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KR20240099023A - 나트륨 포도당 운반체-2 저해제 및 안지오텐신 ⅱ 수용체 차단제를 함유하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

나트륨 포도당 운반체-2 저해제 및 안지오텐신 ⅱ 수용체 차단제를 함유하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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KR20240099023A
KR20240099023A KR1020230166348A KR20230166348A KR20240099023A KR 20240099023 A KR20240099023 A KR 20240099023A KR 1020230166348 A KR1020230166348 A KR 1020230166348A KR 20230166348 A KR20230166348 A KR 20230166348A KR 20240099023 A KR20240099023 A KR 20240099023A
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KR
South Korea
Prior art keywords
telmisartan
angiotensin
dapagliflozin
inhibitor
pharmaceutical composition
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020230166348A
Other languages
English (en)
Inventor
한태희
유영근
Original Assignee
주식회사 티에치팜
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 티에치팜 filed Critical 주식회사 티에치팜
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Pending legal-status Critical Current

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Abstract

본 발명은 나트륨 포도당 운반체-2 저해제 및 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제를 함유하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 약물간의 상호작용 문제가 없고, 심혈관 질환의 예방 또는 치료에 상승효과를 나타내므로, 심혈관 질환 환자, 특히 심부전 환자에게 효과적으로 적용될 수 있다.

Description

나트륨 포도당 운반체-2 저해제 및 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제를 함유하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical Composition for Preventing or Treating Cardiovascular Diseases containing Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitor and Angiotensin Ⅱ Receptor Blocker}
본 발명은 나트륨 포도당 운반체-2 저해제 및 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제를 함유하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
고혈압성 혈관 질환은 주요한 사망원인 중 하나로써, 다양한 만성질환과 흡연, 비만 등의 여러 위험들의 복잡한 상호작용으로 인해 발생하는 다인성 질환이다. 특히, 국내 당뇨병 동반 고혈압 유병률은 약 26%로 보고되었으며(대한고혈압학회, 2020 고혈압 팩트시트), 당뇨병 동반 고혈압 환자 수는 지속적으로 증가하고 있다. 비당뇨인 대비 당뇨병 환자에서는 고혈압의 발생 빈도가 약 2배가 높고, 당뇨병으로 인한 미세혈관 및 대혈관 합병증으로 인하여 고혈압이 발생 또는 악화될 수 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 고혈압이 있는 사람도 당뇨병에 걸릴 위험이 높은 것으로 알려져 있으며, 당뇨병 환자는 비당뇨인 대비 심혈관질환으로 인한 사망률이 2~4배 정도 높은 것으로 보고되었다.
따라서, 당뇨병 동반 고혈압 환자는 당뇨병을 동반하지 않는 고혈압 환자와는 다른 병태생리 또는 약물 치료 반응을 보이기 쉬우며, 기존의 약물 치료 방법으로는 혈압 조절에 실패하거나 저조한 결과를 보일 수 있다. 또한, 당뇨병 동반 고혈압 환자는 여러 가지 약물을 다량 복용해야 하므로 투약 편의성 및 약물 순응도가 낮기 때문에 목표하는 치료 효과를 달성하지 못하는 경우가 많다. 따라서, 당뇨병을 동반하는 고혈압 환자의 치료에 적합한 조합 요법 및 복합제제의 개발이 필요하다.
나트륨 포도당 운반체-2(sodium-glucose cotransporter-2, SGLT-2) 저해제는 혈액에서 포도당이 재흡수되는 것을 억제하여 혈당을 낮추고 염증성 사이토카인의 분비를 억제하는 작용을 하므로, 제2형 당뇨병 및 심부전 등 심혈관 질환의 치료에 사용되고 있다. 현재까지 개발된 SGLT-2 저해제로는 다파글리플로진(Dapagliflozin), 엠파글리플로진(Empagliflozin), 이프라글리플로진(Ipragliflozin), 카나글리플로진(Canagliflozin), 루세오글리플로진(Luseogliflozin), 토포글리플로진(Tofogliflozin) 등이 알려져 있다.
안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제(angiotensin Ⅱ receptor blocker, ARB)는 안지오텐신전환효소 억제제와는 달리 주로 평활근과 부신에 영향을 주고, 안지오텐신 Ⅱ가 AT1R(angiotensin Ⅱ receptor type 1)에 결합하는 것을 선택적으로 방해하여 혈압을 낮추는 작용을 하므로, 혈압 강하제로 사용되고 있다. 현재까지 개발된 ARB로는 발사르탄(valsartan), 칸데사르탄(candesartan), 이르베사르탄(irbesartan), 텔미사르탄(telmisartan), 에프로사르탄(eprosartan), 올메사르탄(olmesartan) 등이 알려져 있다.
한편, 심혈관 질환의 특성은 다인성이다. 특정 상황 하에서, 여러 작용 메커니즘의 약품이 혼합되었다. 그러나 여러 가지 작용 모드를 갖는 약품의 임의의 조합을 고려해볼 때 필연적으로 유리한 효과들이 조합되어 유발되지는 않는다. 따라서 해로운 부작용이 보다 덜 야기되는 조합 요법이 요구되고 있다.
이에, 본 발명자들은 심부전 등 심혈관 질환의 치료에 효과적으로 적용될 수 있는 조합 요법을 개발하기 위한 연구를 수행하여 본 발명을 완성하였다.
대한민국 특허등록 제10-0984939호
본 발명의 하나의 목적은 제1 약리 성분으로써 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제(Angiotensin Ⅱ Receptor Blocker) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 제2 약리 성분으로써 나트륨 포도당 운반체-2(sodium-glucose cotransporter-2, SGLT-2) 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은 제1 약리 성분으로써 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제(Angiotensin Ⅱ Receptor Blocker) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 제2 약리 성분으로써 나트륨 포도당 운반체-2(sodium-glucose cotransporter-2, SGLT-2) 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서는 종래 각각 복용하던 나트륨 포도당 운반체-2(sodium-glucose cotransporter-2, SGLT-2)와 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제(angiotensin Ⅱ receptor blocker, ARB)의 조합이 심부전의 치료에 상승효과가 나타나고, 약물 간 배합 적합성 검사를 수행하여 최적의 SGLT-2 및 ARB 조합을 도출하여, 본 발명의 일 구체예에 따른 약학적 조성물이 고혈압, 당뇨병을 동반한 고혈압 및 심부전 등의 심혈관 질환의 예방 또는 치료에 효과적으로 적용될 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 SGLT-2 저해제는 다파글리플로진(Dapagliflozin), 엠파글리플로진(Empagliflozin), 이프라글리플로진(Ipragliflozin), 카나글리플로진(Canagliflozin), 루세오글리플로진(Luseogliflozin) 및 토포글리플로진(Tofogliflozin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 물질일 수 있으나, 다파글리플로진 또는 엠파글리플로진인 것이 배합 적합성 및 상승효과 측면에서 바람직하다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약학적 조성물의 투여량은 예를 들어, 성인 기준으로 약 0.001㎎/kg 내지 약 100㎎/kg, 약 0.01㎎/kg 내지 약 10㎎/kg, 또는 약 0.1㎎/kg 내지 약 1㎎/kg의 범위 내 일 수 있고, 1일 1회, 1일 다회, 또는 1주일에 1회, 2주일에 1회, 3주일에 1회, 또는 4주일에 1회 내지 1년에 1회 투여될 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 제1 약리 성분으로써 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제, 제2 약리 성분으로써 SGLT-2 억제제와 혼합되어 제조될 수 있고, 이들의 혼합은 동시 또는 순차로 수행될 수 있으며, 당업계에 알려진 방법을 이용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어, 제1 약리 성분으로써 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제 및 제2 약리 성분으로써 SGLT-2 억제제를 포함하는 이중정일 수 있고, 또는 제1 약리 성분으로써 텔미사르탄 및 제2 약리 성분으로써 SGLT-2 억제제를 포함하며 내핵층을 둘러싸는 외부층을 포함하는 내핵정 구조일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함되는 약학적으로 허용되는 담체는 약제의 제조에 통상적으로 이용되는 것으로써, 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington: the science and practice of pharmacy 22nd edition (2013)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약학적 조성물은 하나 이상의 제2형 당뇨병, 고혈압, 당뇨병을 동반한 고혈압 및/또는 심부전에 약리 활성을 나타내는 물질과 함께 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구체예에 따른 약학적 조성물은 고혈압, 당뇨병을 동반한 고혈압 및/또는 심부전의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물치료 및/또는 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 그 제형의 제제화에 필요하고 적절한 각종 기제 및/또는 첨가물을 포함할 수 있으며, 그 효과를 떨어트리지 않는 범위 내에서 비이온 계면활성제, 실리콘 폴리머, 체질안료, 향료, 방부제, 살균제, 산화 안정화제, 유기 용매, 이온성 또는 비이온성 증점제, 유연화제, 산화방지제, 자유 라디칼 파괴제, 불투명화제, 안정화제, 에몰리언트(emollient), 실리콘, α-히드록시산, 소포제, 보습제, 비타민, 곤충 기피제, 향료, 보존제, 계면활성제, 소염제, 물질 P 길항제, 충전제, 중합체, 추진제, 염기성화 또는 산성화제, 또는 착색제 등 공지의 화합물을 더 포함하여 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 조성물의 투여량은 성인 기준으로 0.001 내지 1000㎎/㎏일 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 투여시 다양한 제형으로 투여될 수 있는데, 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등의 형태로 투여될 수 있으며, 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 더 포함할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 조성물을 경구투여 제형으로 제형화할 경우, 이의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 예를 들어, 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알기네이트, 젤라틴, 인산칼슘, 규산칼슘, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및/또는 광물유가 사용될 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 또한, 제제화에 일반적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 포함하여 조제될 수 있으며, 상기 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크 같은 윤활제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 나트륨 포도당 운반체-2(sodium-glucose cotransporter-2, SGLT-2) 저해제는 다파글리플로진(Dapagliflozin) 또는 엠파글리플로진(Empagliflozin)일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "다파글리플로진(Dapagliflozin)"은 (1S)-1,5-언하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(4-에톡시페닐)메틸]페닐}-D-글루시톨((1S)-1,5-anhydro-1-C-{4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl}-D-glucitol)을 말하고, "엠파글리플로진(Empagliflozin)"은 (1S)-1,5-언하이드로-1-C-[4-클로로-3-[[4-[[(3S)-테트라하이드로-3-퓨란일]옥시]페닐]메틸]페닐]-D-글루시톨((1S)-1,5-Anhydro-1-C-[4-chloro-3-[[4-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]phenyl]methyl]phenyl]-D-glucitol)을 말한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제(Angiotensin Ⅱ Receptor Blocker)는 텔미사르탄(Telmisartan)일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "텔미사르탄(Telmisartan)"은 4′-[(1,4′-다이메틸-2′-프로필[2,6′-bi-1H-벤즈이미다졸]-1′-일)메틸][1,1′-바이페닐]-2-카르복실산(4′-[(1,4′-Dimethyl-2′-propyl[2,6′-bi-1H-benzimidazol]-1′-yl)methyl][1,1′-biphenyl]-2-carboxylic acid)을 말한다.
본 발명에서는 올메사르탄 대비 텔미사르탄이 안지오텐신전환효소 저해 활성 효과가 우수하고, ARB 중 올메사르탄 및 발사르탄 대비 텔미사르탄이 SGLT-2 억제제, 특히 다파글리플로진 및 엠파글리플로진과의 배합 적합성 및 제제안정성이 우수한 것으로 확인되었다.
상기 다파글리플로진, 엠파글리플로진 또는 텔미사르탄은 그의 활성 대사물질 및 전구약물을 모두 포함하여 지칭할 수 있다. 상기 "대사물질"은 다파글리플로진, 엠파글리플로진 또는 텔미사르탄이 대사되는 경우에 생성될 수 있는 각 활성 유도체이고, 상기 "전구약물"은 다파글리플로진, 엠파글리플로진 또는 텔미사르탄으로 대사되거나, 또는 다파글리플로진, 엠파글리플로진 또는 텔미사르탄과 동일한 대사 물질(들)로 대사되는 화합물을 말한다. 또한, 다파글리플로진, 엠파글리플로진 또는 텔미사르탄은 그의 제약상 허용되는 염, 그의 결정형, 수화물, 용매화물, 부분입체 이성질체 또는 거울상이성질체를 모두 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 발명에서 사용된 용어, "다파글리플로진(Dapagliflozin propanediol hydrate)"은 "다파글리플로진 프로판디올 수화물"과 동일한 의미로 사용된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 제1 약리 성분은 40mg 내지 80mg이고, 상기 제2 약리 성분은 10mg일 수 있다.
상기 제1 약리 성분이 40mg 미만으로 포함되거나, 및/또는 제2 약리 성분이 10mg 미만으로 포함될 경우, 낮은 약물혈중농도와 이에 기인한 낮은 약리 효과로 적절한 당뇨 및 고혈압의 치료 효과를 기대할 수 없다. 반면, 제1 약리 성분이 80mg 초과로 포함되거나, 및/또는 제2 약리 성분이 10mg 초과로 포함될 경우, 높은 약물혈중농도와 이에 기인한 부작용, 독성의 발현 및 과한 치료 효과에 따른 저혈당, 저혈압 유발 등의 문제가 발생할 수 있으며, 적절한 치료 효과를 기대할 수 없다. 일 구체예에서 상기 정제는 제1 약리 성분 및 제2 약리 성분을 각각 40mg 및 10mg, 또는 80mg 및 10mg으로 포함할 수 있다.
한편, 다파글리플로진 프로판디올 수화물 12.3mg을 약리 성분인 다파글리플로진으로 환산할 경우 10mg에 해당한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 심혈관 질환은 고혈압, 당뇨병을 동반한 고혈압 또는 심부전일 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 상기 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 고혈압, 당뇨병을 동반한 고혈압 또는 심부전을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 SGLT-2 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 개체 또는 환자의 치료 또는 예방에 유효한 양으로써, 목적하는 바에 따라 경구투여 방법으로 투여될 수 있다. 상기 투여는 특정 개체 또는 환자에 대한 투여 용량은 환자의 체중, 연령, 인종, 성별, 건강 상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 질환의 중증도 등의 여러 관련 인자에 근거하여 결정되어야 하는 것이고 전문가에 의해 적절히 가감될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 의사는 본 발명의 약학적 조성물의 용량을 목적하는 치료효과를 당성하는데 요구되는 것보다 낮은 수준에서 출발하여, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있으며, 필요에 따라 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다.
나트륨 포도당 운반체-2 저해제 및 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제를 함유하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 따르면, 약물간의 상호작용 문제가 없고, 심혈관 질환의 예방 또는 치료에 상승효과를 나타내므로, 심혈관 질환 환자, 특히 심부전 환자에게 효과적으로 적용될 수 있다.
도 1은 A549 세포에서 텔미사르탄 또는 올메사르탄을 처리하고 24시간(A) 및 48시간(B) 후의 세포 생존율을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 MDCK 세포에서 텔미사르탄 또는 올메사르탄을 처리하고 24시간(A) 및 48시간(B) 후의 세포 생존율을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 LPS(Lipopolysaccharide)로 염증 유도된 심장근육세포주 H9c2에 텔미사르탄 또는 올메사르탄을 처리한 후 안지오텐신전환효소(angiotesin converting enzyme, ACE)의 저해 활성을 평가한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 LPS로 염증 유도된 심장근육세포주 H9c2에 텔미사르탄 또는 올메사르탄을 처리한 후 ACE mRNA 발현 억제 활성을 평가한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 LPS로 염증 유도된 심장근육세포주 H9c2에 다양한 나트륨 포도당 운반체-2 저해제 및/또는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제를 처리한 후 ACE mRNA 발현 억제 활성을 평가한 결과를 나타낸 그림이다.
도 6은 LPS로 염증 유도된 심장근육세포주 H9c2에 다양한 나트륨 포도당 운반체-2 저해제 및/또는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제를 처리한 후 ACE mRNA 발현 억제 활성을 평가한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 LPS로 염증 유도된 심장근육세포주 H9c2에 다양한 나트륨 포도당 운반체-2 저해제 및/또는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제를 처리한 후 ACE 단백질 발현 억제 활성을 평가한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 랫트 수컷(A) 및 암컷(B)에서 다파글리플로진 및 텔미사르탄 복합제 1/8㎎/㎏/day(저용량군, G2), 3/24㎎/㎏/day(중용량군, G3) 및 9/72㎎/㎏/day(고용량군, G4) 투여군과 다파글리플로진 9㎎/㎏/day(G5) 및 텔미사르탄 72㎎/㎏/day(G6)의 각 단독투여군 및 대조군(0.5% MC 수용액, G1)의 체중 감소 및 심장 중량 감소 효과를 평가한 결과를 나타낸 그림이다.
이하 본 발명을 하나 이상의 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실험예 1. 심부전 치료용 복합제에 사용하기 위한 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제 선별
1-1. 세포 생존율 평가
심부전 치료용 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제(angiotensin Ⅱ receptor blocker, ARB) 및 나트륨 포도당 운반체-2(sodium-glucose cotransporter-2, SGLT-2) 저해제 복합제에 사용하기 위한 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제를 선별하기 위하여, 세포 생존율을 평가하였다.
구체적으로, A549 세포를 한국세포주은행(Korean Cell Line Bank, KCLB)에서 분양받아 10% FBS(fetal bovine serum)와 1% Penicillin을 첨가한 RPMI-1640 배지를 사용하여 계대배양하였고, MDCK 세포는 ATCC에서 분양받아 10% FBS이 첨가된 DMEM 배지를 사용하여 계대배양하였다. 37℃ 및 5% CO2 조건의 인큐베이터에서 배양된 A549 세포 및 MDCK 세포를 각각 2×104 cell/well로 96웰 플레이트에 200㎕씩 분주한 다음, 대조군에는 배지 100㎕를 처리하였고, 실험군에는 텔미사르탄 또는 올메사르탄을 각각 1.25, 25, 50 및 100μM 처리하였다. 24시간 및 48시간 후, 2mg/ml MTT 시약을 50㎕씩 모든 웰에 처리하고 인큐베이터에서 3시간 동안 배양한 다음, 500㎕의 DMSO를 각 웰 넣고 호일에 감싼 상태로 30분 동안 상온에서 교반하고, 570nm에서 흡광도를 측정하여 세포 생존률을 얻었다.
그 결과, 텔미사르탄 및 올메사르탄 모두 25μM 농도까지는 세포 생존율에 영향이 없는 것으로 확인되었다(도 1 및 도 2)
1-2. 안지오텐신전환효소 저해 활성 평가
안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제(angiotensin Ⅱ receptor blocker, ARB)의 심부전 치료 효과를 확인하기 위하여, 안지오텐신전환효소(angiotesin converting enzyme, ACE) 저해 활성을 평가하였다.
구체적으로, 인간 심장세포주인 H9c2 세포는 한국세포주은행(KCLB 40071, Korea)에서 분양 받아 사용하였으며, 37℃, 5% CO2 조건하에서 10% FBS와 1% 항생제-항진균제(antibiotic-antimycotic; 10units/㎖ 페니실린(penicilin), 100㎍/㎖ 스트렙토마이신(sterptomycin), 0.25㎍/㎖ 암포테리신비(amphotericin))가 첨가된 DMEM 배지에서 배양하여 준비하였다.
ACE의 활성에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 준비한 H9c2 세포에 기존의 염증관련 실험을 하는 양보다 2.5배 많은 양인 2.5㎍/㎖의 LPS(Lipopolysaccharide)를 처리하여 염증을 유도함으로써, ACE 발현을 확인하기 위한 최적화된 조건을 설정하였다. LPS 염증 유도된 H9c2 세포에 텔미사르탄 또는 올메사르탄을 각각 10, 25 및 50μM 처리하고, ELISA assay를 진행하기 위해 H9c2 세포를 수확하였다. 수확된 세포에 RIPA buffer 1㎖를 처리하고, 4℃에서 30분동안 교반하여 단백질을 추출하였다. 그 후, 4℃, 10,000rpm에서 20분 동안 원심분리한 다음, 상층액을 멸균된 튜브에 옮겨 -80℃에 보관하면서 ELISA assay에 사용하였다.
ELISA assay를 수행하기 위하여, 항체가 코팅된 96-웰 플레이트에 10,000pg/㎖, 5000pg/㎖, 2500pg/㎖, 1250pg/㎖, 625pg/㎖, 312pg/㎖ 및 156pg/㎖의 Human ACE 표준용액과 standard dilution buffer를 각 웰에 0.1㎖씩 처리하였다. 그 후, H9c2 세포에서 추출한 ACE 단백질을 각 웰에 0.1㎖씩 추가한 후, 플레이트를 커버로 밀봉하고, 37℃에서 90분간 배양하였다. 본 실험에서는 ACE 단백질이 처리되는 용액 0.1㎖ 내에 20㎍이 되도록 처리하고, 0.08㎖의 sample dilution buffer를 처리한 후, 최종 희석 비율이 1:5가 되도록 하여 사용하였다. 배양 후 커버를 제거하고 플레이트의 내용물을 제거한 후, 웰이 완전히 마르지 않도록 하면서 종이 타월이나 기타 흡수성 물질로 잔여물을 제거하였다. 세척 후, Human ACE ELISA kit에 포함된 Biotinylated Anti-Human ACE 항체 용액을 각 웰에 0.1㎖씩 처리하고, 37℃에서 60분간 배양하였다. 배양 후 0.01M PBS로 플레이트를 3회 세척하고, 잔여 PBS 용액을 종이 타월이나 기타 흡수성 물질로 제거하였다. 세척 후 Human ACE ELISA kit에 포함된 ABC 용액을 각 웰에 0.1㎖씩 처리하고, 37℃에서 30분간 배양한 다음, 0.01M PBS로 플레이트를 5회 추가 세척하였다. 그 후, 준비된 TMB 용액을 각 웰에 90㎕ 처리하고, 37℃ 암실에서 20분 내지 25분간 배양한 다음, ACE ELISA 반응을 멈추기 위해 준비된 TMB stop 용액을 각 웰에 0.1㎖씩 처리하고, 30분 이내에 마이크로플레이트 리더(microplate reader)에서 450nm의 OD 흡광도를 판독하고, 다음의 수식으로 상대적 OD450을 도출하였다.
The relative OD450 = (the OD450 of each well) - (the OD450 of Zero well)
그 결과, 모든 처리 농도에서 텔미사르탄의 ACE 발현 억제 효과가 올메사르탄 대비 우수한 것으로 확인되었으며, 텔미사르탄 25μM 처리군에서 ACE 발현 억제 효과가 가장 우수한 것으로 확인되었다(도 3).
1-3. 안지오텐신전환효소 유전자 발현 평가
안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제(angiotensin Ⅱ receptor blocker, ARB)의 심부전 치료 효과를 확인하기 위하여, 안지오텐신전환효소(angiotesin converting enzyme, ACE)의 mRNA 발현이 저해되는지 확인하였다.
구체적으로, 실험예 1-2에서 LPS 염증 유도된 H9c2 세포에 텔미사르탄을 10 또는 25μM, 올메사르탄을 10 또는 50μM 처리한 다음, TRIZol(Sigma, USA) 1㎖과 함께 클로로포름(chloroform) 200㎕를 처리하고 부드럽게 혼합하여 10분 동안 분리를 진행한 후, 4℃, 10,000rpm에서 10분 동안 원심분리를 진행하였다. 원심분리 후, 튜브의 상층액만 취하여 새로운 멸균 튜브로 옮기고, 상층액에 이소프로판올(isopropanol) 500㎕를 처리하여 RNA를 침전시켰다. 침전된 RNA를 4℃, 10,000rpm에서 10분 동안 원심분리한 다음, 튜브 안의 펠렛(pellet)을 제외한 상층액을 모두 제거하고, 75% 에틸알코올(ethyl alcohol) 500㎕를 처리하여 RNA 펠렛을 잘 세척하였다. 세척한 펠렛을 4℃, 10,000rpm에서 5분 동안 원심분리한 후, 펠렛을 제외한 상층액을 모두 제거하였다. 상층액이 깔끔히 제거된 펠렛이 들어있는 튜브에 DEPC(diethyl pyrocarbonate)-water를 처리하여 -80℃에 보관하면서 RT-PCR 실험에 사용하였다.
RT-PCR은 DNA polymerase, buffer, dNTP, tracking dye가 포함된 RT-PCR kit를 사용하여 mRNA로부터 cDNA를 합성한 후, 표 2의 ACE 프라이머를 사용하여 표 3의 조건을 35회 반복(cycle)하여 수행하였다. PCR 산물(product)은 15% 아가로스 젤(agarose gel) 상에서 전기영동하여 UV 트랜스일루미네이터(transilluminator)로 확인하였으며, 정량적 비교를 위하여 GAPDH으로 표준화하여 나타내었다.
프라이머명　 핵산서열(5'→3') 서열번호
ACE
(510bp)		 forward CAACGCCCTGCTAAGCAAC 서열번호 1
reverse ACTGGTGACATCGAGGTTGG 서열번호 2
GAPDH
(274bp)		 forward CAGTCAACGGATTTGGTCGT 서열번호 3
reverse TTGATTTTGCAGGGATCTCG 서열번호 4
구분 온도 시간
변성(denaturation) 94℃ 30초
결합(annealing) 55℃-62℃ 30초
신장(elongation) 72℃ 60초
그 결과, 모든 처리 농도에서 텔미사르탄의 mRNA 발현 억제 효과가 올메사르탄 대비 우수한 것으로 확인되었으며, 텔미사르탄 25μM 처리군에서 mRNA의 발현이 대부분 억제된 것으로 확인되었다(도 4).
이와 같은 결과를 통하여, 심부전 치료용 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제 및 나트륨 포도당 운반체-2 저해제 복합제에 사용하기 위한 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제로써, 올메사르탄 대비 텔미사르탄이 효과적임을 확인하였다.
실험예 2. ARB 및 SGLT-2 저해제 복합제의 mRNA 발현 저해에 따른 안지오텐신전환효소 억제 활성 확인
본 발명의 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제(angiotensin Ⅱ receptor blocker, ARB) 및 나트륨 포도당 운반체-2(sodium-glucose cotransporter-2, SGLT-2) 저해제 복합제의 심부전 치료 효과를 확인하기 위하여, 안지오텐신전환효소(angiotesin converting enzyme, ACE)의 mRNA 발현이 저해되는지 확인하였다.
구체적으로, 실험시료는 표 1과 같이 준비하였다.
구분 실험시료
ARB SGLT-2 저해제
실시예 1 텔미사르탄 10μM 엠파글리플로진 5μM
실시예 2 텔미사르탄 10μM 다파글리플로진 5μM
비교예 1 올메사르탄 10μM 엠파글리플로진 5μM
비교예 2 올메사르탄 10μM 다파글리플로진 5μM
비교예 3 텔미사르탄 10μM 카나글리플로진 5μM
비교예 4 발사르탄 10μM 엠파글리플로진 5μM
비교예 5 - 엠파글리플로진 2.5μM
비교예 6 - 엠파글리플로진 5μM
비교예 7 - 엠파글리플로진 10μM
비교예 8 - 엠파글리플로진 15μM
비교예 9 - 다파글리플로진 2.5μM
비교예 10 - 다파글리플로진 5μM
비교예 11 - 다파글리플로진 10μM
비교예 12 - 다파글리플로진 15μM
비교예 13 텔미사르탄 10μM -
비교예 14 텔미사르탄 15μM -
비교예 15 - 카나글리플로진 5μM
각 복합제 또는 단독 물질에 대한 ACE의 mRNA 발현에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 실험예 1-2에서 LPS 염증 유도된 H9c2 세포에 표 1의 실험시료를 각각 처리한 다음, 실험예 1-3과 동일한 방법으로 ACE의 mRNA 발현을 평가하였다.
그 결과, 텔미사르탄, 엠파글리플로진, 다파글리플로진 단독 투여군의 경우, 2.5μM 내지 10μM의 저농도 투여군에서는 ACE의 mRNA 발현이 정상 수준으로 감소하지 않은 반면, 15μM의 고농도 투여군(비교예 8, 비교예 12 및 비교예 14)에서는 ACE의 mRNA 발현이 정상 수준 이하로 감소한 것으로 확인되었다. 한편, 복합 투여군 중, 텔미사르탄 10μM 및 다파글리플로진 5μM 처리군인 실시예 2에서 ACE의 mRNA 발현이 다른 복합 투여군 대비 현저하게 저해된 것으로 확인되었다(도 5 및 도 6).
이와 같은 결과를 통하여, 텔미사르탄 및 다파글리플로진 조합이 ACE 발현 억제에 가장 효과적인 ARB 및 SGLT-2 저해제 조합인 것으로 확인되었다.
실험예 3. ARB 및 SGLT-2 저해제 복합제의 단백질 발현 억제에 따른 안지오텐신전환효소 억제 활성 확인
본 발명의 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제(angiotensin Ⅱ receptor blocker, ARB) 및 나트륨 포도당 운반체-2(sodium-glucose cotransporter-2, SGLT-2) 저해제 복합제의 심부전 치료 효과를 확인하기 위하여, 안지오텐신전환효소(angiotesin converting enzyme, ACE)의 단백질 발현이 억제되는지 확인하였다.
구체적으로, 실험예 1-2에서 LPS 염증 유도된 H9c2 세포에 표 1의 실험시료를 처리하고, ELISA assay를 진행하기 위해 H9c2 세포를 수확하였다. 그 후, 수확된 세포에 RIPA buffer 1㎖를 처리하고, 4℃에서 30분동안 교반하여 단백질을 추출하였다. 그 후, 4℃, 10,000rpm에서 20분 동안 원심분리한 다음, 상층액을 멸균된 튜브에 옮겨 -80℃에 보관하면서 ELISA assay에 사용하였다. ELISA assay는 실험예 1-2와 동일한 방법으로 수행하였다.
그 결과, 모든 단독 투여군 및 복합 투여군 중, 텔미사르탄 10μM 및 다파글리플로진 5μM 투여군인 실시예 2에서 ACE 단백질의 발현이 현저하게 억제된 것으로 확인되었으며, 그 다음으로 텔미사르탄 10μM 및 엠파글리플로진 5μM 투여군에서 ACE 단백질의 발현이 현저하게 억제된 것으로 확인되었다(도 7).
이와 같은 결과를 통하여, 텔미사르탄 및 다파글리플로진 조합, 또는 텔미사르탄 및 엠파글리플로진 조합이 ACE 발현 억제에 가장 효과적인 ARB 및 SGLT-2 저해제 조합이며, 고용량의 ARB 또는 SGLT-2 저해제 사용에 의한 부작용의 경감에 효과적으로 적용 가능함을 확인하였다.
실험예 4. ARB 및 SGLT-2 저해제 복합제의 독성 평가
4-1. 단회 독성 평가
ACE 발현 억제에 가장 효과적인 ARB 및 SGLT-2 저해제 복합제 조합으로 확인된 텔미사르탄 및 다파글리플로진 조합, 및 텔미사르탄 및 엠파글리플로진 조합의 단회 독성을 평가하였다.
구체적으로, 군구성은 다파글리플로진(Dapagliflozin propanediol hydrate) 및 텔미사르탄 복합제 3.1/20㎎/㎏/day(저용량군), 6.2/40㎎/㎏/day(중용량군) 및 12.3/80㎎/㎏/day(고용량군) 투여군과 다파글리플로진 12.3㎎/㎏/day 및 텔미사르탄 80㎎/㎏/day의 각 단독투여군, 엠파글리플로진 및 텔미사르탄 복합제 6.25/20㎎/㎏/day(저용량군), 12.5/40㎎/㎏/day(중용량군), 25/80㎎/㎏/day(고용량군) 투여군과, 엠파글리플로진 25㎎/㎏/day 및 텔미사르탄 80㎎/㎏/day의 각 단독투여군, 및 대조군(0.5% MC 수용액)으로 구성하였다. 군당 암수 각 5마리의 6주령 Sprague-Dawley 랫트에 단회 경구투여하였으며, 투여 후 15일 동안 일반증상 관찰 및 체중 측정을 실시하였고, 관찰기간 종료 후 안락사하여 부검하였다.
그 결과, 관찰기간 동안 모든 투여군에서 사망 동물은 관찰되지 않았다. 또한, 일반증상 관찰, 체중측정 및 부검 결과, 모든 투여군에서 ARB 및 SGLT-2 저해제 복합제에 의한 영향으로 판단되는 결과는 확인되지 않았다.
이와 같은 결과를 통하여, 다파글리플로진(Dapagliflozin propanediol monohydrate) 및 텔미사르탄 복합제, 및 엠파글리플로진 및 텔미사르탄 복합제의 단회 경구투여에 따른 개략의 치사량은 암수 모두 각각 12.3/80㎎/㎏ 및 25/80㎎/㎏을 상회하는 것으로 확인되었다.
4-2. 4주 반복 경구투여 독성 평가 및 투여용량 결정
ACE 발현 억제에 가장 효과적인 ARB 및 SGLT-2 저해제 복합제 조합으로 확인된 텔미사르탄 및 다파글리플로진 조합, 및 텔미사르탄 및 엠파글리플로진 조합의 4회 반복 경구투여 독성을 평가하여 투여용량을 결정하였다.
구체적으로, 군구성은 실험예 4-1과 동일하게 구성하였고, 군당 암수 각 5마리의 6주령 Sprague-Dawley 랫트에 4주 동안 매일 경구투여하였다. 시험이 진행되는 동안 일반증상 관찰, 혈액검사 및 체중 측정을 실시하였고, 관찰기간 종료 후 안락사하여 부검하였다.
체중 측정 결과, 고용량군 및 텔미사르탄 단독투여군에서 체중 증가가 억제되는 경향이 관찰되었다. 혈액검사 결과, 용량에 따라 BUN이 증가하였고, 다파글리플로진 단독투여군 및 모든 고용량군에서 GLU가 감소하였으며, 모든 고용량군에서 RBC, HGB 및 HCT는 감소한 것으로 확인되었다. 모든 저, 중 및 고용량군에서 신장의 절대 및 상대중량이 증가하였고, 모든 중 및 고용량군에서 심장의 절대 및 상대중량이 감소한 것으로 확인되었다. 한편, 고용량군 중 수컷 1 개체, 중용량 암컷 1 개체에서 위의 선위의 병소가 확인되었다.
이와 같은 경향은 다파글리플로진의 과도한 약리작용 및 ARB 계열 약물에 의한 Class effect인 것으로 판단되어, 13주 반복투여 독성시험의 다파글리플로진(Dapagliflozin propanediol monohydrate) 및 텔미사르탄의 고용량을 9.2/60㎎/㎏/day(45배수)로 설정하고, 공비 3.0을 적용하여 중용량 및 저용량을 각각 3.1/20㎎/㎏/day 및 1/6.7㎎/㎏/day으로 설정하였다.
실험예 5. ARB 및 SGLT-2 저해제 복합제의 체중 감소 및 심장 중량 감소 효과 확인
ACE 발현 억제에 가장 효과적인 ARB 및 SGLT-2 저해제 복합제 조합으로 확인된 텔미사르탄 및 다파글리플로진 조합의 체중 감소 및 심장 중량 감소 효과를 평가하였다.
구체적으로, 군구성은 다파글리플로진(Dapagliflozin) 및 텔미사르탄 복합제 1/8㎎/㎏/day(저용량군, G2), 3/24㎎/㎏/day(중용량군, G3) 및 9/72㎎/㎏/day(고용량군, G4) 투여군과 다파글리플로진 9㎎/㎏/day(G5) 및 텔미사르탄 72㎎/㎏/day(G6)의 각 단독투여군 및 대조군(0.5% MC 수용액, G1)으로 구성하였다. 각 군별 투여액량은 0.5% MC 수용액으로 희석하여 10mL/kg으로 설정하였다. 군당 암수 각 10마리의 6주령 Sprague-Dawley 랫트에 13주간 반복 경구투여하였으며, 투여 후 일반증상 관찰 및 체중 측정을 실시하였고, 관찰기간 종료 후 안락사하여 부검한 다음 심장 중량을 측정하였다.
그 결과, 다파글리플로진 및 텔미사르탄 복합제 저용량군, 중용량군 및 고용량군에서 유의적인 체중 감소 및 심장 중량 감소가 확인되었으며, 특히 암컷 랫트에서는 다파글리플로진 및 텔미사르탄 복합제 저용량군 및 중용량군에서 유의적인 체중 감소 및 심장 중량 감소가 확인되었다(도 8).
이와 같은 결과를 통하여, 심부전과 연관성 있는 심비대가 다파글리플로진 및 텔미사르탄 복합제에 의하여 감소될 수 있음을 확인하였다.
실험예 6. 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제 및 나트륨 포도당 운반체-2 복합제 최적 조합 확인
약물 간 배합 적합성(Drug-drug compatibility test)을 평가하여 장기간 저장에도 분해되지 않고 안정성이 높은 않는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제(angiotensin Ⅱ receptor blocker, ARB) 및 나트륨 포도당 운반체-2(sodium-glucose cotransporter-2, SGLT-2) 저해제 복합제의 최적 조합을 확인하였다.
구체적으로, 가속안정성 시험조건(40±2℃/75±5% 상대습도)에서 ARB와 SGLT-2 저해제의 혼합물을 2주 동안 보관한 후, 각 성분 및 유연물질의 함량변화 및 성상변화(색, 뭉침 등)를 분석하였다. ARB로 올메사르탄(Olmesartan), 발사르탄(Valsartan), 텔미사르탄(Telmisartan)을 사용하였고, SGLT-2 저해제로 엠파글리플로진(Empagliflozin), 다파글리플로진(Dapagliflozin propanediol monohydrate), 카나글리플로진(Canagliflozin)을 사용하였으며, 각 성분의 함량은 표 4와 같이 구성하였다.
구분 성분
ARB SGLT-2 저해제
실시예 3 텔미사르탄 40㎎ 엠파글리플로진 40㎎
실시예 4 텔미사르탄 40㎎ 다파글리플로진 40㎎
비교예 16 텔미사르탄 80㎎ -
비교예 17 - 엠파글리플로진 80㎎
비교예 18 - 다파글리플로진 80㎎
비교예 19 올메사르탄 80㎎ -
비교예 20 발사르탄 80㎎ -
비교예 21 - 카나글리플로진 80㎎
비교예 22 텔미사르탄 40㎎ 카나글리플로진 40㎎
비교예 23 올메사르탄 40㎎ 엠파글리플로진 40㎎
비교예 24 올메사르탄 40㎎ 다파글리플로진 40㎎
비교예 25 발사르탄 40㎎ 엠파글리플로진 40㎎
비교예 26 발사르탄 40㎎ 다파글리플로진 40㎎
주성분의 함량 및 유연물질의 생성 정도를 분석하기 위하여, 1주 및 2주 보관한 ARB와 SGLT-2 저해제의 혼합물을 각각 3개의 100mL 플라스크에 10T의 정제를 넣고, 주성분을 추출하기 위하여 0.01M의 염산 수용액과 아세토니트릴을 적절한 비율로 혼합한 용액을 넣고 교반을 진행한 다음, HPLC로 분석하였다.
주성분에 대한 성상 및 점도를 관찰하기 위하여, 1주 및 2주 보관한 ARB와 SGLT-2 저해제의 혼합물을 10g 취하여 상온에서 10분간 정제수 100㎖에 노출시킨 후 성상 및 점도를 확인하였다.
그 결과, 가속2주차에서 ARB와 SGLT-2 저해제의 혼합물 중 비교예 22 내지 26에서는 모든 지표가 부적합한 것으로 확인된 반면, 텔미사르탄 및 엠파글리플로진(실시예 3), 및 텔미사르탄 및 다파글리플로진 혼합물(실시예 4)의 함량은 각각 99.4%/95.1% 및 99.2/99.2%로 나타나 모두 10% 이내의 함량변화를 나타내었으며, 유연물질 총량도 적합한 것으로 나타나, 약물간 배합이 가장 적합한 것으로 확인되었다(표 5).
구분 시험항목 Initial 가속1주 가속2주
실시예 3 함량 99.9/100 99.5/97.6 99.4/95.1
유연물질 0.1 이하 1.0 이상 1.0 이상
성상 적합 적합 적합
실시예 4 함량 99.9/100.1 99.4/99.9 99.2/99.2
유연물질 0.1 이하 0.1 이상 0.1 이상
성상 적합 적합 적합
비교예 16 함량 100.1 100.1 100
유연물질 0.1 이하 0.1 이하 0.1 이하
성상 적합 적합 적합
비교예 17 함량 99.9 97.3 95.1
유연물질 0.1 이하 1.0 이하 1.0 이상
성상 적합 적합 적합
비교예 18 함량 100.3 100.1 100.2
유연물질 0.1 이하 0.1 이하 0.1 이하
성상 적합 적합 적합
비교예 19 함량 99.9 99.7 99.7
유연물질 0.1 이하 0.1 이상 0.1 이상
성상 적합 적합 적합
비교예 20 함량 99.7 99.4 99.2
유연물질 0.1 이하 0.1 이상 0.1 이상
성상 적합 적합 적합
비교예 21 함량 99.5 95.2 89.2
유연물질 0.1 이하 1.0 이하 5.0 이상
성상 적합 부적합 부적합
비교예 22 함량 99.5/92.1 99.1/89.1 98.9/82.3
유연물질 0.1 이하 5.0 이상 5.0 이상
성상 적합 부적합 부적합
비교예 23 함량 100.1/99.9 99.1/90 95.4/84.6
유연물질 0.1 이하 5.0 이상 5.0 이상
성상 적합 적합 부적합
비교예 24 함량 100.1/100 97.8/89.1 95/79.7
유연물질 0.1 이하 5.0 이상 5.0 이상
성상 적합 적합 부적합
비교예 25 함량 100.2/99.9 95.5/95.4 93.3/90.1
유연물질 0.1 이하 적합 5.0 이상
성상 적합 부적합 부적합
비교예 26 함량 100.3/99.7 95.5/95.7 91.1/92.3
유연물질 0.1 이하 1.0 이상 1.0 이상
성상 적합 부적합 부적합
실험예 7. 임상 1상 시험 요약 (임상연구정보서비스/CRIS : PRE20230908-003, Clinicaltrials.gov/NCT06063109)
7-1. 연구제목
건강한 성인 자원자를 대상으로 THP-00101 및 THP-00102 투여 시 안전성 및 약동학 상호작용을 평가하기 위한 2중재군, 공개, 단일 순서, 반복 경구 투여 교차설계 임상시험
7-2. 연구목적
건강한 성인 자원자에서 THP-00101(텔미사르탄 80mg) 및 THP-00102(다파글리플로진 10mg(다파글리플로진 프로판디올 수화물로서 12.3mg))를 각각 단독으로 반복 경구 투여하거나 또는 병용하여 반복 경구투여 시 항정상태에서의 약동학 및 안전성을 비교 분석하여 두 임상시험용 의약품 간의 상호작용을 탐색하고자 한다.
7-3. 연구종류
중재연구 시험으로서 2중재군, 공개, 단일 순서, 반복 경구 투여 교차설계로 수행된다.
7-4. 피험자 수
50명
7-5. 결과
이 약의 주성분인 텔미사르탄 80mg(THP-00102)과 다파글리플로진 10mg(THP-00101)의 약물상호작용시험 결과, 다파글리플로진 존재 하에서 텔미사르탄의 Cmax는 약 1.19배(T/R ratio 1.19, 90% 신뢰구간 0.99~1.43), AUC는 약 1.09배(T/R ratio 1.09, 90% 신뢰구간 1.01~1.18)로 확인되었으며, 텔미사르탄 존재 하에서 다파글리플로진의 Cmax는 약 1.02배(T/R ratio 1.02, 90% 신뢰구간 0.93~1.12), AUC는 약 1.00배(T/R ratio 1.00, 90% 신뢰구간 0.97~1.03)로 확인되었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (5)

  1. 제1 약리 성분으로써 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제(Angiotensin Ⅱ Receptor Blocker) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
    제2 약리 성분으로써 나트륨 포도당 운반체-2(sodium-glucose cotransporter-2, SGLT-2) 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염
    을 포함하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 나트륨 포도당 운반체-2(sodium-glucose cotransporter-2, SGLT-2) 저해제는 다파글리플로진(Dapagliflozin) 또는 엠파글리플로진(Empagliflozin)인 것인 심혈관 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제(Angiotensin Ⅱ Receptor Blocker)는 텔미사르탄(Telmisartan)인 것인 심혈관 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 제1 약리 성분은 40mg 내지 80mg이고,
    상기 제2 약리 성분은 10mg인 것인
    심혈관 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 심혈관 질환은 고혈압, 당뇨병을 동반한 고혈압 또는 심부전인 것인 심혈관 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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