[go: up one dir, main page]

KR20240095076A - Glp-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 미립구 및 이의 용도 - Google Patents

Glp-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 미립구 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20240095076A
KR20240095076A KR1020230184732A KR20230184732A KR20240095076A KR 20240095076 A KR20240095076 A KR 20240095076A KR 1020230184732 A KR1020230184732 A KR 1020230184732A KR 20230184732 A KR20230184732 A KR 20230184732A KR 20240095076 A KR20240095076 A KR 20240095076A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
sustained
release
plga
glp
microspheres
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
KR1020230184732A
Other languages
English (en)
Inventor
장승구
조재평
이지향
장은서
배지현
최호일
Original Assignee
주식회사 펩트론
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 펩트론 filed Critical 주식회사 펩트론
Priority to AU2023397760A priority Critical patent/AU2023397760A1/en
Priority to PCT/KR2023/020910 priority patent/WO2024128882A1/ko
Publication of KR20240095076A publication Critical patent/KR20240095076A/ko
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 GLP-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 미립구 및 서방형 제제에 관한 것이다. 보다 상세하게는 GLP-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 고유점도가 0.14 내지 0.24 dL/g인 저점도 PLGA 1종 및 고유점도가 0.32 내지 0.60 dL/g인 고점도 PLGA 2종 이상을 포함하는 서방형 미립구를 포함함으로써 약물의 초기 과다 방출 및 방출 지연 문제가 없고 장기간 지속 방출이 가능하며 생체이용률이 우수한 GLP-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 제제에 관한 것이다.

Description

GLP-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 미립구 및 이의 용도 {SUSTAINED-RELEASE MICROSPHERE COMPRISING GLP-1 RECEPTOR AGONIST OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF AND USE THEREOF}
본 발명은 GLP-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 미립구 및 이를 포함하는 서방형 제제에 관한 것으로, 구체적으로 이들의 제조 방법과 당뇨, 비만, 비알코올성 지방간염 또는 퇴행성 뇌질환의 치료 용도에 관한 것이다.
글루카곤 유사 펩티드-1 수용체 작용제(Glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1 RA)는 제2형 당뇨병 치료에 사용되는 약물그룹으로 혈당 수치를 낮추는데 매우 효과적이다. 뿐만 아니라, 체중감소 효과, 고혈압, 저혈당증 및/또는 고지혈증의 경감 효과, 심혈관 보호 효과도 알려지면서 임상적으로 그 중요성이 커지고 있고, 설포닐우레아 또는 메글리티니드와 같은 오래된 인슐린 분비 촉진제에 비해 저혈당을 유발할 위험이 낮다는 장점이 있지만, 자주 주사를 해야하므로 장기간 투여가 필요한 만성질환 환자에게는 편의성이 낮다는 단점이 있다.
따라서 환자의 부담을 줄일 수 있는 약효지속형(long-acting) 의약품 개발이 요구되고 있으며 투여 주기가 보다 긴 의약품일수록 환자 편의성이 증가되어 시장 경쟁력이 더욱 높아지고 있는 추세이다. 최초의 GLP-1 RA 의약품인 바이에타(엑세나타이드)는 1일 2회(twice-a-day) 투여하는 주사제이며, 이후 1일 1회(once-a-day) 투여하는 주사제인 빅토자(리라글루타이드)가 개발되어 시장을 주도하였고, 현재는 1주 1회(once-a-week) 주사제인 오젬픽(세마글루타이드), 트룰리시티(dulaglutide)와 같은 제품들이 대부분의 시장을 차지하고 있다.
GLP-1 RA 의약품의 큰 성공으로 인해 약효지속시간이 더욱 연장된 1개월 1회(once-a-month) 또는 그 이상으로 연장된 의약품에 대한 수요가 증가하고 있다. 그러나 기술적인 한계로 인해 1주 1회 보다 투여 간격이 더 긴 약효지속형 의약품은 아직까지 나오지 않고 있는 실정이다.
한편, 장기간의 지속 방출 효과를 구현하기 위해 생분해성 고분자를 사용한 서방형 제제들이 개발되고 있다. 그러나 이러한 제제들의 경우 약물 방출 기간(duration) 연장 및 초기 과다 방출을 방지하기 위해 약물 방출이 더딘 생분해성 고분자를 사용하는데, 이로 인해 투여 후 상당 기간(짧게는 2-3주, 길게는 1개월 이상) 동안 약물이 거의 나오지 않거나 약물의 누적 방출률이 30% 이하로 저조한, 방출 지연 현상(lag phase)이 상당하게 나타나 약효의 공백기가 발생한다는 문제점이 있다.
한국공개특허 제10-2021-0005700호 한국공개특허 제10-2019-0125940호
본 발명은 생체이용률이 우수한 서방형 미립구 및 이를 포함하는 서방형 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 약물이 초기에 과다 방출(initial burst)되지 않고, 장기간 지속적으로 방출되면서도 방출 지연(lag phase) 문제가 없는 서방형 미립구 및 서방형 제제, 그리고 이들의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 상기 서방형 미립구 또는 서방형 제제를 포함하는 약학 조성물과 이를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 질병의 치료 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 GLP-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)(polylactide-co-glycolide, PLGA)를 포함하고, 상기 GLP-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 전체 중량%의 3 내지 12 중량%로 포함되며, 상기 PLGA는 고유점도가 0.14 내지 0.24 dL/g인 저점도 PLGA 1종 및 고유점도가 0.32 내지 0.60 dL/g인 고점도 PLGA 2종 이상의 혼합물인 서방형 미립구를 제공한다.
상기 혼합물 내의 상기 저점도 PLGA 1종과 상기 고점도 PLGA 2종 이상의 중량비는 1: 0.2 내지 5일 수 있다.
상기 GLP-1 수용체 작용제는 세마글루타이드 또는 터제파타이드일 수 있다.
상기 고점도 PLGA 2종 이상은 락타이드 대 글라이콜라이드의 몰 비율이 45-55 : 45-55인 PLGA 1종 이상과 락타이드 대 글라이콜라이드의 몰 비율이 60-80 : 20-40인 PLGA 1종 이상일 수 있다.
상기 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)는 상기 서방형 미립구의 88 내지 97 중량%로 포함될 수 있다. 상기 서방형 미립구는 상기 GLP-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 상기 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)를 빙초산에 용해시키고 초음파 분무 노즐을 이용하여 분사한 후 건조 공기를 이용하여 용매를 휘발시켜 제조된 것일 수 있다.
상기 초음파 분무 노즐의 주파수는 40 내지 80kHZ일 수 있다. 상기 서방형 미립구는 S.D 랫트에 또는 미니피그에 투여된 후 상기 GLP-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 24시간 이내에 5% 미만으로 방출되고, 1주 이내에 10% 이상 또는 9일 이내에 20% 이상 또는 2주 이내에 50% 이상 방출될 수 있다.
상기 서방형 미립구는 1개월 내지 3개월 간격으로 투여될 수 있다.
상기 서방형 미립구는 평균 입도가 15 내지 25μm일 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 상기 서방형 미립구를 포함하는 서방형 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 서방형 미립구 또는 서방형 제제를 포함하는 당뇨, 비만, 비알코올성 지방간염 또는 퇴행성 뇌질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
상기 퇴행성 뇌질환은 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 루게릭병, 크로이츠펠트-야콥병, 뇌졸중 및 다발성 경화증으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명은 GLP-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 3 내지 12 중량% 및 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드) 88 내지 97 중량%를 용매에 용해시켜 혼합 용액을 제조하는 단계; 및 상기 혼합 용액을 초음파 분무 노즐로 분사한 후 건조 공기로 상기 용매를 휘발시켜 미립구를 제조하는 단계를 포함하고, 상기 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)는 고유점도가 0.14 내지 0.24 dL/g인 저점도 PLGA 1종 및 고유점도가 0.32 내지 0.60 dL/g인 고점도 PLGA 2종 이상의 혼합물인, 서방형 미립구의 제조 방법을 제공한다.
상기 용매는 유기용매일 수 있으며, 바람직하게는 빙초산 또는 아세트산 용액일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 제조된 서방형 미립구를 폴리비닐알콜 및 라이신 염산염을 함유하는 수용액에 분산시킨 후 여과 및 세척한 후 회수하여 서방형 제제를 제조하는 방법을 제공한다.
상기 서방형 제제를 제조하는 방법은 상기 회수 후 D-만니톨 및 라이신염산염 용액에 현탁한 후 동결 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 서방형 미립구 및 이를 포함하는 서방형 제제는 약물의 초기 과다 방출이 없고 장기간 지속 방출이 가능하다. 또한, 방출 지연 문제가 없으며 생체이용률이 우수하고, 1개월 이상 간격으로 대상에 투여될 수 있어 환자의 투약 편의성 개선의 효과가 있다.
도 1은 실시예 1 내지 10(도 1a, 1b, 1c) 및 비교예 1 내지 4(도 1d)의 미립구가 포함된 서방형 제제를 S.D. 랫트에 피하주사한 후 시간에 따른 약물의 혈중 농도의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 3 및 비교예 1 내지 4의 미립구가 포함된 서방형 제제를 S.D. 랫트에 피하주사한 후 시간에 따른 약물의 누적방출률의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 3의 미립구가 포함된 서방형 제제를 미니피그에 피하주사한 후 시간에 따른 약물의 혈중 농도의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 3의 미립구가 포함된 서방형 제제를 미니피그에 피하주사한 후 시간에 따른 약물의 누적방출률의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 3의 미립구가 포함된 서방형 제제를 DIO 마우스 모델에 8주 동안 투여하면서 시간에 따른 체중 측정 결과(도 5a) 및 체중 증가율(도 5b)을 확인한 그래프이다.
도 6은 실시예 3의 미립구가 포함된 서방형 제제를 DIO 마우스 모델에 8주 동안 투여하면서 시간에 따른 식이섭취량의 변화를 확인한 그래프이다.
본 발명은 GLP-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 미립구 및 서방형 제제를 제공한다.
본 발명은 GLP-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 고유점도가 0.14 내지 0.24 dL/g인 저점도 PLGA 1종 및 고유점도가 0.32 내지 0.60 dL/g인 고점도 PLGA 2종 이상을 포함하는 서방형 미립구를 포함함으로써 약물의 초기 과다 방출 및 방출 지연 문제가 없고 장기간 지속 방출이 가능하며 생체이용률이 우수한 GLP-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 제제를 제공한다.
본 발명은 GLP-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)를 포함하는 서방형 미립구를 포함하고, GLP-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 서방형 미립구의 3 내지 12 중량%로 포함되며, 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)는 고유점도가 0.14 내지 0.24 dL/g인 저점도 PLGA 1종 및 고유점도가 0.32 내지 0.60 dL/g인 고점도 PLGA 2종 이상의 혼합물인 서방형 미립구 및 서방형 제제를 제공한다.
GLP-1 수용체 작용제는 글루카곤 유사 펩티드-1 수용체 작용제(Glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1 RA)를 의미한다.
GLP-1 수용체 작용제는 엑세나타이드, 릭시세나타이드, 알비글루타이드, 둘라글루타이드, 리라글루타이드, 세마글루타이드, 터제파타이드, 레타트루타이드, 카그릴린타이드, 코타두타이드, 마즈두타이드 및 카그리세마로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 실시예에서 GLP-1 수용체 작용제는 세마글루타이드(semaglutide)이다. 세마글루타이드(NN9536)는 2개의 아미노산이 치환된(Ala8이 Aib8[2-아미노부티르산]으로, Lys34 가 Arg34로 치환된)을 갖는 인간 글루카곤 유사 펩타이드-1, GLP-1(7-37)의 유사체이다. 세마글루타이드의 화학명은 N6,26-{18-[N-(17카르복시헵타데카노일)-L-γ-글루타밀]-10-옥소-3,6,12,15-테트라옥사-9,18-디아자옥타노일}-[8(2-아미노-2-프로판산), 34-L-아르기닌] 인간 글루카곤 유사 펩타이드 1(7-37)이다. 세마글루타이드는 WO2006/097537의 실시예 4에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
일 실시예에서 GLP-1 수용체 작용제는 터제파타이드(tirzepatide)이다. 터제파타이드는 미국 특허 제9,474,780호의 실시예 1에 기재되어 있다.
본 발명의 "약학적으로 허용가능한 염"은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효 작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 GLP-1 수용체 작용제의 이로운 효능을 저하시키지 않는 임의의 염을 의미하며 산 부가염 또는 염기 부가염일 수 있다.
GLP-1 수용체 작용제의 약학적으로 허용가능한 염은 GLP-1 수용체 작용제의 산 부가염일 수 있다. 예컨대 GLP-1 수용체 작용제의 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산성 인산염, 이소니코틴산염, 아세트산염, 젖산염, 살리실산염, 시트르산염, 주석산염, 판토텐산염, 중주석산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레산염, 겐티시네이트, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 당산염, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설포산염, 부티르산염, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마르산염, 2-하이드록시에탄설포네이트 (이세티오네이트), 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 과황산염, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 티오시안산염, 또는 중탄산염일 수 있다.
GLP-1 수용체 작용제의 약학적으로 허용가능한 염은 GLP-1 수용체 작용제의 염기 부가염일 수 있다. 예컨대 GLP-1 수용체 작용제의 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 4차 암모늄 염일 수 있다.
본 발명의 서방형 미립구는 GLP-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)(polylactide-co-glycolide, PLGA)를 포함한다.
서방형 미립구는 저점도 PLGA 1종과 고점도 PLGA 2종 이상을 적어도 포함한다.
본 명세서에서 "저점도 PLGA"는 고유점도가 0.14 내지 0.24 dL/g인 PLGA를 의미한다.
"고점도 PLGA"는 고유점도가 0.32 내지 0.60dL/g인 PLGA를 의미한다. 고점도 PLGA는 적어도 2종 포함된다.
저점도 PGLA 및 고점도 PLGA는 1: 0.2 내지 5, 1: 0.2 내지 3, 1: 0.3 내지 5, 1: 0.3 내지 3, 1: 0.5 내지 5, 1: 0.5 내지 3, 1: 0.5 내지 2, 1: 1 내지 5, 1: 1 내지 3, 1: 1 내지 2.5, 1: 1.5 내지 2.5 또는 1: 1.8 내지 2.2의 중량비로 포함될 수 있다.
일 실시예에서 고점도 PLGA로 점도가 0.32 내지 0.44 dL/g인 PLGA 1종(고점도 PLGA-1)과 점도가 0.45 내지 0.60 dL/g인 PLGA 1종(고점도 PLGA-2)의 혼합물을 사용할 수 있다.
서방형 미립구의 중량은 20 mg 내지 6,000 mg, 20 mg 내지 4,000 mg, 100 mg 내지 6,000 mg, 100 mg 내지 4,000 mg, 500 mg 내지 6,000 mg, 500 mg 내지 4,000 mg, 1,000 mg 내지 6,000 mg, 1,000 mg 내지 4,000 mg, 1,500 mg 내지 6,000 mg, 1,500 mg 내지 4,000 mg, 2,000 mg 내지 6,000 mg, 2,000 mg 내지 4,000 mg, 2,400 mg 내지 6,000 mg, 2,400 mg 내지 4,000 mg 또는 2,400 mg 내지 3,600 mg일 수 있다.
GLP-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 서방형 미립구의 3 내지 12 중량%로 포함될 수 있다.
일 실시예에서 GLP-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 3 중량% 이상 12중량% 미만, 3 중량% 이상 11.8 중량% 이하, 3 중량% 이상 10.8 중량% 이하, 3 중량% 이상 10.5 중량% 이하, 3 중량% 이상 10.2 중량% 이하, 3 중량% 이상 10 중량% 이하 또는 3 중량% 이상 9 중량% 이하로 포함될 수 있고, 8 중량% 이상 12 중량% 미만, 8 중량% 이상 11.8 중량% 이하, 8 중량% 이상 10.8 중량% 이하, 8 중량% 이상 10.5 중량% 이하, 8 중량% 이상 10.2 중량% 이하, 8 중량% 이상 10 중량% 이하 또는 8 중량% 이상 9 중량% 이하로 포함될 수 있다. 바람직하게는 5 중량% 이상 12 중량% 미만, 5 중량% 이상 11.8 중량% 이하, 5 중량% 이상 10.8 중량% 이하, 5 중량% 이상 10.5 중량% 이하, 5 중량% 이상 10.2 중량% 이하, 5 중량% 이상 10 중량% 이하 또는 5 중량% 이상 9 중량% 이하로 포함될 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 서방형 미립구 또는 서방형 제제는 GLP-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량이 3 내지 12 중량%로 포함되는 경우, 생체이용률이 우수하고 1개월 이상의 간격으로 투여될 수 있다. 초기 방출 억제의 관점에서, GLP-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 서방형 미립구 내에 3 내지 10 중량%로 포함되는 것이 바람직하다. 생체이용률 관점에서, GLP-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 서방형 미립구 내에 5 내지 12 중량%, 또는 7 내지 12 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
서방형 미립구에 고점도 PLGA 2종 이상이 포함되지 않을 경우 GLP-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 초기 방출량이 과도하게 많아질 수 있고, 저점도 PLGA가 포함되지 않을 경우 GLP-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 초기 방출량은 적지만 방출 지연(lag phase)이 길어질 수 있고 총 약물방출량이 적어져 생체이용률이 낮아질 수 있다.
본 발명의 서방형 미립구는 저점도 PLGA 및 고점도 PLGA 2종 이상이 혼합된 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드) 혼합물을 포함함으로써, 바람직하게는 저점도 PLGA 및 고점도 PLGA 2종 이상이 1: 0.2 내지 5의 중량비로 혼합됨으로써, 보다 바람직하게는 저점도 PLGA 및 고점도 PLGA 2종 이상이 1: 1.8 내지 2.2의 중량비로 혼합됨으로써, GLP-1 수용체 작용제의 초기 과다 방출이 발생하지 않으면서도 방출 지연(lag phase) 문제가 없으며 장기간 지속방출이 가능하고 생체이용률이 우수한 효과를 나타낸다.
PLGA의 고유점도(intrinsic viscosity)는 클로로포름에 0.1%(W/V)의 농도로 용해시킨 후 25℃에서 우베로오데 점도계를 이용하여 측정된 점도이다.
저점도 PLGA는 락타이드와 글라이콜라이드의 몰 비율이 40-80 : 20-60일 수 있다. 일 실시예에서, 락타이드와 글라이콜라이드의 몰 비율은 예컨대 45-70 : 30-55, 55-70 : 30-45 또는 45-55 : 45-55이다.
저점도 PLGA 시판품은 Evonik사의 RG502, RG502H, RG752H 및 RG752S가 있다. 본 명세서에서 RG502H를 PLGA50A로도 표기한다.
고점도 PLGA는 락타이드와 글라이콜라이드의 몰 비율이 40-80 : 20-60일 수 있다. 일 실시예에서, 락타이드와 글라이콜라이드의 몰 비율은 예컨대 40-75 : 25-60, 45-70 : 30-55, 55-70 : 30-45 또는 45-55 : 45-55이다. 일 실시예에서 고점도 PLGA로 락타이드 대 글라이콜라이드의 몰 비율이 45-55 : 45-55인 PLGA 1종과 락타이드 대 글라이콜라이드의 몰 비율이 60-80 : 20-40인 PLGA 1종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다. 일 실시예에서 고점도 PLGA로 고점도 PLGA-1과 고점도 PLGA-2의 혼합물을 사용할 수 있다.
고점도 PLGA 시판품은 Evonik사의 RG503, RG503H, RG653H, RG753H, RG753S, RG504H 등이 있다. 본 명세서에서 RG503H를 PLGA50B로도, RG504H를 PLGA50C로도, RG653H를 PLGA65B로도, RG753H를 PLGA75B로도 표기한다.
폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)는 서방형 미립구 전체 중량%의 88 내지 97 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 서방형 제제는 유효성분 및 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)이외에 코팅 물질, 첨가제, 부형제 등을 더 포함할 수 있다.
일 실시예에서 서방형 제제는 3 내지 12 중량%의 세마글루타이드, 터제파타이드, 또는 이들 중 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 88 내지 97 중량%의 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드), 및 코팅 물질, 첨가제 또는 부형제 등을 포함할 수 있다.
서방형 미립구는 라이신으로 코팅된 것일 수 있고, 서방형 미립구에 코팅된 라이신은 코팅전 서방형 미립구 100 중량부에 대하여 0.01 내지 5, 0.01 내지 3, 0.01 내지 1, 0.1 내지 1 중량부, 0.2 내지 0.8 또는 0.4 내지 0.6 중량부 포함된 것일 수 있다.
본 발명의 서방형 미립구가 포함된 서방형 제제는 투여 대상에 따라 1회 투여로 1개월 이상 약효가 지속될 수 있다. 본 발명의 서방형 제제는 대상에 1개월, 1.5개월, 2개월, 2.5개월 또는 3개월 간격으로 투여될 수 있다.
본 발명의 서방형 미립구 또는 이를 포함하는 서방형 제제는 Sprague Dawley Rat(S.D Rat, S.D 랫트)에 투여된 후 GLP-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 24시간 이내에 5% 이하로 방출되며, 1주 이내에 10% 이상 또는 9일 이내에 20% 이상 또는 2주 이내에 50% 이상 방출될 수 있다.
본 발명의 서방형 미립구 평균 입도(Mean Diameter)는 5 내지 50μm, 5 내지 40μm, 5 내지 30μm, 10 내지 50μm, 10 내지 40μm, 10 내지 30μm 10 내지 25μm, 15 내지 50μm, 15 내지 40μm, 15 내지 30μm 또는 15 내지 25μm일 수 있다.
서방형 미립구의 스팬 값(Span value)은 2 이하이며, 보다 구체적으로 0.1 내지 2, 0.1 내지 1.8, 0.3 내지 2, 0.3 내지 1.8, 0.5 내지 2, 0.5 내지 1.8, 0.8 내지 2, 0.8 내지 1.8, 1 내지 2, 1 내지 1.8 또는 1 내지 1.6 이다.
서방형 미립구 또는 이를 포함하는 서방형 제제는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 약제의 제형화에 통상적으로 사용되는 첨가제와 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 서방형 제제는 폴리비닐알콜, 알부민, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 보호콜로이드를 추가로 포함할 수 있다. 보호콜로이드 물질은 GLP-1 수용체 작용제가 포함된 미립구의 간의 응집을 방지하고, 분산성을 개선시키는 역할을 한다. 보호콜로이드는 서방형 제제 전체 중량 대비 0.02 내지 1.0 중량%인 것이 바람직하다.
본 발명은 상기 서방형 미립구 또는 이를 포함하는 서방형 제제를 포함하는 당뇨, 비만, 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH) 또는 퇴행성 뇌질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
퇴행성 뇌질환은 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 루게릭병, 크로이츠펠트-야콥병, 뇌졸중 및 다발성 경화증으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
서방형 미립구는 GLP-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)를 빙초산에 용해시키고 초음파 분무 노즐을 이용하여 분사한 후 건조 공기를 이용하여 용매를 휘발시켜 제조될 수 있다.
본 발명은 약물의 초기 과다 방출(initial burst)이 없고 장기간 지속 방출이 가능하면서도 방출 지연(lag phase) 문제가 없고 생체이용률이 우수한 서방형 미립구의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 서방형 미립구의 제조 방법은 GLP-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)를 유기 용매에 용해하여 혼합용액을 제조하는 단계; 및 혼합용액을 건조하여 서방형 미립구를 얻는 단계를 포함한다.
서방형 제제의 제조 방법에 있어서, GLP-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 용해되는 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)의 종류는 서방형 미립구에 대해 전술한 것과 동일하다.
서방형 미립구의 제조 방법에 있어서, GLP-1 수용체 작용제와 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)의 중량비는 제조된 서방형 미립구 내 GLP-1 수용체 작용제의 함량이 3 내지 12 중량%가 되도록 적절하게 조절될 수 있다.
유기 용매는 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 메틸에틸케톤, 탄소 수 1 내지 5의 알코올, 빙초산, 개미산, 다이메틸설폭시드, 및 n-메틸피롤리돈로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 이들의 혼합 용매일 수 있으며, 바람직하게는 빙초산일 수 있다.
본 발명의 서방형 제제의 제조 방법에 있어서, 혼합용액을 건조하여 미립구를 얻는 방법으로 분무 건조법을 이용할 수 있다.
분무 건조법은 상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)가 용해된 혼합용액을 분무 건조기에 5 내지 20 mL/분, 5 내지 15 mL/분 또는 5 내지 10 mL/분의 유속으로 공급하고, 100 내지 200℃ 100 내지 150℃또는 120 내지 150℃의 건조 공기를 공급하여 수행하는 것일 수 있다. 또한, 분무건조기의 주파수는 40 내지 80kHZ, 50 내지 70kHZ 또는 55 내지 75kHz일 수 있고, 바람직하게는 60kHZ일 수 있다.
본 발명의 서방형 제제의 제조 방법은 상기 혼합용액을 건조하여 미립구를 얻는 단계 이후에 상기 건조된 미립구를 라이신염산염이 용해된 수용액에 현탁하여 라이신 코팅하는 단계를 더 포함할 수 있다.
라이신염산염이 용해된 수용액은 1%(W/V) 폴리비닐알콜이 더 포함된 것일 수 있다.
본 발명은 상기 서방형 미립구 또는 이를 포함하는 서방형 제제를 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨, 비만, 비알코올성 지방간염 또는 퇴행성 뇌질환의 치료방법을 제공한다.
퇴행성 뇌질환은 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 루게릭병, 크로이츠펠트-야콥병, 뇌졸중 및 다발성 경화증으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 서방형 미립구 또는 이를 포함하는 서방형 제제는 경구 또는 비경구 경로로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 정맥 투여, 피하 투여, 근육 투여, 복강내 투여 등과 같은 비경구 경로로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 서방형 미립구 또는 서방형 제제의 유효 투여량은 환자의 연령, 질병의 종류 및 정도, 환자의 상태 등에 따라서 적절하게 조절 가능하다. 예컨대 유효성분양 기준 1 내지 30 mg/week 일 수 있다. 상기 분량을 한 번에 투여하거나, 분량하여 투여될 수 있다.
이하, 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
실시예
1. 서방형 미립구의 제조
GLP-1 수용체 작용제인 세마글루타이드 또는 터제파타이드와 아래 표 1의 PLGA를 준비하였다.
구분 Poly(D,L-lactide-co-glycolide)(LA:GA) 고유점도(dL/g)
저점도 PLGA PLGA50A (50:50) 0.16 - 0.24
고점도 PLGA-1 PLGA50B (50:50) 0.32 - 0.44
고점도 PLGA-1 PLGA65B (65:35) 0.32 - 0.44
고점도 PLGA-1 PLGA75B (75:25) 0.32 - 0.44
고점도 PLGA-2 PLGA50C (50:50) 0.45 - 0.60
세마글루타이드 또는 터제파타이드와 PLGA를 glacial acetic acid에 완전하게 용해하여 혼합 용액을 얻은 후 스프레이 건조(Spray drying) 공정을 수행하여 서방형 미립구를 제조하였다.
스프레이 건조 공정은 제조된 혼합 용액을 액체 연동 펌프(Master flex, Peristaltic pump)를 이용하여 초음파노즐(Sonictopia, 60kHz)이 장착된 분무건조기(EIN System)에 7.5mL/min 유속으로 공급하고, 발진기(Sonictopia, 60kHz) 파워를 50~80% 사이로 조절하며 135℃의 건조 공기를 공급하여 수행하였다. 스프레이 건조 공정을 통해 제조된 미립구를 보호콜로이드로서 1%(W/V) 폴리비닐알콜 (Mitsubishi Chemical Corporation), 0.5M L-라이신염산염(Merck)을 함유하는 수용액에 분산하여 3시간 동안 교반하였다. 이후 여과 및 증류수 세척 과정을 거쳐 미립구를 회수하고 10% D-만니톨(ROQUETTE), 0.5% L-라이신염산염(Merck) 용액을 첨가하여 현탁한 다음 동결 건조하여 본 발명의 서방형 제제를 얻었다.
서방형 미립구 내 세마글루타이드와 PLGA의 조성은 다음 표 2의 실시예 1 내지 9 및 비교예 1 내지 4와 같고, 터제파타이드와 PLGA의 조성은 실시예 10 및 비교예 5와 같다. 실시예 7에서 고점도 PLGA(C)로 PLGA65B 및 PLGA75B를 각각 저점도 PLGA(A)와 같은 양으로 사용하였다.
구분 PLGA GLP-1 RA 약물%
(w/w)
저점도
PLGA(A)		 고점도
PLGA(B)		 고점도
PLGA(C)		 A:B:C
실시예1 PLGA50A PLGA50B PLGA50C 1:1:1 세마글루타이드 8.3
실시예2 PLGA50A PLGA50B PLGA65B 1:1:1 세마글루타이드 8.4
실시예3 PLGA50A PLGA50B PLGA65B 1:1:1 세마글루타이드 9.3
실시예4 PLGA50A PLGA50B PLGA65B 1:1:1 세마글루타이드 10.8
실시예5 PLGA50A PLGA50B PLGA75B 1:1:1 세마글루타이드 9.3
실시예6 PLGA50A PLGA50B PLGA65B 1:1:2 세마글루타이드 9.2
실시예7 PLGA50A PLGA50B PLGA65BPLGA75B 1:1:2 세마글루타이드 9.3
실시예8 PLGA50A PLGA50B PLGA65B 1:2:2 세마글루타이드 9.3
실시예9 PLGA50A PLGA50B PLGA65B 1:4:1 세마글루타이드 9.6
실시예10 PLGA50A PLGA50B PLGA65B 1:1:1 터제파타이드 11.3
비교예1 PLGA50A - - 1:0:0 세마글루타이드 7.9
비교예2 - PLGA50B - 0:1:0 세마글루타이드 9.3
비교예3 - PLGA50B PLGA65B 0:1:1 세마글루타이드 9.0
비교예4 - - PLGA65B 0:0:1 세마글루타이드 9.1
비교예5 - PLGA50B PLGA65B 0:1:2 터제파타이드 11.5
실시예 1 내지 10 및 비교예 1 내지 5의 미립구의 고점도 PLGA의 LA 및 GA의 비율 및 PLGA 전체 LA 및 GA의 비율은 다음 표 3과 같다.
구분 고점도PLGA의 LA:GA 전체PLGA의 LA:GA A:B:C
실시예1 50:50 50:50 1:1:1
실시예2 57.5:42.5 55:45 1:1:1
실시예3 57.5:42.5 55:45 1:1:1
실시예4 57.5:42.5 55:45 1:1:1
실시예5 62.5:37.5 58:42 1:1:1
실시예6 60:40 57.5:42.5 1:1:2
실시예7 63:37 60:40 1:1:2
실시예8 57.5:42.5 56:44 1:2:2
실시예9 53:47 52.5:47.5 1:4:1
실시예10 57.5:42.5 55:45 1:1:1
비교예1 - 50:50 1:0:0
비교예2 50:50 50:50 0:1:0
비교예3 57.5:42.5 57.5:42.5 0:1:1
비교예4 65:35 65:35 0:0:1
비교예5 60:40 60:40 0:1:2
2. 서방형 미립구의 입도 측정
실시예 1 내지 10 및 비교예 1 내지 5의 평균　입도(M.D)를 정량적으로 측정하였다. 50mL 코니칼 튜브에 미립구　180 mg과 1% PVA 10mL를 투입하여 1분간 초음파발생기에 넣고 분산시킨 후 입도분석장치(CILAS, French)에 넣고 입도를 측정하여 표 4에 나타내었다.
구분 입도(㎛)
실시예1 21.3
실시예2 18.7
실시예3 19.3
실시예4 21.8
실시예5 18.7
실시예6 22
실시예7 21.7
실시예8 22.6
실시예9 20.6
실시예10 20
비교예1 18.5
비교예2 20.9
비교예3 21.2
비교예4 21.3
비교예5 20.1
3. S.D 랫트에서의 서방형 제제에 대한 약동학 프로파일
8주령 S.D 랫트(n=5)에 본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 터제파타이드가 함유된 서방형 제제를 투여하여, 체내에서의 약물 방출 패턴을 평가하였다.
실시예 및 비교예의 미립구가 포함된 서방형 제제를 수컷 8주령 S.D. 랫트에 2mpk(Dose, mg/kg)의 약물농도로 피하주사(S.C) 한 후 시간에 따른 약물(세마글루타이드 또는 터제파타이드)의 혈중 농도를 관찰하였다. 주사 후 1시간, 3시간, 6시간, 24시간, 3일, 5일, 7일, 9일, 11일, 14일, 16일, 18일, 21일, 24일, 28일, 31일 및 35일차(total 17 point)에 경정맥에서 혈액을 0.5ml씩 채취하여 -80℃에 보관한 다음, 이 후 LC-MS/MS분석을 수행하였다.
표 5는 상대적인 AUC 값과 누적 방출률(총 방출량 대비 시간별 누적 방출량의 비율)을 나타낸 것으로, 시간에 따른 혈중 농도 그래프로부터 곡선하 면적(AUC, area under the curve)을 구한 후 약물만 투여한 경우에 대하여 계산한 AUC 값과 비교한 비율로 나타낸 상대적인 AUC 값으로 생체이용률을 평가하였다. 초기 과다 방출(initial burst) 및 방출 지연(lag phase) 현상은 누적 방출률을 사용하여 다음의 평가 기준에 따라 평가하였다.
* 평가 기준
1) 초기 과다 방출(initial burst) 평가: 1일(24시간) 이내 5% 이하인 경우에 대해 초기 과다 방출이 없다고 평가
2) 방출 지연(lag phase) 평가: 1주(7일)까지 10% 이상이고, 9일까지 20% 이상(또는, 10일까지 25% 이상)이며, 2주(14일)까지 50% 이상인 경우에 대해 방출 지연 문제가 없다고 평가
3) 생체이용률 평가: Relatvie AUC 값이 50% 이상인 경우 생체이용률이 높다고 평가
본 발명에 따른 실시예 1 내지 10의 서방형 제제는 50% 이상의 상대적인 AUC 값을 나타내었고(표 5 및 도 1a, 1b, 1c), 상기 평가 기준에 의해 생체이용률이 높다고 평가하였다. 또한, 초기 방출의 경우 5% 이하의 값을 나타내어 초기 과다 방출이 없었으며, 7일까지의 누적 방출률이 10% 이상이고, 9일까지의 누적 방출률이 20% 이상이며, 14일까지의 누적 방출률이 50% 이상을 나타내어 방출 지연 문제가 없는 서방형 제제임을 확인하였다(표 5 및 도 2).
그러나, 비교예 1의 서방형 미립구 제제의 경우에는 생체이용률이 높고 방출 지연 문제가 없었으나 실시예들과는 다르게 초기 방출이 과도하게 높아 문제가 되었으며, 비교예 2 내지 5의 경우에는 초기 과다 방출은 없었으나 생체이용률이 낮고 투여 후 일주일 이상의 방출 지연 현상이 나타난다는 문제가 있었다(표 5 및 도 1d).
구분 누적 방출률 (총 방출량 대비 시간별 누적 방출량) Relative AUC(%)
1일 7일 9일 14일 21일 28일
실시예1 1.8% 22.9% 42.9% 74.2% 97.3% 99.9% 53.5%
실시예2 1.2% 20.3% 34.5% 64.1% 91.0% 99.3% 52.0%
실시예3 0.8% 25.6% 37.1% 69.0% 95.2% 99.8% 60.9%
실시예4 4.6% 32.8% 47.7% 74.3% 96.3% 99.8% 68.4%
실시예5 2.5% 26.5% 37.3% 59.7% 84.6% 97.0% 63.1%
실시예6 1.1% 13.8% 26.0% 53.4% 87.5% 99.4% 51.1%
실시예7 1.6% 17.8% 32.9% 59.9% 83.0% 97.2% 53.0%
실시예8 1.7% 16.8% 31.4% 62.8% 91.3% 99.5% 55.4%
실시예9 1.6% 15.2% 27.7% 61.8% 95.4% 99.9% 55.7%
실시예10 1.5% 36.8% 43.9% 67.1% 92.1% 99.7% 67.4%
비교예1 6.8% 62.4% 79.6% 98.7% 100.0% 100.0% 56.8%
비교예2 1.3% 7.8% 16.8% 56.6% 94.4% 99.9% 32.0%
비교예3 0.7% 3.7% 6.6% 21.5% 55.6% 82.6% 46.4%
비교예4 1.8% 7.7% 10.5% 39.3% 67.5% 94.4% 28.5%
비교예5 0.8% 5.1% 12.6% 25.9% 61.5% 86.9% 45.8%
또한, 실시예 1 내지 10은 유사한 방출 패턴을 나타냈으므로 대표적으로 실시예 3을 선정하여 도 2에 나타내었다. 본 발명에 따른 실시예는 초기 방출이 높지 않으면서도 방출 지연의 문제도 없이 지속적인 방출이 나타내는 반면, 저점도 PLGA 만이 사용된 비교예 1은 실시예에 비하여 과도한 초기 방출과 짧은 방출기간이 나타났고, 고점도 PLGA 만이 사용된 비교예 2 내지 4는 1주일 이상의 방출 지연 현상이 나타남을 알 수 있다.
이후 진행되는 실험 또한 대표적으로 실시예 3을 선정하여 진행하였다.
4. 미니피그에서의 서방형 제제에 대한 약동학 프로파일
다음으로, 중대동물에서의 약동학 평가를 위하여 미니피그에 본 발명에 따른 실시예 3의 서방형 제제를 투여하여, 체내에서의 미립구 내 약물 방출 패턴을 평가하였다.
수컷 20-30kg의 SPF 미니피그에 0.08 mpk(Dose, mg/kg)의 약물농도로 피하주사(S.C) 후 시간에 따른 세마글루타이드의 혈중 농도를 관찰하였다. 주사 후 1시간, 6시간, 12시간, 24시간, 2일, 3일, 5일, 7일, 9일, 11일, 14일, 16일, 18일, 21일, 24일, 28일, 31일, 35일, 42일, 49일, 56일, 63일 및 70일차(total 23 point)에 경정맥에서 혈액을 2.5ml씩 채취하여 -80℃에 보관한 다음, 이 후 LC-MS/MS분석을 수행하였다.
그 결과는 도 3 및 도 4에서 확인할 수 있으며, 도 3은 세마글루타이드의 혈중 농도를, 도 4는 세마글루타이드의 누적 방출률을 나타낸다. 본 발명에 따른 결과를 통해서, 랫트보다 인체와 더 유사한 동물 모델인 미니피그에서도 초기 과다 방출 및 방출 지연 현상이 없음을 확인할 수 있으며, S.D 랫트에 비해 크기가 큰 미니피그에서의 세마글루타이드 방출 지속 기간이 더 늘어났음을 확인할 수 있었다. 또한, 이를 통해서 인체 투여 시 방출 지속 기간은 더욱 증가할 것임을 유추할 수 있다.
5. 항비만 유효성 평가
본 발명에 따른 실시예 3의 서방형 제제를 DIO(Diet induced obesity) 마우스 모델에 투여하여 항비만 유효성에 대해 확인하였다.
실험 동물은 16주령 수컷 C57BL/6J, C57BL/6J-DIO(The Jackson Laboratory(JAX), 새론바이오) 마우스를 사용하였다. 상기 마우스는 반입 후 정상식이(Regular chow diet, 5kcal % of fat, PicoLab, #5053, USA) 또는 고지방식이(high fat diet, 60kcal % of fat, Research diet, D12492, USA)를 물과 함께 충분히 공급하면서 온도 22±2℃, 습도 50±10%로 유지하였고, 12시간 명암(암: pm7~am7)을 자동 조절하며 개별 케이지에서 적응시켰다. 1주 적응 후 준비된 모든 개체에 투여 적응 실시하였고, 일 2회(오전 투여 시, 오후 모니터링 시) 임상 징후(활동성, 변 이상, 출혈, 상처, 기형, 피부, 모질, 안구 이상 등)를 관찰하였다.
체중 및 식이섭취량을 평가하기 위해 하기 표 6의 조건으로 8주간 약물을 투여하였고, 투여 시작과 함께 체중(FX-2000i, A&D company, 0.01~2200g) 및 식이섭취량(CSG201F, OHAUS, 0.1g~200g)을 매일 측정하였으며, 모든 결과 값은 평균값±표준오차로 표기하였고, 집단의 통계적 유의성은 시험물질 투여군 간의 independent t-test를 통해 산출하였다. 그 결과는 표 6에 나타냈다.
그룹(N=8) 식이 투여경로 약물농도
(mpk)		 투여주기
1. 정상
(Normal, vehicle)		 RC(Regular chow) S.C. - QD
2. 음성대조군
(DIO, Con(-), vehicle)		 60% HFD(High fat diet) S.C. - QD
3. 양성대조군
(DIO, Con(+), semaglutide)		 60% HFD S.C. 0.1 QD
4. 실시예3 60% HFD S.C. 4 Q3D
5. 실시예3 60% HFD S.C. 4 QW
6. 실시예3 60% HFD S.C. 4 Q2W
체중 측정 결과는 도 5a에 나타내었으며, 체중 증가율(△Body weight from baseline (vs Con(-)), %)은 도 5b에 나타내었다. 이는 약물 투여에 따른 체중 증체율(body weight change, %)을 음성대조군과 비교하여 계산한 결과이다.
도 5로부터 정상대조군과 음성대조군은 체중이 증가한 반면 양성대조군과 실시예 3(Q3D, QW, Q2W)은 음성대조군 대비 통계적으로 유의(p<0.05)하게 체중이 감소됨을 알 수 있었다. 더불어, 도 5를 참고하면, 양성대조군과 실시예3(Q3D, QW, Q2W)은 음성대조군 대비 통계적으로 유의(p<0.05)한 체중 감소율을 나타냄을 알 수 있었다.
또한, 식이섭취량(g)은 도 6에 나타내었다. 약물 투여 기간 동안 측정된 식이섭취량은 양성대조군 및 모든 평가약물 투여군에서 약물투여 직후 급격히 식이섭취량이 감소하였다가 점차 회복하였으나 음성대조군 대비 감소된 식이섭취량을 유지하였고, 음성대조군 대비 통계적으로 유의(p<0.05)한 식이섭취량 감소를 나타내었다.
이러한 결과들로부터 매일 투여하는 양성대조군에 비해 본 발명의 서방형 제제를 투여하면 최대 2주 1번 투여(마우스 기준)만으로도 유의미한 체중 감소 효과를 나타낼 수 있음을 알 수 있었다.
종합하면, 본 발명 서방형 제제는 약물의 초기 과다 방출 및 방출 지연 문제가 없고 장기간 지속 방출이 가능하며 생체이용률이 높은 제제임을 확인할 수 있었다.

Claims (14)

  1. GLP-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)(polylactide-co-glycolide, PLGA)를 포함하고,
    상기 GLP-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 전체 중량%의 3 내지 12 중량%로 포함되며,
    상기 PLGA는 고유점도가 0.14 내지 0.24 dL/g인 저점도 PLGA 1종 및 고유점도가 0.32 내지 0.60 dL/g인 고점도 PLGA 2종 이상의 혼합물인, 서방형 미립구.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 혼합물 내의 상기 저점도 PLGA 1종과 상기 고점도 PLGA 2종 이상의 중량비는 1: 0.2 내지 5인, 서방형 미립구.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 GLP-1 수용체 작용제는 세마글루타이드 또는 터제파타이드인, 서방형 미립구.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 고점도 PLGA 2종 이상은 락타이드 대 글라이콜라이드의 몰 비율이 45-55 : 45-55인 PLGA 1종 이상과 락타이드 대 글라이콜라이드의 몰 비율이 60-80 : 20-40인 PLGA 1종 이상인, 서방형 미립구.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)는 상기 서방형 미립구 전체 중량%의 88 내지 97 중량%인, 서방형 미립구.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 서방형 미립구는 상기 GLP-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 상기 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)를 빙초산에 용해시켜 혼합 용액을 제조하는 단계; 및 상기 혼합 용액을 초음파 분무 노즐로 분사한 후 건조 공기로 상기 빙초산을 휘발시켜 제조된 것인, 서방형 미립구.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 초음파 분무 노즐의 주파수는 40 내지 80kHZ인, 서방형 미립구.
  8. 청구항 1에 있어서, S.D 랫트 또는 미니피그에 투여된 후 상기 GLP-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 24시간 이내에 5% 미만으로 방출되고, 1주 이내에 10% 이상 또는 9일 이내에 20% 이상 또는 2주 이내에 50% 이상 방출되는, 서방형 미립구.
  9. 청구항 1에 있어서, 1개월 내지 3개월 간격으로 투여되는, 서방형 미립구.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 서방형 미립구는 평균 입도가 15 내지 25μm인, 서방형 미립구.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항의 서방형 미립구를 포함하는, 서방형 제제.
  12. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항의 서방형 미립구를 포함하는, 당뇨, 비만, 비알코올성 지방간염 또는 퇴행성 뇌질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 퇴행성 뇌질환은 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 루게릭병, 크로이츠펠트-야콥병, 뇌졸중 및 다발성 경화증으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인, 약학 조성물.
  14. GLP-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 3 내지 12 중량% 및 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드) 88 내지 97 중량%를 용매에 용해시켜 혼합 용액을 제조하는 단계; 및 상기 혼합 용액을 초음파 분무 노즐로 분사한 후 건조 공기로 상기 용매를 휘발시켜 미립구를 제조하는 단계를 포함하고,
    상기 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)는 고유점도가 0.14 내지 0.24 dL/g인 저점도 PLGA 1종 및 고유점도가 0.32 내지 0.60 dL/g인 고점도 PLGA 2종 이상의 혼합물인, 서방형 미립구 또는 서방형 제제의 제조 방법.
KR1020230184732A 2022-12-16 2023-12-18 Glp-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 미립구 및 이의 용도 Pending KR20240095076A (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2023397760A AU2023397760A1 (en) 2022-12-16 2023-12-18 Sustained-release microspheres including glp-1 receptor agonist or pharmaceutically acceptable salt thereof and use thereof
PCT/KR2023/020910 WO2024128882A1 (ko) 2022-12-16 2023-12-18 Glp-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 미립구 및 이의 용도

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020220177054 2022-12-16
KR20220177054 2022-12-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240095076A true KR20240095076A (ko) 2024-06-25

Family

ID=91711250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020230184732A Pending KR20240095076A (ko) 2022-12-16 2023-12-18 Glp-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 미립구 및 이의 용도

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20240095076A (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20250094594A (ko) 2023-12-18 2025-06-25 주식회사 포스테라헬스사이언스 활성형 미립자를 이용한 glp-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 장기 지속형 주사제 조성물 및 이의 제조 방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190125940A (ko) 2018-04-30 2019-11-07 주식회사 지뉴브 약물 함유 plga 미립구 및 그의 제조방법
KR20210005700A (ko) 2018-05-04 2021-01-14 노보 노르디스크 에이/에스 Gip 유도체 및 이의 용도

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190125940A (ko) 2018-04-30 2019-11-07 주식회사 지뉴브 약물 함유 plga 미립구 및 그의 제조방법
KR20210005700A (ko) 2018-05-04 2021-01-14 노보 노르디스크 에이/에스 Gip 유도체 및 이의 용도

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20250094594A (ko) 2023-12-18 2025-06-25 주식회사 포스테라헬스사이언스 활성형 미립자를 이용한 glp-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 장기 지속형 주사제 조성물 및 이의 제조 방법

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2134329B1 (en) Composition and microsphere for controlled-release of exendin, and method of preparing the same
KR102815534B1 (ko) 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 제제 조성물
EP0674506B1 (en) Controlled release growth hormone containing microspheres
EP3576771B1 (en) Compositions and methods for long term release of ganadotropin-releasing hormone (gnrh) antagonists
CA2624088A1 (en) Sustained release small molecule drug formulation
AU2016247206B2 (en) Compounds for the treatment of obesity and methods of use thereof
WO2006065951A2 (en) Sustained delivery formulations of octreotide compounds
KR20240095076A (ko) Glp-1 수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 미립구 및 이의 용도
JP4683319B2 (ja) 徐放性製剤用の分散剤
WO2022003662A1 (en) Low burst-release liraglutide depot systems
US20240374516A1 (en) Ready to use oral pharmaceutical suspension of dasatinib
KR20210147413A (ko) 글루카곤 유사 펩타이드 1 작용제 함유 제어방출 미립구 및 이의 제조방법
KR20210014086A (ko) 레보도파 유발 이상 운동증의 치료 또는 진행 억제용 약학 조성물
EP1778278B1 (en) Gonadotropin releasing hormone antagonists
AU2023397760A1 (en) Sustained-release microspheres including glp-1 receptor agonist or pharmaceutically acceptable salt thereof and use thereof
Angelucci et al. The action of caerulein on gastric secretion of the chicken
CA3148426A1 (en) Pharmaceutical composition for treating levodopa-induced dyskinesia or for suppressing progression thereof
US20240307504A1 (en) Intranasal formulations and delivery of somatostatin mimetics and uses thereof
WO2018139464A1 (ja) 低身長症治療剤
KR20240173188A (ko) 카그릴린타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방성 미립구 제제 및 이의 제조방법
KR20240173155A (ko) Glp-1 수용체 작용제, gip/glp-1 수용체 작용제 및/또는 glp-1/gip/gcg 수용체 삼중작용제를 포함하는 약학적 조성물
HK40034039A (en) Compounds for the treatment of obesity and methods of use thereof
JP2004517141A (ja) アルフゾシンおよびアポモルフィン含有有効成分の新規組合せ

Legal Events

Date Code Title Description
PA0109 Patent application

Patent event code: PA01091R01D

Comment text: Patent Application

Patent event date: 20231218

PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02011R01I

Patent event date: 20231218

Comment text: Patent Application

PG1501 Laying open of application