 약 960 mg의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 용량은 1040 mg 또는 약 1040 mg의 양으로 화합물을 포함할 수 있다.
다양한 실시형태에서, 용량, 예를 들어 단위 용량, 예컨대 매일 투여를 위한 단위 용량은 약: 320, 400, 480, 560, 640, 720, 800, 880, 960, 또는 1040 중 하나, 또는 위의 값들 중 임의의 2개 사이의 범위의 mg으로 화합물의 양을 포함하는 양으로 화합물을 포함할 수 있다.
다양한 실시형태에서, 용량, 예를 들어 단위 용량, 예컨대 매일 투여를 위한 단위 용량은 약: 400, 480, 560, 640, 720, 800, 880, 960, 또는 1040 중 하나의 mg으로 화합물의 양을 포함하는 양으로 화합물을 포함할 수 있다.
다양한 실시형태에서, 용량, 예를 들어 단위 용량, 예컨대 매일 투여를 위한 단위 용량은 약 320과 약 400, 480, 560, 640, 720, 800, 880, 960, 또는 1040 중 어느 하나 사이의 범위의 mg으로 화합물의 양을 포함하는 양으로 화합물을 포함할 수 있다.
다양한 실시형태에서, 용량, 예를 들어 단위 용량, 예컨대 매일 투여를 위한 단위 용량은 약: 400, 480, 560, 640, 720, 800, 880, 960, 또는 1040 중 하나, 또는 위의 값들 중 임의의 2개 사이의 범위의 mg으로 화합물의 양을 포함하는 양으로 화합물을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 약학적으로 허용가능한 염의 중량 투여량은 몰 기준으로 비-염 화합물이 사용되는 경우 투여되는 것과 동일한 양의 활성제를 투여하도록 조정된다. 예를 들어, 투여량이 분자량 500의 비-염 화합물 100 mg - 이는 0.2 mmol의 투여량임 -으로 표시되고 동일한 화합물의 염산염의 분자량이 536.5인 경우, 0.2 mmol의 활성제를 투여하기 위해서는 107.3 mg의 염산염 염이 투여된다.
일부 실시형태에서, 단위 용량은 위의 단락에 언급된 개별 값들(밀리그램) 중 임의의 것에 대한 백분율 범위, 예를 들어 ± 1%, ± 2%, ± 2.5%, ± 5%, ± 7.5%, ± 10%, ± 15%, ± 20%, ± 25%, ± 30%, ± 40%, 또는 ± 50% 중 하나 또는 약 이들 값들 중 하나로부터 독립적으로 선택된 임의의 백분율 범위로 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 범위는 ±1% 또는 약 ±1%일 수 있다. 범위는 ±2% 또는 약 ±2%일 수 있다. 범위는 ±2.5% 또는 약 ±2.5%일 수 있다. 범위는 ±5% 또는 약 ±5%일 수 있다. 범위는 ±7.5% 또는 약 ±7.5%일 수 있다. 범위는 ±10% 또는 약 ±10%일 수 있다. 범위는 ±15% 또는 약 ±15%일 수 있다. 범위는 ±20% 또는 약 ±20%일 수 있다. 범위는 ±25% 또는 약 ±25%일 수 있다. 범위는 ±30% 또는 약 ±30%일 수 있다. 범위는 ±40% 또는 약 ±40%일 수 있다. 범위는 ±50% 또는 약 ±50%일 수 있다.
또한, 예를 들어, 단위 용량은 10 mg ± 1%; 10 mg ± 2%; 10 mg ± 2.5%; 10 mg ± 5%; 10 mg ± 7.5%; 10 mg ± 10%; 10 mg ± 15%; 10 mg ± 20%; 10 mg ± 25%; 10 mg ± 30%; 10 mg ± 40%; 또는 10 mg ± 50% 중 하나의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 15 mg ± 1%; 15 mg ± 2%; 15 mg ± 2.5%; 15 mg ± 5%; 15 mg ± 7.5%; 15 mg ± 10%; 15 mg ± 15%; 15 mg ± 20%; 15 mg ± 25%; 15 mg ± 30%; 15 mg ± 40%; 또는 15 mg ± 50% 중 하나의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 20 mg ± 1%; 20 mg ± 2%; 20 mg ± 2.5%; 20 mg ± 5%; 20 mg ± 7.5%; 20 mg ± 10%; 20 mg ± 15%; 20 mg ± 20%; 20 mg ± 25%; 20 mg ± 30%; 20 mg ± 40%; 또는 20 mg ± 50% 중 하나의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 30 mg ± 1%; 30 mg ± 2%; 30 mg ± 2.5%; 30 mg ± 5%; 30 mg ± 7.5%; 30 mg ± 10%; 30 mg ± 15%; 30 mg ± 20%; 30 mg ± 25%; 30 mg ± 30%; 30 mg ± 40%; 또는 30 mg ± 50% 중 하나의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 40 mg ± 1%; 40 mg ± 2%; 40 mg ± 2.5%; 40 mg ± 5%; 40 mg ± 7.5%; 40 mg ± 10%; 40 mg ± 15%; 40 mg ± 20%; 40 mg ± 25%; 40 mg ± 30%; 40 mg ± 40%; 또는 40 mg ± 50% 중 하나의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 50 mg ± 1%; 50 mg ± 2%; 50 mg ± 2.5%; 50 mg ± 5%; 50 mg ± 7.5%; 50 mg ± 10%; 50 mg ± 15%; 50 mg ± 20%; 50 mg ± 25%; 50 mg ± 30%; 50 mg ± 40%; 또는 50 mg ± 50% 중 하나의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 60 mg ± 1%; 60 mg ± 2%; 60 mg ± 2.5%; 60 mg ± 5%; 60 mg ± 7.5%; 60 mg ± 10%; 60 mg ± 15%; 60 mg ± 20%; 60 mg ± 25%; 60 mg ± 30%; 60 mg ± 40%; 또는 60 mg ± 50% 중 하나의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 75 mg ± 1%; 75 mg ± 2%; 75 mg ± 2.5%; 75 mg ± 5%; 75 mg ± 7.5%; 75 mg ± 10%; 75 mg ± 15%; 75 mg ± 20%; 75 mg ± 25%; 75 mg ± 30%; 75 mg ± 40%; 또는 75 mg ± 50% 중 하나의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 80 mg ± 1%; 80 mg ± 2%; 80 mg ± 2.5%; 80 mg ± 5%; 80 mg ± 7.5%; 80 mg ± 10%; 80 mg ± 15%; 80 mg ± 20%; 80 mg ± 25%; 80 mg ± 30%; 80 mg ± 40%; 또는 80 mg ± 50% 중 하나의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 100 mg ± 1%; 100 mg ± 2%; 100 mg ± 2.5%; 100 mg ± 5%; 100 mg ± 7.5%; 100 mg ± 10%; 100 mg ± 15%; 100 mg ± 20%; 100 mg ± 25%; 100 mg ± 30%; 100 mg ± 40%; 또는 100 mg ± 50% 중 하나의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 120 mg ± 1%; 120 mg ± 2%; 120 mg ± 2.5%; 120 mg ± 5%; 120 mg ± 7.5%; 120 mg ± 10%; 120 mg ± 15%; 120 mg ± 20%; 120 mg ± 25%; 120 mg ± 30%; 120 mg ± 40%; 또는 120 mg ± 50% 중 하나의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 160 mg ± 1%; 160 mg ± 2%; 160 mg ± 2.5%; 160 mg ± 5%; 160 mg ± 7.5%; 160 mg ± 10%; 160 mg ± 15%; 160 mg ± 20%; 160 mg ± 25%; 160 mg ± 30%; 160 mg ± 40%; 또는 160 mg ± 50% 중 하나의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 240 mg ± 1%; 240 mg ± 2%; 240 mg ± 2.5%; 240 mg ± 5%; 240 mg ± 7.5%; 240 mg ± 10%; 240 mg ± 15%; 240 mg ± 20%; 240 mg ± 25%; 240 mg ± 30%; 240 mg ± 40%; 또는 240 mg ± 50% 중 하나의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 320 mg ± 1%; 320 mg ± 2%; 320 mg ± 2.5%; 320 mg ± 5%; 320 mg ± 7.5%; 320 mg ± 10%; 320 mg ± 15%; 320 mg ± 20%; 320 mg ± 25%; 320 mg ± 30%; 320 mg ± 40%; 또는 320 mg ± 50% 중 하나의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 400 mg ± 1%; 400 mg ± 2%; 400 mg ± 2.5%; 400 mg ± 5%; 400 mg ± 7.5%; 400 mg ± 10%; 400 mg ± 15%; 400 mg ± 20%; 400 mg ± 25%; 400 mg ± 30%; 400 mg ± 40%; 또는 400 mg ± 50% 중 하나의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 480 mg ± 1%; 480 mg ± 2%; 480 mg ± 2.5%; 480 mg ± 5%; 480 mg ± 7.5%; 480 mg ± 10%; 480 mg ± 15%; 480 mg ± 20%; 480 mg ± 25%; 480 mg ± 30%; 480 mg ± 40%; 또는 480 mg ± 50% 중 하나의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 560 mg ± 1%; 560 mg ± 2%; 560 mg ± 2.5%; 560 mg ± 5%; 560 mg ± 7.5%; 560 mg ± 10%; 560 mg ± 15%; 560 mg ± 20%; 560 mg ± 25%; 560 mg ± 30%; 560 mg ± 40%; 또는 560 mg ± 50% 중 하나의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 640 mg ± 1%; 640 mg ± 2%; 640 mg ± 2.5%; 640 mg ± 5%; 640 mg ± 7.5%; 640 mg ± 10%; 640 mg ± 15%; 640 mg ± 20%; 640 mg ± 25%; 640 mg ± 30%; 640 mg ± 40%; 또는 640 mg ± 50% 중 하나의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 720 mg ± 1%; 720 mg ± 2%; 720 mg ± 2.5%; 720 mg ± 5%; 720 mg ± 7.5%; 720 mg ± 10%; 720 mg ± 15%; 720 mg ± 20%; 720 mg ± 25%; 720 mg ± 30%; 720 mg ± 40%; 또는 720 mg ± 50% 중 하나의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 800 mg ± 1%; 800 mg ± 2%; 800 mg ± 2.5%; 800 mg ± 5%; 800 mg ± 7.5%; 800 mg ± 10%; 800 mg ± 15%; 800 mg ± 20%; 800 mg ± 25%; 800 mg ± 30%; 800 mg ± 40%; 또는 800 mg ± 50% 중 하나의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 880 mg ± 1%; 880 mg ± 2%; 880 mg ± 2.5%; 880 mg ± 5%; 880 mg ± 7.5%; 880 mg ± 10%; 880 mg ± 15%; 880 mg ± 20%; 880 mg ± 25%; 880 mg ± 30%; 880 mg ± 40%; 또는 880 mg ± 50% 중 하나의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 960 mg ± 1%; 960 mg ± 2%; 960 mg ± 2.5%; 960 mg ± 5%; 960 mg ± 7.5%; 960 mg ± 10%; 960 mg ± 15%; 960 mg ± 20%; 960 mg ± 25%; 960 mg ± 30%; 960 mg ± 40%; 또는 960 mg ± 50% 중 하나의 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 1040 mg ± 1%; 1040 mg ± 2%; 1040 mg ± 2.5%; 1040 mg ± 5%; 1040 mg ± 7.5%; 1040 mg ± 10%; 1040 mg ± 15%; 1040 mg ± 20%; 1040 mg ± 25%; 1040 mg ± 30%; 1040 mg ± 40%; 또는 1040 mg ± 50% 중 하나의 양으로 화합물을 포함할 수 있다.
단위 용량, 예컨대 매일 투여를 위한 단위 용량은 개체에 투여 시 약: 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 또는 2500 중 하나의 이상 또는 초과; 위의 농도들 중 임의의 2개 사이의 범위, 예컨대 700-1500, 700-900, 800-1300, 750-950, 800-1000, 850-950, 850-1050, 900-1400, 900-1300, 900-1200, 900-1100, 950-1050, 950-1400, 950-1150, 1000-1400, 1000-1300, 1000-1200, 700-2500, 1000-2500, 1500-2500, 1500-2000, 1500-2500, 2000-2500 등의 ng/mL의 개체의 혈장 내 Cmax를 생성하기에 효과적인 양으로 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, Cmax는 700 ng/mL 또는 약 700 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 750 ng/mL 또는 약 750 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 800 ng/mL 또는 약 800 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 850 ng/mL 또는 약 850 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 900 ng/mL 또는 약 900 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 950 ng/mL 또는 약 950 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 1000 ng/mL 또는 약 1000 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 1050 ng/mL 또는 약 1050 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 1100 ng/mL 또는 약 1100 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 1200 ng/mL 또는 약 1200 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 1300 ng/mL 또는 약 1300 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 1400 ng/mL 또는 약 1400 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 1500 ng/mL 또는 약 1500 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 1600 ng/mL 또는 약 1600 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 1700 ng/mL 또는 약 1700 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 1800 ng/mL 또는 약 1800 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 1900 ng/mL 또는 약 1900 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 2000 ng/mL 또는 약 2000 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 2100 ng/mL 또는 약 2100 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 2200 ng/mL 또는 약 2200 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 2300 ng/mL 또는 약 2300 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 2400 ng/mL 또는 약 2400 ng/mL 이상일 수 있다. Cmax는 2500 ng/mL 또는 약 2500 ng/mL 이상일 수 있다.
단위 용량, 예컨대 매일 투여를 위한 단위 용량은 개체에게 투여 시 약: 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 또는 1500 중 하나 이상, 또는 위 농도들 중 임의의 2개 사이의 범위의 ng/mL의 개체의 혈장 내 Cmax를 생성하기에 효과적인 양으로 화합물을 포함할 수 있다.
단위 용량, 예컨대 매일 투여를 위한 단위 용량은 개체에게 투여 시 하한으로서 약: 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 또는 1450 중 적어도 어느 하나와 상한으로서 1500 사이의 범위의 ng/mL의 개체의 혈장 내 Cmax를 생성하기에 효과적인 양으로 화합물을 포함할 수 있다.
단위 용량, 예컨대 매일 투여를 위한 단위 용량은 개체에게 투여 시 약: 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 또는 2500 중 하나 이상, 또는 위 농도들 중 임의의 2개 사이의 범위의 ng/mL의 개체의 혈장 내 Cmax를 생성하기에 효과적인 양으로 화합물을 포함할 수 있다.
단위 용량, 예컨대 매일 투여를 위한 단위 용량은 개체에게 투여 시 약: 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 또는 2500 중 하나 이상, 또는 위 농도들 중 임의의 2개 사이의 범위의 ng/mL의 개체의 혈장 내 Cmax를 생성하기에 효과적인 양으로 화합물을 포함할 수 있다.
단위 용량, 예컨대 매일 투여를 위한 단위 용량은 개체에게 투여 시 적어도 1500과 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 또는 2500 중 적어도 어느 하나 사이의 범위의 ng/mL의 개체의 혈장 내 Cmax를 생성하기에 효과적인 양으로 화합물을 포함할 수 있다.
단위 용량, 예컨대 매일 투여를 위한 단위 용량은 개체에게 투여 시 개체의 혈장 내 Cmax(ng/mL)를 생성하기에 효과적인 양으로 화합물을 포함할 수 있으며, 상기 Cmax는 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97, 98, 99, 또는 100 중 하나 이상 또는 약 이들 값 중 하나 이상, 또는 위의 백분율들 중 임의의 2개 사이의 범위, 예컨대 50-100, 60-90, 70-90, 75-95, 90-95, 90-98, 90-99 등의 개체의 αVβ6 또는 αVβ1의 백분율을 억제하기에 효과적인 혈장-조정된 농도에 대응한다. 일부 실시형태에서, 화합물은 이중 αVβ6 및 αVβ1 억제제일 수 있고, Cmax는 개체에서 αVβ6 및 αVβ1 각각의 백분율을 억제하기에 효과적인 혈장-조정된 농도에 대응할 수 있으며, 각 백분율은 위의 백분율들, 또는 위의 백분율들 임의의 2개 사이의 범위 중에서 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 혈장-조정된 농도는 αVβ6을 적어도 약 50% 억제하기에 효과적일 수 있다. 혈장-조정된 농도는 αVβ6을 적어도 약 60% 억제하기에 효과적일 수 있다. 혈장-조정된 농도는 αVβ6을 적어도 약 70% 억제하기에 효과적일 수 있다. 혈장-조정된 농도는 αVβ6을 적어도 약 80% 억제하기에 효과적일 수 있다. 혈장-조정된 농도는 αVβ6을 적어도 약 90% 억제하기에 효과적일 수 있다. 혈장-조정된 농도는 αVβ6을 적어도 약 95% 억제하기에 효과적일 수 있다. 혈장-조정된 농도는 αVβ6을 적어도 약 97% 억제하기에 효과적일 수 있다. 혈장-조정된 농도는 αVβ6을 적어도 약 98% 억제하기에 효과적일 수 있다. 혈장-조정된 농도는 αVβ6을 적어도 약 99% 억제하기에 효과적일 수 있다. 혈장-조정된 농도는 αVβ6을 약 100% 억제하기에 효과적일 수 있다. 또한, 예를 들어, 혈장-조정된 농도는 αVβ1을 적어도 약 50% 억제하기에 효과적일 수 있다. 혈장-조정된 농도는 αVβ1을 적어도 약 60% 억제하기에 효과적일 수 있다. 혈장-조정된 농도는 αVβ1을 적어도 약 70% 억제하기에 효과적일 수 있다. 혈장-조정된 농도는 αVβ1을 적어도 약 80% 억제하기에 효과적일 수 있다. 혈장-조정된 농도는 αVβ1을 적어도 약 90% 억제하기에 효과적일 수 있다. 혈장-조정된 농도는 αVβ1을 적어도 약 95% 억제하기에 효과적일 수 있다. 혈장-조정된 농도는 αVβ1을 적어도 약 97% 억제하기에 효과적일 수 있다. 혈장-조정된 농도는 αVβ1을 적어도 약 98% 억제하기에 효과적일 수 있다. 혈장-조정된 농도는 αVβ1을 적어도 약 99% 억제하기에 효과적일 수 있다. 혈장-조정된 농도는 αVβ1을 약 100% 억제하기에 효과적일 수 있다. "대상체의 각 αVβ6 및/또는 αVβ1의 백분율, 각 백분율은 독립적으로 선택됨"이라는 표현은 대안적으로 단일 αVβ6 억제제 및 대응 백분율, 단일 αVβ1 억제제 및 대응 백분율, 또는 이중 αVβ6/αVβ6 억제제 및 대응하는 독립적으로 선택된 백분율을 의미한다.
매일 투여용 투여 형태는 이를 필요로 하는 개체에게 1일 1회 투여될 수 있다. 즉, 매일 투여되어야 하는 화학식 (A), 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 화합물 번호 1 내지 780으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 총량은 화학식 A의 화합물의 총량은 매일 1회에 모두 함께 투여될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (A), 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), 또는 (II-H)의 화합물, 화합물 번호 1 내지 780으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 총량이 매일 2 이상의 부분으로 투여되는 것이 바람직한 경우, 적절한 양의 화합물을 함유하는 투여 형태는 1일 2회 이상, 예를 들어 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 투여될 수 있다.
본 출원은 예를 들어 열거된 실시형태 1 내지 83 중 어느 하나에 기재된 바와 같이 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염과 제2 약물의 조합 투여를 고려한다. 이러한 조합 투여는 제2 약물로서 미국 특허 제7,566,729호, 제7,635,707호, 제7,696,236호, 제7,767,225호, 제7,767,700호, 제7,816,383호, 제7,910,610호, 제7,988,994호, 제8,013,002호, 제8,084,475호, 제8,318,780호, 제8,383,150호, 제8420674호, 제8592462호, 제8609701호, 제8,648,098호, 제8,753,679호, 제8,754,109호, 제8,778,947호, 제9,561,217호, 제10,188,637호, 및 ESBRIET®(피르페니돈) 경구 캡슐 및 경구 필름 코팅 정제에 대한 신약 신청 208780에 대한 FDA 승인/라벨/삽입물 - 상기 승인/라벨/삽입물은 2017년 1월 11일부터 2019년 7월 31일까지이며,URL www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=208780에서 2021년 10월 1일에 액세스됨 -의 각각에 기술된 바와 같은 피르페니돈, 이의 염, 이의 약학적 제제 또는 투여 형태, 및 관련 방법 중 임의의 양태를 포함한다. 상기 문서들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
피르페니돈의 중수소화된 유사체는 피르페니돈보다 더 유리한 유해 사례 프로파일을 갖는 것으로 보고되었다(문헌[Chen et al., Clin Pharmacol Drug Dev. 2022 Feb;11(2):220-234. doi: 10.1002/cpdd.1040]). 상기 간행물, 미국 특허 출원 공개 제2020/0093810호 및 제2021/0205283호 및 국제 특허 출원 WO 2020/056430호에 개시된 바와 같은 중수소화 피르페니돈 유사체는 본원에 개시된 임의의 조성물에서 피르페니돈 성분으로서 사용될 수 있다. 특히, 다음과 같은 중수소화된 유사체가 사용될 수 있다:
Figure pct00212
, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
본 출원은 또한 예를 들어 열거된 실시형태 1 내지 83 중 어느 하나에 기재된 바와 같이 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염과 제2 약물의 조합 투여를 고려한다. 이러한 조합 투여는 제2 약물로서 미국 특허 제6,762,180호, 제7,119,093호, 제9,907,756호, 제10,105,323호 또는 제10,154,990호, 및 OFEV®(닌테다닙) 경구 캡슐에 대한 신약 신청 205832에 대한 FDA-승인된 라벨 또는 삽입물 - 상기 라벨은 2014년 10월 15일부터 2020년 10월 28일까지이며, URL www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=205832에서 2021년 10월 1일에 액세스됨 -의 각각에 기술된 바와 같은 닌테다닙, 이의 염, 이의 약학적 제제 또는 투여 형태, 및 관련 방법의 임의의 양태를 포함한다. 상기 문서들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
다른 양태에서, 대상체의 질병을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 제1 약물을 투여하는 단계; 및 피르페니돈 및 닌테다닙 또는 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 약물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 대상체의 질병을 치료하는, 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (A)의 화합물은 화학식 (I)로 표시된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (A)의 화합물은 화학식 (II)로 표시된다. 일부 실시형태에서, 제2 약물은 피르페니돈, 그의 염, 그의 약학적 제제 또는 투여 형태이다. 일부 실시형태에서, 제2 약물은 닌테다닙, 그의 염, 그의 약학적 제제 또는 투여 형태이다.
피르페니돈 또는 닌테다닙과 같은 임의의 약물의 투여는 심각한 유해 사례(SAE)의 수준까지 상승할 수 있는 유해 사례(AE)와 관련될 수 있다. 피르페니돈 및 닌테다닙과 관련된 일반적인 AE는 많은 환자에서 SAE 수준까지 상승하는 위장 장애, 예컨대 설사이다. 특히, 화합물 5와 닌테다닙 또는 화합물 5와 피르페니돈의 조합은 환자에게 치료-응급 유해 사례(TEAE)를 초래하는 반면, 화합물 5 단독 투여는 심각한 유해 사례를 초래하지 않았다.
화합물 5의 염 및 다형체
화합물 5, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산의 다양한 염 및 다형체는 화합물 5와 피르페니돈의 조합 또는 화합물 5와 닌테다닙의 조합과 같은 본원에 개시된 조성물 및 방법에 사용될 수 있다.
화합물 5의 염 및 다형체는 미국 특허 출원 공개 제2022/0177468호에 개시되어 있다. 화합물 5의 인산염이 바람직하다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 실시예 4에 기재된 바와 같은 화합물 5의 결정질 형태 I 인산염이 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, US 2022/0177468의 실시예 7에 기재된 바와 같은 화합물 5의 결정질 IV형 인산염. 실시예 5의 결정질 형태 II 푸마레이트 염 또는 US 2022/0177468의 실시예 6의 결정질 형태 III 나프탈렌디설폰산염이 또한 사용될 수 있다. 화합물 5는 또한 양쪽성 이온 형태로 사용될 수 있다. 화합물 5는 또한 무정형 형태로 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화합물 5는 섬유성 폐 질환, 예를 들어 특발성 폐섬유증을 갖는 대상체와 같은 대상체에게 투여되는 폐 장애에 특이적인 유일한 치료법(즉, 유일한 폐 특이적 치료법)이다. 예를 들어, 화합물 5는 피르페니돈 또는 닌테다닙의 투여 없이 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물 5는 피르페니돈, 닌테다닙, 또는 폐 장애에 특이적인 임의의 다른 치료법의 투여 없이 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물 5는 피르페니돈, 닌테다닙, 또는 섬유성 폐 장애에 특이적인 임의의 다른 치료법의 투여 없이 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물 5는 피르페니돈, 닌테다닙, 또는 특발성 폐 섬유증에 특이적인 임의의 다른 치료법의 투여 없이 투여될 수 있다. 대상체는 폐 장애 치료 이외의 이유로 의약을 복용하거나, 비타민, 미네랄 또는 이부프로펜을 포함하지만 이에 제한되지 않는 일반 의약품, 또는 당뇨병, 고혈압 또는 기타 장애를 치료하는 약물과 같은 처방 치료제와 같은 폐 질환에 특이적이지 않은 의약을 복용하고 있을 수 있다.
일부 실시형태에서, 화합물 5는 심각한 유해 사례 없이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 5는 치료-응급 유해 사례 없이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 5는 심각한 유해 사례의 약 20% 미만의 확률, 약 10% 미만의 확률, 또는 약 5% 미만의 확률을 갖는 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 5는 치료-응급 유해 사례의 약 20% 미만의 확률, 약 10% 미만의 확률, 또는 약 5% 미만의 확률을 갖는 대상체에게 투여된다. 심각한 유해 사례 또는 치료-응급 유해 사례의 확률은 화합물 5로 치료된 환자 그룹에서 그러한 유해 사례의 백분율로부터 계산될 수 있다. 이들 실시형태들 중 임의의 것에서, 화합물 5는 섬유성 폐 질환, 예를 들어 특발성 폐섬유증을 갖는 대상체와 같은 대상체에게 투여되는 폐 장애에 특이적인 유일한 치료법(즉, 유일한 폐 특이적 치료법)일 수 있다.
강제 폐활량 저하 개선
강제 폐활량(FVC)은 사람이 가능한 가장 깊은 심호흡을 한 후 폐에서 내쉴 수 있는 최대 공기량이다. 특발성 폐 섬유증(IPF), 만성 폐쇄성 폐 질환, 석면증 및 기타 여러 장애와 같은 폐 질환이 FVC에 영향을 미칠 수 있다. 시간 경과에 따른 대상체의 FVC 감소는 특발성 폐 섬유증과 같은 질병의 진행을 측정하는 데 사용된다.
강제 폐활량 저하를 감소시키거나 늦추는 것은 특발성 폐 섬유증의 치료 효능을 측정하는 중요한 척도이다. FVC의 증가는 대상체에게 더 많은 이점을 제공할 것이다. "강제 폐활량 저하 개선"이란 강제 폐활량 저하를 완화시키거나 강제 폐활량을 증가시키는 것을 총칭하는 용어이다.
강제 폐활량 저하의 개선 방법이 본원에 개시되며, 이는 이를 필요로 하는 대상체에게 화합물 1 내지 780 중 하나 이상, 예컨대 화합물 5, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4 -일아미노)부탄산, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(결정질 형태의 인산염과 같은 그의 인산염을 포함함)을 투여하는 단계를 포함한다. 개선은 강제 폐활량 저하의 감소일 수 있다. 개선은 화합물 1 내지 780 중 하나 이상, 예컨대 화합물 5의 투여 시작 전에 손실된 FVC의 적어도 부분적인 회복과 같은 강제 폐활량의 증가일 수 있다. 화합물 1 내지 780 중 하나 이상, 예컨대 화합물 5의 투여는 적어도 약 12주, 적어도 약 24주, 적어도 약 36주, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 적어도 약 5년, 적어도 약 10년, 또는 대상체의 일생에 걸쳐 무기한, 예를 들어 약 12주 내지 약 24주, 약 12주 내지 약 36주, 약 12주 내지 약 1년, 약 12주 내지 약 2년, 약 12주 내지 약 3년, 약 12주 내지 약 4년, 약 12주 내지 약 5년, 약 12주 내지 약 10년 동안, 또는 적어도 약 12주에서 무기한 계속, 예컨대 평생 치료 동안 발생할 수 있다.
강제 폐활량 저하의 개선은 약 50 mL 이하, 약 30 mL 이하, 또는 약 15 mL 이하의 강제 폐활량 저하의 감소일 수 있다. 강제 폐활량 저하의 감소는 약 12주의 기간에 걸쳐 약 50 mL 이하, 약 30 mL 이하, 또는 약 15 mL 이하일 수 있다. 강제 폐활량 저하의 감소는 약 50 mL 내지 약 1 mL, 약 30 mL 내지 1 mL, 또는 약 15 mL 내지 약 1 mL일 수 있다. 강제 폐활량 저하의 감소는 약 12주의 기간에 걸쳐 약 50 mL 내지 약 1 mL, 약 30 mL 내지 1 mL, 또는 약 15 mL 내지 약 1 mL일 수 있다. 강제 폐활량 저하의 감소는 화합물 1 내지 780 중 하나 이상, 예컨대 화합물 5의 투여에 의해 치료받지 않은 대상체에서의 저하, 또는 화합물 1 내지 780 중 하나 이상, 예컨대 화합물 5의 투여에 의해 치료받지 않은 대상체 그룹에서의 평균 저하와 비교될 수 있다. 예시로서, 화합물 1 내지 780 중 하나 이상을 투여받은 대상체는 특정 기간, 예를 들어 약 12주에 걸쳐 약 25 mL의 강제 폐활량의 저하가 있고, 화합물 1 내지 780 중 하나 이상을 투여받지 않은 대상체는 동일한 기간에 걸쳐 약 75 mL의 강제 폐활량 저하가 있고, 그 다음 강제 폐활량 저하의 감소는 그 기간에 걸쳐 50 mL이다.
강제 폐활량 저하의 개선은 약 10 mL 이상, 약 20 mL 이상, 약 30 mL 이상, 약 40 mL 이상, 약 50 mL 이상, 약 60 mL 이상, 약 70 mL 이상, 약 80 mL 이상, 약 90 mL 이상, 약 100 mL 이상, 약 110 mL 이상, 약 120 mL 이상, 약 130 mL 이상, 약 140 mL 이상, 약 150 mL 이상, 약 160 mL 이상, 약 170 mL 이상, 약 180 mL 이상, 또는 약 185 mL 이상, 또는 상기 값들 중 임의의 2개 사이의 범위의 강제 폐활량의 증가일 수 있다. 강제 폐활량의 증가는 약 12주의 기간에 걸쳐 약 10 mL 이상, 약 20 mL 이상, 약 30 mL 이상, 약 40 mL 이상, 약 50 mL 이상, 약 60 mL 이상, 약 70 mL 이상, 약 80 mL 이상, 약 90 mL 이상, 약 100 mL 이상, 약 110 mL 이상, 약 120 mL 이상, 약 130 mL 이상, 약 140 mL 이상, 약 150 mL 이상, 약 160 mL 이상, 약 170 mL 이상, 약 180 mL 이상, 또는 약 185 mL 이상, 또는 상기 값들 중 임의의 2개 사이의 범위일 수 있다. 강제 폐활량의 증가는 약 10 mL 내지 약 30 mL, 약 10 mL 내지 약 50 mL, 약 10 mL 내지 약 75 mL, 약 10 mL 내지 약 100 mL, 약 10 mL 내지 약 125 mL, 약 10 mL 내지 약 150 mL, 약 10 mL 내지 약 175 mL, 약 10 mL 내지 약 185 mL, 약 20 mL 내지 약 40 mL, 약 30 mL 내지 약 50 mL, 약 30 mL 내지 약 75 mL, 약 30 mL 내지 약 100 mL, 약 30 mL 내지 약 125 mL, 약 30 mL 내지 약 150 mL, 약 30 mL 내지 약 175 mL, 약 30 mL 내지 약 185 mL, 약 50 mL 내지 약 75 mL, 약 50 mL 내지 약 100 mL, 약 50 mL 내지 약 125 mL, 약 50 mL 내지 약 150 mL, 약 50 mL 내지 약 175 mL, 약 50 mL 내지 약 185 mL, 약 75 mL 내지 약 100 mL, 약 75 mL 내지 약 125 mL, 약 75 mL 내지 약 150 mL, 약 75 mL 내지 약 175 mL, 또는 약 75 mL 내지 약 185 mL일 수 있다. 강제 폐활량의 증가는 약 12주의 기간에 걸쳐 약 10 mL 내지 약 30 mL, 약 10 mL 내지 약 50 mL, 약 10 mL 내지 약 75 mL, 약 10 mL 내지 약 100 mL, 약 10 mL 내지 약 125 mL, 약 10 mL 내지 약 150 mL, 약 10 mL 내지 약 175 mL, 약 10 mL 내지 약 185 mL, 약 20 mL 내지 약 40 mL, 약 30 mL 내지 약 50 mL, 약 30 mL 내지 약 75 mL, 약 30 mL 내지 약 100 mL, 약 30 mL 내지 약 125 mL, 약 30 mL 내지 약 150 mL, 약 30 mL 내지 약 175 mL, 약 30 mL 내지 약 185 mL, 약 50 mL 내지 약 75 mL, 약 50 mL 내지 약 100 mL, 약 50 mL 내지 약 125 mL, 약 50 mL 내지 약 150 mL, 약 50 mL 내지 약 175 mL, 약 50 mL 내지 약 185 mL, 약 75 mL 내지 약 100 mL, 약 75 mL 내지 약 125 mL, 약 75 mL 내지 약 150 mL, 약 75 mL 내지 약 175 mL, 또는 약 75 mL 내지 약 185 mL일 수 있다.
강제 폐활량의 증가는 화합물 1 내지 780 중 하나 이상, 예컨대 화합물 5의 투여에 의해 치료받지 않은 대상체에서의 증가, 또는 화합물 1 내지 780 중 하나 이상, 예컨대 화합물 5의 투여에 의해 치료받지 않은 대상체 그룹에서의 평균 증가와 비교될 수 있다. 예시로서, 화합물 1 내지 780 중 하나 이상을 투여받은 대상체는 특정 기간, 예를 들어 약 12주에 걸쳐 약 30 mL의 강제 폐활량의 증가가 있고, 화합물 1 내지 780 중 하나 이상을 투여받지 않은 대상체는 동일한 기간에 걸쳐 약 5 mL의 강제 폐활량 증가가 있고, 그 다음 강제 폐활량의 증가는 그 기간에 걸쳐 25 mL이다. 대안적으로, 화합물 1 내지 780 중 하나 이상을 대상체에 투여하는 특정 기간, 예를 들어 12주의 종료 시 강제 폐활량의 증가는 그 기간의 시작 시 대상체의 강제 폐활량과 비교될 수 있다.
키트
본 발명은 본 발명의 방법을 수행하기 위한 키트를 추가로 제공하며, 이는 본원에 기술된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 염, 또는 본원에 기술된 화합물을 포함하는 약리학적 조성물을 포함한다. 상기 키트는 본원에 개시된 화합물 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 일 변형예에서, 상기 키트는 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용한다. 상기 키트는 본원에 기술된 용도 중 임의의 하나 이상에 사용될 수 있으며, 따라서 섬유성 질환의 치료에 사용하기 위한 설명서를 포함할 수 있다.
키트는 일반적으로 적절한 포장을 포함한다. 상기 키트는 본원에 기술된 임의의 화합물을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 각각의 구성 요소(하나 초과의 구성 요소가 존재하는 경우)는 별도의 용기에 포장되거나, 또는 일부 구성 요소들은 교차 반응성 및 유통 기한이 허락하는 경우 단일 용기 내에 조합될 수 있다. 키트의 하나 이상의 구성 요소는 멸균될 수 있고/있거나 멸균 포장 내에 포함될 수 있다.
상기 키트는 단위 투여 형태, 벌크 패키지(예를 들어, 다중-용량 패키지) 또는 하위-단위 용량으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원은, 충분한 용량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 치료적 유효량) 및/또는 본원에 상술된 질환(예를 들어, 섬유증)에 유용한 제2 약학적 활성 화합물을 포함하여, 1주, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 7개월, 8개월, 9개월 또는 그 초과와 같은 장기간 동안 개체에게 효과적인 치료를 제공하는 키트를 제공할 수 있다. 키트는 또한 다중 단위 용량의 상기 화합물 및 사용에 대한 설명서를 포함할 수 있고, 약국(예를 들어, 병원 약국 및 조제 약국)에서의 저장 및 사용에 충분한 양으로 포장될 수 있다.
상기 키트는, 일반적으로 서면 설명서인 설명서의 세트를 선택적으로 포함할 수 있지만, 본 발명의 방법의 구성 요소(들)의 사용과 관련한 설명서를 포함하는 전자 저장 매체(예를 들어, 자기 디스켓 또는 광 디스크)도 허용가능하다. 상기 키트에 포함된 설명서는 일반적으로 상기 구성 요소들 및 개체에 대한 이들의 투여에 대한 정보를 포함한다.
키트는 선택적으로 이를 필요로 하는 개체에게 투여 형태를 매일 투여하기 위한 지침, 예컨대 이를 필요로 하는 개체에게 투여 형태를 매일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여하기 위한 지침, 예를 들어 이를 필요로 하는 개체에게 투여 형태를 매일 1회 투여하기 위한 지침을 추가로 포함할 수 있다.
일반 절차
본원에 제공된 화합물은 일반 절차 및 실시예에 의해 예시된 일반 반응식에 따라 제조될 수 있다. 상기 일반 절차를 따를 때 온도, 농도, 반응 시간 및 기타 매개변수에 약간의 변형이 수행될 수 있으며, 이는 상기 절차의 결과에 실질적으로 영향을 미치지 않는다.
특정 입체 이성질체 또는 특정되지 않은 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체들의 혼합물이 하기 일반 절차들에서 표시되는 경우, 다른 특정 입체 이성질체, 또는 특정되지 않은 입체 이성질체 또는 이들의 혼합물에 대해 유사한 화학적 변환이 수행될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 메틸 (S)-4-아미노-부타노에이트의 (S)-4-아미노-부탄산으로의 가수 분해 반응은, 메틸 (R)-4-아미노-부타노에이트에 대해 수행되어 (R)-4-아미노-부탄산을 제조하거나, 또는 메틸 (S)-4-아미노-부타노에이트 및 메틸 (R)-4-아미노-부타노에이트의 혼합물에 대해 수행되어 (S)-4-아미노-부탄산 및 (R)-4-아미노-부탄산의 혼합물을 제조한다.
하기 일반 절차 중 일부는 특정 화합물을 사용하여 일반적인 반응(예를 들어, 산을 사용한, Boc-보호된 아민을 갖는 화합물을 탈보호된 아민을 갖는 화합물로의 탈보호)을 나타낸다. 상기 일반적인 반응은 동일한 작용기를 갖는 다른 특정 화합물(예를 들어, 산을 사용하여 동일한 방식으로 Boc-보호기가 제거될 수 있는 보호된 아민을 갖는 상이한 화합물)에 대해 수행될 수 있는데, 이는 이러한 다른 특정 화합물이 상기 일반적인 반응에 의해 영향을 받는 추가 작용기를 포함하지 않거나(즉, 이러한 다른 특정 화합물이 산-민감성 작용기를 포함하지 않음), 또는 이러한 추가 작용기에 대한 상기 일반적인 반응의 효과가 필요한 경우(예를 들어 이러한 다른 특정 화합물은 산에 의해 영향을 받는 또 다른 기를 갖고, 그 다른 기에 대한 산의 영향이 바람직한 반응임)에 한한다.
숙련된 기술자는, 상기 일반 절차들에서의 반응에 대해 특정 시약 또는 용매가 명시된 경우, 원하는 경우 다른 시약 또는 용매로 대체될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 염산을 사용하여 Boc기를 제거하는 경우, 트리플루오로아세트산을 대신 사용할 수 있다. 또 다른 예로서, HATU (1-[비스(디메틸아미노) 메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트)가 커플링 시약으로 사용되는 경우, BOP (벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 또는 PyBOP (벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트)를 대신 사용할 수 있다.
일반 절차 A
Figure pct00213
N-시클로프로필-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미드 . 실온에서 CH2Cl2(80 mL) 중의 4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄산 염산염(5.0 g, 19.48 mmol)과 시클로프로판아민(1.51 mL, 21.42 mmol)의 혼합물에 DIPEA(13.57 mL, 77.9 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 여기에 HATU(8.1 g, 21.42 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-시클로프로필-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미드를 수득하였다.
일반 절차 B
Figure pct00214
N-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)포름아미드 . 4:1 THF/DMF(5 mL) 중의 4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄-1-아민(351 mg, 1.71 mmol) 및 포름산(0.09 mL, 2.22 mmol)의 혼합물에 HATU(844 mg, 2.22 mmol) 및 이어서 DIPEA(0.89 mL, 5.13 mmol)를 첨가하고 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)포름아미드를 수득하였다.
일반 절차 C
Figure pct00215
N-(2-메톡시에틸)-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄-1-아민 . i-PrOH(3 mL) 중의 4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄-1-아민(300 mg, 1.46 mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄(0.11 mL, 1.17 mmol) 및 DIPEA(0.25 mL, 1.46 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 70°C로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 진공에서 농축시키고 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-메톡시에틸)-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄-1-아민을 수득하였다.
일반 절차 D
Figure pct00216
N-메틸-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄-1-아민 . 실온에서 THF(2 mL) 중의 N-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)포름아미드(200 mg, 0.86 mmol)의 용액에 보란 테트라히드로푸란 복합 용액(THF 중 1.0 M, 4.0 mL, 4.0 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 60°C로 2시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-메틸-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄-1-아민을 수득하였다.
일반 절차 E
Figure pct00217
N-(2-메톡시에틸)-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄-1-아민 (5). 실온에서 1,4-디옥산(124 mL) 중의 N-(2-메톡시에틸)-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미드(15.5 g, 1.0 당량)의 용액에 LiAlH4(THF 중 1.0 M, 123 mL, 2.2 당량)를 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 20시간 동안 가열하여 환류시킨 다음 0°C로 냉각시켰다. 이 용액에 H2O(4.7 mL) 및 이어서 1 M NaOH(4.7 mL) 및 이어서 H2O(4.7 mL)를 첨가하고 실온으로 가온하고 30분 동안 교반하였으며, 이때 고체 MgSO4를 첨가하고 30분 동안 추가로 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 THF로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 N-(2-메톡시에틸)-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄-1-아민을 수득하였다.
일반 절차 F
Figure pct00218
메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(메틸(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트 . 실온에서 MeOH(5 mL) 중의 N-메틸-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄-1-아민(5)(187 mg, 0.85 mmol)의 혼합물에 아세트산(0.12 mL, 2.05 mmol) 및 이어서 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소부타노에이트(217 mg, 0.94 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였고, 이때 나트륨 시아노보로하이드라이드(80 mg, 1.28 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 30분 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(메틸(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트를 수득하였다.
일반 절차 G
Figure pct00219
메틸 (S)-2-아미노-4-(메틸(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트 . 실온에서 CH2Cl2(2 mL) 중의 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(메틸(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트(152 mg, 0.35 mmol)의 용액에 1,4-디옥산(1 mL, 4 mmol) 중의 4N HCl을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 메틸 (S)-2-아미노-4-(메틸(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트를 트리히드로클로라이드염으로서 수득하였다.
일반 절차 H
Figure pct00220
i-PrOH(1 mL) 중의 메틸 (S)-2-아미노-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트 트리히드로클로라이드(80 mg, 0.16 mmol), 4-클로로-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(64 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA(0.23 mL, 1.31 mmol)의 용액을 60°C로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 생성된 미정제 잔류물을 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)부타노에이트를 수득하였다.
일반 절차 P
Figure pct00221
(S)-2-((2-클로로-3-플루오로페닐)아미노)-4-(메틸(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노 )부탄산 실온의 4:1:1 THF/MeOH/H2O 중 메틸(S)-2-((2-클로로-3-플루오로페닐)아미노)-4-(메틸(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트의 용액에 수산화리튬(대략 4 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 조 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 (S)-2-((2-클로로-3-플루오로페닐)아미노)-4-(메틸(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제공하였다.
일반 절차 Q
Figure pct00222
(S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(((R)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산. H2O(3 mL) 및 THF(3 mL) 및 MeOH(3 mL) 중의 메틸 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(((R)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트(1 g, 1.90 mmol)의 혼합물에 LiOHㆍH2O(159.36 mg, 3.80 mmol)를 첨가한 다음 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 AcOH(2 mL)에 의해 pH = 6으로 조정하고 잔류물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하여 화합물 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(((R)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산을 생성하였다. LCMS (ESI+): m/z = 513.5 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ ppm 7.25 - 7.37 (m, 5 H) 7.00 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.81 (br d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.22 (d, J=7.28 Hz, 1 H6) 4.93 - 5.05 (m, 2 H) 3.68 - 3.77 (m, 1 H) 3.25 - 3.34 (m, 1 H) 3.15 - 3.24 (m, 5 H) 2.58 (br t, J=6.06 Hz, 2 H) 2.29 - 2.49 (m, 8 H) 2.16 (br dd, J=12.90, 6.06 Hz, 1 H) 1.69 - 1.78 (m, 2 H) 1.58 - 1.68 (m, 1 H) 1.53 (quin, J=7.39 Hz, 2 H) 1.28 - 1.40 (m, 2 H) 1.00 (d, J=5.95 Hz, 3 H).
일반 절차 R
Figure pct00223
tert-부틸 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(((R)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트: DMA(4 mL) 중 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(((R)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산(300 mg, 523.84 umol, HOAc 염)의 용액에 N-벤질-N,N-디에틸에탄아미늄 클로라이드(119.32 mg, 523.84 umol), K2CO3(1.88 g, 13.62 mmol), 2-브로모-2-메틸프로판(3.45 g, 25.14 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 55°C에서 18시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 prep-TLC로 정제하여 tert-부틸 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(((R)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트를 수득하였다. LCMS (ESI+): m/z = 569.3 (M+H)+.
일반 절차 S
Figure pct00224
tert-부틸 (S)-2-아미노-4-(((R)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트 . i-PrOH(2 mL) 중의 tert-부틸 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(((R)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트(107 mg, 188.13 umol)의 용액에 N2 분위기하에 Pd(OH)2(26 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2로 수 회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(15 psi)하에 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공하에 농축시켜 tert-부틸 (S)-2-아미노-4-(((R)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트를 수득하였다. LCMS (ESI+): m/z = 435.5 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.06 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.98 (br s, 1 H) 3.38 - 3.44 (m, 4 H) 3.34 (s, 3 H) 2.69 (t, J=6.30 Hz, 2 H) 2.51 - 2.59 (m, 5 H) 2.31 (dd, J=13.39, 5.56 Hz, 1 H) 1.86 - 1.94 (m, 5 H) 1.49 - 1.69 (m, 6 H) 1.47 (s, 9 H) 1.13 (d, J=6.11 Hz, 3 H).
일반 절차 T
Figure pct00225
tert-부틸 (S)-4-(((R)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((5-메틸피리미딘-2-일)아미노)부타노에이트. 2-메틸-2-부탄올(2 mL) 중의 (S)-tert-부틸 2-아미노-4-(((R)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트 tert-부틸 (S)-2-아미노-4-(((R)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트(100 mg, 230.09 umol) 및 2-클로로-5-메틸-피리미딘(24.65 mg, 191.74 umol)의 용액에 t-BuONa(THF 중 2 M, 191.74 uL) 및 [2-(2-아미노페닐)페닐]-메틸설포닐옥시-팔라듐; ditert-부틸-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐] 포스판(15.23 mg, 19.17 umol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100°C에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 (S)-tert-부틸 4-(((S)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((5-메틸피리미딘-2-일)아미노)부타노에이트를 수득하였다. LCMS (ESI+): m/z = 527.3 (M+H)+.
일반 절차 U
Figure pct00226
(S)-4-(((R)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((5-메틸피리미딘-2-일)아미노)부탄산. DCM(2 mL) 중의 tert-부틸 (S)-4-(((R)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((5-메틸피리미딘-2-일)아미노)부타노에이트(80 mg, 151.89 umol)의 용액에 0°C에서 TFA(254.14 mg, 2.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 생성된 미정제 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 화합물 (S)-4-(((R)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((5-메틸피리미딘-2-일)아미노)부탄산을 수득하였다. LCMS (ESI+): m/z = 471.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.57 (br s, 2 H) 7.60 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.81 - 4.86 (m, 1 H) 3.86 (br s, 1 H) 3.41 - 3.59 (m, 4 H) 3.39 (s, 3 H) 3.33 - 3.38 (m, 1 H) 3.12 - 3.30 (m, 3 H) 2.76 - 2.86 (m, 4 H) 2.54 (br s, 1 H) 2.39 (br d, J=8.82 Hz, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 1.76 - 1.99 (m, 6 H) 1.22 (d, J=5.95 Hz, 3 H).
열거된 실시형태
하기의 열거된 실시형태들은 본 발명의 일부 양태들을 대표한다.
실시형태 1. 대상체의 질병을 치료하는 방법으로서,
대상체에게 하기 화학식 (A)의 화합물:
(A)
또는 이의 염을 포함하는 제1 약물을 투여하는 단계;및
피르페니돈 및 닌테다닙 또는 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 약물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 대상체의 질병을 치료하며;
상기 화학식 (A)의 화합물에서,
R1은 C6-C14 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 C6-C14 아릴 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 R1a로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소; 중수소; R2a로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; -OH; R2a로 선택적으로 치환된 -O-C1-C6 알킬; R2b로 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬; R2b로 선택적으로 치환된 -O-C3-C6 시클로알킬; R2c로 선택적으로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴; 또는 -S(O)2R2d이고; 단, 질소 원자에 직접 결합된 임의의 탄소 원자는 할로겐 이외의 R2a 모이어티로 선택적으로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, C6-C14 아릴, 중수소, 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -NR4R5, -NO2, -C=NH(OR3), -C(O)R3, -OC(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -NR3C(O)R4, -NR3C(O)OR4, -NR3C(O)NR4R5, -S(O)R3, -S(O)2R3, -NR3S(O)R4, -NR3S(O)2R4, -S(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, 또는 -P(O)(OR4)(OR5)이고, 여기서 각각의 R1a는 가능한 경우 독립적으로 중수소, 할로겐, 옥소, -OR6, -NR6R7, -C(O)R6, -CN, -S(O)R6, -S(O)2R6, -P(O)(OR6)(OR7), C3-C8 시클로알킬, 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, C6-C14 아릴, 또는 중수소 옥소, -OH 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
각각의 R2a, R2b, R2c, R2e, 및 R2f는 독립적으로 옥소 또는 R1a이고;
R2d는 R2e로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 R2f로 선택적으로 치환된 C3-C5 시클로알킬이고;
R3은 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴이고, 여기서 R3의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로겐, 중수소, 옥소, -CN, -OR8, -NR8R9, -P(O)(OR8)(OR9), 또는 중수소, 할로겐, -OH 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되고;
R4 및 R5 각각은 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴이고, 여기서 R4 및 R5의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴은 독립적으로 중수소, 할로겐, 옥소, -CN, -OR8, -NR8R9, 또는 중수소, 할로겐, -OH 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되거나;
또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져, 중수소, 할로겐, 옥소, -OR8, -NR8R9, 또는 중수소, 할로겐, 옥소, 또는 -OH로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이거나;
또는 R6 및 R7은 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져, 중수소, 할로겐, 옥소, 또는 중수소, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이거나;
또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져, 중수소, 할로겐, 옥소, 또는 중수소, 옥소, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
R14는 중수소이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
각각의 R15는 수소, 중수소 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R16은 수소, 중수소 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
p는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9인, 방법.
실시형태 2. 실시형태 1에 있어서, 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 염에서,
R2는 R2a로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; R2b로 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬; R2c로 선택적으로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴; 또는 -S(O)2R2d이고;
R3은 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴이고, 여기서 R3의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로겐, 중수소, 옥소, -CN, -OR8, -NR8R9, -P(O)(OR8)(OR9), 또는 중수소, 할로겐, -OH 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 R15는 수소이고;
각각의 R16은 수소이고;
상기 화학식 (A)의 화합물은 화학식 (I)로 표시되거나:
(I), 또는 그의 염인, 방법.
실시형태 3. 실시형태 1 또는 실시형태 2에 있어서, 화학식 (A) 또는 (I)의 화합물 또는 그의 염에서, R1a, R2a, R2b, R2c, R2e, R2f, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, 또는 R14 중 적어도 하나는 중수소인, 방법.
실시형태 4. 실시형태 1 또는 실시형태 2에 있어서, 화학식 (A) 또는 (I)의 화합물 또는 그의 염에서, R10, R11, R12, R13, 및 R14는 수소이고; p는 3이고; 화학식 (A) 또는 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물로 표시되는, 방법:
(II).
실시형태 5. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A) 또는 (I)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 R1a로 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴인, 방법.
실시형태 6. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I), 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R1은
피리미디닐, 퀴나졸리닐, 피라졸로피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 피리도피리미디닐, 티에노피리미디닐, 피리디닐, 피롤로피리미디닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 나프탈레닐, 퓨리닐, 또는 이소퀴놀리닐이고;
중수소, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 퍼할로알킬, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 할로시클로알킬, C3-C8 시클로알콕시, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, C6-C14 아릴, 시아노, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노로 선택적으로 치환된, 방법.
실시형태 7. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I), 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R1은
피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 퀴나졸린-4-일, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일, 피라진-2-일, 퀴놀린-4-일, 피리도[2,3-d]피리미딘-4-일, 피리도[3,2-d]피리미딘-4-일, 피리도[3,4-d]피리미딘-4-일, 티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 티에노[3,2-d]피리미딘-4-일, 티에노피리미딘-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일, 퀴녹살린-2-일, 1H-인다졸-3-일, 벤조[d]티아졸-2-일, 나프탈렌-1-일, 9H-퓨린-6-일 또는 이소퀴놀린-1-일이고;
하나 이상의 중수소; 메틸; 시클로프로필; 플루오로; 클로로; 브로모; 디플루오로메틸; 트리플루오로메틸; 메틸 및 플루오로; 메틸 및 트리플루오로메틸; 메톡시; 시아노; 디메틸아미노; 페닐; 피리딘-3-일; 또는 피리딘-4-일로 선택적으로 치환된, 방법.
실시형태 8. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 R1a로 선택적으로 치환된 피리미딘-4-일인, 방법.
실시형태 9. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 R1a로 선택적으로 치환된 피리미딘-4-일이고, 상기 R1a는 할로겐으로 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 C1-C6 알킬인, 방법.
실시형태 10. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 피라졸릴, 메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환된 피리미딘-4-일인, 방법.
실시형태 11. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 메틸 및 트리플루오로메틸 둘 모두로 치환된 피리미딘-4-일인, 방법.
실시형태 12. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 R1a로 선택적으로 치환된 퀴나졸린-4-일인, 방법.
실시형태 13. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 할로겐으로 선택적으로 치환된 퀴나졸린-4-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시인, 방법.
실시형태 14. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 치환된 퀴나졸린-4-일인, 방법.
실시형태 15. 실시형태 1 또는 3 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I), 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R2는
수소;
중수소;
히드록시; 또는
중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 할로시클로알킬, C3-C8 시클로알콕실, C6-C14 아릴, C6-C14 아릴옥시, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴옥시, 옥소로 선택적으로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, -C(O)NR4R5, -NR3C(O)R4, 또는 -S(O)2R3으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕실인, 방법.
실시형태 16. 실시형태 1 또는 3 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I), 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R2는
메틸, 메톡시, 에틸, 에톡시, 프로필, 시클로프로필 또는 시클로부틸이고;
이들 각각은, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 아세트아미드, 플루오로, 플루오로알킬, 페녹시, 디메틸아미드, 메틸설포닐, 시클로프로폭실, 피리딘-2-일옥시, 선택적으로 메틸화 또는 플루오르화된 피리딘-3-일옥시, N-모르폴리닐, N-피롤리딘-2-오닐, 디메틸피라졸-1-일, 디옥시란-2-일, 모르폴린-2-일, 옥세탄-3-일, 페닐, 테트라히드로푸란-2-일, 티아졸-2-일 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고; 즉
이들 각각은 중수소, 히드록시, 메틸, 플루오로, 시아노 또는 옥소 중 0, 1, 2 또는 3개로 치환된, 방법.
실시형태 17. 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 R2a로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인, 방법.
실시형태 18. 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 R2a로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2a는 할로겐; 할로겐으로 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬; C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴; -NR4R5; -NR3C(O)R4; -S(O)2R3; 또는 옥소인, 방법.
실시형태 19. 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 R2a로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2a는 플루오로; 플루오로로 치환된 시클로부틸; 메틸로 치환된 피라졸릴; 또는 -S(O)2CH3인, 방법.
실시형태 20. 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 -OR3으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인, 방법.
실시형태 21. 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 -OR3으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, R3은 수소; 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; 할로겐으로 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬; 할로겐으로 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴; 또는 할로겐 또는 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 5-원 내지 6-원 헤테로아릴인, 방법.
실시형태 22. 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 -OR3으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, R3은 수소; 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; -CH2CHF2; -CH2CF3; 플루오로로 치환된 시클로프로필; 플루오로로 선택적으로 치환된 페닐; 또는 플루오로 또는 메틸로 선택적으로 치환된 피리디닐인, 방법.
실시형태 23. 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I), 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 ―CH2CH2OCH3인, 방법.
실시형태 24. 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I), 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R2는 할로겐 및 OR3 둘 모두로 치환된 C1-C6 알킬이고, R3은 C1-C6 알킬인, 방법.
실시형태 25. 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 R2b로 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬인, 방법.
실시형태 26. 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I), 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R2는 시클로프로필인, 방법.
실시형태 27. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R1은
Figure pct00230
이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 또는 3이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환된, 방법.
실시형태 28. 실시형태 27에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R1은
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
, 또는
Figure pct00237
이고, 여기서 R1a는 독립적으로 중수소, 알킬, 할로알킬 또는 헤테로아릴인, 방법.
실시형태 29. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R1은 또는 이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 또는 3이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환된, 방법.
실시형태 30. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R1은
Figure pct00240
이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환된, 방법.
실시형태 31. 실시형태 30에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
,
Figure pct00247
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
,
Figure pct00263
,
Figure pct00264
,
Figure pct00265
,
Figure pct00266
,
Figure pct00267
,
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
, 또는
Figure pct00271
이고, 여기서 R1a는 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시인, 방법.
실시형태 32. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R1은 , , , , 또는 이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환된, 방법.
실시형태 33. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R1은 이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환된, 방법.
실시형태 34. 실시형태 33에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법:
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
,
Figure pct00283
,
Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
,
Figure pct00288
,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
,
Figure pct00292
, 및
Figure pct00293
.
실시형태 35. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R1은 이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환된, 방법.
실시형태 36. 실시형태 35에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법:
Figure pct00295
,
Figure pct00296
,
Figure pct00297
,
Figure pct00298
,
Figure pct00299
,
Figure pct00300
,
Figure pct00301
,
Figure pct00302
,
Figure pct00303
,
Figure pct00304
,
Figure pct00305
,
Figure pct00306
,
Figure pct00307
,
Figure pct00308
,
Figure pct00309
, 및
Figure pct00310
.
실시형태 37. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R1은 이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환된, 방법.
실시형태 38. 실시형태 37에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법:
Figure pct00312
,
Figure pct00313
,
Figure pct00314
,
Figure pct00315
,
Figure pct00316
,
Figure pct00317
,
Figure pct00318
,
Figure pct00319
,
Figure pct00320
,
Figure pct00321
,
Figure pct00322
,
Figure pct00323
,
Figure pct00324
,
Figure pct00325
,
Figure pct00326
, 및
Figure pct00327
.
실시형태 39. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R1은 이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환된, 방법.
실시형태 40. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R1은 이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환된, 방법.
실시형태 41. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R1은
Figure pct00330
이고, 여기서 m은 0, 1 또는 2이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환된, 방법.
실시형태 42. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 중수소 원자(들)로 대체된 전술한 기들 중 임의의 것으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 43. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 , , , , , , ,
Figure pct00365
,
Figure pct00366
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 중수소 원자(들)로 대체된 전술한 기들 중 임의의 것으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 44. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 중수소 원자(들)로 대체된 전술한 기들 중 임의의 것으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 45. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 , , , , , , , , , 및 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 중수소 원자(들)로 대체된 전술한 기들 중 임의의 것으로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
실시형태 46. 실시형태 1 내지 14 또는 27 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는
Figure pct00443
이고, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고, R3은 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬; 플루오로로 선택적으로 치환된 페닐; 플루오로 또는 메틸로 선택적으로 치환된 피리디닐; 또는 플루오로로 선택적으로 치환된 시클로프로필인, 방법.
실시형태 47. 실시형태 1 내지 14 또는 27 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 중수소 원자(들)로 대체된 전술한 기들 중 임의의 것.
실시형태 48. 실시형태 1 내지 14 또는 27 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 중수소 원자(들)로 대체된 전술한 기들 중 임의의 것으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 49. 실시형태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 불소 및 -OCH3 둘 모두로 치환된 C3-C5 알킬인, 방법.
실시형태 50. 실시형태 1 내지 14 또는 27 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 -OR3으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, R3은 불소로 선택적으로 치환된 페닐인, 방법.
실시형태 51. 실시형태 1 내지 14 또는 27 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 -OR3으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, R3은 불소 또는 메틸로 선택적으로 치환된 피리디닐인, 방법.
실시형태 52. 실시형태 1 내지 14 또는 27 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 R2a로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R2a는 할로겐인, 방법.
실시형태 53. 실시형태 1 내지 14 또는 27 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 R2a로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R2a는 중수소인, 방법.
실시형태 54. 실시형태 1 내지 14 또는 27 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 R2a로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R2a는 옥소로 선택적으로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴인, 방법.
실시형태 55. 실시형태 1 내지 14 또는 27 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 R2a로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R2a는 옥소로 선택적으로 치환된 4-원 내지 5-원 헤테로시클릴인, 방법.
실시형태 56. 실시형태 1 내지 14 또는 27 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 R2a로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R2a는 할로겐 또는 -OR6으로 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴인, 방법.
실시형태 57. 실시형태 1 내지 14 또는 27 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 R2a로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R2a는 할로겐 또는 ―OR6으로 선택적으로 치환된 페닐인, 방법.
실시형태 58. 실시형태 1 내지 14 또는 27 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 R2a로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R2a는 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴인, 방법.
실시형태 59. 실시형태 1 내지 14 또는 27 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 R2a로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R2a는 메틸로 선택적으로 치환된 피라졸릴인, 방법.
실시형태 60. 실시형태 1 내지 14 또는 27 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 R2a로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R2a는 -CN, 할로겐 또는 -OR6으로 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬인, 방법.
실시형태 61. 실시형태 1 내지 14 또는 27 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 R2a로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R2a는 -S(O)2R3인, 방법.
실시형태 62. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 R1a로 선택적으로 치환된 피리딜인, 방법.
실시형태 63. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 R1a로 선택적으로 치환된 인다졸릴인, 방법.
실시형태 64. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 R1a로 선택적으로 치환된 1H-피롤로피리딜인, 방법.
실시형태 65. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 R1a로 선택적으로 치환된 퀴놀리닐인, 방법.
실시형태 66. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 R1a로 선택적으로 치환된 페닐인, 방법.
실시형태 67. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 R1a로 선택적으로 치환된 인다닐인, 방법.
실시형태 68. 실시형태 1 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I), 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염은 도 1의 화합물 번호 1 내지 66 중에서 선택되는, 방법.
실시형태 69. 실시형태 1 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염은 화합물 번호 1 내지 147 중에서 선택되는, 방법.
실시형태 70. 실시형태 1 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I), 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염은 화합물 번호 1 내지 665 중에서 선택되는, 방법.
실시형태 71. 실시형태 1 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염은 화합물 번호 1 내지 780 중에서 선택되는, 방법.
실시형태 72. 실시형태 1 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염은 (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산:
Figure pct00493
, 또는 그의 염인, 방법.
실시형태 73. 실시형태 1 내지 72 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염을 약 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 150, 160, 175, 200, 225, 250, 320, 400, 480, 560, 640, 720, 800, 880, 960 또는 1040, 또는 위의 값들 중 임의의 2개 사이의 범위의 밀리그램 단위의 양으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 74. 실시형태 1 내지 72 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염을 대상체에게 투여 시 약: 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 또는 2500 중 하나 이상, 또는 위 농도들 중 임의의 2개 사이의 범위의 ng/mL의 개체의 혈장 내 Cmax를 생성하기에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 75. 실시형태 1 내지 72 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염을 대상체에게 투여 시 대상체의 혈장 내 Cmax(ng/mL)를 생성하기에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하고, 상기 Cmax는 약: 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 중 하나 이상, 또는 위 백분율들 중 임의의 2개 사이의 범위의, 개체에서의 αVβ6 또는 αVβ1의 백분율을 억제하기에 효과적인 혈장-조정된 농도에 대응하는, 방법.
실시형태 76. 실시형태 1 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I), 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염을 대상체에게 매일 투여하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 77. 실시형태 1 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (A), (I), 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염을 대상체에게 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 78. 실시형태 1 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 상기 매일 투여는 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 제공되는, 방법.
실시형태 79. 실시형태 76 내지 78 중 어느 하나에 있어서, 상기 매일 투여는 1일 1회 제공되는, 방법.
실시형태 80. 실시형태 1 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 상기 질환은 폐 질환인, 방법.
실시형태 81. 실시형태 1 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 상기 질환은 섬유성 질환인, 방법.
실시형태 82. 실시형태 1 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 상기 질환은 폐 섬유성 질환인, 방법.
실시형태 83. 실시형태 1 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 상기 질환은 특발성 폐 섬유증, 간질성 폐 질환, 방사선-유발 폐 섬유증, 전신 경피증 또는 전신 경화증 관련 간질성 폐 질환, 및 비특이적 간질성 폐렴으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 84. 실시형태 1 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 약물은
Figure pct00494
로 표시되는 피르페니돈, 또는 이의 염; 또는
계통 화학명 5-메틸-1페닐-2-1(H)-피리돈, 또는 그의 염인, 방법.
실시형태 85. 실시형태 84에 있어서, 상기 피르페니돈 또는 그의 염은 경구 투여되는, 방법.
실시형태 86. 실시형태 85에 있어서, 상기 피르페니돈 또는 그의 염은 캡슐 투여 형태 및 정제 투여 형태 중 적어도 하나를 통해 대상체에게 경구 투여되는, 방법.
실시형태 87. 실시형태 86에 있어서, 상기 피르페니돈 또는 그의 염은 캡슐 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되는, 방법.
실시형태 88. 실시형태 87에 있어서, 상기 캡슐 투여 형태는 피르페니돈 또는 그의 염, 및 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 포비돈 및 스테아르산마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 성분을 포함하는, 방법.
실시형태 89. 실시형태 87에 있어서, 하기 중 적어도 하나인, 방법:
상기 캡슐 투여 형태는 267 mg, 534 mg 또는 801 mg 중 하나 또는 약 하나, 또는 위 값들 중 임의의 2개 사이의 범위의 피르페니돈의 캡슐당 양을 특징으로 함; 또는
단일 투여 경우에서 캡슐 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되는 피르페니돈의 양은 267 mg, 534 mg 또는 801 mg 중 하나 또는 약 하나이거나 위의 값들 중 임의의 2개 사이의 범위임.
실시형태 90. 실시형태 87에 있어서, 상기 캡슐 투여 형태의 캡슐 쉘은 젤라틴 및 이산화티타늄을 포함하는, 방법.
실시형태 91. 실시형태 86에 있어서, 상기 피르페니돈 또는 이의 염은 정제 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되는, 방법.
실시형태 92. 실시형태 91에 있어서, 상기 정제 투여 형태는 피르페니돈 또는 이의 염, 및 미세결정질 셀룰로스, 콜로이드성 무수 실리카, 포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 폴리비닐 알코올, 이산화 티타늄, 매크로골(폴리에틸렌 글리콜), 활석, 산화철로 이루어진 군 중에서 선택되는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 성분을 포함하는, 방법.
실시형태 93. 실시형태 91에 있어서, 하기 중 적어도 하나인, 방법:
상기 정제 투여 형태는 267 mg, 534 mg 또는 801 mg 중 하나 또는 약 하나, 또는 위 값들 중 임의의 2개 사이의 범위의 피르페니돈의 캡슐당 양을 특징으로 함; 또는
단일 투여 경우에서 정제 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되는 피르페니돈의 양은 267 mg, 534 mg 또는 801 mg 중 하나 또는 약 하나이거나 위의 값들 중 임의의 2개 사이의 범위임.
실시형태 94. 실시형태 91에 있어서, 상기 정제 투여 형태는 외부 코팅을 포함하는, 방법.
실시형태 95. 실시형태 85에 있어서, 상기 피르페니돈 또는 이의 염으로 치료를 시작할 때, 상기 피르페니돈은 일정 기간에 걸쳐 전체 일일 투여량으로 적정되는, 방법.
실시형태 96. 실시형태 95에 있어서, 상기 피르페니돈 또는 이의 염으로 치료를 시작할 때, 상기 피르페니돈은 다음과 같이 14일 기간에 걸쳐 전체 일일 투여량으로 적정되는, 방법:
1일차부터 7일차까지, 801 mg/일의 일일 피르페니돈 투여량을 달성하기 위해 267 mg씩 1일 3회;
8일차부터 14일차까지, 1602 mg/일의 일일 피르페니돈 투여량을 달성하기 위해 534 mg씩 1일 3회; 및
15일차부터는, 2403 mg/일의 전체 일일 피르페니돈 투여량을 달성하기 위해 801 mg씩 1일 3회.
실시형태 97. 실시형태 85에 있어서, 상기 피르페니돈 또는 그의 염은 2403 mg/일의 전체 일일 피르페니돈 투여량으로 투여되는, 방법.
실시형태 98. 실시형태 85에 있어서, 상기 질환은 특발성 폐 섬유증인, 방법.
실시형태 99. 실시형태 85에 있어서, 상기 피르페니돈은 하기 중 하나를 특징으로 하는 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 과립 제제로서 투여되는, 방법:
5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈 및 약학적으로 허용가능한 부형제 - 상기 부형제는 캡슐 쉘로 경구 투여되는 부형제 없는 피르페니돈과 비교하여, 경구 투여 시 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 AUC를 적어도 45% 증가시키는 유효량의 결합제를 포함함 -; 또는
5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈 및 활택제를 포함하는 과립, 및 과립외 활택제를 포함하는 하나 이상의 과립외 부형제.
실시형태 100. 실시형태 85에 있어서, 상기 피르페니돈은, 활성 성분으로서 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈을 포함하는 압축 정제; 및 압축 정제 상에 배치된 차광제를 포함하는 코팅을 포함하는 코팅된 정제 투여 형태로서 투여되는, 방법.
실시형태 101. 실시형태 85에 있어서, 상기 피르페니돈은 캡슐 투여 형태로서 투여되며, 상기 캡슐 투여 형태는 하기 중 하나를 특징으로 하는, 방법:
5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 약학적 제제를 포함하는 캡슐로서, 상기 약학적 제제는 약학적으로 허용가능한 부형제 5-30 중량% 및 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈 70-95 중량%를 포함하고, 상기 부형제는 부형제를 포함하지 않는 캡슐과 비교하여 경구 투여 시 피르페니돈의 AUC를 증가시키기에 효과적인 양의 결합제를 포함하는, 캡슐;
5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 약학적 제제를 포함하는 캡슐로서, 상기 약학적 제제는 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 상기 부형제는 부형제를 포함하지 않는 캡슐과 비교하여 경구 투여 시 피르페니돈의 AUC를 증가시키기에 효과적인 양의 결합제를 포함하는, 캡슐;
5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 약학적 제제를 포함하는 캡슐로서, 상기 약학적 제제는 약학적으로 허용가능한 부형제 및 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈을 포함하고, 상기 제제는 적어도 9개월 후 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 적어도 85%의 용해에 의해 측정할 때 40°C, 75% 상대습도에서 적어도 9개월 동안 안정적인, 캡슐; 또는
5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 약학적 제제를 포함하는 캡슐로서, 상기 약학적 제제는 약학적으로 허용가능한 부형제 및 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈을 포함하고, 상기 제제는 적어도 18개월 후 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 적어도 93%의 용해에 의해 측정할 때 25°C, 60% 상대습도에서 적어도 18개월 동안 안정적인, 캡슐.
실시형태 102. 실시형태 1 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 약물은 닌테다닙 또는 그의 염이고, 하기 중 하나 또는 둘 다로 표시되는, 방법:
Figure pct00495
, 또는 이의 염; 또는
체계적 화학명 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논, 또는 이의 염.
실시형태 103. 실시형태 102에 있어서, 상기 닌테다닙의 염은 하기 중 하나 또는 둘 다로 표시되는, 방법:
Figure pct00496
Figure pct00497
; 또는
체계적 화학명 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트.
실시형태 104. 실시형태 102 또는 103에 있어서, 상기 닌테다닙 또는 이의 염은 하기 중 하나 이상을 특징으로 하는, 방법:
Tm.p. = 305±5°C의 융점(DSC에 의해 결정됨; 피크-최대값을 사용한 평가; 가열 속도: 10°C/분)을 갖는, 결정질 형태의 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트 반수화물;
제2항에 따른 결정질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트 반수화물 - 이의 X-선 분말 다이아그램은 특히 40% 초과의 강도를 갖는 특성 값 d=5.43 Å, 5.08 Å, 4.71 Å, 4.50 Å 및 4.43 Å을 포함함 -;
a=16.332 Å, b=19.199 Å, c=11.503 Å, α=95.27°, β=90.13°, γ=110.83° 및 V=3354.4 Å3의 치수를 갖는 x-선 분말 회절 측정에 의해 결정된 단위 셀을 특징으로 하는, 제2항에 따른 결정질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트 반수화물;
3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트 및 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물;
3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 전구약물; 또는
결정질 형태의 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트 반수화물.
실시형태 105. 실시형태 102 내지 104 중 어느 하나에 있어서, 상기 닌테다닙 또는 이의 염은 경구 투여되는, 방법.
실시형태 106. 실시형태 102 내지 105 중 어느 하나에 있어서, 상기 닌테다닙 또는 이의 염은 지질 투여 형태 및 캡슐 투여 형태 중 적어도 하나를 통해 대상체에게 경구 투여되는, 방법.
실시형태 107. 실시형태 106에 있어서, 하기 중 적어도 하나인, 방법:
상기 지질 투여 형태는 100 mg 또는 150 mg의 닌테다닙과 동등한 양, 약 100 mg 또는 약 150 mg의 닌테다닙과 동등한 양, 또는 약 100 mg 내지 약 150 mg 범위의 닌테다닙과 동등한 닌테다닙 또는 이의 염의 양을 특징으로 함; 또는
단일 투여 경우에서 지질 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되는 닌테다닙 또는 이의 염의 양은 100 mg 또는 150 mg의 닌테다닙, 약 100 mg 또는 약 150 mg의 닌테다닙, 또는 약 100 mg 내지 약 150 mg 범위의 닌테다닙과 동등함.
실시형태 108. 실시형태 106에 있어서, 하기 중 적어도 하나인, 방법:
상기 지질 투여 형태는 100 mg 또는 150 mg의 닌테다닙, 약 100 mg 또는 약 150 mg의 닌테다닙, 또는 약 100 mg 내지 약 150 mg의 범위 닌테다닙과 각각 동등한, 120.40 mg 또는 180.60 mg의 닌테다닙 에탄 설포네이트, 약 120.40 mg 또는 약 180.60 mg의 닌테다닙 에탄 설포네이트, 또는 약 120.40 mg 내지 약 180.60 mg 범위의 닌테다닙 에탄 설포네이트의 양을 특징으로 함; 또는
단일 투여 경우에서 지질 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되는 닌테다닙 또는 이의 염의 양은 100 mg 또는 150 mg의 닌테다닙, 약 100 mg 또는 약 150 mg의 닌테다닙, 또는 약 100 mg 내지 약 150 mg 범위의 닌테다닙과 각각 동등한, 120.40 mg 또는 180.60 mg의 닌테다닙 에탄 설포네이트, 약 120.40 mg 또는 약 180.60 mg의 닌테다닙 에탄 설포네이트, 또는 약 120.40 mg 내지 약 180.60 mg 범위의 닌테다닙 에탄 설포네이트의 캡슐당 양을 특징으로 함.
실시형태 109. 실시형태 106에 있어서, 상기 닌테다닙 또는 이의 염은 지질 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되고, 상기 지질 투여 형태는 하기 중 하나 이상을 특징으로 하는, 방법:
(a) 1 내지 90 중량%의 중쇄 트리글리세리드, 1 내지 30 중량%의 경질 지방 및 0.1 내지 10 중량%의 레시틴 중 활성 물질의 지질 현탁액을 포함하는 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 제제;
(b) 다음을 포함하는 점성 지질 현탁액 제제인 약학적 투여 형태:
10 내지 50 중량%의 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트,
10 내지 70 중량%의 중쇄 트리글리세리드;
10 내지 30 중량%의 경질 지방; 및
0.25 내지 2.5 중량%의 레시틴
- 이는 유럽 약전 6.2에 따른 다음 시험관 내 용해 조건 하에서 활성 물질의 70%(Q65%) 이상이 시험관 내에서 60분 내에 용해되는 즉시 방출 프로파일을 제공함: 장치 2(패들), 0.1 M HCl(pH 1)을 갖는 용해 매질, 37°C의 온도에서 50 내지 150 rpm의 교반 속도 -; 또는
(c) 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트, 중쇄 트리글리세리드, 경질 지방 및 레시틴을 포함하거나, 이들로 이루어지거나 또는 이들로 본질적으로 이루어지는 지질 현탁액으로서, 상기 중쇄 트리글리세리드, 경질 지방 및 레시틴은 지질 현탁액에
1 내지 90 중량%의 중쇄 트리글리세리드,
1 내지 30 중량%의 경질 지방, 및
0.1 내지 10 중량%의 레시틴%의 양으로 존재하는 지질 현탁액.
실시형태 110. 실시형태 106에 있어서, 상기 닌테다닙 또는 이의 염은 캡슐 쉘 및 캡슐 제제를 포함하는 캡슐 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되는, 방법.
실시형태 111. 실시형태 106에 있어서, 상기 닌테다닙 또는 이의 염은 캡슐 쉘 및 캡슐 제제를 포함하는 캡슐 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되고, 상기 캡슐 제제는 하기 중 하나 이상을 특징으로 하는 지질 투여 형태를 포함하는, 방법:
(a) 1 내지 90 중량%의 중쇄 트리글리세리드, 1 내지 30 중량%의 경질 지방 및 0.1 내지 10 중량%의 레시틴 중 활성 물질의 지질 현탁액을 포함하는 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 제제;
(b) 다음을 포함하는 점성 지질 현탁액 제제인 약학적 투여 형태:
10 내지 50 중량%의 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트,
10 내지 70 중량%의 중쇄 트리글리세리드;
10 내지 30 중량%의 경질 지방; 및
0.25 내지 2.5 중량%의 레시틴
- 이는 유럽 약전 6.2에 따른 다음 시험관 내 용해 조건 하에서 활성 물질의 70%(Q65%) 이상이 시험관 내에서 60분 내에 용해되는 즉시 방출 프로파일을 제공함: 장치 2(패들), 0.1 M HCl(pH 1)을 갖는 용해 매질, 37°C의 온도에서 50 내지 150 rpm의 교반 속도 -; 또는
(c) 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트, 중쇄 트리글리세리드, 경질 지방 및 레시틴을 포함하거나, 이들로 이루어지거나 또는 이들로 본질적으로 이루어지는 지질 현탁액으로서, 상기 중쇄 트리글리세리드, 경질 지방 및 레시틴은 지질 현탁액에
1 내지 90 중량%의 중쇄 트리글리세리드,
1 내지 30 중량%의 경질 지방, 및
0.1 내지 10 중량%의 레시틴%의 양으로 존재하는 지질 현탁액.
실시형태 112. 실시형태 110에 있어서, 하기 중 적어도 하나인, 방법:
상기 캡슐 투여 형태는 100 mg 또는 150 mg의 닌테다닙과 동등한 양, 약 100 mg 또는 약 150 mg의 닌테다닙과 동등한 양, 또는 약 100 mg 내지 약 150 mg 범위의 닌테다닙과 동등한 닌테다닙 또는 이의 염의 캡슐당 양을 특징으로 함; 또는
단일 투여 경우에서 캡슐 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되는 닌테다닙 또는 이의 염의 양은 100 mg 또는 150 mg의 닌테다닙, 약 100 mg 또는 약 150 mg의 닌테다닙, 또는 약 100 mg 내지 약 150 mg 범위의 닌테다닙과 동등함.
실시형태 113. 실시형태 110에 있어서, 하기 중 적어도 하나인, 방법:
상기 캡슐 투여 형태는 100 mg 또는 150 mg의 닌테다닙, 약 100 mg 또는 약 150 mg의 닌테다닙, 또는 약 100 mg 내지 약 150 mg의 범위 닌테다닙과 각각 동등한, 120.40 mg 또는 180.60 mg의 닌테다닙 에탄 설포네이트, 약 120.40 mg 또는 약 180.60 mg의 닌테다닙 에탄 설포네이트, 또는 약 120.40 mg 내지 약 180.60 mg 범위의 닌테다닙 에탄 설포네이트의 캡슐당 양을 특징으로 함; 또는
단일 투여 경우에서 캡슐 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되는 닌테다닙 또는 이의 염의 양은 100 mg 또는 150 mg의 닌테다닙, 약 100 mg 또는 약 150 mg의 닌테다닙, 또는 약 100 mg 내지 약 150 mg 범위의 닌테다닙과 각각 동등한, 120.40 mg 또는 180.60 mg의 닌테다닙 에탄 설포네이트, 약 120.40 mg 또는 약 180.60 mg의 닌테다닙 에탄 설포네이트, 또는 약 120.40 mg 내지 약 180.60 mg 범위의 닌테다닙 에탄 설포네이트의 캡슐당 양을 특징으로 함.
실시형태 114. 실시형태 110에 있어서, 상기 캡슐 투여 형태의 캡슐 쉘은 젤라틴, 글리세롤, 이산화티타늄, 적색 산화제2철, 황색 산화제2철 및 흑색 잉크 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 포함하는, 방법.
실시형태 115. 실시형태 1 내지 83 또는 102 내지 114 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 약물은 닌테다닙 또는 이의 염이고, 200 mg 또는 약 200 mg의 닌테다닙과 동일한 총 일일 투여량에 대해 100 mg 또는 약 100 mg의 닌테다닙과 동등한 닌테다닙 또는 이의 염의 투여량으로 1일 2회 대상체에게 투여되는, 방법.
실시형태 116. 실시형태 115에 있어서, 상기 대상체는 경미한 간 장애 또는 닌테다닙 또는 이의 염과 관련된 부작용 중 하나를 갖는, 방법.
실시형태 117. 실시형태 1 내지 83 또는 102 내지 114 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 약물은 닌테다닙 또는 이의 염이고, 300 mg 또는 약 300 mg의 닌테다닙과 동일한 총 일일 투여량에 대해 150 mg 또는 약 150 mg의 닌테다닙과 동등한 닌테다닙 또는 이의 염의 투여량으로 1일 2회 대상체에게 투여되는, 방법.
실시형태 118. 실시형태 102 내지 117 중 어느 하나에 있어서, 상기 질환은 특발성 폐 섬유증, 간질성 폐 질환, 및 전신 경화증 관련 간질성 폐 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 119. 실시형태 118에 있어서, 상기 간질성 폐질환은 진행성 표현형을 갖는 만성 섬유화 간질성 폐 질환(ILD)을 포함하는, 방법.
실시형태 120. 실시형태 118에 있어서, 상기 질환은 전신성 경화증 관련 간질성 폐 질환을 포함하고, 상기 대상체를 치료하는 것은 전신 경화증 관련 간질성 폐 질환과 관련된 대상체의 폐 기능 저하 속도를 늦추는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 121. 실시형태 1 내지 120 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 적어도 하나의 인테그린을 조절하는데 효과적인 양으로 상기 제1 약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 122. 실시형태 1 내지 120 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 치료를 필요로 하는 적어도 하나의 조직을 갖고, 상기 조직은
적어도 하나의 인테그린 활성 및/또는 발현;
pSMAD/SMAD 값;
새로운 콜라겐 형성 또는 축적;
총 콜라겐; 및
유형 I 콜라겐 유전자 Col1a1 발현 중 적어도 하나의 수준을 가지며;
상기 수준은 조직의 건강한 상태에 비해 상승된, 방법.
실시형태 123. 실시형태 121 또는 122에 있어서, 대상체에서 적어도 하나의 인테그린을 억제하는데 효과적인 양으로 제1 약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 124. 실시형태 121 또는 122에 있어서. 상기 대상체에서의 적어도 하나의 인테그린은 αV를 포함하는, 방법.
실시형태 125. 실시형태 121 또는 122에 있어서, 상기 대상체에서의 적어도 하나의 인테그린은 αVβ6 인테그린 및 αVβ1 인테그린으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 126. 실시형태 121 또는 122에 있어서. 상기 대상체에서의 적어도 하나의 인테그린은 αVβ6 인테그린 및 αVβ1 인테그린 둘 다를 포함하는, 방법.
실시형태 127. 실시형태 121 또는 122에 있어서, 대상체에서 αVβ1 인테그린 및 αVβ6 인테그린 중 하나 또는 둘 다를 억제하기에 효과적인 양으로 제1 약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 128. 실시형태 121 내지 127 중 어느 하나에 있어서, 방법은 대상체에서의 αVβ6 인테그린 활성 및/또는 발현과 비교하여 αVβ1 인테그린 활성 및/또는 발현을 선택적으로 감소시키는, 방법.
실시형태 129. 실시형태 121 내지 127 중 어느 하나에 있어서, 방법은 대상체에서의 αVβ1 인테그린 활성 및/또는 발현과 비교하여 αVβ6 인테그린 활성 및/또는 발현을 선택적으로 감소시키는, 방법.
실시형태 130. 실시형태 121 내지 127 중 어느 하나에 있어서, 방법은 대상체에서 적어도 하나의 다른 αV-함유 인테그린과 비교하여 αVβ1 인테그린 및 αVβ6 인테그린 활성 및/또는 발현을 모두 감소시키는, 방법.
실시형태 131. 실시형태 121 내지 127 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 섬유아세포에서의 αVβ1 인테그린의 활성은 대상체에서 감소되는, 방법.
실시형태 132. 실시형태 121 내지 127 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 상피 세포에서의 αVβ6 인테그린의 활성은 대상체에서 감소되는, 방법.
실시형태 133. 실시형태 122에 있어서, 상기 대상에서의 적어도 하나의 조직은 폐 조직, 간 조직, 피부 조직, 심장 조직, 신장 조직, 위장 조직, 담낭 조직 및 담관 조직 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
실시형태 134. 실시형태 122 내지 133 중 어느 하나에 있어서, 상기 조직은 조직의 건강한 상태에 비해 상승된 pSMAD2/SMAD2 값 또는 상승된 pSMAD3/SMAD3 값을 갖는, 방법.
실시형태 135. 실시형태 1 내지 134 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 약물 및/또는 상기 제2 약물은 대상체에게 경구 투여되는, 방법.
실시형태 136. 실시형태 1 내지 135 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 약물 및/또는 상기 제2 약물은 음식과 함께 대상체에게 투여되는, 방법.
실시형태 137. 실시형태 1 내지 136 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 약물 및 상기 제2 약물은 대상체에게 동일한 시간에 또는 동일한 일정으로 투여되는, 방법.
실시형태 138. 실시형태 1 내지 136 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 약물 및 상기 제2 약물은 대상체에게 상이한 시간에 또는 상이한 일정으로 투여되는, 방법.
실시형태 139. 실시형태 1 내지 136 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 약물은 상기 제1 약물을 대상체에게 처음 투여하기 전 며칠, 몇 주, 몇 달 또는 몇 년의 기간에 걸쳐 대상체에게 투여되는, 방법.
실시형태 140. 실시형태 1 내지 139 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 약물 및 상기 제2 약물을 대상체에게 며칠, 몇 주, 몇 달 또는 몇 년에 걸쳐 투여한 후, 제2 약물의 용량은 양 또는 빈도가 감소되는, 방법.
실시형태 141. 실시형태 1 내지 139 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 약물 및 상기 제2 약물을 대상체에게 며칠, 몇 주, 몇 달 또는 몇 년에 걸쳐 투여한 후, 제2 약물의 투여를 중단하는, 방법.
실시형태 142. 실시형태 140 또는 141에 있어서, 상기 대상체가 질환의 안정화, 개선 또는 완화를 경험한 후에 상기 제2 약물은 양 또는 빈도가 감소되거나 중단되는, 방법.
실시형태 143. 실시형태 1 내지 142 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
실시형태 144. 필요로 하는 대상체에서 강제 폐활량(FVC) 저하를 감소시키는 방법으로서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 145. 실시형태 144에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 투여되지 않은 대상체와 비교할 때 대상체에서의 FVC 저하를 감소시키기에 충분한 치료 유효량으로 투여되는, 방법.
실시형태 146. 실시형태 144 또는 145에 있어서, 상기 투여는 적어도 약 12주 동안 수행되는, 방법.
실시형태 147. 실시형태 144 또는 145에 있어서, 상기 투여는 약 12주 기간 동안 수행되는, 방법.
실시형태 148. 실시형태 144 내지 147 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여는 매일 수행되는, 방법.
실시형태 149. 실시형태 144 내지 148 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여는 1일 1회 수행되는, 방법.
실시형태 150. 실시형태 144 내지 149 중 어느 하나에 있어서, 상기 FVC 감소는 약 50 mL 이하인, 방법.
실시형태 151. 실시형태 144 내지 149 중 어느 하나에 있어서, 상기 FVC 감소는 약 30 mL 이하인, 방법.
실시형태 152. 실시형태 144 내지 149 중 어느 하나에 있어서, 상기 FVC 감소는 약 15 mL 이하인, 방법.
실시형태 153. 실시형태 144 내지 149 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여는 약 12주 기간 동안 수행되고, 상기 FVC 감소는 기간 시작부터 기간 종료까지 약 50 mL 이하인, 방법.
실시형태 154. 실시형태 144 내지 149 중 어느 하나에 있어서, 상기 FVC 감소는 기간 시작부터 기간 종료까지 약 30 mL 이하인, 방법.
실시형태 155. 실시형태 144 내지 149 중 어느 하나에 있어서, 상기 FVC 감소는 기간 시작부터 기간 종료까지 약 15 mL 이하인, 방법.
실시형태 156. 실시형태 144 내지 155 중 어느 하나에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸) 아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산이 매일 약 40 mg의 양으로 투여되거나, 그의 약학적으로 허용가능한 염이 매일 (S)-4-(( 2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 약 40 mg과 동등한 양으로 투여되는, 방법.
실시형태 157. 실시형태 144 내지 155 중 어느 하나에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸) 아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산이 매일 약 80 mg의 양으로 투여되거나, 그의 약학적으로 허용가능한 염이 매일 (S)-4-(( 2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 80 mg과 동등한 양으로 투여되는, 방법.
실시형태 158. 실시형태 144 내지 155 중 어느 하나에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸) 아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산이 매일 약 160 mg의 양으로 투여되거나, 그의 약학적으로 허용가능한 염이 매일 (S)-4-(( 2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 약 160 mg과 동등한 양으로 투여되는, 방법.
실시형태 159. 실시형태 144 내지 155 중 어느 하나에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸) 아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 적어도 약 700 ng/mL의 (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산의 평균 혈장 수준을 제공하기에 충분한 양으로 투여되는, 방법.
실시형태 160. 실시형태 144 내지 155 중 어느 하나에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸) 아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약 1,000 ng/mL ± 200 ng/mL의 (S)-4-(( 2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산의 평균 혈장 수준을 제공하기에 충분한 양으로 투여되는, 방법.
실시형태 161. 실시형태 144 내지 155 중 어느 하나에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸) 아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 1,600 ng/mL ± 300 ng/mL의 (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산의 평균 혈장 수준을 제공하기에 충분한 양으로 투여되는, 방법.
실시형태 162. 실시형태 144 내지 155 중 어느 하나에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸) 아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약 2,700 ng/mL ± 400 ng/mL의 (S)-4-(( 2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산의 평균 혈장 수준을 제공하기에 충분한 양으로 투여되는, 방법.
실시형태 163. 필요로 하는 대상체에서 강제 폐활량(FVC)을 증가시키는 방법으로서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 164. 실시형태 163에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 투여되지 않은 대상체와 비교할 때 대상체에서의 FVC를 증가시키기에 충분한 치료 유효량으로 투여되는, 방법.
실시형태 165. 실시형태 163 또는 164에 있어서, 상기 투여는 적어도 약 12주 동안 수행되는, 방법.
실시형태 166. 실시형태 163 또는 164에 있어서, 상기 투여는 약 12주 기간 동안 수행되는, 방법.
실시형태 167. 실시형태 163 내지 166 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여는 매일 수행되는, 방법.
실시형태 168. 실시형태 163 내지 166 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여는 1일 1회 수행되는, 방법.
실시형태 169. 실시형태 163 내지 168 중 어느 하나에 있어서, 상기 FVC 증가는 약 10 mL 이상인, 방법.
실시형태 170. 실시형태 163 내지 168 중 어느 하나에 있어서, 상기 FVC 증가는 약 20 mL 이상인, 방법.
실시형태 171. 실시형태 163 내지 168 중 어느 하나에 있어서, 상기 FVC 증가는 약 30 mL 이상인, 방법.
실시형태 172. 실시형태 163 내지 168 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여는 약 12주 기간 동안 수행되고, 상기 FVC 증가는 기간 시작부터 기간 종료까지 약 10 mL 이상인, 방법.
실시형태 173. 실시형태 163 내지 168 중 어느 하나에 있어서, 상기 FVC 증가는 기간 시작부터 기간 종료까지 약 20 mL 이상인, 방법.
실시형태 174. 실시형태 163 내지 168 중 어느 하나에 있어서, 상기 FVC 증가는 기간 시작부터 기간 종료까지 약 30 mL 이상인, 방법.
실시형태 175. 실시형태 163 내지 174 중 어느 하나에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸) 아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산이 매일 약 40 mg의 양으로 투여되거나, 그의 약학적으로 허용가능한 염이 매일 (S)-4-(( 2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 약 40 mg과 동등한 양으로 투여되는, 방법.
실시형태 176. 실시형태 163 내지 174 중 어느 하나에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸) 아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산이 매일 약 80 mg의 양으로 투여되거나, 그의 약학적으로 허용가능한 염이 매일 (S)-4-(( 2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 80 mg과 동등한 양으로 투여되는, 방법.
실시형태 177. 실시형태 163 내지 174 중 어느 하나에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸) 아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산이 매일 약 160 mg의 양으로 투여되거나, 그의 약학적으로 허용가능한 염이 매일 (S)-4-(( 2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 약 160 mg과 동등한 양으로 투여되는, 방법.
실시형태 178. 실시형태 163 내지 174 중 어느 하나에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸) 아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 적어도 약 700 ng/mL의 (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산의 평균 혈장 수준을 제공하기에 충분한 양으로 투여되는, 방법.
실시형태 179. 실시형태 163 내지 174 중 어느 하나에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸) 아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약 1,000 ng/mL ± 200 ng/mL의 (S)-4-(( 2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산의 평균 혈장 수준을 제공하기에 충분한 양으로 투여되는, 방법.
실시형태 180. 실시형태 163 내지 174 중 어느 하나에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸) 아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 1,600 ng/mL ± 300 ng/mL의 (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산의 평균 혈장 수준을 제공하기에 충분한 양으로 투여되는, 방법.
실시형태 181. 실시형태 163 내지 174 중 어느 하나에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸) 아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약 2,700 ng/mL ± 400 ng/mL의 (S)-4-(( 2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산의 평균 혈장 수준을 제공하기에 충분한 양으로 투여되는, 방법.
실시형태 182. 실시형태 144 내지 181 중 어느 하나에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 치료 유효량으로 투여되는, 방법.
실시형태 183. 실시형태 144 내지 182 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산의 인산염인, 방법.
실시형태 184. 실시형태 144 내지 183 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 섬유성 폐 질환을 앓고 있는, 방법.
실시형태 185. 실시형태 184에 있어서, 상기 섬유성 폐 질환은 특발성 폐 섬유증(IPF)인, 방법.
실시형태 186. 실시형태 144 내지 185 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
실시형태 187. 실시형태 144 내지 186 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 표준 의료 요법 또는 치료 표준으로 동시에 치료받고 있는, 방법.
실시형태 188. 실시형태 187에 있어서, 상기 표준 의료 요법 또는 치료 표준은 피르페니돈의 투여, 닌테다닙의 투여, 또는 피르페니돈과 닌테다닙의 투여를 포함하는, 방법.
실시형태 189. 실시형태 144 내지 188 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 표준 의료 요법 또는 치료 표준으로 동시에 치료받고 있지 않는, 방법.
실시형태 190. 실시형태 189에 있어서, 상기 표준 의료 요법 또는 치료 표준은 피르페니돈의 투여, 닌테다닙의 투여, 또는 피르페니돈과 닌테다닙의 투여를 포함하는, 방법.
실시형태 191. 실시형태 144 내지 186 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이외의 임의의 치료가 투여되지 않는, 방법.
실시형태 192. 실시형태 144 내지 191 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 심각한 유해 사례를 수반하지 않는, 방법.
실시형태 193. 실시형태 192에 있어서, 상기 심각한 유해 사례는 위장관 유해 사례인, 방법.
실시형태 194. 실시형태 144 내지 191 중 어느 하나에 있어서, 상기 유해 사례의 발생률은 표준 의료 요법 또는 치료 표준에 대한 유해 사례의 발생률보다 낮은, 방법.
실시형태 195. 실시형태 194에 있어서, 상기 표준 의료 요법 또는 표준 치료는 피르페니돈의 투여, 닌테다닙의 투여, 또는 피르페니돈과 닌테다닙의 투여를 포함하는, 방법.
실시형태 196. 실시형태 194 또는 195에 있어서, 상기 유해 사례는 위장 유해 사례인, 방법.
실시형태 C-1. 대상체의 질병을 치료하는 방법으로서,
대상체에게 하기 화학식 (II)의 화합물:
(II).
또는 이의 염을 포함하는 제1 약물을 투여하는 단계;및
피르페니돈 및 닌테다닙 또는 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 약물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 대상체의 질병을 치료하며;
상기 화학식 (II)의 화합물에서,
R1은 C6-C14 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 C6-C14 아릴 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 R1a로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소; 중수소; R2a로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; -OH; R2a로 선택적으로 치환된 -O-C1-C6 알킬; R2b로 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬; R2b로 선택적으로 치환된 -O-C3-C6 시클로알킬; R2c로 선택적으로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴; 또는 -S(O)2R2d이고; 단, 질소 원자에 직접 결합된 임의의 탄소 원자는 할로겐 이외의 R2a 모이어티로 선택적으로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, C6-C14 아릴, 중수소, 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -NR4R5, -NO2, -C=NH(OR3), -C(O)R3, -OC(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -NR3C(O)R4, -NR3C(O)OR4, -NR3C(O)NR4R5, -S(O)R3, -S(O)2R3, -NR3S(O)R4, -NR3S(O)2R4, -S(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, 또는 -P(O)(OR4)(OR5)이고, 여기서 각각의 R1a는 가능한 경우 독립적으로 중수소, 할로겐, 옥소, -OR6, -NR6R7, -C(O)R6, -CN, -S(O)R6, -S(O)2R6, -P(O)(OR6)(OR7), C3-C8 시클로알킬, 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, C6-C14 아릴, 또는 중수소 옥소, -OH 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
각각의 R2a, R2b, R2c, R2e, 및 R2f는 독립적으로 옥소 또는 R1a이고;
R2d는 R2e로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 R2f로 선택적으로 치환된 C3-C5 시클로알킬이고;
R3은 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴이고, 여기서 R3의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로겐, 중수소, 옥소, -CN, -OR8, -NR8R9, -P(O)(OR8)(OR9), 또는 중수소, 할로겐, -OH 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되고;
R4 및 R5 각각은 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴이고, 여기서 R4 및 R5의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴은 독립적으로 중수소, 할로겐, 옥소, -CN, -OR8, -NR8R9, 또는 중수소, 할로겐, -OH 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되거나;
또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져, 중수소, 할로겐, 옥소, -OR8, -NR8R9, 또는 중수소, 할로겐, 옥소, 또는 -OH로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이거나;
또는 R6 및 R7은 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져, 중수소, 할로겐, 옥소, 또는 중수소, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이거나;
또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져, 중수소, 할로겐, 옥소, 또는 중수소, 옥소, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하는, 방법.
실시형태 C-2. 실시형태 C-1에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 R1a로 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴인, 방법.
실시형태 C-3. 실시형태 C-1 또는 C-2에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R1은
피리미디닐, 퀴나졸리닐, 피라졸로피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 피리도피리미디닐, 티에노피리미디닐, 피리디닐, 피롤로피리미디닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 나프탈레닐, 퓨리닐, 또는 이소퀴놀리닐이고;
중수소, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 퍼할로알킬, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 할로시클로알킬, C3-C8 시클로알콕시, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, C6-C14 아릴, 시아노, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노로 선택적으로 치환된, 방법.
실시형태 C-4. 실시형태 C-1 내지 C-3 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R1은
피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 퀴나졸린-4-일, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일, 피라진-2-일, 퀴놀린-4-일, 피리도[2,3-d]피리미딘-4-일, 피리도[3,2-d]피리미딘-4-일, 피리도[3,4-d]피리미딘-4-일, 티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 티에노[3,2-d]피리미딘-4-일, 티에노피리미딘-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일, 퀴녹살린-2-일, 1H-인다졸-3-일, 벤조[d]티아졸-2-일, 나프탈렌-1-일, 9H-퓨린-6-일 또는 이소퀴놀린-1-일이고;
하나 이상의 중수소; 메틸; 시클로프로필; 플루오로; 클로로; 브로모; 디플루오로메틸; 트리플루오로메틸; 메틸 및 플루오로; 메틸 및 트리플루오로메틸; 메톡시; 시아노; 디메틸아미노; 페닐; 피리딘-3-일; 또는 피리딘-4-일로 선택적으로 치환된, 방법.
실시형태 C-5. 실시형태 C-1 내지 C-4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 R1a로 선택적으로 치환된 피리미딘-4-일이거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 R1a로 선택적으로 치환된 피리미딘-4-일이고, R1a는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 피라졸릴, 메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환된 피리미딘-4-일이거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 메틸 및 트리플루오로메틸 둘 모두로 치환된 피리미딘-4-일인, 방법.
실시형태 C-6. 실시형태 C-1 내지 C-4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 R1a로 선택적으로 치환된 퀴나졸린-4-일이거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 할로겐으로 선택적으로 치환된 퀴나졸린-4-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시이거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 치환된 퀴나졸린-4-일인, 방법.
실시형태 C-7. 실시형태 C-1 내지 C-6 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R2는
수소;
중수소;
히드록시; 또는
중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 할로시클로알킬, C3-C8 시클로알콕실, C6-C14 아릴, C6-C14 아릴옥시, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴옥시, 옥소로 선택적으로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, -C(O)NR4R5, -NR3C(O)R4, 또는 -S(O)2R3으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕실이거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R2는
메틸, 메톡시, 에틸, 에톡시, 프로필, 시클로프로필 또는 시클로부틸이고;
이들 각각은, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 아세트아미드, 플루오로, 플루오로알킬, 페녹시, 디메틸아미드, 메틸설포닐, 시클로프로폭실, 피리딘-2-일옥시, 선택적으로 메틸화 또는 플루오르화된 피리딘-3-일옥시, N-모르폴리닐, N-피롤리딘-2-오닐, 디메틸피라졸-1-일, 디옥시란-2-일, 모르폴린-2-일, 옥세탄-3-일, 페닐, 테트라히드로푸란-2-일, 티아졸-2-일 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고; 즉
이들 각각은 중수소, 히드록시, 메틸, 플루오로, 시아노 또는 옥소 중 0, 1, 2 또는 3개로 치환되거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 R2a로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R2는 R2a로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2a는 할로겐; 할로겐으로 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬; C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴; -NR4R5; -NR3C(O)R4; -S(O)2R3; 또는 옥소이고; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R2는 R2a로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2a는 플루오로; 플루오로로 치환된 시클로부틸; 메틸로 치환된 피라졸릴; 또는 -S(O)2CH3이거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 -OR3으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R2는 -OR3으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, R3은 수소; 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; 할로겐으로 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬; 할로겐으로 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴; 또는 할로겐 또는 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 5-원 내지 6-원 헤테로아릴이거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R2는 -OR3으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, R3은 수소; 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; -CH2CHF2; -CH2CF3; 플루오로로 치환된 시클로프로필; 플루오로로 선택적으로 치환된 페닐; 또는 플루오로 또는 메틸로 선택적으로 치환된 피리디닐인, 방법.
실시형태 C-8. 실시형태 C-1 내지 C-7 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 ―CH2CH2OCH3인, 방법.
실시형태 C-9. 실시형태 C-1 내지 C-6 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R2는 할로겐 및 OR3 둘 모두로 치환된 C1-C6 알킬이고, R3은 C1-C6 알킬이거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 R2b로 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬이거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 시클로프로필인, 방법.
실시형태 C-10. 실시형태 C-1 또는 C-7 내지 C-9 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R1은 이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 또는 3이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환되거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 , , , , , , 또는 이고, 여기서 R1a는 독립적으로 중수소, 알킬, 할로알킬 또는 헤테로아릴이거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은 또는 이고, 여기서 m은 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환되거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은 이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환되거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 여기서 R1a는 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은 , , , , 또는 이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환되거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은 이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환되거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은
, , , , , , , , , , , , , , , 및 로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은 이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환되거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은
, , , , , , , , , , , , , , , 및 로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은 이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환되거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은
, , , , , , , , , , , , , , , 및 로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은 이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환되거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은 이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환되거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은 이고, 여기서 m은 0, 1 또는 2이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환되거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 중수소 원자(들)로 대체된 전술한 기들 중 임의의 것으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 중수소 원자(들)로 대체된 전술한 기들 중 임의의 것으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 중수소 원자(들)로 대체된 전술한 기들 중 임의의 것으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은 , , , , , , , , , 및 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 중수소 원자(들)로 대체된 전술한 기들 중 임의의 것으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 C-11. 실시형태 C-1 내지 C-6 또는 C-10 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 이고, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고, R3은 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬; 플루오로로 선택적으로 치환된 페닐; 플루오로 또는 메틸로 선택적으로 치환된 피리디닐; 또는 플루오로로 선택적으로 치환된 시클로프로필이거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R2는
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 중수소 원자(들)로 대체된 전술한 기들 중 임의의 것으로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R2는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 중수소 원자(들)로 대체된 전술한 기들 중 임의의 것으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R2는 불소 및 -OCH3 둘 모두로 치환된 C3-C5 알킬이거나, 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R2는 -OR3으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, R3은 불소로 선택적으로 치환된 페닐이거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R2는 -OR3으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, R3은 불소 또는 메틸로 선택적으로 치환된 피리디닐이거나, 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R2는 R2a로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R2a는 할로겐이거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 R2a로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R2a는 중수소이거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 R2a로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R2a는 옥소로 선택적으로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴이거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 R2a로 치환된 C1-C6 알킬이고 R2a는 옥소로 선택적으로 치환된 4-원 내지 5-원 헤테로시클릴이거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 R2a로 치환된 C1-C6 알킬이고 R2a는 할로겐 또는 -OR6으로 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴이거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R2는 R2a로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R2a는 할로겐 또는 ―OR6으로 선택적으로 치환된 페닐이거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R2는 R2a로 치환된 C1-C6 알킬이고 R2a는 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 R2a로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R2a는 메틸로 선택적으로 치환된 피라졸릴이거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 R2a로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R2a는 -CN, 할로겐 또는 -OR6으로 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬이거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 R2a로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R2a는 -S(O)2R3이거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 R1a로 선택적으로 치환된 피리딜이거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 R1a로 선택적으로 치환된 인다졸릴이거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 R1a로 선택적으로 치환된 1H-피롤로피리딜이거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 R1a로 선택적으로 치환된 퀴놀리닐이거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 R1a로 선택적으로 치환된 페닐이거나; 또는
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 R1a로 선택적으로 치환된 인다닐인, 방법.
실시형태 C-12. 실시형태 C-1에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염은 도 1의 화합물 번호 1 내지 66 중에서 선택되는, 방법.
실시형태 C-13. 실시형태 C-1에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염은 화합물 번호 1 내지 147 중에서 선택되는, 방법.
실시형태 C-14. 실시형태 C-1에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염은 화합물 번호 1 내지 665 중에서 선택되는, 방법.
실시형태 C-15. 실시형태 C-1에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염은 화합물 번호 1 내지 780 중에서 선택되는, 방법.
실시형태 C-16. 실시형태 C-1에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염은 (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산:
, 또는 그의 염인, 방법.
실시형태 C-17. 실시형태 C-1 내지 C-16 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 약 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 150, 160, 175, 200, 225, 250, 320, 400, 480, 560, 640, 720, 800, 880, 960 또는 1040, 또는 위의 값들 중 임의의 2개 사이의 범위의 밀리그램 단위의 양으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 C-18. 실시형태 C-1 내지 C-16 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 대상체에게 투여 시 약: 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 또는 2500 중 하나 이상, 또는 위 농도들 중 임의의 2개 사이의 범위의 ng/mL의 개체의 혈장 내 Cmax를 생성하기에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 C-19. 실시형태 C-1 내지 C-16 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 대상체에게 투여 시 대상체의 혈장 내 Cmax(ng/mL)를 생성하기에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하고, 상기 Cmax는 약: 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 중 하나 이상, 또는 위 백분율들 중 임의의 2개 사이의 범위의, 개체에서의 αVβ6 또는 αVβ1의 백분율을 억제하기에 효과적인 혈장-조정된 농도에 대응하는, 방법.
실시형태 C-20. 실시형태 C-1 내지 C-19 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 대상체에게 매일 투여하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 C-21. 실시형태 C-1 내지 C-19 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 대상체에게 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 C-22. 실시형태 C-1 내지 C-19 중 어느 하나에 있어서, 상기 매일 투여는 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 제공되는, 방법.
실시형태 C-23. 실시형태 C-20 내지 C-22 중 어느 하나에 있어서, 상기 매일 투여는 1일 1회 제공되는, 방법.
실시형태 C-24. 실시형태 C-1 내지 C-23 중 어느 하나에 있어서, 상기 질환은 폐 질환인, 방법.
실시형태 C-25. 실시형태 C-1 내지 C-23 중 어느 하나에 있어서, 상기 질환은 섬유성 질환인, 방법.
실시형태 C-26. 실시형태 C-1 내지 C-23 중 어느 하나에 있어서, 상기 질환은 폐 섬유성 질환인, 방법.
실시형태 C-27. 실시형태 C-1 내지 C-23 중 어느 하나에 있어서, 상기 질환은 특발성 폐 섬유증, 간질성 폐 질환, 방사선-유발 폐 섬유증, 전신 경피증 또는 전신 경화증 관련 간질성 폐 질환, 및 비특이적 간질성 폐렴으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 C-28. 실시형태 C-1 내지 C-23 중 어느 하나에 있어서, 상기 질환은 특발성 폐 섬유증인, 방법.
실시형태 C-29. 실시형태 C-1 내지 C-28 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 약물은
로 표시되는 피르페니돈, 또는 이의 염; 또는
계통 화학명 5-메틸-1페닐-2-1(H)-피리돈, 또는 그의 염인, 방법.
실시형태 C-30. 실시형태 C-29에 있어서, 상기 피르페니돈 또는 그의 염은 경구 투여되는, 방법.
실시형태 C-31. 실시형태 C-30에 있어서, 상기 피르페니돈 또는 그의 염은 캡슐 투여 형태 및 정제 투여 형태 중 적어도 하나를 통해 대상체에게 경구 투여되는, 방법.
실시형태 C-32. 실시형태 C-30에 있어서, 상기 피르페니돈 또는 그의 염은 캡슐 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되는, 방법.
실시형태 C-33. 실시형태 C-32에 있어서, 상기 캡슐 투여 형태는 피르페니돈 또는 그의 염, 및 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 포비돈 및 스테아르산마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 성분을 포함하는, 방법.
실시형태 C-34. 실시형태 C-32에 있어서, 하기 중 적어도 하나인, 방법:
상기 캡슐 투여 형태는 267 mg, 534 mg 또는 801 mg 중 하나 또는 약 하나, 또는 위 값들 중 임의의 2개 사이의 범위의 피르페니돈의 캡슐당 양을 특징으로 함; 또는
단일 투여 경우에서 캡슐 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되는 피르페니돈의 양은 267 mg, 534 mg 또는 801 mg 중 하나 또는 약 하나이거나 위의 값들 중 임의의 2개 사이의 범위임.
실시형태 C-35. 실시형태 C-32에 있어서, 상기 캡슐 투여 형태의 캡슐 쉘은 젤라틴 및 이산화티타늄을 포함하는, 방법.
실시형태 C-36. 실시형태 C-30에 있어서, 상기 피르페니돈 또는 이의 염은 정제 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되는, 방법.
실시형태 C-37. 실시형태 C-36에 있어서, 상기 정제 투여 형태는 피르페니돈 또는 이의 염, 및 미세결정질 셀룰로스, 콜로이드성 무수 실리카, 포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 폴리비닐 알코올, 이산화 티타늄, 매크로골(폴리에틸렌 글리콜), 활석, 산화철로 이루어진 군 중에서 선택되는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 성분을 포함하는, 방법.
실시형태 C-38. 실시형태 C-36에 있어서, 하기 중 적어도 하나인, 방법:
상기 정제 투여 형태는 267 mg, 534 mg 또는 801 mg 중 하나 또는 약 하나, 또는 위 값들 중 임의의 2개 사이의 범위의 피르페니돈의 캡슐당 양을 특징으로 함; 또는
단일 투여 경우에서 정제 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되는 피르페니돈의 양은 267 mg, 534 mg 또는 801 mg 중 하나 또는 약 하나이거나 위의 값들 중 임의의 2개 사이의 범위임.
실시형태 C-39. 실시형태 C-36에 있어서, 상기 정제 투여 형태는 외부 코팅을 포함하는, 방법.
실시형태 C-40. 실시형태 C-30에 있어서, 상기 피르페니돈 또는 이의 염으로 치료를 시작할 때, 상기 피르페니돈은 일정 기간에 걸쳐 전체 일일 투여량으로 적정되는, 방법.
실시형태 C-41. 실시형태 C-40에 있어서, 상기 피르페니돈 또는 이의 염으로 치료를 시작할 때, 상기 피르페니돈은 다음과 같이 14일 기간에 걸쳐 전체 일일 투여량으로 적정되는, 방법:
1일차부터 7일차까지, 801 mg/일의 일일 피르페니돈 투여량을 달성하기 위해 267 mg씩 1일 3회;
8일차부터 14일차까지, 1602 mg/일의 일일 피르페니돈 투여량을 달성하기 위해 534 mg씩 1일 3회; 및
15일차부터는, 2403 mg/일의 전체 일일 피르페니돈 투여량을 달성하기 위해 801 mg씩 1일 3회.
실시형태 C-42. 실시형태 C-30에 있어서, 상기 피르페니돈 또는 그의 염은 2403 mg/일의 전체 일일 피르페니돈 투여량으로 투여되는, 방법.
실시형태 C-43. 실시형태 C-30에 있어서, 상기 질환은 특발성 폐 섬유증인, 방법.
실시형태 C-44. 실시형태 C-30에 있어서, 상기 피르페니돈은 하기 중 하나를 특징으로 하는 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 과립 제제로서 투여되는, 방법:
5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈 및 약학적으로 허용가능한 부형제 - 상기 부형제는 캡슐 쉘로 경구 투여되는 부형제 없는 피르페니돈과 비교하여, 경구 투여 시 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 AUC를 적어도 45% 증가시키는 유효량의 결합제를 포함함 -; 또는
5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈 및 활택제를 포함하는 과립, 및 과립외 활택제를 포함하는 하나 이상의 과립외 부형제.
실시형태 C-45. 실시형태 C-30에 있어서, 상기 피르페니돈은, 활성 성분으로서 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈을 포함하는 압축 정제; 및 압축 정제 상에 배치된 차광제를 포함하는 코팅을 포함하는 코팅된 정제 투여 형태로서 투여되는, 방법.
실시형태 C-46. 실시형태 C-30에 있어서, 상기 피르페니돈은 캡슐 투여 형태로서 투여되며, 상기 캡슐 투여 형태는 하기 중 하나를 특징으로 하는, 방법:
5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 약학적 제제를 포함하는 캡슐로서, 상기 약학적 제제는 약학적으로 허용가능한 부형제 5-30 중량% 및 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈 70-95 중량%를 포함하고, 상기 부형제는 부형제를 포함하지 않는 캡슐과 비교하여 경구 투여 시 피르페니돈의 AUC를 증가시키기에 효과적인 양의 결합제를 포함하는, 캡슐;
5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 약학적 제제를 포함하는 캡슐로서, 상기 약학적 제제는 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 상기 부형제는 부형제를 포함하지 않는 캡슐과 비교하여 경구 투여 시 피르페니돈의 AUC를 증가시키기에 효과적인 양의 결합제를 포함하는, 캡슐;
5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 약학적 제제를 포함하는 캡슐로서, 상기 약학적 제제는 약학적으로 허용가능한 부형제 및 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈을 포함하고, 상기 제제는 적어도 9개월 후 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 적어도 85%의 용해에 의해 측정할 때 40°C, 75% 상대습도에서 적어도 9개월 동안 안정적인, 캡슐; 또는
5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 약학적 제제를 포함하는 캡슐로서, 상기 약학적 제제는 약학적으로 허용가능한 부형제 및 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈을 포함하고, 상기 제제는 적어도 18개월 후 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 적어도 93%의 용해에 의해 측정할 때 25°C, 60% 상대습도에서 적어도 18개월 동안 안정적인, 캡슐.
실시형태 C-47. 실시형태 C-1 내지 C-28 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 약물은 닌테다닙 또는 그의 염이고, 하기 중 하나 또는 둘 다로 표시되는, 방법:
, 또는 이의 염; 또는
체계적 화학명 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논, 또는 이의 염.
실시형태 C-48. 실시형태 C-47에 있어서, 상기 닌테다닙의 염은 하기 중 하나 또는 둘 다로 표시되는, 방법:
; 또는
체계적 화학명 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트.
실시형태 C-49. 실시형태 C-47 또는 C-48에 있어서, 상기 닌테다닙 또는 이의 염은 하기 중 하나 이상을 특징으로 하는, 방법:
Tm.p. = 305±5°C의 융점(DSC에 의해 결정됨; 피크-최대값을 사용한 평가; 가열 속도: 10°C/분)을 갖는, 결정질 형태의 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트 반수화물;
실시형태 C-2에 따른 결정질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트 반수화물 - 이의 X-선 분말 다이아그램은 특히 40% 초과의 강도를 갖는 특성 값 d=5.43 Å, 5.08 Å, 4.71 Å, 4.50 Å 및 4.43 Å을 포함함 -;
a=16.332 Å, b=19.199 Å, c=11.503 Å, α=95.27°, β=90.13°, γ=110.83° 및 V=3354.4 Å3의 치수를 갖는 x-선 분말 회절 측정에 의해 결정된 단위 셀을 특징으로 하는, 실시형태 C-2에 따른 결정질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트 반수화물;
3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트 및 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물;
3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 전구약물; 또는
결정질 형태의 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트 반수화물.
실시형태 C-50. 실시형태 C-47 내지 C-49 중 어느 하나에 있어서, 상기 닌테다닙 또는 이의 염은 경구 투여되는, 방법.
실시형태 C-51. 실시형태 C-47 내지 C-50 중 어느 하나에 있어서, 상기 닌테다닙 또는 이의 염은 지질 투여 형태 및 캡슐 투여 형태 중 적어도 하나를 통해 대상체에게 경구 투여되는, 방법.
실시형태 C-52. 실시형태 C-51에 있어서, 하기 중 적어도 하나인, 방법:
상기 지질 투여 형태는 100 mg 또는 150 mg의 닌테다닙과 동등한 양, 약 100 mg 또는 약 150 mg의 닌테다닙과 동등한 양, 또는 약 100 mg 내지 약 150 mg 범위의 닌테다닙과 동등한 닌테다닙 또는 이의 염의 양을 특징으로 함; 또는
단일 투여 경우에서 지질 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되는 닌테다닙 또는 이의 염의 양은 100 mg 또는 150 mg의 닌테다닙, 약 100 mg 또는 약 150 mg의 닌테다닙, 또는 약 100 mg 내지 약 150 mg 범위의 닌테다닙과 동등함.
실시형태 C-53. 실시형태 C-51에 있어서, 하기 중 적어도 하나인, 방법:
상기 지질 투여 형태는 100 mg 또는 150 mg의 닌테다닙, 약 100 mg 또는 약 150 mg의 닌테다닙, 또는 약 100 mg 내지 약 150 mg의 범위 닌테다닙과 각각 동등한, 120.40 mg 또는 180.60 mg의 닌테다닙 에탄 설포네이트, 약 120.40 mg 또는 약 180.60 mg의 닌테다닙 에탄 설포네이트, 또는 약 120.40 mg 내지 약 180.60 mg 범위의 닌테다닙 에탄 설포네이트의 양을 특징으로 함; 또는
단일 투여 경우에서 지질 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되는 닌테다닙 또는 이의 염의 양은 100 mg 또는 150 mg의 닌테다닙, 약 100 mg 또는 약 150 mg의 닌테다닙, 또는 약 100 mg 내지 약 150 mg 범위의 닌테다닙과 각각 동등한, 120.40 mg 또는 180.60 mg의 닌테다닙 에탄 설포네이트, 약 120.40 mg 또는 약 180.60 mg의 닌테다닙 에탄 설포네이트, 또는 약 120.40 mg 내지 약 180.60 mg 범위의 닌테다닙 에탄 설포네이트의 캡슐당 양을 특징으로 함.
실시형태 C-54. 실시형태 C-51에 있어서, 상기 닌테다닙 또는 이의 염은 지질 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되고, 상기 지질 투여 형태는 하기 중 하나 이상을 특징으로 하는, 방법:
(a) 1 내지 90 중량%의 중쇄 트리글리세리드, 1 내지 30 중량%의 경질 지방 및 0.1 내지 10 중량%의 레시틴 중 활성 물질의 지질 현탁액을 포함하는 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 제제;
(b) 다음을 포함하는 점성 지질 현탁액 제제인 약학적 투여 형태:
10 내지 50 중량%의 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트,
10 내지 70 중량%의 중쇄 트리글리세리드;
10 내지 30 중량%의 경질 지방; 및
0.25 내지 2.5 중량%의 레시틴
- 이는 유럽 약전 6.2에 따른 다음 시험관 내 용해 조건 하에서 활성 물질의 70%(Q65%) 이상이 시험관 내에서 60분 내에 용해되는 즉시 방출 프로파일을 제공함: 장치 2(패들), 0.1 M HCl(pH 1)을 갖는 용해 매질, 37°C의 온도에서 50 내지 150 rpm의 교반 속도 -; 또는
(c) 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트, 중쇄 트리글리세리드, 경질 지방 및 레시틴을 포함하거나, 이들로 이루어지거나 또는 이들로 본질적으로 이루어지는 지질 현탁액으로서, 상기 중쇄 트리글리세리드, 경질 지방 및 레시틴은 지질 현탁액에
1 내지 90 중량%의 중쇄 트리글리세리드,
1 내지 30 중량%의 경질 지방, 및
0.1 내지 10 중량%의 레시틴%의 양으로 존재하는 지질 현탁액.
실시형태 C-55. 실시형태 C-51에 있어서, 상기 닌테다닙 또는 이의 염은 캡슐 쉘 및 캡슐 제제를 포함하는 캡슐 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되는, 방법.
실시형태 C-56. 실시형태 C-51에 있어서, 상기 닌테다닙 또는 이의 염은 캡슐 쉘 및 캡슐 제제를 포함하는 캡슐 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되고, 상기 캡슐 제제는 하기 중 하나 이상을 특징으로 하는 지질 투여 형태를 포함하는, 방법:
(a) 1 내지 90 중량%의 중쇄 트리글리세리드, 1 내지 30 중량%의 경질 지방 및 0.1 내지 10 중량%의 레시틴 중 활성 물질의 지질 현탁액을 포함하는 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 제제;
(b) 다음을 포함하는 점성 지질 현탁액 제제인 약학적 투여 형태:
10 내지 50 중량%의 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트,
10 내지 70 중량%의 중쇄 트리글리세리드;
10 내지 30 중량%의 경질 지방; 및
0.25 내지 2.5 중량%의 레시틴
- 이는 유럽 약전 6.2에 따른 다음 시험관 내 용해 조건 하에서 활성 물질의 70%(Q65%) 이상이 시험관 내에서 60분 내에 용해되는 즉시 방출 프로파일을 제공함: 장치 2(패들), 0.1 M HCl(pH 1)을 갖는 용해 매질, 37°C의 온도에서 50 내지 150 rpm의 교반 속도 -; 또는
(c) 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트, 중쇄 트리글리세리드, 경질 지방 및 레시틴을 포함하거나, 이들로 이루어지거나 또는 이들로 본질적으로 이루어지는 지질 현탁액으로서, 상기 중쇄 트리글리세리드, 경질 지방 및 레시틴은 지질 현탁액에
1 내지 90 중량%의 중쇄 트리글리세리드,
1 내지 30 중량%의 경질 지방, 및
0.1 내지 10 중량%의 레시틴%의 양으로 존재하는 지질 현탁액.
실시형태 C-57. 실시형태 C-55에 있어서, 하기 중 적어도 하나인, 방법:
상기 캡슐 투여 형태는 100 mg 또는 150 mg의 닌테다닙과 동등한 양, 약 100 mg 또는 약 150 mg의 닌테다닙과 동등한 양, 또는 약 100 mg 내지 약 150 mg 범위의 닌테다닙과 동등한 닌테다닙 또는 이의 염의 캡슐당 양을 특징으로 함; 또는
단일 투여 경우에서 캡슐 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되는 닌테다닙 또는 이의 염의 양은 100 mg 또는 150 mg의 닌테다닙, 약 100 mg 또는 약 150 mg의 닌테다닙, 또는 약 100 mg 내지 약 150 mg 범위의 닌테다닙과 동등함.
실시형태 C-58. 실시형태 C-55에 있어서, 하기 중 적어도 하나인, 방법:
상기 캡슐 투여 형태는 100 mg 또는 150 mg의 닌테다닙, 약 100 mg 또는 약 150 mg의 닌테다닙, 또는 약 100 mg 내지 약 150 mg의 범위 닌테다닙과 각각 동등한, 120.40 mg 또는 180.60 mg의 닌테다닙 에탄 설포네이트, 약 120.40 mg 또는 약 180.60 mg의 닌테다닙 에탄 설포네이트, 또는 약 120.40 mg 내지 약 180.60 mg 범위의 닌테다닙 에탄 설포네이트의 캡슐당 양을 특징으로 함; 또는
단일 투여 경우에서 캡슐 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되는 닌테다닙 또는 이의 염의 양은 100 mg 또는 150 mg의 닌테다닙, 약 100 mg 또는 약 150 mg의 닌테다닙, 또는 약 100 mg 내지 약 150 mg 범위의 닌테다닙과 각각 동등한, 120.40 mg 또는 180.60 mg의 닌테다닙 에탄 설포네이트, 약 120.40 mg 또는 약 180.60 mg의 닌테다닙 에탄 설포네이트, 또는 약 120.40 mg 내지 약 180.60 mg 범위의 닌테다닙 에탄 설포네이트의 캡슐당 양을 특징으로 함.
실시형태 C-59. 실시형태 C-55에 있어서, 상기 캡슐 투여 형태의 캡슐 쉘은 젤라틴, 글리세롤, 이산화티타늄, 적색 산화제2철, 황색 산화제2철 및 흑색 잉크 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 포함하는, 방법.
실시형태 C-60. 실시형태 C-1 내지 C-28 또는 C-47 내지 C-59 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 약물은 닌테다닙 또는 이의 염이고, 200 mg 또는 약 200 mg의 닌테다닙과 동일한 총 일일 투여량에 대해 100 mg 또는 약 100 mg의 닌테다닙과 동등한 닌테다닙 또는 이의 염의 투여량으로 1일 2회 대상체에게 투여되는, 방법.
실시형태 C-61. 실시형태 C-60에 있어서, 상기 대상체는 경미한 간 장애 또는 닌테다닙 또는 이의 염과 관련된 부작용 중 하나를 갖는, 방법.
실시형태 C-62. 실시형태 C-1 내지 C-28 또는 C-47 내지 C-59 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 약물은 닌테다닙 또는 이의 염이고, 300 mg 또는 약 300 mg의 닌테다닙과 동일한 총 일일 투여량에 대해 150 mg 또는 약 150 mg의 닌테다닙과 동등한 닌테다닙 또는 이의 염의 투여량으로 1일 2회 대상체에게 투여되는, 방법.
실시형태 C-63. 실시형태 C-47 내지 C-62 중 어느 하나에 있어서, 상기 질환은 특발성 폐 섬유증, 간질성 폐 질환, 및 전신 경화증 관련 간질성 폐 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 C-64. 실시형태 C-47 내지 C-62 중 어느 하나에 있어서, 상기 질환은 특발성 폐 섬유증인, 방법.
실시형태 C-65. 실시형태 C-63에 있어서, 상기 간질성 폐질환은 진행성 표현형을 갖는 만성 섬유화 간질성 폐 질환(ILD)을 포함하는, 방법.
실시형태 C-66. 실시형태 C-63에 있어서, 상기 질환은 전신성 경화증 관련 간질성 폐 질환을 포함하고, 상기 대상체를 치료하는 것은 전신 경화증 관련 간질성 폐 질환과 관련된 대상체의 폐 기능 저하 속도를 늦추는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 C-67. 실시형태 C-1 내지 C-66 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 적어도 하나의 인테그린을 조절하는데 효과적인 양으로 상기 제1 약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 C-68. 실시형태 C-1 내지 C-66 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 치료를 필요로 하는 적어도 하나의 조직을 갖고, 상기 조직은
적어도 하나의 인테그린 활성 및/또는 발현;
pSMAD/SMAD 값;
새로운 콜라겐 형성 또는 축적;
총 콜라겐; 및
유형 I 콜라겐 유전자 Col1a1 발현 중 적어도 하나의 수준을 가지며;
상기 수준은 조직의 건강한 상태에 비해 상승된, 방법.
실시형태 C-69. 실시형태 C-67 또는 C-68에 있어서, 대상체에서 적어도 하나의 인테그린을 억제하는데 효과적인 양으로 제1 약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 C-70. 실시형태 C-67 또는 C-68에 있어서. 상기 대상체에서의 적어도 하나의 인테그린은 αV를 포함하는, 방법.
실시형태 C-71. 실시형태 C-67 또는 C-68에 있어서, 상기 대상체에서의 적어도 하나의 인테그린은 αVβ6 인테그린 및 αVβ1 인테그린으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 C-72. 실시형태 C-67 또는 C-68에 있어서. 상기 대상체에서의 적어도 하나의 인테그린은 αVβ6 인테그린 및 αVβ1 인테그린 둘 다를 포함하는, 방법.
실시형태 C-73. 실시형태 C-67 또는 C-68에 있어서, 대상체에서 αVβ1 인테그린 및 αVβ6 인테그린 중 하나 또는 둘 다를 억제하기에 효과적인 양으로 제1 약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 C-74. 실시형태 C-67 내지 C-73 중 어느 하나에 있어서, 방법은 대상체에서의 αVβ6 인테그린 활성 및/또는 발현과 비교하여 αVβ1 인테그린 활성 및/또는 발현을 선택적으로 감소시키는, 방법.
실시형태 C-75. 실시형태 C-67 내지 C-73 중 어느 하나에 있어서, 방법은 대상체에서의 αVβ1 인테그린 활성 및/또는 발현과 비교하여 αVβ6 인테그린 활성 및/또는 발현을 선택적으로 감소시키는, 방법.
실시형태 C-76. 실시형태 C-67 내지 C-73 중 어느 하나에 있어서, 방법은 대상체에서 적어도 하나의 다른 αV-함유 인테그린과 비교하여 αVβ1 인테그린 및 αVβ6 인테그린 활성 및/또는 발현을 모두 감소시키는, 방법.
실시형태 C-77. 실시형태 C-67 내지 C-73 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 섬유아세포에서의 αVβ1 인테그린의 활성은 대상체에서 감소되는, 방법.
실시형태 C-78. 실시형태 C-67 내지 C-73 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 상피 세포에서의 αVβ6 인테그린의 활성은 대상체에서 감소되는, 방법.
실시형태 C-79. 실시형태 C-68에 있어서, 상기 대상에서의 적어도 하나의 조직은 폐 조직, 간 조직, 피부 조직, 심장 조직, 신장 조직, 위장 조직, 담낭 조직 및 담관 조직 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
실시형태 C-80. 실시형태 C-68 내지 C-79 중 어느 하나에 있어서, 상기 조직은 조직의 건강한 상태에 비해 상승된 pSMAD2/SMAD2 값 또는 상승된 pSMAD3/SMAD3 값을 갖는, 방법.
실시형태 C-81. 실시형태 C-1 내지 C-80 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 약물 및/또는 상기 제2 약물은 대상체에게 경구 투여되는, 방법.
실시형태 C-82. 실시형태 C-1 내지 C-81 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 약물 및/또는 상기 제2 약물은 음식과 함께 대상체에게 투여되는, 방법.
실시형태 C-83. 실시형태 C-1 내지 C-82 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 약물 및 상기 제2 약물은 대상체에게 동일한 시간에 또는 동일한 일정으로 투여되는, 방법.
실시형태 C-84. 실시형태 C-1 내지 C-82 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 약물 및 상기 제2 약물은 대상체에게 상이한 시간에 또는 상이한 일정으로 투여되는, 방법.
실시형태 C-85. 실시형태 C-1 내지 C-82 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 약물은 상기 제1 약물을 대상체에게 처음 투여하기 전 며칠, 몇 주, 몇 달 또는 몇 년의 기간에 걸쳐 대상체에게 투여되는, 방법.
실시형태 C-86. 실시형태 C-1 내지 C-85 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 약물 및 상기 제2 약물을 대상체에게 며칠, 몇 주, 몇 달 또는 몇 년에 걸쳐 투여한 후, 제2 약물의 용량은 양 또는 빈도가 감소되는, 방법.
실시형태 C-87. 실시형태 C-1 내지 C-85 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 약물 및 상기 제2 약물을 대상체에게 며칠, 몇 주, 몇 달 또는 몇 년에 걸쳐 투여한 후, 제2 약물의 투여를 중단하는, 방법.
실시형태 C-88. 실시형태 C-86 또는 C-87에 있어서, 상기 대상체가 질환의 안정화, 개선 또는 완화를 경험한 후에 상기 제2 약물은 양 또는 빈도가 감소되거나 중단되는, 방법.
실시형태 C-89. 실시형태 C-1 내지 C-88 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
실시형태 C-90. 필요로 하는 대상체에서 강제 폐활량(FVC) 저하의 개선 방법으로서, 하기 화학식 (II)의 화합물:
(II).
또는 이의 염을 대상체에게 투여하여 대상체의 질환을 치료하는 단계를 포함하거나;
상기 화학식 (II)의 화합물에서,
R1은 C6-C14 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 C6-C14 아릴 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 R1a로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소; 중수소; R2a로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; -OH; R2a로 선택적으로 치환된 -O-C1-C6 알킬; R2b로 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬; R2b로 선택적으로 치환된 -O-C3-C6 시클로알킬; R2c로 선택적으로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴; 또는 -S(O)2R2d이고; 단, 질소 원자에 직접 결합된 임의의 탄소 원자는 할로겐 이외의 R2a 모이어티로 선택적으로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, C6-C14 아릴, 중수소, 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -NR4R5, -NO2, -C=NH(OR3), -C(O)R3, -OC(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -NR3C(O)R4, -NR3C(O)OR4, -NR3C(O)NR4R5, -S(O)R3, -S(O)2R3, -NR3S(O)R4, -NR3S(O)2R4, -S(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, 또는 -P(O)(OR4)(OR5)이고, 여기서 각각의 R1a는 가능한 경우 독립적으로 중수소, 할로겐, 옥소, -OR6, -NR6R7, -C(O)R6, -CN, -S(O)R6, -S(O)2R6, -P(O)(OR6)(OR7), C3-C8 시클로알킬, 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, C6-C14 아릴, 또는 중수소 옥소, -OH 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
각각의 R2a, R2b, R2c, R2e, 및 R2f는 독립적으로 옥소 또는 R1a이고;
R2d는 R2e로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 R2f로 선택적으로 치환된 C3-C5 시클로알킬이고;
R3은 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴이고, 여기서 R3의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로겐, 중수소, 옥소, -CN, -OR8, -NR8R9, -P(O)(OR8)(OR9), 또는 중수소, 할로겐, -OH 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되고;
R4 및 R5 각각은 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴이고, 여기서 R4 및 R5의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴은 독립적으로 중수소, 할로겐, 옥소, -CN, -OR8, -NR8R9, 또는 중수소, 할로겐, -OH 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되거나;
또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져, 중수소, 할로겐, 옥소, -OR8, -NR8R9, 또는 중수소, 할로겐, 옥소, 또는 -OH로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이거나;
또는 R6 및 R7은 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져, 중수소, 할로겐, 옥소, 또는 중수소, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이거나;
또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져, 중수소, 할로겐, 옥소, 또는 중수소, 옥소, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하거나;
또는 화합물 1 내지 780 중에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 C-91. 실시형태 C-90에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
실시형태 C-92. 실시형태 C-91에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 투여되지 않은 대상체와 비교할 때 대상체에서의 FVC 저하를 감소시키기에 충분한 치료 유효량으로 투여되는, 방법.
실시형태 C-93. 실시형태 C-90 또는 C-91에 있어서, 상기 투여는 적어도 약 12주 동안 수행되는, 방법.
실시형태 C-94. 실시형태 C-90 내지 C-93 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여는 약 12주 기간 동안 수행되는, 방법.
실시형태 C-95. 실시형태 C-90 내지 C-94 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여는 매일 수행되는, 방법.
실시형태 C-96. 실시형태 C-90 내지 C-95 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여는 1일 1회 수행되는, 방법.
실시형태 C-97. 실시형태 C-90 내지 C-96 중 어느 하나에 있어서, 상기 FVC 저하의 개선은 FVC 저하의 감소인, 방법.
실시형태 C-98. 실시형태 C-97에 있어서, 상기 FVC 저하의 감소는 약 50 mL 이하인, 방법.
실시형태 C-99. 실시형태 C-97에 있어서, 상기 FVC 저하의 감소는 약 30 mL 이하인, 방법.
실시형태 C-100. 실시형태 C-97에 있어서, 상기 FVC 저하의 감소는 약 15 mL 이하인, 방법.
실시형태 C-101. 실시형태 C-97 내지 C-100 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여는 약 12주 기간 동안 수행되고, 상기 FVC 저하는 기간 시작부터 기간 종료까지 약 50 mL 이하인, 방법.
실시형태 C-102. 실시형태 C-97 내지 C-100 중 어느 하나에 있어서, 상기 FVC 저하는 기간 시작부터 기간 종료까지 약 30 mL 이하인, 방법.
실시형태 C-103. 실시형태 C-97 내지 C-100 중 어느 하나에 있어서, 상기 FVC 저하는 기간 시작부터 기간 종료까지 약 15 mL 이하인, 방법.
실시형태 C-104. 실시형태 C-97 내지 C-103 중 어느 하나에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸) 아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산이 매일 약 40 mg의 양으로 투여되거나, 그의 약학적으로 허용가능한 염이 매일 (S)-4-(( 2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 약 40 mg과 동등한 양으로 투여되는, 방법.
실시형태 C-105. 실시형태 C-97 내지 C-103 중 어느 하나에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸) 아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산이 매일 약 80 mg의 양으로 투여되거나, 그의 약학적으로 허용가능한 염이 매일 (S)-4-(( 2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 80 mg과 동등한 양으로 투여되는, 방법.
실시형태 C-106. 실시형태 C-97 내지 C-103 중 어느 하나에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸) 아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산이 매일 약 160 mg의 양으로 투여되거나, 그의 약학적으로 허용가능한 염이 매일 (S)-4-(( 2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 약 160 mg과 동등한 양으로 투여되는, 방법.
실시형태 C-107. 실시형태 C-97 내지 C-103 중 어느 하나에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸) 아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 적어도 약 700 ng/mL의 (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산의 평균 혈장 수준을 제공하기에 충분한 양으로 투여되는, 방법.
실시형태 C-108. 실시형태 C-97 내지 C-103 중 어느 하나에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸) 아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약 1,000 ng/mL ± 200 ng/mL의 (S)-4-(( 2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산의 평균 혈장 수준을 제공하기에 충분한 양으로 투여되는, 방법.
실시형태 C-109. 실시형태 C-97 내지 C-103 중 어느 하나에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸) 아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 1,600 ng/mL ± 300 ng/mL의 (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산의 평균 혈장 수준을 제공하기에 충분한 양으로 투여되는, 방법.
실시형태 C-110. 실시형태 C-97 내지 C-103 중 어느 하나에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸) 아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약 2,700 ng/mL ± 400 ng/mL의 (S)-4-(( 2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산의 평균 혈장 수준을 제공하기에 충분한 양으로 투여되는, 방법.
실시형태 C-111. 실시형태 C-90 내지 C-96 중 어느 하나에 있어서, 상기 FVC 저하의 개선은 FVC의 증가인, 방법.
실시형태 C-112. 실시형태 C-111에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 투여되지 않은 대상체와 비교할 때 대상체에서의 FVC를 증가시키기에 충분한 치료 유효량으로 투여되는, 방법.
실시형태 C-113. 실시형태 C-111 또는 C-112에 있어서, 상기 투여는 적어도 약 12주 동안 수행되는, 방법.
실시형태 C-114. 실시형태 C-111 또는 C-112에 있어서, 상기 투여는 약 12주 기간 동안 수행되는, 방법.
실시형태 C-115. 실시형태 C-111 내지 C-114 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여는 매일 수행되는, 방법.
실시형태 C-116. 실시형태 C-111 내지 C-114 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여는 1일 1회 수행되는, 방법.
실시형태 C-117. 실시형태 C-111 내지 C-116 중 어느 하나에 있어서, 상기 FVC의 증가는 약 10 mL 이상, 약 20 mL 이상, 약 30 mL 이상, 약 40 mL 이상, 약 50 mL 이상, 또는 약 60 mL 이상인, 방법.
실시형태 C-118. 실시형태 C-111 내지 C-116 중 어느 하나에 있어서, 상기 FVC의 증가는 약 70 mL 이상, 약 80 mL 이상, 약 90 mL 이상, 약 100 mL 이상, 약 110 mL 이상, 또는 약 120 mL 이상인, 방법.
실시형태 C-119. 실시형태 C-111 내지 C-116 중 어느 하나에 있어서, 상기 FVC의 증가는 약 130 mL 이상, 약 140 mL 이상, 약 150 mL 이상, 약 160 mL 이상, 약 170 mL 이상, 약 180 mL 이상, 또는 약 185 mL 이상인, 방법.
실시형태 C-120. 실시형태 C-111 내지 C-116 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여는 약 12주 기간 동안 수행되고, 상기 FVC의 증가는 기간 시작부터 기간 종료까지 약 10 mL 이상, 약 20 mL 이상, 약 30 mL 이상, 약 40 mL 이상, 약 50 mL 이상, 또는 약 60 mL 이상인, 방법.
실시형태 C-121. 실시형태 C-111 내지 C-116 중 어느 하나에 있어서, 상기 FVC의 증가는 기간 시작부터 기간 종료까지 약 70 mL 이상, 약 80 mL 이상, 약 90 mL 이상, 약 100 mL 이상, 약 110 mL 이상, 또는 약 120 mL 이상인, 방법.
실시형태 C-122. 실시형태 C-111 내지 C-116 중 어느 하나에 있어서, 상기 FVC의 증가는 기간 시작부터 기간 종료까지 약 130 mL 이상, 약 140 mL 이상, 약 150 mL 이상, 약 160 mL 이상, 약 170 mL 이상, 약 180 mL 이상, 또는 약 185 mL 이상인, 방법.
실시형태 C-123. 실시형태 C-111 내지 C-122 중 어느 하나에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸) 아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산이 매일 약 40 mg의 양으로 투여되거나, 그의 약학적으로 허용가능한 염이 매일 (S)-4-(( 2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 약 40 mg과 동등한 양으로 투여되는, 방법.
실시형태 C-124. 실시형태 C-111 내지 C-122 중 어느 하나에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸) 아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산이 매일 약 80 mg의 양으로 투여되거나, 그의 약학적으로 허용가능한 염이 매일 (S)-4-(( 2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 약 80 mg과 동등한 양으로 투여되는, 방법.
실시형태 C-125. 실시형태 C-111 내지 C-122 중 어느 하나에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸) 아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산이 매일 약 160 mg의 양으로 투여되거나, 그의 약학적으로 허용가능한 염이 매일 (S)-4-(( 2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 약 160 mg과 동등한 양으로 투여되는, 방법.
실시형태 C-126. 실시형태 C-111 내지 C-122 중 어느 하나에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸) 아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 적어도 약 700 ng/mL의 (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산의 평균 혈장 수준을 제공하기에 충분한 양으로 투여되는, 방법.
실시형태 C-127. 실시형태 C-111 내지 C-122 중 어느 하나에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸) 아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약 1,000 ng/mL ± 200 ng/mL의 (S)-4-(( 2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산의 평균 혈장 수준을 제공하기에 충분한 양으로 투여되는, 방법.
실시형태 C-128. 실시형태 C-111 내지 C-122 중 어느 하나에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸) 아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 1,600 ng/mL ± 300 ng/mL의 (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산의 평균 혈장 수준을 제공하기에 충분한 양으로 투여되는, 방법.
실시형태 C-129. 실시형태 C-111 내지 C-122 중 어느 하나에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸) 아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약 2,700 ng/mL ± 400 ng/mL의 (S)-4-(( 2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산의 평균 혈장 수준을 제공하기에 충분한 양으로 투여되는, 방법.
실시형태 C-130. 실시형태 C-90 내지 C-129 중 어느 하나에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 치료 유효량으로 투여되는, 방법.
실시형태 C-131. 실시형태 C-90 내지 C-130 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산의 인산염인, 방법.
실시형태 C-132. 실시형태 C-131에 있어서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산의 인산염은 결정질인, 방법.
실시형태 C-133. 실시형태 C-90 내지 C-132 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 섬유성 폐 질환을 앓고 있는, 방법.
실시형태 C-134. 실시형태 C-133에 있어서, 상기 섬유성 폐 질환은 특발성 폐 섬유증(IPF)인, 방법.
실시형태 C-135. 실시형태 C-90 내지 C-134 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
실시형태 C-136. 실시형태 C-90 내지 C-135 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 표준 의료 요법 또는 표준 치료로 동시에 치료받고 있는, 방법.
실시형태 C-137. 실시형태 C-136에 있어서, 상기 표준 의료 요법 또는 표준 치료는 피르페니돈의 투여, 닌테다닙의 투여, 또는 피르페니돈과 닌테다닙의 투여를 포함하는, 방법.
실시형태 C-138. 실시형태 C-90 내지 C-135 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 폐 장애에 대해 표준 의료 요법 또는 치료 표준으로 이전에 치료 받은 적이 없는, 방법.
실시형태 C-139. 실시형태 C-138에 있어서, 상기 표준 의료 요법 또는 표준 치료는 피르페니돈의 투여, 닌테다닙의 투여, 또는 피르페니돈과 닌테다닙의 투여를 포함하는, 방법.
실시형태 C-140. 실시형태 C-90 내지 C-135 또는 C-138 내지 C-139 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 표준 의료 요법 또는 치료 표준으로 동시에 치료받고 있지 않는, 방법.
실시형태 C-141. 실시형태 C-140에 있어서, 상기 표준 의료 요법 또는 표준 치료는 피르페니돈의 투여, 닌테다닙의 투여, 또는 피르페니돈과 닌테다닙의 투여를 포함하는, 방법.
실시형태 C-142. 실시형태 C-90 내지 C-135 또는 C-138 내지 C-141 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이외의 폐 장애에 대한 어떠한 치료도 투여되지 않는, 방법.
실시형태 C-143. 실시형태 C-90 내지 C-142 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 심각한 유해 사례를 수반하지 않는, 방법.
실시형태 C-144. 실시형태 C-90 내지 C-142 중 어느 하나에 있어서, 상기 심각한 유해 사례의 확률은 약 20% 미만인, 방법.
실시형태 C-145. 실시형태 C-143 또는 C-144에 있어서, 상기 심각한 유해 사례는 위장관 유해 사례인, 방법.
실시형태 C-146. 실시형태 C-90 내지 C-142 중 어느 하나에 있어서, 상기 유해 사례의 발생률은 표준 의료 요법 또는 치료 표준에 대한 유해 사례의 발생률보다 낮은, 방법.
실시형태 C-147. 실시형태 C-146에 있어서, 상기 표준 의료 요법 또는 표준 치료는 피르페니돈의 투여, 닌테다닙의 투여, 또는 피르페니돈과 닌테다닙의 투여를 포함하는, 방법.
실시형태 C-148. 실시형태 C-146 또는 C-147에 있어서, 상기 유해 사례는 위장 유해 사례인, 방법.
실시형태 C-149. 필요로 하는 대상체에서 αVβ6 인테그린, αVβ1 인테그린, 또는 αVβ6 인테그린과 αVβ1 인테그린 둘 다를 조절하는 방법으로서,
αVβ6 인테그린, αVβ1 인테그린, 또는 αVβ6 인테그린과 αVβ1 인테그린 둘 다를 조절하는 화합물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 투여가 심각한 유해 사례를 동반하지 않는, 방법.
실시형태 C-150. 실시형태 C-149에 있어서, αVβ6 인테그린, αVβ1 인테그린, 또는 αVβ6 인테그린과 αVβ1 인테그린 둘 다를 조절하는 것은 αVβ6 인테그린, αVβ1 인테그린, 또는 αVβ6 인테그린과 αVβ1 인테그린 둘 다를 억제하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 C-151. 실시형태 C-1 내지 C-150 중 어느 하나에 있어서, 상기 피르페니돈 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 중수소화 피르페니돈 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
실시형태 C-152. 실시형태 C-151에 있어서, 상기 중수소화 피르페니돈은
화학식:
Figure pct00767
, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
실시형태 C-153. 필요로 하는 대상체에서 하나 이상의 유전자의 발현을 증가시키는 방법으로서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노) 부탄산 및 닌테다닙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 하나 이상의 유전자는 ACACA, AKR1B10, APOB, BCL2L1, C3, C6, CCL2, CXCL8, CYP4A11/22, DAPK1, DLL1, EGFR, ELOVL6, EPHX2, F11R, FASN, FLNB, FZD5, GCNT1, GPC4, HADH, IL1RAP, IL20RB, JAG2, KIR2DL3, KLRB1, LYN, MS4A1, MUC5B, PLIN4, PPARGC1A, PTGER4, SAA1, SCD, SCIN, SLC25A10, SLC2A2, SPIB, SREBF1, 또는 VAMP8로부터 선택되는, 방법,
실시형태 C-154. 필요로 하는 대상체에서 하나 이상의 유전자의 발현을 증가시키는 방법으로서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노) 부탄산 및 피르페니돈을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 하나 이상의 유전자는 BCL2L1, C3, CCL4, CD209, CYP2J2, EGFR, FLNB, GPC4, GZMA, HCAR2, HDC, IL1B, JAG2, LYN, MAPK10, MMP12, MUC5B, SLC25A10, SPIB, SREBF1, TJP2, TNF, 또는 VAMP8로부터 선택되는, 방법,
실시형태 C-155. 필요로 하는 대상체에서 하나 이상의 유전자의 발현을 감소시키는 방법으로서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노) 부탄산 및 닌테다닙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 하나 이상의 유전자는 APOC2, CDH2, COL1A1, COL4A2, FCGR3A/B, ITGB3, LOXL2, NID1, SERPINH1, SPP1, TGFB1, THBS2, FAP, LOX, PDGFRB, POSTN, 또는 SERPINE1로부터 선택되는, 방법,
실시형태 C-156. 필요로 하는 대상체에서 하나 이상의 유전자의 발현을 감소시키는 방법으로서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노) 부탄산 및 피르페니돈을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 하나 이상의 유전자는 CDH2, COL1A1, COL5A3, ITGA5, 또는 THBS2로부터 선택되는, 방법,
실시형태 C-157. 실시형태 C-153 내지 C-156 중 어느 하나에 있어서, 상기 (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸) 아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 및 닌테다닙, 또는 (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 및 피르페니돈은 유전자 발현에 대해 표시된 효과를 나타내기에 효과적인 양으로 투여되는, 방법.
실시형태 C-158. 실시형태 C-153 내지 C-157 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 섬유성 장애를 앓고 있는, 방법.
실시형태 C-159. 실시형태 C-158에 있어서, 상기 섬유성 장래는 특발성 폐 섬유증인, 방법.
실시형태 C-160. 필요로 하는 대상체에서 섬유성 활성에 영향을 미치는 적어도 하나의 유전자의 활성을 조절하는 방법으로서, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 및 닌테다닙을 투여하거나, 또는 (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 및 피르페니돈을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 적어도 하나의 유전자는 (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 및 닌테다닙을 투여함으로써, 또는 (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 및 피르페니돈을 투여함으로써 실질적으로 조절되지만, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산만을 투여하거나, 닌테다닙만을 투여하거나, 또는 피르페니돈만을 투여함에 의해서는 실질적으로 조절되지는 않는, 방법.
실시형태 C-161. 실시형태 C-160에 있어서, 상기 활성을 조절하는 것은 활성을 감소시키는 것인, 방법.
합성 절차
기술된 합성 절차 및 합성 실시예에서의 화학 반응은 본 발명의 다수의 다른 화합물들을 제조하기 위해 용이하게 조정될 수 있으며, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대안적인 방법들은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 예시되지 않은 화합물의 합성은, 당업자에게 명백한 변형에 의해, 예를 들어, 간섭기를 적절하게 보호함으로써, 기술된 것들 이외의 당업계에 공지된 다른 적합한 시약을 사용함으로써, 또는 반응 조건에 대한 통상적인 변형을 실시함으로써, 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 다른 반응들은 본 발명의 다른 화합물들을 제조하기 위한 적용 가능성을 갖는 것으로 인식될 것이다.
본원에 기술된 실시예에 대해, 특정 일반 절차에 대한 언급은, 그 반응이 위에 언급된 일반 절차들과 유사한 반응 조건 및 매개변수를 사용하여 제조되었음을 나타낸다.
절차
본원에서 제공된 화합물들은, 절차들 및 실시예에 의해 예시된 반응식들에 따라 제조될 수 있다. 절차들을 따를 때 온도, 농도, 반응 시간 및 기타 매개변수에 약간의 변형이 수행될 수 있으며, 이는 상기 절차들의 결과에 실질적으로 영향을 미치지 않는다.
절차 A
Figure pct00768
N-시클로프로필-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미드. 실온에서 CH2Cl2(80 mL) 중의 4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄산 염산염(5.0 g, 19.48 mmol)과 시클로프로판아민(1.51 mL, 21.42 mmol)의 혼합물에 DIPEA(13.57 mL, 77.9 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 여기에 HATU(8.1 g, 21.42 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-시클로프로필-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미드를 수득하였다.
절차 B
Figure pct00769
N-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)포름아미드. 4:1 THF/DMF(5 mL) 중의 4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄-1-아민(351 mg, 1.71 mmol) 및 포름산(0.09 mL, 2.22 mmol)의 혼합물에 HATU(844 mg, 2.22 mmol) 및 이어서 DIPEA(0.89 mL, 5.13 mmol)를 첨가하고 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)포름아미드를 수득하였다.
절차 C
Figure pct00770
N-(2-메톡시에틸)-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄-1-아민. i-PrOH(3 mL) 중의 4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄-1-아민(300 mg, 1.46 mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄(0.11 mL, 1.17 mmol) 및 DIPEA(0.25 mL, 1.46 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 70°C로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 진공에서 농축시키고 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-메톡시에틸)-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄-1-아민을 수득하였다.
절차 D
Figure pct00771
N-메틸-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄-1-아민. 실온에서 THF(2 mL) 중의 N-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)포름아미드(200 mg, 0.86 mmol)의 용액에 보란 테트라히드로푸란 복합 용액(THF 중 1.0 M, 4.0 mL, 4.0 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 60°C로 2시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-메틸-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄-1-아민을 수득하였다.
절차 E
Figure pct00772
N-(2-메톡시에틸)-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄-1-아민(5). 실온에서 1,4-디옥산(124 mL) 중의 N-(2-메톡시에틸)-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미드(15.5 g, 1.0 당량)의 용액에 LiAlH4(THF 중 1.0 M, 123 mL, 2.2 당량)를 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 20시간 동안 가열하여 환류시킨 다음 0°C로 냉각시켰다. 이 용액에 H2O(4.7 mL) 및 이어서 1 M NaOH(4.7 mL) 및 이어서 H2O(4.7 mL)를 첨가하고 실온으로 가온하고 30분 동안 교반하였으며, 이때 고체 MgSO4를 첨가하고 30분 동안 추가로 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 THF로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 N-(2-메톡시에틸)-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄-1-아민을 수득하였다.
절차 F
Figure pct00773
메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(메틸(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트. 실온에서 MeOH(5 mL) 중의 N-메틸-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄-1-아민(5)(187 mg, 0.85 mmol)의 혼합물에 아세트산(0.12 mL, 2.05 mmol) 및 이어서 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소부타노에이트(217 mg, 0.94 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였고, 이때 나트륨 시아노보로하이드라이드(80 mg, 1.28 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 30분 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(메틸(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트를 수득하였다.
절차 G
Figure pct00774
메틸 (S)-2-아미노-4-(메틸(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트. 실온에서 CH2Cl2(2 mL) 중의 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(메틸(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트(152 mg, 0.35 mmol)의 용액에 1,4-디옥산(1 mL, 4 mmol) 중의 4N HCl을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 메틸 (S)-2-아미노-4-(메틸(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트를 트리히드로클로라이드염으로서 수득하였다.
절차 H
Figure pct00775
i-PrOH(1 mL) 중의 메틸 (S)-2-아미노-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트 트리히드로클로라이드(80 mg, 0.16 mmol), 4-클로로-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(64 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA(0.23 mL, 1.31 mmol)의 용액을 60°C로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 생성된 미정제 잔류물을 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)부타노에이트를 수득하였다.
절차 P
Figure pct00776
(S)-2-((2-클로로-3-플루오로페닐)아미노)-4-(메틸(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노 )부탄산 실온의 4:1:1 THF/MeOH/H2O 중 메틸(S)-2-((2-클로로-3-플루오로페닐)아미노)-4-(메틸(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트의 용액에 수산화리튬(대략 4 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 조 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 (S)-2-((2-클로로-3-플루오로페닐)아미노)-4-(메틸(4-(5,6, 7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산을 제공하였다.
절차 Q
Figure pct00777
(S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(((R)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산. H2O(3 mL) 및 THF(3 mL) 및 MeOH(3 mL) 중의 메틸 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(((R)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트(1 g, 1.90 mmol)의 혼합물에 LiOHㆍH2O(159.36 mg, 3.80 mmol)를 첨가한 다음 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 AcOH(2 mL)에 의해 pH = 6으로 조정하고 잔류물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하여 화합물 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(((R)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산을 생성하였다. LCMS (ESI+): m/z = 513.5 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ ppm 7.25 - 7.37 (m, 5 H) 7.00 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.81 (br d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.22 (d, J=7.28 Hz, 1 H6) 4.93 - 5.05 (m, 2 H) 3.68 - 3.77 (m, 1 H) 3.25 - 3.34 (m, 1 H) 3.15 - 3.24 (m, 5 H) 2.58 (br t, J=6.06 Hz, 2 H) 2.29 - 2.49 (m, 8 H) 2.16 (br dd, J=12.90, 6.06 Hz, 1 H) 1.69 - 1.78 (m, 2 H) 1.58 - 1.68 (m, 1 H) 1.53 (quin, J=7.39 Hz, 2 H) 1.28 - 1.40 (m, 2 H) 1.00 (d, J=5.95 Hz, 3 H).
절차 R
Figure pct00778
tert-부틸 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(((R)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트: DMA(4 mL) 중 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(((R)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산(300 mg, 523.84 umol, HOAc 염)의 용액에 N-벤질-N,N-디에틸에탄아미늄 클로라이드(119.32 mg, 523.84 umol), K2CO3(1.88 g, 13.62 mmol), 2-브로모-2-메틸프로판(3.45 g, 25.14 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 55°C에서 18시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 prep-TLC로 정제하여 tert-부틸 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(((R)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트를 수득하였다. LCMS (ESI+): m/z = 569.3 (M+H)+.
절차 S
Figure pct00779
tert-부틸 (S)-2-아미노-4-(((R)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트. i-PrOH(2 mL) 중의 tert-부틸 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(((R)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트(107 mg, 188.13 μmol)의 용액에 N2 분위기하에 Pd(OH)2(26 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2로 수 회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(15 psi)하에 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공하에 농축시켜 tert-부틸 (S)-2-아미노-4-(((R)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트를 수득하였다. LCMS (ESI+): m/z = 435.5 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.06 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.98 (br s, 1 H) 3.38 - 3.44 (m, 4 H) 3.34 (s, 3 H) 2.69 (t, J=6.30 Hz, 2 H) 2.51 - 2.59 (m, 5 H) 2.31 (dd, J=13.39, 5.56 Hz, 1 H) 1.86 - 1.94 (m, 5 H) 1.49 - 1.69 (m, 6 H) 1.47 (s, 9 H) 1.13 (d, J=6.11 Hz, 3 H).
절차 T
Figure pct00780
tert-부틸 (S)-4-(((R)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((5-메틸피리미딘-2-일)아미노)부타노에이트. 2-메틸-2-부탄올(2 mL) 중의 (S)-tert-부틸 2-아미노-4-(((R)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트 tert-부틸 (S)-2-아미노-4-(((R)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트(100 mg, 230.09 μmol) 및 2-클로로-5-메틸-피리미딘(24.65 mg, 191.74 μmol)의 용액에 t-BuONa(THF 중 2 M, 191.74 uL) 및 [2-(2-아미노페닐)페닐]-메틸설포닐옥시-팔라듐; ditert-부틸-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐] 포스판(15.23 mg, 19.17 μmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100°C에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 (S)-tert-부틸 4-(((S)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((5-메틸피리미딘-2-일)아미노)부타노에이트를 수득하였다. LCMS (ESI+): m/z = 527.3 (M+H)+.
절차 U
Figure pct00781
(S)-4-(((R)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((5-메틸피리미딘-2-일)아미노)부탄산. DCM(2 mL) 중의 tert-부틸 (S)-4-(((R)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((5-메틸피리미딘-2-일)아미노)부타노에이트(80 mg, 151.89 μmol)의 용액에 0°C에서 TFA(254.14 mg, 2.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 생성된 미정제 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 화합물 (S)-4-(((R)-2-메톡시프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((5-메틸피리미딘-2-일)아미노)부탄산을 수득하였다. LCMS (ESI+): m/z = 471.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.57 (br s, 2 H) 7.60 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.81 - 4.86 (m, 1 H) 3.86 (br s, 1 H) 3.41 - 3.59 (m, 4 H) 3.39 (s, 3 H) 3.33 - 3.38 (m, 1 H) 3.12 - 3.30 (m, 3 H) 2.76 - 2.86 (m, 4 H) 2.54 (br s, 1 H) 2.39 (br d, J=8.82 Hz, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 1.76 - 1.99 (m, 6 H) 1.22 (d, J=5.95 Hz, 3 H).
합성 실시예
기술된 합성 실시예의 화학 반응은 본 발명의 다수의 다른 화합물들을 제조하기 위해 용이하게 조정될 수 있으며, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대안적인 방법들은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 예시되지 않은 화합물의 합성은, 당업자에게 명백한 변형에 의해, 예를 들어, 간섭기를 적절하게 보호함으로써, 기술된 것들 이외의 당업계에 공지된 다른 적합한 시약을 사용함으로써, 또는 반응 조건에 대한 통상적인 변형을 실시함으로써, 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 다른 반응들은 본 발명의 다른 화합물들을 제조하기 위한 적용 가능성을 갖는 것으로 인식될 것이다.
본원에 기술된 실시예에 대해, 특정 절차에 대한 언급은, 그 반응이 위에 언급된 절차들과 유사한 반응 조건 및 매개변수를 사용하여 제조되었음을 나타낸다.
실시예 A1
(S)-2-플루오로-3-메톡시프로판-1-아민의 합성
Figure pct00782
메틸 디벤질-D-세리네이트. DMF(1.5 L) 중의 메틸 D-세리네이트 염산염(100 g, 642.76 mmol) 및 K2CO3(177.67 g, 1.29 mol) 및 KI(53.35 g, 321.38 mmol)의 혼합물에 0°C에서 벤질 브로마이드(241.85 g, 1.41 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 25°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(3000 mL) 및 EtOAc(1 L x 3)로 켄칭(quench)시켰다. 유기층을 염수(1 L)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 디벤질-D-세리네이트를 수득하였다.
Figure pct00783
메틸 (S)-3-(디벤질아미노)-2-플루오로프로파노에이트. THF(1.2 L) 중의 메틸 디벤질-D-세리네이트(155 g, 517.77 mmol)의 용액에 0°C에서 DAST(102.65 g, 636.85 mmol, 84.14 mL)를 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0°C에서 포화 수성 NaHCO3(1 L)로 켄칭시키고 EtOAc(500 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 (S)-3-(디벤질아미노)-2-플루오로프로파노에이트를 수득하였다.
Figure pct00784
(S)-3-(디벤질아미노)-2-플루오로프로판-1-올. THF(1 L) 중의 메틸 (S)-3-(디벤질아미노)-2-플루오로프로파노에이트(103 g, 341.79 mmol)의 용액에 0°C에서 LiBH4(14.89 g, 683.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0°C에서 수성 NH4Cl(500 mL)에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트(300 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 (S)-3-(디벤질아미노)-2-플루오로프로판-1-올을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00785
(S)-N,N-디벤질-2-플루오로-3-메톡시프로판-1-아민. THF(400 mL) 중의 (S)-3-(디벤질아미노)-2-플루오로프로판-1-올(51 g, 186.58 mmol)의 용액에 0°C에서 NaH(광유 중 60% 분산액, 11.19 g, 279.87 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0°C에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 여기에 요오드메탄(18.58 mL, 298.52 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0°C에서 수성 NH4Cl(500 mL)로 켄칭시켰다. 수성상을 EtOAc(500 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 미정제 잔류물을 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N,N-디벤질-2-플루오로-3-메톡시프로판-1-아민을 수득하였다.
Figure pct00786
(S)-2-플루오로-3-메톡시프로판-1-아민. MeOH(200 mL) 중의 (S)-N,N-디벤질-2-플루오로-3-메톡시프로판-1-아민(15 g, 52.20 mmol)의 용액에 Pd/C(3 g)를 첨가하였다. 현탁액을 진공하에서 탈기하고 H2로 3회 퍼지시켰다. 혼합물을 H2(50 psi)하에 50°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 HCl/EtOAc(50 mL)로 처리한 다음 진공에서 농축시켜 (S)-2-플루오로-3-메톡시프로판-1-아민 염산염을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
실시예 A2
tert-부틸 7-(4-옥소부틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트의 합성
Figure pct00787
tert-부틸 7-(4-에톡시-4-옥소부틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트. THF(70 mL) 중의 에틸 4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부타노에이트(5.25 g, 21.1 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(5.89 mL, 25.4 mmol)의 용액에 0°C에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(25.4 mL, 25.4 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 반응을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 포화 NH4Cl(50 mL)로 켄칭시켰다. 30분 교반 후, 층들을 분리하고 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 미정제 잔류물을 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 7-(4-에톡시-4-옥소부틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트를 제공하였다.
Figure pct00788
tert-부틸 7-(4-히드록시부틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트. THF(50 mL) 중 tert-부틸 7-(4-에톡시-4-옥소부틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트(6.81 g, 19.5 mmol)의 용액에 실온에서 LiBH4(THF 중 1.0 M, 19.5 mL, 19.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음 포화 NH4Cl로 켄칭시키고 EtOAc로 희석하였다. 층들을 분리하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 미정제 잔류물을 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 7-(4-히드록시부틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트를 제공하였다.
Figure pct00789
tert-부틸 7-(4-옥소부틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트. CH2Cl2(69 mL) 중의 옥살릴 클로라이드(2.57 mL, 29.3 mmol)의 용액을 -78°C로 5분 동안 냉각하였고, 이때 디메틸 설폭사이드(4.2 mL, 58.6 mmol)를 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. CH2Cl2(10.5 mL) 중의 tert-부틸 7-(4-히드록시부틸)-3,4-디히드로-2H-1,8-나프티리딘-1-카르복실레이트(6.9 g, 22.6 mmol)의 용액을 첨가하고 -78°C에서 1시간 동안 교반하였다. 이후 트리에틸아민(10.5 mL, 75.1 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 수집하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 tert-부틸 7-(4-옥소부틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
실시예 A3
메틸 (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴놀린-4-일아미노)부타노에이트의 합성
Figure pct00790
메틸 (S)-2-아미노-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트. 2-메톡시에틸아민을 사용한 절차 A, 이어서 절차 E, 절차 F 및 절차 G를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하여 메틸 (S)-2-아미노-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트를 수득하였다.
Figure pct00791
메틸 (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴놀린-4-일아미노)부타노에이트. 메틸 (S)-2-아미노-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트(125 mg, 0.3 mmol)를 함유하는 마이크로파 바이알에 4-브로모퀴놀린(65 mg, 0.3 mmol), Pd(OAc)2(6.3 mg, 0.03 mmol), rac-BINAP(35 mg, 0.6 mmol), 및 K3PO4(210 mg, 1.0 mmol)를 채운 다음 디옥산(2 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 탈기시킨 다음 밀봉하고 1시간 동안 100°C로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴놀린-4-일아미노)부타노에이트를 수득하였다.
실시예 A4
메틸 (S)-2-(이소퀴놀린-1-일아미노)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트의 합성
Figure pct00792
메틸 (S)-2-(이소퀴놀린-1-일아미노)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트. 메틸 (S)-2-아미노-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트(125 mg, 0.3 mmol)를 함유하는 마이크로파 바이알에 1-브로모이소퀴놀린(65 mg, 0.3 mmol), Pd(OAc)2(6.3 mg, 0.03 mmol), rac-BINAP(35 mg, 0.6 mmol), 및 K3PO4(210 mg, 1.0 mmol)를 채운 다음 디옥산(2 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 탈기시킨 다음 밀봉하고 1시간 동안 100°C로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 (S)-2-(이소퀴놀린-1-일아미노)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트를 수득하였다.
하기 실시예들에서, 특정 합성 설명이 없는 화합물은 본원에 기술된 절차들, 예를 들어 화합물 2, 반응식 1; 화합물 81, 반응식 5; 및 화합물 213, 반응식 24에 대한 것과 유사한 절차들에 의해 합성될 수 있다.
예를 들어, (S)-2-((3-시아노피라진-2-일)아미노)-4-((2-(3,5-디플루오로페녹시)에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산(화합물 597)은 반응식 1의 절차를 약간 변형하여 제조될 수 있다. 1단계에서, 2-(3,5-디플루오로페녹시)에탄-1-아민은, 유사한 아민 생성물을 제공할 수 있는 시클로프로필아민을 대체할 수 있다. 이어서, 상기 아민 생성물은 2단계에서와 같은 Boc 탈보호를 거친 다음 3단계에서와 같은 환원성 아민화를 거쳐 유사한 3 차 아민 생성물을 제공할 수 있다. 이어서, 이 3차 아민은 4단계에서와 같은 염기 매개 가수 분해를 거친 다음 5단계에서와 같은 환원 조건하에서의 벤질 카바메이트의 탈보호를 거쳐 유사한 아미노산 생성물을 제공할 수 있다. 이어서, 이 아미노산은 SNAr 반응에서 적절하게 활성화된 헤테로사이클, 예를 들어 3-클로로피라진-2-카르보니트릴과 반응하여, 기술된 화합물을 제공할 수 있다. 유사하게, 5단계의 유사한 유리 아미노산 생성물은 6단계에 표시된 유사한 활성화된 헤테로사이클과 반응한 다음 반응식 1의 7단계에 표시된 환원 조건 또는 반응식 5의 2단계에 표시된 교차 커플링 조건에 적용되어, 기술된 추가적인 예측 화합물을 제공한다.
반응식 1의 3단계에서 발생하는 3차 아민 생성물은, 대안적인 아민이 시클로프로필아민을 대체한 경우, 반응식 24의 1단계에 표시된 바와 같이 가수 분해되고, 이어서 반응식 24의 2단계에 표시된 염기성 조건하에서의 t-부틸 브로마이드를 사용한 산 생성물의 t-부틸화가 수행될 수 있다. 생성된 t-부틸 에스테르 생성물은 반응식 24의 3단계에서와 같이 환원 조건 하에서 탈보호되어 아미노 에스테르 생성물을 제공할 수 있고, 이는 이어서 반응식 24의 4단계에서와 같이 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드와 팔라듐-촉매된 교차 커플링을 거쳐 에스테르 생성물을 제공할 수 있으며, 이는 산에 노출되어 반응식 24의 5단계에서와 같은 최종 화합물을 생성할 수 있다.
예를 들어, (S)-4-((2-(3,5-디플루오로페녹시)에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((1-메틸-1H-인다졸-3-일)아미노)부탄산(화합물 624)은 반응식 1의 절차를 약간 변형하여 제조될 수 있다. 1단계에서, 2-(3,5-디플루오로페녹시)에탄-1-아민은, 유사한 아민 생성물을 제공할 수 있는 시클로프로필아민을 대체할 수 있다. 이어서, 이 아민 생성물은 2단계에서와 같은 Boc 탈보호를 거친 다음 3단계에서와 같은 환원성 아민화를 거쳐 유사한 3 차 아민 생성물을 제공할 수 있다. 상기 3차 아민 생성물은 반응식 24의 1단계에 표시된 바와 같이 가수 분해되고, 이어서 반응식 24의 2단계에 표시된 염기성 조건하에서의 t-부틸 브로마이드를 사용한 산 생성물의 t-부틸화가 수행될 수 있다. 생성된 t-부틸 에스테르 생성물은 반응식 24의 3단계에서와 같이 환원 조건하에서 탈보호되어 아미노 에스테르 생성물을 제공할 수 있고, 이는 반응식 24의 4단계에의 6-클로로-N,N-디메틸피리미딘-4-아민을 3-브로모-1-메틸-1H-인다졸로 치환하는 팔라듐-촉매된 교차 커플링을 거쳐, 에스테르 생성물을 제공할 수 있으며, 이는 산에 노출되어 기술된 화합물을 생성할 수 있다.
화합물 1: (S)-4-(시클로프로필(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((6-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)부탄산 . 시클로프로필아민을 사용한 절차 A 및 4-클로로-6-(디플루오로메틸)피리미딘을 사용한 절차 H를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 475.3. [M+H]+, 실측치 475.2.
화합물 1: (S)-4-(시클로프로필(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((6-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)부탄산 . 시클로프로필아민을 사용한 절차 A 및 4-클로로-6-(디플루오로메틸)피리미딘을 사용한 절차 H를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 475.3. [M+H]+, 실측치 475.2.
반응식 1, 화합물 2:
Figure pct00793
1단계: tert-부틸 7-(4-시클로프로필아미노)부틸-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 . 0°C에서 MeOH(100 mL) 중의 시클로프로판아민(22.8 mL, 328.5 mmol), AcOH(18.8 mL, 328.5 mmol), 및 NaBH3CN(4.13 g, 65.7 mmol)의 용액에 MeOH(100 mL) 중의 tert-부틸 7-(4-옥소부틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트(10.0 g, 32.9 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3으로 희석하고, 가스 발생이 멈출 때까지 교반한 다음 진공에서 농축시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 346.3. [M+H]+, 실측치 346.5.
2단계: N-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)시클로프로판아미드 . EtOAc(10 mL) 중의 tert-부틸 7-(4-(시클로프로필아미노)부틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트(2.5 g, 7.24 mmol)의 용액에 EtOAc(1.8 mL) 중의 4 M HCl을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 추가 정제없이 사용하였다. LCMS 이론적 m/z = 246.2. [M+H]+, 실측치 246.0.
3단계: 메틸 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(시클로프로필(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트 . DCE(40 mL) 중의 메틸 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-옥소부타노에이트(2.59 g, 9.8 mmol) 및 N-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)시클로프로판아민 염산염(2.5 g, 8.9 mmol)의 혼합물에, 0°C에서 AcOH(761 μL, 13.3 mmol)을 첨가하고 NaBH(OAc)3(2.82 g, 13.3 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, 가스 발생이 멈출 때까지 교반한 다음 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 495.3. [M+H]+, 실측치 495.4.
4단계: (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(시클로프로필(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산 . 1:1:1 THF/MeOH/H2O(36 mL) 중의 메틸 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(시클로프로필(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부타노에이트(4 g, 7.9 mmol)의 용액에 0°C에서 LiOHㆍH2O(664 mg, 15.8 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1 N HCl을 조심스럽게 첨가하여 혼합물을 pH = 6으로 조정한 다음, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 480.3 [M]+, 실측치 480.1.
5단계: (S)-2-4-(시클로프로필(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산 . (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(시클로프로필(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산(4.5 g, 9.4 mmol)을 함유하는 플라스크에 20 중량% Pd(OH)2/C(4.5 g)를 채운 다음, i-PrOH(300 mL)로 희석하고 H2 분위기하에 50 psi 및 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CELITE® 패드를 통해 여과하고 MeOH로 세척한 다음 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 역상 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 347.2. [M+H]+, 실측치 347.2.
6단계: (S)-2-((5-브로모피리미딘-4-일) 아미노)-4-(시클로프로필(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산 . 4:1 THF/H2O(3 mL) 중의 (S)-2-아미노-4-(시클로프로필(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산 트리플루오로아세테이트(150 mg, 0.3 mmol)의 용액에 5-브로모-4-클로로-피리미딘(69 mg, 0.4 mmol) 및 NaHCO3(137 mg, 1.63 mmol)를 첨가한 다음, 70°C에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 추가 정제없이 사용하였다.
7단계: (S)-4-(시클로프로필(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(피리미딘-4-일아미노)부탄산 . (S)-2-((5-브로모피리미딘-4-일)아미노)-4-(시클로프로필(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산(157 mg, 0.3 mmol)을 함유하는 플라스크에 20 중량% Pd/C(200 mg)을 채운 다음 MeOH(20 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 실온에서 H2 분위기 하에서 4시간 동안 교반하였고, 이어서 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 역상 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS (ESI+): m/z = 425.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ ppm 8.34 (s, 1 H) 7.96 (br s, 1 H) 7.18 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.52 (br s, 1 H) 6.39 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 3.87 - 4.65 (m, 1 H) 3.34 - 3.42 (m, 2 H) 2.76 - 2.96 (m, 2 H) 2.70 (br t, J=6.11 Hz, 4 H) 2.54 (br t, J=7.03 Hz, 2 H) 2.14 - 2.26 (m, 1 H) 1.96 - 2.08 (m, 1 H) 1.87 (q, J=5.87 Hz, 3 H) 1.62 (br d, J=4.40 Hz, 4 H) 0.37 - 0.59 (m, 4 H). LCMS 이론적 m/z = 425.3. [M+H]+, 실측치 425.2.
화합물 3: (S)-4-(시클로프로필(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)부탄산 . 4:1 THF/H2O(2.5 mL) 중의 (S)-2-아미노-4-(시클로프로필(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)부탄산 염산염(170 mg, 0.4 mmol)의 혼합물에 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(75 mg, 0.4 mmol) 및 NaHCO3(112 mg, 1.33 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 70°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 미정제 잔류물을 역상 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O): δ ppm 8.32 - 8.47 (m, 2 H) 7.51 (br d, J=6.60 Hz, 1 H) 6.56 (br s, 1 H) 4.85 (br s, 1 H) 4.03 (br s, 3 H) 3.29 - 3.63 (m, 6 H) 2.38 - 2.91 (m, 7 H) 1.64 - 1.95 (m, 6 H) 0.90 - 1.09 (m, 4 H). LCMS 이론적 m/z = 479.3. [M+H]+, 실측치 479.2.
화합물 4: (S)-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(피리미딘-4-일아미노)부탄산 . 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 사용한 절차 A, 4-클로로피리미딘을 사용한 절차 H 및 절차 P를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 457.3. [M+H]+, 실측치 457.2.
화합물 5: (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산 . 2-메톡시에탄-1-아민을 사용한 절차 A, 4-클로로퀴나졸린을 사용한 절차 H 및 절차 P를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 493.1. [M+H]+, 실측치 493.1.
화합물 6 내지 780의 합성은 본원에 기술된 절차를 사용하여 수행될 수 있다. 화합물 6 내지 780의 합성은 또한 미국 특허 제10,793,564호, 미국 특허 출원 공개 제2019/0276449호, 및 국제 특허 출원 WO 2019/173653호에서도 기술되어 있다.
생물학적 실시예
실시예 B1 - 고체상 인테그린 αVβ6 결합 검정
PBS 중의 재조합 인간 인테그린 αVβ6(2 μg/mL)로 마이크로플레이트를 코팅하였다(100 μL/웰 25°C, 밤새). 코팅 용액을 제거하고 세척 완충액(0.05% 트윈 20; 0.5 mM MnCl2; 1x TBS 중)으로 세척하였다. 37°C에서 2시간 동안 200 μL/웰의 차단 완충액(Block Buffer)(1% BSA; 5% 수크로스; 0.5 mM MnCl2; 1x TBS 중)으로 플레이트를 차단하였다. 결합 완충액(0.05% BSA, 2.5% 수크로스, 0.5 mM MnCl2, 1x TBS 중) 중의 재조합 TGFβ1 LAP(0.67 μg/mL) 및 시험 화합물의 희석액을 첨가하였다. 플레이트를 25°C에서 2시간 동안 배양하고 세척한 다음 비오틴-항-hLAP와 함께 1시간 동안 배양하였다. 과산화 효소-접합된 스트렙타비딘에 의해, 결합된 항체를 검출하였다. 시험 화합물에 대한 IC50 값은 4-매개변수 로지스틱 회귀로 계산하였다.
제1 시리즈의 선택된 예시 화합물에 대한 αVβ6 인테그린 억제에 대해 얻은 IC50 값을 표 B-1에 나타냈다. 제2 시리즈의 선택된 예시 화합물에 대한 αVβ6 인테그린 억제에 대해 얻은 IC50 값을 표 B-2에 나타냈다. 시험된 화합물은 합성 실시예 섹션에 기술된 절차에 따라 제조된 화합물 샘플이며, 실시예에 표시된 입체 화학적 순도를 갖는다. 표 B-1 및 B-2의 IC50 값은 다음의 4가지 범위로 표시된다: 50 nM 미만; 50 nM 내지 250 nM; 250 nM 초과 내지1000 nM; 1000 nM 초과.
Figure pct00794
Figure pct00795
Figure pct00796
Figure pct00797
실시예 B2 - 개시된 화합물은 고체상 검정에서 α V β 6 를 강력하게 억제한다
고체상 인테그린 αVβ6 결합 검정에서의 시험을 위해 제3 시리즈의 예시 화합물을 선택하였다. 시험된 화합물은 합성 실시예 섹션에 기술된 절차에 따라 제조된 화합물 샘플이며, 실시예에 표시된 입체 화학적 순도를 갖는다. 실시예 B1에서와 같이, PBS 중의 재조합 인간 인테그린 αVβ6(2 μg/mL)로 마이크로플레이트를 코팅하였다(100 μL/웰 25°C, 밤새). 코팅 용액을 제거하고 세척 완충액(0.05% 트윈 20; 0.5 mM MnCl2; 1x TBS 중)으로 세척하였다. 37°C에서 2시간 동안 200 μL/웰의 차단 완충액(Block Buffer)(1% BSA; 5% 수크로스; 0.5 mM MnCl2; 1x TBS 중)으로 플레이트를 차단하였다. 결합 완충액(0.05% BSA, 2.5% 수크로스, 0.5 mM MnCl2, 1x TBS 중) 중의 재조합 TGFβ1 LAP(0.67 μg/mL) 및 시험 화합물의 희석액을 첨가하였다. 플레이트를 25°C에서 2시간 동안 배양하고 세척한 다음 비오틴-항-hLAP와 함께 1시간 동안 배양하였다. 과산화 효소-접합된 스트렙타비딘에 의해, 결합된 항체를 검출하였다. 시험 화합물에 대한 IC50 값은 4-매개변수 로지스틱 회귀로 계산하였다.
실시예 B3 - 개시된 화합물은 고체상 검정에서 α V β 1 를 강력하게 억제한다
고체상 인테그린 αVβ1 결합 검정에서의 시험을 위해 제4 시리즈의 예시 화합물을 선택하였다. 시험된 화합물은 합성 실시예 섹션에 기술된 절차에 따라 제조된 화합물 샘플이며, 실시예에 표시된 입체 화학적 순도를 갖는다. 실시예 B1 및 실시예 B2와 유사하게, PBS 중의 재조합 인간 인테그린 αVβ1(2 μg/mL)로 마이크로플레이트를 코팅하였다(100 μL/웰 25°C, 밤새). 코팅 용액을 제거하고 세척 완충액(0.05% 트윈 20; 0.5 mM MnCl2; 1x TBS 중)으로 세척하였다. 37°C에서 2시간 동안 200 μL/웰의 차단 완충액(Block Buffer)(1% BSA; 5% 수크로스; 0.5 mM MnCl2; 1x TBS 중)으로 플레이트를 차단하였다. 결합 완충액(0.05% BSA, 2.5% 수크로스, 0.5 mM MnCl2, 1x TBS 중) 중의 재조합 TGFβ1 LAP(0.67 μg/mL) 및 시험 화합물의 희석액을 첨가하였다. 플레이트를 25°C에서 2시간 동안 배양하고 세척한 다음 비오틴-항-hLAP와 함께 1시간 동안 배양하였다. 과산화 효소-접합된 스트렙타비딘에 의해, 결합된 항체를 검출하였다. 시험 화합물에 대한 IC50 값은 4-매개변수 로지스틱 회귀로 계산하였다.
실시예 B4 - 개시된 화합물은 인간 α V β 6 인테그린을 강력하게 억제한다
앞서 설명한 바와 같이 ALPHASCREEN®(미국 매사추세츠 주 월섬 소재의 Perkin Elmer) 근접 분석(proximity-based assay)(비드 기반, 비방사성 증폭 발광 근접 균질 분석(bead-based, non-radioactive Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay))을 사용하여 생화학적 효능을 측정하기 위해 제5 시리즈의 예시 화합물을 선택하였다(문헌[Ullman EF et al., Luminescent oxygen channeling immunoassay: Measurement of particle binding kinetics by chemiluminescence. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 91, pp. 5426―5430, June 1994]). 인간 인테그린 αVβ6에 대한 결합의 억제제의 효능을 측정하기 위해, 억제제 화합물과 인테그린을 재조합 TGFβ1 LAP 및 비오틴화된 항-LAP 항체 및 수용체 및 공여체 비드와 함께, 제조업체의 권장 사항에 따라 배양하였다. 공여체 비드는 스트렙타비딘으로 코팅되었다. 수용체 비드는 인간 인테그린 αVβ6 상의 6xHis-태그와의 결합을 위한 니트릴로트리아세트산 Ni 킬레이트제를 가졌다. 모든 배양은 50 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 1 mM의 각각의 CaCl2 및 MgCl2로 보충된 0.1% BSA에서 실온에서 수행되었다. 시약 첨가 순서는 하기와 같았다: 1. αVβ6 인테그린, 시험 억제제 화합물, LAP, 비오틴화된 항-LAP 항체 및 수용체 비드를 모두 함께 첨가하였다. 2. 2시간 후, 공여체 비드를 첨가하였다. 30분 추가로 배양한 후 샘플을 판독하였다.
680 nm에서 공여체 비드를 여기시키고 Biotek Instruments(미국 버몬트주 위누스키 소재) SynergyNeo2 다중 모드 플레이트 판독기를 사용하여 520-620 nm에서 생성된 형광 신호를 측정함으로써, 인테그린 결합을 평가하였다. 형광 출력을 50% 감소시키는 데 필요한 억제제 농도를 측정함으로써 화합물 효능을 평가하였다. IC50 측정을 위한 데이터 분석은 Dotmatics ELN 소프트웨어(미국 코네티컷주 브랜포드 소재의 Core Informatics Inc.)를 사용하여 비선형 4-매개변수 로지스틱 회귀 분석에 의해 수행되었다.
실시예 B5 - 개시된 화합물은 인간 α V β 1 인테그린을 강력하게 억제한다
실시예 B4에 기술된 ALPHASCREEN® 근접 검정을 사용하여 생화학적 효능을 측정하기 위해 제6 시리즈의 예시 화합물을 선택하였다. 인간 인테그린 αVβ1에 대한 결합의 억제제의 효능을 측정하기 위해, 억제제 화합물과 인테그린을 비오틴화된 정제 인간 피브로넥틴 및 수용체 및 공여체 비드와 함께, 제조업체의 권장 사항에 따라 배양하였다. 공여체 비드는 스트렙타비딘으로 코팅되었다. 수용체 비드는 인간 인테그린 αVβ1 상의 6xHis-태그와의 결합을 위한 니트릴로트리아세트산 Ni 킬레이트제를 가졌다. 모든 배양은 50 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 1 mM의 각각의 CaCl2 및 MgCl2로 보충된 0.1% BSA에서 실온에서 수행되었다. 시약 첨가 순서는 하기와 같았다: 1. αVβ1 인테그린, 시험 억제제 화합물, 비오틴화된 피브로넥틴 및 수용체 비드를 모두 함께 첨가하였다. 2. 2시간 후, 공여체 비드를 첨가하였다. 30분 추가로 배양한 후 샘플을 판독하였다.
680 nm에서 공여체 비드를 여기시키고 Biotek Instruments(미국 버몬트주 위누스키 소재) SynergyNeo2 다중 모드 플레이트 판독기를 사용하여 520-620 nm에서 생성된 형광 신호를 측정함으로써, 인테그린 결합을 평가하였다. 형광 출력을 50% 감소시키는 데 필요한 억제제 농도를 측정함으로써 화합물 효능을 평가하였다. IC50 측정을 위한 데이터 분석은 Dotmatics ELN 소프트웨어(미국 코네티컷주 브랜포드 소재의 Core Informatics Inc.)를 사용하여 비선형 4-매개변수 로지스틱 회귀 분석에 의해 수행되었다.
실시예 B1, B2, B3, B4 및 B5의 조합된 억제 결과
표 B-3(도 2)은, 고체상 검정에서의 αVβ1 및 αVβ6 인테그린의 억제 및 ALPHASCREEN® 검정에서의 인간 αVβ1 및 αVβ6 인테그린의 억제에 대한 실시예 B1, B2, B3, B4 및 B5의 IC50 데이터를 나타낸다. IC50 데이터는 다음의 4가지 범위로 표시된다: 50 nM 미만; 50 nM 내지 250 nM; 250 nM 초과 내지1000 nM; 및 1000 nM 초과.
실시형태 B6 - 정상 인간 기관지 상피 세포 및 IPF 유래 인간 폐 섬유아세포에서 나타나는 α V β 6 및 α V β 1 억제 활성
정상(건강한) 인간 기관지 상피 세포 및 인간 폐 섬유아세포(건강한 및 IPF)를 포함하는 일차 인간 폐 세포를 사용하여 2개의 잠복-관련 펩티드(LAP) 접착 결합 검정을 고안했다.
인간 기관지 상피 세포는 배양에서 αVβ6 인테그린을 발현하는 것으로 알려져 있다. 인간 기관지 상피 세포는 트립신/EDTA와의 해리에 의해 검정을 위해 준비된 다음 이전에 5 μg/ml의 재조합 인간 LAP(미국 미네소타주 미니애폴리스 소재의 R&D Systems)로 코팅된 96웰 플레이트(미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 Acea Biosciences의 ACEA Bioscience E-plate View)에 웰당 20,000개 세포로 시딩되고 4% 소 혈청 알부민으로 차단되었다. xCELLigence RTCA MP 기기(미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 Acea Biosciences)를 사용하여 37°C/5% CO2에서 24시간 동안 3분마다 세포 부착/확산을 평가하기 위해 세포 지수(전기 임피던스)를 측정했다. 비히클 처리된 세포에 대해 EC90(피크 세포 지수의 90%에 있는 시점)을 측정하고 시험품-처리된 세포에 대한 IC50 곡선을 해당 시점에 생성했다. 검정에서, IPF 유래 인간 기관지 상피 세포는 αVβ1 선택적 소분자 억제제(αVβ1에 대해 서브-50 nM IC50을 특징으로 하고, 약 25배만큼 αVβ6보다 αVβ1에 대해 선택적임); 선택적 항체 αVβ6 억제제, 3G9(미국 캘리포니아주 산타클라라 소재의 ThermoFisher Scientific의 ITGB1BP2 단클론 항체(3G9)); 및 화합물 5, (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산과 함께 별도로 인큐베이션되었다. 도 3a는 αVβ1-선택적 소분자 억제제와 대조적으로, 화합물 5 및 선택적 항체 αVβ6 억제제 3G9가 둘 다 LAP에 대한 정상 기관지 상피 세포 부착을 실질적으로 억제한다는 것을 보여준다.
정상 및 IPF 폐 조직에서 유래된 인간 폐 섬유아세포는 αVβ1 인테그린을 발현하는 것으로 알려져 있다. IPF 유래 인간 폐 섬유아세포는 트립신/EDTA와의 해리에 의해 검정을 위해 준비되고, 이전에 5 μg/ml의 재조합 인간 LAP(미국 미네소타주 미니애폴리스 소재의 R&D Systems)로 코팅된 96웰 플레이트(미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 Acea Biosciences의 ACEA Bioscience E-plate View)에 웰당 20,000개 세포로 시딩되고 4% 소 혈청 알부민으로 차단되었다. xCELLigence RTCA MP 기기(미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 Acea Biosciences)를 사용하여 37°C/5% CO2에서 24시간 동안 3분마다 세포 부착/확산을 평가하기 위해 세포 지수(전기 임피던스)를 측정했다. 비히클 처리된 세포에 대해 EC90(피크 세포 지수의 90%에 있는 시점)을 측정하고 시험품-처리된 세포에 대한 IC50 곡선을 해당 시점에 생성했다. 검정에서, IPF 유래 인간 폐 섬유아세포는 αVβ1-선택적 소분자 억제제; 선택적 항체 αVβ6 억제제, 3G9; 및 화합물 5와 함께 별도로 인큐베이션되었다. 도 3b는 선택적 항체 αVβ6 억제제인 3G9와 대조적으로, 화합물 5 및 αVβ1-선택적 소분자 억제제가 둘 다 IPF-유래 폐 섬유아세포에서 세포 부착을 실질적으로 억제한다는 것을 보여준다.
실시예 B7 - 이중 α V β 6 /α V β 1 억제는 뮤린(Murine) 블레오마이신 모델에서 콜라겐 침착을 감소시킨다
폐포 대식세포에서 포스포-SMAD(pSMAD)의 측정을 통해 폐에서 αVβ6의 억제가 검출될 수 있다는 것이 이전에 밝혀졌다. 폐포 대식세포는 간질성 대식세포와는 달리 폐에서의 독특한 니치(niche)에서 작동하는 것으로 알려져 있다. SMAD3은 수용체와 결합하는 활성 TGF-β 사이토카인의 하류 표적이며, 폐포 대식세포에서는 TGF-β의 항상성 수준에 의해 인산화된다. 따라서, 개시된 화합물을 사용하여 TGF-β 활성화를 억제하면 SMAD2 및 SMAD3 인산화가 감소되는지 여부를 아는 것이 바람직했다.
마우스(C57BL/6)를 건강한 그룹(n=15), 비히클 처리 그룹(n=15) 및 시험품 처리 그룹(용량당 n=15)으로 나누었다. 비히클 및 시험품 처리 그룹의 마우스에게 0일차에 마취 하에 구강인두 흡인을 통해 3 U/kg의 블레오마이신(미국 펜실베이니아주 노스웨일스 소재의 Teva Pharmaceuticals)을 투여했다. 건강한 동물에게도 비슷한 방식으로 물을 투여했다. 7일차부터 대조군의 마우스에게 14일 동안 BID 경구 위관 영양법으로 PBS 비히클 130 μL를 투여했다. 또한 7일차부터, 시험 그룹의 마우스에게 14일 동안 1x, 2.5x 및 5x의 상대적 투여량으로 BID 경구 위관 영양법으로 PBS 중 화합물 5를 투여하였다. 1x 투여량의 절대량은 상당한 효능을 나타낸 mg/kg 단위의 값으로 선택되었다. 14일차부터 21일차까지, 15마리의 마우스 중 9마리에게 라벨링을 위해 2H2O를 투여했다. 모든 마우스를 21일차에 희생시키고 조직을 수집하였다. 샘플은 분석을 위해 폐 조직에서 직접 또는 기관지 폐포 세척에 의해 준비되었으며, 이는 기관지 및 폐포 공간을 식염수로 씻어내어 세포의 80 내지 90%가 폐포 대식세포인 기관지 폐포 세척액(BALF)을 생성하였다.
도 4a는 4일 동안 PBS 비히클 및 다양한 수준의 화합물 5를 투여한 건강한 마우스의 폐 조직에서 PSMAD3/SMAD3의 그래프이다. 도 4b는 4일 동안 PBS 비히클 및 다양한 수준의 화합물 5를 투여한 동일한 건강한 마우스로부터 추출한 BALF에서의 PSMAD3/SMAD3 그래프이다. 도 4a 및 도 4b는 4일간의 화합물 5 처리가 폐 조직 및 BALF로부터 단리된 세포 모두에서 SMAD3 인산화를 용량 의존적 방식으로 처리되지 않은 수준의 약 50%까지 유의하게 감소시켰음을 보여준다.
도 4c는 건강한 마우스와 비교하여, 비히클 처리된 마우스의 폐 조직이 TGF-β 신호전달 관련 키나제 활성의 척도인 SMAD3 인산화의 실질적인 증가를 경험했음을 보여주는 그래프이다. 도 4c는 또한 비히클 처리된 마우스와 비교하여, 1x(p<0.05 대 비히클), 2.5x(p<0.01 대 비히클) 및 5x mg/kg(p<0.001 대 비히클)으로 포함하는 화합물 5의 투여량에 따라 시험 물품 처리된 마우스에서 SMAD3 인산화의 실질적이고 통계적으로 유의한 용량 의존적 감소를 보여준다. 치료되지 않은 수준의 약 50%까지 폐에서 pSMAD3 수준의 이러한 시간 및 용량 의존적 억제는 다음 결과에 따라 섬유증 억제와 관련이 있었다. 도 4d는 건강한 마우스와 비교하여, 비히클 처리된 마우스의 폐 조직이 2H-표지된 히드록시프롤린을 함유하는 폐 콜라겐의 백분율에 의해 입증되는 바와 같이 새로운 콜라겐의 실질적인 축적을 경험했음을 보여주는 그래프이다. 도 4d는 또한 대조군 마우스와 비교하여, 1x 및 5x(p< 0.01 대 비히클)로 포함하는 시험 마우스에서 2H-표지된 히드록시프롤린을 함유하는 폐 콜라겐의 백분율에 의해 입증된 바와 같이 축적된 새로운 콜라겐의 용량 의존적 감소를 보여준다. 도 4e는 건강한 마우스와 비교하여, 비히클 처리된 마우스가 히드록시프롤린 μg으로 측정할 때 총 폐 콜라겐의 유의한 증가를 경험했음을 보여준다. 도 4e는 또한 대조군 마우스와 비교하여, 1x, 2.5x 및 5x(p<0.05 대 비히클)로 포함하는 화합물 5의 투여량에 따라 시험 마우스에서 전체 폐 콜라겐의 감소를 보여준다. 도 4c, 도 4d 및 도 4e에 도시된 바와 같이, 섬유성 블레오마이신 처리된 마우스에서, 화합물 5는 블레오마이신 공격으로 인한 pSMAD3의 증가, 즉 섬유증 억제와 관련된 감소를 폐지했다.
도 4f, 도 4g 및 도 4h는 건강한 마우스 폐(4f), 비히클 처리된 마우스 폐(4g) 및 시험품 처리된 마우스 폐(4h; 500 mg/kg BID)로부터의 포르말린-고정된 파라핀 포매 폐 조직 절편에서 채취한 원섬유형 콜라겐(콜라겐 유형 I 및 III)의 고해상도 2차 고조파 생성 이미지를 보여준다. 색상 척도는 콜라겐 섬유 밀도를 나타낸다(빨간색 = 가장 밀도가 높음, 파란색 = 가장 밀도가 낮음).
도 4i는 2차 고조파 발생 마우스 폐 이미지에서 전체 콜라겐 면적 백분율을 보여주는 그래프이다. 콜라겐의 넓은 구조적 영역은 건강한 조직과 섬유성 조직에서 유사하게 발견된다(간질성 섬유성 콜라겐에 초점을 맞추기 위해 기도를 둘러싼 조밀한 콜라겐 섬유는 이 분석에서 제외되었다). 도 4i는 건강한 마우스와 비교하여, 비히클 처리된 마우스의 폐 조직이 2차 고조파 생성 이미지에서 총 콜라겐 면적의 실질적인 증가를 경험했음을 보여준다. 도 4i는 또한 대조군 마우스와 비교하여, 시험품 처리된 마우스의 폐 조직이 1x(p<0.05 대 비히클), 2.5x(p<0.01 대 비히클) 및 5x(p<0.0001 대 비히클)로 포함하는 화합물 5의 투여에 따른 2차 고조파 생성 이미지에서 전체 콜라겐 면적의 실질적이고 통계적으로 유의한 용량 의존적 감소를 경험했음을 보여준다. 1x, 2.5x 및 5x 투여량은 실시예 B7에서와 동일한 절대값(mg/kg)이었다.
도 4j 및 도 4k는 블레오마이신 처리된 마우스에서의 순차적 측정의 그래프이며, 이는 폐(4j) 및 BALF 세포(4k)의 pSMAD3 수준 대 혈장 약물 노출 사이의 밀접한 역 관계를 입증했다. 도 4j 및 도 4k에 대한 데이터는 2.5x 용량(PO, 1.5일 동안 BID)으로 화합물 5이 처리된 마우스에서 블레오마이신 공격 후 14일 후에 얻어졌다.
실시예 B8 - 이중 α V β 1 /α V β 6 억제는 급성 블레오마이신 노출 하에 마우스의 정밀 절단 폐 슬라이스 검정에서 단일 인테그린 억제를 능가한다.
마우스(C57BL/6)에게 마취 상태에서 구강인두 흡인을 통해 0일차에 3 U/kg의 블레오마이신(미국 펜실베이니아주 노스웨일스 소재의 Teva Pharmaceuticals)을 투여했다. 14일차에 정밀 절단 폐 슬라이스를 얻었다. 안락사 후, 2% 낮은 겔화 온도 아가로스를 기관을 통해 마우스 폐에 주입했다. 폐를 절제하고 해부에 의해 하엽(inferior lobe)을 분리했다. 그 다음 엽을 정밀 슬라이싱하여 마이크로톰(미국 노스캐롤라이나주 그린빌 소재의 Precisionary의 Compresstome VF-300-0Z)을 사용하여 배양용 샘플을 얻었다. 개별 슬라이스를 멀티웰 배양 플레이트에 분배하고 대조(DMSO) 및 시험 화합물 조건 하에서 3일 동안 배양했다. 배양 과정에서 슬라이스의 생존 가능성은 미토콘드리아 활성의 WST-1 검정에 의해 확인되었다.
배양 기간 동안, 대조군의 슬라이스는 DMSO로 처리되었고, 시험군의 슬라이스는 다음 중 하나의 DMSO 용액으로 처리되었다: 선택적 항체 αVβ6 억제제, 3G9; αVβ1-선택적 소분자 억제제; 화합물 5; 제1 pan-αV 소분자 억제제(미국 플로리다주 세인트피터즈버그 소재의 PROBECHEM®의 (3S)-3-[3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-4-{(3S)-3-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸]-1-피롤리디닐}부탄산); 제2 pan-αV 소분자 억제제(미국 미시간주 앤아버 소재의 Cayman Chemical의 (3S)-N-[3-히드록시-5-[(1,4,5,6-테트라히드로-5-히드록시-2-피리미디닐)아미노]벤조일]글리실-3-[3-브로모-5-(1,1-디메틸에틸)페닐]-β-알라닌); 및 소분자 ALK5(TGF-β 유형 I 수용체) 억제제(미국 미네소타주 미니애폴리스 소재의 Bio-Techne Corporation의 4-[2-플루오로-5-[3-(6-메틸-2-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]페닐]-1H-피라졸-1-에탄올). TGF-베타 활성화의 억제에 대해 단일 및 이중 인테그린 억제제를 각각의 IC50 농도에서 분석하였다(화합물 5는 αVβ6에 대해 IC50으로 실행됨). pan αV 인테그린 억제제 및 소분자 ALK5 억제제는 각각 보고된 IC50 값보다 10x 높은 농도에서 분석되었다.
도 5a는 DMSO로 처리된 대조군 슬라이스에 대해 정규화된 막대 그래프로서, 모든 시험 처리가 유형 I 콜라겐 유전자 Col1a1 발현을 감소시켰지만, 선택적 항체 αVβ6 억제제 3G9 및 αVβ1-선택적 소분자 억제제는 통계적으로 유의하지 않았음을 보여준다. 이중 αVβ1/αVβ6 억제제로서 화합물 5는 DMSO 대조군인 선택적 항체 αVβ6 억제제 3G9; 및 αVβ1-선택적 소분자 억제제와 비교하여 유형 I 콜라겐 유전자 Col1a1 발현을 실질적으로(p<0.01 대 비히클) 감소시켰다. 화합물 5는 제1 및 제2 pan-αV 소분자 억제제와 유사하게 유형 I 콜라겐 유전자 Col1a 발현을 감소시켰다(DMSO 대조군과 비교하여 각각 p<0.01). 전체 TGF-베타 신호전달 억제를 대표하는 양성 대조군으로 사용된 소분자 ALK5 억제제는 유형 I 콜라겐 유전자 Col1a1 발현에서 가장 큰 감소를 제공했다(DMSO 대조군과 비교하여 p<0.0001).
실시예 B9 - 이중 α V β 1 /α V β 6 억제는 만성 블레오마이신 노출 하에 마우스의 정밀 절단 폐 슬라이스 검정에서 단일 인테그린 억제를 능가한다.
마우스(C57BL/6)에게 마취 상태에서 구강인두 흡인을 통해 0일차에 3 U/kg의 블레오마이신(미국 펜실베이니아주 노스웨일스 소재의 Teva Pharmaceuticals) 및 14, 28, 42 및 56일차에 1 U/kg의 블레오마이신을 투여했다. 최종 블레오마이신 손상 14일 후인 70일차에 정밀 절단 폐 슬라이스를 얻었다. 안락사 후, 2% 낮은 겔화 온도 아가로스를 기관을 통해 마우스 폐에 주입했다. 폐를 절제하고 해부에 의해 하엽(inferior lobe)을 분리했다. 그 다음 엽을 정밀 슬라이싱하여 마이크로톰(미국 노스캐롤라이나주 그린빌 소재의 Precisionary의 Compresstome VF-300-0Z)을 사용하여 배양용 샘플을 얻었다. 개별 슬라이스를 멀티웰 배양 플레이트에 분배하고 대조(DMSO) 및 시험 화합물 조건 하에서 7일 동안 배양했다. 배양 과정에서 슬라이스의 생존 가능성은 미토콘드리아 활성의 WST-1 검정에 의해 확인되었다.
배양 기간 동안, 대조군의 슬라이스는 DMSO로 처리되었고, 시험군의 슬라이스는 다음 중 하나의 DMSO 용액으로 처리되었다: 선택적 항체 αVβ6 억제제 3G9; αVβ1-선택적 소분자 억제제; 선택적 항체 αVβ6 억제제 3G9와 αVβ1 선택적 소분자 억제제의 조합; 화합물 5; 및 소분자 ALK5 억제제. TGF-베타 활성화 억제에 대해 선택적 αVβ1 및 αVβ6 인테그린 억제제를 각각의 IC90 농도 이상에서 분석했다. αVβ6에 의한 TGF-베타 활성화의 억제를 위해 화합물 5를 대략 IC50에서 실행하였다. 소분자 ALK5 억제제는 보고된 IC50 값을 10x에서 분석했다.
도 5b는 DMSO로 처리된 대조 슬라이스에 대해 정규화된 막대 그래프로서, 모든 시험 처리가 폐 Col1a1 발현을 감소시켰음을 보여준다. 이중 αVβ1/αVβ6 억제제로서 화합물 5는 DMSO 대조군인 선택적 항체 αVβ6 억제제 3G9; 및 αVβ1-선택적 소분자 억제제와 비교하여 폐 Col1a1 발현을 실질적으로(p<0.01 대 비히클) 감소시켰다. 화합물 5는 또한 선택적 항체 αVβ6 억제제 3G9와 αVβ1-선택적 소분자 αVβ1 억제제의 조합 투여(p<0.001 대 비히클)보다 더 큰 정도로 폐 Col1a1 발현을 감소시켰다. 전체 TGF-베타 신호전달 억제를 대표하는 양성 대조군으로 사용된 소분자 ALK5 억제제는 유형 I 콜라겐 유전자 Col1a1 발현에서 가장 큰 감소를 제공했다(DMSO 대조군과 비교하여 p<0.0001).
실시예 B10 - 이중 α V β 1 /α V β 6 억제는 피르페니돈 및 닌테다닙보다 뮤린 블레오마이신 모델에서 콜라겐 유전자 발현을 더 강력하게 차단한다.
마우스(C57BL/6)에게 마취 상태에서 구강인두 흡인을 통해 0일차에 3 U/kg의 블레오마이신(미국 펜실베이니아주 노스웨일스 소재의 Teva Pharmaceuticals) 및 14, 28, 42 및 56일차에 1 U/kg의 블레오마이신을 투여했다. 최종 블레오마이신 손상 14일 후인 70일차에 정밀 절단 폐 슬라이스를 얻었다. 안락사 후, 2% 낮은 겔화 온도 아가로스를 기관을 통해 마우스 폐에 주입했다. 폐를 절제하고 해부에 의해 하엽(inferior lobe)을 분리했다. 그 다음 엽을 정밀 슬라이싱하여 마이크로톰(미국 노스캐롤라이나주 그린빌 소재의 Precisionary의 Compresstome VF-300-0Z)을 사용하여 배양용 샘플을 얻었다. 개별 슬라이스를 멀티웰 배양 플레이트에 분배하고 대조(DMSO) 및 시험 화합물 조건 하에서 7일 동안 배양했다. 배양 과정에서 슬라이스의 생존 가능성은 미토콘드리아 활성의 WST-1 검정에 의해 확인되었다.
배양 기간 동안, 대조군의 슬라이스는 DMSO로 처리되었고, 시험군의 슬라이스는 다음 중 하나의 DMSO 용액으로 처리되었다: 화합물 5; 닌테다닙; 피르페니돈; 닌테다닙과 화합물 5의 조합; 피르페니돈과 화합물 5의 조합; 또는 소분자 ALK5 억제제. 화합물 5를 αVβ6 및 αVβ1에서 각각의 IC50 값과 같거나 초과하는 데 효과적인 마우스에 투여했다. 소분자 ALK5 억제제는 보고된 IC50 값을 10x에서 분석했다. 닌텐다닙과 피르페니돈은 보고된 치료 농도의 10x 농도에서 분석되었다.
도 6a는 DMSO 비히클 대조 슬라이스와 비교하여, 닌테다닙 및 피르페니돈 둘 다가 폐 Col1a1 발현의 약간 증가를 보여주었지만, 그 증가는 통계적으로 유의한 것으로 나타나지는 않았음을 보여주는 막대 그래프이다. 대조적으로, 단독(p<0.01 대 비히클) 및 닌테다닙 또는 피르페니돈과의 조합된 화합물 5는 모두 폐 슬라이스 Col1a1 발현에서 실질적이고 통계적으로 유의한(p<0.01 대 비히클) 감소를 보여주었다. 마찬가지로, 전체 TGF-베타 신호전달 억제를 대표하는 양성 대조군으로 사용된 소분자 ALK5 억제제는 폐 Col1a1 발현의 실질적이고 통계적으로 유의한(p<0.0001 대 비히클) 감소를 보여주었다.
도 6b는 DMSO 대조 슬라이스와 비교하여 폐 슬라이스 Col1a1 발현을 50% 감소시키는데 필요한 화합물의 농도를 보여주는 막대 그래프이다. 실시예 B8에 기술된 바와 같이 제조된 급성 블레오마이신 손상된 폐 슬라이스를 사용하여 도 6b에 대한 데이터를 얻었다. 화합물 5의 효능과 일치하도록, 닌테다닙은 화합물 5에 비해 농도가 5.2배 증가해야 했고, 피르페니돈은 화합물 5에 비해 농도가 3,940배 증가해야 했다.
실시예 B11 - 이중 α V β 1 /α V β 6 억제는 인간 IPF 외식편(explant)으로부터의 정밀 절단 폐 슬라이스에서 콜라겐 유전자 발현을 유의하게 감소시킨다.
체외 이식된 폐 조직을 인간 IPF 대상체로부터 얻고 이전 실시예에 기술된 바와 같이 아가로스로 팽창시켰다. 생검 코어는 아가로스로 팽창된 폐 조직에서 얻어졌다. 생검 코어를 정밀 슬라이싱하여 수백 μm 두께를 얻었다. 개별 슬라이스를 멀티웰 배양 플레이트에 분배하고 대조(DMSO) 및 시험 화합물 조건 하에서 3일 동안 배양했다. 배양 과정에서 슬라이스의 생존 가능성은 미토콘드리아 활성의 WST-1 검정에 의해 확인되었다.
배양 기간 동안, 대조군의 슬라이스는 DMSO로 처리되었고, 시험군의 슬라이스는 다음 중 하나의 DMSO 용액으로 처리되었다: ≥ 400 ng/mL의 선택적 항체 αVβ6 억제제 3G9; 179 nM의 화합물 5; 및 1 μM의 소분자 ALK5 억제제.
도 6c는 DMSO로 처리된 대조 슬라이스에 대해 정규화된 막대 그래프로서, 모든 시험 처리가 폐 Col1a1 발현을 감소시켰음을 보여준다. 선택적 항체 αVβ6 억제제 3G9는 폐 Col1a1 발현을 약간 감소시켰지만 통계적으로 유의하지는 않았다. 화합물 5는 소분자 ALK5 억제제(p<0.0001 대 비히클)와 마찬가지로 폐 Col1a1 발현의 실질적이고 통계적으로 유의한(p<0.01) 감소를 보여주었다. 특히, 이들 인간 IPF 대상 샘플에서, 화합물 5는 뮤린 블레오마이신 모델에서보다 소분자 ALK5 억제제에 대한 효능에 훨씬 더 가까웠다.
5 내지 7개의 특발성 폐섬유증(IPF) 폐 조직 샘플로부터의 PCLS를 다음 중 하나로 7일 동안 배양했다: DMSO; 200 nM의 화합물 5; 75 nM의 닌테다닙; 50 μm의 피르페니돈; 200 nM의 화합물 5 및 75 nM의 닌테다닙의 조합; 200 nM의 화합물 5와 50 μm의 피르페니돈의 조합; 또는 1 μm의 Alk5 억제제. 단독 또는 닌테다닙 또는 피르페니돈과 조합된 화합물 5 는 COL1A1 발현을 각각 43%, 55% 및 49% 감소시켰다. 닌테다닙과 피르페니돈 단독 치료는 COL1A1의 발현을 유의하게 감소시키지 않았다. 도 6d는 모두 DMSO 대조군과 대비하여, 화합물 5, 치료 화합물 닌테다닙(Nin) 및 피르페니돈(Pirf)의 임상 표준, 및 ALK5 억제제에 노출 시 특발성 폐섬유증(IPF) 폐 조직으로부터의 정밀 절단 폐 슬라이스(PCLS)에서 COL1A1의 상대적 발현을 보여주는 막대 그래프이다.
단일 IPF 폐 조직 샘플로부터의 PCLS는 0.1% DMSO 대조군 및 1 μM의 Alk5 억제제와 함께 200 pM, 2 nM, 60 nM, 200 nM, 및 1 μM 농도의 화합물 5로 7일 동안 배양되었다. ≥ 2 nM(≥ 47% 감소)로 유의한 감소가 관찰되는 COL1A1 발현의 용량 의존적 감소가 있었다. 도 6e는 200 pM 내지 1 μM 범위의 화합물 5 농도로 처리 시 인간 IPF 폐 조직으로부터의 PCLS에서 COL1A1 발현의 용량 의존적 감소를 보여주는 막대 그래프이다. COL1A1 발현은 또한 0.1% DMSO 대조군 및 1 μM의 Alk5 억제제 존재 하에 PCLS에 대해 그래프화된다.
3개의 IPF 폐 조직으로부터의 PCLS는 화합물 5로 7일 동안 배양되었다. 화합물 5에 의한 αVβ6 및 αVβ1의 이중 억제는 PCLS에서 표준 TGF-β 신호전달 경로의 마커인 pSMAD2/SMAD2 비를 약 50%만큼 유의하게 감소시켰다. 도 6f는 인간 IPF 폐 조직 샘플로부터의 PCLS에서의 pSMAD2/SMAD2의 비에 대한 이중 선택적 αVβ6 및 αVβ1 억제(1.82 μM의 화합물 5)의 효과를 보여주는 막대 그래프이다. pSMAD2/SMAD2의 비는 또한 0.1% DMSO 대조군 및 1 μM의 Alk5 억제제 존재 하에 PCLS에 대해 그래프화된다.
실시예 B12 - 이중 α V β 1 /α V β 6 억제제는 건강한 인간 대상체에서 양호한 경구 생체이용률 및 약동학을 보여준다.
단일 상승 용량(SAD) 및 다중 상승 용량(MAD) 최초 인간 연구를 위해 건강한 인간 대상체(N=85)를 선택했다. ORA-SWEET® SF(미국 미시간주 얼레간 소재의 PERRIGO®)와 세척용 멸균수의 50:50 혼합물에 10 mg/ mL의 화합물 5를 함유하는 경구 투여용 용액을 제조했다. SAD 연구에서는 15 mg/용량 내지 75 mg/용량의 화합물 5를 제공하고 MAD 연구에서는 10 mg/용량 내지 40 mg/용량의 화합물 5를 제공하기에 충분한 용액을 대상체에게 경구 투여하였다. 화합물 5의 농도는 원하는 간격으로 각 대상체로부터 혈장 샘플을 얻고 혈장을 액체 크로마토그래피-질량 분석법-질량 분석법(LC-MS/MS)에 적용함으로써 대상체에서 측정되었으며, 표준화된 농도의 다양한 용액으로부터 결정된 교정 곡선을 사용하여 정량화하였다. 검정의 정량 하한(LLOQ)은 1 ng/ mL였으며 교정 곡선 범위는 1 내지 500 ng/mL였다. 도 7a는 15, 30, 50 및 75 mg의 화합물 5 투여에 대한 SAD 연구 데이터 및 75 mg에 대한 추가 PK 데이터의 예를 보여주며, 이는 15, 30 및 50 mg에서의 SAD 용량에 대해 얻은 결과를 나타낸다. 도 7b는 10, 20 및 40 mg의 화합물 5 투여에 대한 MAD 연구 데이터를 보여준다. 계산된 화합물의 반감기는 18 내지 20시간으로 다양했으며, 이는 1일 1회 투여와 같은 매일 투여를 지원한다.
실시예 B13 - 이중 α V β 1 /α V β 6 억제제는 건강한 인간 대상체의 BAL에서 pSMAD2/SMAD2의 감소를 보여준다.
인테그린 억제제 투여 후 TGF-β 활성의 바이오마커로서 pSMAD2의 변화를 평가하고, 인테그린 억제제의 치료 유효 투여량 및 유효 혈장 Cmax를 결정하기 위해, 건강한 대상체에게 화합물 5, 이중 선택적 αVβ6/αVβ1-인테그린 억제제를 투여하고, 대응하는 Cmax 수준과 인산화 수준의 감소를 결정했다.
폐질환 병력이 없는 건강한 비흡연 성인 남성을 대상체로 선정하여 무작위로 4개의 코호트로 배정하였다. 기관지 폐포 세척 샘플은 치료 시작 1일 전에 모든 대상체로부터 얻었다. 코호트 1 및 2에는 매일 20 mg의 화합물이 투여되었으며, 여기서 위약 화합물을 투여받은 대상체 1명당 이중 선택적 αVβ6/αVβ1-인테그린 억제제(화합물 5)가 3명의 대상체에게 투여되었다. 코호트 3 및 4에는 매일 40 mg의 화합물이 투여되었으며, 여기서 위약 화합물을 투여받은 대상체 1명당 이중 선택적 αVβ6/αVβ1-인테그린 억제제(화합물 5)가 3명의 대상체에게 투여되었다. BAL 샘플 및 혈액 샘플은 -1일차(기준선) 및 7일차(치료 종료)에 모든 대상체로부터 채취되었다.
도 8a에 도시된 바와 같이, pSMAD2:SMAD2 비의 약 50% 이상의 감소는 이중 선택적 αVβ6/αVβ1-인테그린 억제제(화합물 5)의 더 높은 혈장 Cmax를 나타낸 대상체(대상체 15, 9, 14, 7)에서 달성되었다. Cmax가 700 ng/mL를 초과하는 모든 대상체는 이중 선택적 αVβ6/αVβ1 인테그린 억제제(화합물 5)를 사용한 위약군(도 8g)과 비교할 때 pSMAD2:SMAD2 비가 약 50% 이상 감소한 것으로 나타났다. Cmax 및 pSMAD2:SMAD2 비 변조가 용량과 pSMAD2 수준 사이의 관계를 추가로 설명하기 위해 도 8h에 도시되어 있다. 도 8h에 나타난 바와 같이, 혈장 Cmax는 7일차 투여 후 12시간 및 24시간에서 기준선에 비해 pSMAD2:SMAD2 비의 감소와 강한 상관관계가 있었다.
논의
인간 및 뮤린의 섬유성 폐 조직에서 αVβ6(상피 세포) 및 αVβ1(섬유아세포) 인테그린 수준이 상승하고 TGF-β의 활성화에 기여한다. 폐 조직 및 BAL 대식세포에서의 SMAD2/3 인산화는 TGF-β 활성화를 반영하며 섬유화(fibrogenic) 활성에 대응한다. 건강한 폐 조직 및 BAL 대식세포에서의 SMAD2/3 인산화는 감소된 TGF-β 활성화를 반영하는 인테그린 억제제에 반응한다. 따라서, BAL 대식세포에서의 SMAD2 인산화는 정확한 PK/PD 모델을 확립하기 위한 임상 연구에서 인테그린 억제제의 용량 반응 및 억제 지속기간을 결정하기 위해 본원에 기술된 바와 같이 사용되었다. 화합물 5에 의한 αVβ6 및 αVβ1의 이중 억제는 또한 블레오마이신 마우스 모델에서 SMAD3 인산화 및 섬유성 콜라겐 침착을 유의하게 감소시켰다. 화합물 5에 의한 αVβ6 및 αVβ1의 이중 억제는 블레오마이신 손상 마우스 폐 및 인간 IPF 대상체로부터 제조된 정밀 절단 폐 슬라이스에서 콜라겐 유전자 발현을 유의하게 감소시킨다. 화합물 5는 항섬유성 활성이 pan-αV 억제제와 유사하며 αVβ6 및 αVβ1에 대한 선택성으로 인해 표적 외 효과가 더 적을 수 있다. 또한, 화합물 5에 의한 αVβ6 및 αVβ1의 이중 억제는 αVβ6 또는 αVβ1 단독의 억제보다 더 효과적이다. 마지막으로, 화합물 5는 건강한 대상체에서 양호한 경구 생체 이용률과 약동학을 보여주어, 폐섬유증에서 TGF-β 활성을 차단하기 위한 표적 소분자 접근법을 제공했다.
실시예 B14 - [18F]FP-R01-MG-F2 PET/컴퓨터 단층촬영(CT) 이미징을 사용하는 IPF가 있는 참가자에서의 α V β 6 에 대한 화합물 5의 표적 결합
인테그린 αVβ6은 섬유성 질환에서 형질전환 성장 인자 베타 활성화를 촉진하는 데 중요한 역할을 하며, 새로운 항-αVβ6 시스틴 매듭 펩티드(knottin) 방사성 추적자 [18F]FP-R01-MG-F2를 사용하여 양전자 방출 단층 촬영(PET)을 통해 영상화될 수 있다(문헌[Kimura, et al., "Evaluation of integrin αVβ6 cystine knot PET tracers to detect cancer and idiopathic pulmonary fibrosis," Nature Communications (2019) 10:4673; doi:10.1038/s41467-019-11863-w.]). 본 실시예의 목적은 [18F]FP-R01-MG-F2 PET//컴퓨터 단층촬영(CT) 이미징을 사용하여 IPF가 있는 인간 참가자에서 αVβ6에 대한 개시된 화합물의 표적 결합을 평가하는 것이다.
본 실시예는 IPF를 갖는 대상체에서 화합물 #5의 폐 내 αVβ6 수용체 점유, 안전성 및 약동학을 평가하는 개방-라벨 단일 용량(60 mg, 120 mg, 240 mg 또는 320 mg) 임상 시험으로서 수행되었다. 현재까지 4명의 참가자가 연구를 완료했다. 이들 4명의 참가자 각각은 SoC(치료 표준) 화합물 중 하나인 닌테다닙을 사용하여 기존 치료 과정을 받고 있었다. 이 참가자들은 본 연구를 통해 존의 닌테다닙 치료를 계속했다. 노틴(Knottin) 추적자 흡수 동역학은 동적 [18F]FP-R01-MG-F2 PET/CT 스캔에 대한 관심 영역의 동역학 모델링으로부터 추정된 매개변수 및 표준화된 흡수 값(SUV)에 의해 측정된 바와 같이 개시된 화합물의 사전 및 사후 용량이 비교되었다. 측정된 PET 데이터를 맞추기 위해 이미지-유도된 입력 기능을 갖는 2구획 모델(폐 및 혈액)을 사용했다(예를 들어 문헌[Peletier, et al., Impact of protein binding on receptor occupancy: a two-compartment model" J Theor Biol. 2010 Aug 21;265(4):657-71. doi: 10.1016/j.jtbi.2010.05.035] 참조). 수용체 점유는 표준 방정식과 피팅 알고리즘, 및 VND(대체 불가능한 추적자 결합(non-displaceable tracer binding))에 대한 보정을 사용하여 2구획 모델(VT, 표지된 조직의 부피)의 출력으로부터 추정되었다. 예를 들어, 도 10에서, 원으로 도시된 데이터 포인트는 다음 공식에 의해 모델링되어:
Figure pct00798
도시된 S 곡선을 생성하며, 여기서 VT,pred는 표지된 조직 부피의 예측된/피팅된 값(S 곡선)이고, VND는 대체 불가능한 결합이고, VS는 대체 가능한 결합의 부피이고, C는 개시된 화합물의 혈액 농도이고, EC50은 표지된 노틴 추적자의 50%를 대체하는 개시된 화합물의 농도이다.
IPF를 갖는 5명의 대상체가 등록되었다: 대상체 A는 개시된 화합물 60 mg의 단일 용량 후 용량 후 스캔을 받았다. 대상체 B는 2주 간격으로 개시된 화합물의 2회 용량, 즉 120 mg 및 240 mg을 받은 후 각각 용량 후 스캔을 받았다. 대상체 C는 2주 간격으로 개시된 화합물의 2회 용량, 즉 240 mg 및 320 mg을 받은 후 각각 용량 후 스캔을 받았다. 대상체 D는 개시된 화합물 320 mg의 단일 용량 후 용량 후 스캔을 받았다. 표 B-4는 대상체, 용량, 및 피트(fit)에 대한 다양한 입력 및 측정값을 보여준다.
Figure pct00799
용량 전 [18F]FP-R01-MG-F2 PET 스캔에서는 폐의 가장 섬유성 영역에서 αVβ6 발현이 증가한 것으로 드러났다. 용량 전 및 투여 후 PET 스캔을 비교할 때, αVβ6 발현이 가장 높은 영역은 개시된 화합물이 노틴 방사성 추적자를 대체함에 따라 신호에서 가장 뚜렷한 감소를 보여주었다. 폐 내 노틴 방사성추적자의 분포 부피는 용량 반응 방식으로 60 mg 용량에서 약 50%로부터 240 및 320 mg 용량에서 95% 초과로 감소했다. 4시간에 측정된 약물 노출을 기준으로 계산할 때, 약 100 nM의 농도에서 포화되고 100% 수용체 점유에 근접하는 노출 반응으로 동일한 패턴이 관찰되었다. 도 9는 각 용량에서의 기준선 Vt, 각 용량 후 측정된 Vt 및 적합선(fit line)에 대한 비결합 혈장 농도(X축) 대 Vt(Y축)의 그래프이다. 도 10은 비결합 혈장 농도(X축) 대 수용체 점유%(Y축)의 그래프이다. 도 11은 각 대상체 및 용량에 대한 목표 결합 %를 보여주는 막대 차트이다.
개시된 화합물의 단일 용량은 IPF응 갖는 참가자의 폐에서 노틴 방사성 추적자 축적 감소와 관련이 있었다. 이러한 발견은 IPF 폐에서 개시된 화합물의 표적 결합을 시사하고 항-αVβ6 노틴 PET 방사성 추적자가 IPF에서 예측 및 치료 중 바이오마커로서 임상적 유용성을 가질 수 있음을 시사한다. 더욱이, 이들 결과는 개시된 화합물이 폐 조직 전반에 걸쳐 및 중요하게는 높은 αVβ6 발현 및 높은 양의 섬유증의 영역으로 효과적으로 분포된다는 것을 나타낸다. >95%의 수용체 점유는 αVβ6에 의한 TGF-β 활성화의 거의 완전한 억제가 약리학적으로 관련된 혈장 농도에서 달성될 수 있고 IPF 환자의 폐에서 TGF-β 유발 섬유증의 유의한 감소를 나타낼 수 있음을 나타낸다.
실시예 B15 - 개시된 화합물은 IPF 대상체에서 안전하고 내약성이 있다.
본 실시예는 안전성, 내약성, 및 특발성 폐섬유증(IPF)이 있는 인간 참가자의 생체 내에서 화합물 5를 사용한 1일 1회(QD) 치료의 PK를 평가하기 위해 설계된 2a상, 다기관, 3부분, 무작위 배정, 이중 맹검, 용량 범위, 위약 대조 연구를 기술한다. 각 연구 파트는 최대 28일의 스크리닝 기간, 4주(파트 A) 또는 12주(파트 B 및 C) 치료 기간, 치료 후 2주(±3일) 추적 관찰 기간을 포함할 것이다.
파트 A 등록이 완료되어 총 54명의 참가자가 등록되었다. 등록 당시 참가자 54명 중 44명은 SoC(치료 표준) 화합물(닌테다닙 또는 피르페니돈) 중 하나를 사용하여 기존 치료 과정을 받고 있었다. 이들 참가자는 본 연구 전반에 걸쳐 SoC 치료를 계속할 것으로 예상된다.
파트 B는 투여를 시작했으며 파트 C는 더 높은 용량의 평가를 뒷받침하는 임상 데이터 검토 후에 시작될 것이다. 서면 사전 동의를 제공한 잠재적 참가자는 화합물 5의 제1 용량을 투여하기 최대 28일 전에 연구 적격성에 대해 선별 검사를 받게 될 것이다.
파트 B 및 C에서는 적격 참가자가 1일차(방문 2)에 무작위 배정될 것이다. 연구 치료제는 12주 동안 투여될 것이다. 무작위 배정은 치료 표준(SoC) IPF 치료법(피르페니돈 또는 닌테다닙)(SoC 사용; 예 또는 아니오)을 사용하여 계층화될 것이다.
파트 B에서는 28명의 적격 참가자가 3:1 비(활성:위약)로 무작위 배정될 것이다. 파트 C에서는 80 mg 및 160 mg의 2개의 추가 화합물 5 용량 그룹이 다음 기준에 따라 병행 치료 그룹에서 평가되도록 계획되어 있다.
ㆍ 파트 B가 완전히 등록되었다(참가자 28명이 무작위 배정되었다).
ㆍ 데이터 안전성 관리 위원회(DSMB)에 의한 다음의 호의적인 검토:
ㆍ 본 연구로부터 이용 가능한 모든 안전성 및 PK 데이터(파트 A 및 B)
ㆍ 건강한 참가자에서 80 내지 160 mg 범위의 다수 용량에서 화합물 5의 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하는 진행 중인 1상 연구에서 화합물 5의 안전성 및 PK 데이터
파트 C에서는 약 56명의 적격 참가자가 3:3:2 비(80 mg 화합물 5:160 mg 화합물 5:위약)로 무작위 배정되어 병행 치료 그룹에서 12주 동안 치료를 받는다. 본 연구의 파트 B 및 C에 등록된 총 참가자 수는 대략 84명이며, 대략 63명은 화합물 5를 투여받고 21명은 위약을 투여받게 된다.
12주간의 치료가 완료되기 전에 안전상의 이유로 연구 약물을 중단한 참가자는 연구에 남아 나머지 모든 평가를 완료하도록 권장된다. 이것이 가능하지 않은 경우, 대상체는 후속 평가를 위해 조기 종료(ET) 방문을 위해 클리닉으로 돌아가도록 요청받을 것이다.
파트 C의 시작을 가능하게 하는 모든 안전성 및 PK 데이터의 평가를 포함하여 필요에 따라 연구 동안 미리 정해진 간격으로 참가자 안전성을 평가한다. 참가자들은 또한 유해 사례에 대해서도 평가를 받게 된다.
12주의 치료 기간을 통한 연구의 초기 결과는 실시예 B15A에 기술되어 있다.
실시예 B15A - 2a상 임상 시험
실시예 B15에 기술된 바와 같이 특발성 폐섬유증(IPF) 환자에서 화합물 5의 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 2a상 임상 시험이 시작되었다. 이 시험은 화합물 5가 12주 치료 기간 동안 내약성이 좋았고 유리한 약동학적 프로파일을 나타냄을 입증하는 1차 및 2차 평가변수를 충족했다. 강제 폐활량(FVC)을 평가하는 시험의 탐색적 평가변수는 화합물 5 치료 환자에서 12주에 FVC 대 위약에 대한 용량 의존적 치료 효과를 보여주었다. ≥10%의 FVCpp 저하를 경험하는 환자 비율에서 용량 의존적 감소가 관찰되었다.
화합물 5는 IPF 환자 90명에서 12주 동안 40 mg, 80 mg, 160 mg 또는 위약의 1일 1회 용량으로 평가되었다. 67명의 환자가 활성 아암(arm)에 등록되었고 23명의 환자가 위약 아암에 등록되었다. 등록된 환자의 약 80%가 치료 표준을 받고 있었으며 닌테다닙과 피르페니돈 간에 균등하게 분포되었다.
시험된 3개의 용량 모두에서 화합물 5는 내약성이 좋았다. 화합물 5로 치료받은 67명의 환자 중 65명(97%)은 유해 사례로 인한 중단 없이 12주간의 치료를 완료했다. 치료 관련 사망이나 약물 관련 심각한 유해 사례(SAE)는 보고되지 않았다. 대부분의 치료 응급 유해 사례(TEAE)는 심각도가 경증 또는 중등도였다.
화합물 5는 이전 연구와 일치하여 일반적으로 혈장 농도의 용량 비례 증가를 나타냈다.
시험의 탐색적 평가변수는 강제 폐활량(FVC), HRCT 기반 정량적 폐 섬유증 점수(QLF) 및 선택된 바이오마커의 변화를 3개월의 치료 기간에 걸쳐 측정했다.
치료 표준 요법이 있거나 없는 모든 화합물 5 용량 그룹에서 치료 효과가 관찰되었다. 화합물 5 치료 환자의 풀링된(pooled) 분석에서는 위약에 비해 12주에 걸쳐 FVC 저하가 약 80% 감소한 것으로 나타났다(화합물 5 풀링된 그룹의 경우 -15.1 mL 대 위약의 경우 -74.1 mL). 40 mg 및 160 mg 용량 그룹에서는 위약에 비해 FVC 저하가 각각 38%(-46.1 mL) 및 66%(-25.1 mL) 감소한 것으로 나타났다. 중요하게는, 80 mg 치료 그룹의 경우 기준선에 비해 FVC가 +24.6 mL 증가한 것으로 관찰되었다.
12주에서, QLF가 > 2% 증가를 경험한 환자 비율은 80 mg 투여 그룹(11%)에서 가장 낮았다. 안정적으로 유지되거나(-2 내지 2% 변화) QLF 감소(>2% 변화)를 경험한 환자의 비율은 160 mg 그룹(각각 46.6% 및 26.7%)과 위약(47.1% 및 23.5%)에서 유사했으며, 여기서 약 80%의 환자가 치료 표준(SoC)을 받았다. 화합물 5의 치료 효과는 위약군에 비해 QLF 점수가 감소하거나 안정적인 환자의 비율이 더 높은 것에 의해 시사된다. QLF(%)의 변화는 FVC( mL) 및 FVCpp의 변화와 상관관계가 있다.
12주에 예측된 FVC(FVCpp)의 ≥10% 저하는 2년 기간에 걸쳐 IPF 환자의 사망 위험 증가와 관련이 있다(문헌[Paterniti MO, et al Ann Am Thorac Soc. 2017 Sep;14(9):1395-1402]). FVCpp ≥10% 저하를 경험한 환자의 비율은 80 mg 그룹에서 8.7%, 160 mg 그룹에서 4.5%, 위약 그룹에서는 17.4%였다. 40 mg 그룹은 위약에 비해 18.2% 저하를 경험했다. FVCpp가 ≥10% 저하된 환자 비율의 용량 의존적 감소는 화합물 5의 잠재적인 질환 완화 효과를 시사한다.
도 12 내지 도 36은 임상시험의 다양한 결과를 예시한다. 도 12는 화합물 5가 이전 연구에서 용량 의존적 표적 결합 및 TGF-β 억제를 달성했음을 보여준다. 왼쪽 그래프는 용량 의존적 표적 결합을 보여주는 한편, 오른쪽 그래프는 폐포 pSmad2/Smad2, 24시간에서 기준선으로부터의 백분율 변화(파트 1: 80 mg 및 160 mg)를 보여준다. pSmad2/Smad2의 백분율 변화는 화합물 5 대 위약의 두 용량 모두에서 통계적으로 유의했다(p<0.0001). BAL - 기관지폐포 세척; pSmad2/Smad2 - 전체 Smad2에 대한 인산화된 Smad2의 비; QD - 1일 1회.
도 13은 연구 설계 및 목적을 보여준다. 왼쪽 그래프는 연구 그룹 모집단이 나누어진 무작위 배정 그룹을 예시한다: 위약(n=22); 화합물 5, 40 mg(n=22); 화합물 5, 80 mg(n=23); 화합물 5, 160 mg(n=23). 그룹은 닌테다닙 또는 피르페니돈 사용을 위해 계층화되었다. 오른쪽 그래프는 연구의 1차 및 2차 평가변수, 즉 안전성, 내약성 및 PK; 및 탐색적 평가변수: 12주에 걸친 FVC의 변화; 고해상도 CT 기반 정량적 폐섬유증(QLF) 이미징; 환자 보고 결과(PRO): VAS-기침 중증도; 선택된 바이오마커에 대한 효과를 보여준다.
도 14는 연구 결과의 요약을 보여준다. 화합물 5는 12주간의 치료에 걸쳐 안전하고 내약성이 뛰어났다. 대부분의 치료 응급 유해 사례(TEAE)는 심각도가 경증 또는 중등도였다. 유해 사례로 인한 조기 중단은 없었고, 사망이나 약물 관련 유의적인 유해 사례도 없었다. 화합물 5로 치료받은 환자는 위약(-74.1 mL)에 비해 12주에 걸쳐 FVC 저하(-15.1 mL, 풀링된 활성 그룹)의 80% 감소를 경험했다. 화합물 5 치료 효과는 치료 표준 약제의 사용 유무에 관계없이 명백했다. FVC의 개선(+24.6 mL)은 화합물 5, 80 mg 용량 코호트에서 관찰되었다. 특발성 폐섬유증(IPF)의 사망 및 질병 진행에 대한 잘 확립된 예측 인자인 FVCpp 저하가 ≥10%인 환자의 비율에서 용량 의존적 감소가 있었다. 다른 탐색적 평가변수에 관련하여, 화합물 5는 위약에 비해 PROC3 및 6의 콜라겐 합성에 대한 혈청 바이오마커를 감소시켰다.
도 15는 연구 모집단의 참가자 성향을 보여준다. 첫째, 총 141명(n=141)의 참가자가 선별되었으며, 51명의 참가자는 선별에 실패했다(n=51). 나머지 90명의 참가자(n=90)를 무작위로 나누어 두 그룹으로 나누었는데, 67명의 참가자로 구성된 한 그룹(n=67)은 화합물 5로 치료를 받고, 다른 그룹 23명의 참가자(n=23)는 위약으로 치료를 받았다. 화합물 5 그룹의 경우, 67명의 참가자(n=67)가 화합물 5로 치료를 받았고, 2명의 참가자(n=2, 3%)에 대한 치료는 나중에 중단되었다. 67명의 참가자 중 55명의 참가자(n=55)는 치료 표준(SoC) 치료를 받았고, 나머지 12명의 참가자(n=12)은 SoC 치료를 받지 않았다. 그리고 SoC를 받은 55명의 참가자 중 28명은 닌테다닙을, 27명은 피르페니돈을 받았다. 안전성 분석 및 효능 치료 의도 분석은 67명의 참가자를 갖는 제1 그룹에 대해 수행되었다. 위약 그룹의 경우, 23명의 참가자(n=23)가 위약으로 치료를 받았고, 3명의 참가자(n=3, 13%)에 대한 치료는 나중에 중단되었다. 23명의 참가자 중 18명의 참가자(n=18)는 치료 표준(SoC) 치료를 받았고, 나머지 5명의 참가자(n=5)은 SoC 치료를 받지 않았다. 그리고 SoC를 받은 18명의 참가자 중 8명은 닌테다닙을, 10명은 피르페니돈을 받았다. 안전성 분석 및 효능 치료 의도 분석은 23명의 참가자를 갖는 위약 그룹에 대해 수행되었다.
도 16은 연구 집단의 기준선 인구통계를 보여준다. 본 연구에서, 22명의 참가자는 40 mg의 화합물 5로 치료를 받았고, 23명의 참가자는 80 mg의 화합물 5로 치료를 받았고, 22명의 참가자는 160 mg의 화합물 5로 치료를 받았으며, 23명의 참가자는 위약으로 치료를 받았다. 참가자의 상세한 특성(예: 성별, 연령, 인종, 체중, 체질량 지수)은 도 16에 요약되어 있다. 도 16에서 SD는 표준편차를 의미한다. BMI는 체질량 지수(Body Mass Index)를 의미한다. FVC는 강제 폐활량을 지칭한다. DLCO는 일산화탄소에 대한 확산능력을 지칭한다.
도 17은 연구 집단의 기준선 질병 특성을 보여준다. 본 연구에서, 22명의 참가자는 40 mg의 화합물 5로 치료를 받았고, 23명의 참가자는 80 mg의 화합물 5로 치료를 받았고, 22명의 참가자는 160 mg의 화합물 5로 치료를 받았으며, 23명의 참가자는 위약으로 치료를 받았다. 이들 참가자의 경우, 선별검사에서 진단 이후 기간은 특발성 폐섬유증, 폐섬유증 또는 간질성 폐질환의 선호 기간에 대해 처음 보고된 날짜부터 계산되었다. GAP 지수 점수(0 내지 8)는 성별, 연령, % 예측된 FVC, 및 % 예측된 DLCO로부터 유도되었다. 백분율은 치료군별 안전 모집단의 참가자 수를 기준으로 계산되었다. 참가자의 세부 특성, 특히 질병 특성(예: IPF 진단 이후 시간, 치료 표준 사용, 무작위 배정에서 치료 표준 기간, FVC, Gap 단계 등)은 도 17에 요약되어 있다. GAP 단계 I = GAP 지수 0-3; GAP 단계 II = GAP 지수 4-5; GAP 단계 III = GAP 지수 6-8. GAP 지수 점수(0 내지 8)는 성별, 연령, % 예측된 FVC 및 % 예측된 DLCO로부터 유도된다. 도 17에서 SD는 표준편차를 의미한다. BMI는 체질량 지수(Body Mass Index)를 의미한다. FVC는 강제 폐활량을 지칭한다. DLCO는 일산화탄소에 대한 확산능력을 지칭한다.
도 18은 전반적인 안전성 요약을 보여준다. 본 연구에서, 22명의 참가자는 40 mg의 화합물 5로 치료를 받았고, 23명의 참가자는 80 mg의 화합물 5로 치료를 받았고, 22명의 참가자는 160 mg의 화합물 5로 치료를 받았으며, 23명의 참가자는 위약으로 치료를 받았다. 유해 사례(AE), 유해 사례 수준, 유해 사례에 따른 조치(예: 연구 약물 중단, 연구 약물 철회, 연구 조기 종료 등)를 보고하는 참가자의 수와 백분율이 도 18에 요약되어 있다. 도 18에서 AE는 유해 사례를 지칭한다. TEAE는 치료 응급 유해 사례를 지칭한다. SAE는 심각한 유해 사례를 지칭한다. 유해 사례는 MedDRA v. 24.0을 사용하여 코드화된다. TEAE는 제1 용량의 일자 또는 그 이후에 시작(또는 악화)되는 임의의 AE로 정의된다.
도 19는 풀링된 화합물 5 그룹에서 SOC 사용에 의한 전반적인 안전성 요약을 보여준다. 전체 참가자 중 17명은 배경 SoC 없이 치료를 받았고, 73명은 배경 SoC로 치료를 받았다. 유해 사례(AE), 유해 사례 수준, 유해 사례에 따른 조치(예: 연구 약물 중단, 연구 약물 철회, 연구 조기 종료 등)를 보고하는 참가자의 수와 백분율이 도 19에 요약되어 있다. 도 19에서, TEAE는 치료 응급 유해 사례를 지칭한다. SAE는 심각한 유해 사례를 지칭한다. SoC는 닌테다닙 또는 피르페니돈을 사용한 치료 표준을 지칭한다. TEAE는 제1 용량의 일자 또는 그 이후에 시작(또는 악화)되는 임의의 AE로 정의된다. 유해 사례는 MedDRA 버전 24.0을 사용하여 코드화된다.
도 20은 가장 빈번한 TEAE - 임의의 인과관계를 보여준다. 설사의 모든 TEAE는 SoC를 받는 참가자에서 발생했다. 설사를 앓는 13명의 참가자 중 12명이 닌테다닙을 복용하고 있었다. 한 사례를 제외한 모든 사례는 심각도가 경증 내지 중등도였다. 도 20에서, TEAE는 치료 응급 유해 사례를 지칭한다. SAE는 심각한 유해 사례를 지칭한다. TEAE는 제1 용량의 일자 또는 그 이후에 시작(또는 악화)되는 임의의 AE로 정의된다. 유해 사례는 MedDRA 버전 24.0을 사용하여 코드화된다.
도 21은 연구 약물과 관련된 치료 응급 SAE를 보여주지 않는다. 도 21에서, TEAE는 치료 응급 유해 사례를 지칭한다. SAE는 심각한 유해 사례를 지칭한다. TEAE는 제1 용량의 일자 또는 그 이후에 시작(또는 악화)되는 임의의 AE로 정의된다.
도 22는 안전성 평가의 전반적인 요약을 보여준다. 화합물 5는 유해 사례에 대한 용량 관계 없이 내약성이 좋았다. 치료 관련 SAE 또는 사망은 발생하지 않았다. TEAE로 인해 화합물 5의 치료를 중단한 참가자는 없었다. 가장 빈번하게 나타난 TEAE는 설사였지만 치료 표준을 받는 환자에게서만 나타났다.
도 23은 약동학의 전반적인 요약을 보여준다. 희박한 샘플링에 기초하여, 전체 화합물 5 약동학 및 IPF의 비결합 %는 이전 연구와 일치했다. IPF 참가자의 농도는 용량에 거의 비례하여 증가했다. 전체 비결합 %는 ~0.3 내지 0.5%였다. 전체 PK 곡선은 AUC0_24 및 Cmax를 추정하기 위해 모집단 PK 모델을 사용하여 예측된다.
도 24는 기준선으로부터 12주차까지 FVC의 변화를 보여준다(MMRM 분석, ITT 모집단). 왼쪽부터 오른쪽으로 표시된 데이터는 40 mg 화합물 5, 80 mg 화합물 5, 160 mg 화합물 5로 치료를 받은 참가자, 화합물 5로 치료를 받은 모든 참가자, 및 위약으로 치료를 받은 참가자이다. 기준선으로부터의 변화는 치료 그룹, SOC(Y/N), 방문, 기준선 값, 및 방문별 치료 상호작용에 대한 항목이 있는 반복 측정에 대한 혼합 모델을 사용하여 분석되었다. 구조화되지 않은 공분산(UN) 구조가 사용되었다.
도 25는 풀링된 화합물 5 그룹(MMRM 분석, ITT 모집단)에서 시간 경과에 따른 FVC의 변화를 보여준다. 원이 있는 데이터 추적은 화합물 5(n=67)로 치료받은 모든 참가자를 나타내고 사각형이 있는 데이터 추적은 위약(n=23)으로 치료받은 모든 참가자를 나타낸다. FVC는 강제 폐활량을 지칭한다. MMRM은 혼합 모델 반복 측정을 나타낸다.
도 26은 40 mg 화합물 5 그룹(MMRM 분석, ITT 모집단)에서 시간 경과에 따른 FVC의 변화를 보여준다. 원이 있는 데이터 추적은 40 mg 화합물 5(n=22)로 치료받은 참가자를 나타내고 다이아몬드가 있는 데이터 추적은 위약(n=23)으로 치료받은 모든 참가자를 나타낸다. FVC는 강제 폐활량을 지칭한다. MMRM은 혼합 모델 반복 측정을 나타낸다.
도 27은 80 mg 화합물 5 그룹(MMRM 분석, ITT 모집단)에서 시간 경과에 따른 FVC의 변화를 보여준다. 사각형이 있는 데이터 추적은 80 mg 화합물 5(n=23)로 치료받은 모든 참가자를 나타내고 다이아몬드가 있는 데이터 추적은 위약(n=23)으로 치료받은 모든 참가자를 나타낸다. FVC는 강제 폐활량을 지칭한다. MMRM은 혼합 모델 반복 측정을 나타낸다.
도 28은 160 mg 화합물 5 그룹(MMRM 분석, ITT 모집단)에서 시간 경과에 따른 FVC의 변화를 보여준다. 삼각형이 있는 데이터 추적은 160 mg 화합물 5(n=22)로 치료받은 모든 참가자를 나타내고 다이아몬드가 있는 데이터 추적은 위약(n=23)으로 치료받은 모든 참가자를 나타낸다. FVC는 강제 폐활량을 지칭한다. MMRM은 혼합 모델 반복 측정을 나타낸다.
도 29는 SoC 하위그룹(MMRM 분석, ITT 모집단)에서 기준선으로부터 12주차까지의 FVC 변화를 보여준다. 도 29에 도시된 바와 같이, 40 mg 화합물 5로 치료받은 참가자(N=17)는 12주차에 FVC(mL)의 기준선으로부터의 LS 평균(95% Cl) 변화가 -58.3 mL를 나타냈고, 80 mg 화합물 5로 치료받은 참가자(N=19)는 12주차 FVC(mL)에서 기준선으로부터의 LS 평균(95% Cl) 변화가 -11.9 mL를 나타냈고, 160 mg 화합물 5로 치료받은 참가자(n=19)는 12주차에 FVC(mL)의 기준선으로부터의 LS 평균(95% Cl) 변화가 -47.5 mL를 나타냈고, 위약으로 치료받은 참가자(N=18)는 12주차에 FVC(mL)의 기준선으로부터의 LS 평균(95% Cl) 변화가 -95.2 mL를 나타냈다. 기준선으로부터의 변화는 치료 그룹, SOC(Y/N), 방문, 기준선 값, 및 방문별 치료 상호작용에 대한 항목이 있는 반복 측정에 대한 혼합 모델을 사용하여 분석되었다. 구조화되지 않은 공분산(UN) 구조가 사용되었다. FVC는 강제 폐활량을 지칭한다.
도 30은 SoC 아닌 하위그룹(MMRM 분석, ITT 모집단)에서 기준선으로부터 12주차까지의 FVC 변화를 보여준다. 도 30에 도시된 바와 같이, 40 mg 화합물 5로 치료받은 참가자(N=5)는 12주차에 FVC(mL)의 기준선으로부터의 LS 평균(95% Cl) 변화가 -43.1 mL를 나타냈고, 80 mg 화합물 5로 치료받은 참가자(N=4)는 12주차 FVC(mL)에서 기준선으로부터의 LS 평균(95% Cl) 변화가 +138.1 mL를 나타냈고, 160 mg 화합물 5로 치료받은 참가자(n=3)는 12주차에 FVC(mL)의 기준선으로부터의 LS 평균(95% Cl) 변화가 +25.8 mL를 나타냈고, 위약으로 치료받은 참가자(N=5)는 12주차에 FVC(mL)의 기준선으로부터의 LS 평균(95% Cl) 변화가 -44.4 mL를 나타냈다. 기준선으로부터의 변화는 치료 그룹, SOC(Y/N), 방문, 기준선 값, 및 방문별 치료 상호작용에 대한 항목이 있는 반복 측정에 대한 혼합 모델을 사용하여 분석되었다. 구조화되지 않은 공분산(UN) 구조가 사용되었다. FVC는 강제 폐활량을 지칭한다.
도 31은 ITT 모집단에서 FVCpp 저하가 ≥10%인 참가자의 비율을 보여준다. 도 31에 도시된 바와 같이, 40 mg 화합물 5로 치료받은 참가자(N=22)는 전체 참가자의 18.2%를 나타내고, 80 mg 화합물 5로 치료받은 참가자(N=23)는 전체 참가자의 8.7%를 나타내고, 160 mg 화합물 5로 치료받은 참가자(N=22)는 전체 참가자의 4.5%를 나타내고, 위약 치료를 받은 참가자(N=23)는 전체 참가자의 17.4%를 나타낸다. FVCpp ≥ 10%는 질병 진행 및 사망률의 강력한 예측 인자이며, 여기서 FVCpp는 문헌[Ann Am Thorac Soc. 2017 Sep;14(9):1395-1402]에 따른 강제 폐활량(% 예측)을 지칭한다.
도 32는 폐활량 측정 평가의 전반적인 요약을 보여준다. ITT 모집단에서 MMRM 분석에 따르면, 화합물 5 치료 참가자는 위약 참가자(-74.1 mL)에 비해 기준선으로부터 12주차까지의 FVC 변화 이점(풀링된 화합물 5 그룹의 경우 -15.1 mL)을 경험했다. 화합물 5 치료 효과는 치료 표준의 사용 유무에 관계없이 명백했다. 화합물 5 80 mg 용량은 FVC의 개선(+24.6 mL)을 나타냈다. FVCpp 저하가 ≥10%인 참가자 비율의 용량 의존적 감소가 있었다.
도 33은 위약과 비교하여 콜라겐 합성의 화합물 5 감소된 혈청 바이오마커를 보여준다. 왼쪽 그래프는 PRO-C3, 유형 III 콜라겐 합성 네오에피토프를 나타내는 한편, 오른쪽 그래프는 PRO-C6, 유형 VI 콜라겐 합성 네오에피토프를 나타낸다. 공백으로 채워진 열은 40 mg의 화합물 5 투여량을 나타낸다. 조밀한 점으로 채워진 열은 80 mg의 화합물 5 투여량을 나타낸다. 밝은 점으로 채워진 열은 160 mg의 화합물 5 투여량을 나타낸다. 대각선으로 채워진 열은 화합물 5를 투여받은 모든 참가자를 나타낸다. PRO-C3 및 PRO-C6(각각 유형 III 및 유형 VI 콜라겐 합성의 혈청 바이오마커)은 이전에 IPF 환자에서 상승되고 진행성 질환과 관련이 있는 것으로 나타났다(문헌[Organ et al. Respir Res 2019]). 도 33에 도시된 바와 같이, 혈청 PRO-C3 및 PRO-C6 수준의 기준선으로부터의 변화는 위약에 비해 화합물 5를 투여받은 참가자에서 감소되었다(유의하지 않음). 도 33에서, LS는 최소 제곱(Least Square)을 나타내고 SEM은 평균의 표준 오차를 나타낸다.
도 34는 결론 및 다음 단계를 보여준다. INTEGRIS-IPF 시험의 데이터는 우리의 기대를 뛰어넘어 유리한 안전성과 내약성 프로파일, 및 IPF의 현재 등록 평가변수인 FVC에 대한 치료 효과를 보여주었다. 중요하게는, 치료 효과가 또한 치료 표준 요법 위에서도 관찰되었다. Pliant는 최근 INTEGRIS-IPF 2a상 시험의 320 mg 코호트 등록을 완료했다. 이 시험의 중간 데이터는 2023년 초에 예상된다. Pliant는 가까운 시일 내에 현재의 데이터를 규제 당국과 공유하여 화합물 5의 후기 단계 개발에 대해 논의할 계획이다.
도 35는 기준선부터 12주차까지 정량적 폐 섬유증(QLF) 정도의 평균 백분율 변화(CT 프로토콜 모집단)를 보여준다. QLF 정도 변화에 따라 정렬된 참가자의 평균 백분율 변화가 도 35의 표에 요약되어 있다.
도 36은 기준선부터 12주차까지 정량적 폐 섬유증(QLF) 정도의 평균 백분율 변화(스크리닝 창 내 CT 프로토콜 모집단)를 보여준다. 도 36에 도시된 바와 같이, 40 mg 화합물 5로 치료받은 참가자(N=15)는 3.15%의 QLF(SD)의 평균 백분율 변화를 보여주었다. 80 mg 화합물 5로 치료받은 참가자(N=18)는 0.70%의 QLF(SD)의 평균 백분율 변화를 보여주었다. 160 mg 화합물 5로 치료받은 참가자(N=14)는 0.00%의 QLF(SD)의 평균 백분율 변화를 보여주었다. 위약으로 치료받은 참가자(N=17)는 1.15%의 QLF(SD)의 평균 백분율 변화를 보여주었다.
실시예 B16 - 개시된 화합물은 IPF 환자에서 유형 1 콜라겐을 억제할 것이다
이것은 12주 동안 160 mg 화합물 5를 사용한 1일 1회(QD) 치료 후 IPF를 가진 인간 참가자의 생체 내 폐에서 유형 1 콜라겐 침착을 평가하기 위한 2a상, 단일-센터, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 연구이다. 참가자 등록은 2021년 말 시작을 목표로 하고 있다.
연구는 최대 28일의 스크리닝 기간, 12주 치료 기간, 치료 후 2주(±3일) 추적 관찰 기간을 포함한다.
서면 사전 동의를 제공한 잠재적 참가자는 연구 약물의 제1 용량을 투여하기 최대 28일 전에 연구 적격성에 대해 선별 검사를 받게 된다. 약 12명의 적격 참가자가 1일차(방문 3)에 2:1 비(화합물 5 대 위약 160 mg, 화합물 5를 받는 8명, 위약을 받는 4명)로 무작위 배정된다. 연구 치료제는 12주 동안 1일 1회 투여된다. 무작위 배정은 피르페니돈 또는 닌테다닙을 사용하는 치료 표준(SoC) IPF 치료법(SoC 사용; 예 또는 아니오)을 사용하여 계층화된다.
콜라겐 유형 I을 표적으로 하는 펩티드 기반 양전자 방출 단층촬영(PET) 프로브, 68Ga-CBP8이 투여될 것이다(문헌[Desogere, P. et al., "Type I collagen-targeted PET probe for pulmonary fibrosis detection and staging in preclinical models," Sci Transl Med. 2017 April 05; 9(384): doi:10.1126/scitranslmed.aaf4696.]). 68Ga-CBP8 PET/MRI 스캔은 기준선 전 7일 이내 및 12주차 이전 7일에 또는 그 이내에 수행된다.
12주간의 치료가 완료되기 전에 안전상의 이유로 연구 약물을 중단한 참가자는 연구에 남아 나머지 모든 평가를 완료하도록 권장된다. 이것이 가능하지 않은 경우, 대상체는 후속 평가를 위해 조기 종료(ET) 방문을 위해 클리닉으로 돌아가도록 요청받을 것이다. 참가자가 무작위 배정 6번째 주 이후 연구에서 탈퇴하기로 선택한 경우, 적절한 데이터 캡처를 향상하기 위해 참여 종료 68Ga-CBP8 PET/MRI가 참가자에게 제공된다.
파트 C의 시작을 가능하게 하는 모든 안전성 및 PK 데이터의 평가를 포함하여 필요에 따라 연구 동안 미리 정해진 간격으로 참가자 안전성을 평가한다. 참가자들은 또한 유해 사례에 대해서도 평가를 받게 된다.
실시예 B17
화합물 5 치료와 치료 표준 약물인 닌테다닙 또는 피르페니돈을 조합하는 것이 이러한 유전자의 발현에 어떤 영향을 미치는지 결정하기 위해, 특발성 폐섬유증 환자의 체외 이식된 인간 폐 조직에서 섬유증 관련 유전자 발현을 검사하였다.
방법
이 분석에 사용된 샘플은 이전에 문헌[Decaris et al., Respir Res (2021) 22:265]에 보고된 폐의 서브세트(n = 4/7)이다(도 6a 및 도 6b). 간단히 말하면, IPF 환자의 조직 샘플은 폐 이식 시 획득되었다. 정밀 절단 폐 슬라이스를 외식편으로부터 생성하고 임상적으로 관련된 농도 또는 비히클(DMSO)에서 억제제(화합물 5, 닌테다닙, 피르페니돈) 존재 하에 7일 동안 배양했다. 유전자 발현 분석을 위해 처리된 슬라이스를 mRNA-상용적 완충액에 용해시켰다. 이 연구를 위해, nCounter Max 분석기(Nanostring)의 nCounter Fibrosis 패널(Nanostring)을 사용하여 분석을 위해 폐당 치료당 n = 6 슬라이스로부터의 용해물을 풀링했다. 770개의 유전자로 된 이러한 상업적으로 이용 가능한 패널은 초기 조직 손상 반응, 만성 염증, 전섬유성 세포의 증식, 및 섬유성 질환을 유발하는 조직 변형과 관련된 유전자를 포함한다. 원시 Nanostring mRNA 카운트 데이터의 기술적 품질 관리 및 정규화는 Bhattacharya 등에 의해 개발된 R 프레임워크를 사용하여 수행되었다(문헌[Bhattacharya A. et al., Brief Bioinform. 2021 May 20;22(3):bbaa163]). R 패키지 리마(URL www.bioconductor.org/packages/release/bioc/html/limma.html) 및 문헌[voom (Law, C.W. et al., Genome Biol. 2014 Feb 3;15(2):R29] 참조)를 사용하여 차등적으로 발현된 유전자를 검출하였다. Benjamini-Hochberg False Discovery Rate(FDR = 5%)를 사용하여 다중 비교를 위한 p-값을 조정하였다.
결과
화합물 5, 닌테다닙 또는 피르페니돈을 사용한 개별 치료는 패널에서 유전자 서브세트의 발현을 변경했다(표 C-1 및 표 C-2). 개별 치료와 화합물 5 + 치료 표준의 조합 사이에 차별적으로 발현된 유전자(adj. p<0.05, |log2FC|>0.5)에서 중첩이 관찰되었다(도 1, 영역 B, C, D & F; 표 C-3 내지 C-6). COL1A1, COL5A3, 및 FAP와 같은 여러 유전자는 개별 치료에서보다 화합물 5 + 닌테다닙 또는 화합물 5 + 피르페니돈 조합 치료에서 더 큰 감소를 나타냈다(도 2, 표 C-7). 개별 치료에 의해 유의하게 변경되지 않은 고유한 유전자 세트는 조합 치료에 의해 유의적으로 감소되었다(표 C-8 내지 C-10). TGFB1 및 CDH2와 같은 일부 유전자는 첨가제보다 많은 수준으로 감소되었다(표 C-8 및 표 C-9).
결론
닌테다닙, 피르페니돈 및 화합물 5는 모두 IPF의 섬유증을 표적으로 하는 치료법이다. 이론에 얽매이고자 함이 없이, 화합물 5는 TGF-베타 활성화의 억제를 통해 TGF-베타 신호전달을 표적화함으로써 작용하는 것으로 여겨진다. 피르페니돈의 메커니즘은 잘 이해되지 않는다. 닌테다닙은 VEGF, PDGF 및 FGF 신호 전달을 직접적으로 억제하는 것으로 알려져 있지만, 그의 IPF에서의 항섬유성 메커니즘은 또한 TGF-B 신호 전달의 억제를 통한 것으로도 제안되었다(URL www.atsjournals.org/doi/full/10.1165/rcmb.2014-0445OC 참조). 따라서, 이들 실시예에서 관찰된 효과는 이들 두 약물에 대한 독립적인 작용 메커니즘, 및 조합하여 IPF 환자에게 예상치 못한 놀라운 이점을 추가로 제공할 수 있음을 시사한다. 실제로, 각 개별 치료에 의해 변경된 독특한 섬유증 관련 유전자 세트는 닌테다닙과 피르페니돈 둘 다 IPF 환자의 질병 진행 속도를 지연시키는 것으로 나타났지만, 화합물 5에 대해 예측된 것과 독립적인 메커니즘을 통해 그렇게 할 수 있음을 시사한다. 더욱이, 화합물 5와 닌테다닙 또는 피르페니돈의 조합으로만 유의하게 변경된 새로운 세트의 유전자의 출현은 예상치 못한 상승적 항섬유성 효과를 시사하며, 이는 IPF 환자에서 실시예 B15a에서 관찰된 긍정적인 결과를 설명하는 데 도움이 될 수 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 특정 유전자는 화합물 5와 피르페니돈의 조합에 의해서만 상향조절되었으며, 이는 화합물 5 단독 또는 피르페니돈 단독에 의해서는 상향조절되지 않았다. 특정 유전자는 화합물 5와 피르페니돈의 조합에 의해서만 하향조절되었으며, 이는 화합물 5 단독 또는 피르페니돈 단독에 의해서는 하향조절되지 않았다. 특정 유전자는 화합물 5와 닌테다닙의 조합에 의해서만 상향조절되었으며, 이는 화합물 5 단독 또는 닌테다닙 단독에 의해서는 상향조절되지 않았다. 특정 유전자는 화합물 5와 닌테다닙의 조합에 의해서만 하향조절되었으며, 이는 화합물 5 단독 또는 피르페니돈 단독에 의해서는 하향조절되지 않았다. 이러한 결과는 화합물 5 단독, 피르페니돈 단독, 또는 닌테다닙 단독의 유전자 조절 프로파일에 기초하여 예측될 수 없기 때문에 이러한 결과의 각각은 놀랍고 예상치 못한 것이다.
도 37은 화합물 5 단독, 피르페니돈과 조합된 화합물 5, 및 닌테다닙과 조합된 화합물 5에 의해 상향조절되거나 하향조절된 유전자의 세부사항을 보여준다. 벤 다이어그램의 영역 A는 조합 요법에 의해 상향조절되거나 하향조절된 유전자의 수를 보여주지만, 화합물 5 단독, 피르페니돈 단독 또는 닌테다닙 단독 요법에 의해서는 그렇지 않았다. 영역 E는 피르페니돈 또는 닌테다닙 없이 화합물 5에 의해서만 변경된 유전자의 수를 보여준다. 영역 G는 화합물 5의 부재 하에 피르페니돈 또는 닌테다닙에 의해서만 변경된 유전자의 수를 보여준다. 영역 F는 화합물 5 또는 피르페니돈 단독, 또는 화합물 5 또는 닌테다닙 단독에 의해 변경되었지만, 피르페니돈과 조합된 화합물 5 또는 닌테다닙과 조합된 화합물 5에 의해서는 변경되지 않은 유전자의 수를 보여준다. 다시 말하지만, 이러한 결과는 놀랍고 화합물 5 단독, 피르페니돈 단독, 또는 닌테다닙 단독으로부터의 유전자 조절 프로파일에 기초하여 예측할 수 없다.
도 38은 개별 치료(실선 막대)보다 화합물 5와 닌테다닙 또는 피르페니돈(줄무늬 막대)의 조합에 의해 더 크게 감소된 유전자 하위세트의 log2 배수 변화를 예시하며, 조합의 예측할 수 없는 결과를 예시한다. 유의한 변화(adj. p<0.05)는 *로 표시된다.
Figure pct00800
Figure pct00801
Figure pct00802
Figure pct00803
Figure pct00804
Figure pct00805
Figure pct00806
Figure pct00807
Figure pct00808
Figure pct00809
Figure pct00810
Figure pct00811
간행물, 특허, 특허 출원 및 공개된 특허 출원과 같은 모든 참고 문헌은 그 전체 내용이 원용에 의해 본원에 포함된다.
이해의 명료함을 위해 예시 및 실시예를 통해 전술한 발명을 어느 정도 상세하게 기술하였지만, 약간의 변경 및 변형이 실시될 것이라는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 상기 설명 및 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

Claims (89)

  1. 대상체의 질병을 치료하는 방법으로서,
    대상체에게 하기 화학식 (II)의 화합물:
    (II).
    또는 이의 염을 포함하는 제1 약물을 투여하는 단계;및
    피르페니돈 및 닌테다닙 또는 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 약물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 대상체의 질병을 치료하며;
    상기 화학식 (II)의 화합물에서,
    R1은 C6-C14 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 C6-C14 아릴 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 R1a로 선택적으로 치환되고;
    R2는 수소; 중수소; R2a로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; -OH; R2a로 선택적으로 치환된 -O-C1-C6 알킬; R2b로 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬; R2b로 선택적으로 치환된 -O-C3-C6 시클로알킬; R2c로 선택적으로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴; 또는 -S(O)2R2d이고; 단, 질소 원자에 직접 결합된 임의의 탄소 원자는 할로겐 이외의 R2a 모이어티로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R1a는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, C6-C14 아릴, 중수소, 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -NR4R5, -NO2, -C=NH(OR3), -C(O)R3, -OC(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -NR3C(O)R4, -NR3C(O)OR4, -NR3C(O)NR4R5, -S(O)R3, -S(O)2R3, -NR3S(O)R4, -NR3S(O)2R4, -S(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, 또는 -P(O)(OR4)(OR5)이고, 여기서 각각의 R1a는 가능한 경우 독립적으로 중수소, 할로겐, 옥소, -OR6, -NR6R7, -C(O)R6, -CN, -S(O)R6, -S(O)2R6, -P(O)(OR6)(OR7), C3-C8 시클로알킬, 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, C6-C14 아릴, 또는 중수소 옥소, -OH 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    각각의 R2a, R2b, R2c, R2e, 및 R2f는 독립적으로 옥소 또는 R1a이고;
    R2d는 R2e로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 R2f로 선택적으로 치환된 C3-C5 시클로알킬이고;
    R3은 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴이고, 여기서 R3의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로겐, 중수소, 옥소, -CN, -OR8, -NR8R9, -P(O)(OR8)(OR9), 또는 중수소, 할로겐, -OH 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되고;
    R4 및 R5 각각은 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴이고, 여기서 R4 및 R5의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴은 독립적으로 중수소, 할로겐, 옥소, -CN, -OR8, -NR8R9, 또는 중수소, 할로겐, -OH 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되거나;
    또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져, 중수소, 할로겐, 옥소, -OR8, -NR8R9, 또는 중수소, 할로겐, 옥소, 또는 -OH로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이거나;
    또는 R6 및 R7은 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져, 중수소, 할로겐, 옥소, 또는 중수소, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 중수소, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이거나;
    또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져, 중수소, 할로겐, 옥소, 또는 중수소, 옥소, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 R1a로 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R1은
    피리미디닐, 퀴나졸리닐, 피라졸로피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 피리도피리미디닐, 티에노피리미디닐, 피리디닐, 피롤로피리미디닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 나프탈레닐, 퓨리닐, 또는 이소퀴놀리닐이고;
    중수소, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 퍼할로알킬, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 할로시클로알킬, C3-C8 시클로알콕시, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, C6-C14 아릴, 시아노, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노로 선택적으로 치환된, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R1은
    피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 퀴나졸린-4-일, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일, 피라진-2-일, 퀴놀린-4-일, 피리도[2,3-d]피리미딘-4-일, 피리도[3,2-d]피리미딘-4-일, 피리도[3,4-d]피리미딘-4-일, 티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 티에노[3,2-d]피리미딘-4-일, 티에노피리미딘-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일, 퀴녹살린-2-일, 1H-인다졸-3-일, 벤조[d]티아졸-2-일, 나프탈렌-1-일, 9H-퓨린-6-일 또는 이소퀴놀린-1-일이고;
    하나 이상의 중수소; 메틸; 시클로프로필; 플루오로; 클로로; 브로모; 디플루오로메틸; 트리플루오로메틸; 메틸 및 플루오로; 메틸 및 트리플루오로메틸; 메톡시; 시아노; 디메틸아미노; 페닐; 피리딘-3-일; 또는 피리딘-4-일로 선택적으로 치환된, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 R1a로 선택적으로 치환된 피리미딘-4-일이거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 R1a로 선택적으로 치환된 피리미딘-4-일이고, R1a는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 피라졸릴, 메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환된 피리미딘-4-일이거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 메틸 및 트리플루오로메틸 둘 모두로 치환된 피리미딘-4-일인, 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 R1a로 선택적으로 치환된 퀴나졸린-4-일이거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 할로겐으로 선택적으로 치환된 퀴나졸린-4-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시이거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 치환된 퀴나졸린-4-일인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R2는
    수소;
    중수소;
    히드록시; 또는
    중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 할로시클로알킬, C3-C8 시클로알콕실, C6-C14 아릴, C6-C14 아릴옥시, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴옥시, 옥소로 선택적으로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, -C(O)NR4R5, -NR3C(O)R4, 또는 -S(O)2R3으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕실이거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R2는
    메틸, 메톡시, 에틸, 에톡시, 프로필, 시클로프로필 또는 시클로부틸이고;
    이들 각각은, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 아세트아미드, 플루오로, 플루오로알킬, 페녹시, 디메틸아미드, 메틸설포닐, 시클로프로폭실, 피리딘-2-일옥시, 선택적으로 메틸화 또는 플루오르화된 피리딘-3-일옥시, N-모르폴리닐, N-피롤리딘-2-오닐, 디메틸피라졸-1-일, 디옥시란-2-일, 모르폴린-2-일, 옥세탄-3-일, 페닐, 테트라히드로푸란-2-일, 티아졸-2-일 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고; 즉
    이들 각각은 중수소, 히드록시, 메틸, 플루오로, 시아노 또는 옥소 중 0, 1, 2 또는 3개로 치환되거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 R2a로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R2는 R2a로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2a는 할로겐; 할로겐으로 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬; C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴; -NR4R5; -NR3C(O)R4; -S(O)2R3; 또는 옥소이고; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R2는 R2a로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2a는 플루오로; 플루오로로 치환된 시클로부틸; 메틸로 치환된 피라졸릴; 또는 -S(O)2CH3이거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 -OR3으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R2는 -OR3으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, R3은 수소; 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; 할로겐으로 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬; 할로겐으로 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴; 또는 할로겐 또는 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 5-원 내지 6-원 헤테로아릴이거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R2는 -OR3으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, R3은 수소; 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; -CH2CHF2; -CH2CF3; 플루오로로 치환된 시클로프로필; 플루오로로 선택적으로 치환된 페닐; 또는 플루오로 또는 메틸로 선택적으로 치환된 피리디닐인, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 ―CH2CH2OCH3인, 방법.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R2는 할로겐 및 OR3 둘 모두로 치환된 C1-C6 알킬이고, R3은 C1-C6 알킬이거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 R2b로 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬이거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 시클로프로필인, 방법.
  10. 제1항 또는 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서, R1은 이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 또는 3이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환되거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 , , , , , , 또는 이고, 여기서 R1a는 독립적으로 중수소, 알킬, 할로알킬 또는 헤테로아릴이거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은 또는 이고, 여기서 m은 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환되거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은 이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환되거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 여기서 R1a는 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은 , , , , 또는 이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환되거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은 이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환되거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은
    , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은 이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환되거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은
    , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은 이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환되거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은
    , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은 이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환되거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은 이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환되거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은 이고, 여기서 m은 0, 1 또는 2이고, 각각의 R1a는, 적용 가능한 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, -CN 또는 헤테로아릴이고, R1a의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시 및 헤테로아릴은 독립적으로 중수소로 선택적으로 치환되거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 중수소 원자(들)로 대체된 전술한 기들 중 임의의 것으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 중수소 원자(들)로 대체된 전술한 기들 중 임의의 것으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 중수소 원자(들)로 대체된 전술한 기들 중 임의의 것으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R1은 , , , , , , , , , 및 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 중수소 원자(들)로 대체된 전술한 기들 중 임의의 것으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제6항 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 이고, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고, R3은 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬; 플루오로로 선택적으로 치환된 페닐; 플루오로 또는 메틸로 선택적으로 치환된 피리디닐; 또는 플루오로로 선택적으로 치환된 시클로프로필이거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R2는
    , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 중수소 원자(들)로 대체된 전술한 기들 중 임의의 것으로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R2는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 중수소 원자(들)로 대체된 전술한 기들 중 임의의 것으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R2는 불소 및 -OCH3 둘 모두로 치환된 C3-C5 알킬이거나, 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R2는 -OR3으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, R3은 불소로 선택적으로 치환된 페닐이거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R2는 -OR3으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, R3은 불소 또는 메틸로 선택적으로 치환된 피리디닐이거나, 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R2는 R2a로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R2a는 할로겐이거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 R2a로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R2a는 중수소이거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 R2a로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R2a는 옥소로 선택적으로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴이거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 R2a로 치환된 C1-C6 알킬이고 R2a는 옥소로 선택적으로 치환된 4-원 내지 5-원 헤테로시클릴이거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 R2a로 치환된 C1-C6 알킬이고 R2a는 할로겐 또는 -OR6으로 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴이거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R2는 R2a로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R2a는 할로겐 또는 ―OR6으로 선택적으로 치환된 페닐이거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서, R2는 R2a로 치환된 C1-C6 알킬이고 R2a는 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 R2a로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R2a는 메틸로 선택적으로 치환된 피라졸릴이거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 R2a로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R2a는 -CN, 할로겐 또는 -OR6으로 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬이거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R2는 R2a로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R2a는 -S(O)2R3이거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 R1a로 선택적으로 치환된 피리딜이거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 R1a로 선택적으로 치환된 인다졸릴이거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 R1a로 선택적으로 치환된 1H-피롤로피리딜이거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 R1a로 선택적으로 치환된 퀴놀리닐이거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 R1a로 선택적으로 치환된 페닐이거나; 또는
    화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염에서 R1은 R1a로 선택적으로 치환된 인다닐인, 방법.
  12. 제1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염은 도 1의 화합물 번호 1 내지 66 중에서 선택되는, 방법.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염은 화합물 번호 1 내지 147 중에서 선택되는, 방법.
  14. 제1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염은 화합물 번호 1 내지 665 중에서 선택되는, 방법.
  15. 제1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염은 화합물 번호 1 내지 780 중에서 선택되는, 방법.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염은 (S)-4-((2-메톡시에틸)(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)부탄산:
    , 또는 그의 염인, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 약 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 150, 160, 175, 200, 225, 250, 320, 400, 480, 560, 640, 720, 800, 880, 960 또는 1040, 또는 위의 값들 중 임의의 2개 사이의 범위의 밀리그램 단위의 양으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 대상체에게 투여 시 약: 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 또는 2500 중 하나 이상, 또는 위 농도들 중 임의의 2개 사이의 범위의 ng/mL의 개체의 혈장 내 Cmax를 생성하기에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 대상체에게 투여 시 대상체의 혈장 내 Cmax(ng/mL)를 생성하기에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하고, 상기 Cmax는 약: 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 중 하나 이상, 또는 위 백분율들 중 임의의 2개 사이의 범위의, 개체에서의 αVβ6 또는 αVβ1의 백분율을 억제하기에 효과적인 혈장-조정된 농도에 대응하는, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 대상체에게 매일 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 대상체에게 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매일 투여는 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 제공되는, 방법.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매일 투여는 1일 1회 제공되는, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환은 폐 질환인, 방법.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환은 섬유성 질환인, 방법.
  26. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환은 폐 섬유성 질환인, 방법.
  27. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환은 특발성 폐 섬유증, 간질성 폐 질환, 방사선-유발 폐 섬유증, 전신 경피증 또는 전신 경화증 관련 간질성 폐 질환, 및 비특이적 간질성 폐렴으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  28. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환은 특발성 폐 섬유증인, 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약물은
    로 표시되는 피르페니돈, 또는 이의 염; 또는
    계통 화학명 5-메틸-1페닐-2-1(H)-피리돈, 또는 그의 염인, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 피르페니돈 또는 그의 염은 경구 투여되는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 피르페니돈 또는 그의 염은 캡슐 투여 형태 및 정제 투여 형태 중 적어도 하나를 통해 대상체에게 경구 투여되는, 방법.
  32. 제30에 있어서, 상기 피르페니돈 또는 그의 염은 캡슐 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되는, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 캡슐 투여 형태는 피르페니돈 또는 그의 염, 및 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 포비돈 및 스테아르산마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 성분을 포함하는, 방법.
  34. 제32항에 있어서, 하기 중 적어도 하나인, 방법:
    상기 캡슐 투여 형태는 267 mg, 534 mg 또는 801 mg 중 하나 또는 약 하나, 또는 위 값들 중 임의의 2개 사이의 범위의 피르페니돈의 캡슐당 양을 특징으로 함; 또는
    단일 투여 경우에서 캡슐 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되는 피르페니돈의 양은 267 mg, 534 mg 또는 801 mg 중 하나 또는 약 하나이거나 위의 값들 중 임의의 2개 사이의 범위임.
  35. 제32항에 있어서, 상기 캡슐 투여 형태의 캡슐 쉘은 젤라틴 및 이산화티타늄을 포함하는, 방법.
  36. 제30항에 있어서, 상기 피르페니돈 또는 이의 염은 정제 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 정제 투여 형태는 피르페니돈 또는 이의 염, 및 미세결정질 셀룰로스, 콜로이드성 무수 실리카, 포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 폴리비닐 알코올, 이산화 티타늄, 매크로골(폴리에틸렌 글리콜), 활석, 산화철로 이루어진 군 중에서 선택되는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 성분을 포함하는, 방법.
  38. 제36항에 있어서, 하기 중 적어도 하나인, 방법:
    상기 정제 투여 형태는 267 mg, 534 mg 또는 801 mg 중 하나 또는 약 하나, 또는 위 값들 중 임의의 2개 사이의 범위의 피르페니돈의 캡슐당 양을 특징으로 함; 또는
    단일 투여 경우에서 정제 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되는 피르페니돈의 양은 267 mg, 534 mg 또는 801 mg 중 하나 또는 약 하나이거나 위의 값들 중 임의의 2개 사이의 범위임.
  39. 제36항에 있어서, 상기 정제 투여 형태는 외부 코팅을 포함하는, 방법.
  40. 제30항에 있어서, 상기 피르페니돈 또는 이의 염으로 치료를 시작할 때, 상기 피르페니돈은 일정 기간에 걸쳐 전체 일일 투여량으로 적정되는, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 피르페니돈 또는 이의 염으로 치료를 시작할 때, 상기 피르페니돈은 다음과 같이 14일 기간에 걸쳐 전체 일일 투여량으로 적정되는, 방법:
    1일차부터 7일차까지, 801 mg/일의 일일 피르페니돈 투여량을 달성하기 위해 267 mg씩 1일 3회;
    8일차부터 14일차까지, 1602 mg/일의 일일 피르페니돈 투여량을 달성하기 위해 534 mg씩 1일 3회; 및
    15일차부터는, 2403 mg/일의 전체 일일 피르페니돈 투여량을 달성하기 위해 801 mg씩 1일 3회.
  42. 제30항에 있어서, 상기 피르페니돈 또는 그의 염은 2403 mg/일의 전체 일일 피르페니돈 투여량으로 투여되는, 방법.
  43. 제30항에 있어서, 상기 질환은 특발성 폐 섬유증인, 방법.
  44. 제30항에 있어서, 상기 피르페니돈은 하기 중 하나를 특징으로 하는 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 과립 제제로서 투여되는, 방법:
    5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈 및 약학적으로 허용가능한 부형제 - 상기 부형제는 캡슐 쉘로 경구 투여되는 부형제 없는 피르페니돈과 비교하여, 경구 투여 시 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 AUC를 적어도 45% 증가시키는 유효량의 결합제를 포함함 -; 또는
    5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈 및 활택제를 포함하는 과립, 및 과립외 활택제를 포함하는 하나 이상의 과립외 부형제.
  45. 제30항에 있어서, 상기 피르페니돈은, 활성 성분으로서 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈을 포함하는 압축 정제; 및 압축 정제 상에 배치된 차광제를 포함하는 코팅을 포함하는 코팅된 정제 투여 형태로서 투여되는, 방법.
  46. 제30항에 있어서, 상기 피르페니돈은 캡슐 투여 형태로서 투여되며, 상기 캡슐 투여 형태는 하기 중 하나를 특징으로 하는, 방법:
    5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 약학적 제제를 포함하는 캡슐로서, 상기 약학적 제제는 약학적으로 허용가능한 부형제 5-30 중량% 및 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈 70-95 중량%를 포함하고, 상기 부형제는 부형제를 포함하지 않는 캡슐과 비교하여 경구 투여 시 피르페니돈의 AUC를 증가시키기에 효과적인 양의 결합제를 포함하는, 캡슐;
    5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 약학적 제제를 포함하는 캡슐로서, 상기 약학적 제제는 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 상기 부형제는 부형제를 포함하지 않는 캡슐과 비교하여 경구 투여 시 피르페니돈의 AUC를 증가시키기에 효과적인 양의 결합제를 포함하는, 캡슐;
    5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 약학적 제제를 포함하는 캡슐로서, 상기 약학적 제제는 약학적으로 허용가능한 부형제 및 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈을 포함하고, 상기 제제는 적어도 9개월 후 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 적어도 85%의 용해에 의해 측정할 때 40°C, 75% 상대습도에서 적어도 9개월 동안 안정적인, 캡슐; 또는
    5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 약학적 제제를 포함하는 캡슐로서, 상기 약학적 제제는 약학적으로 허용가능한 부형제 및 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈을 포함하고, 상기 제제는 적어도 18개월 후 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 적어도 93%의 용해에 의해 측정할 때 25°C, 60% 상대습도에서 적어도 18개월 동안 안정적인, 캡슐.
  47. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약물은 닌테다닙 또는 그의 염이고, 하기 중 하나 또는 둘 다로 표시되는, 방법:
    로 표시되는 피르페니돈, 또는 이의 염; 또는
    체계적 화학명 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논, 또는 이의 염.
  48. 제47항에 있어서, 상기 닌테다닙의 염은 하기 중 하나 또는 둘 다로 표시되는, 방법:
    ; 또는
    체계적 화학명 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, 상기 닌테다닙 또는 이의 염은 하기 중 하나 이상을 특징으로 하는, 방법:
    Tm.p. = 305±5°C의 융점(DSC에 의해 결정됨; 피크-최대값을 사용한 평가; 가열 속도: 10°C/분)을 갖는, 결정질 형태의 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트 반수화물;
    제2항에 따른 결정질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트 반수화물 - 이의 X-선 분말 다이아그램은 특히 40% 초과의 강도를 갖는 특성 값 d=5.43 Å, 5.08 Å, 4.71 Å, 4.50 Å 및 4.43 Å을 포함함 -;
    a=16.332 Å, b=19.199 Å, c=11.503 Å, α=95.27°, β=90.13°, γ=110.83° 및 V=3354.4 Å3의 치수를 갖는 x-선 분말 회절 측정에 의해 결정된 단위 셀을 특징으로 하는, 제2항에 따른 결정질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트 반수화물;
    3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트 및 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물;
    3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 전구약물; 또는
    결정질 형태의 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트 반수화물.
  50. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 닌테다닙 또는 이의 염은 경구 투여되는, 방법.
  51. 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 닌테다닙 또는 이의 염은 지질 투여 형태 및 캡슐 투여 형태 중 적어도 하나를 통해 대상체에게 경구 투여되는, 방법.
  52. 제51항에 있어서, 하기 중 적어도 하나인, 방법:
    상기 지질 투여 형태는 100 mg 또는 150 mg의 닌테다닙과 동등한 양, 약 100 mg 또는 약 150 mg의 닌테다닙과 동등한 양, 또는 약 100 mg 내지 약 150 mg 범위의 닌테다닙과 동등한 닌테다닙 또는 이의 염의 양을 특징으로 함; 또는
    단일 투여 경우에서 지질 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되는 닌테다닙 또는 이의 염의 양은 100 mg 또는 150 mg의 닌테다닙, 약 100 mg 또는 약 150 mg의 닌테다닙, 또는 약 100 mg 내지 약 150 mg 범위의 닌테다닙과 동등함.
  53. 제51항에 있어서, 하기 중 적어도 하나인, 방법:
    상기 지질 투여 형태는 100 mg 또는 150 mg의 닌테다닙, 약 100 mg 또는 약 150 mg의 닌테다닙, 또는 약 100 mg 내지 약 150 mg의 범위 닌테다닙과 각각 동등한, 120.40 mg 또는 180.60 mg의 닌테다닙 에탄 설포네이트, 약 120.40 mg 또는 약 180.60 mg의 닌테다닙 에탄 설포네이트, 또는 약 120.40 mg 내지 약 180.60 mg 범위의 닌테다닙 에탄 설포네이트의 양을 특징으로 함; 또는
    단일 투여 경우에서 지질 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되는 닌테다닙 또는 이의 염의 양은 100 mg 또는 150 mg의 닌테다닙, 약 100 mg 또는 약 150 mg의 닌테다닙, 또는 약 100 mg 내지 약 150 mg 범위의 닌테다닙과 각각 동등한, 120.40 mg 또는 180.60 mg의 닌테다닙 에탄 설포네이트, 약 120.40 mg 또는 약 180.60 mg의 닌테다닙 에탄 설포네이트, 또는 약 120.40 mg 내지 약 180.60 mg 범위의 닌테다닙 에탄 설포네이트의 캡슐당 양을 특징으로 함.
  54. 제51항에 있어서, 상기 닌테다닙 또는 이의 염은 지질 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되고, 상기 지질 투여 형태는 하기 중 하나 이상을 특징으로 하는, 방법:
    (a) 1 내지 90 중량%의 중쇄 트리글리세리드, 1 내지 30 중량%의 경질 지방 및 0.1 내지 10 중량%의 레시틴 중 활성 물질의 지질 현탁액을 포함하는 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 제제;
    (b) 다음을 포함하는 점성 지질 현탁액 제제인 약학적 투여 형태:
    10 내지 50 중량%의 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트,
    10 내지 70 중량%의 중쇄 트리글리세리드;
    10 내지 30 중량%의 경질 지방; 및
    0.25 내지 2.5 중량%의 레시틴
    - 이는 유럽 약전 6.2에 따른 다음 시험관 내 용해 조건 하에서 활성 물질의 70%(Q65%) 이상이 시험관 내에서 60분 내에 용해되는 즉시 방출 프로파일을 제공함: 장치 2(패들), 0.1 M HCl(pH 1)을 갖는 용해 매질, 37°C의 온도에서 50 내지 150 rpm의 교반 속도 -; 또는
    (c) 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트, 중쇄 트리글리세리드, 경질 지방 및 레시틴을 포함하거나, 이들로 이루어지거나 또는 이들로 본질적으로 이루어지는 지질 현탁액으로서, 상기 중쇄 트리글리세리드, 경질 지방 및 레시틴은 지질 현탁액에
    1 내지 90 중량%의 중쇄 트리글리세리드,
    1 내지 30 중량%의 경질 지방, 및
    0.1 내지 10 중량%의 레시틴%의 양으로 존재하는 지질 현탁액.
  55. 제51항에 있어서, 상기 닌테다닙 또는 이의 염은 캡슐 쉘 및 캡슐 제제를 포함하는 캡슐 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되는, 방법.
  56. 제51항에 있어서, 상기 닌테다닙 또는 이의 염은 캡슐 쉘 및 캡슐 제제를 포함하는 캡슐 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되고, 상기 캡슐 제제는 하기 중 하나 이상을 특징으로 하는 지질 투여 형태를 포함하는, 방법:
    (a) 1 내지 90 중량%의 중쇄 트리글리세리드, 1 내지 30 중량%의 경질 지방 및 0.1 내지 10 중량%의 레시틴 중 활성 물질의 지질 현탁액을 포함하는 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 제제;
    (b) 다음을 포함하는 점성 지질 현탁액 제제인 약학적 투여 형태:
    10 내지 50 중량%의 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트,
    10 내지 70 중량%의 중쇄 트리글리세리드;
    10 내지 30 중량%의 경질 지방; 및
    0.25 내지 2.5 중량%의 레시틴
    - 이는 유럽 약전 6.2에 따른 다음 시험관 내 용해 조건 하에서 활성 물질의 70%(Q65%) 이상이 시험관 내에서 60분 내에 용해되는 즉시 방출 프로파일을 제공함: 장치 2(패들), 0.1 M HCl(pH 1)을 갖는 용해 매질, 37°C의 온도에서 50 내지 150 rpm의 교반 속도 -; 또는
    (c) 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트, 중쇄 트리글리세리드, 경질 지방 및 레시틴을 포함하거나, 이들로 이루어지거나 또는 이들로 본질적으로 이루어지는 지질 현탁액으로서, 상기 중쇄 트리글리세리드, 경질 지방 및 레시틴은 지질 현탁액에
    1 내지 90 중량%의 중쇄 트리글리세리드,
    1 내지 30 중량%의 경질 지방, 및
    0.1 내지 10 중량%의 레시틴%의 양으로 존재하는 지질 현탁액.
  57. 제55항에 있어서, 하기 중 적어도 하나인, 방법:
    상기 캡슐 투여 형태는 100 mg 또는 150 mg의 닌테다닙과 동등한 양, 약 100 mg 또는 약 150 mg의 닌테다닙과 동등한 양, 또는 약 100 mg 내지 약 150 mg 범위의 닌테다닙과 동등한 닌테다닙 또는 이의 염의 캡슐당 양을 특징으로 함; 또는
    단일 투여 경우에서 캡슐 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되는 닌테다닙 또는 이의 염의 양은 100 mg 또는 150 mg의 닌테다닙, 약 100 mg 또는 약 150 mg의 닌테다닙, 또는 약 100 mg 내지 약 150 mg 범위의 닌테다닙과 동등함.
  58. 제55항에 있어서, 하기 중 적어도 하나인, 방법:
    상기 캡슐 투여 형태는 100 mg 또는 150 mg의 닌테다닙, 약 100 mg 또는 약 150 mg의 닌테다닙, 또는 약 100 mg 내지 약 150 mg의 범위 닌테다닙과 각각 동등한, 120.40 mg 또는 180.60 mg의 닌테다닙 에탄 설포네이트, 약 120.40 mg 또는 약 180.60 mg의 닌테다닙 에탄 설포네이트, 또는 약 120.40 mg 내지 약 180.60 mg 범위의 닌테다닙 에탄 설포네이트의 캡슐당 양을 특징으로 함; 또는
    단일 투여 경우에서 캡슐 투여 형태를 통해 대상체에게 경구 투여되는 닌테다닙 또는 이의 염의 양은 100 mg 또는 150 mg의 닌테다닙, 약 100 mg 또는 약 150 mg의 닌테다닙, 또는 약 100 mg 내지 약 150 mg 범위의 닌테다닙과 각각 동등한, 120.40 mg 또는 180.60 mg의 닌테다닙 에탄 설포네이트, 약 120.40 mg 또는 약 180.60 mg의 닌테다닙 에탄 설포네이트, 또는 약 120.40 mg 내지 약 180.60 mg 범위의 닌테다닙 에탄 설포네이트의 캡슐당 양을 특징으로 함.
  59. 제55항에 있어서, 상기 캡슐 투여 형태의 캡슐 쉘은 젤라틴, 글리세롤, 이산화티타늄, 적색 산화제2철, 황색 산화제2철 및 흑색 잉크 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 포함하는, 방법.
  60. 제1항 내지 제28항 또는 제47항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약물은 닌테다닙 또는 이의 염이고, 200 mg 또는 약 200 mg의 닌테다닙과 동일한 총 일일 투여량에 대해 100 mg 또는 약 100 mg의 닌테다닙과 동등한 닌테다닙 또는 이의 염의 투여량으로 1일 2회 대상체에게 투여되는, 방법.
  61. 제60항에 있어서, 상기 대상체는 경미한 간 장애 또는 닌테다닙 또는 이의 염과 관련된 부작용 중 하나를 갖는, 방법.
  62. 제1항 내지 제28항 또는 제47항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약물은 닌테다닙 또는 이의 염이고, 300 mg 또는 약 300 mg의 닌테다닙과 동일한 총 일일 투여량에 대해 150 mg 또는 약 150 mg의 닌테다닙과 동등한 닌테다닙 또는 이의 염의 투여량으로 1일 2회 대상체에게 투여되는, 방법.
  63. 제47항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환은 특발성 폐 섬유증, 간질성 폐 질환, 및 전신 경화증 관련 간질성 폐 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  64. 제47항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환은 특발성 폐 섬유증인, 방법.
  65. 제63항에 있어서, 상기 간질성 폐질환은 진행성 표현형을 갖는 만성 섬유화 간질성 폐 질환(ILD)을 포함하는, 방법.
  66. 제63항에 있어서, 상기 질환은 전신성 경화증 관련 간질성 폐 질환을 포함하고, 상기 대상체를 치료하는 것은 전신 경화증 관련 간질성 폐 질환과 관련된 대상체의 폐 기능 저하 속도를 늦추는 것을 포함하는, 방법.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 적어도 하나의 인테그린을 조절하는데 효과적인 양으로 상기 제1 약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  68. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 치료를 필요로 하는 적어도 하나의 조직을 갖고, 상기 조직은
    적어도 하나의 인테그린 활성 및/또는 발현;
    pSMAD/SMAD 값;
    새로운 콜라겐 형성 또는 축적;
    총 콜라겐; 및
    유형 I 콜라겐 유전자 Col1a1 발현 중 적어도 하나의 수준을 가지며;
    상기 수준은 조직의 건강한 상태에 비해 상승된, 방법.
  69. 제67항 또는 제68항에 있어서, 대상체에서 적어도 하나의 인테그린을 억제하는데 효과적인 양으로 제1 약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  70. 제67항 또는 제68항에 있어서. 상기 대상체에서의 적어도 하나의 인테그린은 αV를 포함하는, 방법.
  71. 제67항 또는 제68항에 있어서, 상기 대상체에서의 적어도 하나의 인테그린은 αVβ6 인테그린 및 αVβ1 인테그린으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  72. 제67항 또는 제68항에 있어서. 상기 대상체에서의 적어도 하나의 인테그린은 αVβ6 인테그린 및 αVβ1 인테그린 둘 다를 포함하는, 방법.
  73. 제67항 또는 제68항에 있어서, 대상체에서 αVβ1 인테그린 및 αVβ6 인테그린 중 하나 또는 둘 다를 억제하기에 효과적인 양으로 제1 약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  74. 제67항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 대상체에서의 αVβ6 인테그린 활성 및/또는 발현과 비교하여 αVβ1 인테그린 활성 및/또는 발현을 선택적으로 감소시키는, 방법.
  75. 제67항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 대상체에서의 αVβ1 인테그린 활성 및/또는 발현과 비교하여 αVβ6 인테그린 활성 및/또는 발현을 선택적으로 감소시키는, 방법.
  76. 제67항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 대상체에서 적어도 하나의 다른 αV-함유 인테그린과 비교하여 αVβ1 인테그린 및 αVβ6 인테그린 활성 및/또는 발현을 모두 감소시키는, 방법.
  77. 제67항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 섬유아세포에서의 αVβ1 인테그린의 활성은 대상체에서 감소되는, 방법.
  78. 제67항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 상피 세포에서의 αVβ6 인테그린의 활성은 대상체에서 감소되는, 방법.
  79. 제68항에 있어서, 상기 대상에서의 적어도 하나의 조직은 폐 조직, 간 조직, 피부 조직, 심장 조직, 신장 조직, 위장 조직, 담낭 조직 및 담관 조직 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
  80. 제68항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조직은 조직의 건강한 상태에 비해 상승된 pSMAD2/SMAD2 값 또는 상승된 pSMAD3/SMAD3 값을 갖는, 방법.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약물 및/또는 상기 제2 약물은 대상체에게 경구 투여되는, 방법.
  82. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약물 및/또는 상기 제2 약물은 음식과 함께 대상체에게 투여되는, 방법.
  83. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약물 및 상기 제2 약물은 대상체에게 동일한 시간에 또는 동일한 일정으로 투여되는, 방법.
  84. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약물 및 상기 제2 약물은 대상체에게 상이한 시간에 또는 상이한 일정으로 투여되는, 방법.
  85. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약물은 상기 제1 약물을 대상체에게 처음 투여하기 전 며칠, 몇 주, 몇 달 또는 몇 년의 기간에 걸쳐 대상체에게 투여되는, 방법.
  86. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약물 및 상기 제2 약물을 대상체에게 며칠, 몇 주, 몇 달 또는 몇 년에 걸쳐 투여한 후, 제2 약물의 용량은 양 또는 빈도가 감소되는, 방법.
  87. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약물 및 상기 제2 약물을 대상체에게 며칠, 몇 주, 몇 달 또는 몇 년에 걸쳐 투여한 후, 제2 약물의 투여를 중단하는, 방법.
  88. 제86항 또는 제87항에 있어서, 상기 대상체가 질환의 안정화, 개선 또는 완화를 경험한 후에 상기 제2 약물은 양 또는 빈도가 감소되거나 중단되는, 방법.
  89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
KR1020247015827A 2021-10-14 2022-10-14 인테그린 억제제 및 다른 작용제와 조합된 그의 용도 Pending KR20240102970A (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163255898P 2021-10-14 2021-10-14
US63/255,898 2021-10-14
US202263359835P 2022-07-09 2022-07-09
US63/359,835 2022-07-09
US202263359875P 2022-07-10 2022-07-10
US63/359,875 2022-07-10
PCT/US2022/078175 WO2023064943A1 (en) 2021-10-14 2022-10-14 Integrin inhibitors and uses thereof in combination with other agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240102970A true KR20240102970A (ko) 2024-07-03

Family

ID=85988055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020247015827A Pending KR20240102970A (ko) 2021-10-14 2022-10-14 인테그린 억제제 및 다른 작용제와 조합된 그의 용도

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20230293519A1 (ko)
EP (1) EP4416147A1 (ko)
JP (1) JP2024539645A (ko)
KR (1) KR20240102970A (ko)
AU (1) AU2022366992A1 (ko)
CA (1) CA3234791A1 (ko)
IL (1) IL312083A (ko)
MX (1) MX2024004438A (ko)
TW (1) TW202329973A (ko)
WO (1) WO2023064943A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI841573B (zh) 2018-06-27 2024-05-11 美商普萊恩醫療公司 具有未分支連接子之胺基酸化合物及使用方法
AU2021381516A1 (en) 2020-11-19 2023-06-22 Pliant Therapeutics, Inc. Integrin inhibitor and uses thereof
AU2022265730A1 (en) * 2021-04-30 2023-11-16 Pliant Therapeutics, Inc. Expanded dosage regimens for integrin inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110301177A1 (en) * 2008-06-06 2011-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Capsule pharmaceutical dosage form comprising a suspension formulation of an indolinone derivative
EP3481814B1 (en) * 2016-07-05 2022-04-27 The Rockefeller University Tetrahydronaphthyridinepentanamide integrin antagonists
EP3952902A4 (en) * 2019-04-08 2022-12-21 Pliant Therapeutics, Inc. DOSAGE FORMS AND TREATMENT SCHEMES FOR AMINO ACID COMPOUNDS
US20240350494A1 (en) * 2021-09-03 2024-10-24 Pliant Therapeutics, Inc. Therapeutic modulation of integrins

Also Published As

Publication number Publication date
JP2024539645A (ja) 2024-10-29
US20230293519A1 (en) 2023-09-21
MX2024004438A (es) 2024-06-28
CA3234791A1 (en) 2023-04-20
IL312083A (en) 2024-06-01
WO2023064943A1 (en) 2023-04-20
AU2022366992A1 (en) 2024-05-16
TW202329973A (zh) 2023-08-01
EP4416147A1 (en) 2024-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230117605A1 (en) Dosage forms and regimens for amino acid compounds
JP7624025B2 (ja) アミノ酸化合物および使用方法
US20220153737A1 (en) Solid forms of a compound modulating kinases
US20240294520A1 (en) Amino acid compounds with unbranched linkers and methods of use
KR20240102970A (ko) 인테그린 억제제 및 다른 작용제와 조합된 그의 용도
EP4520329A2 (en) Treatment of respiratory diseases with amino acid compounds
TW202341983A (zh) 用於降解突變kras蛋白之化合物及其應用
US20230028658A1 (en) Expanded dosage regimens for integrin inhibitors
US20240122930A1 (en) Integrin inhibitors and uses thereof in combination with other agents
CN118401521A (zh) 整合素抑制剂及其与其它剂组合的用途
KR20250044683A (ko) 인테그린 억제제 및 다른 작용제와 병용한 이의 용도
WO2024155965A2 (en) Biomarkers for use in integrin inhibitor therapy
KR102787602B1 (ko) 아미노산 화합물 및 사용 방법

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20240513

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application