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KR20240101433A - Ron 억제제로서 신규한 화합물 - Google Patents

Ron 억제제로서 신규한 화합물 Download PDF

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KR20240101433A
KR20240101433A KR1020230187202A KR20230187202A KR20240101433A KR 20240101433 A KR20240101433 A KR 20240101433A KR 1020230187202 A KR1020230187202 A KR 1020230187202A KR 20230187202 A KR20230187202 A KR 20230187202A KR 20240101433 A KR20240101433 A KR 20240101433A
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KR
South Korea
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trifluoromethyl
pyrazole
group
pyridin
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020230187202A
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English (en)
Inventor
함영진
김정준
조중희
윤홍빈
곽영신
Original Assignee
주식회사 엘지화학
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

본 발명은 단백질 키나아제 억제제, 특히 RON 억제제로서의 신규한 화합물에 관한 것이다.

Description

RON 억제제로서 신규한 화합물{Novel compound as RON inhibitors}
본 발명은 단백질 키나아제 억제제로서 신규한 화합물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 RON 억제제로서 신규한 화합물에 관한 것이다.
아데노신 트리포스페이트(ATP)로부터 단백질 기질로의 인산기 전이 반응을 촉매하는 단백질 키나아제(protein kinase)는 적어도 400개 이상이 알려져 있다. 인산기가 전이되는 표적 단백질에서 특정 아미노산은 티로신, 세린 또는 트레오닌이므로, 단백질 키나아제 효소들은 통상적으로 단백질 티로신 키나아제(PTKs) 또는 세린/트레오닌 키나아제(STKs)로 통칭된다.
단백질 키나아제는 세포 내의 매우 다양한 신호전달 경로들을 조절하는데 필요한 구조적으로 관련이 있는 큰 군으로 구성되어 있다. 상기 신호전달 경로는 표적 단백질로의 인산기의 전달에 의한 많은 다른 신호 경로들을 포함한다. 이들 인산화 과정들은 표적 단백질 또는 단백질 복합체의 생물학적 기능을 조절할 수 있는 분자적 온/오프 스위치로서 작동한다. 신호전달 경로에서 단백질 키나아제의 적절한 기능은 물질대사 효소들, 조절 단백질들, 수용체들, 세포골격 단백질들, 이온 채널 및 펌프, 전사인자 등을 활성화 또는 비활성화시키는 것이다. 단백질 인산화의 결함적 조절로 인한 부적절한 조절 신호화는 염증, 암, 알레르기/천식, 면역계의 질환, 중추신경계의 질환, 혈관형성 등을 포함한 수많은 질환과 관련되어 있다.
대부분의 키아나제들은 유사한 250-300 아미노산 촉매 부위를 포함하고 있다. 키나아제들은 그들이 인산화하는 기질들에 의해 분류될 수 있으며, 이들 키나아제 군들 각각에 전반적으로 대응하는 시퀀스 모티프들이 확인되었다.
한편, RON (receptor originated from nantes)은 티로신 단백질 키나아제 수용체 중 하나로서, MST1R(macrophage stimulating 1 receptor)이라고도 불리며, 암세포의 침입 및 전이를 촉진시키는 것으로 보고되고 있다. RON의 과다발현 또한 다양한 종양유형에서 나타나는 것으로 알려져 있다.
종양 세포에서 위와 같은 RON과 같은 티로신 단백질 키나아제의 활성화는 종양 세포의 증식, 침입 및 전이를 증가시키고, 종양 세포의 세포 사멸 및 세포 독성 요법에 대한 내성도 증대시킨다. 따라서 RON과 같은 티로신 단백질 키나아제를 표적으로 하는 선택적 소분자 키나제 조정자는 RON 수용체 등의 활성화가 원발성 종양 및 속발성 전이의 발생 및 진행에서 중요한 역할을 하는 암의 치료를 위해 치료적 가능성을 가질 것으로 기대된다. 이에, 티로신 단백질 중 하나인 RON에 선택적으로 키나아제의 활성을 억제하기 위한 다양한 억제제에 대하여 끊임없는 연구가 진행되고 있다.
일 측면에서, 본 발명은 단백질 키나아제 저해 활성을 가지는 신규한 화합물을 제공하고자 한다.
다른 측면에서, 본 발명은 RON 매개 질환의 예방 또는 치료에 유용한 화합물을 제공하고자 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암 또는 면역성 질환의 예방 또는 치료에 유용한 화합물을 제공하고자 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 RON 억제제로서 유용한 화합물을 제공하고자 한다.
위와 같은 목적을 달성하기 위하여,
일 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
다른 측면에서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체;를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체;를 포함하는 RON 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체;를 포함하는 암 또는 면역성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 의하면, 단백질 키나아제, 특히 RON 수용체의 단백질 키나아제 활성을 억제함으로써 항암제를 비롯한 다양한 면역 매개된 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공될 수 있으나, 본 발명의 효과가 이에 제한되는 것은 아니다.
먼저, 본 발명에서 이용된 용어를 정의한다.
본 명세서에 있어서, 용어 “치환”이란 구조 내 탄소 원자에 결합된 수소 원자가 다른 치환기로 바뀌는 것을 의미하며, 치환되는 위치는 수소 원자가 치환되는 위치, 즉 치환기가 치환 가능한 위치라면 한정하지 않으며, 2 이상의 위치에서 치환되는 경우 2 이상의 치환기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 달리 정의하지 않는 한 “치환기”는 중수소, 할로겐, 히드록시기, 알킬기, 사이클로알킬기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬티옥시기, 아릴티옥시기, 알킬술폭시기, 아릴술폭시기, 할로알킬기, 알콕시알킬기, 히드록시알킬기, 알케닐기, 아민기, 니트릴기, 니트로기, 이미드기, 아미드기, 옥소, 카르보닐기, 카르복실기, 카르바모일기, 에스테르기, 아릴기, 헤테로아릴기, tert-부톡시카보닐(BOC) 또는 -(CO)-(CH2)n-ORc (여기서 n은 0 내지 3의 정수이고, Rc는 수소 또는 알킬) 등일 수 있다.
본 명세서에 있어서, “알킬기”는 이중결합 또는 삼중결합을 포함하지 않는 지방족 탄화수소기로서, 탄소수 1 내지 20, 1 내지 19, 1 내지 18, 1 내지 17, 1 내지 16, 1 내지 15, 1 내지 14, 1 내지 13, 1 내지 12, 1 내지 11, 1 내지 10, 예컨대 탄소수 1 내지 6, 특히 탄소수 1 내지 4인 것일 수 있고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 상기 알킬기의 구체적인 예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, n-프로필기, 이소프로필기, 부틸기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기, 1-메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 펜틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 헥실기, n-헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 4-메틸-2-펜틸기, 3,3-디메틸 부틸기, 2-에틸부틸기, 헵틸기, n-헵틸기, 1-메틸헥실기, 옥틸기, n-옥틸기, tert-옥틸기, 1-메틸헵틸기, 2-에틸헥실기, 2-프로필펜틸기, n-노닐기, 2,2-디메틸헵틸기, 1-에틸프로필기, 1,1-디메틸프로필기, 이소헥실기, 4-메틸헥실기, 5-메틸헥실기, 벤질기 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 있어서, “사이클로알킬기”는 이중결합 또는 삼중결합을 포함하지 않는 고리형의 지방족 탄화수소기로서, 탄소수 3 내지 30, 3 내지 28, 3 내지 26, 3 내지 24, 3 내지 22, 3 내지 20, 3 내지 18, 3 내지 16, 3 내지 14, 3 내지 12, 3 내지 10, 예컨대 탄소수 3 내지 8, 특히 탄소수 3 내지 6인 것일 수 있고, 단환 또는 다환일 수 있다. 상기 다환은 사이클로알킬기가 다른 고리기와 직접 연결되거나 축합된 기를 의미하고, 여기서 다른 고리기는 사이클로알킬기일 수도 있으나, 다른 종류의 고리기, 예컨대 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기 등일 수도 있다. 상기 사이클로알킬기의 구체적인 예로는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 3-메틸사이클로펜틸기, 2,3-디메틸사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 3-메틸사이클로헥실기, 4-메틸사이클로헥실기, 2,3-디메틸사이클로헥실기, 3,4,5-트리메틸사이클로헥실기, 4-tert-부틸사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 사이클로옥틸기, 사이클로노닐기, 사이클로데실기, 사이클로운데실기, 사이클로도데실기, 바이사이클로[2.2.1]헵틸기, 바이사이클로[2.2.2]옥틸기, 바이사이클로[3.2.2]노닐기; 바이사이클로[4.4.0]데실기; 바이사이클로[4.1.0]헵틸기 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 있어서, “헤테로사이클로알킬기”는 헤테로 원자로서 O, S, Se, N 또는 Si를 포함하는 고리형의 지방족 탄화수소기로서, 탄소수 2 내지 30, 2 내지 28, 2 내지 26, 2 내지 24, 2 내지 22, 2 내지 20, 2 내지 18, 2 내지 16, 2 내지 14, 2 내지 12, 2 내지 10, 2 내지 8, 2 내지 6, 예컨대 탄소수 2 내지 5인 것일 수 있고, 단환 또는 다환일 수 있다. 상기 다환은 헤테로사이클로알킬기가 다른 고리기와 직접 연결되거나 축합된 기를 의미하고, 여기서 다른 고리기는 사이클로알킬기일 수도 있으나, 다른 종류의 고리기, 예컨대 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기 등일 수도 있다. 상기 헤테로사이클로알킬기의 구체적인 예로는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 퀴누클리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진 (1,2-, 1,3- 및 1,4-이성질체), 옥시란, 옥세탄, 테트 라히드로푸란, 옥산(테트라히드로피란), 옥세판, 티에탄, 티올란(테트라히드로티오펜), 티안(테트라히드로티오피란), 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 디옥솔란, 디티올란, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산, 디티안 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 있어서, “아릴기”는 방향족 탄화수소기로서, 탄소수 6 내지 30, 6 내지 28, 6 내지 26, 6 내지 24, 6 내지 22, 6 내지 20, 6 내지 18, 6 내지 16, 6 내지 14, 예컨대 탄소수 6 내지 12인 것일 수 있고, 단환 또는 다환일 수 있다. 상기 다환이란 아릴기가 다른 고리기와 직접 연결되거나 축합된 기를 의미하고, 여기서 다른 고리기란 아릴기일 수도 있으나, 다른 종류의 고리기, 예컨대 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 헤테로아릴기 등일 수도 있다. 또한 상기 아릴기는 스피로기를 포함한다. 상기 아릴기의 구체적인 예로는 페닐기, 바이페닐기, 트리페닐기, 나프틸기, 안트릴기, 크라이세닐기, 페난트레닐기, 페릴레닐기, 플루오란테닐기, 트리페닐레닐기, 페날 레닐기, 파이레닐기, 테트라세닐기, 펜타세닐기, 플루오레닐기, 인데닐기, 아세나프틸레닐기, 벤조플루오레닐기, 스피로비플루오레닐기, 2,3-디히드로-1H-인데닐기, 이들의 축합고리기 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 있어서, “헤테로아릴기”는 헤테로 원자로서 O, S, Se, N 또는 Si를 포함하는 방향족 탄화수소기로서, 탄소수 3 내지 30, 3 내지 28, 3 내지 26, 3 내지 24, 3 내지 22, 3 내지 20, 3 내지 18, 3 내지 16, 3 내지 14, 3 내지 12, 3 내지 10, 3 내지 8, 3 내지 6, 예컨대 탄소수 3 내지 5인 것일 수 있고, 단환 또는 다환일 수 있다. 상기 다환은 헤테로아릴기가 다른 고리기와 직접 연결되거나 축합된 기를 의미하고, 여기서 다른 고리기란 헤테로아릴기일 수도 있으나, 다른 종류의 고리기, 예컨대 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기 등일 수도 있다. 상기 헤테로아릴기의 구체적인 예로는 피리딜기, 피롤릴기, 피리미딜기, 피리다지닐기, 푸라닐기, 티오펜기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 트리아졸릴기, 푸라자닐기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기, 디티아졸릴기, 테트라졸릴기, 파이라닐기, 티오파이라닐기, 디아지닐기, 옥사지닐기, 티아지닐 기, 디옥시닐기, 트리아지닐기, 테트라지닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 이소퀴나졸리닐기, 퀴노 졸리릴기, 나프티리딜기, 아크리디닐기, 페난트리디닐기, 이미다조피리디닐기, 디아자나프탈레닐기, 트리아자인 덴기, 인돌릴기, 인돌리지닐기, 벤조티아졸릴기, 벤즈옥사졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티오펜기, 벤조푸란기, 디벤조티오펜기, 디벤조푸란기, 카바졸릴기, 벤조카바졸릴기, 디벤조카바졸릴기, 페나지닐기, 디벤 조실롤기, 스피로비(디벤조실롤), 디히드로페나지닐기, 페녹사지닐기, 페난트리딜기, 이미다조피리디닐기, 티에닐기, 인돌로[2,3-a]카바졸릴기, 인돌로[2,3-b]카바졸릴기, 인돌리닐기, 10,11-디히드로-디벤조[b,f]아제핀기, 9,10-디히드로아크리디닐기, 페난트라지닐기, 페노티아티아지닐기, 프탈라지닐기, 나프틸리디닐기, 페난트롤리 닐기, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴기, 5,10-디히드로디벤조[b,e][1,4]아자실리닐, 피라졸로[1,5-c]퀴나졸리닐기, 피리도[1,2-b]인다졸릴기, 피리도[1,2-a]이미다조[1,2-e]인돌리닐기, 5,11-디히 드로인데노[1,2-b]카바졸릴기 등을 들 수 있고, 일 실시예에 따르면, 상기 헤테로아릴기는 피리딜기, 피리미딜기, 피라졸릴기, 티오펜기, 퓨라닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 트리아지닐기, 트리아졸릴기, 아크리디닐기, 피리다지닐기, 피라지닐기, 퀴놀릴기, 퀴나졸릴기, 퀴녹살리닐기, 이소퀴놀릴기, 인돌릴기, 인돌리닐기, 카바졸릴기, 벤즈옥사졸릴기, 벤즈이미다졸릴기 및 벤조티아졸릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 있어서, “알콕시기”는 -ORa의 화학 구조를 갖는 것으로서, 상기 Ra는 치환 또는 비치환된 알킬기일 수 있고, 상기 알킬기는 상술한 바와 같다. 상기 알콕시기의 구체적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로필옥시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 이소펜틸옥시, n-헥실옥시, 3,3-디메틸 부틸옥시, 2-에틸부틸옥시, n-옥틸옥시, n-노닐옥시, n-데실옥시, 벤질옥시, p-메틸벤질옥시 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 있어서, “아민기”는 -NRbRc의 화학 구조를 갖는 것으로서, 상기 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 히드록실기, 치환 또는 비치환된 알콕시기일 수 있다. 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기 및 알콕시기는 상술한 바와 같다.
본 발명에 있어서, "약학적으로 허용 가능한 염"은 알칼리 금속 염을 형성하고 유리 산 또는 유리 염기의 부가 염을 형성하는데 통상적으로 사용되는 염을 포함한다. 이들 염의 특성은 중요하지 않으나, 약학적으로 허용 가능해야 한다. 화학식 1의 화합물에 대해 적합한 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조할 수 있다. 이러한 무기산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이 있다. 적합한 유기산은 지방족, 지환족, 방향족, 아릴지방족, 헤테로사이클릭, 카르복실릭 및 술포닉 부류의 유기산으로부터 선택할 수 있으며, 그 예로는 포름산, 아세트산, 아디프산, 부티르산, 프로피온 산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸 마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만 델산, 엠본산(파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 2-히드록시에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술파닐산, 사이클로헥실아미노술폰산, 캄포르산, 캄포르술폰산, 디글루콘산, 사이클로펜탄프로피 온산, 도데실술폰산, 글루코헵타노산, 글리세로포스폰산, 헵타노산, 헥사노산, 2-히드록시-에탄술폰산, 니코틴 산, 2-나프탈렌술폰산, 옥살산, 팔모산, 펙틴산, 퍼술푸르산, 2-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 프로피온산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, 메실산, 운데카노산, 스테아르산, 알겐산, β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산이 있다. 화학식 1의 화합물에 대해 적합한 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염으로는 금속염, 예를 들면 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 염, 또는 1차, 2차 또는 3차 아민, 사이클릭 아민을 비롯한 치환 아민을 포함하는 유기 염기, 예를 들면, 카페인, 아르기닌, 디에틸아민, N-에틸 피페리딘, 아이스티딘, 글루카민, 이소프로필아민, 리신, 모르폴린, N-에틸 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민으로부터 제조된 염이 포함된다. 이들 염은 모두 적합한 산 또는 염기를 화학식 1의 화합물과 반응시키는 것과 같은 통상적인 방법에 의해, 본 발명의 대응 화합물로부터 제조할 수 있다. 염기성 그룹 및 산성 그룹이 동일한 분자 내에 존재하는 경우, 화학식 1의 화합물은 또한 내부 염을 형성할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 상기 “용매화물(solvate)”은 수화물; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 1,2-프로판디올, 1,3-프로판디올, n-부탄올, 1,4-부탄디올, tert-부탄올, 아세트산, 아세톤, 부틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, t-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 메틸에틸케톤, 2-펜타논, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 클로로포름, 톨루엔 및 이들의 혼합물 등의 유기 용매와의 용매화물을 포함할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 용어 "예방"은 질환 또는 장애에 걸릴 위험을 감소시키는 것을 의미하며, 질환에 노출되거나 질환에 걸리기는 쉽지만 아직 질환에 걸리거나 질환의 증후를 나타내지 않는 대상에서 질병의 1종 이상의 임상적 증후가 진행되지 않도록 하여 질환의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에 있어서, 용어 "치료"는 질환 또는 장애를 경감시키는 것을 의미하며, 질환 또는 이의 1종 이상의 임상적 증후의 진행을 저지 또는 감소시켜 질환의 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에 있어서, 용어 "담체(carrier)"란 세포 또는 조직 내로 화합물의 투입을 용이하게 하는 화합물을 의미한다. 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때, 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제, 캅셀제 또는 젤(예컨대, 하이드로젤) 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 용어 "치료적 유효량"은 각 제제 자체의 처치 동안, 질환 중증도 및 발병 빈도를 개선시키기 위한 목적을 달성하되, 통상 다른 치료법과 관련된 유해한 부작용은 피하는 각 제제의 양을 의미한다. 예를 들면, 효과적인 종양 치료제란 환자의 생존기간을 연장시키거나, 종양과 관련하여 급속히 증식하는 세포 성장을 억제하거나 또는 종양의 퇴행에 효력을 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
1. RON 억제제로서의 신규 화합물
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1의 화학 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 용매화물 및 프로드러그를 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, X는 N 또는 C일 수 있고, 특히, C일 수 있다.
상기 화학식 1에서, 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬 및 사이클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 특히, 알킬 또는 할로알킬일 수 있고, 특히, 할로알킬일 수 있고, 예컨대, 트리플루오로메틸일 수 있다.
상기 화학식 1에서, Y는 수소, 할로겐, 알킬 및 사이클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일수 있고, 특히, 수소 또는 할로겐일 수 있고, 특히, 할로겐일 수 있고, 예컨대, 플루오로일 수 있다.
상기 화학식 1에서, n은 0 내지 3의 정수일 수 있고, 특히, 0 내지 2의 정수일 수 있으며, 특히, 0 또는 1일 수 있다.
상기 화학식 1에서, Z1, Z2, Z3는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환 또는 비치환된 실릴, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아민, OR', -NH(CO)R', -NH(CO)OR' 및 -NH(CO)-(CH2)m-(CO)OR'로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 화학식 1에서, Z1은 수소, 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 실릴, 사이클로알킬, 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아민, OR', -NH(CO)R', -NH(CO)OR' 및 -NH(CO)-(CH2)m-(CO)OR'로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있고, 예컨대, Z1은 수소, 알킬, 히드록시, 사이클로알킬, 알콕시 치환된 알콕시, 알킬실릴, 아릴, 피페레딘, 모르폴린, 알킬모르폴린, 피리딘, 피페라진, 알킬피페라진, tert-부톡시카보닐(BOC)피페라진, 테트라히드로피란, 피페리딘, 아민, 알킬아민, 알콕시알킬아민, tert-부톡시카보닐(BOC)알콕시알킬아민, -NH(CO)R', -NH(CO)OR' 및 -NH(CO)-(CH2)m-(CO)OR'로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 화학식 1에서, Z2, Z3는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 OR'일 수 있고, 여기서, R'은 수소 또는 알킬일수 있다.
여기서, m은 0 내지 5의 정수일수 있고, 특히, 1 내지 5의 정수일 수 있고, 특히, 2 내지 5의 정수일 수 있고, 예컨대, 4일 수 있다. 또한, R'은 수소 또는 알킬일 수 있다.
상기 화학식 1에서, A는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 및 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있고, 특히, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 및 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 특히, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴일 수 있고, 예컨대, 아릴, 피리딘 및 할로피리딘으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물은
N-(4-((2-아미노-3-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(4-((2-아미노-3-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(4-((2-아미노-3-에티닐피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(4-((2-아미노-3-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(4-((2-아미노-3-(시클로헥실에티닐)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(4-((2-아미노-3-(시클로헥실에티닐)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(4-((2-아미노-3-(페닐에티닐)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
tert-부틸(3-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)카바메이트;
tert-부틸(3-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)카바메이트;
N-(4-((2-아미노-3-(3-아미노프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(4-((2-아미노-3-(3-아미노프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(4-((2-아미노-3-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(4-((2-아미노-3-(3-(메틸아미노)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(4-((2-아미노-3-(시클로프로필에티닐)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(4-((2-아미노-3-(3-(피페리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-( 3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(4-((2-아미노-3-(3-모폴리노프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(4-((2-아미노-3-(3-히드록시부트-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(4-((2-아미노-3-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(4-((2-아미노-3-(피리딘-2-일에티닐)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
(R)-N-(4-((2-아미노-3-(3-(2-메틸모폴리노)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
(S)-N-(4-((2-아미노-3-(3-(3-메틸모폴리노)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(4-((3-(3-아세트아미도프로프-1-인-1-일)-2-아미노피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(4-((2-아미노-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
tert-부틸4-(3-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-카복실레이트;
tert-부틸(3-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)(3-메톡시프로필)카바메이트;
N-(4-((2-아미노-3-(3-(피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(4-((2-아미노-3-(3-((3-메톡시프로필)아미노)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(4-((2-아미노-3-(3-(3-메톡시프로폭시)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(4-((2-아미노-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)에티닐)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(4-((2-아미노-3-(피페리딘-4-일에티닐)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드; 및
6-((3-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)아미노)-6-옥소헥산산;으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있으며, 이의 구조는 하기 표 1과 같다.
구조 명칭
실시예 1 N-(4-((2-아미노-3-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 2 N-(4-((2-아미노-3-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 3 N-(4-((2-아미노-3-에티닐피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 4 N-(4-((2-아미노-3-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 5 N-(4-((2-아미노-3-(시클로헥실에티닐)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 6 N-(4-((2-아미노-3-(시클로헥실에티닐)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H- 피라졸-4-카복사미드
실시예 7 N-(4-((2-아미노-3-(페닐에티닐)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H- 피라졸-4-카복사미드
실시예 8 tert-부틸(3-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-yn-1-일)카바메이트
실시예 9 tert-부틸(3-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)카바메이트
실시예 10 N-(4-((2-아미노-3-(3-아미노프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-페닐-5-(트리플루오로메틸)- 1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 11 N-(4-((2-아미노-3-(3-아미노프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 12 N-(4-((2-아미노-3-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 13 N-(4-((2-아미노-3-(3-(메틸아미노)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 14 N-(4-((2-아미노-3-(시클로프로필에티닐)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H- 피라졸-4-카복사미드
실시예 15 N-(4-((2-아미노-3-(3-(피페리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 16 N-(4-((2-아미노-3-(3-모폴리노프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 17 N-(4-((2-아미노-3-(3-히드록시부트-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 18 N-(4-((2-아미노-3-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 19 N-(4-((2-아미노-3-(피리딘-2-일에티닐)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 20 (R)-N-(4-((2-아미노-3-(3-(2-메틸모폴리노)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 21 (S)-N-(4-((2-아미노-3-(3-(3-메틸모폴리노)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 22 N-(4-((3-(3-아세트아미도프로프-1-인-1-일)-2-아미노피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 23 N-(4-((2-아미노-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 24 tert-부틸4-(3-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-카르복실레이트
실시예 25 tert-부틸(3-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)(3-메톡시프로필)카바메이트
실시예 26 N-(4-((2-아미노-3-(3-(피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 27 N-(4-((2-아미노-3-(3-((3-메톡시프로필)아미노)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 28 N-(4-((2-아미노-3-(3-(3-메톡시프로폭시)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3- 플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 29 N-(4-((2-아미노-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)에티닐)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 30 N-(4-((2-아미노-3-(피페리딘-4-일에티닐)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 31 6-((3-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)아미노)-6-옥소헥산산
2. 신규 화합물의 용도
본 발명의 상기 신규 화합물들은 종양 세포의 증식, 침입 및 전이를 증가시키고, 종양 세포의 세포 사멸 및 세포 독성 요법에 대한 내성을 증대시키는 RON과 같은 티로신 단백질 키나아제를 저해하는 활성을 갖는다.
따라서, 본 발명의 상기 신규 화합물은 약학적 조성물의 유효성분으로 이용될 수 있다. 이에, 본 발명의 다른 측면은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 RON이 매개된 질환의 예방 또는 치료에 유용한 것일 수 있으나, 본 발명의 용도가 이들 질병에만 제한되는 것은 아니다.
상기 RON이 매개된 질환은 RON의 과다 발현 또는 과다 활성화에 의하여 매개된 질환일 수 있고, 상기 RON이 매개된 질환은 암일 수 있으며, 예를 들어, 폐암, 유방암, 결장직장암, 신장암, 췌장암, 두부암, 경부암, 유전성 유두상 신세포 암종, 소아 간세포 암종, 위암 등이 있을 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 치료적으로 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
상기와 같은 질환의 치료를 위해 상기 약학적 조성물은 상기 질환의 예방 또는 치료가 필요한 대상체에 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 임상 투여시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 즉, 본 발명의 약학적 조성물은 실제 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 생약 추출물 또는 생약 발효물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물을 임상적인 목적으로 투여 시에 상기 화학식 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효투입량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약제 혼합 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양화될 수 있지만, 일반적으로 성인 환자 체중 1 kg 당 0.01 내지 20 ㎎/일이고, 바람직하게는 1 내지 10 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격으로 1 일 수회, 바람직하게는 하루 2 회 내지 3 회 분할 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 단백질 키나아제 매개 질환, 예를 들면, RON 매개 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, RON 수용체의 활성 억제 방법을 제공한다.
상기 용어 "치료적 유효량"은 각 제제 자체의 처치 동안, 질환 중증도 및 발병 빈도를 개선시키기 위한 목적을 달성하되, 통상 다른 치료법과 관련된 유해한 부작용은 피하는 각 제제의 양을 의미한다. 예를 들면, 효과적인 종양 치료제란 환자의 생존기간을 연장시키거나, 종양과 관련하여 급속히 증식하는 세포 성장을 억제하거나 또는 종양의 퇴행에 효력을 나타낸다.
이하, 본 발명의 실시예 화합물은 하기 방법에 따라 제조될 수 있으나, 본 발명의 화합물이 제조 방법에 제한되는 것은 아니다.
제조예 1. 4 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-3-아이오도피리딘-2-아민
이하 제조예 1의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조되었다.
반응식 1.
단계1) 4-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)-3-iodopyridin-2-amine
4-chloro-3-iodopyridin-2-amine (25 g, 98.3 mmol)을 N-methyl-2-pyrrolidone (NMP)에 녹인 후, 2-fluoro-4-nitrophenol (18.5 g, 117.9 mmol), DIPEA (25.7 ml, 147.4 mmol)을 넣어주었다. 반응 혼합물을 170 ℃에서 12시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식히고, 물로 희석하고 EA로 3번 추출하였다. 유기용액을 브라인으로 씻어주고 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물(23 g, 수율: 63%)을 얻었다.
MS m/z : 376[M+H]
단계2) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-3-아이오도피리딘-2-아민
상기 단계 1에서 얻은 화합물 4-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)-3-iodopyridin-2-amine (23 g, 61.3 mmol)을 에탄올 1000 ml에 녹이고 SnCl2 (46.5 g, 245.2 mmol)을 넣어주었다. 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하고 4 시간동안 교반하였다. 상온으로 식힌 후 에탄올을 농축하고 EA로 희석하였다. NaHCO3 포화수용액을 넣어주고 EA로 3번 추출하고 유기층을 농축한 후에 잔류물을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물(15 g, 수율: 71%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.12 (brs, 2H), 5.72 (d, 1H), 5.45 (brs, 2H); MS m/z : 346[M+H].
제조예 2. 1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산
이하 제조예 2의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조되었다.
반응식 2.
단계1) 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트리플루오로-3-옥소뷰타노에이트
ethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate (2.0 g, 10.9 mmol)와 Triethoxy methane (2.0 g, 14.1 mmol)을 acetic anhydride (3.3 g, 32.6 mmol)에 녹여 130 ℃에서 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 표제화합물 (2.0 g, 수율: 77%)을 얻었다.
MS m/z : 241[M+H].
단계2) 에틸 1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
상기 단계 1에서 얻은 화합물 ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate (0.5 g, 2.08 mmol)과 4-fluoro-2-hydrazineylpyridine (0.24 g, 1.87 mmol)을 에탄올 6 ml에 녹인 후. 12시간 동안 60 ℃에서 교반한 후 반응 혼합물을 EA와 물을 이용하여 추출하였다. 잔여물을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제화합물 (0.35 g, 수율: 55%)을 얻었다.
MS m/z : 304[M+H].
단계3) 1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트
상기 단계 2에서 얻은 화합물 ethyl 1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate (0.35 g, 2.01 mmol)을 4 ml 에탄올에 녹인후, 상온에서 6N 수산화나트륨 용액 2 ml를 가하고 1시간동안 교반하였다. 반응물에 얼음물을 가하여 생긴 고체를 여과하여 표제화합물 (0.26 g, 수율: 82%)를 얻었다.
MS m/z : 276[M+H].
실시예 1. N-(4-((2-아미노-3-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
이하 실시예 1의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 제조되었다.
반응식 3.
단계1) N-(4-((2-amino-3-iodopyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridine-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
제조예 1에서 얻은 화합물 4-(4-amino-2-fluorophenoxy)-3-iodopyridin-2-amine (1.5 g, 4.35 mmol)을 DMF 30 ml에 녹인 후, 1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (1.43 g, 5.22 mmol), HATU (2.48 g, 6.52 mmol), DIPEA (1.52 ml, 8.69 mmol)을 가하고 상온에서 12 시간 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석한 뒤, EA로 3번 추출하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물 (2 g, 수율: 76%)을 얻었다.
MS m/z : 603[M+H]
단계2) N-(4-((2-amino-3-(3-hydroxyprop-1-yn-1-yl)pyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
단계 1에서 얻은 화합물 N-(4-((2-amino-3-iodopyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridine-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (140 mg, 0.23 mmol)을 DMF/TEA (1:1) 용액 2 ml에 녹이고 prop-2-yn-1-ol (52 mg, 0.93 mmol), Pd(PPh3)4 (27 mg, 0.02 mmol), CuI (8.8 mg, 0.04 mmol)를 넣은 후 65 oC에서 24시간 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석한 뒤, EA로 3번 추출하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 수율: 48%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 8.05 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.00 (d, 1H), 4.52 (s, 2H); MS m/z : 531[M+H]
실시예 2. N-(4-((2-아미노-3-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 1에 따라서 Prop-2-yn-1-ol 대신에 Ethynyltrimethylsilane을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (36 mg, 수율: 63%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.89 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.94 (d, 1H), 0.22 (s, 9H); MS m/z : 573[M+H]
실시예 3. N-(4-((2-아미노-3-에티닐피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
이하 실시예 3의 화합물은 하기 반응식 4에 따라 제조되었다.
반응식 4.
N-(4-((2-amino-3-((trimethylsilyl)ethynyl)pyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (26 mg, 0.07 mmol)을 메탄올 4 ml에 녹인 후, K2CO3 (30 mg, 0.28 mmol)을 가하고 상온에서 4시간 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석한 뒤, EA로 3번 추출하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 수율: 88%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.24 (t, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 6.32(br s, 2H), 5.88 (d, 1H), 4.60 (s, 1H); MS m/z : 501[M+H]
실시예 4. N-(4-((2-아미노-3-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
이하 실시예 4의 화합물은 하기 반응식 5에 따라 제조되었다.
반응식 5.
단계 1) N-(4-((2-amino-3-iodopyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
실시예 1의 1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid 대신에 1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid 을 사용하여 실시예 1와 유사한 방법으로 표제 화합물 (845 mg, 수율: >99%)을 얻었다.
MS m/z : 584[M+H]
단계 2) N-(4-((2-amino-3-(3-hydroxyprop-1-yn-1-yl)pyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
실시예 1의 N-(4-((2-amino-3-iodopyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide 대신에 단계 1에서 얻은 화합물 N-(4-((2-amino-3-iodopyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (26 mg, 수율: 51%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.52 (m, 6H), 7.33 (t, 1H), 6.35(s, 2H), 5.84 (d, 1H), 5.29 (t, 1H), 4.37 (s, 2H); MS m/z : 512[M+H]
실시예 5. N-(4-((2-아미노-3-(시클로헥실에티닐)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 4 의 prop-2-yn-1-ol 대신에 ethynylcyclohexane 을 사용하여 실시예 4와 유사한 방법으로 표제 화합물 (10 mg, 수율: 17 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.62 (m, 5H), 7.49 (m, 3H), 7.51 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.13 (br s, 2H), 5.94 (d, 1H), 2.69 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.48 (m, 3H), 1.31 (m, 3H), ; MS m/z : 564[M+H]
실시예 6. N-(4-((2-아미노-3-(시클로헥실에티닐)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 1의 prop-2-yn-1-ol 대신에 ethynylcyclohexane 을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (10 mg, 수율: 17 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.89 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.29 (t, 1H), 6.12(s, 2H), 5.94 (d, 1H),2.69 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.46 (m, 3H), 1.29 (m, 3H); MS m/z : 583[M+H]
실시예 7. N-(4-((2-아미노-3-(페닐에티닐)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 1의 prop-2-yn-1-ol 대신에 ethynylbenzene을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (10 mg, 수율: 17 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.21 (t, 1H), 7.89 (m, 3H), 7.60 (m, 2H), 7.41(m, 1H), 7.37 (m, 4H), 6.59(s, 2H), 5.95 (d, 1H); MS m/z : 577[M+H]
실시예 8. tert-부틸(3-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)피리딘-3-일)프로프-2 -인-1-일)카바메이트
실시예 4의 prop-2-yn-1-ol 대신에 tert-butyl prop-2-yn-1-ylcarbamate을 사용하여 실시예 4와 유사한 방법으로 표제 화합물 (50 mg, 수율: 96 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 8.16 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 7.26 (t, 1H), 5.95 (d, 1H) 4.12 (s, 2H), 1.44 (s, 9H); MS m/z : 611[M+H]
실시예 9. tert-부틸(3-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)카바메이트
실시예 1의 prop-2-yn-1-ol 대신에 tert-butyl prop-2-yn-1-ylcarbamate을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (50 mg, 수율: 96 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 8.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.41(m, 1H), 7.23 (t, 1H), 5.95 (d, 1H) 4.12 (s, 2H), 1.44 (s, 9H); MS m/z : 630[M+H]
실시예 10. N-(4-((2-아미노-3-(3-아미노프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 10의 화합물은 하기 반응식 6에 따라 제조되었다.
반응식 6.
실시예 8의 화합물 tert-butyl (3-(2-amino-4-(2-fluoro-4-(1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)phenoxy)pyridin-3-yl)prop-2-yn-1-yl)carbamate (30 mg, 0.05 mmol)을 DCM 4 ml 에 녹이고 4N HCl in Dioxane (1 ml, 1mmol) 을 넣고 24 시간 교반하였다. 반응 용액을 물로 EA 로 희석한 뒤 1N NaOH 용액을 이용하여 씻어주었다. 잔류물을 Prep. TLC 로 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 수율: 92 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.51 (m, 3H), 7.35 (t, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.82 (d, 1H), 3.54 (s, 2H), ; MS m/z : 511[M+H]
실시예 11. N-(4-((2-아미노-3-(3-아미노프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 10의 tert-butyl (3-(2-amino-4-(2-fluoro-4-(1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)phenoxy)pyridin-3-yl)prop-2-yn-1-yl)carbamate 대신에 tert-butyl (3-(2-amino-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)phenoxy)pyridin-3-yl)prop-2-yn-1-yl)carbamate (실시예 9)을 사용하여 실시예 10과 유사한 방법으로 표제 화합물 (23 mg, 89 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8.24 (t, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.82 (d, 1H), 3.54 (s, 2H), ; MS m/z : 530[M+H]
실시예 12. N-(4-((2-아미노-3-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 1 의 4 prop-2-yn--ol 대신에 N,N-dimethylprop-2-yn-1-amine을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (20 mg, 수율: 60 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8.24 (t, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.26 (s, 2H), 5.90 (d, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.27 (s, 6H) ; MS m/z : 558[M+H]
실시예 13. N-(4-((2-아미노-3-(3-(메틸아미노)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 1의 4 prop-2-yn-1-ol 대신에 N-methylprop-2-yn-1-amine을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (20 mg, 수율: 78 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.24 (t, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.30 (br s, 2H), 5.86 (d, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.33 (s, 3H) ; MS m/z : 544[M+H]
실시예 14. N-(4-((2-아미노-3-(시클로프로필에티닐)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 1의 prop-2-yn-1-ol 대신에 ethynylcyclopropane 을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (35 mg, 수율: 78 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (t, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.13 (br s, 2H), 5.83 (d, 1H), 1.56 (m, 1H), 0.88 (m, 4H) ; MS m/z : 541[M+H]
실시예 15. N-(4-((2-아미노-3-(3-(피페리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 1의 prop-2-yn-1-ol 대신에 1-(prop-2-yn-1-yl)piperidine을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (1 mg, 수율: 3 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 8.49 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.02 (d, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.28 (m, 2H) ; MS m/z : 598[M+H]
실시예 16. N-(4-((2-아미노-3-(3-모폴리노프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 1의 prop-2-yn-1-ol 대신에 4-(prop-2-yn-1-yl)morpholine을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (2 mg, 수율: 6 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 8.48 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.02 (d, 1H), 3.72 (s, 4H), 3.61 (s, 2H), 2.66 (s, 4H); MS m/z : 600[M+H]
실시예 17. N-(4-((2-아미노-3-(3-히드록시부트-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 1의 prop-2-yn-1-ol 대신에 but-3-yn-2-ol을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (150 mg, 수율: 80 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.81 (2m, 2H), 7.67 (d, 2H), 6.35 (brs, 2H), 5.93 (d, 1H), 5.45 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 1.35 (d, 3H); MS m/z : 545[M+H]
실시예 18. N-(4-((2-아미노-3-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 1의 prop-2-yn-1-ol 대신에 2-methylbut-3-yn-2-ol을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (25 mg, 수율: 52 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.25 (br s, 2H), 5.90 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 1.40 (s, 6H); MS m/z : 545[M+H]
실시예 19. N-(4-((2-아미노-3-(피리딘-2-일에티닐)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 1의 prop-2-yn-1-ol 대신에 2-ethynylpyridine을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (25 mg, 수율: 52 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 8.53 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.81 (m, 5H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.53 (s, 2H), 5.87 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 1.40 (s, 6H); MS m/z : 578[M+H]
실시예 20. (R)-N-(4-((2-아미노-3-(3-(2-메틸모폴리노)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 1의 prop-2-yn-1-ol 대신에 (S)-2-methyl-4-(prop-2-yn-1-yl)morpholine을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (20 mg, 수율: 39 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.18 (t, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.29 (t, 2H), 6.21 (s, 2H), 5.89 (d, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.60 (m, 3H), 2.70 (d, 1H), 2.60 (d, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.94 (t, 1H), 0.98 (d, 3H); MS m/z : 614[M+H]
실시예 21. (S)-N-(4-((2-아미노-3-(3-(3-메틸모폴리노)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 1의 prop-2-yn-1-ol 대신에 (S)-3-methyl-4-(prop-2-yn-1-yl)morpholine을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (20 mg, 수율: 39 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.18 (t, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.29 (t, 2H), 6.21 (s, 2H), 5.92 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.68 (m, 3H), 3.45 (m, 1H), 2.95 (t, 1H), 2.60 (m, 3H), 0.89 (d, 3H); MS m/z : 614[M+H]
실시예 22. N-(4-((3-(3-아세트아미도프로프-1-인-1-일)-2-아미노피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 1의 prop-2-yn-1-ol 대신에 N-(prop-2-yn-1-yl)acetamide을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (20 mg, 수율: 39 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.81 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.37 (br s, 2H), 5.83 (d, 1H), 4.16 (s, 2H), 1.86 (s, 3H); MS m/z : 572[M+H]
실시예 23. N-(4-((2-아미노-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 1의 prop-2-yn-1-ol 대신에 1-methyl-4-(prop-2-yn-1-yl)piperazine을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (40 mg, 수율: 66 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.23 (br s, 2H), 5.83 (d, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.50 (m, 8H), 2.13 (s, 3H); MS m/z : 613[M+H]
실시예 24. tert-부틸4-(3-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-카복실레이트
실시예 1의 prop-2-yn-1-ol 대신에 tert-butyl 4-(prop-2-yn-1-yl)piperazine-1-carboxylate을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (60 mg, 수율: 86 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.23 (br s, 2H), 5.83 (d, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.32 (s, 4H), 2.44 (s, 4H), 1.36 (s, 9H); MS m/z : 699[M+H]
실시예 25. tert-부틸(3-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)(3-메톡시프로필)카바메이트
실시예 1의 prop-2-yn-1-ol 대신에 tert-butyl (3-methoxypropyl)(prop-2-yn-1-yl)carbamate을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (45 mg, 수율: 65 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.33 (br s, 2H), 5.86 (d, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.33 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); MS m/z : 702[M+H]
실시예 26. N-(4-((2-아미노-3-(3-(피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 11의 tert-butyl (3-(2-amino-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)phenoxy)pyridin-3-yl)prop-2-yn-1-yl)carbamate 대신에 tert-butyl 4-(3-(2-amino-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)phenoxy)pyridin-3-yl)prop-2-yn-1-yl)piperazine-1-carboxylate (실시예 24)을 사용하여 실시예 11과 유사한 방법으로 표제 화합물 (27 mg, 수율: >99 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 9.55 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.23 (m, 3H), 8.00 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 6.34 (d, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.38 (m, 8H); MS m/z : 597[M+H]
실시예 27. N-(4-((2-아미노-3-(3-((3-메톡시프로필)아미노)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 11의 tert-butyl (3-(2-amino-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)phenoxy)pyridin-3-yl)prop-2-yn-1-yl)carbamate 대신에 tert-butyl (3-(2-amino-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)phenoxy)pyridin-3-yl)prop-2-yn-1-yl)(3-methoxypropyl)carbamate (실시예 25)를 사용하여 실시예 11과 유사한 방법으로 표제 화합물 (20 mg, 수율: 84 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.22 (t, 1H), 7.99 (m, 4H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (t, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.64 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 1.90 (m, 2H); MS m/z : 602[M+H]
실시예 28. N-(4-((2-아미노-3-(3-(3-메톡시프로폭시)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 1의 prop-2-yn-1-ol 대신에 3-(3-methoxypropoxy)prop-1-yne을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (45 mg, 수율: 75 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.03 (d, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.89 (m, 2H); MS m/z : 603[M+H]
실시예 29. N-(4-((2-아미노-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)에티닐)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 1의 prop-2-yn-1-ol 대신에 4-ethynyltetrahydro-2H-pyran을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (45 mg, 수율: 77 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 8.55 (d, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.18 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.65 (m, 2H); MS m/z : 585[M+H]
실시예 30. N-(4-((2-아미노-3-(피페리딘-4-일에티닐)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
실시예 11의 tert-butyl (3-(2-amino-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)phenoxy)pyridin-3-yl)prop-2-yn-1-yl)carbamate 대신에 tert-butyl 4-((2-amino-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)phenoxy)pyridin-3-yl)ethynyl)piperidine-1-carboxylate을 사용하여 실시예 11과 유사한 방법으로 표제 화합물 (20 mg, 수율: 84 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.93 (,m, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.55 (m, 2H), 8.21 (m, 1H), 8.04 (m, 3H), 7.95 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.36 (d, 1H), 3.19 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.82 (m, 2H); MS m/z : 584[M+H]
실시예 31. 6-((3-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)아미노)-6-옥소헥산산
실시예 32의 화합물은 하기 반응식 7에 따라 제조되었다.
반응식 7.
실시예 11의 화합물 N-(4-((2-amino-3-(3-aminoprop-1-yn-1-yl)pyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide과 Adipic acid 를 이용하여 실시예 1의 단계 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (4 mg, 수율: 5 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.38 (s, 2H), 5.82 (d, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.17 (d, 1H), 2.13 (s, 2H), 1.51 (s, 2H); MS m/z : 658[M+H]
실험예 1. RON 및 MET에 대한 억제 활성 평가
[1-1] RON에 대한 억제 활성 평가
상기 실시예 화합물의 RON에 대한 억제 활성을 측정하기 위해, 상기 화합물들의 IC50을 TR-FRET(Time-Resolved Fluorescence Energy Transfer)을 이용하여 측정하였다.
구체적으로, 상기 화합물을 100% DMSO로 1mM 농도로 제조하여 3배 희석을 통해 단계적으로 10회 희석하였다. 단계적으로 희석된 화합물 2ul 을 48ul 1x kinase reaction buffer (50 mM HEPES (pH 7.4), 0.01 % Tween-20, 5 mM DTT, 0.5 mM Na3VO4, 2 mM EGTA, 10 mM MgCl2)가 담겨 있는 96-웰-플레이트에 첨가하였다.
RON 단백질은 49.3nM 농도가 되도록 RON storage buffer (50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.5 mM EDTA, 0.02 % Triton X-100)에 희석하였고, 다시 1x kinase reaction buffer로 0.4nM이 되도록 희석하였다. Substrate cocktail로는 최종 반응 농도의 2배 농도 RON 특이적인 기질 혼합액(40uM ULight-labeled Poly GT, 100 nM ATP)을 준비하였다.
그 후, 384-웰-플레이트를 준비하고,실험군 웰에는 상기 희석한 실시예의 화합물을 해당 웰에 2.5ul 씩 첨가하고, 2.5ul 4% DMSO 용액을 고 대조군(high control) 웰과 저 대조군(Low control) 웰에 분주하였다.
이후, 고 대조군(high control) 웰과 실험군 웰에는 0.4 nM RON을 2.5 μL씩 분주하였고, 저 대조군(low control)웰에는 1x kinase reaction buffer 2.5 μL를 첨가하고, 상온에서 1000 RPM 40초 간 원심분리 후 20-30분간 상온에서 배양하였다. 그 후, substrate cocktail (2x)을 모든 웰에 5uL씩 분주하고 상온에서 1000 RPM 40초 간 원심분리 후 60분간 상온에서 배양하였다. 이후 30mM EDTA를 모든 웰에 5uL씩 첨가하여 반응을 종료시키고, 다시 상온에서 5분간 배양하였다. 그 후, 유로퓸을 함유하는 5uL 4x 포스포티로신 항체(Perkin Elmer)를 모든 웰에 첨가 후, 상온에서 60분간 배양하였다. 배양 후, 384-웰-플래이트를 Vison 플레이트 리더로 판독하였다. 이때 여기(Excitation) 파장은 340nm이고, 방출(emission)파장은 620nm와 665nm로 하였다. 각 실시예 화합물의 IC50값은 GraphPd Prism7 프로그램을 이용하여 도출하였다.
[1-2] MET에 대한 억제 활성 평가
또한, cMET에 대한 효소 활성 저해를 측정하기 위해, 상기 RON에 대한 효소 활성 저해 측정실험과 같은 방법으로 진행하였다.
구체적으로, 상기 화합물을 100% DMSO로 1mM 농도로 제조하여 3배 희석을 통해 단계적으로 10회 희석하였다. 단계적으로 희석된 화합물 2ul 을 48ul 1x kinase reaction buffer (50 mM HEPES (pH 7.4), 0.05% BSA, 0.005 % Tween-20, 1 mM DTT, 0.5 mM MnCl2, 20 mM MgCl2)가 담겨 있는 96-웰-플레이트에 첨가하였다.
cMET 단백질은 263nM 농도가 되도록 cMET storage buffer (50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.05% Brij35, 1 mM DTT, 10% Glycerol)에 희석하였고, 다시 1x kinase reaction buffer로 2 nM이 되도록 희석하였다. Substrate cocktail로는 최종 반응 농도의 2배 농도 MET 특이적인 기질 혼합액(5 uM TK peptide, 10 mM ATP)을 준비하였다.
그 후, 384-웰-플레이트를 준비하고, 실험군 웰에는 상기 희석한 실시예의 화합물을 해당 웰에 2.5ul씩 첨가하고, 2.5ul 4% DMSO 용액을 고 대조군(high control) 웰과 저 대조군(Low control) 웰에 분주하였다.
이후, 고 대조군(high control) 웰과 실험군 웰에는 2 nM cMET를 2.5 μL씩 분주하였고, 저 대조군(low control)웰에는 1x kinase reaction buffer 2.5 μL를 첨가하고, 상온에서 1000 RPM 40초 간 원심분리 후 20-30분간 상온에서 배양하였다. 그 후, substrate cocktail (2x)을 모든 웰에 5uL씩 분주하고 상온에서 1000 RPM 40초 간 원심분리 후 60분간 상온에서 배양하였다. 이후 90mM EDTA를 모든 웰에 5uL씩 첨가하여 반응을 종료시키고, 다시 상온에서 5분간 배양하였다. 그 후, 유로퓸을 함유하는 5uL 4x 포스포 티로신 항체(Perkin Elmer)를 모든 웰에 첨가 후, 상온에서 60분간 배양하였다. 배양 후, 384-웰-플래이트를 Vison 플레이트 리더로 판독하였다. 이때 여기(Excitation) 파장은 340nm이고, 방출(emission)파장은 620nm와 665nm로 하였다. 각 실시예 화합물의 IC50값은 GraphPd Prism7 프로그램을 이용하여 도출하였다.
상기 실시예 화합물의 RON 또는 cMET에 대한 효소 억제 활성을 평가한 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
(A: <50 nM, B: 50 ~ 500 nM, C: 500 ~5000 nM, D: >5,000 nM)
RON (IC50, nM) MET (IC50, nM)
실시예1 A B
실시예2 A C
실시예3 A C
실시예4 A C
실시예5 C C
실시예6 B C
실시예7 B C
실시예8 B D
실시예9 A D
실시예10 A C
실시예11 A C
실시예12 A C
실시예13 A B
실시예14 A C
실시예15 A C
실시예16 B C
실시예17 A B
실시예18 A B
실시예19 A C
실시예20 A C
실시예21 A C
실시예22 A B
실시예23 A C
실시예24 B D
실시예25 B D
실시예26 A C
실시예27 A C
실시예28 A C
실시예29 A B
실시예30 A B
실시예31 B D
A: <50 nM, B: 50 ~ 500 nM, C: 500 ~ 5000 nM, D: >5000 nM

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]

    상기 화학식 1에 있어서,
    X는 N 또는 C이며;
    R은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬 및 사이클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이며;
    Y는 수소, 할로겐, 알킬 및 사이클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이며;
    n은 0 내지 3의 정수이며;
    Z1, Z2, Z3는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환 또는 비치환된 실릴, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아민, OR', -NH(CO)R', -NH(CO)OR' 및 -NH(CO)-(CH2)m-(CO)OR'로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나이고, 여기서, m은 0 내지 5의 정수이고, R'은 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이며;
    A는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 및 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나이며;
    상기 치환된 작용기들은 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, tert-부톡시카보닐(BOC) 및 아릴로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환된 것이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    X는 CH이며;
    상기 R은 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이며;
    상기 Y는 수소 또는 할로겐이며;
    n은 0 내지 2의 정수이며;
    Z1은 수소, 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 실릴, 사이클로알킬, 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아민, OR', -NH(CO)R', -NH(CO)OR' 및 -NH(CO)-(CH2)m-(CO)OR'로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나이고, 여기서, m은 1 내지 5의 정수이고, R'은 수소 또는 알킬이며;
    Z2, Z3는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 OR'이고, 여기서, R'은 수소 또는 알킬이며;
    A는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 및 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나이며;
    상기 치환된 작용기들은 할로겐, 알콕시, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬 및 tert-부톡시카보닐(BOC)로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나이다.
  3. 청구항 1에 있어서,
    X는 CH이며;
    상기 R은 알킬 또는 할로알킬이며;
    상기 Y는 할로겐이며;
    n은 0 또는 1이며;
    Z1은 수소, 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 실릴, 사이클로알킬, 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아민, OR', -NH(CO)R', -NH(CO)OR' 및 -NH(CO)-(CH2)m-(CO)OR'로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나이고, 여기서, m은 2 내지 5의 정수이고, R'은 수소 또는 알킬이며;
    Z2, Z3는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 OR'이고, 여기서, R'은 수소 또는 알킬이며;
    상기 A는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
    상기 치환된 작용기들은 할로겐, 알콕시, 알킬, 알콕시알킬, tert-부톡시카보닐(BOC) 및 아릴로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나이다.
  4. 청구항 1에 있어서,
    X는 CH이며;
    상기 R은 할로알킬이며;
    상기 Y는 플루오로이며;
    n은 0 또는 1이며;
    Z1은 수소, 알킬, 히드록시, 사이클로알킬, 알콕시 치환된 알콕시, 알킬실릴, 아릴, 피페레딘, 모르폴린, 알킬모르폴린, 피리딘, 피페라진, 알킬피페라진, tert-부톡시카보닐(BOC)피페라진, 테트라히드로피란, 피페리딘, 아민, 알킬아민, 알콕시알킬아민, tert-부톡시카보닐(BOC)알콕시알킬아민, -NH(CO)R', -NH(CO)OR' 및 -NH(CO)-(CH2)m-(CO)OR'로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나이고, 여기서, m은 4이고, R'은 수소 또는 알킬이며;
    Z2, Z3는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 히드록시이며;
    상기 A는 아릴, 피리딘 및 할로피리딘으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나이다.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 화합물은
    N-(4-((2-아미노-3-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-에티닐피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-(시클로헥실에티닐)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-(시클로헥실에티닐)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-(페닐에티닐)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
    tert-부틸(3-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)피리딘-3-일)프로프-2 -인-1-일)카바메이트;
    tert-부틸(3-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)카바메이트;
    N-(4-((2-아미노-3-(3-아미노프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-(3-아미노프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-(3-(메틸아미노)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-(시클로프로필에티닐)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-(3-(피페리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-( 3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-(3-모폴리노프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-(3-히드록시부트-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-(피리딘-2-일에티닐)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
    (R)-N-(4-((2-아미노-3-(3-(2-메틸모폴리노)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
    (S)-N-(4-((2-아미노-3-(3-(3-메틸모폴리노)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
    N-(4-((3-(3-아세트아미도프로프-1-인-1-일)-2-아미노피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
    tert-부틸4-(3-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-카복실레이트;
    tert-부틸(3-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)(3-메톡시프로필)카바메이트;
    N-(4-((2-아미노-3-(3-(피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-(3-((3-메톡시프로필)아미노)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-(3-(3-메톡시프로폭시)프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)에티닐)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-(피페리딘-4-일에티닐)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드; 및
    6-((3-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)아미노)-6-옥소헥산산;으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체; 를 포함하는 약학 조성물.
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