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KR20240090155A - 칸나비디올 및 기타 칸나비노이드의 알콕실화 - Google Patents

칸나비디올 및 기타 칸나비노이드의 알콕실화 Download PDF

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KR20240090155A
KR20240090155A KR1020247010032A KR20247010032A KR20240090155A KR 20240090155 A KR20240090155 A KR 20240090155A KR 1020247010032 A KR1020247010032 A KR 1020247010032A KR 20247010032 A KR20247010032 A KR 20247010032A KR 20240090155 A KR20240090155 A KR 20240090155A
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KR
South Korea
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cannabinoid
cannabinoids
alkoxylated
cbd
alkoxylation
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020247010032A
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English (en)
Inventor
사무엘 라하스키
킵 더글라스 샤프
알베르토 슬릭타
브리트니 히버트 프레스트리지
에밀리 매튜스 바커
라이언 리차드슨
Original Assignee
인도라마 벤처스 옥사이즈 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 인도라마 벤처스 옥사이즈 엘엘씨 filed Critical 인도라마 벤처스 옥사이즈 엘엘씨
Publication of KR20240090155A publication Critical patent/KR20240090155A/ko
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Abstract

본원은 일반적으로, 이중 금속 시아나이드(DMC) 촉매를 사용하는 알콕실화 칸나비노이드의 합성에 관한 것이다. 상기 절차는 온화한 반응 조건을 통해 높은 수율로 수분산성 버전 및 수용성 버전의 칸나비디올(CBD) 및 기타 칸나비노이드을 제조하기 위한 신규한 방법을 제공한다.

Description

칸나비디올 및 기타 칸나비노이드의 알콕실화
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 10월 7일에 출원된 미국 가특허출원 제63/253,193호에 대해 우선권을 주장한다. 상기 출원은 인용에 의해 본원에 포함된다.
기술분야
이중 금속 시아나이드(DMC) 촉매를 사용하여 칸나비디올(CBD) 및 기타 칸나비노이드를 알콕실화하는 방법이 개시된다. 전통적인 알콕실화 촉매(예를 들면, 알칼리성 촉매 또는 산성 촉매)와 관련된 문제를 회피하는 상기 알콕실화 방법이 본원에 기재되어 있으며, 이는 DMC 촉매의 사용이 알콕실화 칸나비노이드 화합물의 제조에 중요하다는 것을 입증한다.
칸나비노이드는, 수면, 식욕, 감정 조절 및 기억을 포함하는 다양한 신체 기능 및 과정을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 체내 칸나비노이드 시스템에 미치는 영향으로 인해, 임상 시험에서 인기를 얻고 있다. 특성 확인된 칸나비노이드 수용체들 중 일부에는 G 단백질 결합 수용체인 CB1 및 CB2가 포함된다. 상기 두 수용체는, 중추 신경계 내부 및 외부에서 발생하여, 칸나비노이드-유발 면역 억제, 신경 전달 물질의 조절 및 면역계의 기능과 관련된 가능한 항염증 효과를 돕는 것으로 밝혀졌기 때문에, 체내 칸나비노이드 시스템에 중요하다. 세포 주변에 위치한 이러한 고친화성 칸나비노이드 수용체는 칸나비노이드 화합물에 대한 특정 결합 부위를 가지며, 이러한 칸나비노이드 작용제는, 결합되면 상기 열거된 생리학적 반응 및 잠재적으로 더 많은 반응을 유도한다.
이러한 칸나비노이드 수용체 작용제들 중 칸나비디올(CBD)은, 이의 풍부함 및 인간에 대한 비-정신 자극성 효과로 인해 종종 연구되어 왔다. CBD는 일반적으로 칸나비스 식물에서 추출할 수 있는 칸나비노이드-어레이의 가장 큰 부분이다. CBD는, 화학식((2-[1R-3-메틸 6-(1 메틸에테닐]-2-사이클로헥센-1-일]-5-펜틸-1,3-벤젠디올))로 이루어지는 피토칸나비노이드이며, 신체 전체의 항상성을 유지하는 데 관여하는 인체의 체내 칸나비노이드 시스템에서 중요하면서도 복잡한 역할을 한다.
정제된 CBD 용액의 사용은 (위약에 비한) 발작 횟수의 극적인 감소를 보여 주었으며, 드라베 및 레녹스-가스토(Dravet and Lennox-Gastaut) 증후군 환자를 위한 자연 유래 의학적 옵션으로서의 잠재적인 용도를 보여준다. CBD의 다른 의학적 용도는 만성 통증부터 중독까지 다양하며, 이는 CBD를 연구되는 가장 다재다능한 천연 유래 의약 화합물들 중 하나가 되게 한다.
CBD 및 기타 칸나비노이드의 임상적 중요성으로 인해, 모든 칸나비노이드의 수용성을 높이는 것이 매우 중요하며, 수용성은 궁극적으로는 체내 칸나비노이드 시스템의 생체 이용률에 영향을 미친다. 이러한 친유성 칸나비노이드 화합물의 수용성이 연구되어 왔으며, 수용성이 매우 낮은 것으로 나타났다(2 내지 10ug/mL). 칸나비노이드의 소수성 및 친유성 성질은 일반적으로, 칸나비노이드의 생체 이용률이 부족하여 궁극적으로는 약물로서의 잠재적인 치료 효과를 제한한다. 이러한 이유로 (i) 화학 반응(예를 들면, 알콕실화)을 그리고/또는 (ii) 화학적으로 변경된 칸나비노이드를 수용성 향상제로서 사용하는 유화를 통해 CBD 및 기타 칸나비노이드 종의 수용성을 증가시키는 것이 유리하다.
알콕실화, 특히 에톡실화는 소수성 지방 분자의 수용성을 증가시키는 일반적인 방법이다. 예를 들면, 지방-알코올 또는 노닐-페놀 에톡실레이트는 일반적으로, 촉매 개시제의 존재 하에, 에틸렌 옥사이드(EO), 프로필렌 옥사이드(PO) 및 부틸렌 옥사이드(BO)를 포함하는 중합 에폭사이드를 통해 대량의 상업적인 양으로 제조된다. 일반적인 개시제는 활성 유리 수소, 예를 들면, 1급 또는 2급 하이드록실 관능 그룹 또는 페놀 그룹을 함유하며, 이는 알칼리성 촉매를 사용하여 촉매될 수 있다. 수산화칼륨 및 수산화나트륨을 포함하는 일반적인 알칼리성 촉매는 이들 활성 수소를 탈양성자화하여 매우 활성인 친핵성 개시 종을 생성한다. 에틸렌 옥사이드가 반응기에 첨가되면, 이들 활성 친핵체는 에폭사이드 단량체의 개환 중합을 거쳐 생성물인 알코올-에톡실레이트 또는 페놀-에톡실레이트를 생성한다. 예를 들면, 에폭사이드-대-개시제(예를 들면, 에틸렌 옥사이드 및 노닐페놀)의 몰비를 높이면 생성되는 생성물의 수용성이 증가하고, 상기 비의 임계값이 결정되고(노닐페놀의 경우 10:1) 극복되면, 소수성 화합물은 수용성 분자로 변경될 수 있다.
알칼리 촉매를 통한 알콕실화는 노닐페놀과 같은 소수성 화합물의 수용성을 증가시키는 일반적인 방법일 수 있지만, 이러한 합성 방법은 CBD 및 기타 칸나비노이드를 알콕실화하는 데 사용할 수 없는데, 알칼리 촉매가 CBD의 페놀 하이드록실 그룹을 퀴논 형태로 전환시키는 것으로 널리 공지되어 있기 때문이다. CN108426863B 및 WO2015158381A1 둘 다 CBD를 1가 양이온의 수산화물 형태(예를 들면, NaOH 또는 KOH)의 촉매에 노출시킴으로써 칸나비디올 퀴논 유도체가 제조됨을 입증한다. 퀴논 유도체의 형성은, CBD가, 이의 수용성을 증가시키는 필요한 에톡실화 반응을 진행하지 못하게 한다.
알칼리성 촉매는 지방 화합물의 에톡실레이트를 제조하는 데 가장 일반적으로 사용되는 방법이지만, 다른 방법, 특히 산 촉매도 존재한다. 예를 들면, 지방 알코올의 산 촉매된 에톡실화는 에톡실화된 알코올 생성물도 생성할 수 있다. 일반적인 산업적 산 촉매는 삼불화붕소이며, 이는 좁은 범위의 알코올 에톡실레이트를 만드는 것으로 알려져 있다. 좁은 범위의 에톡실레이트는 일반적으로 소량의 (i) 반응되지 않은 알코올 및 (ii) 높은 몰의 에톡시머로 분류된다. 에폭사이드-대-지방 알코올의 몰비가 동일한 넓은 범위의 에톡실레이트와 비교할 때, 좁은 범위의 에톡실레이트는, 소량의 (i) 반응되지 않은 알코올과 (ii) 높은 몰의 에톡시머의 결합으로 인해 일반적으로 물에 더 잘 용해된다.
불행하게도, 좁은 범위의 알콕시레이트를 제조하면 CBD의 수용성에 도움이 될 수 있지만, 삼불화붕소(및 이의 에테레이트)를 사용하면 CBD가 알콕실화되지 않는데, 이는 이러한 루이스산 촉매는 CBD를 다른 피토칸나비노이드, 특히 테트라하이드로칸나비놀(THC)로 전환시키는 것으로 널리 공지되어 있기 때문이다. CBD를 THC로 전환하면 피토칸나비노이드의 정신 활성이 증가할 뿐만 아니라(THC는 CB1 수용체에 대한 작용 효과로 인해 훨씬 더 정신 활성이 있는 것으로 널리 공지되어 있음) CBD의 에톡실화도 억제하여, 화학 과정을 방해하여 CBD의 수용성을 높인다.
CBD의 알콕실화는 전통적인 합성 절차 하에서는 일어날 수 없기 때문에, CBD의 수용성을 높이는 현재의 방법은 모든 칸나비노이드를 유화하거나 용해시키는 제형화 조제의 사용으로 제한된다. 이는 일반적인 관행이지만, 이러한 제형화 조제는 칸나비노이드 분자의 주어진 제형/레시피로의 로딩을 증가시키는 능력이 제한되어 있거나, 칸나비노이드를 (일반적으로는 팅크 형태인) 수성 매질에 용해시키기 위해 공용매(예를 들면, 에탄올)를 사용해야 한다.
따라서, 상기 최신 방법들과 관련된 문제를 겪지 않으면서 우수한 수율로 칸나비노이드를 알콕실화하는 신규한 방법을 제공하는 것이 매우 바람직하다.
본원은 (i) 이중 금속 시아나이드(DMC) 촉매의 존재 하에, 칸나비디올 및 기타 칸나비노이드의 알콕실화 방법의 방법론 및 타당성을 입증하는 한편, (ii) 생성되는 알콕실화 칸나비노이드의 향상된 수용성도 예시한다.
이중 금속 시아나이드(DMC) 촉매를 사용하면 상기 알칼리성 촉매 또는 산성 촉매를 사용할 때 발생하는 문제를 피할 수 있다. DMC를 촉매로 사용하면 칸나비노이드가 알콕실화를 거치게 하기 위한 올바른 조건이 충족되고, 다른 부반응(예를 들면, 퀴논 유도체화 또는 테트라하이드로칸나비노이드(THC)의 형성)이 발생할 가능성이 제한된다. DMC는, 루이스산으로 작용하는 것으로 알려졌기 때문에, 칸나비노이드의 알콕실화를 위한 올바른 조건을 제공할 수 있다는 것은 다소 놀라운 일인데, 이는 삼불화붕소 에테레이트(또한 루이스산임)가 상기 부반응의 발생을 선호하기 때문이다. DMC의 배위 및 삽입 메커니즘을 통해, DMC 촉매는 비교적 온화한 조건에서 칸나비노이드를 알콕실화하여 유용한 알콕실화 분자를 생성할 수 있다.
CBD 및 기타 칸나비노이드가 이러한 칸나비노이드 소수성 물질의 DMC-촉매된 알콕실화를 통해 알콕실레이트로 전환되는 방법이 개시된다. 모든 에톡실화 지방 화합물에서 예상되는 바와 같이, 알콕실화 칸나비노이드는, 알콕실화되지 않은 칸나비노이드에 비해 수용성이 증가되었다.
도 1은 CBD 및 e-CBD의 FTIR을 도시한다.
도 2는 CDCl3 중 CBD 및 e-CBD의 1H NMR을 도시한다.
도 3은 CBD-단리물 및 e-CBD의 GC-FID 크로마토그램을 도시한다.
본원의 주제는 일반적으로, 이중 금속 시아나이드(DMC) 촉매를 사용하여 알콕실화 칸나비노이드 소수성 분자, 예를 들면, 알콕실화 CBD를 생성하기 위한 올바른 조건이 충족되는 방법 및 방법론에 관한 것이다. 상기 방법은 (i) DMC 촉매, 알킬렌 옥사이드 및 칸나비노이드의 혼합물을 형성하는 단계 및 (ii) 상기 혼합물을, DMC 촉매를 활성화하고 칸나비노이드를 알콕실화하여 알콕실화 칸나비노이드를 형성하기에 충분한 조건으로 처리하는 단계를 포함한다.
이하의 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다.
용어 "포함하는(comprising)" 및 이의 파생어는 동일한 것들이 본원 명세서에 개시되어 있는지 여부에 관계없이 임의의 추가의 컴포넌트, 단계 또는 절차의 존재를 배제하고자 하는 것이 아니다. 의심의 여지를 피하기 위해, 용어 "포함하는"을 사용하여 본원에 청구되는 모든 조성물은, 달리 명시되지 않는 한, 임의의 추가의 첨가제 또는 화합물을 포함할 수 있다. 이와 대조적으로, 용어 "~로 필수적으로 구성되는"은, 본원 명세서에 나오는 경우, 작동성에 필수적이지 않은 임의의 다른 컴포넌트, 단계 또는 절차를 배제하며, 용어 "~로 구성되는"은, 사용되는 경우, 구체적으로 기술되거나 열거되지 않은 임의의 컴포넌트, 단계 또는 절차를 배제한다. 용어 "또는"은, 달리 명시되지 않는 한, 열거된 구성원들을 개별적으로 나타낼 뿐만 아니라 임의의 조합으로도 나타낸다.
관사 "a" 및 "an"은 상기 관사의 문법적 대상들 중 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)를 나타내기 위해 본원에서 사용된다. 예를 들면, "칸나비노이드(a cannabinoid)"는 하나의 칸나비노이드 또는 하나 초과의 칸나비노이드를 의미한다. 어구 "일 양태에서", "일 양태에 따르면" 등은 일반적으로, 상기 어구 뒤의 특정한 특징적인 구성, 구조 또는 특징이 본원의 적어도 하나의 양태에 포함되고, 본원의 하나 초과의 양태에 포함될 수 있음을 의미한다. 중요한 것은, 이러한 어구들이 반드시 동일한 양태를 나타내는 것은 아니다. 본원 명세서가 컴포넌트 또는 특징적인 구성이 특징을 포함할 수 있거나 가질 수 있다("may", "can", "could" or "might" be included or have a characteristic)고 기재하는 경우, 해당 특정 컴포넌트 또는 특징적인 구성은 상기 특징을 포함하거나 가질 필요는 없다.
본원에 사용되는 용어 "약"은 값 또는 범위의 가변도에 대해 허용할 수 있으며, 예를 들면, 이는 명시된 값 또는 명시된 범위 한계의 10% 이내, 5% 이내 또는 1% 이내일 수 있다.
범위 형식으로 표현되는 값은, 범위의 한계로 명시적으로 언급된 수치뿐만 아니라 해당 범위 내에 포함된 모든 개별 수치 또는 하위 범위도, 각각의 수치 및 하위 범위가 명시적으로 언급 것과 같이 포함하도록 유연한 방식으로 해석되어야 한다. 예를 들면, 1 내지 6의 범위는 하위 범위, 예를 들면, 1 내지 3, 2 내지 4, 3 내지 6 등을 그리고 상기 범위들 안에 포함된 개별 숫자들(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5 및 6)을 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위의 폭에 관계없이 적용된다.
용어 "바람직한" 및 "바람직하게는"은 특정 상황 하에 특정 이익을 제공할 수 있는 양태를 나타낸다. 그러나, 동일한 상황 또는 다른 상황 하에서는 다른 양태도 바람직할 수 있다. 또한, 하나 이상의 바람직한 양태의 언급은 다른 양태가 유용하지 않다는 것을 의미하지 않으며, 본 발명의 범위로부터 다른 양태를 배제하고자 하는 것도 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "칸나비노이드"는 칸나비스 속 식물에서 흔히 발견되는 분자 부류로부터의 화합물 및 이의 유도체(즉, 칸나비노이드와 유사한 구조를 갖지만, 자연에서는 발생하지 않는 관능 그룹을 적어도 하나를 포함하는 화학적 화합물)을 나타낸다. 칸나비노이드는 칸나비스 유형 식물의 유성 추출물일 수 있거나, 또는 순수 칸나비노이드 또는 합성 또는 칸나비노이드 유도체일 수 있다. 많은 칸나비노이드는 이들의 화학명에 "칸나비" 텍스트가 있어서 식별할 수 있다. 칸나비스로부터 단리된 적어도 113가지의 상이한 칸나비노이드가 있으며, 다양한(유사한 또는 상이한) 효과를 나타낸다.
본원의 맥락 내의 칸나비노이드의 예는 다음 분자들을 포함한다: 칸나비크로멘(CBC), 칸나비크로멘산(CBCA), 칸나비크로메바린(CBCV), 칸나비크롬바린산(CBCVA), 칸나비사이클롤(CBL), 칸나비사이클롤산(CBLA), 칸나비사이클로바린(CBLV), 칸나비디올(CBD), 칸나비디올 모노메틸에테르(CBDM), 칸나비디바린산(CBDA), 칸나비디오르콜(CBD-C1), 칸나비디바린(CBDV), 칸나비디바린산(CBDVA), 칸나비엘소산 B(CBEA-B), 칸나비엘소인(CBE), 칸나비엘소인산 A(CBEA-A), 칸나비게롤(CBG), 칸나비게롤 모노메틸에테르(CBGM), 칸나비게롤산(CBGA), 칸나비게롤산 모노메틸에테르(CBGAM), 칸나비게로바린(CBGV), 칸나비게로바린산(CBGVA), 칸나비노디올(CBND), 칸나비노디바린(CBDV), 칸나비놀(CBN), 칸나비놀 메틸에테르(CBNM), 칸나비놀-C2(CBN-C2), 칸나비놀-C4(CBN-C4), 칸나비놀산(CBNA), 칸나비디오르코올(CBN-C1), 칸나비바린(CBV), 칸나비트리올(CBT), 칸나비트리올바린(CBTV), 10-에톡시-9-하이드록시-델타-6a-테트라하이드로칸나비놀, 칸비시트란(CBT), 칸나비립솔(CBR), 8,9-디하이드록시-델타-6a-테트라하이드로칸나비놀, 델타-8-테트라하이드로칸나비놀(Δ8-THC), 델타-8-테트라하이드로칸나비놀산(Δ8-THCA), 델타-9-테트라하이드로칸나비놀(THC), 델타-9-테트라하이드로칸나비놀-C4(THC-C4), 델타-9-테트라하이드로칸나비놀산 A(THCA-A), 델타-9-테트라하이드로칸나비놀산 B(THCA-B), 델타-9-테트라하이드로칸나비놀산-C4(THCA-C4), 델타-9-테트라하이드로칸나비오르콜(THC-C1), 델타-9-테트라하이드로칸나비오르콜산(THCA-C1), 델타-9-테트라하이드로칸나비바린(THCV), 델타-9-테트라하이드로칸나비바린산(THCVA), 10-옥소-델타-6a-테트라하이드로칸나비놀(OTHC), 칸나비크로마논(CBCF), 칸나비푸란(CBF), 칸나비글렌돌, 델타-9-시스-테트라하이드로칸나비놀(시스-THC), 트라이하이드록시-델타-9-테트라하이드로칸나비놀(triOH-THC), 데하이드로칸나비푸란(DCBF) 및 3,4,5,6-테트라하이드로-7-하이드록시-알파-알파-2-트리메틸-9-n-프로필-2,6-메타노-2H-1-벤즈옥소신-5-메탄올.
칸나비노이드 유도체에는 11-하이드록시 유도체, 3-(1',1'-디메틸헵틸) 유도체, 9-치환 유도체, 1'-치환 유도체, 프로필 유사체, 데옥시 유도체 및 프로드럭 에스테르 유도체, 예를 들면, Δ9-THC 및 Δ8-THC가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 다른 유도체에는 지방족 측쇄, 예를 들면, 헵티닐, 헵테닐, 옥티닐, 옥테닐, 브로모헥시닐, 브로모헥세닐, 노니닐, 및 이중 또는 삼중 결합이 있는 기타 측쇄가 있는 칸나비노이드 유사체가 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "칸나비디올" 또는 "CBD"는 분말로 존재하는 CBD의 단리 형태를 나타내며, 일부 양태에서는 순도가 98% 초과이다.
대부분의 식물 유래 추출물 및 오일과 마찬가지로, 칸나비노이드 화합물은 이의 제한된 수용성에 대해 알려져 있어, 수성 매체에 용해되기 어렵게 한다. 수성 제형으로의 중량 분율에 대한 제한은 칸나비노이드 화합물의 성질 또는 적절한 제형 조제를 선택하는 제형 제작자의 능력에 따라 제한된다. 소수성 분자의 수용성을 증가시키는 몇 가지 일반적인 방법은 (i) 분자의 구조를 화학적으로 변경하거나 (ii) 제형화 조제가 사용되는 제형을 제조하는 것이다. 소수성 화합물을 화학적으로 변경하는 한 가지 방법은 (가능한 경우) 상기 화합물의 염을 생성하거나, (가능한 경우) 상기 화합물의 옥시알킬화 가능한 그룹을 알콕실화하는 것이다. CBD 및 기타 칸나비노이드 염의 형성은 일부 화학 수단을 통해 가능할 수 있지만, 본원은 이중 금속 시아나이드(DMC) 촉매의 존재 하에, 알킬렌 옥사이드, 예를 들면, 에틸렌 옥사이드(EO), 프로필렌 옥사이드(PO), 부틸렌 옥사이드(BO) 또는 이들의 혼합물을 사용하는 CBD 및 기타 칸나비노이드의 알콕실화에 의해 칸나비노이드의 구조를 변경하는 상이한 방법에 대해 집중한다. 생성되는 생성물은 증가된 또는 향상된 수용성을 나타내며, 따라서 다른 양태에서 본원은 알킬렌 옥사이드 및 DMC 촉매의 존재 하에 칸나비노이드를 알콕실화함으로써 칸나비노이드의 수용성을 향상시키는 방법을 제공한다. "향상된 용해도"는 본 발명의 알콕실화 칸나비노이드가 알콕실화되지 않은 전구체 칸나비노이드(즉, 알콕실화 전의 칸나비노이드)의 수용성에 비해 적어도 약 5% 또는 적어도 약 10%의 증가된 수용성을 가짐을 의미한다. 다른 양태에서, 상기 용어는 알콕실화되지 않은 전구체 칸나비노이드의 수용성에 비해 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 100%(2배)의 증가를 나타낸다. 다른 양태에서, 상기 증가는 알콕실화되지 않은 칸나비노이드의 수용성에 비해 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 8배 또는 적어도 10배이다. 다른 양태에서, 상기 증가는 적어도 15배이다. 각각의 가능성은 본원의 별도의 양태를 나타낸다.
상기 반응 조건을 사용하여 제조된 알콕실화 생성물은 칸나비노이드 출발 화합물과 알킬렌 옥사이드의 미리 결정된 몰비에 따라 성질이 크게 달라질 수 있다. 상기 출발물-대-알킬렌 옥사이드 몰비는 융점, 결정화도, 수용성 및 운점과 같은 성질을 결정하는 일반적인 방법이다. 본원의 목적을 위해, 상기 몰비는 알킬렌 옥사이드의 중합도 또는 폴리옥시-알콕사이드 값으로 나타낸다. 예를 들면, 에틸렌 옥사이드-대-칸나비노이드의 몰비가 각각 10-대-1인 경우, 폴리옥시에틸렌(POE) 값은 10(즉, (POE 10))으로 간주된다. 유사하게, POP 및 POB는 각각 상기 몰비의 폴리옥시프로필렌 및 폴리옥시부틸렌 반복을 나타낸다. 본원의 목적을 위해, POE, POP 및 POB 값은 단순화를 위해 가장 가까운 정수로 반올림되었다.
이중 금속 시아나이드(DMC) 촉매는 알킬렌 옥사이드와 유리 활성 수소(예를 들면, 지방 알코올 내 하이드록실 그룹의 수소)를 함유하는 화합물과의 사이의 반응을 촉매하는 데 사용될 수 있다. 이러한 반응의 키네틱은 알칼리성-촉매되는 시스템(즉, 수산화칼륨 및 수산화나트륨)의 알콕실화 키네틱에 비해 놀라울 정도로 빠르다. 사용되는 DMC 촉매의 양은 일반적으로 알콕실화 생성물의 백만 중량부당 촉매 중 금속의 중량부로 표현된다. 일 양태에 따르면, DMC 촉매의 농도는 약 5 내지 약 1,000ppm, 약 5 내지 약 500ppm 또는 약 5 내지 약 100ppm의 알콕실화된 생성물일 수 있다.
일 양태에서, DMC 촉매는 하기 화학식으로 나타내어질 수 있다:
Mb[M1(CN)r(X)t]c[M2(X)6]d·nM3 xAy
상기 화학식에서,
M 및 M3은 각각 금속이고;
M1은 M과 상이한 전이금속이고, 각각의 X는 M1 이온과 배위되는 시아나이드 이외의 그룹을 나타내고;
M2는 전이금속이고;
A는 음이온을 나타내고;
b, c 및 d는 정전기적으로 중성인 복합체를 반영하는 숫자이고;
r은 4 내지 6이고;
t는 0 내지 2이고;
x 및 y는 금속염 M3 xAy의 전하 균형을 맞추는 정수이고;
n은 0 또는 양의 정수이다.
상기 화학식은 DMC 촉매 착체에 종종 존재하는 중성 소형 유기 리간드 착화제, 예를 들면, t-부탄올의 존재를 반영하지 않는다.
M 및 M3 각각은 바람직하게는, Zn2+, Fe2+, Co+2+, Ni2+, Mo4+, Mo6+, Al+3+, V4+, V5+, Sr2+, W4+, W6+, Mn2+, Sn2+, Sn4+, Pb2+, Cu2+, La3+ 및 Cr3+로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, Zn2+가 바람직하다.
M1 및 M2는 바람직하게는 Fe3+, Fe2+, Co3+, Co2+, Cr2+, Cr3+, Mn2+, Mn3+, Ir3+, Ni2+, Rh3+, Ru2+, V4+, V5+, Ni2+, Pd2+ 및 Pt2+이다. 이들 중, M1 및 M2 금속으로서 +3 산화 상태인 것이 보다 바람직하다. Co3+ 및 Fe3+가 보다 더 바람직하고, Co3+가 가장 바람직하다.
적합한 음이온 A에는 할라이드, 예를 들면, 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 카보네이트, 시아나이드, 옥살레이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 퍼클로레이트, 이소티오시아네이트, 알칸설포네이트, 예를 들면, 메탄설포네이트, 아릴렌설포네이트, 예를 들면, p-톨루엔설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트(트리플레이트) 및 C1-4 카복실레이트가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 클로라이드 이온이 특히 바람직하다.
r은 바람직하게는 4, 5 또는 6, 바람직하게는 4 또는 6, 가장 바람직하게는 6이고; t는 바람직하게는 0 또는 1, 가장 바람직하게는 0이다. 대부분의 경우, r + t는 6이 된다.
c:d의 몰비는 유리하게는 약 100:0 내지 약 20:80, 보다 바람직하게는 약 100:0 내지 약 50:50, 보다 더 바람직하게는 약 100:0 내지 약 80:20이다.
사용될 수 있는 DMC 촉매의 구체적인 예는, 예를 들면, 미국 특허 제4,500,704호에 기재되어 있으며, 다음을 포함할 수 있다: 아연 헥사시아노페레이트(EH), 아연 헥사시아노페레이트(II), 니켈(II) 헥사시아노페레이트(II), 니켈(II) 헥사시아노페레이트(III), 아연 헥사시아노페레이트(III) 수화물, 코발트(II) 헥사시아노페레이트(II), 니켈(II) 헥사시아노페레이트(III) 수화물, 철 헥사시아노페레이트(III), 코발트(II) 헥사시아노코발테이트(III), 아연 헥사시아노코발테이트(II), 아연 헥사시아노망가네이트(II), 아연 헥사시아노크로메이트(III), 아연 요오도펜타시아노페레이트(III), 코발트(II) 클로로펜타시아노페레이트(II), 코발트(II) 브로모펜타시아노페레이트(II), 철(II) 플루오로펜타시아노페레이트(II), 아연 클로로브로모테트라시아노페레이트(III), 철(III) 헥사시아노페레이트(III), 알루미늄 디클로로테트라시아노페레이트(III), 몰리브덴(IV) 브로모펜타시아노페레이트(II), 몰리브덴(VI) 클로로펜타시아노페레이트(II), 바나듐(IV) 헥사시아노페레이트(II), 바나듐(V) 헥사시아노페레이트(III), 스트론튬(II) 헥사시아노망가네이트(III), 텅스텐(IV) 헥사시아노바나데이트(IV), 알루미늄클로로펜타시아노바나데이트(V), 텅스텐(VI) 헥사시아노페레이트(III), 망간(II) 헥사시아노페레이트(II) 및 크롬(III) 헥사시아노페레이트(III). 다른 시아나이드 착체, 예를 들면, Zn[Fe(CN)5NO], Zn3[Fe(CN)5NO2]2, Zn[Fe(CN)5CO], Zn(Fe(CN)5H2O), Fe[Fe(CN)5OH], Cr[Fe(CN)5NCO), Cr[Fe(CN)5NCS), Al(Co(CN)5CNO) 및 Ni3[Mn(CN)5CNS]2도 사용될 수 있다. 바람직하게는, 이중 금속 시아나이드 염은 아연 헥사시아노코발테이트이다.
일부 양태에서, DMC 촉매는 상기 언급한 바와 같이 소형 유기 리간드와 착화될 수 있다. 사용될 수 있는 유기 리간드는 알코올, 알데하이드, 케톤, 에테르, 아미드, 니트릴, 설파이드 및 이들의 혼합물을 포함한다.
적합한 알코올에는 모노알코올 및 다가알코올이 포함된다. 모노알코올의 예에는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 옥탄올, 옥타데칸올, 3-부틴-1-올, 3-부텐-1-올, 프로파길 알코올, 2-메틸-2-프로판올, 2-메틸-3-부틴-2-올, 2-메틸-3-부텐-2-올, 3-부틴-1-올, 3-부텐-1-올 및 1-t-부톡시-2-프로판올이 포함된다. 모노알코올에는 할로겐화 알코올, 예를 들면, 2-클로로에탄올, 2-브로모에탄올, 2-클로로-1-프로판올, 3-클로로-1-프로판올, 3-브로모-1-프로판올, 1,3-디클로로-2-프로판올, 1-클로로-2-메틸-2-프로판올, 및 니트로알코올, 케토-알코올, 에스테르-알코올, 시아노알코올 및 기타 불활성 치환 알코올이 포함될 수도 있다.
다가알코올의 예에는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 1,1,1-트리메틸올 프로판, 1,1,1-트리메틸올 에탄, 1,2,3-트리하이드록시부탄, 펜타에리트리톨, 자일리톨, 아라비톨, 만니톨, 2,5-디메틸-3-헥신-2,5-디올, 2,4,7,9-테트라메틸-5-데신-4,7-디올, 수크로스, 소르비톨, 알킬 글루코시드, 예를 들면, 메틸 글루코시드 및 에틸 글루코시드가 포함된다. 저분자량 폴리에테르 폴리올, 특히 당량이 약 350 이하, 보다 바람직하게는 약 125 내지 250인 것도 유용한 유기 리간드 착화제이다.
적합한 알데하이드에는 포름알데하이드, 아세트알데하이드, 부티르알데하이드, 발레르산 알데하이드, 글리옥살, 벤즈알데하이드 및 톨루산 알데하이드가 포함된다. 적합한 케톤에는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 3-펜타논 및 2-헥사논이 포함된다.
적합한 에테르에는 사이클릭 에테르, 예를 들면, 디옥산, 트리옥시메틸렌 및 파라포름알데하이드, 및 비사이클릭(acyclic) 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 1-에톡시 펜탄, 비스(베타클로로 에틸) 에테르, 메틸 프로필 에테르, 디에톡시 메탄, 알킬렌 또는 폴리알킬렌 글리콜의 디알킬 에테르(예를 들면, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 옥타에틸렌 글리콜 디메틸 에테르)가 포함된다.
아미드, 예를 들면, 포름아미드, 아세트아미드, 프로피온아미드, 부티르아미드 및 발레르아미드는 유용한 유기 리간드 착화제이다. 에스테르, 예를 들면, 아밀 포르메이트, 에틸 포르메이트, 헥실 포르메이트, 프로필 포르메이트, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 및 트리에틸렌 글리콜 디아세테이트도 사용될 수 있다. 적합한 니트릴에는 아세토니트릴 및 프로프리오니트릴이 포함된다. 적합한 설파이드에는 디메틸 설파이드, 디에틸 설파이드, 디부틸 설파이드 및 디아밀 설파이드가 포함된다.
바람직한 유기 리간드는 t-부탄올, 1-t-부톡시-2-프로판올, 당량이 약 75 내지 350인 폴리에테르 폴리올, 및 알킬렌 및 폴리알킬렌 글리콜의 디알킬 에테르이다. 특히 바람직한 착화제는 t-부탄올, 1-t-부톡시-2-프로판올, 당량이 125 내지 250인 폴리에테르 폴리올, 및 모노에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 또는 트리에틸렌 글리콜의 디메틸 에테르이다.
바람직하게는, 유기 리간드는 t-부탄올이다.
일 양태에 따르면, 알킬렌 옥사이드는 예를 들면, 에틸렌 옥사이드, 1,2-프로필렌 옥사이드, 2,3-프로필렌 옥사이드, 1,2-부탄 옥사이드, 2-메틸-1,2-부탄옥사이드, 2,3-부탄 옥사이드, 테트라하이드로푸란, 에피클로로하이드린, 헥산 옥사이드, 스티렌 옥사이드, 디비닐벤젠 디옥사이드, 글리시딜 에테르, 예를 들면, 비스페놀 A 디글리시딜 에테르 또는 기타 중합성 옥시란 및 이들의 혼합물일 수 있다. 하나의 바람직한 양태에 따르면, 알킬렌 옥사이드는 에틸렌 옥사이드, 1,2-프로필렌 옥사이드, 1,2-부탄 옥사이드 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본원 명세서에서, DMC 촉매는 출발물 화합물로서 칸나비노이드와 함께 사용된다. 알콕실화는 칸나비노이드, DMC 촉매 및 알킬렌 옥사이드를 조합하여 수행된다. 이어서, DMC 촉매는 알킬렌 옥사이드의 존재 하에 활성화된다. DMC 촉매가 활성화되면, 혼합물은 알킬렌 옥사이드를 중합하기에 충분한 조건으로 처리된다. 이러한 방식으로, 칸나비노이드는 원하는 길이의 폴리(옥시알킬렌) 쇄가 도입될 때까지 알콕실화된다. 예를 들면, DMC 촉매와 칸나비노이드(예를 들면, CBD)를 혼합하여 EO에 도입하면, 에톡실화-CBD가 형성된다.
칸나비노이드 및 알킬렌 옥사이드의 존재 하에 DMC 촉매를 활성화하기 위해, (i) 촉매 농도의 적절한 선택, (ii) 최적의 반응 온도 및 (iii) 칸나비노이드의 수분 함량을 포함하는 여러 반응 조건이 충족되어야 한다. 촉매를 칸나비노이드로 활성화하기 위해, 일 양태에서, (i) DMC 촉매의 로딩은 약 1 내지 1,000ppm, 보다 바람직하게는 약 20 내지 350ppm의 범위일 수 있다. 다른 양태에서, (ii) 반응 온도는 약 110 내지 160℃, 보다 바람직하게는 약 120 내지 140℃의 범위일 수 있다. 마지막으로, 일 양태에서 (iii) 칸나비노이드, 예를 들면, CBD의 수분 함량은 약 1,000ppm 미만, 보다 더 바람직하게는 약 400ppm 미만일 수 있다.
알콕실화는 먼저 칸나비노이드, DMC 촉매 및 알킬렌 옥사이드를 혼합하는 단계 및 상기 혼합물을 실온 또는 승온에서 일정 시간 기간 동안 방치함으로써 수행될 수 있다. 이들 물질들이 혼합되면, 일명 유도 기간이 발생하는데, 이 기간 동안 옥시알킬렌 반응이 매우 느리게 발생한다. 유도 기간은 사용되는 특정 DMC 촉매 및 온도에 따라 수 분 내지 수 시간까지 다양하다. 상기 유도 기간 동안 DMC 촉매가 활성화되고, 알킬렌 옥사이드의 빠른 중합이 시작된다.
일 양태에서, DMC 촉매, 칸나비노이드 및 알킬렌 옥사이드의 출발 혼합물은 압력 반응기에서 DMC 촉매와 칸나비노이드를 조합하고(또는 반응기에서 촉매를 형성하고), 이어서 반응기를 초기량의 알킬렌 옥사이드로 가압함으로써 편리하게 제조된다. 반응기의 압력이 거의 일정하거나 천천히 감소하는 것으로 나타나는 유도 기간이 이어진다. 유도 기간에 이어 빠른 중합이 개시되면 알킬렌 옥사이드가 소모됨에 따라 압력이 감소하는 것으로 입증되었다.
DMC 촉매, 칸나비노이드 및 알킬렌 옥사이드의 출발 혼합물은 촉매를 활성화하기 위해 임의의 편리한 온도, 예를 들면, 약 110 내지 약 160℃로 될 수 있으며, 이는 DMC 촉매가 활성화되면 중합을 수행하는데에도 적합하다.
원하는 알콕실화도(degree of alkoxylation)에 따라, 필요한 모든 알킬렌 옥사이드를 처음부터 반응기에 첨가할 수 있다. DMC 촉매가 활성화되면, 특히 고분자량 알콕실화 칸나비노이드를 제조할 때, 더 많은 알킬렌 옥사이드를 반응기에 첨가하는 것이 일반적으로 바람직하다. 알킬렌 옥사이드를 첨가하는 편리한 방법은 반응기를 알킬렌 옥사이드로 가압하고, 필요에 따라 알킬렌 옥사이드를 반응기에 공급하면서, 반응기 내부의 압력을 어느 정도 일정하게 유지하는 것이다. 다르게는, 임의의 추가의 알킬렌 옥사이드가 하나 이상의 개별 증분으로 공급될 수 있다.
공급되는 알킬렌 옥사이드의 총량은 원하는 생성물의 당량에 따른다. 본 발명은 칸나비노이드 화합물 당량당 적어도 약 1몰의 알킬렌 옥사이드를 중합하는 데 특히 적합하다. 유사하게는, 알킬렌 옥사이드의 선택은 알콕실화 생성물의 의도된 최종 용도에 크게 따른다. 일 양태에서, 칸나비노이드/DMC 촉매로 중합되는 알킬렌 옥사이드는 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 1,2-부틸렌 옥사이드 및 스티렌 옥사이드이다. 이들 알킬렌 옥사이드의 혼합물이 사용될 수 있으며, 이들 중 2종 이상이 순차 중합되어 블록 공중합체를 제조할 수 있다.
중합 반응은 연속적으로 또는 배취식으로 수행될 수 있다. 이러한 연속 공정에서, 칸나비노이드/DMC 촉매 혼합물은 연속 반응기, 예를 들면, 연속 교반 탱크 반응기(CSTR) 또는 관형 반응기에 연속적으로 공급된다. 알킬렌 옥사이드의 공급물이 반응기에 도입되고, 알콕실화 생성물이 연속적으로 제거된다.
일 양태에서, DMC 촉매는 지지될 수 있다. 지지된 DMC 촉매를 제조하는 한 가지 방법은, WO 01/04180에 기재된 바와 같이, 폴리카복실 또는 폴리카복실레이트 화합물의 존재 하에 촉매를 침전시키는 것이며, 상기 문헌은 이의 내용이 인용에 의해 본원에 포함된다. 지지된 DMC 촉매는 WO 99/44379 및 미국 특허 제6,348,565호에도 개시되며, 이들의 내용은 인용에 의해 본원에 포함된다.
상기 반응 조건으로부터 생성되는 알콕실화 생성물은, 하이드록실 값, 융점, 반응되지 않은 칸나비노이드(wt%), 운점(물 중 5wt%), pH(물 중 5wt%), 1H NMR-구조 분석 및 외관을 포함하는 일반적인 분석 기술을 사용하여 특성 확인할 수 있다. 칸나비노이드 및 이의 알콕실화된 형태들(예를 들면, 이하 실시예 1의 CBD 및 e-CBD) 사이의 비교는 표 1에서 이루어지며, 이는 (POE) 값이 12인 e-CBD가 에톡실화되지 않은 전구체와 비교하여 어떻게 다르게 거동하는지를 예시한다. 상기 성질들은 CBD의 당량과 관련하여 사용된 EO의 몰 수에 크게 따르지만, 수용성 또는 분산성 생성물을 얻기 위해, e-CBD의 EO 몰 수는 약 1 내지 100, 보다 바람직하게는 약 10 내지 25일 수 있다.
칸나비노이드의 알콕실화, 특히 DMC 촉매를 사용하여 CBD를 에톡실화하기 위한 촉매로서의 DMC의 사용은, CBD 및 e-CBD의 FTIR 및 1H NMR 스펙트럼을 통해 명백히 알 수 있는 바와 같이, CBD 분자의 구조 조성을 유지하는 것으로 나타났다(각각 도 1 및 도 2 참조). 다른 일반적인 알콕실화 방법론이 이러한 화합물의 분자 구조를 변경하는 것으로 입증되었기 때문에, 이는 놀라운 관찰이다.
(POE) 값이 7 내지 36인 생성물을 생성하기 위해 에폭사이드-대-칸나비노이드 출발물 화합물의 몰비를 변화시킴으로써 칸나비노이드의 친수성을 조정할 수 있다(표 2 참조). 알콕실화-CBD 화합물(실시예 1 내지 4)의 수용성은 실온(25℃) 및 생리학적(37℃) 온도에서 측정하였다.
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Figure pct00002
실시예 1
DMC촉매인, Covestro에서 상업적으로 입수 가능한 제품명 "ARCOL CAT. 3 DRY"(1부)를 소량의 용융된 칸나비디올(CBD 총량의 5 내지 10wt%)에 분산시킨 후, 남은 칸나비디올을 함유하는 Anton Parr 반응기에 첨가하였다(총 1,132부). 용액을 110℃로 가열하고 1시간 동안 진공을 가하여 용액으로부터 과량의 물을 제거하였다. 탈수가 완료되면, 질소 헤더를 가하고, 교반하면서 온도를 140℃로 올렸다. 상기 온도에서 에틸렌 옥사이드(207부)를 첨가하였다. 반응기 압력의 급격한 강하가 관찰된 후, 나머지 에틸렌 옥사이드(EO)를, 모든 EO(1,695부)가 빠르게 소모될 때까지 연속 첨가를 통해 첨가하였다. 그 후, 샘플을, 진공 스트리핑 및 질소 퍼지를 통해 탈취되는 110℃로 냉각하였다. (POE) 값이 12인 에톡실레이트의 일반적인 특성 확인에는 하이드록실 값(OH-값), 최종 생성물에 존재하는 유리 알코올의 양 및 수용성 측정이 포함되었다(표 1 참조).
실시예 2
DMC촉매인, Covestro에서 상업적으로 입수 가능한 제품명 "ARCOL CAT. 3 DRY"(1부)를 소량의 용융된 칸나비디올(CBD 총량의 5 내지 10wt%)에 분산시킨 후, 남은 칸나비디올을 함유하는 Anton Parr 반응기에 첨가하였다(총 1,333부). 용액을 110℃로 가열하고 1시간 동안 진공을 가하여 용액으로부터 과량의 물을 제거하였다. 탈수가 완료되면, 질소 헤더를 가하고, 교반하면서 온도를 140℃로 올렸다. 상기 온도에서 에틸렌 옥사이드(247부)를 첨가하였다. 반응기 압력의 급격한 강하가 관찰된 후, 나머지 에틸렌 옥사이드(EO)를, 모든 EO(1,041부)가 빠르게 소모될 때까지 연속 첨가를 통해 첨가하였다. 그 후, 샘플을, 진공 스트리핑 및 질소 퍼지를 통해 탈취되는 110℃로 냉각하였다. CBD-에톡실레이트(POE-7)의 특성 확인에는 수용성 및 운점이 포함되었다(표 2 참조).
실시예 3
DMC촉매인, Covestro에서 상업적으로 입수 가능한 제품명 "ARCOL CAT. 3 DRY"(1부)를 소량의 용융된 칸나비디올(CBD 총량의 5 내지 10wt%)에 분산시킨 후, 남은 칸나비디올을 함유하는 Anton Parr 반응기에 첨가하였다(총 1,333부). 용액을 110℃로 가열하고 1시간 동안 진공을 가하여 용액으로부터 과량의 물을 제거하였다. 탈수가 완료되면, 질소 헤더를 가하고, 교반하면서 온도를 140℃로 올렸다. 상기 온도에서 에틸렌 옥사이드(558부)를 첨가하였다. 반응기 압력의 급격한 강하가 관찰된 후, 나머지 에틸렌 옥사이드(EO)를, 모든 EO(3,925부)가 빠르게 소모될 때까지 연속 첨가를 통해 첨가하였다. 그 후, 샘플을, 진공 스트리핑 및 질소 퍼지를 통해 탈취되는 110℃로 냉각하였다. CBD-에톡실레이트(POE-24)의 특성 확인에는 수용성 및 운점이 포함되었다(표 2 참조).
실시예 4
DMC촉매인, Covestro에서 상업적으로 입수 가능한 제품명 "ARCOL CAT. 3 DRY"(1부)를 소량의 용융된 칸나비디올(CBD 총량의 5 내지 10wt%)에 분산시킨 후, 남은 칸나비디올을 함유하는 Anton Parr 반응기에 첨가하였다(총 1,333부). 용액을 110℃로 가열하고 1시간 동안 진공을 가하여 용액으로부터 과량의 물을 제거하였다. 탈수가 완료되면, 질소 헤더를 가하고, 교반하면서 온도를 140℃로 올렸다. 상기 온도에서 에틸렌 옥사이드(596부)를 첨가하였다. 반응기 압력의 급격한 강하가 관찰된 후, 나머지 에틸렌 옥사이드(EO)를, 모든 EO(6,164부)가 빠르게 소모될 때까지 연속 첨가를 통해 첨가하였다. 그 후, 샘플을, 진공 스트리핑 및 질소 퍼지를 통해 탈취되는 110℃로 냉각하였다. CBD-에톡실레이트(POE-36)의 특성 확인에는 수용성 및 운점이 포함되었다(표 2 참조).

Claims (12)

  1. 알콕실화 칸나비노이드의 제조방법으로서
    (i) 칸나비노이드, 알킬렌 옥사이드 및 이중 금속 시아나이드(DMC) 촉매의 혼합물을 형성하는 단계 및
    (ii) 상기 혼합물을, 상기 DMC 촉매를 활성화하고 상기 칸나비노이드를 알콕실화하여 알콕실화 칸나비노이드를 형성하기에 충분한 조건으로 처리하는 단계를 포함하는, 알콕실화 칸나비노이드의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 칸나비노이드가 칸나비스 유형 식물의 유성 추출물, 순수 칸나비노이드, 합성 칸나비노이드 또는 칸나비노이드 유도체인, 알콕실화 칸나비노이드의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 칸나비노이드가 델타-9-테트라하이드로칸나비놀(THC), 델타-8-테트라하이드로칸나비놀(THC), 칸나비디올(CBD), 칸나비노디올(CBND), 칸나비놀(CBN), 칸나비놀-C4(CBN-C4), 칸나비게롤(CBG), 칸나비크로멘(CBC), 칸나비사이클롤(CBL), 칸비바롤(CBV), 테트라하이드로칸나비바린(THCV), 칸나비디바린(CBDV), 칸나비크로메바린(CBCV), 칸비게롤 모노에틸 에테르(CBGM), 칸나비엘소인(CBE) 또는 칸나비트리올(CBT)인, 알콕실화 칸나비노이드의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 알킬렌 옥사이드가 에틸렌 옥사이드(EO), 1,2-프로필렌 옥사이드(PO), 1,2-부틸렌 옥사이드(BO) 또는 이들의 혼합물인, 알콕실화 칸나비노이드의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 칸나비노이드의 수분 함량이 약 1,000ppm 미만인, 알콕실화 칸나비노이드의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 DMC 촉매가 약 1 내지 1,000ppm의 범위의 양으로 존재하는, 알콕실화 칸나비노이드의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 DMC 촉매가 아연 헥사시아노코발테이트인, 알콕실화 칸나비노이드의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 칸나비노이드가 칸나비디올이고, 상기 알킬렌 옥사이드가 에틸렌 옥사이드이고, 상기 알콕실화 칸나비노이드의 폴리옥시에틸렌(POE) 값이 7 내지 36인, 알콕실화 칸나비노이드의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 칸나비노이드가 약 110 내지 160℃의 범위의 온도에서 알콕실화되는, 알콕실화 칸나비노이드의 제조방법.
  10. 칸나비노이드의 수용성을 증가시키는 방법으로서, 알킬렌 옥사이드 및 DMC 촉매의 존재 하에 칸나비노이드를 알콕실화하는 단계를 포함하는, 칸나비노이드의 수용성을 증가시키는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 알콕실화 후의 칸나비노이드의 수용성이 알콕실화 전의 칸나비노이드의 수용성에 비해 적어도 약 5% 증가되는, 칸나비노이드의 수용성을 증가시키는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 알콕실화 후의 칸나비노이드의 수용성이 알콕실화 전의 칸나비노이드의 수용성에 비해 적어도 약 100% 증가되는, 칸나비노이드의 수용성을 증가시키는 방법.
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