[go: up one dir, main page]

KR20240075764A - cMET 단백질을 분해하는 디그레이더 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

cMET 단백질을 분해하는 디그레이더 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20240075764A
KR20240075764A KR1020230163262A KR20230163262A KR20240075764A KR 20240075764 A KR20240075764 A KR 20240075764A KR 1020230163262 A KR1020230163262 A KR 1020230163262A KR 20230163262 A KR20230163262 A KR 20230163262A KR 20240075764 A KR20240075764 A KR 20240075764A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
oxo
methyl
piperidin
dioxopiperidin
pyrimidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
KR1020230163262A
Other languages
English (en)
Inventor
유혜동
신영준
김보경
김용환
신소현
양동식
국승훈
최서원
Original Assignee
주식회사 이노큐어테라퓨틱스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 이노큐어테라퓨틱스 filed Critical 주식회사 이노큐어테라퓨틱스
Publication of KR20240075764A publication Critical patent/KR20240075764A/ko
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

TPD 화합물을 개시한다.

Description

cMET 단백질을 분해하는 디그레이더 및 이를 포함하는 약학 조성물 {Degrader degrading cMET protein and a pharmaceutical compound comprising the same}
본 발명은 cMET 단백질에 결합하는 새로운 프로탁 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
프로탁(PROTAC)은 표적 단백질의 리간드와 E3 리가아제에 결합하는 리간드가 링커를 통해 연결된 이종이량체 분자이다. 프로탁은 양쪽 단백질에 동시에 결합하여 표적단백질을 E3 리가아제에 매우 근접하게 접근하도록 해주며, 이를 통해 E3 리가아제는 표적단백질을 기질로 인식하여 폴리유비퀴틴화 및 후속 프로테아좀 분해를 유발한다. 이러한 원리를 이용하여 특정 단백질을 세포 내에서 효과적으로 제거할 수 있으므로, 프로탁은 표적단백질의 기능을 연구할 수 있는 화학적 탐침으로 사용될 수 있을 뿐 아니라 더 나아가 질병의 치료제로서의 높은 잠재성을 지니고 있다. 프로탁이라는 용어 대신에 TPD (표적 단백질 분해: Targeted Protein Degradation) 라는 용어가 사용되기도 한다.
본 발명에서는 cMET 단백질에 결합하는 표적 단백질 결합 모이어티와 E3 리가아제 결합 모이어티를 제조하였으며, E3 리가아제 결합 모이어티와 cMET 단백질 표적 결합 모이어티를 링커를 통해 연결한 새로운 프로탁 화합물을 완성하게 되었다.
Taavi K Neklesa 등, "Targeted protein degradation by PROTACs"; Pharmacology & Therapeutics 174 (2017) 138-144
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 신규한 E3 리가아제 결합 모이어티와 cMET 단백질 표적 결합 모이어티를 링커를 통해 연결한 프로탁 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표현되는 TPD 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 1]
cMET 표적 단백질 결합 모이어티(P) - {링커(L)}p - E3 리가아제 결합 모이어티(E)
상기 식에서,
E3 리가아제 결합 모이어티(E)는 하기 화학식 2 내지 6 중 어느 하나로 표시되는 구조이고
cMET 표적 단백질 결합 모이어티(P)는 하기 화학식 7 내지 10 중 어느 하나로 표시되는 구조이며,
p은 0 또는 1의 정수이다(p가 0인 경우, P와 E는 직접 연결된다) :
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
상기 식에서, X는 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬옥시, 또는 산소 또는 질소를 포함하는 4원 내지 8원의 헤테로사이클릭이고,
Q1 내지 Q4는 각각 독립적으로 C-F, C-Cl, C-H, C-X 또는 N이며, 단 Q1 내지 Q4 중 적어도 어느 하나는 C-X이며,
Y는 수소, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1 내지 C6의 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬옥시이며,
Q5 및 Q6 중 어느 하나는 탄소원자이고, 다른 하나는 질소원자이며,
Z는 탄소원자 또는 질소원자이고,
R1은 수소, 니트로, 아미노, 카보닐, C1 내지 C6의 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 C1 내지 C6의 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이다.
본 발명에서, 상기 링커(L)의 일단은
(i) 상기 화학식 2의 구조 중 X를 대체하여 상기 화학식 1의 구조와 연결되거나,
(ii) 상기 화학식 2의 구조 중 X의 질소원자 또는 산소원자에 결합하여 상
기 화학식 2의 구조와 연결되거나,
(iii) 상기 화학식 3의 구조의 벤젠 고리에 직접 연결되거나,
(iv) 상기 화학식 4의 구조의 말단에 위치한 아미노기에 직접 연결되거나, 또는
(v) 상기 화학식 5의 구조의 트리아졸 고리에 직접 연결되거나,
(vi) 상기 화학식 6의 구조의 피리딘 고리에 직접 연결될 수 있고, 상기 링커(L)의 타단은 상기 화학식 7 내지 10 중의 어느 하나의 구조의 말단에 위치한 피페리딘 또는 피페라진에 연결된 화합물과 연결될 수 있다.
본 발명에서, 상기 링커(L)는
이거나,
하기 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 가질 수 있다:
상기 식에서, R2 및 R3는 각각 독립적으로 -(CH2)s-, -(CH2)t-[O(C2H4)]u-, -O-(CH2)-, -CH(OH)-피페라진, 피페리딘, 아제티딘, -(CH2)v-피페리딘, -(CH2)v-피페라진, 피페라진-(CH2)v-피페리딘, 피페라진-(CH2)v-모르폴린, 피페리딘-(CH2)v-모르폴린, 아제티딘-(CH2)v-피페라진, 아제티딘-(CH2)v-피페리딘, 벤젠-피페리딘, 벤젠-피페라진, -(CO)-피페리딘, -(CO)-피페라진, 벤젠, 트리아졸 또는 피롤리딘이고,
m, n, q, r, s, t, u, v, w는 각각 독립적으로 0 내지 7 중 어느 하나의 정수이다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 항암 조성물을 제공한다.
본 발명은 cMET 단백질에 결합하는 프로탁 화합물에 관한 것으로서, cMET 단백질에 결합하여 이를 분해할 수 있으므로 cMET 단백질과 관련있는 질병의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 우수한 항암 효과를 가지며, 또한 cMET 단백질의 분해를 유도하여 cMET과 관련 질병에 대한 치료 효과를 나타낼 수 있다.
도 1은 E3 리가아제 결합 모이어티, 링커 및 표적 단백질 결합 모이어티로 이루어지는 프로탁 화합물의 모식도이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 본 발명은 여러가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 의해 본 발명이 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위하여 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 발명의 명세서에서 어떤 구성요소를 '포함' 한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한, 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 프로탁은 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1]
cMET 표적 단백질 결합 모이어티(P) - [링커(L)]p - E3 리가아제 결합 모이어티(E)
본 발명에 따른 E3 리가아제 결합 모이어티의 기본골격은 하기 반응식 1 또는 반응식 2의 반응 단계를 거쳐 제조할 수 있다:
본 발명에 따른 E3 리가아제 결합 모이어티의 기본골격은 하기 반응식 1 또는 반응식 2의 반응 단계를 거쳐 제조할 수 있다:
[반응식 1]
[반응식 2]
상기 반응식 1 또는 2에서, X는 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 피페라진기 또는 C1 내지 C4의 알콕시이다. 다만, 설명의 편의를 위하여, 상기 반응식에서는 화학식 1의 화합물 중 Q1 내지 Q4에서 탄소에 결합될 수 있는 치환기의 표시를 생략하였고, R1 치환기 중에서는 수소 또는 메틸과 같이 간단한 치환기만을 대표적으로 표시하였다.
이하에서는, E3 리가아제 결합 모이어티 화합물의 구체적인 예를 실시예를 통하여 제조한다.
실시예 A : E3 리가아제 결합 모이어티 화합물의 제조
실시예 A-1 : 화합물 또는 의 제조 (반응식 1에 준하여 제조함)
1-1) 메틸 2-메틸-6-니트로벤조에이트 제조
실온에서, 아세톤 (100ml) 중의 2-메틸-6-니트로벤조산 (5g, 27.6 mmol) 용액에 K2CO3 (19.1g, 138 mmol)을 가하였다. 30분간 교반 후, 반응물에 요 오드화 메탄 (19.6g, 138 mmol)을 가하고, 6시간 동안 60℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다. (5.45g, 98%) MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [195.2].
1-2) 메틸 2-(브로모메틸)-6-니트로벤조에이트 제조
실온에서, ClCH2CH2Cl (100ml) 중의 메틸 2-메틸-6-니트로벤조에이트 (5.39g, 27.6 mmol) 용액에 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (7.39g, 41.4mmol) 및 벤조일 벤젠카보퍼옥소에이트 (0.67g, 7.26mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 붉은색이 사라지는 시점이 반응 완료 시점이다. 냉각 후, 반응물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 조 생성물을 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다. (7.34g, 98%) MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [274.4].
1-3) 메틸 2-포르밀-6-니트로벤조에이트 제조
실온에서, DCM (30ml) 중의 메틸 2-(브로모메틸)-6-니트로벤조에이 트 (580mg, 2.12mmol) 용액에 NMO (N-메틸모르폴린 N-옥사이드) (561mg, 4.87mmol) 및 4℃ 분자체를 순차적으로 가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 분자체를 여과하고, DCM (10ml)로 세척하였다. DCM 층을 물(50ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 흰색 고체로서 수득하였다.(350mg, 79.07%) MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [210.0].
1-4) 2-포르밀-6-니트로벤조산 제조
실온에서, THF (10ml) 중의 메틸 2-포르밀-6-니트로벤조에이트 (2g, 9.56mmol) 용액에 리튬(+1) 하이드록사이드 (1.15g, 47.8mmol) 수용액(10ml)을 가 하였다. 2시간 교반 후, 반응물을 감압 농축하여 THF를 건조시켰다. 0℃로 냉각 시킨 후, 반응물을 1N HCl로 산성화시켜 pH를 4로 조정하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (50ml)로 2회 추출하였다. 혼합한 에틸 아세테이트 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 농축시켜, 흰색 결정을 수득하였다(1.50g, 80.3%). MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [195.2].
1-5) 8-니트로프탈라진-1(2H)-온 제조
실온에서, 메탄올 (10ml) 중의 2-포르밀-6-니트로벤조산 (1.2g, 6.15mmol) 용액에 NH2NH2 일수화물 (417mg, 8.33mmol)을 가하였다. 30분간 교반 후, 반응물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축하였다. 잔사를 물(50ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (50ml)로 2회 추출하였 다. 혼합한 에틸 아세테이트 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 농축시켜, 흰색 결정 을 수득하였다(1g, 85.07%). MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [191.8].
1-6) 3-(8-니트로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 제조
DMF (1ml) 중의 8-니트로-1,2-디하이드로프탈라진-1-온 (60mg, 0.314mmol) 용액에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (90mg, 0.471mmol)과 K2CO3 (129mg, 0.942mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응물을 5시간 동안 85℃로 가열하였다. 냉 각 후, 반응물을 물(5ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (5ml)로 2회 추출하였다. 혼합한 에틸 아세테이트 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 흰색 결정으로 수득하였다(68mg, 71.7%). MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [302.6].
1-7) 3-(8-니트로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 제조
메탄올 (5ml) 중의 3-(8-니트로-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진2-일)피페리딘-2,6-디온 (25mg, 0.82mmol) 용액에 20mg의 10% Pd/C (습식) (5mg)을 가하고, 벌룬 내 수소 하에서 1시간 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 감압 농축하여, 표제 화합물을 99% 수율로 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [272.3].
실시예 A-2 : 화합물 또는 의 제조
2-1) 메틸 2-메틸-3-니트로벤조에이트 제조
실온에서, 아세톤 (100ml) 중의 2-메틸-3-니트로벤조 산 (5g, 27.6 mmol) 용액에 K2CO3 (19.1g, 138 mmol)을 가하였다. 30분간 교반 후, 반응물에 요 오드화 메탄 (19.6g, 138 mmol)을 가하고, 6시간 동안 60℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.(5.45g, 98%) MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [195.3].
2-2) 메틸 2-(브로모메틸)-3-니트로벤조에이트 제조
실온에서, ClCH2CH2Cl (100ml) 중의 메틸 2-메틸-3-니트로벤조에이트 (5.39g, 27.6 mmol) 용액에 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (7.39g, 41.4mmol) 및 벤조일 벤젠카보퍼옥소에이트 (0.67g, 7.26mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 붉은 색이 사라지는 시점이 반응 완료 시점이다. 냉각 후, 반응물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 조 생성물을 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.(7.34g, 98%) MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [274.4].
2-3) 메틸 2-포르밀-3-니트로벤조에이트 제조
실온에서, DCM (30ml) 중의 메틸 2-(브로모메틸)-3-니트로벤조에이 트 (580mg, 2.12mmol) 용액에 NMO (561mg, 4.87mmol) 및 4Å 분자체를 순차적으로 가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 분자체를 여과하고, DCM (10ml)로 세척하였다. DCM 층을 물(50ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 흰색 고체로서 수득하였다. (350mg, 79.07%) MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [210.0].
2-4) 2-포르밀-3-니트로벤조산 제조
실온에서, THF (10ml) 중의 메틸 2-포르밀-3-니트로벤조에이트 (2g, 9.56mmol) 용액에 리튬(+1) 하이드록사이드 (1.15g, 47.8mmol) 수용액(10ml)을 가 하였다. 2시간 교반 후, 반응물을 감압 농축하여 THF를 건조시켰다. 0℃로 냉각 시킨 후, 반응물을 1N HCl로 산성화시켜 pH를 4로 조정하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (50ml)로 2회 추출하였다. 혼합한 에틸 아세테이트 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 농축시켜, 흰색 결정을 수득하였다(1.50g, 80.3%). MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [195.2].
2-5) 5-니트로프탈라진-1(2H)-온 제조
실온에서, 메탄올 (10ml) 중의 2-포르밀-3-니트로벤조산 (1.2g, 6.15mmol) 용액에 NH2NH2 일수화물 (417mg, 8.33mmol)을 가하였다. 30분간 교반 후, 반응물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감 압 농축하였다. 잔사를 물(50ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (50ml)로 2회 추출하였 다. 혼합한 에틸 아세테이트 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 농축시켜, 흰색 결정을 수득하였다(1g, 85.07%). MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [191.8].
2-6) 3-(5-니트로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 제조
DMF (1ml) 중의 5-니트로프탈라진-1(2H)-온 (60mg, 0.314mmol) 용액 에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (90mg, 0.471mmol)과 K2CO3 (129mg, 0.942mmol)을 순 차적으로 가하였다. 반응물을 5시간 동안 85℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 물(5ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (5ml)로 2회 추출하였다. 혼합한 에틸 아세테이트 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 흰색 결정으로 수득하였다(68mg, 71.7%). MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [302.4].
2-7) 3-(5-아미노-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 제조
메탄올 (5ml) 중의 3-(5-니트로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘2,6-디온 (25mg, 0.82mmol) 용액에 20mg의 10% Pd/C (습식) (5mg)을 가하고, 벌룬 내 수소 하에서 1시간 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 감압 농축하여, 표제 화합물을 99% 수율로 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [272.3].
실시예 A-3 : 화합물 의 제조
3-1) 메틸 2-플루오로-6-메틸벤조에이트 제조
실온에서, 아세톤 (200ml) 중의 2-플루오로-6-메틸벤조 산 (10g, 64.9 mmol) 용액에 K2CO3 (44.8g, 324 mmol)을 가하였다. 30분간 교반 후, 반응물 에 요오드화 메탄 (46g, 324 mmol)을 가하고, 6시간 동안 60℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 여과하고, 감암 하에서 농축하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다. (11.2g, 수율 103%) MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [168.3].
3-2) 메틸 2-(브로모메틸)-6-플루오로벤조에이트 제조
실온에서, ClCH2CH2Cl (250ml) 중의 메틸 2-플루오로-6-메틸벤조에이 트 (21.2g, 126 mmol) 용액에 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (24.7g, 139mmol) 및 벤 조일 벤젠카보퍼옥소에이트 (1.53g, 6.30mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 붉은 색이 사라지는 시점이 반응 완료 시점이다. 냉각 후, 반응물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 조 생성물을 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다. (35g, 수율 112%) MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [245.9].
3-3) 메틸 2-플루오로-6-포르밀벤조에이트 제조
실온에서, DCM (280ml) 중의 메틸 2-(브로모메틸)-6-플루오로벤조에 이트 (35g, 142mmol) 용액에 NMO(24.9g, 212mmol)를 가하였다. 반응물을 4시간 동 안 실온에서 교반하였다. DCM 층을 물(200ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감 압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 흰색 고 체로서 수득하였다. (11.52g, 수율 45%) MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [183.1].
3-4) 2-플루오로-6-포르밀벤조산 제조
실온에서, THF (82ml) 중의 메틸 2-플루오로-6-포르밀벤조에이트 (11.5g, 63.2mmol) 용액에 리튬(+1) 하이드록사이드 (7.57g, 180mmol) 수용액 (41ml)을 가하였다. 4시간 교반 후, 반응물을 감압 농축하여 THF를 건조시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응물을 1N HCl로 산성화시켜 pH를 4로 조정하였다. 반응물 을 에틸 아세테이트 (100ml)로 2회 추출하였다. 혼합한 에틸 아세테이트 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 농축시켜, 흰색 결정을 수득하였다(10.4g, 97.8%). MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [168.8].
3-5) 8-플루오로프탈라진-1(2H)-온 제조
실온에서, 메탄올 (120ml) 중의 2-플루오로-6-포르밀벤조산 (10.4g, 61.9mmol) 용액에 NH2NH2 일수화물 (3.72mg, 61.9mmol)을 가하고, 16시간 동안 실온 에서 교반하였다. 흰색 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 수득한 흰색 결정을 100ml의 에틸 아세테이트(EA)로 슬러리화하고, 여과하여 흰색 결정을 수득 하였다(3.05g, 30%). MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [164.8].
3-6) 3-(8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 제조
0℃에서 DMF (5ml) 중의 8-플루오로프탈라진-1(2H)-온 (200mg, 1.22mmol) 용액에 NaH (60%, 53.6mg, 1.34mmol)을 가하고, 30분간 교반하였다. 이 용액에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (468mg, 2.44mmol)을 가하고 6시간 동안 교반하 였다. 물로 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트 (20ml)로 2회 추출하였다. 혼합한 에틸 아세테이트를 MgSO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마 토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 흰색 결정으로 수득하였다(70mg, 20.8%). MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [276.1].
실시예 A-4 : 화합물 의 제조
4-1) 메틸 5-플루오로-6-메틸벤조에이트 제조
실온에서, 메탄올 (60ml) 중의 3-플루오로-2-메틸벤조 산 (10g, 64.9 mmol) 용액에 황산 (2ml)을 가하였다. 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응물을 증발시키고, NaHCO3 및 에틸아세테이트(EA)로 추출하였 다. MgSO4로 건조시켰다. 조 생성물을 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다. (10.1g, 수율 92%) MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [168.3].
4-2) 메틸 2-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트 제조
실온에서, ClCH2CH2Cl (250ml) 중의 메틸 3-플루오로-2-메틸벤조에이 트 (10g, 59.5mmol) 용액에 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (15.9g, 89.2mmol) 및 벤조 일 벤젠카보퍼옥소에이트 (0.72g, 2.97mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응물을 16 시간 동안 가열 환류시켰다. 붉은 색이 사라지는 시점이 반응 완료 시점이다. 냉 각 후, 반응물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 조 생성물을 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다. (10.5g, 수율 71%) MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [245.9].
4-3) 메틸 3-플루오로-2-포르밀벤조에이트 제조
실온에서, DCM (200ml) 중의 메틸 2-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에 이트 (10g, 40.5mmol) 용액에 NMO (10.4g, 89mmol), 4Å 분자체를 가하였다. 반응 물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. DCM 층을 물(200ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화 합물을 수득하였다. (5.5g, 75%) MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [183.1].
4-4) 3-플루오로-2-포르밀벤조산 제조
실온에서, THF (68ml) 중의 메틸 3-플루오로-2-포르밀벤조에이트 (2.5g, 13.7mmol) 용액에 리튬(+1) 하이드록사이드 일수화물 (2.88g, 68.6mmol) 수 용액(41ml)을 가하였다. 4시간 교반 후, 반응물을 감압 농축하여 THF를 건조시켰 다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응물을 1N HCl로 산성화시켜 pH를 4로 조정하였다. 반 응물을 에틸 아세테이트 (100ml)로 2회 추출하였다. 혼합한 에틸 아세테이트 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 농축시켜, 흰색 결정을 수득하였다(2.5g, 108%). MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [168.8].
4-5) 5-플루오로-1,2-디하이드로프탈라진-1-온 제조
실온에서, THF:물=1:1 (70ml) 중의 3-플루오로-2-포르밀벤조산 (2.5g, 14.9mmol) 용액에 NH2NH2 일수화물 (1.22mg, 16.4mmol)을 가하고, 16시간 동 안 교반하였다. 혼합물을 pH 4로 산성화하고, 고체를 헥산으로 여과하였다. 진공 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다(1.3g, 53%). MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [165.3]
4-6) 3-(5-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일)피페리딘-2,6-디온 제조
0℃에서 DMF (10ml) 중의 5-플루오르-1,2-디하이드로로프탈라진- 1-온 (300mg, 1.83mmol) 용액에 LDA (리튬 디이소프로필 아마이드, 2.19mmol)을 가 하고, 30분간 교반하였다. 이 용액에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (526mg, 2.74mmol)을 가하고 6시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응이 완료되면, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(100ml)에 붓고, 6N HCl로 pH를 3~4로 조정하고, 그 후 에 틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 생성물을 헥산으로 재결정하고, 진공 건조하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [276.1].
실시예 A-5 : 화합물 의 제조
5-1) 메틸 4-플루오로-6-메틸벤조에이트 제조
실시예 4-1의 제조방법에 준하여, 4-플루오로-2-메틸벤조산으로부터 메틸 4-플루오로-2-메틸벤조에이트를 제조하였다.
5-2) 메틸 2-(브로모메틸)-4-플루오로벤조에이트 제조
실온에서, ClCH2CH2Cl (100ml) 중의 메틸 4-플루오로-2-메틸벤조에이트 (20g, 119mmol) 용액에 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (31.8g, 178mmol) 및 벤조일 벤젠카보퍼옥소에이트 (1.92g, 5.95mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 붉은색이 사라지는 시점이 반응 완료 시점이다. 냉각 후, 반응물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 생성물을 MPLC (HX/EA EA 0 -> 5%)로 정제하였다(22g, 수율 75%). MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [248.4].
5-3) 메틸 3-플루오로-2-포르밀벤조에이트 제조
실온에서, DCM (100ml) 중의 메틸 2-(브로모메틸)-4-플루오로벤조에 이트 (22g, 89mmol) 용액에 NMO (15.6mg, 134mmol) 및 4Å 분자체를 순차적으로 가 하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 분자체를 여과하고, DCM (50ml)로 세척하였다. DCM 층을 물(200ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 흰색 고체로 서 수득하였다. (12g, 73.98%) MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [183.2].
5-4) 4-플루오로-2-포르밀벤조산 제조
실온에서, THF (50ml) 중의 메틸 4-플루오로-6-포르밀벤조에이트 (12g, 65.9mmol) 용액에 리튬(+1) 하이드록사이드 (13.8g, 329mmol) 수용액(50ml) 을 가하였다. 2시간 교반 후, 반응물을 감압 농축하여 THF를 건조시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응물을 1N HCl로 산성화시켜 pH를 4로 조정하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (50ml)로 2회 추출하였다. 혼합한 에틸 아세테이트 층을 MgSO4로 건조 시키고, 감압 농축시켜, 흰색 결정을 수득하였다(10g, 90.3%). MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [169.2].
5-5) 6-플루오로-1,2-디하이드로프탈라진-1-온 제조
실온에서, 메탄올 (50ml) 중의 4-플루오로-2-포르밀벤조산 (6.78g, 40.3mmol) 용액에 NH2NH2 일수화물 (2.02g, 40.3mmol)을 가하였다. 30분간 교반 후, 반응물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감 압 농축하였다. 잔사를 물(150ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (150ml)로 2회 추출하 였다. 혼합한 에틸 아세테이트 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 농축시켜, 흰색 결정을 수득하였다(5.5g, 83.07%). MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [165.3].
5-6) 3-(6-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 제조
0℃에서 DMF (2ml) 중의 6-플루오르-1,2-디하이드로로프탈라진-1-온 (100mg, 0.609mmol) 용액에 소듐 2-메틸프로판-2-올레이트 (175mg, 0.914mmol)을 가하였다. 30분간 교반한 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (90mg, 0.471mmol)을 반응 혼합물에 가하고 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물(20ml)을 붓고, 에틸 아세테이트(20ml)로 2회 추출하였다. 결합된 에틸 아세테이트를 MgSO4 로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 흰색 결정으로 수득하였다(110mg, 65.5%). MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [276.6].
실시예 A-6 : 화합물 의 제조
6-1) 메틸 4-플루오로-6-메틸벤조에이트 제조
실시예 4-1의 제조방법에 준하여, 5-플루오로-2-메틸벤조산으로부터 메틸 5-플루오로-2-메틸벤조에이트를 제조하였다.
6-2) 메틸 2-(브로모메틸)-5-플루오로벤조에이트 제조
실온에서, ClCH2CH2Cl (100ml) 중의 메틸 5-플루오로-2-메틸벤조에이 트 (20g, 119mmol) 용액에 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (31.8g, 178mmol) 및 벤조일 벤젠카보퍼옥소에이트 (1.92g, 5.95mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 붉은 색이 사라지는 시점이 반응 완료 시점이다. 냉각 후, 반응물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 생성물을 MPLC (HX/EA EA 0 -> 5%)로 정제하였다(29g, 수율 98.8%). MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [248.4].
6-3) 메틸 5-플루오로-2-포르밀벤조에이트 제조
실온에서, DCM (100ml) 중의 메틸 2-(브로모메틸)-5-플루오로벤조에 이트 (29g, 117mmol) 용액에 NMO (20.6mg, 176mmol) 및 4Å 분자체를 순차적으로 가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 분자체를 여과하고, DCM (50ml)로 세척하였다. DCM 층을 물(200ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 흰색 고체로 서 수득하였다. (15g, 수율 70.16%) MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [183.2].
6-4) 5-플루오로-2-포르밀벤조산 제조
실온에서, THF (50ml) 중의 메틸 5-플루오로-2-포르밀벤조에이트 (15g, 82.3mmol) 용액에 리튬(+1) 하이드록사이드 (17.3g, 412mmol) 수용액(50ml) 을 가하였다. 2시간 교반 후, 반응물을 감압 농축하여 THF를 건조시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응물을 1N HCl로 산성화시켜 pH를 4로 조정하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (50ml)로 2회 추출하였다. 혼합한 에틸 아세테이트 층을 MgSO4로 건조 시키고, 감압 농축시켜, 흰색 결정을 수득하였다(12g, 86.67%). MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [169.2].
6-5) 7-플루오로-1,2-디하이드로프탈라진-1-온 제조
실온에서, 메탄올 (50ml) 중의 5-플루오로-2-포르밀벤조산 (8.16g, 48.5mmol) 용액에 NH2NH2 일수화물 (3.74g, 74.8mmol)을 가하였다. 30분간 교반 후, 반응물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감 압 농축하였다. 잔사를 물(150ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (150ml)로 2회 추출하 였다. 혼합한 에틸 아세테이트 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 농축시켜, 흰색 결 정을 수득하였다(6.5g, 81.59%). MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [165.3].
6-6) 3-(7-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 제조
0℃에서 DMF (5ml) 중의 7-플루오르-1,2-디하이드로로프탈라진-1-온 (500mg, 3.05mmol) 용액에 소듐 2-메틸프로판-2-올레이트 (586mg, 6.09mmol)을 가 하였다. 30분간 교반한 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (1.05mg, 5.48mmol)을 반응 혼합물에 가하고 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(50ml)로 2회 추출하였다. 결합된 에틸 아세테이트를 MgSO4 로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 흰색 결정으로 수득하였다(300mg, 35.78%). MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [276.6].
실시예 A-7 : 화합물 의 제조(반응식 2에 준하여 제조함)
7-1) 메틸 2-아세틸-6-플루오로벤조에이트 제조
톨루엔 (20ml) 중의 메틸 2-아세틸-6-플루오로벤조에이트 (1.12g, 4.81mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (1.91g, 5.29mmol) 용액에 테트라키스 (트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (557mg, 0.48mmol)을 가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 5ml의 1N-HCl을 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. (820mg, 수율 87%) MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [196.8].
7-2) 2-아세틸-6-플루오로벤조 산 제조
THF (20ml) 및 물 (10ml) 중의 메틸 2-아세틸-6-플루오로벤조에이트 (810mg, 4.13mmol) 용액에 LiOH (494mg, 20.6mmol)을 가하고, 실온에서 20시간 동 안 교반하였다. 용액을 1N-HCl로 산성화시켜 pH가 약 3이 되도록 하였다. 100ml EA를 가하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 농축하여 표제화합물을 수득하였다. (810mg 수율 108%) MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [183.1].
7-3) 8-플루오로-4-메틸프탈라진-1(2H)-온 제조
메탄올 (23ml) 중의 2-아세틸-6-플루오로벤조 산 (790mg, 4.34mmol) 용액에 히드라진 일수화물 (261mg, 5.20mmol)을 가하고, 16시간 동안 실온에서 교 반하였다. 침전물을 여과하고, ACN (아세토니트릴)로 세척하여, 표제 화합물을 흰색 고체로서 수득하였다. (612mg, 수율 79.2%) MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [179.1].
7-4) 7-4) 3-(8-플루오로-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6- 디온 제조
0℃에서 THF(30 ml) 중의 8-플루오로-4-메틸프탈라진-1(2H)-온(534 mg, 3 mmol) 용액에 1M-Lithium diisopropylamide (3.6 ml, 3.6 mmol)을 가하고, 20분간 교반하였다. 이 용액에 3-브로보피페리딘-2,6-디온(863 mg, 4.5 mmol)을 가 하고 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 농축하여 건조시켰다. 물(10 ml)를 넣고 1시간 교반 후, 1N-HCl로 산성화시켜 pH를 4로 조정하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하여, 표제 화합물을 흰색 고체로서 수득하였다(760 mg, 수율: 86.5 %). MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [289.8].
실시예 A-8 : 화합물 의 제조
8-1) 3-(8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-4-메틸-1-옥소프탈라진- 2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온의 제조
NMP (N-메틸-피롤리돈) (1mL) 중의 3-(8-플루오로-4-메틸-1-옥소프 탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (0.104 mmol), 2,4-디메톡시벤질아민 (0.207 mmol) 및 DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민) (0.312 mmol) 용액을 120℃에서 2시간 동안 마이크로파로 자극시켰다. 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피(C18, 물(0.1% FA) / ACN (0.1% FA), 구배)로 정제하여, 33mg의 흰색 고체를 수득하였다(33mg, 수 율 72 %). MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [437.0]
8-2) 3-(8-아미노-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온의 제조
톨루엔 (0.7mL) 중의 3-(8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-4-메틸-1-옥 소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (14mg, 0.032mmol)에 0.3ml 의 TFA (트리 플루오로아세트산)을 가하고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역 상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물(0.1% FA) / ACN (0.1% FA), 구배)로 정제하여, 7.5 mg 의 흰색 고체를 수득하였다 (7.5mg, 수율 82 %). MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [287.0]
실시예 A-9 : 화합물 의 제조
9-1) tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
6-플로오로-1,2-디하이드로프탈라진-1-온 (100mg, 0.36mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (81.2mg, 0.36mmol)를 NMP (1mL)에 용해시키고, 반응 혼합물에 DIPEA (5당량)을 가하고, 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물의 반응을 물로 종료시키고, EA로 추출하고, NH4Cl 포화 수용액 및 브라 인 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 반응 혼합물을 실리카에 로딩하고, MPLC로 분리하여(HX/EA 30% -> 50% for 10 min), 오일 생성물을 수득하였다(110mg, 수율 66%).
9-2) 3-(1-옥소-6-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-
디온의 제조
tert-부틸 4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로 프탈라진-6-일]피페라진-1-카복실레이트를 DCM (1ml) 중의 20% TFA 용액에 용해시 키고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 NaHCO3 포화 수용액으로 종료시키 고, EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 반응 혼합물을 MPLC (MC/ME Me 0 -> 10%)로 정제하였다. 흰색 고체의 생성물을 수득하였다 (40 mg, 수율 86%) MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [342.2].
실시예 A-10 : 화합물 의 제조
10-1) tert-부틸 4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하
이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일)피페리딘-
2,6-디온 (100mg, 0.36mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (81.2mg,
0.44mmol)를 NMP (1 mL)에 용해시키고, DIPEA (5 당량)를 반응 혼합물에 가하고, 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물의 반응을 물로 종료시키고, EA로 추출하고, NH4Cl 포화 수용액 및 브라인 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시 키고, 반응 혼합물을 실리카에 로딩하고, MPLC로 분리하여(HX/EA 30% -> 50% for 10 min), 오일로서 생성물을 수득하였다 (수율: 110mg, 66%).
10-2) 3-(1-옥소-7-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-
2,6-디온의 제조
tert-부틸 4-[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로 프탈라진-6-일]피페라진-1-카복실레이트(60mg, 0.14 mmol)을 DCM(1ml) 중의 20% TFA에 녹이고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 NaHCO3 포화 수용액으로 종료시키고, EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 반응 혼합물을 MPLC (MC/ME Me 0 -> 10%)로 정제하여, 생성물로서 흰색 고체를 수득하였다 (수율: 40 mg/ 86%). MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [342.2].
실시예 A-11 : 3-(8-메톡시-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디 온의 제조
화합물 의 제조
3-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일)피페리딘-2,6-디온(100mg, 0.36mmol)을 DMSO(1ml)에 녹이고, NaOMe(19.6mg, 0.36mmol)를 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 유기 용매를 제거하고, EA 및 물로 추출하였다. 혼합물을 MPLC로 정제하고, 생성물을 흰 색 고체로서 수득하였다(수율: 80mg / 76%). MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [288.2].
실시예 A-12 : 3-(7-메톡시-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디 온의 제조
화합물 의 제조
3-(7-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온(100mg, 0.36mmol)을 DMSO(1ml) 중에 용해시키고, NaOMe(19.6mg, 0.36mmol)를 반응 혼합물에 가하였다. 반흥 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 유기 용매를 제거 하고, EA 및 물로 추출하였다. 혼합물을 MPLC로 정제하고, 생성물을 흰색 고체로서 수득하였다. (수율: 78mg / 75%) MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [288.2].
실시예 A-13 : 3-(6-메톡시-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디 온의 제조
화합물 의 제조
3-(6-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온(100mg, 0.36mmol)을 DMSO(1ml) 중에 용해시키고, NaOMe(19.6mg, 0.36mmol)를 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 유기 용매를 제거 하고, EA 및 물로 추출하였다. 혼합물을 MPLC로 정제하고, 생성물을 흰색 고체로서 수득하였다. (수율: 80mg / 76%) MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [288.2].
실시예 A-14 : 3-(5-메톡시-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디 온의 제조
화합물 의 제조
14-1) 메틸 2-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트의 제조
실온에서 ClCH2CH2Cl (250 ml) 중의 메틸 2-메틸-3-메톡시벤조에이트 (11.7 g, 64.9 mmol) 용액에 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (11.5 g, 64.94 mmol) 및 벤조일 벤젠카보퍼옥소에이트 (786 mg, 3.24 mmol) 를 순차적으로 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 붉은색이 사라지는 시점이 반응 완료 시점 이다. 냉각 후, 반응물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 조생성물을 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다. (16.5 g, 98.2%) MS (ESI, m/z): [M+1]+= [259.4]
14-2) 메틸 2-포르밀-3-메톡시벤조에이트의 제조
DCM (300 mL) 중의 메틸 2-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트 (14.1 g, 54.1 mmol) 용액에 NMO (12.6 g, 108.1 mmol) 및 4Å 분자체 (50 g)을 실온에서 순차적으로 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 분자체를 여과하고, DCM (100 mL)로 세척하였다. DCM 층을 물(250 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물을 흰색 고체로서 수득하였다. (8.3 g, 80.01%) MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [195.0].
14-3) 2-포르밀-3-메톡시벤조산의 제조
THF (100 mL) 중의 메틸 2-포르밀-3-메톡시벤조에이트 (6.5 g, 33.6 mmol) 용액에 H2O (100 mL) 중의 리튬(1+) 하이드록사이드 (2.4 g, 100.5 mmol)를 실온에서 가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 감압 농축하여 THF를 증발시 켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응물을 1N HCl로 산성화하여 pH를 4로 조정하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(250 mL)로 2회 추출하였다. 결합된 에틸 아세테이트 층 을 MgSO4로 건조시키고, 감압 농축하여, 흰색 결정 을 수득하였다. (11.2g, 82.6%) MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [199.2].
14-4) 5-메톡시프탈라진-1(2H)-온의 제조
MeOH (20 mL) 중의 2-포르밀-3-메톡시벤조 산 (8.2 g, 45.5 mmol) 용액에 NH2NH2 일수화물 (10.3g, 342mmol)을 실온에서 가하였다. 2시간 동안 교반 한 후, 반응물을 감압 농축하고, 물(50 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 2 회 추출하였다. 결합된 에틸 아세테이트 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 농축하여 흰색 결정을 수득하였다. (9.2g, 76.35%) MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [176.9].
14-5) 3-(5-메톡시-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온의 제조
THF (250 mL) 중의 5-메톡시프탈라진-1(2H)-온 (5.1g, 28.9 mmol) 일부 현탁액에 1.0 M LDA (37.4 mL)를 0℃에서 적가하였다. 30분간 교반한 후, 3브로모피페리딘-2,6-디온을 반응물에 일부분씩 가하였다. 반응물을 80℃로 가열하 고, 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료되면, 반응물을 실온으로 냉각하고, 물 (100 ml)에 붓고, 6N HCl로 pH를 3~4로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔사를 MPLC로 정제하여, 표제 화합물을 흰색 결정으로서 수득하였다. (7.2g, 수율 86.5%) MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [288.3].
실시예 A-15 : 3-(6-브로모-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디 온의 제조
화합물 의 제조
15-1) 5-브로모-3-하이드록시이소벤조푸란-1(3H)-온의 제조
200 ml 의 ClCH2CH2Cl 중의 5-브로모프탈라이드 (5.2 g, 24.4 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (5.6 g, 31.7 mmol) 혼합물에 AIBN (401 mg, 2.44 mmol)을
가하고, 8시간 동안 환류시켰다. 반응에 뒤이어 TLC를 진행하였다. 숙신이미드를 여과하고, 케이크를 ClCH2CH2Cl (50 mL)로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하여, 잔사 5.2g를 남기고, 여기에 50 ml 물을 가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하면 서 환류시키고, 혼합물을 냉각시키고, 생성물을 여과하고, 물로 중화 세척하고, 건 조하여, 옅은 황백색의 결정을 수득하였다. (4.85g, 수율 86.7%) MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [229.6] 및 [230.5]
15-2) 6-브로모프탈라진-1(2H)-온의 제조
MeOH (50 mL) 중의 5-브로모-3-하이드록시-1,3-디하이드로-2-벤조푸 란-1-온 (1.5g, 6.55 mmol) 용액에 NH2NH2 H2O (315 mg, 9.82 mmol)를 실온에서 가하
고, 30분간 교반하였다. 반응을 5시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각 시키고, 감압 농축하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 분쇄(trituration)하여, 흰색 결정을 수득하였다. (1.31g, 5.82 mmol) MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [226.3].
15-3) 3-(6-브로모-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6 디온의 제조
THF (150 mL) 중의 6-브로모-1,2-디하이드로프탈라진-1-온 (1.31g, 5.82mmol) 현탁액에 1.0 M LDA (7.33 mL)을 0℃에서 적가하였다. 30분간 교반한 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온을 반응물에 일부분씩 가하였다. 반응물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료되면, 반응물을 실온으로 냉각시 키고, 물(100 ml)에 붓고, 6N HCl로 pH를 3~4로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출 하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 생성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하여, 흰색 결정을 수득하였다.(1.73g, 5.15 mmol) MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [337.2].
실시예 A-16 : 3-(1-옥소-8-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 2HCl의 제조
화합물 제조
16-1) 3-(1-옥소-8-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 이염산염 의 제조
DMA(4 mL) 중의 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.3g, 1.09 mmol) 용액에 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (244 mg, 1.13 mmol) 및 에틸비스(프로판-2-일)아민 (423 mg, 3.24 mmol)을 순차적으로 가하였다. 혼합물을 120℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황백색의 오일을 수득하였다. (415 mg, 86.2%)MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [442.4]
16-2) 3-(1-옥소-8-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 이염산염의 제조
DMF (1 mL) 중의 8-니트로-1,2-디하이드로프탈라진-1-온(60 mg, 0.314 mmol) 용액에 3-브로모피페리딘-2,6-디온(90 mg, 0.471 mmol) 및 K2CO3 (129 mg, 0.942 mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응을 85℃로 5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물(5 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(5 mL)로 2회 추출하였 다. 결합된 에틸 아세테이트를 MgSO4 로 추출하고, 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 흰색 결정으로 수득하였다. (68.0 mg,수율 71.7%) MS (ESI, m/z): [M+1]+ = [342.6].
실시예 B : ABN 유도체 기반의 CMET PROTAC의 제조
실시예 B-1 : 3-{6-[(4-{4-[(4-{2-[(2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}모르폴린-4-일]피리미딘-5-일}페닐)메틸]피페라진-1-일}-4-옥소부틸)아미노]-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일}피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000922) 합성
Step 1) 메틸 2-(브로모메틸)-4-플루오로벤조에이트 합성
실온에서 ClCH2CH2Cl 중의 (100 ml) 메틸 4-플루오로-2-메틸벤조에이트 (20.0 g, 119.0 mmol) 용액에, was 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (31.8 g, 178.0 mmol)을 가하고, 이어서 벤조일 벤젠카보퍼옥소에이트 (1.92g, 5.95 mmol)를 가하였다. 반응물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 반응 종료 시, 붉은색이 사라진다. 냉각 후, 반응물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 생성물을 MPLC로 정제하였다. (HX/EA 0 -> 5%). (yield: 22.0 g). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 248.4.
Step 2) 4-플루오로-2-포르밀벤조에이트 합성
실온에서 DCM (100 mL) 중의 메틸 2-(브로모메틸)-4-플루오로벤조에이트 (22.0 g, 89 mmol) 용액에 NMO (15.6 mg, 134 mmol)를 가하고, 이어서 분자 체 4A을 가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 분자 체를 여과하여 제거하고, DCM (50 mL)로 세척하였다. DCM 층을 물(200 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(12.0 g)을 흰색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 183.2.
Step 3) 4-플루오로-2-포르밀벤조 산 합성
실온에서 THF (50 mL) 중의 메틸 4-플루오로-2-포르밀벤조에이트 (12.0 g, 65.9 mmol) 용액에, H2O (50 mL) 중의 수산화 리튬(1+) 용액 (13.8 g, 329 mmol)을 가하였다. 2시간 동안 교반 후, THF를 건조시키기 위하여 반응물을 감압 하에 농축하였다. 0℃로 냉각 후, 반응물을 1M HCl로 산성화하여 pH를 4로 조정하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 혼합한 에틸 아세테이트층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 백색 결정(10.0 g)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 169.2.
Step 4) 6-플루오로-1,2-디하이드로프탈라진-1-온 합성
실온에서 MeOH (50 mL) 중의 4-플루오로-2-포르밀벤조 산 (6.78g, 40.3 mmol) 용액에 NH2NH2 일수화물 (2.02 mg, 40.3 mmol)을 가하였다. 30분간 교반 후, 반응물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 물(150 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하였다. 혼합한 에틸 아세테이트층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 백색 결정(5.5g)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 165.3.
Step 5) 3-(6-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 합성
0℃에서 DMF (2 mL) 중의 6-플루오로-1,2-디하이드로프탈라진-1-온 (100 mg, 0.609 mmol) 용액에 소듐 2-메틸프로판-2-올레이트 (175 mg, 0.914 mmol)를 가하였다. 30분간 교반 후, 반응 혼합물에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (90 mg, 0.471 mmol)을 가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20 mL x2)로 추출하였다. 결합된 에틸 아세테이트를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(110.0 mg)을 흰색 결정으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 276.6.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.38 (dd, J=8.86, 5.44 Hz, 1H), 7.72 - 7.89 (m, 2H), 5.70 - 5.90 (m, 11H), 2.56 - 2.70 (m, 2H), 2.11 - 2.25 (m, 1H)
Step 6) 4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)부타노 산 합성
NMP (2.0 ml) 중의 3-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1.09 mmol) 및 4-아미노부타노 산 (225 mg, 2.18 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(250 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 359.4
Step 7) 3-{6-[(4-{4-[(4-{2-[(2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}모르폴린-4-일]피리미딘-5-일}페닐)메틸]피페라진-1-일}-4-옥소부틸)아미노]-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일}피페리딘-2,6-디온 합성 (ICT-0000922)
DMF (2.0 ml) 중의 (2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}-4-(5-{4-[(피페라진-1-일)메틸]페닐}피리미딘-2-일)모르폴린 (17 mg, 0.03 mmol) 및 4-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]아미노}부타노 산 (13.2 mg, 0.04 mmol) 용액에 HATU (26.5 mg, 0.06 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (5.0 당량)을 가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(17 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 894.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.91 (s, 1 H) 9.14 (s, 1 H) 8.65 - 8.70 (m, 2 H) 8.58 (s, 1 H) 8.21 - 8.29 (m, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 7.82 - 7.87 (m, 1 H) 7.54 (m, J=8.09 Hz, 2 H) 7.27 - 7.34 (m, 2 H) 7.01 (dd, J=8.93, 2.06 Hz, 1 H) 6.86 (t, J=5.26 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 5.65 (dd, J=12.05, 5.04 Hz, 1 H) 4.79 - 4.91 (m, 2 H) 4.66 (d, J=12.36 Hz, 1 H) 4.31 (d, J=13.28 Hz, 1 H) 4.12 - 4.19 (m, 1 H) 3.82 - 3.90 (m, 4 H) 3.34 - 3.47 (m, 6 H) 2.99 - 3.13 (m, 4 H) 2.78 - 2.88 (m, 1 H) 2.46 - 2.59 (m, 2 H) 2.36 (t, J=7.02 Hz, 1 H) 2.26 (d, J=14.19 Hz, 4 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 1.83 - 1.94 (m, 1 H) 1.75 (t, J=6.87 Hz, 1 H) 1.30 (t, J=6.71 Hz, 1 H) 1.14 - 1.21 (m, 1 H)
실시예 B-2 : 3-{6-[(6-{4-[(4-{2-[(2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}모르폴린-4-일]피리미딘-5-일}페닐)메틸]피페라진-1-일}-6-옥소헥실)아미노]-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일}피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000923) 합성
Step 1) 6-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]아미노}헥사노 산 합성
NMP (2.0 ml) 중의 3-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1.09 mmol) 및 6-아미노헥사노 산 (286 mg, 2.18 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(270 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 387.4
Step 2) 3-{6-[(6-{4-[(4-{2-[(2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}모르폴린-4-일]피리미딘-5-일}페닐)메틸]피페라진-1-일}-6-옥소헥실)아미노]-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일}피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000923) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 (2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}-4-(5-{4-[(피페라진-1-일)메틸]페닐}피리미딘-2-일)모르폴린 (30 mg, 0.05 mmol) 및 6-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]아미노}헥사노 산 (23.1 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (41.3 mg, 0.11 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (5.0 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(20 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 922.6.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H) 8.74 (s, 2 H) 8.65 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.19 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=8.07 Hz, 2 H) 7.07 (dd, J=8.74, 2.26 Hz, 1 H) 6.84 - 6.92 (m, 1 H) 6.75 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 5.66 - 5.77 (m, 1 H) 4.85 - 5.00 (m, 2 H) 4.73 (d, J=12.23 Hz, 1 H) 4.38 (d, J=13.45 Hz, 1 H) 4.22 (d, J=4.28 Hz, 1 H) 3.88 - 3.99 (m, 4 H) 3.49 (s, 2 H) 3.36 - 3.47 (m, 4 H) 3.05 - 3.18 (m, 2 H) 2.83 - 2.98 (m, 1 H) 2.61 (br. s., 1 H) 2.55 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 2.25 - 2.40 (m, 4 H) 2.01 - 2.10 (m, 2 H) 1.88 - 2.01 (m, 2 H) 1.74 (br. s., 2 H) 1.47 - 1.66 (m, 2 H) 1.31 - 1.47 (m, 2 H) 1.14 - 1.31 (m, 2 H)
실시예 B-3 : 3-(6-((5-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)-5-옥소펜틸)아미노)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000924) 합성
Step 1) 5-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)펜타노 산 합성
NMP (2.0 ml) 중의 3-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1.09 mmol) 및 5-아미노펜타노 산(245 mg, 2.18 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(250 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 373.4
Step 2) 3-(6-((5-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)-5-옥소펜틸)아미노)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000924) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 (2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}-4-(5-{4-[(피페라진-1-일)메틸]페닐}피리미딘-2-일)모르폴린 (30 mg, 0.05 mmol) 및 5-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)펜타노 산 (28.1 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (41.3 mg, 0.11 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (5 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(23 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 908.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H) 8.74 (s, 2 H) 8.64 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.93 Hz, 1 H) 7.61 (m, J=8.19 Hz, 2 H) 7.38 (m, J=8.19 Hz, 2 H) 7.04 - 7.11 (m, 1 H) 6.87 - 6.93 (m, 1 H) 6.76 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 5.74 (dd, J=11.55, 7.15 Hz, 1 H) 4.85 - 5.00 (m, 2 H) 4.73 (d, J=11.98 Hz, 1 H) 4.38 (d, J=12.72 Hz, 1 H) 4.22 (br. s., 1 H) 3.87 - 3.98 (m, 4 H) 3.50 (s, 2 H) 3.44 (br. s., 4 H) 3.05 - 3.19 (m, 2 H) 2.85 - 2.97 (m, 2 H) 2.59 (d, J=19.93 Hz, 1 H) 2.35 (br. s., 4 H) 2.30 (br. s., 3 H) 2.07 (dd, J=11.92, 4.22 Hz, 1 H) 1.89 - 2.01 (m, 2 H) 1.61 (br. s., 2 H) 1.37 (t, J=5.93 Hz, 2 H)
실시예 B-4 : 3-(6-((7-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)-7-옥소헵틸)아미노)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000925) 합성
Step 1) 합성 7-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)헵타노 산
NMP (2.0 ml) 중의 3-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1.09 mmol) 및 7-아미노헵타노 산 (260 mg, 2.18 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(250 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 401.4
Step 2) 3-(6-((7-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)-7-옥소헵틸)아미노)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000925) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 (2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}-4-(5-{4-[(피페라진-1-일)메틸]페닐}피리미딘-2-일)모르폴린 (30 mg, 0.05 mmol) 및 7-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)헵타노 산 (32.1 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (41.3 mg, 0.11 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (5 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(19 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 936.8.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm10.98 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H) 8.74 (s, 2 H) 8.64 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.93 Hz, 1 H) 7.61 (m, J=8.07 Hz, 2 H) 7.38 (m, J=8.07 Hz, 2 H) 7.07 (dd, J=8.86, 2.14 Hz, 1 H) 6.88 (t, J=4.77 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 5.72 (dd, J=11.92, 5.32 Hz, 1 H) 4.85 - 4.99 (m, 2 H) 4.73 (d, J=12.84 Hz, 1 H) 4.38 (d, J=13.45 Hz, 1 H) 4.22 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 3.88 - 3.97 (m, 4 H) 3.50 (s, 2 H) 3.44 (br. s., 4 H) 3.05 - 3.17 (m, 2 H) 2.84 - 2.96 (m, 2 H) 2.61 (br. s., 1 H) 2.56 (br. s., 1 H) 2.36 (br. s., 2 H) 2.24 - 2.33 (m, 4 H) 2.01 - 2.10 (m, 1 H) 1.90 - 2.01 (m, 2 H) 1.55 - 1.65 (m, 2 H) 1.45 - 1.55 (m, 2 H) 1.31 - 1.43 (m, 4 H)
실시예 B-5 : 3-(6-((2-(2-(2-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)에톡시)에틸)아미노)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000935) 합성
Step 1) 2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)에톡시)에톡시)아세트 산 합성
NMP (2.0 ml) 중의 3-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1.09 mmol) 및 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)아세트 산 (285 mg, 2.18 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(240 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 419.4
Step 2) 3-(6-((2-(2-(2-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)에톡시)에틸)아미노)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000935) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 (2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}-4-(5-{4-[(피페라진-1-일)메틸]페닐}피리미딘-2-일)모르폴린 (30 mg, 0.05 mmol) 및 2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)에톡시)에톡시)아세트 산 (43.1 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (41.3 mg, 0.11 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (5 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(35 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 954.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm10.99 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H) 8.79 (br. s., 2 H) 8.65 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 7.92 (d, J=8.93 Hz, 1 H) 7.78 (br. s., 2 H) 7.57 (br. s., 2 H) 7.12 (dd, J=8.93, 2.20 Hz, 1 H) 6.93 (br. s., 1 H) 6.82 (s, 1 H) 5.73 (d, J=10.88 Hz, 1 H) 4.86 - 5.00 (m, 2 H) 4.73 (d, J=12.23 Hz, 1 H) 4.39 (d, J=12.59 Hz, 3 H) 4.21 (br. s., 3 H) 3.88 - 3.98 (m, 4 H) 3.56 - 3.66 (m, 6 H) 3.13 (br. s., 2 H) 2.84 - 2.98 (m, 2 H) 2.59 (d, J=18.10 Hz, 2 H) 2.08 (d, J=4.28 Hz, 2 H) 1.91 - 2.02 (m, 2 H) 1.75 (s, 2 H) 1.46 (br. s., 2 H) 1.34 - 1.42 (m, 3 H)
실시예 B-6 : 3-[6-(12-{4-[(4-{2-[(2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}모르폴린-4-일]피리미딘-5-일}페닐)메틸]피페라진-1-일}-12-옥소-4,7,10-트리옥사-1-아자도데칸-1-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일]피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000938) 합성
Step 1) 합성 2-{2-[2-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]아미노}에톡시)에톡시]에톡시}아세트 산
NMP (2.0 ml) 중의 3-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1.09 mmol) 및 2-{2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시}아세트 산 (410 mg, 2.18 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(250 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 463.4
Step 2) 합성 3-[6-(12-{4-[(4-{2-[(2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}모르폴린-4-일]피리미딘-5-일}페닐)메틸]피페라진-1-일}-12-옥소-4,7,10-트리옥사-1-아자도데칸-1-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일]피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000938)
DMF (2.0 ml) 중의 (2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}-4-(5-{4-[(피페라진-1-일)메틸]페닐}피리미딘-2-일)모르폴린 (30 mg, 0.05 mmol) 및 2-{2-[2-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]아미노}에톡시)에톡시]에톡시}아세트 산 (27.1 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (41.3 mg, 0.11 mmol) 를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (5 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%)컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(20 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 998.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.99 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H) 8.79 (br. s., 2 H) 8.65 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.78 (br. s., 2 H) 7.57 (br. s., 2 H) 7.08 - 7.14 (m, 1 H) 6.92 (br. s., 1 H) 6.80 (s, 1 H) 5.72 (dd, J=11.37, 4.89 Hz, 1 H) 4.85 - 5.00 (m, 2 H) 4.73 (d, J=12.10 Hz, 1 H) 4.39 (d, J=11.62 Hz, 3 H) 4.15 - 4.21 (m, 3 H) 3.88 - 3.97 (m, 4 H) 3.44 - 3.67 (m, 15 H) 3.10 (d, J=12.84 Hz, 3 H) 2.78 - 2.98 (m, 2 H) 2.59 (d, J=17.97 Hz, 2 H) 1.88 - 2.09 (m, 2 H) 1.33 - 1.41 (m, 3 H)
실시예 B-7 : 3-[6-(15-{4-[(4-{2-[(2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}모르폴린-4-일]피리미딘-5-일}페닐)메틸]피페라진-1-일}-15-옥소-4,7,10,13-테트라옥사-1-아자펜타데칸-1-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일]피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000939) 합성
Step 1) 14-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]아미노}-3,6,9,12-테트라옥사테트라데카노 산 합성
NMP (2.0 ml) 중의 3-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1.09 mmol) 및 14-아미노-3,6,9,12-테트라옥사테트라데카노 산 (548 mg, 2.18 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(270 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 507.4
Step 2) 3-[6-(15-{4-[(4-{2-[(2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}모르폴린-4-일]피리미딘-5-일}페닐)메틸]피페라진-1-일}-15-옥소-4,7,10,13-테트라옥사-1-아자펜타데칸-1-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일]피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000939) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 (2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}-4-(5-{4-[(피페라진-1-일)메틸]페닐}피리미딘-2-일)모르폴린 (30 mg, 0.05 mmol) 및 14-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]아미노}-3,6,9,12-테트라옥사테트라데카노 산 (20.5 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (41.3 mg, 0.11 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (5 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(20 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 1042.8.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.99 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H) 8.79 (br. s., 2 H) 8.65 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.93 Hz, 1 H) 7.78 (br. s., 2 H) 7.58 (br. s., 2 H) 7.11 (dd, J=8.93, 2.20 Hz, 1 H) 6.93 (br. s., 1 H) 6.80 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 5.67 - 5.77 (m, 1 H) 4.85 - 5.00 (m, 2 H) 4.73 (d, J=12.84 Hz, 2 H) 4.39 (d, J=12.59 Hz, 3 H) 4.09 - 4.21 (m, 3 H) 3.86 - 4.00 (m, 4 H) 3.44 - 3.66 (m, 12 H) 3.12 (dd, J=17.97, 12.59 Hz, 3 H) 2.83 - 3.00 (m, 2 H) 2.56 - 2.62 (m, 2 H) 1.88 - 2.11 (m, 6 H) 1.45 (br. s., 2 H) 1.37 (t, J=5.87 Hz, 3 H)
실시예 B-8 : 3-(8-((2-(2-(3-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일})벤질)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에톡시)에틸)아미노)-1-옥소프탈라진-2-(1H)-일]피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000940) 합성
Step 1) 메틸 2-플루오로-6-메틸벤조에이트 합성
실온에서 아세톤 (200 ml) 중의 2-플루오로-6-메틸벤조 산 (10g, 64.9 mmol) 용액에 K2CO3 (44.8 g, 324 mmol)를 가하였다. 30분간 교반 후, 반응물을 요오도메탄(iodomethane) (46 g, 324 mmol) 로 처리하고, 60℃로 6시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성물(11.2 g)을 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 168.3.
Step 2) 메틸 2-(브로모메틸)-6-플루오로벤조에이트 합성
ClCH2CH2Cl(250 ml) 중의 메틸 2-플루오로-6-메틸벤조에이트 (21.2 g, 126 mmol) 용액에, 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (24.7 g, 139 mmol)을 가하고, 이어서 벤조일 벤젠카보퍼옥소에이트 (1.53 g, 6.30 mmol) 실온에서 가하였다. 반응물을 16시간 동안 환류 가열하였다. 반응 종료 시, 붉은색이 사라진다. 냉각 후, 반응물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물(35 g, 112 %)을 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 247.9.
Step 3) 메틸 2-플루오로-6-포르밀벤조에이트 합성
실온에서 DCM (280 mL) 중의 메틸 2-(브로모메틸)-6-플루오로벤조에이트 (35 g, 142 mmol) 용액에 NMO (24.9 g, 212 mmol)를 가하였다. 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. DCM 층을 물 (200 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(11.52 g)을 흰색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 183.1.
Step 4) 2-플루오로-6-포르밀벤조 산 합성
실온에서 THF(82 mL) 중의 메틸 2-플루오로-6-포르밀벤조에이트 (11.5 g, 63.2 mmol) 용액에, H2O (41 mL) 중의 수산화 리튬(1+) 용액 (7.57 g, 180 mmol)을 가하였다. 4시간 동안 교반 후, 반응물을 감압 하에 농축하여, THF를 건조시켰다. 0℃로 냉각 후, 반응물을 1M HCl로 산성화하여 pH를 4로 조정하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 혼합한 에틸 아세테이트층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 백색 결정(10.4 g)을 수득하였다 MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 168.8
Step 5) 8-플루오로프탈라진-1(2H)-온 합성
실온에서 MeOH (120 mL) 중의 2-플루오로-6-포르밀벤조 산 (10.4 g, 61.9 mmol) 용액에, NH2NH2 일수화물 (3.72 mg, 61.9 mmol)을 가하고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 흰색 침전을 여과하고, MeOH로 세척하였다. 수득한 흰색 고체를 100 ml EA로 슬러리화하고, 여과하여, 흰색 결정(3.05 g, 30 %)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 165.1.
Step 6) 3-(8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 합성
0℃에서 DMF (5 mL) 중의 8-플루오로프탈라진-1(2H)-온 (200 mg, 1.22 mmol) 용액에, NaH (60%, 53.6 mg, 1.34 mmol)을 가하고, 30분간 교반하였다. 이 용액에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (468 mg, 2.44 mmol) 가하고, 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 종료시키고, 에틸 아세테이트(20 mL x2)로 추출하였다. 결합된 에틸 아세테이트를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(70.0 mg, 20.8 %)을 흰색 결정으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 276.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 11.06 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.99 (ddd, J = 4.6, 7.2, 8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.2, 11.4 Hz, 1H), 5.77 (dd, J=5.3, 12.0 Hz, 1H), 2.99-2.77 (m, 1H), 2.68-2.51 (m, 2H), 2.23-2.02 (m, 1H)
Step 7) 3-[2-(2-{[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일]아미노}에톡시)에톡시]프로파노 산 합성
NMP (2.0 ml) 중의 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1.45 mmol) 및 3-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]프로파노 산 (257 mg, 1.45 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(290 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 433.4
Step 8) 3-(8-((2-(2-(3-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일})벤질)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에톡시)에틸)아미노)-1-옥소프탈라진-2-(1H)-일]피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000940) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 (2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}-4-(5-{4-[(피페라진-1-일)메틸]페닐}피리미딘-2-일)모르폴린 (27.6 mg, 0.05 mmol) 및 3-[2-(2-{[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일]아미노}에톡시)에톡시]프로파노 산 (25.9 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (38.0 mg, 0.10 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (5 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(25 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 968.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.96 (s, 1 H) 9.14 (s, 1 H) 8.71 - 8.79 (m, 1 H) 8.67 (s, 2 H) 8.57 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 7.51 - 7.61 (m, 2 H) 7.29 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 6.84 (d, J=7.48 Hz, 2 H) 5.64 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 4.79 - 4.93 (m, 2 H) 4.66 (d, J=12.36 Hz, 1 H) 4.31 (d, J=12.97 Hz, 1 H) 4.15 (br. s., 1 H) 3.52 - 3.62 (m, 4 H) 3.39 - 3.52 (m, 4 H) 3.36 (br. s., 4 H) 2.98 - 3.11 (m, 3 H) 2.78 - 2.88 (m, 1 H) 2.39 - 2.58 (m, 5 H) 2.25 (d, J=16.63 Hz, 2 H) 1.98 - 2.05 (m, 1 H) 1.83 - 1.93 (m, 1 H) 1.12 - 1.24 (m, 6 H)
실시예 B-9 : 3-[8-(12-{4-[(4-{2-[(2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}모르폴린-4-일]피리미딘-5-일}페닐)메틸]피페라진-1-일}-12-옥소-4,7,10-트리옥사-1-아자도데칸-1-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일]피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000942) 합성
Step 1) 2-{2-[2-(2-{[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일]아미노}에톡시)에톡시]에톡시}아세트 산 합성
NMP (2.0 ml) 중의 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일)피페리딘-2,6-디온 (399 mg, 1.45 mmol) 및 2-{2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시}아세트 산 (300 mg, 1.45 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(290 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 463.5
Step 2) 3-[8-(12-{4-[(4-{2-[(2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}모르폴린-4-일]피리미딘-5-일}페닐)메틸]피페라진-1-일}-12-옥소-4,7,10-트리옥사-1-아자도데칸-1-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일]피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000942) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 (2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}-4-(5-{4-[(피페라진-1-일)메틸]페닐}피리미딘-2-일)모르폴린 (27.6 mg, 0.05 mmol) 및 2-{2-[2-(2-{[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일]아미노}에톡시)에톡시]에톡시}아세트 산 (27.7 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (38.0 mg, 0.10 mmol) 를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (5 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(26 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 998.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.96 (s, 1 H) 9.14 (s, 1 H) 8.72 - 8.78 (m, 1 H) 8.64 - 8.69 (m, 2 H) 8.58 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.13 - 8.16 (m, 1 H) 7.51 - 7.60 (m, 2 H) 7.29 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 6.80 - 6.87 (m, 2 H) 4.79 - 4.91 (m, 2 H) 4.65 (d, J=12.97 Hz, 1 H) 4.31 (d, J=13.12 Hz, 1 H) 4.04 (s, 2 H) 3.97 - 4.02 (m, 1 H) 3.82- 3.90 (m, 4 H) 3.52 - 3.63 (m, 4 H) 3.44 - 3.52 (m, 4 H) 3.29 - 3.36 (m, 4 H) 2.99 - 3.09 (m, 2 H) 2.78 - 2.88 (m, 1 H) 2.56 (br. s., 1 H) 2.52 (br. s., 1 H) 2.29 (br. s., 2 H) 2.24 (br. s., 1 H) 1.82 - 1.94 (m, 2 H) 1.30 (t, J=6.56 Hz, 2 H) 1.11 - 1.25 (m, 6 H)
실시예 B-10 : 3-[8-(16-{4-[(4-{2-[(2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}모르폴린-4-일]피리미딘-5-일}페닐)메틸]피페라진-1-일}-16-옥소-4,7,10,13-테트라옥사-1-아자헥사데칸-1-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일]피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000946) 합성
Step 1) 2-{2-[2-(2-{[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일]아미노}에톡시)에톡시]에톡시}아세트 산 합성
NMP (2.0 ml) 중의 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일)피페리딘-2,6-디온 (399 mg, 1.45 mmol) 및 2-{2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시}아세트 산 (300 mg, 1.45 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(290 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 463.5
Step 2) 3-[8-(16-{4-[(4-{2-[(2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}모르폴린-4-일]피리미딘-5-일}페닐)메틸]피페라진-1-일}-16-옥소-4,7,10,13-테트라옥사-1-아자헥사데칸-1-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일]피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000946) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 (2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}-4-(5-{4-[(피페라진-1-일)메틸]페닐}피리미딘-2-일)모르폴린 (27.6 mg, 0.05 mmol) 및 2-{2-[2-(2-{[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일]아미노}에톡시)에톡시]에톡시}아세트 산 (27.7 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (38.0 mg, 0.10 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (5 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(26 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 998.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
실시예 B-11 : 3-{8-[(5-{4-[(4-{2-[(2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}모르폴린-4-일]피리미딘-5-일}페닐)메틸]피페라진-1-일}-5-옥소펜틸)아미노]-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일}피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000959) 합성
Step 1) 합성 5-{[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일]아미노}펜타노 산
NMP (2.0 ml) 중의 3-(8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1.09 mmol) 및 5-아미노펜타노 산(255 mg, 2.18 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(300 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 373.4
Step 2) 3-{8-[(5-{4-[(4-{2-[(2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}모르폴린-4-일]피리미딘-5-일}페닐)메틸]피페라진-1-일}-5-옥소펜틸)아미노]-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일}피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000959) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 (2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}-4-(5-{4-[(피페라진-1-일)메틸]페닐}피리미딘-2-일)모르폴린 (30 mg, 0.05 mmol) 및 5-{[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일]아미노}펜타노 산 (22.2 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (41.3 mg, 0.11 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (5 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(20 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 908.8.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 11.04 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H) 8.81 (s, 2 H) 8.72 (br. s., 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 7.79 (d, J=7.46 Hz, 2 H) 7.66 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.44 Hz, 2 H) 6.92 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 5.69 (br. s., 1 H) 4.82 - 4.99 (m, 2 H) 4.73 (d, J=12.96 Hz, 1 H) 4.42 (br. s., 2 H) 4.38 (br. s., 2 H) 4.22 (br. s., 1 H) 4.07 (br. s., 1 H) 3.87 - 4.00 (m, 4 H) 3.23 (m, 4 H) 3.02 - 3.20 (m, 4 H) 2.77 - 3.01 (m, 2 H) 2.52 - 2.68 (m, 2 H) 2.33 (br. s., 4 H) 2.09 (s, 1 H) 1.64 (br. s., 2 H) 1.23 (s, 2 H)
실시예 B-12 : 합성 3-{8-[(7-{4-[(4-{2-[(2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}모르폴린-4-일]피리미딘-5-일}페닐)메틸]피페라진-1-일}-7-옥소헵틸)아미노]-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일}피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000960)
Step 1) 7-{[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일]아미노}헵타노 산 합성
NMP (2.0 ml) 중의 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1.09 mmol) 및 4-아미노부타노 산 (317 mg, 2.18 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(300 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 401.4
Step 2) 3-{8-[(7-{4-[(4-{2-[(2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}모르폴린-4-일]피리미딘-5-일}페닐)메틸]피페라진-1-일}-7-옥소헵틸)아미노]-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일}피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000960) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 (2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}-4-(5-{4-[(피페라진-1-일)메틸]페닐}피리미딘-2-일)모르폴린 (30 mg, 0.05 mmol) 및 7-{[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일]아미노}헵타노 산 (23.9 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (41.3 mg, 0.11 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (5 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(25 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 936.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 11.03 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H) 8.71 (s, 1 H) 8.75 (s, 2 H) 8.65 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 7.79 (br. s., 1 H) 7.54 - 7.70 (m, 3 H) 7.39 (br. s., 1 H) 6.87 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 5.69 (br. s., 1 H) 4.85 - 4.99 (m, 2 H) 4.73 (d, J=12.23 Hz, 1 H) 4.38 (d, J=14.06 Hz, 2 H) 4.21 (br. s., 1 H) 3.88 - 3.98 (m, 4 H) 3.50 (br. s., 2 H) 3.43 (br. s., 4 H) 3.04 - 3.23 (m, 4 H) 2.80 - 2.96 (m, 2 H) 2.55 - 2.69 (m, 2 H) 2.33 (s, 2 H) 1.62 (br. s., 2 H) 1.50 (br. s., 2H) 1.40 (br. s., 2 H) 1.34 (br. s., 2 H) 1.14 - 1.28 (m, 4 H)
실시예 B-13 : 3-[8-({2-[2-(3-{4-[(4-{2-[(2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}모르폴린-4-일]피리미딘-5-일}페닐)메틸]피페라진-1-일}-3-옥소프로폭시)에톡시]에틸}아미노)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일]피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000967) 합성
Step 1) 합성 17-((3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일)아미노)-3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데카노 산
NMP (2.0 ml) 중의 3-(8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1.45 mmol) 및 17-아미노-3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데카노 산 (327 mg, 1.45 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(310 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 551.1
Step 2) 3-(8-((17-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)-17-옥소-3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데실)아미노)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000967) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 (2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}-4-(5-{4-[(피페라진-1-일)메틸]페닐}피리미딘-2-일)모르폴린 (30.1 mg, 0.05 mmol) 및 17-{[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일]아미노}-3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데카노 산 (30.0 mg, 0.05 mmol) 용액에 HATU (41.4 mg, 0.10 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (5 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(25 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 1086.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.97 (s, 1 H) 9.14 (s, 1 H) 8.69 (s, 2 H) 8.64 (t, J=4.88 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 7.52 - 7.61 (m, 2 H) 7.29 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 6.84 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 5.63 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 4.79 - 4.92 (m, 2 H) 4.66 (d, J=12.66 Hz, 1 H) 4.31 (d, J=13.12 Hz, 1 H) 4.06 - 4.19 (m, 1 H) 3.82 - 3.90 (m, 4 H) 3.51 - 3.61 (m, 1 H) 3.38 - 3.50 (m, 3 H) 3.36 (br. s., 2 H) 2.98 - 3.18 (m, 5 H) 2.76 - 2.88 (m, 1 H) 2.45 - 2.59 (m, 4 H) 2.29 (br. s., 1 H) 2.25 (br. s., 3 H) 1.98 - 2.07 (m, 1 H) 1.82 - 1.94 (m, 1 H) 1.57 (quin, J=6.98 Hz, 2 H) 1.48 (quin, J=7.36 Hz, 2 H) 1.29 - 1.40 (m, 2 H) 1.13 - 1.24 (m, 11 H)
실시예 B-14 : 3-(8-((21-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)-21-옥소-3,6,9,12,15,18-헥사옥사헤니코실)아미노)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000968)
Step 1) 1-((3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일)아미노)-3,6,9,12,15,18-헥사옥사헤니코산-21-오 산
Step 1)
NMP (2.0 ml) 중의 3-(8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 3-(8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1.45 mmol) 및 1-아미노-3,6,9,12,15,18-헥사옥사헤니코산-21-오 산 (327 mg, 1.45 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%)컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(310 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 609.6
Step 2) 3-(8-((21-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)-21-옥소-3,6,9,12,15,18-헥사옥사헤니코실)아미노)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000968)
DMF (2.0 ml) 중의 (2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}-4-(5-{4-[(피페라진-1-일)메틸]페닐}피리미딘-2-일)모르폴린 (31.8 mg, 0.05 mmol) 및 1-((3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일)아미노)-3,6,9,12,15,18-헥사옥사헤니코산-21-오 산 (35.0 mg, 0.05 mmol) 용액에 HATU (43.7 mg, 0.10 mmol) 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (5 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(25 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 1144.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.97 (s, 1 H) 9.14 (s, 1 H) 8.64 - 8.70 (m, 2 H) 8.57 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.13 - 8.17 (m, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 3 H) 7.31 (d, J=8.09 Hz, 2 H) 6.81 - 6.88 (m, 2 H) 5.62 (br. s., 1 H) 4.79 - 4.92 (m, 2 H) 4.66 (d, J=13.43 Hz, 2 H) 4.31 (d, J=12.36 Hz, 1 H) 4.15 (br. s., 2 H) 3.81 - 3.90 (m, 4 H) 3.59 (t, J=5.19 Hz, 2 H) 3.32 - 3.55 (m, 8 H) 2.99 - 3.09 (m, 2 H) 2.77 - 2.88 (m, 2 H) 2.57 (br. s., 1 H) 2.46 - 2.55 (m, 6 H) 2.30 (br. s., 2 H) 2.24 (br. s., 1 H) 1.81 - 1.93 (m, 5 H) 1.68 (br. s., 2 H) 1.38 (br. s., 3 H) 1.17 (s, 7 H)
실시예 B-15 : 3-(8-((4-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)-4-옥소부틸)아미노)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000969)
Step 1) 4-((3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일)아미노)부타노 산
Step 1)
NMP (2.0 ml) 중의 3-(8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 3-(8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1.45 mmol) 및 4-아미노부타노 산 (127 mg, 1.45 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(310 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 359.6
Step 2) 3-(8-((4-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)-4-옥소부틸)아미노)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000969)
DMF (2.0 ml) 중의 (2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}-4-(5-{4-[(피페라진-1-일)메틸]페닐}피리미딘-2-일)모르폴린 (31.8 mg, 0.05 mmol) 및 4-((3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일)아미노)부타노 산 (25.0 mg, 0.05 mmol) 용액에 HATU (43.7 mg, 0.10 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (5 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(25 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 893.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.97 (s, 1 H) 9.14 (s, 1 H) 8.64 - 8.70 (m, 2 H) 8.57 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.13 - 8.17 (m, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 3 H) 7.31 (d, J=8.09 Hz, 2 H) 6.81 - 6.88 (m, 2 H) 5.62 (br. s., 1 H) 4.79 - 4.92 (m, 2 H) 4.66 (d, J=13.43 Hz, 2 H) 4.31 (d, J=12.36 Hz, 1 H) 4.15 (br. s., 2 H) 3.81 - 3.90 (m, 4 H) 3.59 (t, J=5.19 Hz, 2 H) 3.32 - 3.55 (m, 8 H) 2.99 - 3.09 (m, 2 H) 2.77 - 2.88 (m, 2 H) 2.57 (br. s., 1 H) 2.46 - 2.55 (m, 6 H) 2.30 (br. s., 2 H) 2.24 (br. s., 1 H) 1.81 - 1.93 (m, 5 H) 1.68 (br. s., 2 H) 1.38 (br. s., 3 H) 1.17 (s, 7 H)
실시예 B-16 : 3-(8-((6-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)-6-옥소헥실)아미노)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000970)
Step 1) 6-((3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일)아미노)헥사노 산
NMP (2.0 ml) 중의 3-(8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 3-(8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1.45 mmol) 및 6-아미노헥사노 산 (153 mg, 1.45 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(310 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 387.6
Step 2) 3-(8-((6-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)-6-옥소헥실)아미노)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000970)
DMF (2.0 ml) 중의 (2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}-4-(5-{4-[(피페라진-1-일)메틸]페닐}피리미딘-2-일)모르폴린 (31.8 mg, 0.05 mmol) 및 6-((3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일)아미노)헥사노 산 (29.0 mg, 0.05 mmol) 용액에 HATU (43.7 mg, 0.10 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (5 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(25 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 922.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.97 (s, 1 H) 9.14 (s, 1 H) 8.64 - 8.70 (m, 2 H) 8.57 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.13 - 8.17 (m, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 3 H) 7.31 (d, J=8.09 Hz, 2 H) 6.81 - 6.88 (m, 2 H) 5.62 (br. s., 1 H) 4.79 - 4.92 (m, 2 H) 4.66 (d, J=13.43 Hz, 2 H) 4.31 (d, J=12.36 Hz, 1 H) 4.15 (br. s., 2 H) 3.81 - 3.90 (m, 4 H) 3.59 (t, J=5.19 Hz, 2 H) 3.32 - 3.55 (m, 8 H) 2.99 - 3.09 (m, 2 H) 2.77 - 2.88 (m, 2 H) 2.57 (br. s., 1 H) 2.46 - 2.55 (m, 10 H) 2.30 (br. s., 2 H) 2.24 (br. s., 1 H) 1.81 - 1.93 (m, 5 H) 1.68 (br. s., 2 H) 1.38 (br. s., 3 H) 1.17 (s, 7 H)
실시예 B-17 : 3-(6-(4-((1-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000978) 합성
Step 1) 합성 tert-부틸 4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
NMP (2.0 ml) 중의 3-(6-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1.09 mmol) 및 tert-부틸 4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (600 mg, 2.18 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(400 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 539.4
Step 2) 합성 3-(1-옥소-6-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온
DCM (30 ml) 중의 tert-부틸 4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (400 mg, 1.52 mmol) 용액에 TFA (10 ml)를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(400 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 439.4
Step 3) 3-(6-(4-((1-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000978) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 (S)-4-(2-(2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질 메탄술포네이트(12 mg, 0.02 mmol) 및 3-(1-옥소-6-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (9.5 mg, 0.02 mmol) 용액에 포타슘 카보네이트 (6 mg, 0.04 mmol)를 가하였다. 반응물을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(5 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 906.8.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.98 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H) 8.74 (s, 2 H) 8.64 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.93 Hz, 1 H) 7.61 (m, J=8.19 Hz, 2 H) 7.38 (m, J=8.19 Hz, 2 H) 7.04 - 7.11 (m, 1 H) 6.87 - 6.93 (m, 1 H) 5.74 (dd, J=11.55, 7.15 Hz, 1 H) 4.85 - 5.00 (m, 2 H) 4.73 (d, J=11.98 Hz, 1 H) 4.38 (d, J=12.72 Hz, 1 H) 4.22 (br. s., 1 H) 3.87 - 3.98 (m, 4 H) 3.50 (s, 2 H) 3.44 (br. s., 4 H) 3.05 - 3.19 (m, 2 H) 2.85 - 2.97 (m, 2 H) 2.59 (d, J=19.93 Hz, 1 H) 2.35 (br. s., 4 H) 2.30 (br. s., 4 H) 2.07 (dd, J=11.92, 4.22 Hz, 1 H) 1.89 - 2.01 (m, 2 H) 1.61 (br. s., 2 H) 1.37 (t, J=5.93 Hz, 2 H)
실시예 B-18 : 3-(4-메틸-8-((2-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000983) 합성
Step 1) 메틸 2-아세틸-6-플루오로벤조에이트 합성
톨루엔 (20 ml) 중의 메틸 2-아세틸-6-플루오로벤조에이트 (1.12g, 4.81 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (1.91 g, 5.29 mmol) 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (557 mg, 0.48 mmol)를 가하고, 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 냉각 후, 5 ml 1N-HCl을 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(820 mg)을 수득하였다 MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 196.8
Step 2) 2-아세틸-6-플루오로벤조 산 합성
THF (20 ml) 및 물 (10 ml) 중의 메틸 2-아세틸-6-플루오로벤조에이트 (810 mg, 4.13 mmol) 용액에 LiOH (494 mg, 20.6 mmol)를 가하고, 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 1N-HCl 로 pH가 약 3이 될 때까지 산성화하였다. 100 ml EA를 가하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 183.8
Step 3) 8-플루오로-4-메틸프탈라진-1(2H)-온 합성
메탄올 (23 mL) 중의 2-아세틸-6-플루오로벤조 산 (790 mg, 4.34 mmol) 용액에 하이드라진(hydrazine) 일수화물 (261 mg, 5.20 mmol)을 가하고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전을 여과하고, ACN으로 세척하고, 표제 화합물(612 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 179.1
Step 4) 3-(8-플루오로-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 합성
0℃에서 DMF (1 mL) 중의 8-플루오로-4-메틸프탈라진-1(2H)-온 (30 mg, 0.168 mmol) 용액에 tBuONa (17.9 mg, 0.185 mmol)를 가하고, 20분간 0℃에서 교반하였다. 이 용액에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (32.3 mg, 0.168 mmol)을 가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(물(0.1% FA) / ACN(0.1% FA) = 95/1 to 0/100 구배) 로 정제하여, 표제 화합물(2 mg) 을 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 289.8
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.05 (s, 1H), 8.04-7.94 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.9, 11.3 Hz, 1H), 5.71 (br dd, J = 4.9, 12.1 Hz, 1H), 3.0 - 2.83 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 1H).
Step 5) (3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일)글리신 합성
NMP (2.0 ml) 중의 3-(8-플루오로-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1.00 mmol) 및 글리신 (125 mg, 2.18 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)를 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(250 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 345.4
Step 6) 3-(4-메틸-8-((2-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (ICT-0000983) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 (S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)-4-(5-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)피리미딘-2-일)모르폴린 (30 mg, 0.05 mmol) 및 (3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일)글리신 (20.6 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (41.3 mg, 0.11 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (5 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(17 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 879.8
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.94 (s, 1 H) 9.36 (br. s., 1 H) 1 9.14 (s, 1 H) 8.73 (br. s., 2 H) 8.58 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 7.65 - 7.77 (m, 2 H) 7.62 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.42 - 7.56 (m, 2 H) 6.78 - 6.93 (m, 1 H) 4.80 - 4.92 (m, 2 H) 4.67 (d, J=12.51 Hz, 1 H) 4.33 (d, J=12.97 Hz, 2 H) 4.15 (br. s., 1 H) 3.82 - 3.90 (m, 4 H) 3.55 (dq, J=10.59, 6.54 Hz, 2 H) 3.43 (t, J=10.45 Hz, 2 H) 3.00 - 3.12 (m, 4 H) 2.78 - 2.89 (m, 1 H) 2.47 - 2.59 (m, 3 H) 2.01 (d, J=5.04 Hz, 1 H) 1.89 (d, J=17.09 Hz, 2 H) 1.38 (d, J=6.87 Hz, 2 H) 1.09 - 1.23 (m, 6 H)
실시예 B-19 : 3-(6-(4-(2-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (ICT-0001109) 합성
Step 1) 합성 tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-카복실레이트
NMP (3.0 ml) 중의 3-(6-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1.04 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (386 mg, 2.07 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(350 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 442.4
Step 2) 합성 3-(1-옥소-6-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온
DCM (30 ml) 중의 tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-카복실레이트 (300 mg, 0.71 mmol) 용액에 TFA (10 ml)를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(200 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 342.4
Step 3) 합성 tert-부틸 2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아세테이트
ACN (10.0 ml) 중의 3-(1-옥소-6-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 0.56 mmol) 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (121 mg, 0.62 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (2.0 당량)을 가하였다. 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(210 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 456.4
Step 4) 합성 2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아세트 산
DCM (3 ml) 중의 tert-부틸 2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아세테이트 (30 mg, 0.06 mmol) 용액에 TFA (1 ml)를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(15 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 400.4
Step 5) 합성 3-(6-(4-(2-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (ICT-0001109)
DMF (2.0 ml) 중의 (S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)-4-(5-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)피리미딘-2-일)모르폴린 (15mg, 0.03 mmol) 및 2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아세트 산 (12.3 mg, 0.03 mmol) 용액에 HATU (20.6 mg, 0.06 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (5 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(8 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 935.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.98 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H) 8.74 (s, 2 H) 8.64 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.93 Hz, 1 H) 7.61 (m, J=8.19 Hz, 2 H) 7.38 (m, J=8.19 Hz, 2 H) 7.04 - 7.11 (m, 1 H) 6.87 - 6.93 (m, 1 H) 6.76 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 4.85 - 5.00 (m, 2 H) 4.73 (d, J=11.98 Hz, 1 H) 4.38 (d, J=12.72 Hz, 1 H) 4.22 (br. s., 1 H) 3.87 - 3.98 (m, 4 H) 3.50 (s, 2 H) 3.44 (br. s., 4 H) 3.05 - 3.19 (m, 2 H) 2.85 - 2.97 (m, 2 H) 2.59 (d, J=19.93 Hz, 2 H) 2.35 (br. s., 4 H) 2.30 (br. s., 4 H) 2.07 (dd, J=11.92, 4.22 Hz, 1 H) 1.89 - 2.01 (m, 2 H) 1.61 (br. s., 2 H) 1.37 (t, J=5.93 Hz, 2 H)
실시예 B-20 : 3-((3-플루오로-4-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 (ICT-0001403) 합성
Step 1) 합성 (S)-4-(5-(4-((4-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)피리미딘-2-일)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴린
DMF (2 ml) 중의 (S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)-4-(5-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)피리미딘-2-일)모르폴린 (87.5 mg, 0.18 mmol) 및 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 (57.6 mg, 0.36 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (35.1 mg, 0.27 mmol)을 가하였다. 반응물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 로 정제하여, 표제 화합물(95 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 692.6.
Step 2) (S)-3-플루오로-4-(4-(4-(2-(2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)아닐린 합성
THF 중의 (2 ml) (S)-4-(5-(4-((4-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)피리미딘-2-일)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴린 (85 mg, 0.12 mmol) 및 철 (34.3 mg, 0.62 μmol) 용액에 2 mL 포화 NH4Cl을 가하였다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응물을 여과하고, 여액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(69 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 662.6.
Step 3) 합성 3-((3-플루오로-4-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 (ICT-0001403)
THF (2 ml) 중의 3-플루오로-4-{4-[(4-{2-[(2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}모르폴린-4-일]피리미딘-5-일}페닐)메틸]피페라진-1-일}아닐린 (120 mg, 0.18 mmol) 및 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (69.6 mg, 0.36 mmol) 용액에 탄산수소나트륨(27.9 mg, 0.33 mmol)을 가하였다. 반응물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (121 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 773.9.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.71 (s, 1 H) 9.14 (s, 1 H) 8.68 (s, 2 H) 8.58 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 7.55 (m, J=8.09 Hz, 2 H) 7.33 (m, J=8.09 Hz, 2 H) 6.76 (t, J=9.31 Hz, 1 H) 6.43 (dd, J=14.95, 2.29 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 5.74 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 4.79 - 4.93 (m, 2 H) 4.66 (d, J=12.36 Hz, 1 H) 4.31 (d, J=12.97 Hz, 1 H) 4.09 - 4.25 (m, 1 H) 3.79 - 3.89 (m, 4 H) 3.37 - 3.55 (m, 3 H) 3.00 - 3.10 (m, 2 H) 2.80 (br. s., 2 H) 2.61 - 2.71 (m, 1 H) 2.51 (d, J=4.43 Hz, 1 H) 2.47 (s, 2 H) 1.97 - 2.05 (m, 1 H) 1.77 (dd, J=12.13, 4.50 Hz, 1 H)
실시예 B-21 : 3-((2-플루오로-4-(4-(2-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)아세틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 (ICT-0001439) 합성
Step 1) 합성 tert-부틸 (S)-2-(4-(4-(2-(2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)아세테이트
ACN (10.0 ml) 중의 (S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)-4-(5-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)피리미딘-2-일)모르폴린 (300 mg, 0.62 mmol) 용액에 tert-부틸 2-브로모아세테이트(150 mg, 0.62 mmol), 에틸비스(프로판-2-일)아민 (2.0 당량)를 가하였다. 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(210 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 667.7
Step 2) (S)-2-(4-(4-(2-(2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)아세트 산 합성
DCM (3 ml) 중의 tert-부틸 (S)-2-(4-(4-(2-(2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)아세테이트 (200 mg, 0.45 mmol) 용액에 TFA (1 ml)를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(150 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 611.4
Step 3) 3-((3-플루오로-4-(4-(2-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)아세틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 (ICT-0001439) 합성
실온에서 DMF (1 mL) 중의 (S)-2-(4-(4-(2-(2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)아세트 산 (100 mg, 0.16 mmol) 및 3 3-((3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 (50.2 mg, 0.16 mmol) 용액에 HATU (74.4 mg, 0.2 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (31.7 mg, 0.22 mmol)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~10%) MPLC 로 정제하여, 표제 화합물(79 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 900.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.80 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H) 8.75 (s, 2 H) 8.65 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 7.60 (m, J=7.93 Hz, 2 H) 7.37 (m, J=8.09 Hz, 2 H) 6.78 - 6.88 (m, 1 H) 6.53 (dd, J=14.80, 2.29 Hz, 1 H) 6.44 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 5.88 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 4.86 - 4.99 (m, 2 H) 4.73 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 4.38 (d, J=13.12 Hz, 1 H) 3.89 - 3.97 (m, 4 H) 3.66 (br. s., 1 H) 3.56 (br. s., 2 H) 3.45 - 3.54 (m, 3 H) 3.17 (br. s., 1 H) 3.04 - 3.14 (m, 2 H) 2.86 (br. s., 2 H) 2.78 (br. s., 2 H) 2.74 (s, 1 H) 2.59 (br. s., 1 H) 2.42 (br. s., 4 H) 2.37 (br. s., 2 H)
실시예 B-22 : 3-((3-플루오로-4-(4-(2-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)아세틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 (ICT-0001379) 합성
실온에서 DMF (1 mL) 중의 (S)-2-(4-(4-(2-(2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)아세트 산 (100 mg, 0.16 mmol) 및 (2R,4S)-1-((R)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 (80.2 mg, 0.16 mmol) 용액에 HATU (74.4 mg, 0.2 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (31.7 mg, 0.22 mmol)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~10%) MPLC 로 정제하여, 표제 화합물(50 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 1038.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.14 (s, 1 H) 8.92 (s, 1 H) 8.65 - 8.74 (m, 2 H) 8.58 (s, 1 H)8.24 (s, 1 H) 7.54 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 7.35 - 7.40 (m, 2 H) 7.22 - 7.35 (m, 4 H) 5.05 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 4.79 - 4.94 (m, 3 H) 4.66 (d, J=12.66 Hz, 1 H) 4.40 - 4.49 (m, 1 H) 4.26 - 4.40 (m, 2 H) 4.21 (br. s., 1 H) 3.82 - 3.89 (m, 4 H) 3.37 -3.55 (m, 4 H) 2.95 - 3.09 (m, 2 H) 2.37 - 2.40 (m, 4 H) 1.91 - 2.05 (m, 1 H) 1.31 (d, J=7.02 Hz, 3 H) 0.80 - 0.94 (m, 10 H)
[표 1] C-MET PROTAC 화합물의 시험관 내(in vitro) 분해(degradation) 분석 및 세포 생존능력(viability) 분석 (실험방법은 후술하는 실험예 1 내지 3 참조)
A: IC50 or DC50 < 100 nM
B: 100 nM < IC50 or DC50 < 1 uM
C: 1 uM < IC50 or DC50
실시예 C: 테포티닙(Tepotinib) 기반 CMET PROTAC의 제조
실시예 C-1 : 3-(1-(3-(5-((1-(1-((3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일)아미노)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-오일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0000907) 합성
Step 1) tert-부틸 1-((3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일)아미노)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-오에이트 합성
NMP (1.5 mL) 중의 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일)피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 0.73 mmol), tert-부틸 1-아미노-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-오에이트 (280 mg, 0.87 mmol), 및 DIPEA (0.38 ml, 2.18 mmol) 용액을 20시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 1-((3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일)아미노)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-오에이트(360 mg)를 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+= 577.2.
Step 2) 1-((3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일)아미노)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-오 산 합성
DCM (5 mL) 중의 tert-부틸 1-((3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일)아미노)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-오에이트 (360 mg, 0.62 mmol) 용액에 1 ml TFA 용액을 가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공 농축하고, 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+= 521.2.
Step 3) 3-(1-(3-(5-((1-(1-((3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일)아미노)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-오일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0000907)
실온에서 DMF (5 ml) 중의 3-{6-옥소-1-[(3-{5-[(피페리딘-4-일)메톡시]피리미딘-2-일}페닐)메틸]-1,6-디하이드로피리다진-3-일}벤조니트릴 (25 mg, 0.05 mmol) 및 1-((3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일)아미노)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-오 산 (27.2 mmol, 0.05 mmol) 용액에 HATU (13.5 mmol, 0.06 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (33.8 mg, 0.26 mmol)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) MPLC 로 정제하여, 표제 화합물(51.3 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+= 982.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 8.63 - 8.68 (m, 2 H) 8.39 (s, 2 H) 8.15 - 8.28 (m, 2 H) 7.89 - 7.96 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 2 H) 7.17 (d, J=9.61 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.85, 1.98 Hz, 1 H) 6.89 (t, J=5.11 Hz, 1 H) 6.72 - 6.78 (m, 1 H) 5.67 - 5.77 (m, 1 H) 4.85 - 5.00 (m, 2 H) 4.73 (d, J=12.84 Hz, 2 H) 4.39 (d, J=12.59 Hz, 3 H) 4.09 - 4.21 (m, 3 H) 3.86 - 4.00 (m, 4 H) 3.44 - 3.66 (m, 8 H) 3.12 (dd, J=17.97, 12.59 Hz, 3 H) 2.83 - 3.00 (m, 2 H) 2.56 - 2.62 (m, 2 H) 1.88 - 2.11 (m, 6 H) 1.45 (br. s., 2 H)
실시예 C-2 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-000975) 합성
Step 1) tert-부틸 4-((1-((벤질옥시)카보닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 합성
30 ml DMF 중의 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (3 g, 10.2 mmol) 및 벤질 4-(((메틸술포닐)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (4.5 g, 20.5 mmol) 용액에 K2CO3 (1.41 g, 10.2 mmol)를 가하고, 16시간 동안 85℃에서 교반하였다. 냉각 후, 반응물을 물(50 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피 로 정제하여, 벤질 4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (1.95 g)를 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 418.2.
Step 2) tert-부틸 4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-카복실레이트 합성
10 ml MeOH 중의 tert-부틸 4-((1-((벤질옥시)카보닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (0.5 g, 1.2 mmol) 용액에 Pd/C (10 wt%, 50 mg)를 가하고, 4시간 동안 수소 분위기 하에서 실온에서 교반하였다. 용액을 셀라이트 545 상에서 여과하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, tert-부틸 4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.35 g)를 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 284.0.
Step 3) tert-부틸 4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 합성
NMP (10 mL) 중의 3-(6-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (1 g, 3.46 mmol), tert-부틸 4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-카복실레이트 (1.96 g, 6.91 mmol), 및 DIPEA (1.81 ml, 10.4 mmol) 용액을 20시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (910 mg)를 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 552.3.
Step 4) 3-(1-옥소-6-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 합성
10 ml DCM 중의 tert-부틸 4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (910 mg, 1.65 mmol) 용액에 2 ml TFA를 가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공 농축하고, 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 453.0.
Step 5) 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-000975) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)아세트 산 (30 mg, 0.06 mmol) 및 3-(1-옥소-6-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (24 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (47.7 mg, 0.13 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(25 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 972.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.03 (s, 1 H) 8.65 - 8.70 (m, 3 H) 8.38 (s, 3 H) 8.22 - 8.30 (m, 3 H) 8.19 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.73 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.48 - 7.53 (m, 2 H) 7.17 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.10 (d, J=5.99 Hz, 1 H)
실시예 C-3 : 3-(1-{[3-(5-{[1-(2-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]피페라진-1-일}아세틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-000979) 합성
Step 1) tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-카복실레이트 합성
NMP (3.0 ml) 중의 3-(6-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1.04 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (386 mg, 2.07 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(350 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 442.4
Step 2) 3-(1-옥소-6-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 합성
DCM (30.0 ml) 중의 tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-카복실레이트 (300 mg, 0.71 mmol) 용액에 TFA (10.0 ml)를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(200 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 342.4
Step 3) tert-부틸 2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아세테이트 합성
ACN (10.0 ml) 중의 3-(1-옥소-6-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 0.56 mmol) 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (121 mg, 0.62 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (2.0 당량)을 가하였다. 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(210 mg)을 수득하였다 MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 456.4
Step 4) 2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아세트 산 합성
DCM (3.0 ml) 중의 tert-부틸 2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아세테이트 (30 mg, 0.06 mmol) 용액에 TFA (1.0 ml)를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (15 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 400.4
Step 5) 3-(1-{[3-(5-{[1-(2-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]피페라진-1-일}아세틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-000979) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 3-{6-옥소-1-[(3-{5-[(피페리딘-4-일)메톡시]피리미딘-2-일}페닐)메틸]-1,6-디하이드로피리다진-3-일}벤조니트릴 (30 mg, 0.06 mmol) 및 2-{[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일]아미노}아세트 산 (20.6 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (47.7 mg, 0.13 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(40 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 860.9.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.01 (s, 1 H) 8.65 (s, 2 H) 8.38 (s, 2 H) 8.20 - 8.27 (m, 3 H) 8.18 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.44 - 7.53 (m, 3 H) 7.26 (s, 1 H) 7.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.75 (dd, J=11.90, 4.73 Hz, 1 H) 5.44 (s, 2 H) 4.42 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 4.06 - 4.16 (m, 3 H) 3.43 (br. s., 6 H) 3.12 (d, J=12.97 Hz, 1 H) 3.05 (t, J=11.98 Hz, 1 H) 2.86 - 2.98 (m, 1 H) 2.64 (br. s., 1 H) 2.60 (br. s., 6 H) 2.09 (d, J=5.04 Hz, 1 H) 1.96 (d, J=16.48 Hz, 1 H) 1.83 (br. s., 2 H) 1.32 - 1.40 (m, 1 H)
실시예 C-4 : 3-(1-(3-(5-((1-((1-((3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일)글리실)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0000980) 합성
Step 1) 3-(6-옥소-1-(3-(5-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 합성
실온에서 DMF 1 ml 중의 3-{6-옥소-1-[(3-{5-[(피페리딘-4-일)메톡시]피리미딘-2-일}페닐)메틸]-1,6-디하이드로피리다진-3-일}벤조니트릴 (250 mg, 0.52 mmol) 및 tert-부틸 4-[(메탄술포닐옥시)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(184 mg, 0.62 mmol) 용액에, 에틸비스(프로판-2-일)아민 (81 mg, 0.63 mmol)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/ DCM (0~10%) MPLC 로 정제하여, b℃보호된 화합물을 수득하였다. 화합물을 디옥산 중의 4.0 M HCl 로 처리하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응물을 감압 하에 농축하고, 진공 건조하였다. 잔사를 DCM 중에 용해시키고, NH-DM 1020, Chromatorex 패드를 통과시켜, 표제 화합물(205 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+= 576.7.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 11.02 (s, 1 H) 8.60 - 8.71 (m, 2 H) 8.37 (s, 2 H) 8.13 - 8.28 (m, 4 H) 8.04 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.71 (t, J=7.89 Hz, 1 H) 7.42 - 7.54 (m, 3 H) 7.25 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 5.75 (dd, J=12.10, 4.89 Hz, 1 H) 5.44 (s, 2 H) 3.98 - 4.13 (m, 2 H) 3.37 - 3.47 (m, 4 H) 2.99 - 3.15 (m, 2 H) 2.85 - 2.98 (m, 1 H) 2.59 (br. s., 5 H) 1.99 (s, 1 H) 1.29 - 1.39 (m, 1 H) 1.11 - 1.25 (m, 2 H)
Step 2) 2-{[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일]아미노}아세트 산 합성
실온에서 3-(8-플루오로-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일)피페리딘-2,6-디온 용액에 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (179 mg, 1.38 mmol)을 가하였다. 반응물을 110℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 물(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(30 ml x 2)로 추출하였다. 혼합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 중간체를 수득하고, 이를 CH2Cl2 (4 mL) 중의 50 % TFA 로 처리하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여, 표제 화합물(189 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+=.345.2
Step 3) 3-(1-(3-(5-((1-((1-((3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일)글리실)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0000980) 합성
실온에서 DMF (5 ml) 중의 3-[6-옥소-1-({3-[5-({1-[(피페리딘-4-일)메틸]피페리딘-4-일}메톡시)피리미딘-2-일]페닐}메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일]벤조니트릴 (50 mg, 0.09 mmol) 및 2-{[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일]아미노}아세트 산 (29.2 mg, 0.09 mmol) 용액에 HATU (36.3 mg, 0.1 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (33.7 mmol)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) MPLC로 정제하여, 표제 화합물(34.2 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 903.0.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.00 (s, 1 H) 9.45 (br. s., 1 H) 8.65 (s, 2 H) 8.38 (s, 2 H) 8.15 - 8.29 (m, 3 H) 7.94 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.61 - 7.79 (m, 2 H) 7.45 - 7.53 (m, 2 H) 7.17 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=7.46 Hz, 2 H) 5.63 (br. s., 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.40 (d, J=12.35 Hz, 1 H) 4.08 (br. s., 4 H) 3.92 (d, J=13.82 Hz, 1 H) 3.02 (d, J=12.23 Hz, 1 H) 2.79 - 2.97 (m, 3 H) 2.54 - 2.71 (m, 4 H) 2.42 (s, 4 H) 2.01 - 2.18 (m, 3 H) 1.82 - 2.01 (m, 3 H) 1.77 (br. s., 6 H) 1.31 (br. s., 1 H) 1.08 - 1.27 (m, 4 H) 1.04 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 0.94 (d, J=5.87 Hz, 1 H)
실시예 C-5 : 합성 3-(1-(3-(5-((1-((3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일)글리실)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0000981)
실온에서 DMF (5 ml) 중의 3-{6-옥소-1-[(3-{5-[(피페리딘-4-일)메톡시]피리미딘-2-일}페닐)메틸]-1,6-디하이드로피리다진-3-일}벤조니트릴 (41.6 mg, 0.09 mmol) 및 2-{[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일]아미노}아세트 산 (29.3 mg, 0.86 mmol) 용액에 HATU (36.8 mg, 0.1 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (33.7 mg, 0.26 mmol)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) MPLC 로 정제하여, 표제 화합물(35.6 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 805.9.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.01 (s, 1 H) 9.47 (br. s., 1 H) 8.61 - 8.71 (m, 2 H) 8.33 - 8.43 (m, 2 H) 8.20 - 8.28 (m, 2 H) 8.18 (d, J=9.90 Hz, 1 H) 7.85 - 7.99 (m, 1 H) 7.72 (t, J=7.89 Hz, 1 H) 7.67 (t, J=8.13 Hz,1 H) 7.41 - 7.54 (m, 2 H) 7.17 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 6.95 (dd, J=8.13, 3.12 Hz, 2 H) 5.45 (s, 2 H) 3.95 - 4.15 (m, 3 H) 3.10 (t, J=12.23 Hz, 1H) 2.82 - 2.98 (m, 1 H) 2.52 - 2.81 (m, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 2.02 - 2.16 (m, 1 H) 1.11 - 1.29 (m, 1 H)
실시예 C-6 : 3-(1-{[3-(5-{[1-(6-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]아미노}헥사노일)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0000984) 합성
Step 1) 합성 6-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]아미노}헥사노 산
NMP (2.0 ml) 중의 3-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1.09 mmol) 및 6-아미노헥사노 산 (286 mg, 2.18 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(270 mg)을 수득하였다 MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 387.4
Step 2) 3-(1-{[3-(5-{[1-(6-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]아미노}헥사노일)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0000984) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 3-{6-옥소-1-[(3-{5-[(피페리딘-4-일)메톡시]피리미딘-2-일}페닐)메틸]-1,6-디하이드로피리다진-3-일}벤조니트릴 (30 mg, 0.06 mmol) 및 6-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]아미노}헥사노 산 (24.2 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (47.7 mg, 0.13 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(20 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 847.9.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 10.98 (s, 1 H) 8.63 - 8.68 (m, 2 H) 8.39 (s, 2 H) 8.15 - 8.28 (m, 2 H) 7.89 - 7.96 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 2 H) 7.17 (d, J=9.61 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.85, 1.98 Hz, 1 H) 6.89 (t, J=5.11 Hz, 1 H) 6.72 - 6.78 (m, 1 H) 5.72 (dd, J=11.83, 4.65 Hz, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.44 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 4.06 (d, J=6.41 Hz, 2 H) 3.91 (d, J=13.89 Hz, 2 H) 3.62 (dq, J=10.49, 6.62 Hz, 2 H) 3.10 - 3.19 (m, 4 H) 3.02 (t, J=12.44 Hz, 2 H) 2.86 - 2.96 (m, 2 H) 2.30 - 2.37 (m, 2 H) 2.02 - 2.11 (m, 2 H) 1.80 (t, J=15.03 Hz, 2 H) 1.51 - 1.67 (m, 4 H) 1.36 - 1.45 (m, 2 H)
실시예 C-7 : 3-(1-{[3-(5-{[1-(7-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]아미노}헵타노일)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0000985) 합성
Step 1) 합성 7-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)헵타노 산
NMP (2.0 ml) 중의 3-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1.09 mmol) 및 7-아미노헵타노 산 (260 mg, 2.18 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(250 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 401.4
Step 2) 3-(1-{[3-(5-{[1-(7-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]아미노}헵타노일)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0000985) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 3-{6-옥소-1-[(3-{5-[(피페리딘-4-일)메톡시]피리미딘-2-일}페닐)메틸]-1,6-디하이드로피리다진-3-일}벤조니트릴 (30 mg, 0.06 mmol) 및 7-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)헵타노 산 (25.2 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (47.7 mg, 0.13 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(30 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 861.9.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.99 (s, 1 H) 8.62 - 8.69 (m, 2 H) 8.39 (s, 2 H) 8.14 - 8.30 (m, 2 H) 7.86 - 7.97 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.44 - 7.54 (m, 2 H) 7.17 (d, J=9.61 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.93, 2.06 Hz, 1 H) 6.89 (br. s., 1 H) 6.73 - 6.80 (m, 1 H) 5.72 (dd, J=12.05, 5.04 Hz, 1 H) 5.45 (s, 2 H) ) 4.43 (d, J=12.66 Hz, 1 H) 4.07 (d, J=6.26 Hz, 2 H) 3.90 (d, J=13.12 Hz, 1 H) 3.62 (dq, J=10.47, 6.53 Hz, 4 H) 3.09 - 3.20 (m, 6 H) 3.02 (t, J=11.60 Hz, 2 H) 2.85 - 2.97 (m, 1 H) 2.32 (t, J=7.40 Hz, 2 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 1.88 - 2.01 (m, 2 H) 1.75 - 1.87 (m, 2 H) 1.57 - 1.64 (m, 2 H) 1.31 - 1.55 (m, 2 H)
실시예 C-8 : 3-{1-[(3-{5-[(1-{2-[2-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]아미노}에톡시)에톡시]아세틸}피페리딘-4-일)메톡시]피리미딘-2-일}페닐)메틸]-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일}벤조니트릴 (ICT-0000986) 합성
Step 1) 2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)에톡시)에톡시)아세트 산 합성
NMP (2.0 ml) 중의 3-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1.09 mmol) 및 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)아세트 산 (285 mg, 2.18 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(240 mg)을 수득하였다 MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 419.4
Step 2) 3-{1-[(3-{5-[(1-{2-[2-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]아미노}에톡시)에톡시]아세틸}피페리딘-4-일)메톡시]피리미딘-2-일}페닐)메틸]-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일}벤조니트릴 (ICT-0000986) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 3-{6-옥소-1-[(3-{5-[(피페리딘-4-일)메톡시]피리미딘-2-일}페닐)메틸]-1,6-디하이드로피리다진-3-일}벤조니트릴 (30 mg, 0.06 mmol) 및 2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)에톡시)에톡시)아세트 산 (26.2 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (47.7 mg, 0.13 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)를 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(30 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 879.9.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 8.63 - 8.68 (m, 2 H) 8.39 (s, 2 H) 8.15 - 8.28 (m, 2 H) 7.89 - 7.96 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 2 H) 7.17 (d, J=9.61 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.85, 1.98 Hz, 1 H) 6.89 (t, J=5.11 Hz, 1 H) 6.72 - 6.78 (m, 1 H) 5.73 (d, J=10.88 Hz, 1 H) 4.86 - 5.00 (m, 2 H) 4.73 (d, J=12.23 Hz, 1 H) 4.39 (d, J=12.59 Hz, 2 H) 4.21 (br. s., 2 H) 3.88 - 3.98 (m, 4 H) 3.56 - 3.66 (m, 6 H) 3.13 (br. s., 2 H) 2.84 - 2.98 (m, 2 H) 2.59 (d, J=18.10 Hz, 2 H) 2.08 (d, J=4.28 Hz, 2 H) 1.91 - 2.02 (m, 2 H) 1.75 (s, 2 H)
실시예 C-9 : 3-(1-{[3-(5-{[1-(2-{2-[2-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]아미노}에톡시)에톡시]에톡시}아세틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0000987) 합성
Step 1) 2-{2-[2-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]아미노}에톡시)에톡시]에톡시}아세트 산 합성
NMP (2.0 ml) 중의 3-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1.09 mmol) 및 2-{2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시}아세트 산 (410 mg, 2.18 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (250 mg) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 463.4
Step 2) 3-(1-{[3-(5-{[1-(2-{2-[2-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]아미노}에톡시)에톡시]에톡시}아세틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0000987) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 3-{6-옥소-1-[(3-{5-[(피페리딘-4-일)메톡시]피리미딘-2-일}페닐)메틸]-1,6-디하이드로피리다진-3-일}벤조니트릴 (30 mg, 0.06 mmol) 및 2-{2-[2-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]아미노}에톡시)에톡시]에톡시}아세트 산 (29.2 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (47.7 mg, 0.13 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(40 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 823.9.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 8.63 - 8.68 (m, 2 H) 8.39 (s, 2 H) 8.15 - 8.28 (m, 2 H) 7.89 - 7.96 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 2 H) 7.17 (d, J=9.61 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.85, 1.98 Hz, 1 H) 6.89 (t, J=5.11 Hz, 1 H) 6.72 - 6.78 (m, 1 H) 5.72 (dd, J=11.37, 4.89 Hz, 1 H) 4.85 - 5.00 (m, 2 H) 4.73 (d, J=12.10 Hz, 1 H) 4.39 (d, J=11.62 Hz, 3 H) 4.15 - 4.21 (m, 3 H) 3.88 - 3.97 (m, 4 H) 3.44 - 3.67 (m, 8 H) 3.10 (d, J=12.84 Hz, 3 H) 2.78 - 2.98 (m, 2 H) 2.59 (d, J=17.97 Hz, 2 H) 1.88 - 2.09 (m, 2 H) 1.33 - 1.41 (m, 3 H)
실시예 C-10 : 합성 3-(1-{[3-(5-{[1-(14-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]아미노}-3,6,9,12-테트라옥사테트라데카노일)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0000988)
Step 1) 합성 14-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]아미노}-3,6,9,12-테트라옥사테트라데카노 산
NMP (2.0 ml) 중의 3-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1.09 mmol) 및 14-아미노-3,6,9,12-테트라옥사테트라데카노 산 (548 mg, 2.18 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(270 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 507.4
Step 2) 합성 3-(1-{[3-(5-{[1-(14-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]아미노}-3,6,9,12-테트라옥사테트라데카노일)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0000988)
DMF (2.0 ml) 중의 3-{6-옥소-1-[(3-{5-[(피페리딘-4-일)메톡시]피리미딘-2-일}페닐)메틸]-1,6-디하이드로피리다진-3-일}벤조니트릴 (30 mg, 0.06 mmol) 및 6-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]아미노}헥사노 산 (31.8 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (47.7 mg, 0.13 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(40 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 968.3.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 8.63 - 8.68 (m, 2 H) 8.39 (s, 2 H) 8.15 - 8.28 (m, 2 H) 7.89 - 7.96 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 2 H) 7.17 (d, J=9.61 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.85, 1.98 Hz, 1 H) 6.89 (t, J=5.11 Hz, 1 H) 6.72 - 6.78 (m, 1 H) 5.67 - 5.77 (m, 1 H) 4.85 - 5.00 (m, 2 H) 4.73 (d, J=12.84 Hz, 2 H) 4.39 (d, J=12.59 Hz, 3 H) 4.09 - 4.21 (m, 3 H) 3.86 - 4.00 (m, 4 H) 3.44 - 3.66 (m, 8 H) 3.12 (dd, J=17.97, 12.59 Hz, 3 H) 2.83 - 3.00 (m, 2 H) 2.56 - 2.62 (m, 2 H) 1.88 - 2.11 (m, 6 H) 1.45 (br. s., 2 H)
실시예 C-11 : 3-(1-(3-(5-((1-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)부타노일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0000989) 합성
Step 1) 4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)부타노 산 합성
NMP (2.0 ml) 중의 3-(6-플루오로-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1. mmol) 및 4-아미노부타노 산 (225 mg, 2.18 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(270 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 373.4.
Step 2) 3-(1-(3-(5-((1-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)부타노일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0000989) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 3-{6-옥소-1-[(3-{5-[(피페리딘-4-일)메톡시]피리미딘-2-일}페닐)메틸]-1,6-디하이드로피리다진-3-일}벤조니트릴 (30 mg, 0.06 mmol) 및 4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)부타노 산 (30.8 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (47.7 mg, 0.13 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(40 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 833.9.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 8.63 - 8.68 (m, 2 H) 8.39 (s, 2 H) 8.15 - 8.28 (m, 2 H) 7.89 - 7.96 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 2 H) 7.17 (d, J=9.61 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.85, 1.98 Hz, 1 H) 6.89 (t, J=5.11 Hz, 1 H) 6.72 - 6.78 (m, 1 H) 5.72 (dd, J=11.83, 4.65 Hz, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.44 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 4.06 (d, J=6.41 Hz, 2 H) 3.91 (d, J=13.89 Hz, 2 H) 3.62 (dq, J=10.49, 6.62 Hz, 2 H) 3.10 - 3.19 (m, 4 H) 3.02 (t, J=12.44 Hz, 2 H) 2.86 - 2.96 (m, 2 H) 2.30 - 2.37 (m, 2 H) 2.02 - 2.11 (m, 3 H) 1.80 (t, J=15.03 Hz, 2 H) 1.51 - 1.67 (m, 2 H) 1.36 - 1.45 (m, 2 H)
실시예 C-12 : 3-(1-(3-(5-((1-(6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)hexanoyl)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0000990) 합성
Step1) 6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)헥사노 산 합성
NMP (2.0 ml) 중의 3-(6-플루오로-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1. mmol) 및 6-아미노헥사노 산 (325 mg, 2.18 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(280 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 401.4.
Step 2) 3-(1-(3-(5-((1-(6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)hexanoyl)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0000990) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 3-(6-옥소-1-(3-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (30 mg, 0.06 mmol) 및 6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)헥사노 산 (38.8 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (47.7 mg, 0.13 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (40 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 861.9.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 8.63 - 8.68 (m, 2 H) 8.39 (s, 2 H) 8.15 - 8.28 (m, 2 H) 7.89 - 7.96 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 2 H) 7.17 (d, J=9.61 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.85, 1.98 Hz, 1 H) 6.89 (t, J=5.11 Hz, 1 H) 6.72 - 6.78 (m, 1 H) 5.72 (dd, J=11.83, 4.65 Hz, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.44 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 4.06 (d, J=6.41 Hz, 2 H) 3.91 (d, J=13.89 Hz, 2 H) 3.62 (dq, J=10.49, 6.62 Hz, 2 H) 3.10 - 3.19 (m, 4 H) 3.02 (t, J=12.44 Hz, 2 H) 2.86 - 2.96 (m, 2 H) 2.30 - 2.37 (m, 2 H) 2.02 - 2.11 (m, 2 H) 1.95 - 2.00 (s, 3H) 1.80 (t, J=15.03 Hz, 2 H) 1.51 - 1.67 (m, 4 H) 1.36 - 1.45 (m, 2 H)
실시예 C-13 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)에톡시)에톡시)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001087) 합성
Step 1) 2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)에톡시)에톡시)아세트 산 합성
NMP (2.0 ml) 중의 3-(6-플루오로-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1. mmol) 및 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)아세트 산 (425 mg, 2.18 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(270 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 433.4.
Step 2) 3-(1-(3-(5-((1-(2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)에톡시)에톡시)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001087) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 3-(6-옥소-1-(3-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (30 mg, 0.06 mmol) 및 2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)에톡시)에톡시)아세트 산 (58.8 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (47.7 mg, 0.13 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(40 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 893.9.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.93 (s, 1 H) 8.60 - 8.66 (m, 2 H) 8.37 (d, J=5.34 Hz, 2 H) 8.20 - 8.29 (m, 3 H) 8.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.94 (t, J=9.46 Hz, 2 H) 7.71 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.45 - 7.52 (m, 2 H) 7.09 - 7.18 (m, 2 H) 6.88 (t, J=5.42 Hz, 1 H) 6.72 - 6.79 (m, 1 H) 5.60 - 5.69 (m, 1 H) 5.44 (s, 2 H) 4.37 (d, J=12.36 Hz, 1 H) 4.10 - 4.21 (m, 2 H) 4.04 (d, J=6.26 Hz, 2 H) 3.80 (d, J=13.43 Hz, 1 H) 3.55 - 3.68 (m, 8 H) 3.35 - 3.44 (m, 2 H) 3.10 - 3.19 (m, 2 H) 2.82 - 3.02 (m, 2 H) 2.52 - 2.63 (m, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 1.98 - 2.09 (m, 2 H) 1.77 (br. s., 2 H) 1.25 (q, J=7.12 Hz, 17 H)
실시예 C-14 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001088) 합성
Step 1) 2-(2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)아세트 산 합성
NMP (2.0 ml) 중의 3-(6-플루오로-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1. mmol) 및 2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)아세트 산 (455 mg, 2.18 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(290 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 477.4.
Step 2) 3-(1-(3-(5-((1-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001088) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 3-(6-옥소-1-(3-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (30 mg, 0.06 mmol) 및 2-(2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)아세트 산 (63.8 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (47.7 mg, 0.13 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(50 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 837.9.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.95 (s, 1 H) 8.58 - 8.65 (m , 2 H) 8.35 - 8.39 (m, 2 H) 8.20 - 8.27 (m, 2 H) 8.15 - 8.19 (m, 1 H) 7.90 - 7.96 (m, 2 H) 7.71 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.45 - 7.52 (m, 2 H) 7.16 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.77, 2.06 Hz, 1 H) 6.87 (t, J=5.42 Hz, 1 H) 6.68 - 6.77 (m, 1 H) 5.65 (d, J=7.17 Hz, 1 H) 5.44 (s, 2 H) 4.36 (d, J=12.66 Hz, 1 H) 4.13 - 4.19 (m, 1 H) 4.07 - 4.13 (m, 1 H) 4.04 (d, J=6.10 Hz, 2 H) 3.82 (d, J=12.51 Hz, 1 H) 3.62 (t, J=5.49 Hz, 3 H) 3.51 - 3.58 (m, 8 H) 3.35 - 3.41 (m, 2 H) 3.11 - 3.18 (m, 1 H) 2.83 - 3.05 (m, 2 H) 2.54 - 2.62 (m, 2 H) 2.38 - 2.44 (s, 3 H) 1.93 - 2.07 (m, 2 H) 1.78 (d, J=11.60 Hz, 2 H)
실시예 C-15 : 3-(1-(3-(5-((1-(14-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데카노일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001089) 합성
Step 1) 합성 14-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데카노 산
NMP (2.0 ml) 중의 3-(6-플루오로-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1. mmol) 및 14-아미노-3,6,9,12-테트라옥사테트라데카노 산 (485 mg, 2.18 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)를 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(290 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 521.4.
Step 2) 3-(1-(3-(5-((1-(14-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데카노일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001089) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 3-(6-옥소-1-(3-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (30 mg, 0.06 mmol) 및 14-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데카노 산 (68.8 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (47.7 mg, 0.13 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)를 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(50 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 837.9.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.95 (s, 1 H) 8.58 - 8.65 (m , 2 H) 8.35 - 8.39 (m, 2 H) 8.20 - 8.27 (m, 2 H) 8.15 - 8.19 (m, 1 H) 7.90 - 7.96 (m, 2 H) 7.71 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.45 - 7.52 (m, 2 H) 7.16 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.77, 2.06 Hz, 1 H) 6.87 (t, J=5.42 Hz, 1 H) 6.68 - 6.77 (m, 1 H) 5.65 (d, J=7.17 Hz, 1 H) 5.44 (s, 2 H) 4.36 (d, J=12.66 Hz, 1 H) 4.13 - 4.19 (m, 1 H) 4.07 - 4.13 (m, 1 H) 4.04 (d, J=6.10 Hz, 2 H) 3.82 (d, J=12.51 Hz, 1 H) 3.62 (t, J=5.49 Hz, 3 H) 3.51 - 3.58 (m, 8 H) 3.35 - 3.41 (m, 2 H) 3.11 - 3.18 (m, 1 H) 2.83 - 3.05 (m, 2 H) 2.54 - 2.62 (m, 6 H) 2.38 - 2.44 (s, 3 H) 1.93 - 2.07 (m, 2 H) 1.78 (d, J=11.60 Hz, 2 H)
실시예 C-16 : 3-(1-(3-(5-((1-(1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-오일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001091) 합성
Step 1) 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-오 산 합성
NMP (2.0 ml) 중의 3-(6-플루오로-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1. mmol) 및 1-아미노-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-오 산 (515 mg, 2.18 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(300 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 535.4.
Step 2) 합성 3-(1-(3-(5-((1-(1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-오일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001091)
DMF (2.0 ml) 중의 3-(6-옥소-1-(3-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (30 mg, 0.06 mmol) 및 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-오 산 (71.8 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (47.7 mg, 0.13 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(50 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 996.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.95 (s, 1 H) 8.61 - 8.68 (m, 2 H) 8.38 (br. s., 2 H) 8.23 (t, J=8.39 Hz, 2 H) 8.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.89 - 7.97 (m, 2 H) 7.71 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.42 - 7.53 (m, 2 H) 7.16 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 6.87 (t, J=5.42 Hz, 1 H) 6.70 - 6.79 (m, 1 H) 5.65 (d, J=6.71 Hz, 1 H) 5.44 (s, 2 H) 4.36 (d, J=12.51 Hz, 1 H) 4.13 - 4.19 (m, 1 H) 4.07 - 4.13 (m, 1 H) 3.98 - 4.07 (m, 2 H) 3.77 - 3.89 (m, 1 H) 3.58 - 3.65 (m, 2 H) 3.45 - 3.58 (m, 12 H) 3.35 - 3.41 (m, 2 H) 2.84 - 3.04 (m, 2 H) 2.52 - 2.66 (m, 3 H) 2.39 - 2.44 (m, 3 H) 2.00 - 2.07 (m, 2 H) 1.96 (d, J=17.40 Hz, 1 H) 1.78 (d, J=11.60 Hz, 2 H)
실시예 C-17 : 3-(1-(3-(5-((1-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001096) 합성
Step 1) 벤질 4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 합성
30 ml DMF 중의 tert-부틸 4-(((메틸술포닐)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (3 g, 10.2 mmol) 및 벤질 피페라진-1-카복실레이트 (4.5 g, 20.5 mmol) 용액에 K2CO3 (1.41 g, 10.2 mmol)를 가하고, 16시간 동안 85℃에서 교반하였다. 냉각 후, 반응물(50ml)을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 벤질 4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (1.95 g)를 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 418.2.
Step 2) tert-부틸 4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트 합성
10 ml MeOH 중의 벤질 4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (0.5 g, 1.2 mmol) 용액에 Pd/C (10 wt%, 50 mg)를 가하고, 4시간 동안 수소 분위기 하에서 실온에서 교반하였다. 용액을 셀라이트 545 상에서 여과하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, tert-부틸 4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (0.35 g)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 284.0.
Step 3) tert-부틸 4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 합성
NMP (10 mL) 중의 3-(6-플루오로-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (1 g, 3.46 mmol), tert-부틸 4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1.96 g, 6.91 mmol), 및 DIPEA (1.81 ml, 10.4 mmol) 용액을 20시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (910 mg)를 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 552.3.
Step 4) 3-(4-메틸-1-옥소-6-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 합성
10 ml DCM 중의 tert-부틸 4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (910 mg, 1.65 mmol) 용액에 2 ml TFA를 가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공 농축하고, 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 453.0.
Step 5) 3-(1-(3-(5-((1-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001096) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)아세트 산 (30 mg, 0.06 mmol) 및 3-(4-메틸-1-옥소-6-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (24 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (47.7 mg, 0.13 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(25 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 972.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.97 (s, 1 H) 8.60 - 8.70 (m, 2 H) 8.39 (s, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.20 - 8.26 (m, 2 H) 8.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.71 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 3 H) 7.16 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 5.68 (dd, J=11.75, 4.73 Hz, 1 H) 5.44 (s, 2 H) 4.34 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 4.00 - 4.08 (m, 3 H) 3.43 (br. s., 5 H) 2.80 - 3.03 (m, 3 H) 2.53 - 2.67 (m, 4 H) 2.43 - 2.49 (m, 4 H) 2.19 (d, J=6.56 Hz, 2 H) 1.91 - 2.13 (m, 4 H) 1.77 (br. s., 7 H) 1.36 - 1.45 (m, 1 H) 1.32 (d, J=10.68 Hz, 2 H) 1.23 (s, 1 H) 1.08 (d, J=11.44 Hz, 1 H) 0.92 (d, J=10.83 Hz, 1 H)
실시예 C-18 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001115) 합성
Step 1) 합성 tert-부틸 4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-카복실레이트
NMP (10 mL) 중의 3-(7-플루오로-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (1 g, 3.46 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (1.26 g, 6.91 mmol), 및 DIPEA (1.81 ml, 10.4 mmol) 용액을 20시간 동안120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(910 mg)를 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 456.3.
Step 2) 3-(4-메틸-1-옥소-7-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 합성
10 ml DCM 중의 tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-카복실레이트 (910 mg, 1.65 mmol) 용액에 2 ml TFA를 가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공 농축하고, 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 356.3.
Step 3) 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001115) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)아세트 산 (30 mg, 0.06 mmol) 및 3-(4-메틸-1-옥소-7-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (20 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (47.7 mg, 0.13 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(20 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 874.9.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.93 (s, 1 H) 8.53 - 8.61 (m, 2 H) 8.26 - 8.35 (m, 2 H) 8.13 - 8.20 (m, 2 H) 8.08 - 8.13 (m, 1 H) 7.86 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.93 Hz, 1 H) 7.64 (t, J=7.89 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=8.99, 2.51 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.35 - 7.45 (m, 2 H) 7.05 - 7.13 (m, 1 H) 5.60 - 5.72 (m, 2 H) 5.37 (s, 2 H) 3.97 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 3.70 (br. s., 1 H) 3.57 (br. s., 1 H) 3.40 (br. s., 2 H) 3.07 - 3.19 (m, 2 H) 2.78 - 2.89 (m, 2 H) 2.46 - 2.58 (m, 2 H) 2.36 - 2.42 (m, 3 H) 1.92 - 2.05 (m, 2 H) 1.71 (d, J=9.29 Hz, 2 H) 1.19 - 1.32 (m, 2 H) 1.06 (d, J=6.60 Hz, 1 H)
실시예 C-19 : 3-(1-(4-(5-((1-(2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-001173) 합성
Step 1) tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-카복실레이트 합성
NMP 중의 (3.0 ml) 3-(6-플루오로-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1.04 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (386 mg, 2.07 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(350 mg)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 456.4
Step 2) 3-(4-메틸-1-옥소-6-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 합성
DCM (30.0 ml) 중의 tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-카복실레이트 (300 mg, 0.71 mmol) 용액에 TFA (10.0 ml)를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (200 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 356.4
Step 3) tert-부틸 2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아세테이트 합성
ACN (10.0 ml) 중의 3-(4-메틸-1-옥소-6-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 0.56 mmol) 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (131 mg, 0.62 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (2.0 당량)을 가하였다. 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(210 mg)을 수득하였다 MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 470.4
Step 4) 2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아세트 산 합성
DCM (3.0 ml) 중의 tert-부틸 2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아세테이트 (30 mg, 0.06 mmol) 용액에 TFA (1.0 ml)를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (15 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 414.4
Step 5) 3-(1-(4-(5-((1-(2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-001173) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 3-{6-옥소-1-[(3-{5-[(피페리딘-4-일)메톡시]피리미딘-2-일}페닐)메틸]-1,6-디하이드로피리다진-3-일}벤조니트릴 (30 mg, 0.06 mmol) 및 2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아세트 산 (20.6 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (47.7 mg, 0.13 mmol) 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (40 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 874.9.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.91 (s, 1 H) 8.54 - 8.62 (m, 2 H) 8.31 (s, 2 H) 8.13 - 8.20 (m, 2 H) 8.10 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.64 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.37 - 7.49 (m, 3 H) 7.09 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.02 (br. s., 1 H) 5.61 (d, J=6.56 Hz, 1 H) 5.37 (s, 2 H) 4.35 (d, J=12.36 Hz, 1 H) 3.60 - 4.24 (m, 1 H) 4.01 (d, J=6.10 Hz, 2 H) (3.42 - 3.52 (m, 2 H) 3.39 (br. s., 2 H) 3.33 - 3.37 (m, 1 H) 3.12 (s, 1 H) 2.94 - 3.04 (m, 1 H) 2.79 - 2.90 (m, 1 H) 2.45 - 2.64 (m, 8 H) 2.38 - 2.44 (s, 3 H) 1.94 - 2.04 (m, 1 H) 1.81 - 1.94 (m, 2 H) 1.76 (br. s., 2 H)
실시예 C-20 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-001174) 합성
Step 1) tert-부틸 3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)프로파노에이트 합성
ACN (10.0 ml) 중의 3-(4-메틸-1-옥소-6-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 0.56 mmol) 및 tert-부틸 3-브로모프로파노에이트 (140 mg, 0.62 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (2.0 당량)을 가하였다. 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (210 mg) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 484.4
Step 2) 합성 3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)프로파노 산
DCM (3.0 ml) 중의 tert-부틸 3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)프로파노에이트 (40 mg, 0.08 mmol) 용액에 TFA (1.0 ml)를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (25 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 428.4
Step 3) 3-(1-(3-(5-((1-(3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)프로파노일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-001174) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 3-{6-옥소-1-[(3-{5-[(피페리딘-4-일)메톡시]피리미딘-2-일}페닐)메틸]-1,6-디하이드로피리다진-3-일}벤조니트릴 (30 mg, 0.06 mmol) 및 3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)프로파노 산 (20.6 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (47.7 mg, 0.13 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (40 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 889.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98 (s, 1 H) 8.61 - 8.68 (m, 2 H) 8.38 (s, 2 H) 8.24 (t, J=8.24 Hz, 2 H) 8.18 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.90 - 7.97 (m, 1 H) 7.72 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.44 - 7.54 (m, 3 H) 7.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 5.68 (d, J=6.71 Hz, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.44 (d, J=13.73 Hz, 1 H) 4.08 (d, J=6.10 Hz, 2 H) 3.98 (d, J=13.28 Hz, 1 H) 3.37 - 3.48 (m, 4 H) 3.06 (t, J=12.74 Hz, 1 H) 2.85 - 2.96 (m, 2 H) 2.52 - 2.67 (m, 12 H ) 2.38 - 2.44 (s, 3 H) 2.03 - 2.13 (m, 1 H) 1.90 - 2.00 (m, 1 H) 1.84 (d, J=12.36 Hz, 1 H) 1.78 (br. s., 1 H )
실시예 C-21 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-001175) 합성
Step 1) tert-부틸 4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)부타노에이트 합성
ACN (10.0 ml) 중의 3-(4-메틸-1-옥소-6-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 0.56 mmol) 및 tert-부틸 4-브로모부타노에이트 (145 mg, 0.62 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (2.0 당량)을 가하였다. 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (210 mg) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 498.4
Step 2) 합성 4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)부타노 산
DCM (3.0 ml) 중의 tert-부틸 4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)부타노에이트 (40 mg, 0.08 mmol) 용액에 TFA (1.0 ml)를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (25 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 442.4
Step 3) 3-(1-(3-(5-((1-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)부타노일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-001175) 합성
DMF (2.0 ml) 중의3-(6-옥소-1-(3-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (30 mg, 0.06 mmol) 및 4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)부타노 산 (22.6 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (47.7 mg, 0.13 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (40 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 903.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.91 (s, 1 H) 8.54 - 8.60 (m, 2 H) 8.31 (br. s., 2 H) 8.13 - 8.20 (m, 2 H) 8.11 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.37 - 7.47 (m, 3 H) 7.10 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.01 (br. s., 1 H) 5.61 (d, J=6.87 Hz, 1 H) 5.38 (s, 2 H) 4.38 (d, J=12.51 Hz, 1 H) 4.00 (d, J=6.10 Hz, 2 H) 3.87 (d, J=12.36 Hz, 1 H) 3.37 (br. s., 3 H) 2.97 (t, J=11.98 Hz, 1 H) 2.76 - 2.89 (m, 1 H) 2.46 - 2.59 (m, 6 H) 2.41 (s, 4 H) 2.30 (t, J=6.79 Hz, 3 H) 1.94 - 2.04 (m, 3 H) 1.83 - 1.94 (m, 3 H) 1.61 - 1.79 (m, 4 H)
실시예 C-22 : 3-(1-(3-(5-((1-(5-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)펜타노일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-001176) 합성
Step 1) 합성 tert-부틸 5-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)펜타노에이트
ACN (10.0 ml) 중의 3-(4-메틸-1-옥소-6-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 0.56 mmol) 및 tert-부틸 5-브로모펜타노에이트 (145 mg, 0.62 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (2.0 당량)을 가하였다. 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (250 mg) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 512.4
Step 2) 5-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)펜타노 산 합성
DCM (3.0 ml) 중의 tert-부틸 5-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)펜타노에이트 (40 mg, 0.08 mmol) 용액에 TFA (1.0 ml)를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (28 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 456.4
Step 3) 3-(1-(3-(5-((1-(5-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)펜타노일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-001176) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 3-(6-옥소-1-(3-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (30 mg, 0.06 mmol) 및 5-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)펜타노 산 (23 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (47.7 mg, 0.13 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (35 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 917.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.91 (s, 1 H) 8.53 - 8.61 (m, 2 H) 8.31 (br. s., 2 H) 8.17 (t, J=8.93 Hz, 2 H) 8.11 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.37 - 7.50 (m, 3 H) 7.01 - 7.11 (m, 2 H) 5.62 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 5.37 (s, 2 H) 4.37 (d, J=12.82 Hz, 1 H) 4.00 (d, J=6.26 Hz, 2 H) 3.86 (d, J=12.97 Hz, 1 H) 3.49 - 3.58 (m, 1 H) 3.44 (br. s., 1 H) 3.31 - 3.39 (m, 2 H) 3.06 (dd, J=7.25, 4.20 Hz, 1 H) 2.97 (t, J=12.21 Hz, 1 H) 2.77 - 2.90 (m, 1 H) 2.46 - 2.58 (m, 6 H) 2.42 (br. s., 5 H) 2.30 (br. s., 2 H) 1.95 - 2.05 (m, 2 H) 1.67 - 1.80 (m, 2 H) 1.48 (br. s., 2 H)1.11 - 1.26 (m, 4 H)
3-(1-{[3-(5-{[1-(2-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001177) 합성
Step 1) 합성 tert-부틸 2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)아세테이트
ACN (5 ml) 중의 3-(6-옥소-1-(3-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (200 mg, 0.42 mmol) 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (82.0 mg, 0.42 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (2.0 당량)을 가하였다. 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (210 mg) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 593.7
Step 2) 2-[4-({[2-(3-{[3-(3-시아노페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일]메틸}페닐)피리미딘-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]아세트 산 합성
DCM (9ml) 중의 tert-부틸 2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)아세테이트 (200 mg, 0.38 mmol) 용액에 TFA (3ml)를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (130 mg) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 537.6
Step 3) 합성 3-(1-{[3-(5-{[1-(2-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001177)
DMF (2.0 ml) 중의 2-[4-({[2-(3-{[3-(3-시아노페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일]메틸}페닐)피리미딘-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]아세트 산 (30 mg, 0.056 mmol) 및 3-[4-메틸-1-옥소-6-(피페라진-1-일)-1,2-디하이드로프탈라진-2-일]피페리딘-2,6-디온 (19.9 mg, 0.05 mmol) 용액에 HATU (42.5 mg, 0.12 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%)컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (20 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 874.9.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 10.91 (s, 1 H) 8.57 (s, 2 H) 8.31 (s, 2 H) 8.13 - 8.20 (m, 2 H) 8.11 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.36 - 7.48 (m, 3 H) 7.09 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 5.62 (d, J=7.17 Hz, 1 H) 5.37 (s, 2 H) 3.98 (d, J=5.80 Hz, 2 H) 3.70 (br. s., 2 H) 3.57 (br. s., 2 H) 3.46 (br. s., 2 H) 3.39 (br. s., 2 H) 2.77 - 2.89 (m, 3 H) 2.48 - 2.56 (m, 2 H) 1.94 - 2.04 (m, 4 H) 1.71 (d, J=9.77 Hz, 4 H) 1.26 (d, J=10.68 Hz, 2 H) 1.16 (s, 3 H)
실시예 C-24 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001195) 합성
Step 1) 3-(4-메틸-1-옥소-7-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 합성
실온에서 DMA 5 ml 중의 3-(7-플루오로-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (0.5 g, 1.73 mmol) 및 tert-부틸 4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (980 mg, 3.46 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (1.34 g, 10.4 mmol) 가하였다. 반응물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~10%) MPLC 로 정제하여, 보호된 화합물을 수득하고, 이를 DCM 중의 (5 mL) 50% TFA 로 처리하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응물을 감압 하에 농축하고, 진공 건조하였다. 잔사를 DCM 중에 용해시키고, NH-DM 1020, Chromatorex 패드를 통과시켜 표제 화합물을 수득하였다 (550 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 453.6.
Step 2) 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001195) 합성
DMF (5 ml) 중의 5-클로로-N2-[5-메틸-4-(피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]-N4-[2-(프로판-2-술포닐)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (47.2 mg, 0.1 mmol) 및 3-{7-[4-(2-클로로아세틸)피페라진-1-일]-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일}피페리딘-2,6-디온 (42.6 mg, 0.1 mmol) 용액에 K2CO3 (68.1 mg, 0.5 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (38.2 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = [972.2],
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.02 (s, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.50 (s, 2 H) 8.38 (s, 1 H) 8.11 - 8.29 (m, 2 H) 7.83 - 7.99 (m, 1 H) 7.73 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 7.46 - 7.56 (m, 1 H) 7.38 - 7.45 (m, 4 H) 7.31 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=9.66 Hz, 1 H) 5.71 (br. s., 1 H) 5.45 (s, 1 H) 4.37 (d, J=13.20 Hz, 1 H) 4.19 - 4.29 (m, 1 H) 4.05 - 4.19 (m, 2 H) 3.71 (d, J=12.96 Hz, 2 H) 3.44 (br. s., 1 H) 2.86 - 3.13 (m, 3 H) 2.78 (br. s., 2 H) 2.56 - 2.72 (m, 1 H) 2.53 (s, 1 H) 2.43 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 2.06 - 2.12 (m, 1 H) 1.96 (d, J=10.27 Hz, 2 H) 1.84 (d, J=11.25 Hz, 1 H) 1.67 (d, J=11.49 Hz, 1 H)
실시예 C-25 : 3-(1-{[3-(5-{[1-(3-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]피페라진-1-일}프로파노일)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001199) 합성
Step 1) tert-부틸 3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)프로파노에이트 합성
CAN (10 ml) 중의 3-[4-메틸-1-옥소-6-(피페라진-1-일)-1,2-디하이드로프탈라진-2-일]피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 0.56 mmol) 및 tert-부틸 3-브로모프로파노에이트 (153 mg, 0.73 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (2.0 당량)을 가하였다. 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (150 mg) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 484.4
Step 2) 합성 3-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]피페라진-1-일}프로파노 산
DCM (15 ml) 중의 tert-부틸 tert-부틸 3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)프로파노에이트 (150 mg, 0.32 mmol) 용액에 TFA (5 ml)를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (100 mg) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 414.4
Step 3) 3-(1-{[3-(5-{[1-(3-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]피페라진-1-일}프로파노일)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001199) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 3-{6-옥소-1-[(3-{5-[(피페리딘-4-일)메톡시]피리미딘-2-일}페닐)메틸]-1,6-디하이드로피리다진-3-일}벤조니트릴 (30 mg, 0.063 mmol) 및 3-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]피페라진-1-일}프로파노 산 (26.0 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (47.7 mg, 0.13 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (43 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 875.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 11.01 (s, 1 H) 8.66 (s, 2 H) 8.39 (s, 2 H) 8.21 - 8.29 (m, 3 H) 8.18 (d, J=9.92 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.73 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.44 - 7.56 (m, 3 H) 7.28 (br. s., 1 H) 7.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.72 - 5.79 (m, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.44 (d, J=12.97 Hz, 1 H) 4.08 (d, J=6.10 Hz, 2 H) 3.97 (d, J=12.97 Hz, 1 H) 3.62 (dq, J=10.49, 6.52 Hz, 8 H) 3.07 - 3.19 (m, 8 H) 2.83 - 2.97 (m, 2 H) 2.04 - 2.11 (m, 3 H) 1.84 (d, J=12.82 Hz, 1 H) 1.78 (br. s., 1 H)
실시예 C-26 : 3-(1-{[3-(5-{[1-(4-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]피페라진-1-일}부타노일)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-001200) 합성
Step 1) 합성 tert-부틸 4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)부타노에이트
NMP (2.0 ml) 중의 3-(1-옥소-6-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 0.56 mmol) 및 tert-부틸 4-브로모부타노에이트 (188 mg, 0.84 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)를 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%)컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (200 mg) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 484.6
Step 2) 4-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]피페라진-1-일}부타노 산 합성
DCM (15 ml) 중의 tert-부틸 4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)부타노에이트 (200 mg, 0.41 mmol) 용액에 TFA (5 ml) 를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (150 mg) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 428.4
Step 3) 합성 3-(1-{[3-(5-{[1-(4-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]피페라진-1-일}부타노일)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-001200)
DMF (2.0 ml) 중의 3-{6-옥소-1-[(3-{5-[(피페리딘-4-일)메톡시]피리미딘-2-일}페닐)메틸]-1,6-디하이드로피리다진-3-일}벤조니트릴 (30 mg, 0.06 mmol) 및 4-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]피페라진-1-일}부타노 산 (26.8 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (47.7 mg, 0.13 mmol) 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (40 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 889.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 10.94 (s, 1 H) 8.55 - 8.61 (m, 2 H) 8.31 (s, 2 H) 8.13 - 8.21 (m, 3 H) 8.11 (d, J=9.92 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.40 - 7.46 (m, 3 H) 7.21 (br. s., 1 H) 7.10 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.63 - 5.73 (m, 1 H) 5.38 (s, 2 H) 4.37 (d, J=12.05 Hz, 1 H) 4.00 (d, J=6.26 Hz, 2 H) 3.86 (d, J=13.89 Hz, 1 H) 3.54 (dd, J=10.45, 6.33 Hz, 3 H) 3.03 - 3.12 (m, 3 H) 2.97 (t, J=12.59 Hz, 1 H) 2.79 - 2.90 (m, 1 H) 2.47 - 2.58 (m, 4 H) 2.29 (br. s., 3 H) 1.95 - 2.04 (m, 4 H) 1.68 - 1.81 (m, 2 H) 1.47 (br. s., 4 H)
실시예 C-27 : 3-(1-{[3-(5-{[1-(5-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]피페라진-1-일}펜타노일)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001201) 합성
Step 1) 합성 tert-부틸 5-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)펜타노에이트
NMP (2.0 ml) 중의 3-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일)피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 0.56 mmol) 및 tert-부틸 5-브로모펜타노에이트 (200 mg, 0.84 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (200 mg) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 512.6
Step 2) 3-(1-옥소-6-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 합성
DCM (15 ml) 중의 tert-부틸 5-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)펜타노에이트 (200 mg, 0.40 mmol) 용액에 TFA (5 ml)를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (150 mg) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 442.5
Step 3) 3-(1-{[3-(5-{[1-(5-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]피페라진-1-일}펜타노일)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001201) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 3-{6-옥소-1-[(3-{5-[(피페리딘-4-일)메톡시]피리미딘-2-일}페닐)메틸]-1,6-디하이드로피리다진-3-일}벤조니트릴 (30 mg, 0.06 mmol) 및 5-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]피페라진-1-일}펜타노 산 (27.7 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (47.7 mg, 0.13 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (42 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 903.0.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 11.01 (s, 1 H) 8.59 - 8.73 (m, 2 H) 8.38 (s, 2 H) 8.21 - 8.30 (m, 3 H) 8.18 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.45 - 7.56 (m, 3 H) 7.29 (br. s., 1 H) 7.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.76 (dd, J=12.21, 4.88 Hz, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.45 (d, J=12.82 Hz, 1 H) 4.08 (d, J=6.26 Hz, 2 H) 3.93 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 3.62 (dq, J=10.57, 6.55 Hz, 4 H) 3.09 - 3.19 (m, 4 H) 3.05 (t, J=11.75 Hz, 1 H) 2.87 - 2.97 (m, 1 H) 2.54 - 2.65 (m, 4 H) 2.38 (d, J=12.05 Hz, 3 H) 2.03 - 2.13 (m, 3 H) 1.84 (d, J=12.21 Hz, 2 H) 1.78 (br. s., 2 H) 1.26 - 1.32 (m, 3 H)
실시예 C-28 : 합성 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-7-플루오로-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001204)
Step 1) 3-(7-플루오로-4-메틸-1-옥소-6-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온
및 3-(6-플루오로-4-메틸-1-옥소-7-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 합성
주변온도에서 DMA(1 mL) 중의 3-(6,7-디플루오로-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (100 mg, 325 μmol) 용액에 tert-부틸 4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (92 mg, 325 μmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (46.3 mg, 358 μmol)을 가하였다. 반응물을 120℃16시간 동안 가열하였다. 반응 종료 후, 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(25 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 수득하였고, 이를 MPLC (CH2Cl2 중의 1 내지 5 % MeOH)로 정제하였다 B℃보호된 화합물을수득하고, 이를 DCM (5 mL) 중의 50% TFA 로 처리하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응물을 감압 하에 농축하고, 진공 건조하였다. 잔사를 DCM 중에 용해시키고, NH-DM 1020, Chromatorex 패드를 통과시켜 레지오(regio) 이성질체 혼합물을 수득하고, 이를 H2O 중의 0 - 80% 아세토니트릴 C-18 컬럼으로 정제하여, 2개의 화합물을 3:5의 비율로 수득하였다. 극성이 적은 화합물이 3-(7-플루오로-4-메틸-1-옥소-6-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온으로 부여되고, 더 극성인 화합물이 3-(6-플루오로-1-옥소-7-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온으로 부여되었다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 471.3, 및 471.2
Step 2) 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-7-플루오로-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001204) 합성
실온에서 DMF (5 ml) 중의 2-[4-({[2-(3-{[3-(3-시아노페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일]메틸}페닐)피리미딘-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]아세트 산 (46.6 mg, 0.09 mmol) 및 3-(7-플루오로-4-메틸-1-옥소-6-(4-피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (40.8 mg, 0.09 mmol) 용액에 HATU (36.8 mg, 0.1 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (33.7 mg, 0.1 mmol)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) MPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (48.2 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 990.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.95 - 11.03 (m, 1 H) 8.63 - 8.71 (m, 2 H) 8.38 (d, J=5.65 Hz, 2 H) 8.20 - 8.27 (m, 2 H) 8.11 - 8.20 (m, 1 H) 7.93 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=12.97 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.45 - 7.54 (m, 2 H) 7.29 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.68 - 5.77 (m, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.36 (d, J=11.44 Hz, 1 H) 4.09 (d, J=5.34 Hz, 2 H) 3.28 (br. s., 4 H) 2.97 - 3.05 (m, 1 H) 2.86 - 2.97 (m, 1 H) 2.60 - 2.66 (m, 1 H) 2.54 - 2.60 (m, 5 H) 2.40 - 2.48 (m, 1 H) 2.23 (br. s., 1 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 1.87 (br. s., 3 H) 1.66 - 1.84 (m, 3 H) 1.53 (br. s., 1 H) 1.39 (s, 2 H) 1.11 (d, J=11.44 Hz, 1 H) 0.96 (d, J=8.54 Hz, 1 H)
실시예 C-29 : 2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)펜트-4-인-1-일)아세트아마이드 (ICT-0001205) 합성
Step 1) 3-(6-(5-아미노펜트-1-인-1-일)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 합성
DMF (5 mL) 중의 3-(6-브로모-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일)피페리딘-2,6-디온 (2.0 g, 5.95 mmol) 및 t-부틸 펜트-4-인-1-일카바메이트 (1.2 g, 6.54 mmol) 용액에 CuI (113 mg, 0.6 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (418 mg, 0.6 mmol)를 가하고, 이어서 TEA (1.81 g, 17.8 mmol)를 가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 80℃에서 1.5시간 동안 조사하였다.. 반응 혼합물을 물 로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, DCM (5 mL) 중의 50% TFA 로 처리하고, 5시간 동안 교반하였다. 탈보호 반응이 완료된 후, 반응물을 감압 하에 농축하고, 진공 건조하였다. 잔사를 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, NH-DM 1020, Chromatorex 패드를 통과시켜 표제 화합물을 미백색(off-white) 오일로서 수득하였다 (1.59 g). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 339.1.
Step 2) 2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)펜트-4-인-1-일)아세트아마이드 (ICT-0001205) 합성
실온에서 DMF(5 ml) 중의 2-[4-({[2-(3-{[3-(3-시아노페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일]메틸}페닐)피리미딘-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]아세트 산 (46.6 mg, 0.09 mmol) 및 3-(6-(5-아미노펜트-1-인-1-일)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (29.4 mg, 0.09 mmol) 용액에 HATU (36.3 mg, 0.1 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (33.7 mg, 0.26 mmol)를 가하였다. 반응물을 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) MPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (45 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 857.9.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.05 (s, 1 H) 8.60 - 8.74 (m, 2 H) 8.44 (s, 1 H) 8.35 - 8.42 (m, 2 H) 8.11 - 8.29 (m, 4 H) 8.01 (s, 1 H) 7.90 - 7.98 (m, 1 H) 7.84 (dd, J=8.32, 1.30 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.43 - 7.54 (m, 2 H) 7.16 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.80 (dd, J=12.13, 5.26 Hz, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.07 (d, J=5.49 Hz, 1 H) 3.29 (br. s., 1 H) 2.87 - 2.98 (m, 2 H) 2.58 - 2.66 (m, 1 H) 2.52 - 2.57 (m, 2 H) 2.08 - 2.17 (m, 1 H) 1.85 (br. s., 2 H) 1.77 (quin, J=6.98 Hz, 2 H) 1.39 (s, 1 H)
실시예 C-30 : 2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)펜틸)아세트아마이드 (ICT-0001206) 합성
Step 1) 3-(6-(5-아미노펜틸)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 합성
주변온도에서 MeOH(5 mL) 중의 3-(6-(5-아미노펜트-1-인-1-일)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (0.1 g, 0.3 mmol) 용액에 10% Pd/C (10 mg)을 가하였다. 반응을 H2 풍선을 부착하여 진행하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 반응물을 여과하고, 진공 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (85 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 343.4.
Step 2) 2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)펜틸)아세트아마이드 (ICT-0001206) 합성
실온에서 DMF(5 ml) 중의 2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)아세트 산 (46.6 mg, 0.09 mmol) 및 3-(6-(5-아미노펜틸)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (28.7 mg, 0.09 mmol) 용액에 HATU (36.3 mg, 0.09 mol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (33.7 mg, 0.26 mmol)를 가하였다. 반응물을 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) MPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (38 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 861.9.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.05 (s, 1 H) 8.59 - 8.72 (m, 2 H) 8.33 - 8.46 (m, 3 H) 8.12 - 8.28 (m, 4 H) 7.87 - 8.00 (m, 1 H) 7.68 - 7.82 (m, 3 H) 7.43 - 7.57 (m, 2 H) 7.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.81 (dd, J=11.98, 5.26 Hz, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.07 (d, J=4.58 Hz, 1 H) 3.12 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 2.85 - 2.99 (m, 1 H) 2.80 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 2.53 - 2.67 (m, 2 H) 2.05 - 2.16 (m, 1 H) 1.68 (quin, J=7.48 Hz, 2 H) 1.48 (quin, J=7.13 Hz, 2 H) 1.39 (s, 1 H) 1.31 (d, J=6.56 Hz, 2 H)
실시예 C-31 : 2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)페닐)아세트아마이드 (ICT-0001207) 합성
Step 1) 3-(6-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 합성
실온에서 DMA(2 ml) 중의 3-(6-플루오로-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (0.5 g, 1.73 mmol) 4-(피페라진-1-일)아닐린 (306 mg, 1.73 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (670 mg, 5.19 mmol)을 가하였다. 반응물을 16시간 동안 160℃에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~10%) MPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (621 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 447.6.
Step 2) 2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)페닐)아세트아마이드 (ICT-0001207) 합성
실온에서 DMF(2 ml) 중의 2-[4-({[2-(3-{[3-(3-시아노페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일]메틸}페닐)피리미딘-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]아세트 산 (50 mg, 0.09 mmol) 및 3-{6-[4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일]-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일}피페리딘-2,6-디온 (41.6 mg, 0.09 mmol) 용액에 HATU (39 mg, 0.10 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (21.4 mg, 0.18 mmol)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) MPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (52 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 966.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.97 (s, 1 H) 8.62 - 8.67 (m, 2 H) 8.33 - 8.41 (m, 2 H) 8.21 - 8.29 (m, 2 H) 8.06 - 8.21 (m, 2 H) 7.93 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.45 - 7.53 (m, 4 H) 7.12 - 7.20 (m, 2 H) 7.00 (d, J=8.54 Hz, 2 H) 5.69 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.01 - 4.15 (m, 1 H) 3.61 (br. s., 3 H) 3.28 (br. s., 4 H) 2.82 - 3.01 (m, 1 H) 2.52 - 2.66 (m, 2 H) 1.30 - 1.43 (m, 1 H) 1.14 - 1.28 (m, 1 H)
실시예 C-32 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001213) 합성
Step 1) 3-(1-(3-(5-((1-(2-클로로아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 합성
0℃에서 DCM(3mL) 중의 3-(6-옥소-1-(3-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (0.522 mmol), 및 DIPEA (1.04 mmol) 용액에 클로로아세틸 클로라이드 (0.784 mmol)를 가하고, 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(물(0.1% FA) / ACN(0.1% FA) = 95/1 to 0/100 구배)로 정제하였다. 대응 분획을 동결건조하여 143 mg 의 3-(1-(3-(5-((1-(2-클로로아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 555.2
Step 2) 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001213) 합성
0.6 ml DMSO 중의 3-(1-(3-(5-((1-(2-클로로아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (20 mg, 0.02 mmol) 및 3-(4-메틸-1-옥소-6-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (15 mg, 0.02 mmol) 용액에 DIPEA (98 μmol)를 가하고, 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(물(0.1% FA) / ACN(0.1% FA) = 95/1 to 0/100 구배)로 정제하였다. 대응 분획을 동결건조하였다. 수득한 생성물을 아미노 실리카 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 100/0 to 97/3, 구배)로 정제하여, 4 mg 의 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+= 971.8.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.97 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 (m, 1H) 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.38 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.02 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.98 (m, 2H), 2.90 (m, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.38 (brd, 6H), 2.10 (brd, 2H), 1.77 (m, 3H), 1.3 (m, 1H), 1.23 (m, 2H), 1.10 (m, 6H)
실시예 C-33 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001214) 합성
Step 1) tert-부틸 2-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아세테이트 합성
ACN(10 ml) 중의 3-(4-메틸-1-옥소-7-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 0.56 mmol) 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (143 mg, 0.73 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (2.0 당량)을 가하였다. 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (150 mg) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 470.4
Step 2) 2-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아세트 산 합성
DCM (15 ml) 중의 tert-부틸 2-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아세테이트 (150 mg, 0.32 mmol) 용액에 TFA (5 ml)를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (100 mg) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 414.4
Step 3) 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001214) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 3-(6-옥소-1-(3-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (30 mg, 0.06 mmol) 및 2-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아세트 산 (26.0 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (47.7 mg, 0.13 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)를 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (33 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 875.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 8.65 (s, 2 H) 8.38 (br. s., 2 H) 8.20 - 8.28 (m, 2 H) 8.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.71 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.54 (br. s., 1 H) 7.45 - 7.50 (m, 2 H) 7.16 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.70 (br. s., 1 H) 5.44 (s, 2 H) 4.41 (d, J=12.82 Hz, 1 H) 4.08 (d, J=6.26 Hz, 3 H) 3.62 (dd, J=10.38, 6.56 Hz, 1 H) 3.41 (br. s., 4 H) 3.09 - 3.19 (m, 2 H) 3.05 (t, J=12.05 Hz, 1 H) 2.86 - 2.96 (m, 1 H) 2.54 - 2.66 (m, 6 H) 2.45 (s, 3 H) 2.07 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 2 H) 1.95 - 2.05 (m, 2 H) 1.81 (br. s., 2 H)
실시예 C-34 : 3-(1-(3-(5-((1-(3-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)프로파노일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001215) 합성
Step 1) tert-부틸 3-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)프로파노에이트 합성
ACN(10 ml) 중의 3-(4-메틸-1-옥소-7-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 0.56 mmol) 및 tert-부틸 3-브로모프로파노에이트 (143 mg, 0.73 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (2.0 당량)을 가하였다. 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (160 mg) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 484.4
Step 2) 3-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)프로파노 산 합성
DCM(15 ml) 중의 tert-부틸 3-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)프로파노에이트 (160 mg, 0.32 mmol) 용액에 TFA (5 ml)를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (100 mg) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 428.4
Step 3) 3-(1-(3-(5-((1-(3-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)프로파노일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001215) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 3-(6-옥소-1-(3-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (30 mg, 0.06 mmol) 및 3-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)프로파노 산 (28.0 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (47.7 mg, 0.13 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)를 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (33 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 875.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 8.65 (s, 2 H) 8.38 (br. s., 2 H) 8.20 - 8.28 (m, 2 H) 8.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.71 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.54 (br. s., 1 H) 7.45 - 7.50 (m, 2 H) 7.16 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.70 (br. s., 1 H) 5.44 (s, 2 H) 4.41 (d, J=12.82 Hz, 1 H) 4.08 (d, J=6.26 Hz, 3 H) 3.62 (dd, J=10.38, 6.56 Hz, 1 H) 3.41 (br. s., 4 H) 3.09 - 3.19 (m, 2 H) 3.05 (t, J=12.05 Hz, 1 H) 2.86 - 2.96 (m, 1 H) 2.54 - 2.66 (m, 10 H) 2.45 (s, 3 H) 2.07 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 2 H) 1.95 - 2.05 (m, 2 H) 1.81 (br. s., 2 H)
실시예 C-35 : 3-(1-(3-(5-((1-(4-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)부타노일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001216) 합성
Step 1) tert-부틸 4-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)부타노에이트 합성
ACN(10 ml) 중의 3-(4-메틸-1-옥소-7-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 0.56 mmol) 및 tert-부틸 4-브로모부타노에이트 (153 mg, 0.73 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (2.0 당량)을 가하였다. 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (165 mg) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 498.4
Step 2) 4-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)부타노 산 합성
DCM (15 ml) 중의 tert-부틸 4-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)부타노에이트 (165 mg, 0.32 mmol) 용액에 TFA (5 ml)를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (100 mg) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 442.4
Step 3) 3-(1-(3-(5-((1-(4-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)부타노일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001216) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 3-(6-옥소-1-(3-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (30 mg, 0.06 mmol) 및 4-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)부타노 산 (30.0 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (47.7 mg, 0.13 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (33 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 889.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 8.65 (s, 2 H) 8.38 (br. s., 2 H) 8.20 - 8.28 (m, 2 H) 8.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.71 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.54 (br. s., 1 H) 7.45 - 7.50 (m, 2 H) 7.16 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.70 (br. s., 1 H) 5.44 (s, 2 H) 4.41 (d, J=12.82 Hz, 1 H) 4.08 (d, J=6.26 Hz, 3 H) 3.62 (dd, J=10.38, 6.56 Hz, 1 H) 3.41 (br. s., 4 H) 3.09 - 3.19 (m, 2 H) 3.05 (t, J=12.05 Hz, 1 H) 2.86 - 2.94 (m, 1 H) 2.54 - 2.66 (m, 8 H) 2.45 (s, 3 H) 2.08 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 2 H) 1.95 - 2.02 (m, 2 H) 1.83 (br. s., 2 H)
실시예 C-36 : 3-(1-(3-(5-((1-(5-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)펜타노일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001217) 합성
Step 1) tert-부틸 5-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)펜타노에이트 합성
ACN(10 ml) 중의 3-(4-메틸-1-옥소-7-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 0.56 mmol) 및 tert-부틸 5-브로모펜타노에이트 (173 mg, 0.73 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (2.0 당량)을 가하였다. 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (170 mg) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 512.4
Step 2) 5-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)펜타노 산 합성
DCM(15 ml) 중의 tert-부틸 5-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)펜타노에이트 (165 mg, 0.32 mmol) 용액에 TFA (5 ml)를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (100 mg) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 456.4
Step 3) 3-(1-(3-(5-((1-(5-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)펜타노일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001217) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 3-(6-옥소-1-(3-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (30 mg, 0.06 mmol) 및 5-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)펜타노 산 (32.0 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (47.7 mg, 0.13 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (33 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 917.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.96 (s, 1 H) 8.58 - 8.67 (m, 2 H) 8.34 - 8.41 (m, 2 H) 8.23 (t, J=8.62 Hz, 2 H) 8.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.74 - 7.81 (m, 1 H) 7.71 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.59 (d,J=10.07 Hz, 1 H) 7.54 (br. s., 1 H) 7.44 - 7.51 (m, 2 H) 7.16 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.69 (d, J=5.49 Hz, 1 H) 5.44 (s, 2 H) 4.44 (d, J=12.36 Hz, 1 H) 4.07(d, J=6.26 Hz, 2 H) 3.93 (d, J=12.66 Hz, 1 H) 3.42 - 3.54 (m, 2 H) 3.37 (br. s., 2 H) 3.04 (t, J=12.13 Hz, 1 H) 2.87 - 2.96 (m, 2 H) 2.52 - 2.66 (m, 6 H) 2.41 - 2.46 (m, 6 H) 2.36 (br. s., 3 H) 2.01 - 2.12 (m, 2 H) 1.74 - 1.88 (m, 2 H) 1.54 (br. s., 4 H)
실시예 C-37 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001218) 합성
0.6 ml DMSO 중의 3-(1-(3-(5-((1-(2-클로로아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (24.7 μmol) 및 3-(4-메틸-1-옥소-6-(4-(피페리딘-4-카보닐)피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (24.7 μmol) 용액에 DIPEA (123 μmol)를 가하고, 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(물(0.1% FA) / ACN(0.1% FA) = 95/1 to 0/100 구배)로 정제하였다. 대응 분획을 동결건조하였다. 수득한 생성물을 아미노 실리카 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 100/0 to 97/3, 구배)로 정제하여, 13 mg 의 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 985.8
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.96 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 (m, 2H), 8.17 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.38 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.7 (brd, 2H), 3.63 (brd, 2H), 3.49 (brd, 2H), 3.45 (brd, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.88 (m, 3H), 2.63 (brd, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.07 (m, 5H), 1.81 (m, 2H), 1.62 (m, 4H)
실시예 C-38 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001219) 합성
0.6 ml DMSO 중의 3-(1-(3-(5-((1-(2-클로로아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (24.7 μmol) 및 3-(4-메틸-1-옥소-6-(4-(피페리딘-4-ylamino)피페리딘-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (24.7 μmol) 용액에 DIPEA (123 μmol)를 가하고, 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(물(0.1% FA) / ACN(0.1% FA) = 95/1 to 0/100 구배)로 정제하였다. 대응 분획을 동결건조하였다. 수득한 생성물을 아미노 실리카 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 100/0 to 97/3, 구배)로 정제하여, 15 mg 의 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 971.8
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.97 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 (m, 2H), 8.17 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.16 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.38 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.26 (d, J = 13 Hz, 2H), 2.97 (m, 5H), 2.88 (m, 2H), 2.80 (brd, 2H), 2.58 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.05 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.80 (brd, 3H) 1.28 (m, 6H)
실시예 C-39 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001221) 합성
Step 1) tert-부틸 2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)아세테이트 합성
NMP (2.0 ml) 중의 3-(6-옥소-1-(3-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (200 mg, 0.42 mmol) 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (160 mg, 0.84 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)를 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (150 mg) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 593.7
Step 2) 2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)아세트 산 합성
DCM(15 ml) 중의 tert-부틸 2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)아세테이트 (150 mg, 0.31 mmol) 용액에 TFA (5 ml)를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (100 mg) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 537.6
Step 3) 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001221) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)아세트 산 (40mg, 0.08 mmol) 및 3-(1-옥소-6-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (25.4 mg, 0.08 mmol) 용액에 HATU (56.7 mg, 0.15 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (30 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 860.9.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.02 (s, 1 H) 8.66 (s, 2 H) 8.39 (s, 2 H) 8.13 - 8.30 (m, 4 H) 8.08 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.73 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.45 - 7.58 (m, 3 H) 7.29 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.76 (dd, J=11.75, 5.04 Hz, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.08 (br. s., 2 H) 3.57 - 3.75 (m, 6 H) 3.54 (br. s., 2 H) 3.42 - 3.51 (m, 2 H) 3.10 - 3.20 (m, 6 H) 2.86 - 2.97 (m, 2 H) 2.55 - 2.65 (m, 2 H) 1.26 - 1.31 (m, 3 H)
실시예 C-40 : 3-(1-(3-(5-((1-(3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001223) 합성
Step 1) tert-부틸 3-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)프로파노에이트 합성
NMP (2.0 ml) 중의 3-(6-옥소-1-(3-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (200 mg, 0.42 mmol) 및 tert-부틸 3-브로모프로파노에이트 (131 mg, 0.63 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (100 mg) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 607.7
Step 2) 3-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)프로파노 산 합성
DCM(15 ml) 중의 tert-부틸 3-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)프로파노에이트 (150 mg, 0.25 mmol) 용액에 TFA (5 ml)를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (100 mg) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 551.6
Step 3) 3-(1-(3-(5-((1-(3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001223) 합성
DMF (2 ml) 중의 3-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)프로파노 산 (40mg, 0.07 mmol) 및 3-(1-옥소-6-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (24.8 mg, 0.07 mmol) 용액에 HATU (55.2 mg, 0.15 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (35 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 875.0.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.95 (s, 1 H) 8.58 (s, 2 H) 8.32 (s, 2 H) 8.14 - 8.23 (m, 3 H) 8.11 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.66 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 3 H) 7.21 (s, 1 H) 7.10 (d, J=9.61 Hz, 1 H) 5.69 (dd, J=11.60, 5.04 Hz, 1 H) 5.38 (s, 2 H) 4.00 (br. s., 2 H) 3.59 (br. s., 4 H) 3.45 (br. s., 2 H) 3.38 (br. s., 3 H) 2.80 - 2.89 (m, 2 H) 2.47 - 2.59 (m, 3 H) 2.00 - 2.06 (m, 2 H) 1.82 - 1.93 (m, 2 H) 1.80 (br. s., 1 H) 1.40 (d, J=6.87 Hz, 2 H) 1.17 (s, 4 H)
실시예 C-41 : 3-(1-{[3-(5-{[1-(3-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]피페라진-1-일}-3-옥소프로필)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001224) 합성
Step 1) tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-카복실레이트 합성
NMP(3.0 ml) 중의 3-(6-플루오로-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1.04 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (386 mg, 2.07 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (350 mg) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 456.4
Step 2) 3-(4-메틸-1-옥소-6-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 합성
DCM(30 ml) 중의 tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-카복실레이트 (300 mg, 0.71 mmol) 용액에 TFA (10 ml)를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%)컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (200 mg) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 356.4
Step 3) 3-(1-(3-(5-((1-(3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001224) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 3-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)프로파노 산 (30 mg, 0.06 mmol) 및 3-(4-메틸-1-옥소-6-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (25.8 mg, 0.06 mmol) 용액에 HATU (55.2 mg, 0.15 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)를 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (20 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 889.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 8.66 (s, 2 H) 8.39 (s, 2 H) 8.21 - 8.29 (m, 2 H) 8.19 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 8.06 - 8.14 (m, 1 H) 7.94 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.73 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.44 - 7.58 (m, 3 H) 7.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 5.67 - 5.73 (m, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.08 (br. s., 1 H) 3.67 (br. s., 4 H) 3.44 - 3.58 (m, 4 H) 3.12 (br. s., 1 H) 3.08 (s, 1 H) 2.87 - 2.98 (m, 2 H) 2.75 (br. s., 1 H) 2.70 (br. s., 1 H) 2.54 - 2.67 (m, 11 H) 2.03 - 2.09 (m, 1 H) 1.90 - 2.00 (m, 1 H) 1.24 (s, 2 H)
실시예 C-42 : 3-(1-(3-(5-((1-(3-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001225) 합성
Step 1) tert-부틸 4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-카복실레이트 합성
NMP (3 ml) 중의 3-(7-플루오로-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1.04 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (400 mg, 2.07 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (350 mg) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 456.4
Step 2) 3-(4-메틸-1-옥소-7-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 합성
DCM(30 ml) 중의 tert-부틸 4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-카복실레이트 (300 mg, 0.71 mmol) 용액에 TFA (10 ml) 를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (200 mg) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 356.4
Step 3) 3-(1-(3-(5-((1-(3-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001225) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 3-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)프로파노 산 (40 mg, 0.07 mmol) 및 3-(4-메틸-1-옥소-7-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (25.8 mg, 0.07 mmol) 용액에 HATU (55.2 mg, 0.15 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)를 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (30 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 889.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.00 (s, 1 H) 8.62 - 8.67 (m, 2 H) 8.39 (s, 2 H) 8.21 - 8.28 (m, 2 H) 8.19 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.73 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=9.00, 2.29 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 2 H) 7.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.71 (d, J=5.95 Hz, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.09 (d, J=6.10 Hz, 2 H) 3.67 (br. s., 4 H) 3.49 (br. s., 2 H) 3.43 (br. s., 1 H) 2.87 - 2.97 (m, 1 H) 2.71 - 2.81 (m, 2 H) 2.54 - 2.64 (m, 8 H) 2.47 (s, 3 H) 2.04 - 2.11 (m, 1 H) 1.89 (d, J=12.82 Hz, 1 H) 1.49 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 1.25 (br. s., 4 H)
실시예 C-43 : 3-(1-(3-(5-((1-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-4-옥소부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001226) 합성
Step 1) tert-부틸 4-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)부타노에이트 합성
NMP (2.0 ml) 중의 3-(6-옥소-1-(3-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (200 mg, 0.42 mmol) 및 tert-부틸 4-브로모부타노에이트 (280 mg, 1.25 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (100 mg) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 621.7
Step 2) 4-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)부타노 산 합성
DCM(15 ml) 중의 tert-부틸 4-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)부타노에이트 (150 mg, 0.25 mmol) 용액에 TFA (5 ml) 를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (100 mg) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 565.6
Step 3) 3-(1-(3-(5-((1-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-4-옥소부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001226) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 4-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)부타노 산 (40mg, 0.07 mmol) 및 3-(1-옥소-6-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (24.2 mg, 0.07 mmol) 용액에 HATU (54.0 mg, 0.14 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3.0 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (50 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 889.0.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.01 (s, 1 H) 8.65 (s, 2 H) 8.39 (s, 2 H) 8.22 - 8.29 (m, 3 H) 8.19 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.73 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.45 - 7.53 (m, 3 H) 7.27 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.70 - 5.81 (m, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.05 (d, J=5.80 Hz, 2 H) 3.59 - 3.69 (m, 4 H) 3.35 - 3.47 (m, 6 H) 2.85 - 2.98 (m, 2 H) 2.53 - 2.65 (m, 2 H) 2.35 - 2.43 (m, 5 H) 1.90 - 2.02 (m, 2 H) 1.69 - 1.82 (m, 2 H) 1.18 (br. s., 4 H)
실시예 C-44 : 3-(1-(3-(5-((1-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-4-옥소부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001227) 합성
Step 1) 3-(1-(3-(5-((1-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-4-옥소부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001227) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 4-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)부타노 산 (40mg, 0.07 mmol) 및 3-(4-메틸-1-옥소-6-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (25.2 mg, 0.07 mmol) 용액에 HATU (54.0 mg, 0.14 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3.0 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (50 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 903.0.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.91 (s, 1 H) 8.57 (s, 2 H) 8.31 (s, 2 H) 8.27 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.14 - 8.21 (m, 2 H) 8.02 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.40 - 7.46 (m, 3 H) 7.10 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 5.62 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 5.38 (s, 2 H) 4.00 (d, J=6.10 Hz, 2 H) 3.57 (br. s., 4 H) 3.44 (br. s., 2 H) 3.39 (br. s., 2 H) 2.78 - 2.89 (m, 2 H) 2.46 - 2.60 (m, 7 H) 2.37 (t, J=6.94 Hz, 2 H) 1.97 - 2.04 (m, 2 H) 1.71 - 1.93 (m, 2 H) 1.39 (d, J=10.99 Hz, 1 H) 1.16 (br. s., 6 H)
실시예 C-45 : 3-(1-(3-(5-((1-(4-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-4-옥소부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001228) 합성
Step 1) 3-(1-(3-(5-((1-(4-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-4-옥소부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001228) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 4-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)부타노 산 (40mg, 0.07 mmol) 및 3-(4-메틸-1-옥소-7-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (25.2 mg, 0.07 mmol) 용액에 HATU (54.0 mg, 0.14 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3.0 당량)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (50 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 903.0.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.92 (s, 1 H) 8.57 (s, 2 H) 8.31 (s, 2 H) 8.14 - 8.20 (m, 2 H) 8.11 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.51 - 7.56 (m, 1 H) 7.45 - 7.49 (m, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 2 H) 7.10 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.63 (d, J=6.87 Hz, 1 H) 5.38 (s, 2 H) 3.99 (d, J=5.80 Hz, 2 H) 3.58 (br. s., 4 H) 3.39 (br. s., 3 H) 3.34 (br. s., 3 H) 2.78 - 2.90 (m, 1 H) 2.45 - 2.59 (m, 4 H) 2.33 - 2.41 (m, 10 H) 1.95 - 2.05 (m, 2 H) 1.84 - 1.95 (m, 1 H) 1.66 - 1.80 (m, 2 H)
실시예 C-46 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(((2R)-4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)모르폴린-2-일)메틸)피페라진-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001229) 합성
0.6 ml DMSO 중의 3-(1-(3-(5-((1-(2-클로로아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (18 μmol) 및 3-(4-메틸-1-옥소-6-((R)-2-(피페라진-1-일메틸)모르폴리노)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (18 μmol) 용액에 DIPEA (98 μmol)를 가하고, 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(물(0.1% FA) / ACN(0.1% FA) = 95/1 to 0/100 구배)로 정제하였다. 대응 분획을 동결건조하였다. 수득한 생성물을 아미노 실리카 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 100/0 to 97/3, 구배)로 정제하여, 5.6 mg 의 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(((2R)-4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)모르폴린-2-일)메틸)피페라진-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 973.8
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.98 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 (m, 2H), 8.17 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.16 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.38 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.60 (m, 2H) 3.53 - 3.47 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.45 (brd, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.38 - 1.10 (brd, 4H)
실시예 C-47 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-7-플루오로-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001231) 합성
실온에서 DMF(2 ml) 중의 2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)아세트 산 (46.6 mg, 0.09 mmol) 및 3-(6-플루오로-4-메틸-1-옥소-7-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (40.9 mg, 0.09 mmol) 용액에 HATU (34.0 mg, 0.12 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (33.7mg, 0.26 mmol)를 가하였다. 반응물을 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) MPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (43 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 990.0
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.02 (s, 1 H) 9.43 (br. s., 1 H) 8.58 - 8.80 (m, 2 H) 8.34 - 8.46 (m, 2 H) 8.11 - 8.28 (m, 3 H) 7.94 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.73 (t, J=7.86 Hz, 2 H) 7.46 - 7.54 (m, 2 H) 7.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.70 (br. s., 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.38 (d, J=12.66 Hz, 1 H) 4.30 (br. s., 1 H) 4.25 (br. s., 1 H) 4.06 - 4.14 (m, 2 H) 3.76 (br. s., 1 H) 3.65 (br. s., 1 H) 3.54 (br. s., 2 H) 2.99 - 3.14 (m, 3 H) 2.83 - 2.99 (m, 2 H) 2.73 (s, 1 H) 2.54 - 2.66 (m, 3 H) 2.48 (br. s., 3 H) 2.22 (br. s., 1 H) 2.04 - 2.16 (m, 2 H) 1.89 - 2.04 (m, 2 H) 1.84 (br. s., 2 H) 1.70 (br. s., 2 H) 1.07 - 1.31 (m, 2 H) 1.01 (br. s., 1 H)
실시예 C-48 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001232) 합성
Step 1) 벤질 4-(1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 합성
메탄올(300 ml) 및 AcOH (6 ml) 중의 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트 (12.8 g, 74.9 mmol) 및 벤질 피페라진-1-카복실레이트 (15 g, 68.1 mmol) 용액에 소듐 시아노보로하이드라이드 (4.07 g, 102 mmol)를 가하고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 HX/EA (20~90 %) MPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (22 g). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 376.0.
Step 2) tert-부틸 3-(피페라진-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 합성
MeOH(10 ml) 중의 벤질 4-(1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (1 g, 2.66 mmol) 용액에 Pd/C (10 wt%, 50 mg)를 가하고, 5시간 동안 수소 분위기 하에서 실온에서 교반하였다. 용액을 셀라이트 545 상에서 여과하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 표제 화합물을 수득하였다 (0.7 g). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 242.0.
Step 3) tert-부틸 3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 합성
NMP(15 mL) 중의 3-(6-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (642 mg, 2.4 mmol), 및 tert-부틸 3-(피페라진-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 (643 mg, 2.66 mmol), 및 DIPEA (0.93 ml, 5.33 mmol) 용액을 20시간 동안120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (22 g). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 497.3.
Step 4) 3-(6-(4-(아제티딘-3-일)피페라진-1-일)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 합성
DCM(1 ml) 중의 tert-부틸 3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 (180 mg, 0.4 mmol) 용액에 TFA(0.3 ml)를 가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응물을 감압 하에 농축하고, 진공 건조하였다. 잔사를 DCM 중에 용해시키고, NH-DM 1020, Chromatorex 패드를 통과시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다(140 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 397.3.
Step 5) 3-(1-(3-(5-((1-(2-(3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001232) 합성
실온에서 DMF(2 ml) 중의 2-[4-({[2-(3-{[3-(3-시아노페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일]메틸}페닐)피리미딘-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]아세트 산 (46.6 mg, 0.09 mmol) 및 3-{6-[4-(아제티딘-3-일)피페라진-1-일]-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일}피페리딘-2,6-디온 (34.4 mg, 0.09 mmol) 용액에 HATU (36.3 mmol, 0.96 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (33.7 mg, 0.261 μmol)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) MPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (30 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 916.0.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.01 (s, 1 H) 8.66 (s, 2 H) 8.38 (s, 2 H) 8.21 - 8.28 (m, 3 H) 8.11 - 8.21 (m, 1 H) 8.06 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.88 - 7.96 (m, 1 H) 7.72 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.46 - 7.57 (m, 3 H) 7.28 (s, 1 H) 7.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.75 (dd, J=11.44, 5.19 Hz, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.18 - 4.26 (m, 1 H) 4.09 (br. s., 2 H) 4.04 (t, J=8.77 Hz, 1 H) 3.88 (br. s., 1 H) 3.50 (s, 1 H) 3.45 (br. s., 4 H) 3.27 (br. s., 1 H) 2.86 - 2.97 (m, 1 H) 2.61 (d, J=17.85 Hz, 1 H) 2.54 (br. s., 3 H) 1.39 (s, 1 H)
실시예 C-49 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001233) 합성
Step 1) 벤질 4-(1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 합성
실온에서 용매 DMF (3ml) 중의 3-(7-플루오로-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (0.5 g, 1.73 mmol) 및 벤질 4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (0.53 g, 1.73 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (670 mg, 5.12 mmol)을 가하였다. 반응물을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 100% 에틸 아세테이트 MPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (678 mg) as a white foam. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 573.2.
Step 2) 3-(4-메틸-1-옥소-7-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 합성
실온에서 벤질 4-(1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (1g, 1.75 mmol) 용액에 Pd/C 10 % (100 mg)를 가하였다. 반응을 H2 풍선을 부착하여 진행하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응물을 여과하고, 여액을 농축하여, 표제 화합물을 흰색 고체로서 수득하였다 (590 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 439.5.
Step 3) 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001233) 합성
실온에서 DMF(2 ml) 중의 2-[4-({[2-(3-{[3-(3-시아노페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일]메틸}페닐)피리 미딘-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]아세트 산 (46.6 mg, 0.086 mmol) 및 3-{4-메틸-1-옥소-7-[4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-1,2-디하이드로프탈라진-2-일}피페리딘-2,6-디온 (31.8 mg, 0.086 mmol) 용액에 HATU (36.3 mg, 0.1 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (33.7 mg. 0.26 mmol)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) MPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (53.2 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 958.2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 8.66 (s, 2 H) 8.38 (d, J=1.68 Hz, 2 H) 8.21 - 8.28 (m, 2 H) 8.12 - 8.21 (m, 1 H) 7.90 - 7.97 (m, 1 H) 7.78 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.55 (br. s., 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 2 H) 7.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.68 (d, J=5.95 Hz, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.10 (br. s., 1 H) 3.47 - 3.56 (m, 2 H) 2.85 - 3.02 (m, 3 H) 2.52 - 2.66 (m, 4 H) 2.46 (s, 4 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 1.39 (s, 1 H)
실시예 C-50 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001234) 합성
Step 1) 3-(4-메틸-1-옥소-7-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 합성
실온에서 DMA(5 ml) 중의 3-(7-플루오로-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (1.0 g, 3.46 mmol) 및 벤질 4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-카복실레이트(1.1 g, 3.46 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (1.34 g, 10.4 mmol)을 가하였다. 반응물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~10%) MPLC로 정제하여, 보호된 화합물을 수득하였다. Cbz-보호된 화합물을 MeOH(0.5 mL) 중에 용해시키고, 10% Pd/C (100 mg)을 가하고, 5시간 동안 수소 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 여과하고, 감압 하에 농축하여, 표제 화합물을 수득하 (1.21 g). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 453.6.
Step 2) 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001234) 합성
실온에서 DMF(2 ml) 중의 2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)아세트 산 (46 mg, 0.09 mmol) 및 3-(4-메틸-1-옥소-7-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (39 mg, 0.09 mmol) 용액에 HATU (36.3 mg, 0.1 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (33.7 mg, 0.26 mmol)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) MPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (43.2 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 972.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.97 (s, 1 H) 8.65 (s, 2 H) 8.36 - 8.40 (m, 2 H) 8.24 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.12 - 8.14 (m, 1 H) 7.96 (d, J=6.56 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.56 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 7.50 (s, 2 H) 7.17 - 7.19 (m, 1 H) 7.07 (br. s., 1 H) 6.52 (s, 2 H) 5.45 (s, 2 H) 5.34 (br. s., 1 H) 4.08 (br. s., 1 H) 3.94 - 4.01 (m, 1 H) 2.88 - 2.96 (m, 2 H) 2.53 - 2.66 (m, 3 H) 2.42 - 2.47 (m, 6 H) 2.20 (br. s., 1 H) 1.77 - 1.88 (m, 1 H) 1.34 - 1.42 (m, 1 H) 1.17 - 1.23 (m, 10 H)
실시예 C-51 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(3-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001235) 합성
Step 1) tert-부틸 3-(((메틸술포닐)옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트 합성
0℃에서 DCM(20 ml) 중의 tert-부틸 3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카복실레이트 (4 g, 21.4 mmol) 및 DIPEA (5.58 ml, 32 mmol) 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (2.69 g, 23.5 mmol) 천천히 가하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 EA (150 ml) 중에 용해시키고, 150 ml 물 및 150 ml 브라인 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (5.8 g, 붉은색 오일). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 266.1.
Step 2) 벤질 4-((1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 합성
DMF(50 ml) 중의 tert-부틸 3-(((메틸술포닐)옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트 (5.8 g, 21.9 mmol) 및 벤질 피페라진-1-카복실레이트 (7.22 g, 32.8 mmol) 용액에 포타슘 카보네이트 (6.04 g, 43.7 mmol)를 천천히 가하고, 17시간 동안 85℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 200 ml EA로 희석하 및 물 및 브라인 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (3.87 g). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 390.1
Step 3) tert-부틸 3-(피페라진-1-일메틸)아제티딘-1-카복실레이트 합성
MeOH(60 ml) 중의 벤질 4-((1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (2.45 g, 6.29 mmol) 용액에 Pd/C (300 mg 10 wt %) 가하고, 17시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에서 교반하였다. 용액을 셀라이트 545 상에서 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다 (1.56 g). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 256.0.
Step 4) tert-부틸 3-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트 합성
NMP(2 mL) 중의 3-(6-플루오로-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 0.69 mmol), tert-부틸 3-(피페라진-1-일메틸)아제티딘-1-카복실레이트 (265 mg, 1.04 mmol), 및 DIPEA (0.241 ml, 1.38 mmol) 용액을 20시간 동안120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (202 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 525.1
Step 5) 3-(6-(4-(아제티딘-3-일메틸)피페라진-1-일)-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 합성
DCM(1 ml) 중의 tert-부틸 3-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트 (20 mg, 0.038 mmol) 용액에 TFA(0.2 ml)를 가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응물을 감압 하에 농축하고, 진공 건조하였다. 잔사를 DCM 중에 용해시키고, NH-DM 1020, Chromatorex 패드를 통과시켜, 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 425.1.
Step 6) 3-(1-(3-(5-((1-(2-(3-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001235) 합성
실온에서 DMF(2 ml) 중의 2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)아세트 산 (46.6 mg, 0.08 mmol) 및 3-(6-(4-(아제티딘-3-일메틸)피페라진-1-일)-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (36.9 mg, 0.08 μmol) 용액에 HATU (36.3 mg, 0.1 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (33.7 mg, 0.26 mmol)를 가하였다. 반응물을 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) MPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (37 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 944.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.97 (s, 1 H) 8.65 (s, 2 H) 8.36 - 8.40 (m, 2 H) 8.24 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.12 - 8.14 (m, 1 H) 7.96 (d, J=6.56 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.56 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 7.50 (s, 2 H) 7.17 - 7.19 (m, 1 H) 7.07 (br. s., 1 H) 6.52 (s, 2 H) 5.45 (s, 2 H) 5.34 (br. s., 1 H) 4.08 (br. s., 1 H) 3.94 - 4.01 (m, 1 H) 2.88 - 2.96 (m, 2 H) 2.53 - 2.66 (m, 3 H) 2.42 - 2.47 (m, 2 H) 2.20 (br. s., 1 H) 1.77 - 1.88 (m, 1 H) 1.34 - 1.42 (m, 1 H) 1.17 - 1.23 (m, 10 H)
실시예 C-52 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001236) 합성
Step 1) 3-(4-메틸-1-옥소-6-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 합성
실온에서 DMA(5 ml) 중의 3-(6-플루오로-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (1.0 g, 3.46 mmol) 및 벤질 4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-카복실레이트 (1.1 g, 3.46 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (1.34 g, 10.4 mmol)을 가하였다. 반응물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~10%) MPLC로 정제하여, 보호된 화합물을 수득하였다. Cbz-보호된 화합물을 MeOH(0.5 mL) 중에 용해시키고, 10% Pd/C (100 mg)를 가하고, 5시간 동안 수소 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 여과하고, 감압 하에 농축하여, 표제 화합물 수득하였다 (1.1 g). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 453.6.
Step 2) 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001236) 합성
실온에서 DMF(2 ml) 중의 2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)아세트 산 (46 mg, 0.09 mmol) 및 3-(4-메틸-1-옥소-6-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (39 mg, 0.09 mmol) 용액에 HATU (36.3 mg, 0.1 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (33.7 mg, 0.26 mmol)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) MPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (40.2 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 972.2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.95 (s, 1 H) 8.64 (s, 2 H) 8.38 (d, J=4.73 Hz, 2 H) 8.20 - 8.26 (m, 3 H) 8.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.47 - 7.51 (m, 2 H) 7.16 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 5.44 (s, 2 H) 4.05 (d, J=5.80 Hz, 2 H) 3.55 (br. s., 1 H) 3.09 - 3.15 (m, 2 H) 2.77 - 2.97 (m, 5 H) 2.76 (s, 1 H) 2.52 - 2.65 (m, 4 H) 2.43 - 2.49 (m, 5 H) 2.36 (br. s., 2 H) 2.29 (br. s., 1 H) 2.16 (d, J=6.41 Hz, 1 H) 1.95 - 2.06 (m, 1 H) 1.73 - 1.86 (m, 4 H) 1.39 (s, 1 H) 1.30 (d, J=11.14 Hz, 1 H) 1.15 - 1.26 (m, 1 H)
실시예 C-53 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001237) 합성
Step 1) tert-부틸 4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 합성
실온에서 DMA(5 ml) 중의 3-(6-플루오로-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (1.0 g, 3.46 mmol) 및 tert-부틸 4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (1.0 g, 3.46 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (1.34 g, 10.4 mmol)를 가하였다. 반응물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~10%) MPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (1.3 g). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 539.6
Step 2) 3-(4-메틸-1-옥소-6-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 합성
DCM(3 ml) 중의 tert-부틸 4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (200 mg, 0.5 mmol) 용액에 TFA(1 ml)를 가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응물을 감압 하에 농축하고, 진공 건조하였다. 잔사를 DCM 중에 용해시키고, NH-DM 1020, Chromatorex 패드를 통과시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 439.1.
Step 3) 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001237) 합성
실온에서 DMF(2 ml) 중의 2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)아세트 산 (46 mg, 0.09 mmol) 3-(4-메틸-1-옥소-6-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (38 mg, 0.09 mmol) 용액에 HATU (36.3 mg, 0.1 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (33.7 mg, 0.26 mmol)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) MPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (40.2 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 958.2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 8.66 (s, 2 H) 8.38 (s, 2 H) 8.11 - 8.28 (m, 3 H) 8.08 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.45 - 7.55 (m, 3 H) 7.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.09 (br. s., 1 H) 6.54 (s, 1 H) 5.68 (d, J=7.17 Hz, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.10 (br. s., 1 H) 2.69 (br. s., 1 H) 2.53 - 2.66 (m, 1 H) 2.36 (s, 1 H) 1.20 (d, J=6.41 Hz, 1 H)
실시예 C-54 : N-(3-(2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)아세트아마이도)프로필)-1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-카복스아마이드 (ICT-0001238) 합성
Step 1) 1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-카복실 산 합성
NMP(2 mL) 중의 3-(7-플루오로-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 0.69 mmol), tert-부틸 피페리딘-4-카복실레이트 (230 mg, 1.04 mmol), 및 DIPEA (0.24 ml, 1.38 mmol) 용액을 20시간 동안120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 보호된 화합물을 수득하고(284 mg), 이를 DCM(4 ml) 중에 용해시키고, TFA(1 ml)를 가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) MPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (250 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 399.0.
Step 2) N-(3-아미노프로필)-1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-카복스아마이드 합성
실온에서 DMF (1 mL) 중의 1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-카복실 산 (0.1 g, 0.25 mmol) 및 tert-부틸 (3-아미노프로필)카바메이트 (43.7 mg, 0.25 mmol) 용액에 HATU (105 mg, 0.27 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (97.3 mg, 0.75 mmol)를 가하였다. 반응물을 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM/ MeOH (0~10%) MPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (102 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 455.7
Step 3) N-(3-(2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)아세트아마이도)프로필)-1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-카복스아마이드 (ICT-0001238) 합성
실온에서 DMF(2 ml) 중의 2-[4-({[2-(3-{[3-(3-시아노페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일]메틸}페닐)피리미딘-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]아세트 산 (46.6 mg, 0.09 mmol) 및 N-(3-아미노프로필)-1-[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일]피페리딘-4-카복스아마이드 (39.5 mg, 0.09 mmol) 용액에 HATU (36.3 mg, 0.1 mmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (33.7 mg, 0.26 mmol)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/ DCM (0~20%) MPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (51 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 974.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.97 (s, 1 H) 8.63 - 8.67 (m, 2 H) 8.38 (br. s., 2 H) 8.13 - 8.27 (m, 3 H) 8.05 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.84 - 7.96 (m, 2 H) 7.72 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.46 - 7.52 (m, 2 H) 7.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.03 - 7.09 (m, 1 H) 5.68 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.00 - 4.14 (m, 3 H) 3.45 - 3.63 (m, 2 H) 3.03 - 3.19 (m, 4 H) 2.83 - 3.03 (m, 4 H) 2.53 - 2.69 (m, 2 H) 2.34 - 2.49 (m, 4 H) 1.99 - 2.11 (m, 1 H) 1.95 (br. s., 1 H) 1.89 (br. s., 1 H) 1.74 - 1.85 (m, 2 H) 1.50 - 1.71 (m, 5 H) 1.33 - 1.43 (m, 1 H)
실시예 C-55 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001239) 합성
Step 1) 3-(4-메틸-1-옥소-7-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 합성
실온에서 DMA(5 ml) 중의 3-(6-플루오로-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일)피페리딘-2,6-디온 (2.0 g, 6.91 mmol) 및 4-(피페라진-1-일)아닐린 (2.63 g, 8.3 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (2.68 g, 20.7 mmol)을 가하였다. 반응물을 16시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MPLC 로 정제하여, Cbz-보호된 화합물을 수득하였다. 화합물을 MeOH(10 ml) 중에용해시키고, 10% Pd/C (100 mg)을 가하였다. 반응물을 H2 풍선 하에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 감압 하에 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (2.15g). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 453.2.
Step 2) 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001239) 합성
DMF (1 mL) 중의 3-(1-(3-(5-((1-(2-클로로아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (50 mg, 0.09 mmol) 및 3-(4-메틸-1-옥소-7-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (40.8 mg, 0.09 mmol) 용액에 트리에틸아민 (18.2 mg, 0.18 mmol)을 가하였다. 반응물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (45.2 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 972.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 8.65 (s, 2 H) 8.39 (s, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.21 - 8.26 (m, 2 H) 8.13 - 8.20 (m, 2 H) 7.93 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.68 - 7.77 (m, 2 H) 7.54 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H) 7.16 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.69 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 5.44 (s, 1 H) 4.38 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 4.08 (t, J=5.49 Hz, 2 H) 3.96 (d, J=12.05 Hz, 1 H) 3.27 (d, J=13.12 Hz, 1 H) 2.98 (d, J=12.97 Hz, 1 H) 2.83 - 2.94 (m, 2 H) 2.53 - 2.65 (m, 3 H) 2.39 - 2.47 (m, 4 H) 2.37 (br. s., 1 H) 2.02 - 2.12 (m, 3 H) 1.71 - 1.84 (m, 4 H) 1.31 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 1.06 - 1.23 (m, 2 H) -0.03 - 0.03 (m, 2 H)
실시예 C-56 : 3-(1-(3-(5-((1-((4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)페닐)글리실)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001240) 합성
0.6 ml DMSO 중의 3-(1-(3-(5-((1-(2-클로로아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (18 μmol) 및 3-(6-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (18 μmol) 용액에 DIPEA (98 μmol)를 가하고, 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(물(0.1% FA) / ACN(0.1% FA) = 95/1 to 0/100 구배)로 정제하였다. 대응 분획을 동결건조하였다. 수득한 생성물을 아미노 실리카 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 100/0 to 97/3, 구배) 로 정제하여 1.8 mg 의 3-(1-(3-(5-((1-((4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)페닐)글리실)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 965.8
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.98 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.38 (s, 2H), 8.24 (m, 2H), 8.18 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.49 (brd, 2H), 7.26 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.1 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.64 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.48 - 4.31 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 4H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 3H), 1.38 - 1.10 (brd, 2H)
실시예 C-57 : 3-(1-(3-(5-((1-(5-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-5-옥소펜틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001250) 합성
Step1) 합성 tert-부틸 5-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)펜타노에이트
DCM(25 ml) 중의 3-(6-옥소-1-(3-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (100 mg, 2.09 mmol) 및 tert-부틸 5-브로모펜타노에이트 (390 mg, 1.46 mmol) 용액에 트리에틸아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기층을 건조시키고, 감압 하에 농축하고, MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (133 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 635.7
Step 2) 5-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)펜타노 산 합성
DCM(6 ml) 중의 tert-부틸 5-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)펜타노에이트 (133 mg, 2.10 mmol) 용액에 TFA (2 ml)를 가하고, 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (121 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 579.6
Step 3) 3-(1-(3-(5-((1-(5-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-5-옥소펜틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001250) 합성
DCM(1 ml) 중의 5-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)펜타노 산 (23 mg, 0.04 mmol) 및 3-(4-메틸-1-옥소-6-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (14.1 mg, 0.04 mmol) 및 HATU (22.7 mg, 0.06 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (24.5 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 917.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.91 (s, 1 H) 8.56 (s, 2 H) 8.31 (s, 2 H) 8.19 (d, J=8.39 Hz, 2 H) 8.11 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 8.00 - 8.07 (m, 1 H) 7.86 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.39 - 7.44 (m, 3 H) 7.09 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 5.56 - 5.68 (m, 1 H) 5.38 (s, 2 H) 3.97 (d, J=5.95 Hz, 2 H) 3.43 (br. s., 4 H) 3.38 (br. s., 2 H) 3.14 - 3.26 (m, 2 H) 3.00 (br. s., 2 H) 2.83 (d, J=13.43 Hz, 2 H) 2.70 (br. s., 2 H) 2.47 - 2.59 (m, 4 H) 2.40 - 2.44 (m, 2 H) 2.30 (t, J=7.02 Hz, 2 H) 1.96 - 2.04 (m, 4 H) 1.78 - 1.93 (m, 2 H) 1.68 (br. s., 2 H) 1.54 (br. s., 2 H)
실시예 C-58 : 3-(1-(3-(5-((1-(5-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-5-옥소펜틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001251) 합성
DCM(1 ml) 중의 5-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)펜타노 산 (23 mg, 0.04 mmol) 및 3-(4-메틸-1-옥소-7-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (14.1 mg, 0.04 mmol) 및 HATU (22.7 mg, 0.06 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (25.9 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ =917.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.93 (s, 1 H) 8.54 - 8.58 (m, 2 H) 8.29 - 8.33 (m, 2 H) 8.14 - 8.19 (m, 2 H) 8.11 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=9.00, 2.59 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.39 - 7.44 (m, 2 H) 7.09 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.64 (d, J=6.41 Hz, 1 H) 5.38 (s, 2 H) 3.95 - 4.05 (m, 2 H) 3.46 - 3.59 (m, 4 H) 3.37 (br. s., 2 H) 3.03 (q, J=7.22 Hz, 2 H) 2.80 - 2.90 (m, 3 H) 2.46 - 2.58 (m, 2 H) 2.39 (s, 3 H) 2.29 (t, J=7.10 Hz, 1 H) 1.82 - 1.94 (m, 5 H) 1.67 (br. s., 2 H) 1.56 - 1.64 (m, 2 H) 1.33 - 1.52 (m, 6 H)
실시예 C-59: 3-(1-(3-(5-((1-(5-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-5-옥소펜틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001252) 합성
DCM(10 ml) 중의 5-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)펜타노 산 (121 mg, 0.21 mmol), 3-(1-옥소-6-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (72 mg, 0.21 mmol) 및 HATU (160 mg, 0.32 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (60 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ =903.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.96 (s, 1 H) 8.56 (s, 2 H) 8.31 (d, J=7.48 Hz, 2 H) 8.13 - 8.23 (m, 3 H) 8.10 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.64 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.37 - 7.46 (m, 3 H) 7.14 - 7.19 (m, 1 H) 7.09 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.69 (dd, J=11.90, 5.04 Hz, 1 H) 5.38 (s, 2 H) 3.98 (d, J=5.95 Hz, 2 H) 3.41 (br. s., 2 H) 3.35 (br. s., 2 H) 3.26 (d, J=9.16 Hz, 2 H) 2.96 - 3.08 (m, 2 H) 2.80 - 2.91 (m, 2 H) 2.78 (br. s., 2 H) 2.46 - 2.61 (m, 3 H) 2.31 (t, J=7.10 Hz, 2 H) 1.99 - 2.06 (m, 2 H) 1.80 - 1.98 (m, 4 H) 1.52 - 1.61 (m, 2 H) 1.35 - 1.51 (m, 4 H)
실시예 C-60 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(3-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001253) 합성
Step 1) 3-(1-(3-(5-((1-(2-클로로아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 합성
0℃에서 CH2Cl2(50 mL) 중의 3-{6-옥소-1-[(3-{5-[(피페리딘-4-일)메톡시]피리미딘-2-일}페닐)메틸]-1,6-디하이드로피리다진-3-일}벤조니트릴(2 g, 4.18 mmol), 및 2-클로로아세틸 클로라이드(0.71 g, 6.28 mmol) 용액에 트리에틸아민(0.62 ml, 8.36 mmol)을 가하고, 실온으로 따뜻하게 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응물을 물에 붓고, DCM으로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 HX/EA (20~90 %) MPLC 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (37 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 556.1
Step 2) 3-(1-(3-(5-((1-(2-(3-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001253) 합성
실온에서 DMF(1 ml) 중의 3-(1-(3-(5-((1-(2-클로로아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (50 mg, 0.09 mmol) 및 3-(6-(4-(아제티딘-3-일메틸)피페라진-1-일)-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온(40 mg, 0.09 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (45 ul, 0.26 mmol)을 가하였다. 반응물을6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM/MeOH (0~10%) MPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 944.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.95 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.33 - 8.40 (m, 2 H) 8.31 (s, 1 H) 8.23 (br. s., 2 H) 8.11 - 8.20 (m, 1 H) 7.97 - 8.09 (m, 1 H) 7.88 - 7.94 (m, 1 H) 7.66 - 7.75 (m, 1 H) 7.45 - 7.50 (m, 2 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H) 5.66 (br. s., 1 H) 5.39 - 5.46 (m, 2 H) 4.38 (br. s., 1 H) 4.07 (br. s., 3 H) 3.76 (br. s., 1 H) 3.63 (br. s., 1 H) 3.44 -3.53 (m, 4 H) 3.41 (br. s., 6 H) 3.02 (d, J=13.58 Hz, 2 H) 2.89 (br. s., 1 H) 2.73 - 2.83 (m, 1 H) 2.62 (d, J=14.19 Hz, 2 H) 2.55 (d, J=8.85 Hz, 4 H) 2.15 (d,J=12.82 Hz, 1 H) 2.07 (br. s., 2 H) 1.95 - 2.04 (m, 2 H) 1.86 - 1.95 (m, 2 H) 1.82 (br. s., 2 H)
실시예 C-61 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-((6R)-6-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)-1,3-옥사지난-3-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴(ICT-0001254) 합성
Step 1) tert-부틸 (2S)-2-{[(4-메틸벤젠술포닐)옥시]메틸}모르폴린-4-카복실레이트 합성
DCM(500 ml) 중의 tert-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카복실레이트 (10 g, 46 mmol) 용액에 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (9.65 g, 50.6 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.84 g, 6.9 mmol) 및 트리에틸아민 (3.0 당량)을 가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응물을 물에 붓고, DCM(2 회)으로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 (0~30%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (17 g). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 372.4.
Step 2) tert-부틸 (2R)-2-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)모르폴린-4-카복실레이트 합성
DMF(50 ml) 중의 3-(4-메틸-1-옥소-6-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (5.8 g, 21.9 mmol) 및 tert-부틸 (S)-2-((토실옥시)메틸)모르폴린-4-카복실레이트 (7.22 g, 32.8 mmol) 용액에 포타슘 카보네이트 (6.04 g, 43.7 mmol)를 천천히 가하고, 17시간 동안 85℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 200 ml EA 로 희석하고, 물 및 브라인 용액로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (3.87 g). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 555.6.
Step 3) 3-(4-메틸-6-(4-(((S)-모르폴린-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 합성
DCM(3 ml) 중의 tert-부틸 (2R)-2-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)모르폴린-4-카복실레이트 (200 mg, 0.5 mmol) 용액에 TFA(1 ml)를 가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응물을 감압 하에 농축하고, 진공 건조하였다. 잔사를 DCM 중에 용해시키고, NH-DM 1020, Chromatorex 패드를 통과시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 455.6.
Step 4) 합성 3-(1-(3-(5-((1-(2-((6R)-6-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)-1,3-옥사지난-3-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴(ICT-0001254)
실온에서 DMF(1 ml) 중의 3-(1-(3-(5-((1-(2-클로로아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (50 mg, 0.09 mmol) 및 3-(4-메틸-6-(4-(((S)-모르폴린-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (40 mg, 0.09 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민(45 ul, 0.26 mmol)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM/MeOH (0~10%) MPLC 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 974.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.95 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.33 - 8.40 (m, 2 H) 8.31 (s, 1 H) 8.23 (br. s., 2 H) 8.11 - 8.20 (m, 1 H) 7.97 - 8.09 (m, 1 H) 7.88 - 7.94 (m, 1 H) 7.66 - 7.75 (m, 1 H) 7.45 - 7.50 (m, 2 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H) 5.66 (br. s., 1 H) 5.39 - 5.46 (m, 2 H) 4.38 (br. s., 1 H) 4.07 (br. s., 3 H) 3.76 (br. s., 1 H) 3.63 (br. s., 1 H) 3.44 -3.53 (m, 4 H) 3.41 (br. s., 6 H) 3.02 (d, J=13.58 Hz, 2 H) 2.89 (br. s., 1 H) 2.73 - 2.83 (m, 1 H) 2.62 (d, J=14.19 Hz, 4 H) 2.55 (d, J=8.85 Hz, 4 H) 2.15 (d,J=12.82 Hz, 1 H) 2.07 (br. s., 2 H) 1.95 - 2.04 (m, 2 H) 1.86 - 1.95 (m, 2 H) 1.82 (br. s., 2 H)
실시예 C-62 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001255) 합성
Step 1) 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001255) 합성
실온에서 DMF(1 ml) 중의 3-(1-(3-(5-((1-(2-클로로아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (50 mg, 0.09 mmol) 및 3-(4-메틸-1-옥소-6-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (38 mg, 0.09 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민(45 ul, 0.26 mmol)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM/MeOH (0~10%) MPLC 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 958.2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.95 (s, 1 H) 8.62 - 8.68 (m, 2 H) 8.35 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.22 (d, J=7.17 Hz, 2 H) 8.11 - 8.19 (m, 1 H) 8.03 (d,J=9.00 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.65 - 7.75 (m, 1 H) 7.39 - 7.52 (m, 3 H) 7.10 - 7.19 (m, 1 H) 7.00 - 7.09 (m, 1 H) 5.67 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 5.39 -5.47 (m, 2 H) 4.38 (d, J=13.58 Hz, 1 H) 4.09 (d, J=6.41 Hz, 3 H) 2.92 - 3.05 (m, 2 H) 2.82 - 2.92 (m, 6 H) 2.55 - 2.66 (m, 8 H) 2.20 (br. s., 2 H) 2.07 (br. s., 2 H) 1.93 - 2.04 (m, 2 H) 1.80 (br. s., 4 H) 1.42 (br. s., 2 H) 1.34 (d, J=9.31 Hz, 2 H) 1.24 (br. s., 2 H)
실시예 C-63 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001256) 합성
Step 1) 합성 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001256)
실온에서 DMF(1 ml) 중의 3-(1-(3-(5-((1-(2-클로로아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (50 mg, 0.09 mmol) 및 3-(4-메틸-1-옥소-6-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (40 mg, 0.09 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (45 ul, 0.26 mmol)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM/MeOH (0~10%) MPLC 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 972.2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.95 (s, 1 H) 8.62 - 8.68 (m, 2 H) 8.35 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.22 (d, J=7.17 Hz, 2 H) 8.11 - 8.19 (m, 1 H) 8.03 (d,J=9.00 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.65 - 7.75 (m, 1 H) 7.39 - 7.52 (m, 3 H) 7.10 - 7.19 (m, 1 H) 7.00 - 7.09 (m, 1 H) 5.67 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 5.39 -5.47 (m, 2 H) 4.38 (d, J=13.58 Hz, 1 H) 4.09 (d, J=6.41 Hz, 3 H) 2.92 - 3.05 (m, 2 H) 2.82 - 2.92 (m, 6 H) 2.55 - 2.66 (m, 8 H) 2.20 (br. s., 2 H) 2.07 (br. s., 4 H) 1.93 - 2.04 (m, 2 H) 1.80 (br. s., 4 H) 1.42 (br. s., 2 H) 1.34 (d, J=9.31 Hz, 2 H) 1.24 (br. s., 2 H)
실시예 C-64 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(1-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-카보닐)아제티딘-3-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001257) 합성
Step 1) 3-(1-(3-(5-((1-(2-(3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-카보닐)아제티딘-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001257) 합성
실온에서 DMF(1 ml) 중의 3-(1-(3-(5-((1-(2-클로로아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (50 mg, 0.09 mmol) 및 3-(6-(4-(azetidine-3-카보닐)피페라진-1-일)-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (40 mg, 0.09 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (45 ul, 0.26 mmol)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM/MeOH (0~10%) MPLC 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 958.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.95 (s, 1 H) 8.62 - 8.68 (m, 2 H) 8.35 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.22 (d, J=7.17 Hz, 2 H) 8.11 - 8.19 (m, 1 H) 8.03 (d,J=9.00 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.65 - 7.75 (m, 1 H) 7.39 - 7.52 (m, 3 H) 7.10 - 7.19 (m, 1 H) 7.00 - 7.09 (m, 1 H) 5.67 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 5.39 -5.47 (m, 2 H) 4.38 (d, J=13.58 Hz, 1 H) 4.09 (d, J=6.41 Hz, 3 H) 2.92 - 3.05 (m, 2 H) 2.82 - 2.92 (m, 6 H) 2.55 - 2.66 (m, 8 H) 2.20 (br. s., 2 H) 2.07 (br. s., 2 H) 1.93 - 2.04 (m, 2 H) 1.80 (br. s., 4 H) 1.42 (br. s., 2 H) 1.34 (d, J=9.31 Hz, 2 H) 1.24 (br. s., 2 H)
실시예 C-65 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-((2R)-2-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)모르폴리노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001258) 합성
DCM(10 ml) 중의 2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)아세트 산 (121 mg, 0.21 mmol) 및 3-(4-메틸-6-(4-(((S)-모르폴린-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (70 mg, 0.21 mmol) 및 HATU (160 mg, 0.32 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (60 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ =974.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.95 (d, J=6.26 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=5.65 Hz, 2 H) 8.32 - 8.42 (m, 2 H) 8.12 - 8.30 (m, 2 H) 8.05 (dd, J=14.57, 8.62 Hz, 1 H) 7.86 - 7.98 (m, 1 H) 7.67 - 7.76 (m, 1 H) 7.60 - 7.67 (m, 1 H) 7.55 (br. s., 1 H) 7.39 - 7.52 (m, 2 H) 7.15 (dd, J=9.92, 5.49 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=19.68 Hz, 1 H) 5.67 (br. s., 1 H) 5.44 (br. s., 2 H) 4.13 (br. s., 1 H) 4.05 (d, J=4.73 Hz, 2 H) 3.98 (d, J=10.99 Hz, 1 H) 3.84 (br. s., 2 H) 2.86 (d, J=10.53 Hz, 4 H) 2.53 - 2.68 (m, 6 H) 2.01 (br. s., 7 H) 1.93 - 2.04 (m, 2 H) 1.80 (br. s., 4 H) 1.77 (br. s., 3 H) 1.42 (br. s., 2 H)
실시예 C-66 : 3-(1-(3-(5-((1-((4-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)페닐)글리실)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001262) 합성
0.6 ml DMSO 중의 3-(1-(3-(5-((1-(2-클로로아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (36 μmol) 및 3-(7-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (36 μmol) 용액에 DIPEA (200 μmol)를 가하고, 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(물(0.1% FA) / ACN(0.1% FA) = 95/1 to 0/100 구배)로 정제하였다. 대응 분획을 동결건조하였다. 수득한 생성물을 아미노 실리카 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 100/0 to 97/3, 구배)로 정제하여, 4.5 mg 의 3-(1-(3-(5-((1-((4-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)페닐)글리실)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 965.8
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.99 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.38 (m, 2H), 8.24 (m, 2H), 8.17 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.49 (brd, 2H), 7.26 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.64 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.40 - 3.37 (m, 2H), 3.00 (brd, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.38 - 1.10 (brd, 2H)
실시예 C-67 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001270) 합성
Step 1) 합성 벤질 4-(1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트
실온에서 DMA(3 mL) 중의 3-(7-플루오로-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.5 G, 1.73 mmol) 및 벤질 4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (524 mg, 1.73 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (670 mg, 5.19 mmol)를 가하였다. 반응물을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 100% 에틸 아세테이트 MPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (678 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 573.3.
Step 2) 3-(4-메틸-1-옥소-7-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 합성
실온에서 에탄올(10 mL) 중의 벤질 4-{1-[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일]피페리딘-4-일}피페라진-1-카복실레이트 (1g, 1.75 mmol) 용액에 Pd/C 10 % (500 mg)를 가하였다. 반응을 H2 풍선을 부착하여 진행하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응물을 여과하고, 여액을 농축하여, 표제 화합물을 수득하고(780 mg), 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 389.5.
Step 3) 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001270) 합성
DMF(5 ml) 중의 3-(1-{[3-(5-{[1-(2-클로로아세틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (50 mg, 90.1 μmol) 및 3-{4-메틸-1-옥소-7-[4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-1,2-디하이드로프탈라진-2-일}피페리딘-2,6-디온 (39.5 mg, 90.1 μmol) 용액에 트리에틸아민을 가하였다. 반응물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (49 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 957.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.99 (s, 1 H) 8.61 - 8.71 (m, 2 H) 8.35 - 8.41 (m, 2 H) 8.21 - 8.27 (m, 2 H) 8.12 - 8.21 (m, 2 H) 7.91 - 7.96 (m, 1 H) 7.68 - 7.75 (m, 2 H) 7.46 - 7.53 (m, 3 H) 7.12 - 7.19 (m, 1 H) 5.40 - 5.46 (m, 2 H) 4.38 (d, J=12.36 Hz, 1 H) 4.09 (d, J=11.29 Hz, 3 H) 3.89 - 3.99 (m, 1 H) 3.47 - 3.70 (m, 3 H) 3.26 (d, J=13.43 Hz, 2 H) 2.81 - 3.04 (m, 6 H) 2.54 - 2.65 (m, 4 H) 2.42 - 2.47 (m, 5 H) 2.03 - 2.12 (m, 2 H) 1.75 - 1.88 (m, 4 H) 1.44 (br. s., 1 H) 1.39 (s, 2 H) 1.17 - 1.35 (m, 3 H) 1.14 (d, J=7.78 Hz, 1 H)
실시예 C-68 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(((2R)-4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)모르폴린-2-일)메틸)피페라진-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001271)
Step 1) tert-부틸 (2R)-2-((4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)모르폴린-4-카복실레이트 합성
DMF(50 ml) 중의 3-(4-메틸-1-옥소-7-(피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (5.8 g, 21.9 mmol) 및 tert-부틸 (S)-2-((토실옥시)메틸)모르폴린-4-카복실레이트 (7.22 g, 32.8 mmol) 용액에 포타슘 카보네이트 (6.04 g, 43.7 mmol)를 천천히 가하고, 17시간 동안 85℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 200 ml EA 로 희석하고, 물 및 브라인 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (3.87 g). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 555.6.
Step 2) 3-(4-메틸-7-(4-(((S)-모르폴린-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 합성
DCM(3 ml) 중의 tert-부틸 (2R)-2-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)모르폴린-4-카복실레이트 (200 mg, 0.5 mmol) 용액에 TFA(1 ml)를 가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응물을 감압 하에 농축하고, 진공 건조하였다. 잔사를 DCM 중에 용해시키고, NH-DM 1020, Chromatorex 패드를 통과시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 455.6.
Step 3) 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(((2R)-4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)모르폴린-2-일)메틸)피페라진-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001271)
실온에서 DMF(1 ml) 중의 3-(1-(3-(5-((1-(2-클로로아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (50 mg, 0.09 mmol) 및 3-(4-메틸-7-(4-(((S)-모르폴린-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (40 mg, 0.09 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (45 ul, 0.26 mmol)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM/MeOH (0~10%) MPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 974.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.95 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.33 - 8.40 (m, 2 H) 8.31 (s, 1 H) 8.23 (br. s., 2 H) 8.11 - 8.20 (m, 1 H) 7.97 - 8.09 (m, 1 H) 7.88 - 7.94 (m, 1 H) 7.66 - 7.75 (m, 1 H) 7.45 - 7.50 (m, 2 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H) 5.66 (br. s., 1 H) 5.39 - 5.46 (m, 2 H) 4.38 (br. s., 1 H) 4.07 (br. s., 3 H) 3.76 (br. s., 1 H) 3.63 (br. s., 1 H) 3.44 -3.53 (m, 4 H) 3.41 (br. s., 6 H) 3.02 (d, J=13.58 Hz, 2 H) 2.89 (br. s., 1 H) 2.73 - 2.83 (m, 1 H) 2.62 (d, J=14.19 Hz, 4 H) 2.55 (d, J=8.85 Hz, 4 H) 2.15 (d,J=12.82 Hz, 1 H) 2.07 (br. s., 2 H) 1.95 - 2.04 (m, 2 H) 1.86 - 1.95 (m, 2 H) 1.82 (br. s., 2 H)
실시예 C-69 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-7-플루오로-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001272) 합성
DMF(2 ml) 중의 3-(1-{[3-(5-{[1-(2-클로로아세틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (50 mg, 90.1 μmol) 및 3-(7-플루오로-4-메틸-1-옥소-6-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)-프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (42.4 mg, 90.1 μmol) 용액에 트리에틸아민 (18.2 mg, 180 μmol)을 가하였다. 반응물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (71 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 990.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.04 (s, 1 H) 9.69 (s, 2 H) 9.44 (s, 1 H) 9.40 (s, 1 H) 9.27 (d, J=7.17 Hz, 2 H) 9.20 - 9.23 (m, 1 H) 8.96 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.87 (d, J=12.97 Hz, 1 H) 8.75 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 8.50 - 8.56 (m, 2 H) 8.29 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=9.61 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 6.43 - 6.54 (m, 2 H) 5.43 (d, J=12.66 Hz, 1 H) 5.09 - 5.19 (m, 3 H) 4.24 - 4.38 (m, 4 H) 4.01 - 4.11 (m, 2 H) 3.90 - 4.01 (m, 1 H) 3.86 (br. s., 2 H) 3.57 - 3.70 (m, 3 H) 3.21 (d, J=7.02 Hz, 2 H) 2.98 - 3.17 (m, 3 H) 2.68 - 2.89 (m, 3 H) 2.38 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 2.08 - 2.25 (m, 2 H) 1.04 (s, 2 H)
실시예 C-70 : 3-(1-{[3-(5-{[1-(2-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]피페라진-1-일}에틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001276) 합성
Step 1) 3-(1-{[3-(5-{[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 합성
ACN(300 ml) 중의 3-{6-옥소-1-[(3-{5-[(피페리딘-4-일)메톡시]피리미딘-2-일}페닐)메틸]-1,6-디하이드로피리다진-3-일}벤조니트릴 (2.75 g, 5.75 mmol) 및 2-브로모에탄-1-올 (7.18 g, 57.5 mmol) 용액에 세슘 카보네이트 (4.0 당량)를 가하였다. 반응물을 12시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~5%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (2.5 g) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 523.6
Step 2) 2-[4-({[2-(3-{[3-(3-시아노페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일]메틸}페닐)피리미딘-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]에틸 메탄술포네이트 합성
DCM(300 ml) 중의 3-(1-{[3-(5-{[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (2.5 g, 4.78 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (1.64 g, 14.4 mmol) 용액에 트리에틸아민 (4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~5%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (2.5 g) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 541.6
Step 3) 3-(1-{[3-(5-{[1-(2-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]피페라진-1-일}에틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴(ICT-0001276) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 2-[4-({[2-(3-{[3-(3-시아노페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일]메틸}페닐)피리미딘-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]에틸 메탄술포네이트(40mg, 0.07 mmol) 및 3-[1-옥소-6-(피페라진-1-일)-1,2-디하이드로프탈라진-2-일]피페리딘-2,6-디온 (22.8 mg, 0.07 mmol) 용액에 디포타슘 카보네이트 (27.6 mg, 0.2 mmol)를 가하고, 이어서 요오드화 칼륨 (33.2 mg, 0.2 mmol)을 가하였다. 반응물을 5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (27 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 847.0
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.96 (s, 1 H) 8.58 - 8.72 (m, 2 H) 8.38 (d, J=6.71 Hz, 2 H) 8.21 - 8.28 (m, 3 H) 8.18 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.43 - 7.55 (m, 3 H) 7.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.08 - 7.15 (m, 1 H) 5.68 (dd, J=12.05, 5.49 Hz, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.10 (d, J=5.04 Hz, 1 H) 3.47 (br. s., 3 H) 3.28 - 3.38 (m, 10 H) 2.85 - 2.96 (m, 1 H) 2.53 - 2.68 (m, 4 H) 2.48 - 2.52 (m, 4 H) 2.29 (s, 1 H) 2.02 - 2.12 (m, 2 H)
실시예 C-71 : 3-(1-{[3-(5-{[1-(2-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]피페라진-1-일}에틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001277) 합성
Step 1) 3-(1-{[3-(5-{[1-(2-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]피페라진-1-일}에틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001277) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 2-[4-({[2-(3-{[3-(3-시아노페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일]메틸}페닐)피리미딘-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]에틸 메탄술포네이트(40mg, 0.07 mmol) 및 3-[4-메틸-1-옥소-6-(피페라진-1-일)-1,2-디하이드로프탈라진-2-일]피페리딘-2,6-디온 (23.7 mg, 0.07 mmol) 용액에 디포타슘 카보네이트 (27.6 mg, 0.2 mmol)를 가하고, 이어서 요오드화 칼륨 (33.2 mg, 0.2 mmol)을 가하였다. 반응물을 5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH/DCM (0~20%) 표제 화합물을 수득하였다 (30 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 861.0
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.96 (s, 1 H) 8.58 - 8.72 (m, 2 H) 8.38 (d, J=6.71 Hz, 2 H) 8.21 - 8.28 (m, 2 H) 8.18 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.43 - 7.55 (m, 3 H) 7.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.08 - 7.15 (m, 1 H) 5.68 (dd, J=12.05, 5.49 Hz, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.10 (d, J=5.04 Hz, 1 H) 3.47 (br. s., 3 H) 3.28 - 3.38 (m, 10 H) 2.85 - 2.96 (m, 1 H) 2.53 - 2.68 (m, 5 H) 2.48 - 2.52 (m, 6 H) 2.29 (s, 1 H) 2.02 - 2.12 (m, 2 H)
실시예 C-72 : 3-(1-{[3-(5-{[1-(2-{4-[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일]피페라진-1-일}에틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001278) 합성
Step 1) 3-(1-{[3-(5-{[1-(2-{4-[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일]피페라진-1-일}에틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001278) 합성
DMF (2.0 ml) 중의 2-[4-({[2-(3-{[3-(3-시아노페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일]메틸}페닐)피리미딘-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]에틸 메탄술포네이트(40mg, 0.07 mmol) 및 3-[4-메틸-1-옥소-7-(피페라진-1-일)-1,2-디하이드로프탈라진-2-일]피페리딘-2,6-디온 (23.7 mg, 0.07 mmol) 용액에 디포타슘 카보네이트 (27.6 mg, 0.2 mmol)를 가하고, 이어서 요오드화 칼륨 (33.2 mg, 0.2 mmol)을 가하였다. 반응물을 5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (28 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 861.0
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.94 (s, 1 H) 8.60 - 8.70 (m, 2 H) 8.35 (d, J=6.71 Hz, 2 H) 8.21 - 8.28 (m, 2 H) 8.18 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.43 - 7.55 (m, 3 H) 7.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.08 - 7.15 (m, 1 H) 5.68 (dd, J=12.05, 5.49 Hz, 1 H) 5.40 (s, 2 H) 4.10 (d, J=5.04 Hz, 1 H) 3.47 (br. s., 4 H) 3.28 - 3.38 (m, 8 H) 2.85 - 2.96 (m, 2 H) 2.53 - 2.68 (m, 5 H) 2.47 - 2.52 (m, 4 H) 2.32 (s, 2 H) 2.02 - 2.12 (m, 2 H)
실시예 C-73 : 3-(1-(4-(5-((1-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-5-일)펜틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001302) 합성
Step 1) 3-(8-(5-하이드록시펜트-1-인-1-일)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 합성
DMF(5 mL) 중의 3-(8-브로모-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (500 mg, 1.49 mmol) 및 pent-4-인-1-올 (250 mg, 2.97 mmol) 용액에 요오드화 구리(I) (28 mg, 0.15 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (104 mg, 0.15 mmol)를 가하고, 이어서 트리에틸아민 (2 당량)을 가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (540 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 340.3
Step 2) 3-(8-(5-하이드록시펜틸)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 합성
MeOH(10 ml) 중의 3-(8-브로모-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (270 mg, 0.80 mmol) 및 팔라듐 (7.53 mg, 0.071 mmol) 용액에 질소 대기 하에서 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 진공 건조하였다(202 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 344.3
Step3) 5-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일)펜틸 메탄술포네이트 합성
DCM(30 ml) 중의 3-(8-(5-하이드록시펜틸)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (403 mg, 0.79 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (403 mg, 2.12 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그러고 나서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (530 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 422.3
Step 4) 3-(1-(4-(5-((1-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-5-일)펜틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001302) 합성
DMF(3 mL) 중의 3-(6-옥소-1-(3-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (114 mg, 0.24 mmol) 및 5-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일)펜틸 메탄술포네이트(100 mg, 0.24 mmol) 및 디포타슘 카보네이트 (98 mg, 0.71 mmol) 및 요오드화 칼륨 (39 mg, 0.24 mmol) 용액에 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (53 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 804.9
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.00 (s, 1 H) 8.55 - 8.58 (m, 2 H) 8.34 - 8.38 (m, 1 H) 8.31 (s, 2 H) 8.09 - 8.21 (m, 4 H) 7.87 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.62 - 7.74 (m, 3 H) 7.42 (br. s., 2 H) 7.10 (d, J=9.92 Hz, 1 H) 5.69 - 5.77 (m, 1 H) 5.38 (s, 2 H) 3.96 (d, J=5.80 Hz, 2 H) 3.29 (br. s., 1 H) 2.69 - 2.83 (m, 4 H) 2.57 (br. s., 1 H) 2.46 - 2.55 (m, 1 H) 2.17 (t, J=6.94 Hz, 2 H) 1.79 (t, J=11.14 Hz, 2 H) 1.56 - 1.70 (m, 4 H) 1.28 - 1.43 (m, 4 H) 1.15 - 1.27 (m, 4 H)
실시예 C-74 : 3-(1-(4-(5-((1-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-5-일)펜트-4-인-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001303) 합성
Step 1) 합성 5-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일)펜트-4-인-1-일 메탄술포네이트
DCM(4.5 ml) 중의 3-(8-(5-하이드록시펜트-1-인-1-일)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (270 mg, 0.8 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (273 mg, 2.39 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (325 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 418.3
Step 2) 3-(1-(4-(5-((1-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-5-일)펜트-4-인-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001303) 합성
DMF(3.0 ml) 중의 3-(6-옥소-1-(3-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (115 mg, 0.24 mmol) 및 5-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일)펜트-4-인-1-일 메탄술포네이트(100 mg, 0.24 mmol) 및 디포타슘 카보네이트 (99 mg, 0.72 mmol) 및 요오드화 칼륨 (39 mg, 0.24 mmol) 용액에 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (34 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ =800.4
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.00 (s, 1 H) 8.54 - 8.60 (m, 2 H) 8.38 (s, 1 H) 8.31 (br. s., 2 H) 8.09 - 8.21 (m, 4 H) 7.92 - 7.96 (m, 1 H) 7.87 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.59 - 7.68 (m, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 2 H) 7.10 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.74 (dd, J=11.90, 5.19 Hz, 1 H) 5.38 (s, 2 H) 3.94 - 4.04 (m, 2 H) 3.32 - 3.56 (m, 2 H) 2.76 - 2.92 (m, 3 H) 2.46 - 2.59 (m, 4 H) 2.37 (t, J=6.71 Hz, 1 H) 2.00 - 2.10 (m, 1 H) 1.83 - 1.92 (m, 2 H) 1.64 - 1.75 (m, 4 H) 1.21 - 1.37 (m, 2 H)
실시예 C-75 : 3-(1-(3-(5-((1-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)펜틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001304) 합성
Step1) 3-(6-(5-하이드록시펜트-1-인-1-일)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 합성
DMF(5 mL) 중의 3-(6-브로모-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (500 mg, 1.49 mmol) 및 pent-4-인-1-올 (250 mg, 2.97 mmol) 용액에 요오드화 구리(I) (28 mg, 0.15 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (104 mg, 0.15 mmol)를 가하고, 이어서 트리에틸아민 (2 당량)을 가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. (540 mg) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 340.3
Step2) 3-(6-(5-하이드록시펜틸)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 합성
MeOH(10 ml) 중의 3-(6-(5-하이드록시펜트-1-인-1-일)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (270 mg, 0.80 mmol) 용액에 질소 대기 하에서 팔라듐 (7.53 mg, 0.071 mmol)을 넣고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 진공 건조하였다(202 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 344.3
Step3) 5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)펜틸 메탄술포네이트 합성
DCM(30 ml) 중의 3-(6-(5-하이드록시펜틸)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (403 mg, 0.79 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (403 mg, 2.12 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그러고 나서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (530 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 422.3
Step 4) 3-(1-(3-(5-((1-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)펜틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001304) 합성
DMF(3 mL) 중의 3-(6-옥소-1-(3-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (114 mg, 0.24 mmol) 및 5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)펜틸 메탄술포네이트(100 mg, 0.24 mmol) 및 디포타슘 카보네이트 (98 mg, 0.71 mmol) 및 요오드화 칼륨 (39 mg, 0.24 mmol) 용액에 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (53 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 804.9
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.00 (s, 1 H) 8.55 - 8.58 (m, 2 H) 8.34 - 8.38 (m, 1 H) 8.31 (s, 2 H) 8.09 - 8.21 (m, 4 H) 7.87 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.62 - 7.74 (m, 3 H) 7.42 (br. s., 2 H) 7.10 (d, J=9.92 Hz, 1 H) 5.69 - 5.77 (m, 1 H) 5.38 (s, 2 H) 3.96 (d, J=5.80 Hz, 2 H) 3.29 (br. s., 1 H) 2.69 - 2.83 (m, 4 H) 2.57 (br. s., 1 H) 2.46 - 2.55 (m, 1 H) 2.17 (t, J=6.94 Hz, 2 H) 1.79 (t, J=11.14 Hz, 2 H) 1.56 - 1.70 (m, 4 H) 1.28 - 1.43 (m, 4 H) 1.15 - 1.27 (m, 4 H)
실시예 C-76 : 3-(1-(3-(5-((1-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)펜트-4-인-1-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001305) 합성
Step 1) 5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)펜트-4-인-1-일 메탄술포네이트 합성
DCM(4.5 ml) 중의 3-(6-(5-하이드록시펜트-1-인-1-일)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (270 mg, 0.8 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (273 mg, 2.39 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그러고 나서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (325 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 418.3
Step 2) 3-(1-(3-(5-((1-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)펜트-4-인-1-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001305) 합성
DMF(3.0 ml) 중의 3-(6-옥소-1-(3-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (115 mg, 0.24 mmol) 및 5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)펜트-4-인-1-일 메탄술포네이트(100 mg, 0.24 mmol) 및 디포타슘 카보네이트 (99 mg, 0.72 mmol) 및 요오드화 칼륨 (39 mg, 0.24 mmol) 용액에 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (34 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ =800.4
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.00 (s, 1 H) 8.54 - 8.60 (m, 2 H) 8.38 (s, 1 H) 8.31 (br. s., 2 H) 8.09 - 8.21 (m, 4 H) 7.92 - 7.96 (m, 1 H) 7.87 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.59 - 7.68 (m, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 2 H) 7.10 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.74 (dd, J=11.90, 5.19 Hz, 1 H) 5.38 (s, 2 H) 3.94 - 4.04 (m, 2 H) 3.32 - 3.56 (m, 2 H) 2.76 - 2.92 (m, 3 H) 2.46 - 2.59 (m, 4 H) 2.37 (t, J=6.71 Hz, 1 H) 2.00 - 2.10 (m, 1 H) 1.83 - 1.92 (m, 2 H) 1.64 - 1.75 (m, 4 H) 1.21 - 1.37 (m, 2 H)
실시예 C-77 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(2-(2-((3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-5-일)프로프-2-인-1-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001307) 합성
Step 1) 3-(5-(3-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)프로프-1-인-1-일)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 합성
DMF(5 mL) 중의 3-(5-브로모-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (500 mg, 1.49 mmol) 및 2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에탄-1-올 (250 mg, 2.97 mmol) 용액에 요오드화 구리(I) (28 mg, 0.15 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (104 mg, 0.15 mmol)가하고, 이어서 트리에틸아민 (2 당량)을 가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. (540 mg) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 444.3
Step 2) 2-(2-(2-((3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-5-일)프로프-2-인-1-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸 메탄술포네이트 합성
DCM(4.5 ml) 중의 3-(5-(3-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)프로프-1-인-1-일)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (270 mg, 0.8 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (273 mg, 2.39 mmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3 당량)을 가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 표제 화합물을 수득하였다 (325 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 522.3
Step 3) 3-(1-(3-(5-((1-(2-(2-(2-((3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-5-일)프로프-2-인-1-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001307) 합성
DMF(3.0 ml) 중의 3-(6-옥소-1-(3-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (115 mg, 0.24 mmol) 및 2-(2-(2-((3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-5-일)프로프-2-인-1-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸 메탄술포네이트(100 mg, 0.24 mmol) 및 디포타슘 카보네이트 (99 mg, 0.72 mmol) 및 요오드화 칼륨 (39 mg, 0.24 mmol) 용액에 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, MeOH/DCM (0~20%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 표제 화합물을 수득하였다 (34 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 905.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.97 (s, 1H), 8.64 (s, 2 H) 8.38 (d, J=1.68 Hz, 2 H) 8.32 (s, 3 H) 8.20 - 8.27 (m, 2 H) 8.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.82 - 7.88 (m, 1 H) 7.72 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.46 - 7.52 (m, 2 H) 7.29 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=9.61 Hz, 1 H) 5.66 - 5.76 (m, 1 H) 5.44 (s, 1 H) 4.04 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 3.24 - 3.31 (m, 5 H) 2.84 - 2.96 (m, 4 H) 2.61 - 2.65 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 2.15 - 2.24 (m, 2 H) 2.03 - 2.11 (m, 1 H) 1.89 - 1.99 (m, 3 H) 1.82 (d, J=11.75 Hz, 1 H) 1.64 - 1.78 (m, 4 H) 1.20 - 1.36 (m, 3 H) 1.11 (d, J=11.44 Hz, 1 H)
실시예 C-78 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-((2R)-2-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)모르폴리노)에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001315) 합성
Step 1) 3-(1-(3-(5-((1-(2-((2R)-2-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)모르폴리노)에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001315) 합성
0.6 ml DMSO 중의 2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)에틸 메탄술포네이트(36 μmol) 및 3-(4-메틸-6-(4-(((S)-모르폴린-2-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (36 μmol) 용액에 DIPEA (200 μmol)를 가하고, 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(물(0.1% FA) / ACN(0.1% FA) = 95/1 to 0/100 구배)로 정제하였다. 대응 분획을 동결건조하였다. 수득한 생성물을 아미노 실리카 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 100/0 to 97/3, 구배)로 정제하여, 4.5 mg 의 3-(1-(3-(5-((1-(2-((2R)-2-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)모르폴리노)에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 959.6.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.97 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.38 (brd, 2H), 8.23 (m, 2H), 8.18 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.16 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.67 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.06 (brd, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.43 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 2.72 (brd, 1H), 2.64 - 2.55(brd, 6H), 2.48 (s, 3H), 2.40 (brd, 4H), 2.05 (m, 6H), 1.80 (brd, 4H), 1.23 (m, 5H)
실시예 C-79 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001317) 합성
Step 1) 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001317) 합성
DMF(2 ml) 중의 2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)에틸 메탄술포네이트(50 mg, 90.1 μmol) 및 3-{4-메틸-1-옥소-6-[4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일]-1,2-디하이드로프탈라진-2-일}피페리딘-2,6-디온 (42.4 mg, 90.1 μmol) 용액에 트리에틸아민 (9.1 mg, 90 μmol)을 가하였다. 반응물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (43 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 944.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 8.66 (s, 3 H) 8.38 (s, 3 H) 8.24 (t, J=7.93 Hz, 2 H) 8.18 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 3 H) 7.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.10 (d, J=4.73 Hz, 2 H) 2.84 - 2.98 (m, 3 H) 2.60 - 2.74 (m, 3 H) 2.52 - 2.60 (m, 2 H) 1.16 - 1.25 (m, 1 H)
실시예 C-80 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-7-플루오로-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001318) 합성
DMF(2 ml) 중의 2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)에틸 메탄술포네이트(50 mg, 83.2 μmol) 및 3-(7-플루오로-4-메틸-1-옥소-6-{4-[(피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,2-디하이드로프탈라진-2-일)피페리딘-2,6-디온 (39.2 mg, 83.2 μmol) 용액에 트리에틸아민 (10.1 mg, 100 μmol)을 가하였다. 반응물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (40 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = [976.1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.10 (s, 1 H) 8.58 - 8.62 (m, 2 H) 8.38 (s, 2 H) 8.22 - 8.27 (m, 2 H) 8.10 - 8.19 (m, 1 H) 8.03 - 8.09 (m, 1 H) 7.82 - 7.96 (m, 2 H) 7.68 - 7.77 (m, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H) 7.16 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.84 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 5.41 - 5.47 (m, 2 H) 4.52 - 4.58 (m, 2 H) 4.01 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 3.64 - 3.74 (m, 3 H) 3.62 (br. s., 3 H) 3.50 - 3.59 (m, 6 H) 3.15 - 3.22 (m, 1 H) 3.01 (br. s., 1 H) 2.89 - 2.99 (m, 1 H) 2.59 - 2.69 (m, 3 H) 2.57 (dd, J=12.74, 7.25 Hz, 1 H) 2.30 (s, 1 H) 2.10 - 2.20 (m, 1 H) 1.76 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 1.35 (d, J=11.75 Hz, 1 H)
실시예 C-81 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4,7-디메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001319) 합성
DMF (2 ml) 중의 2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)에틸 메탄술포네이트(50 mg, 83.2 μmol) 및 3-(4-메틸-1-옥소-6-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (39.2 mg, 83.2 μmol) 용액에 트리에틸아민 (10.1 mg, 100 μmol)을 가하였다. 반응물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (40 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 958.2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.95 (s, 1 H) 8.64 (s, 2 H) 8.35 - 8.42 (m, 2 H) 8.20 - 8.28 (m, 2 H) 8.13 - 8.20 (m, 1 H) 8.04 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.41 - 7.54 (m, 3 H) 7.16 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1H) 5.62 - 5.74 (m, 1 H) 5.44 (s, 2 H) 4.04 (d, J=5.95 Hz, 4 H) 2.84 - 2.97 (m, 5 H) 2.52 - 2.65 (m, 6 H) 2.47 (s, 3 H) 2.43 (br. s., 4 H) 2.36 (br. s., 1 H) 2.14 (d, J=6.41 Hz, 1 H) 1.94 - 2.10 (m, 3 H) 1.68 - 1.86 (m, 5 H) 1.31 (d, J=10.53 Hz, 3 H)
실시예 C-82 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001321) 합성
DMF(2 ml) 중의 2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)에틸 메탄술포네이트(50 mg, 83.2 μmol) 및 3-(4-메틸-1-옥소-7-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (39.2 mg, 83.2 μmol) 용액에 트리에틸아민 (10.1 mg, 100 μmol)을 가하였다. 반응물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (40 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 958.2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.96 (s, 1 H) 8.64 (s, 2 H) 8.35 - 8.42 (m, 2 H) 8.20 - 8.28 (m, 2 H) 8.12 - 8.20 (m, 1 H) 7.93 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.69 - 7.79 (m, 2 H) 7.57 (dd, J=9.08, 2.52 Hz, 1 H) 7.44 - 7.54 (m, 3H) 7.16 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.62 - 5.74 (m, 1 H) 5.44 (s, 2 H) 4.06 (d, J=5.80 Hz, 2 H) 3.99 (d, J=12.51 Hz, 2 H) 3.34 (br. s., 1 H) 2.91 (t, J=11.52 Hz, 4 H) 2.54 - 2.64 (m, 6 H) 2.45 (s, 4 H) 2.15 (d, J=4.73 Hz, 1 H) 1.79 (br. s., 4 H) 1.37 (d, J=11.75 Hz, 1 H)1.17 (d, J=12.21 Hz, 1 H)
실시예 C-83 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001325) 합성
Step 1) tert-부틸 3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 합성
NMP(15 mL) 중의 3-(6-플루오로-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (642 mg, 2.4 mmol), tert-부틸 3-(피페라진-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 (643 mg, 2.66 mmol), 및 DIPEA (0.93 ml, 5.33 mmol) 용액을 20시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (22 g). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 511.3.
Step 2) 3-(6-(4-(아제티딘-3-일)피페라진-1-일)-4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 합성
DCM(1 ml) 중의 tert-부틸 3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 (180 mg, 0.4 mmol) 용액에 TFA(0.3 ml)를 가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응물을 감압 하에 농축하고, 진공 건조하였다. 잔사를 DCM 중에 용해시키고, NH-DM 1020, Chromatorex 패드를 통과시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하(140 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 411.3.
Step 3) 3-(1-(3-(5-((1-(2-(3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001325) 합성
DMF(2 ml) 중의 2-[4-({[2-(3-{[3-(3-시아노페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일]메틸}페닐)피리미딘-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]에틸 벤젠술포네이트 (50 mg, 75.4 μmol) 및 3-{6-[4-(아제티딘-3-일)피페라진-1-일]-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일}피페리딘-2,6-디온 (382 mg, 75.42 μmol) 용액에 트리에틸아민 (10.4 mg, 102 μmol)을 가하였다. 반응물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (61 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 916.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 8.64 (s, 2 H) 8.38 (s, 2 H) 8.15 - 8.28 (m, 4 H) 8.07 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.47 - 7.52 (m, 3 H) 7.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.44 (s, 2 H) 4.04 (d, J=5.65 Hz, 2 H) 3.41 - 3.51 (m, 2 H) 3.33 (br. s., 1 H) 2.92 (d, J=17.24 Hz, 3 H) 2.54 - 2.66 (m, 4 H) 2.39 - 2.48 (m, 4 H) 2.36 (br. s., 1 H) 2.30 (br. s., 1 H) 1.97 (t, J=11.06 Hz, 1 H) 1.75 (d, J=12.05 Hz, 2 H) 1.31 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 1.15 - 1.27 (m, 1 H) 0.99 (d, J=6.26 Hz, 1 H)
실시예 C-84 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-7-플루오로-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001326) 합성
DMF(2 ml) 중의 2-[4-({[2-(3-{[3-(3-시아노페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일]메틸}페닐)피리미딘-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]에틸 벤젠술포네이트 (50 mg, 75.4 μmol) 및 3-{6-[4-(아제티딘-3-일)피페라진-1-일]-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일}피페리딘-2,6-디온 (39 mg, 83.0 μmol) 용액에 트리에틸아민 (15.3 mg, 151 μmol)을 가하였다. 반응물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (56 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 976.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.01 (s, 1 H) 8.64 (s, 2 H) 8.38 (s, 2 H) 8.21 - 8.27 (m, 2 H) 8.15 - 8.20 (m, 1 H) 7.94 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.67 - 7.78 (m, 3 H) 7.47 - 7.51 (m, 2 H) 7.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.70 (br. s., 1 H) 5.44 (s, 2 H) 4.05 (d, J=5.80 Hz, 2 H) 3.30 - 3.41 (m, 7 H) 2.99 (br. s., 3 H) 2.87 - 2.96 (m, 2 H) 2.63 (br. s., 1 H) 2.59 (br. s., 2 H) 2.54 (br. s., 2 H) 2.47 (s, 3 H) 2.36 (br. s., 1 H) 2.20 (d, J=7.02 Hz, 2 H) 2.08 (d, J=11.60 Hz, 2 H) 1.77 (d, J=12.97 Hz, 3 H) 1.71 (br. s., 1 H) 1.58 (br. s., 1 H) 1.34 (d, J=10.53 Hz, 2 H) 1.12 - 1.25 (m, 5 H)
실시예 C-85 : 3-(1-(3-(5-((1-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001383) 합성
Step 1) 3-(1-(3-(5-((1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 합성
DMF (2 ml) 중의 3-{6-옥소-1-[(3-{5-[(피페리딘-4-일)메톡시]피리미딘-2-일}페닐)메틸]-1,6-디하이드로피리다진-3-일}벤조니트릴 (87.5 mg, 183 μmol) 및 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 (29.1 mg, 183 μmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (35.5 mg, 274 μmol)을 가하였다. 반응물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (110 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 618.2.
Step 2) 3-(1-(3-(5-((1-(4-아미노-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 합성
THF (2 ml) 중의 3-(1-{[3-(5-{[1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴(100 mg, 162 μmol) 및 철 (45.2 mg, 810 μmol) 용액에 2 mL 의 포화 NH4Cl을 가하였다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 실온으로, 반응물을 여과하고, 여액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (85 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 588.4
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.72 (s, 1 H) 8.58 - 8.63 (m, 3 H) 8.32 (br. s., 3 H) 8.15 - 8.21 (m, 3 H) 8.11 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.66 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.39 - 7.44 (m, 2 H) 7.10 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 6.79 (t, J=9.23 Hz, 1 H) 6.44 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 5.74 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 5.38 (s, 2 H) 4.15 - 4.24 (m, 1 H) 4.04 (d, J=5.95 Hz, 2 H) 3.10 (d, J=11.14 Hz, 2 H) 2.62 - 2.72 (m, 1 H) 2.50 - 2.55 (m, 2 H) 1.98 - 2.05 (m, 1 H) 1.77 - 1.81 (m, 2 H) 1.36 - 1.47 (m, 2 H)
Step 3) 합성 3-(1-(3-(5-((1-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001383)
아세토니트릴 (2 ml) 중의 3-(1-{[3-(5-{[1-(4-아미노-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (65 mg, 1114 μmol) 및 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (42.5 mg, 221 μmol) 용액에 탄산수소나트륨(27.9 mg, 332 μmol)을 가하였다. 반응물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (56 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 699.7,
실시예 C-86 : 3-{1-[(3-{5-[(1-{[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}피페리딘-4-일)메톡시]피리미딘-2-일}페닐)메틸]-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일}벤조니트릴 ICT-0001384) 합성
Step 1) 3-{1-[(3-{5-[(1-{[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}피페리딘-4-일)메톡시]피리미딘-2-일}페닐)메틸]-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일}벤조니트릴 ICT-0001384) 합성
25℃에서 THF/H2O (5 mL/ 5mL) 중의 3-(6-옥소-1-{[3-(5-{[1-(프로프-2-인-1-일)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (57mg, 0.1 mmol) 및 3-아지도피페리딘-2,6-디온(17mg, 0.1 mmol) 용액에 소듐 아스코르베이트 및 황산 구리(2+)를 가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 50 mL 물에 붓고, EA (50 mL x2)로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 반응 혼합물을 실리카에 로딩하고, (DCM/MeOH 0%-> 10%) MPLC로 분리하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 588.4
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.14 (s, 1 H) 8.57 (s, 3 H) 8.31 (s, 3 H) 8.11 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.37 - 7.46 (m, 3 H) 7.10 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.72 (dd, J=12.36, 4.73 Hz, 1 H) 5.37 (s, 2 H) 3.98 (d, J=5.49 Hz, 3 H) 2.55 - 2.64 (m, 1 H) 2.01 - 2.08 (m, 1 H) 1.82 - 1.94 (m, 2 H) 1.71 (d, J=9.31 Hz, 1 H) 1.17 (s, 2 H)
실시예 C-87 : 3-(1-(3-(5-(4-((1-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001402) 합성
Step 1) 3-(6-옥소-1-(3-(5-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)벤질)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 합성
톨루엔(10 ml) 중의 3-(1-{[3-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (700 mg, 1.58 mmol) 및 tert-부틸 4-[(피페라진-1-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트 (491 mg, 1.73 mmol) 용액에 트리스(1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온) 디팔라듐 (144 mg, 158 μmol) 및 [5-(디페닐포스파닐)-9,9-디메틸-9H-크산텐-4-일]디페닐포스판 (91.2 mg, 158 μmol)을 가하고, 이어서 K2CO3 (528 mg, 3.94 mmol)를 가하였다. 반응물을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응물을 감압 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, B℃ 보호된 화합물을 수득하였다. 화합물을 디옥산(5 mL) 중의 4.0 M HCl 로 처리하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고, 기본 실리카 패드를 통과시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (521 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 547.3.
Step 2) 3-(1-(3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 합성
아세토니트릴 (2 ml) 중의 3-(6-옥소-1-{[3-(5-{4-[(피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (100 mg, 183 μmol) 및 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 (29.1 mg, 1839 μmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (47.3 mg, 366 μmol)를 가하였다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응물을 감압 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (110 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 686.7.
Step 3) 3-(1-(3-(5-(4-((1-(4-아미노-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 합성
THF(2 ml) 중의 3-(1-(3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (100 mg, 146 μmol) 및 철 (40.7 mg, 729 μmol) 용액에 2 mL 의 포화 NH4Cl을 가하였다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응물을 여과하고, 여액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (79 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 656.7.
Step 4) 3-(1-(3-(5-(4-((1-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001402) 합성
아세토니트릴(2 ml) 중의 3-[1-({3-[5-(4-{[1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페리딘-4-일]메틸}피페라진-1-일)피리미딘-2-일]페닐}메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]벤조니트릴 (100 mg, 146 μmol) 및 3-브로모피페리딘-2,6-디온 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (47.3 mg, 366 μmol)을 가하였다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응물을 감압 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (110 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 767.9.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.72 (s, 1 H) 8.52 (s, 3 H) 8.32 (s, 2 H) 8.28 (s, 1 H) 8.18 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 8.09 - 8.14 (m, 3 H) 7.87 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.36 - 7.40 (m, 2 H) 7.10 (d, J=9.61 Hz, 1 H) 6.76 (t, J=9.31 Hz, 1 H) 6.40 - 6.48 (m, 1 H) 6.35 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 5.72 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 5.37 (s, 3 H) 4.15 - 4.23 (m, 1 H) 2.99 - 3.09 (m, 2 H) 2.58 - 2.73 (m, 1 H) 2.48 - 2.53 (m, 3 H) 2.17 (br. s., 1 H) 1.96 - 2.06 (m, 1 H) 1.82 - 1.92 (m, 1 H) 1.68 - 1.79 (m, 3 H) 1.15 - 1.25 (m, 3 H) 1.11 (t, J=7.17 Hz, 1 H)
실시예 C-88 : 3-(1-(3-(5-((1-((1-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2-플루오로페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001425) 합성
Step 1) 3-(1-(3-(5-((1-(아제티딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 합성
실온에서 DCM(5 ml) 중의 3-{6-옥소-1-[(3-{5-[(피페리딘-4-일)메톡시]피리미딘-2-일}페닐)메틸]-1,6-디하이드로피리다진-3-일}벤조니트릴 (300 mg, 625 μmol) 및 tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카복실레이트 (116 mg, 627 μmol) 용액에 비스(아세틸옥시)보라누이딜 아세테이트 (355 mg, 1.88 mmol)를 조금씩 나누어 가하였다. 반응물을 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3로 중성화하여 pH를 ~8로 조정하였다. 반응물을 물에 붓고, DCM으으로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~10%) MPLC 로 정제하여, B℃ 보호된 화합물을 수득하고(421 mg), 이를 DCM(2 mL) 중의 50% TFA 로 처리하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응물을 감압 하에 농축하고, 진공 건조하였다. 잔사를 DCM 중에 용해시키고, NH-DM 1020, Chromatorex 패드를 통과시켜 표제 화합물을 수득하였다 (353 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 548.6.
Step 2) 합성 3-(1-(3-(5-((1-((1-(2-플루오로-4-니트로페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
DMF(5 mL) 중의 3-(1-(3-(5-((1-(아제티딘-3-일메틸]피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]벤조니트릴 (200 mg, 365 μmol) 및 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 (69.7 mg, 438 μmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민을 가하였다 실온에서. 반응물을 65℃로 따뜻하게 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 분별 깔때기로 옮기고, 물 (50 ml)로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(50 ml, 2회). 결합된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키 및 진공 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 수득하였다 (156 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 687.3.
Step 3) 3-(1-(3-(5-((1-((1-(4-아미노-2-플루오로페닐))아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 합성
실온에서 THF(3 mL) 중의 3-(1-(3-(5-((1-((1-(2-플루오로-4-니트로페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일}벤조니트릴 (45 mg, 65 μmol) 용액에 포화 NH4Cl (3 mL) 및 철 (18.3 mg, 328 μmol)을 가하였다. 반응물을 80℃로 따뜻하게 하고, 3시간 동안 교반하였다. 유기층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(10 ml, 2회). 결합된 유기층을 무수 황산 마그네슘로 건조시키고, 진공 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 수득하였다 (39 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 657.3.
Step 4) 3-(1-(3-(5-((1-((1-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2-플루오로페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001425) 합성
실온에서 THF(3 mL) 중의 3-{1-[(3-{5-[(1-{[1-(2-플루오로-4-니트로페닐)아제티딘-3-일]메틸}피페리딘-4-일)메톡시]피리미딘-2-일}페닐)메틸]-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일}벤조니트릴 (45 mg, 68.5 μmol) 용액에 3-브로모피페리딘-2,6-디온을 가하고, 이어서 탄산수소나트륨 ( 11.5 mg, 137 μmol)을 가하였다. 반응물을 80℃로 따뜻하게 하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(20 mL x 2). 결합된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 수득하였다 (48 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 768.9
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.77 (s, 1 H) 8.61 - 8.68 (m, 3 H) 8.39 (br. s., 2 H) 8.21 - 8.28 (m, 3 H) 8.18 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.46 - 7.51 (m, 2 H) 7.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 6.44 - 6.54 (m, 1 H) 6.32 - 6.44 (m, 2 H) 5.55 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.16 - 4.24 (m, 1 H) 4.05 (d, J=6.56 Hz, 2 H) 3.85 (t, J=6.64 Hz, 2 H) 2.86 (br. s., 2 H) 2.67 - 2.77 (m, 1 H) 2.54 - 2.63 (m, 2 H) 2.04 - 2.13 (m, 1 H) 1.88 - 1.99 (m, 2 H) 1.71 - 1.88 (m, 4 H) 1.32 (d, J=9.16 Hz, 2 H) 1.15 - 1.21 (m, 2 H)
실시예 C-89 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001433) 합성
Step 1) 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001433) 합성
실온에서 THF(5 mL) 중의 2-[4-({[2-(3-{[3-(3-시아노페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일]메틸}페닐)피리미딘-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]에틸 4-메틸벤젠-1-술포네이트 (100 mg, 148 μmol) 및 3-{[3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피페리딘-2,6-디온 (45.3 mg, 148 μmol) 용액에 K2CO3 (51.3 mg, 3698 μmol)를 가하였다. 반응물을 80℃로 따뜻하게 하고, 3시간 동안 교반하였다. 유기층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(10 ml, 2회). 결합된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 수득하였다 (78 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 811.9
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.79 (s, 1 H) 8.67 (s, 2 H) 8.39 (s, 3 H) 8.25 (t, J=7.78 Hz, 3 H) 8.19 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.73 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.44 - 7.53 (m, 3 H) 7.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 6.84 (t, J=9.31 Hz, 1 H) 6.52 (dd, J=14.95, 1.98 Hz, 1 H) 6.43 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 5.85 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.23 - 4.32 (m, 1 H) 4.11 (d, J=5.49 Hz, 2 H) 3.14 - 3.24 (m, 2 H) 3.10 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 2.90 (br. s., 5 H) 2.66 (br. s., 3 H) 2.08 (dt, J=12.74, 4.39 Hz, 2 H) 1.80 - 2.01 (m, 5 H) 1.58 (br. s., 2 H) 1.24 (s, 1 H) 1.15 - 1.21 (m, 1 H)
실시예 C-90 : 3-(1-(3-(5-(3-((4-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001434) 합성
Step 1) 3-(1-(3-(5-(3-(하이드록시메틸)페닐)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 합성
3-(1-{[3-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (300 mg, 675 umol) 및 [3-(하이드록시메틸)페닐]보론 산 (103 mg, 675 umol) 디옥산(10 ml) 중에 용해시켰다. 이 용액에 Pd(PPh3)4 (39 mg, 33.8 umol) 및 2M K2CO3 (233 mg, 1.69 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 MW 반응기내에서120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 물 (50 ml)로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(50 ml, 2회). 결합된 유기층을 무수 황산 마그네슘로 건조시키고, 진공 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 수득하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 472.6.
Step 2) 3-(2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)벤질 메탄술포네이트
0℃에서 DCM(10 mL) 중의 3-{1-[(3-{5-[3-(하이드록시메틸)페닐]피리미딘-2-일}페닐)메틸]-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일}벤조니트릴 (366 mg, 776 umol) 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (107 mg, 931 umol)를 가하였다. 반응물을 실온으로 따뜻하게 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 분별 깔때기로 옮기고, 물 (50 ml)로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 ml, 2회). 결합된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 수득하였다 (398 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 571.0.
Step 3) 3-(1-(3-(5-(3-((4-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001434) 합성
실온에서 DCM (10 mL) 중의 {3-[2-(3-{[3-(3-시아노페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일]메틸}페닐)피리미딘-5-일]페닐}메틸 술푸로 클로리데이트 (45 mg, 78.9 μmol) 및 3-{[3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피페리딘-2,6-디온 (24.2 mg, 78.9 μmol) 용액에 트리에틸아민을 가하였다. 반응물을 45℃로 따뜻하게 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 분별 깔때기로 옮기고, 물 (50 ml)로 세척하고, DCM (50 ml, 2회)로 추출하였다. 결합된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물을 수득하였다 (42 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 760.8
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.79 (s, 1 H) 9.20 - 9.27 (m, 2 H) 8.54 (s, 1 H) 8.36 - 8.41 (m, 2 H) 8.26 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.92 - 7.97 (m, 2 H) 7.71 - 7.78 (m, 2 H) 7.59 - 7.65 (m, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 3 H) 7.45 - 7.47 (m, 1 H) 7.18 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 5.81 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 5.44 - 5.51 (m, 2 H) 4.21 - 4.30 (m, 1 H) 3.63 (s, 1 H) 2.89 (s, 3 H) 2.68 - 2.78 (m, 4 H) 2.54 - 2.60 (m, 3 H) 2.04 - 2.12 (m, 1 H) 1.85 (dd, J=12.13, 4.20 Hz, 1 H)
실시예 C-91 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-3-플루오로페닐)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001437) 합성
Step 1) 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-3-플루오로페닐)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001437) 합성
실온에서 DMF (1 mL) 중의 2-[4-({[2-(3-{[3-(3-시아노페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일]메틸}페닐)피리미딘-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]아세트 산 (100 mg, 186 μmol) 및 3-{[2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피페리딘-2,6-디온 (57.1 mg, 186 μmol) 용액에 HATU (70.9 mg, 186 μmol)를 가하고, 이어서 에틸비스(프로판-2-일)아민 (24.1 mg, 186 μmol)를 가하였다. 반응물을 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/DCM (0~10%) MPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (130 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 825.9
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.79 (s, 1 H) 8.62 - 8.67 (m, 2 H) 8.47 (d, J=3.81 Hz, 2 H) 8.38 (br. s., 1 H) 8.27 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=6.41 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.91 - 7.97 (m, 2 H) 7.72 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.47 - 7.51 (m, 2 H) 7.29 (dd, J=8.39, 4.27 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 6.84 (t, J=9.31 Hz, 1 H) 6.50 - 6.56 (m, 1 H) 6.43 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 5.89 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.21 - 4.32 (m, 1 H) 4.06 (d, J=5.95 Hz, 2 H) 3.65 (br. s., 4 H) 2.93 - 3.00 (m, 2 H) 2.87 (br. s., 2 H) 2.75 - 2.83 (m, 2 H) 2.53 - 2.62 (m, 1 H) 2.18 (br. s., 2 H) 2.03 - 2.11 (m, 1 H) 1.77 - 2.00 (m, 4 H) 1.33 - 1.41 (m, 2 H)
실시예 C-92 : 3-(1-{[3-(5-{[1-(2-{4-[(4-{4-[(2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노]-2-플루오로페닐}피페라진-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001447) 합성
Step 1) tert-부틸 4-{[4-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페라진-1-일]메틸}피페리딘-1-카복실레이트 합성
DMF(1 mL) 중의 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 (0.7 g, 4.2 mmol) 용액에 tert-부틸 4-[(피페라진-1-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트 (1.2 g, 4.2 mmol) 및 포타슘 카보네이트(2.9 g, 21.2 mmol)를 가하였다. 반응물을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고(2 회), 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트(0~60%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (1 g). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 423.5.
Step 2) tert-부틸 4-{[4-(4-아미노-2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸}피페리딘-1-카복실레이트 합성
포화 NH4Cl/THF (1:1) (40 mL) 중의 tert-부틸 4-{[4-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페라진-1-일]메틸}피페리딘-1-카복실레이트 (1g, 2.4 mmol) 용액에 철 분말 (1.3 g, 23.7 mmol)을 가하였다. 반응물을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응물을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 (0~100%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.82 g). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 393.5.
Step 3) tert-부틸 4-[(1-{4-[(2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노]-2-플루오로페닐}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-카복실레이트 합성
DMF(1.5 mL) 중의 tert-부틸 4-{[1-(4-아미노-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일]메틸}피페라진-1-카복실레이트 (0.8 g, 2.1 mmol) 용액에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (0.8 g, 4.2 mmol) 및 탄산수소나트륨 (1.1 g, 12.5 mmol)을 가하였다. 반응물을 3시간 동안 85℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고(2 회), 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 헥산/에틸 아세테이트 (0~100%) 표제 화합물을 수득하였다(1 g). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 504.6.
Step 4) 3-[(3-플루오로-4-{4-[(피페라진-1-일)메틸]피페리딘-1-일}페닐)아미노]피페리딘-2,6-디온 합성
DCM(3 mL) 내 30 % TFA 중의 tert-부틸 4-[(1-{4-[(2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노]-2-플루오로페닐}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-카복실레이트 (0.7 g, 1.3 mmol) 용액에 반응물을 30분간 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 이를 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하 (0.9 g) MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 404.5.
Step 5) 3-(1-{[3-(5-{[1-(2-{4-[(4-{4-[(2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노]-2-플루오로페닐}피페라진-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001447) 합성
DMF(1.5 mL) 중의 2-[4-({[2-(3-{[3-(3-시아노페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일]메틸}페닐)피리미딘-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]아세트 산 (75.3 mg, 140 μmol) 용액에 [(디메틸아미노)({3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시})메틸리덴]디메틸아자늄 (66 mg, 281 μmol), 3-[(3-플루오로-4-{4-[(피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}페닐)아미노]피페리딘-2,6-디온 (56.6 mg, 140 μmol) 및 에틸비스(프로판-2-일)아민(181 mg, 140 μmol)을 가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응물을 물에 붓고, DCM (2 회)으로 추출하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM/MeOH (0~5%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (82 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 923.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.79 (s, 1 H) 9.33 (br. s., 1 H) 8.63 - 8.68 (m, 2 H) 8.36 - 8.42 (m, 2 H) 8.21 - 8.27 (m, 2 H) 8.18 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.47 - 7.51 (m, 2 H) 7.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 6.83 (t, J=9.38 Hz, 1 H) 6.49 - 6.60 (m, 1 H) 6.28 - 6.48 (m, 1 H) 5.86 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.34 (d, J=12.97 Hz, 1 H) 4.23 - 4.30 (m, 1 H) 4.08 (br. s., 2 H) 3.59 (dt, J=13.08, 6.50 Hz, 4 H) 3.11 (q, J=7.32 Hz, 4 H) 2.92 - 2.96 (m, 1 H) 2.86 - 2.92 (m, 3 H) 2.68 - 2.78 (m, 2 H) 2.54 - 2.66 (m, 4 H) 2.06 - 2.11 (m, 1 H) 1.83 - 1.99 (m, 6 H) 1.75 - 1.81 (m, 2 H) 1.46 - 1.57 (m, 2 H) 1.39 (s, 1 H) 1.10 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 0.95 (d, J=9.77 Hz, 1 H)
실시예 C-93 : 3-(1-(3-(5-(3-((4-(5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001449) 합성
Step 1) 3-(1-(3-(5-(3-((4-(5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001449) 합성
실온에서 DMF (1 mL) 중의 {3-[2-(3-{[3-(3-시아노페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일]메틸}페닐)피리미딘-5-일]페닐}메틸 술푸로클로리데이트 3-(2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)벤질 메탄술포네이트 (43.4 mg, 78.9 μmol) 및 3-[6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일]피페리딘-2,6-디온 (21.7 mg, 78.9 μmol) 용액에 트리에틸아민(12.0 mg, 118 μmol)을 가하였다. 반응물을 65℃로 따뜻하게 하고, 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 분별 깔때기로 옮기고, 물 (50 ml)로 세척하고, DCM (50 ml, 2회)로 추출하였다. 결합된 유기층을 무수 황산 마그네슘로 건조시키고, 진공 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물을 수득하였다 (42.3 mmol). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 728.8
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.82 (s, 1 H) 9.19 - 9.27 (m, 2 H) 8.54 (s, 1 H) 8.35 - 8.43 (m, 2 H) 8.26 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.15 - 8.22 (m, 1 H) 7.90 - 7.98 (m, 2 H) 7.69 - 7.81 (m, 4 H) 7.45 - 7.63 (m, 4 H) 7.37 - 7.44 (m, 1 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 6.79 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 5.49 (s, 2 H) 3.74 (dd, J=12.13, 4.81 Hz, 1 H) 3.63 (s, 1 H) 3.44 - 3.54 (m, 3 H) 2.90 (s, 1 H) 2.62 - 2.76 (m, 1 H) 2.11 - 2.24 (m, 1 H) 1.88 - 2.01 (m, 1 H)
실시예 C-94 : 합성 3-(1-(3-(5-(3-((4-((4-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001450)
Step 1) 합성 3-(1-(3-(5-(3-((4-((4-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001450)
실온에서 DCM(10 mL) 중의 {3-[2-(3-{[3-(3-시아노페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일]메틸}페닐)피리미딘-5-일]페닐}메틸 술푸로클로리데이트 3-(2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)벤질 메탄술포네이트 (90 mg, 158 μmol) 및 3-{[3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피페리딘-2,6-디온 (63.7 mg, 158 μmol) 용액에 트리에틸아민을 가하였다. 반응물을 40℃로 따뜻하게 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 분별 깔때기로 옮기고, 물 (50 ml)로 세척하고, DCM으로 추출하였다(50 ml, 2회). 결합된 유기층을 무수 황산 마그네슘로 건조시키고, 진공 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물을 수득하였다(105 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 858.0
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.79 (s, 1 H) 9.24 (s, 2 H) 8.54 (s, 1 H) 8.36 - 8.41 (m, 2 H) 8.26 (d, J=8.09 z, 1 H) 8.19 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.70 - 7.77 (m, 2 H) 7.50 - 7.61 (m, 3 H) 7.44 (br. s., 1 H) 7.18 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 6.82 (t, J=9.31 z, 1 H) 6.51 (dd, J=15.11, 2.14 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 5.81 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 5.49 (s, 2 H) 4.25 (ddd, J=11.56, 7.21, 4.88 Hz, 1 H) 3.52 - 3.65 (m, 2 H) 2.89 (br. s., 1 H) 2.84 (br. s., 4 H) 2.68 - 2.79 (m, 2 H) 2.57 - 2.61 (m, 1 H) 2.55 (t, J=3.81 Hz, 1 H) 2.45 (br. s., 2 H) 2.17 (br. s., 2 H) 2.05 - 2.12 (m, 2H) 1.99 (s, 1 H) 1.80 - 1.92 (m, 2 H) 1.76 (dt, J=6.45, 3.26 Hz, 1 H) 1.53 (br. s., 1 H) 1.15 - 1.24 (m, 2 H).
실시예 C-95 : 3-(1-{[3-(5-{[1-(2-{4-[(1-{4-[(2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노]-2-플루오로페닐}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001468) 합성
Step 1) 벤질 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 합성
DCM(100 mL) 중의 (피페리딘-4-일)메탄올 (5 g, 43.4 mmol) 용액에 트리에틸아민 (13.2 g, 130 mmol)가하였다. 반응 혼합물에 벤질 카보노클로리데이트 (11.1 g, 65.1 mmol)를 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응물을 물에 붓고, DCM으로 추출하고(2 회), 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 (0~30%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(5.4 g). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 250.3.
Step 2) 벤질 4-[(메탄술포닐옥시)메틸]피페리딘-1-카복실레이트 합성
실온에서 DCM(70 mL) 중의 벤질 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (5.4 g, 21.7 mmol) 용액에 트리에틸아민 (4.4 g, 43.3 mmol)을 가하고, 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 30 mL DCM 중에 희석된 메탄술포닐 클로라이드 (3 g, 26 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응물을 물에 붓고, DCM으로 추출하고(2 회), 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다 (7 g). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 328.4.
Step 3) 합성 tert-부틸 4-({1-[(벤질옥시)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)피페라진-1-카복실레이트
DMF(20 mL) 중의 벤질 4-[(메탄술포닐옥시)메틸]피페리딘-1-카복실레이트 (7g, 21.4 mmol) 용액에 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (4 g, 21.4 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물에 디포타슘 카보네이트 (14.8 g, 107 mmol) 및 요오드화 나트륨 (0.16 g, 1.07 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 95℃로 교반하였다. 반응 종료 후, 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고(2 회), 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다(9 g). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 418.6.
Step 4) tert-부틸 4-[(피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-카복실레이트 합성
에탄올(200 mL) 중의 tert-부틸 4-({1-[(벤질옥시)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)피페라진-1-카복실레이트 (9 g, 21.4 mmol) 용액에 Pd/C (10wt%)를 가하였다. 반응물을 밤새 H2 기체 하에서 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응물을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하 (6 g). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 284.4.
Step 5) 합성 tert-부틸 4-{[1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페리딘-4-일]메틸}피페라진-1-카복실레이트
DMF(15 mL) 중의 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 (3.37 g, 21.2 mmol) 용액에 tert-부틸 4-[(피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-카복실레이트 (6 g, 21.2 mmol) 및 디포타슘 카보네이트(14.6 g, 106 mmol)를 가하였다. 반응물을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고(2 회), 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 (0~60%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (7 g). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 423.5.
Step 6) 합성 tert-부틸 4-{[1-(4-아미노-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일]메틸}피페라진-1-카복실레이트
포화 NH4Cl/THF (1:1) (400 mL) 중의 tert-부틸 4-{[4-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페라진-1-일]메틸}피페리딘-1-카복실레이트 (11g, 26 mmol) 용액에 철 분말 (29.1 g, 521 mmol)을 가하였다. 반응물을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응물을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 (0~100%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.82 g). (ESI, m/z): [M+H]+ = 393.5.
Step 7) 합성 tert-부틸 4-[(1-{4-[(2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노]-2-플루오로페닐}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-카복실레이트
DMF(1.5 mL) 중의 용액에 tert-부틸 4-{[1-(4-아미노-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일]메틸}피페라진-1-카복실레이트 (1.2 g, 3.1 mmol) 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (1.2 g, 6.1 mmol) 및 탄산수소나트륨 (1.28 g, 15.3 mmol)을 가하였다. 반응물을 6시간 동안 85℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고(2 회), 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 (0~100%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (1.3 g). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 504.6.
Step 8) 합성 3-[(3-플루오로-4-{4-[(피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}페닐)아미노]피페리딘-2,6-디온
DCM(5 mL) 내 30 % TFA 중의 tert-부틸 4-[(4-{4-[(2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노]-2-플루오로페닐}피페라진-1-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트 (1 g, 2 mmol) 용액에 1시간 동안 실온에서 반응물을 교반하였다. 반응 종료 후, 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고(2 회), 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM/MeOH (5~10%) 아민 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.5 g). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 404.5.
Step 9) 합성 3-(1-{[3-(5-{[1-(2-{4-[(1-{4-[(2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노]-2-플루오로페닐}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001468)
DMF(1.5 mL) 중의 2-[4-({[2-(3-{[3-(3-시아노페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일]메틸}페닐)피리미딘-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]아세트 산 (75.3 mg, 140 μmol) 용액에 [(디메틸아미노)({3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시})메틸리덴]디메틸아자늄 (66 mg, 281 μmol), 3-[(3-플루오로-4-{4-[(피페라진-1-일)메틸]피페리딘-1-일}페닐)아미노]피페리딘-2,6-디온 (56.6 mg, 140 μmol) 및 에틸비스(프로판-2-일)아민(181 mg, 140 μmol)을 가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응물을 물에 붓고, DCM 로 추출하고(2 회), 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM/MeOH (0~5%) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (82 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 923.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.79 (s, 1 H) 8.58 - 8.63 (m, 2 H) 8.44 - 8.53 (m, 1 H) 8.32 (s, 2 H) 8.18 (t, J=7.93 Hz, 2 H) 8.12 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 7.66 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 7.10 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 6.69 - 6.83 (m, 1 H) 6.40 - 6.49 (m, 1 H) 6.35 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 5.69 - 5.81 (m, 1 H) 5.38 (s, 2 H) 4.72 (br. s., 1 H) 4.16 - 4.24 (m, 2 H) 4.03 (d, J=4.73 Hz, 2 H) 3.41 - 3.59 (m, 7 H) 3.01 - 3.13 (m, 5 H) 2.95 - 2.99 (m, 1 H) 2.83 - 2.90 (m, 1 H) 2.62 - 2.71 (m, 1 H) 2.54 - 2.60 (m, 1 H) 2.50 (dd, J=18.23, 3.89 Hz, 3 H) 2.29 (br. s., 1 H) 2.10 - 2.16 (m, 1 H) 10.72 (s, 1 H) 1.98 - 2.06 (m, 2 H) 1.83 - 1.95 (m, 6 H) 1.77 - 1.81 (m, 1 H)
실시예 C-96 : 3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001494) 합성
실온에서 아세토니트릴(10 mL) 중의 3-(1-{[3-(5-{[1-(2-클로로아세틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (100 mg, 180 μmol) 및 3-{[2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}피페리딘-2,6-디온 (55.2 mg, 180 μmol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (69.9 mg, 541 μmol)을 가하였다. 반응물을 40℃로 따뜻하게 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 분별 깔때기로 옮기고, 물 (50 ml)로 세척하고, DCM으로 추출하였다(50 ml, 2회). 결합된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물을 수득하였다 (89 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 825.2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.78 (s, 1 H) 8.65 (s, 3 H) 8.35 - 8.41 (m, 3 H) 8.21 - 8.28 (m, 3 H) 8.18 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H) 7.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 6.82 (t, J=9.31 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J=15.11, 2.14 Hz, 1 H) 6.41 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 5.74 - 5.86 (m, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.40 (d, J=12.51 Hz, 1 H) 4.21 - 4.32 (m, 1 H) 4.12 (d, J=13.28 Hz, 1 H) 4.08 (d, J=6.26 Hz, 2 H) 3.30 (d, J=13.28 Hz, 1 H) 2.99 - 3.12 (m, 2 H) 2.86 (br. s., 3 H) 2.68 - 2.77 (m, 1 H) 2.04 - 2.14 (m, 3 H) 1.99 (s, 1 H) 1.78 - 1.90 (m, 3 H) 1.33 (d, J=9.31 Hz, 1 H) 1.23 (s, 1 H) 1.10 - 1.20 (m, 2 H)
실시예 C-97 : 3-(1-(3-(5-(4-((1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001618) 합성
NMP(5 ml) 중의 3-(6-옥소-1-{[3-(5-{4-[(피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (105 mg,　274 umol) 　및 3-(8-플루오로-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일)피페리딘-2,6-디온 (79.4　mg,　274　umol) 용액에 　 에틸비스(프로판-2-일)아민 (70.g mg, 549 umol)을 가하고, 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응물을 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-{1-[(3-{5-[4-({1-[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일]피페리딘-4-일}메틸)피페라진-1-일]피리미딘-2-일}페닐)메틸]-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일}벤조니트릴을 흰색 고체로서 수득하였다 (142 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 816.8
실시예 C-98 : 3-(1-(3-(5-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001620) 합성
NMP(5 ml) 중의 3-(6-옥소-1-{[3-(5-{4-[(피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (105 mg,　274 umol) 　및 3-(6-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (72.5　mg,　274　umol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (70.g mg, 549 umol)을 가하고, 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응물을 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(1-(3-(5-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴을 흰색 고체로서 수득하였다 (135 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 802.65.
실시예 C-99 : 3-(1-(3-(5-(4-((1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001642) 합성
NMP(5 ml) 중의 3-(6-옥소-1-{[3-(5-{4-[(피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (105 mg,　274 umol) 　및 3-(7-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (72.5　mg,　274　umol) 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민 (70.g mg, 549 umol)을 가하고, 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응물을 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-{1-[(3-{5-[4-({1-[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일]피페리딘-4-일}메틸)피페라진-1-일]피리미딘-2-일}페닐)메틸]-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일}벤조니트릴을 흰색 고체로서 수득하였다 (107 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 802.65.
실시예 C-100 : 합성 3-(1-(3-(5-(4-(3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001745)
Step 1) 3-(1-(3-(5-(4-(옥시란-2-일메틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 합성
실온에서 DMF(2 mL) 중의 m-[3-옥소-2-({m-[5-(1-피페라지닐)-2-피리미디닐]페닐}메틸)-6-피리다지닐]벤조니트릴―염산염 (1/2) [2염산염] (1.95 g, 3.73 mmol)　및 2-[(m-니트로페닐술포닐옥시)메틸]옥시란 (968 mg,3.73 mmol)　용액에 N-에틸비스(이소프로필)아민 (1.93 g, 14.9 mmol)을　가하였다. 반응물을 45℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응물을 물(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL x2). 혼합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔사를 100% 에틸 아세테이트 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.59 g). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 506.23.
Step2) 합성 3-(1-(3-(5-(4-(3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
실온에서 DMF(2 mL) 중의 m-(2-{[m-(5-{4-[(2-옥시라닐)메틸]-1-피페라지닐}-2-피리미디닐)페닐]메틸}-3-옥소-6-피리다지닐)벤조니트릴 (100 mg, 198 umol)　및 3-[1-옥소-6-(1-피페라지닐)-2-프탈라지닐]-2,6-피페리딘디온―염산염 (1/2) [2염산염] (81 mg, 198 umol)　용액에 N-에틸비스(이소프로필)아민 (128 mg, 989 umol)을　가하였다. 반응물을 60℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응물을 물(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL x2). 혼합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔사를 10% MeOH/에틸 아세테이트 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (132 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 847.28.
실시예 C-101 : 합성 3-(1-(3-(5-(4-(3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (ICT-0001704)
실온에서 DMF(2 mL) 중의 m-(2-{[m-(5-{4-[(2-옥시라닐)메틸]-1-피페라지닐}-2-피리미디닐)페닐]메틸}-3-옥소-6-피리다지닐)벤조니트릴 (150 mg, 297 umol)　및 3-[4-메틸-1-옥소-6-(1-피페라지닐)-2-프탈라지닐]-2,6-피페리딘디온―염산염 (1/1) (140 mg, 356 umol) 용액에 N-에틸비스(이소프로필)아민 (192 mg, 1.48 mmol)을 가하였다. 반응물을 60℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응물을 물(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL x2). 혼합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 및 감압 농축하였다. 잔사를 10% MeOH/에틸 아세테이트 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (198 mg). MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 861.41.
[표 2] C-MET PROTAC 시험관 내 분해(degradation) 분석 및 세포 생존능력(viability) 분석.
A: IC50 or DC50 < 100 nM
B: 100 nM < IC50 or DC50 < 1 uM
C: 1 uM < IC50 or DC50
실험예 1 : 세포주 배양 및 화합물 처리
c-MET 과발현 인간 위암 세포주 [MKN45] 및 [SNU638]을 10 % 소 태아 혈청(fetal bovine serum), 페니실린 (100U/ml) 및 스트렙토마이신 (100mg/ml)을 첨가한 RPMI 배지에서 배양하고, c-MET 엑손 14 결손(exon 14 skipping) 돌연변이 인간 위암 세포주 [Hs746T]는 DMEM 배지에서 배양하였다. c-MET 과발현 인간 폐암 세포주 EBC-1은 10 % fetal bovine serum, 페니실린 (100U/ml) 및 스트렙토마이신 (100mg/ml)을 첨가한 MEM 배지에서 배양하였다. 인간 폐조직에서 유래한 정상세포 주 WI-38은 10 % fetal bovine serum, 페니실린 (100U/ml) 및 스트렙토마이신 (100mg/ml)을 첨가한 EMEM 배지에서 배양하였다. 본 발명에 따라 합성된 화합물은 DMSO (dimethyl sulfoxide)에 용해시킨 10 mM의 원료용액으로 준비하였으며, 순차적으로 희석하여 처리하였다.
실험예 2 : cMET 표적 리간드 화합물의 암세포 항증식 활성 평가
세포 성장에 대한 저해 활성을 관찰하기 위하여 세포들을 96 well plate에서 5,000 세포/well의 농도로 분주한 뒤, 다양한 농도로 준비된 본 발명의 화합물로 72 시간 동안 처리하였다. 세포의 생존율은, 미트콘드리아의 전자전달계에 존재하는 탈수소효소(dehydrogenase)와 반응하여 포르마잔(formazon)을 생성하는 WST-8 (물 soluble tetrazolium salt) 시료를 well 당 10 ml 씩 첨가한 뒤, 2 시간 동안 배양하고, 450 nm에서 흡광도를 측정하여 얻은 값을 GraphicPad Prism 8.0 소프트웨어를 사용하여 계산하였다. IC50 값 (50 %의 세포 증식 억제를 달성하는 화합물의 농도)은 측정 결과의 평균값이다. 실험 결과에서 보여지는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 암세포의 증식을 억제하는 효과를 보였다. 결과를 상기 Table 1 및 2에 나타내었다.
실험예 3 : cMET 단백질을 표적하는 프로탁의 c-MET 단백질 분해능 평가
세포에서 발현되는 c-MET에 대한 본 발명의 화합물의 분해능을 평가 하기 위하여 세포들을 12 웰 플레이트(well plate)에서 2 × 105 세포/well의 농도 로 분주한 뒤, 위암 세포주들은 시료를 24 시간 동안 처리하였고 폐암 세포주는 48 시간 동안 처리하였다. 단백질 발현을 확인하기 위한 웨스턴 블롯 분석(western blotting assay)을 수행하기 위하여, 화합물이 처리된 세포에 프로테아제 억제제(protease inhibitor)가 첨가된 40 μL의 RIPA 버퍼(buffer)를 30분간 처리한 뒤, 얼음 위에서 스크래퍼를 이용하여 세포 용해물을 모으고, 4℃15,000 rpm에서 30분 동안 원 심 분리하여, 단백질이 포함된 상층액을 얻었다. 이후, 각 샘플 당 3 μg의 단백질을 사용하여 Simple Western Automated Western Blot System Abby 기기를 이용하여 단백질 발현을 측정하였다. SDS와 열에 의해 변성된(denaturation) 단백질을 분자량 별로 분리하여 모세관 (capillary)에 부착한 뒤, 1차 항체인 anti-c-MET 또는 anti-GAPDH 항체와 반응시 키고, 이후 HRP-conjugated 2차 항체에 반응시킨 뒤, 단백질 발현 신호(signal)를 compass software로 분석하였다. 단백질의 발현은 GAPDH의 발현값을 기준으로 정규화 하였으며, 0.1% DMSO 담체(vehicle)를 처리한 샘플을 100% 기준으로 하여 각 샘플에서의 단백질 발 현양을 백분율(%)로 측정하고, 화합물 처리에 의한 단백질 발현양의 변화로부터 DC50 (50 %의 단백질 발현 저해가 달성되는 화합물의 농도)를 계산하였다. 결과를 상기 표 1 및 2에 나타내었다.
본 발명에 따른 TPD 화합물은 항암제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표현되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    cMET 표적 단백질 결합 모이어티(P) - {링커(L)}p - E3 리가아제 결합 모이어티(E)

    상기 식에서,
    E3 리가아제 결합 모이어티(E)는 하기 화학식 2 내지 6 중 어느 하나로 표시되는 구조이고
    cMET 표적 단백질 결합 모이어티(P)는 하기 화학식 7 내지 10 중 어느 하나로 표시되는 구조이며,
    p은 0 또는 1의 정수이다:
    [화학식 2]

    [화학식 3]

    [화학식 4]

    [화학식 5]

    [화학식 6]

    [화학식 7]

    [화학식 8]

    [화학식 9]

    [화학식 10]

    상기 식에서, X는 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬옥시, 또는 산소 또는 질소를 포함하는 4원 내지 8원의 헤테로사이클릭이고,
    Q1 내지 Q4는 각각 독립적으로 C-F, C-Cl, C-H, C-X 또는 N이며, 단 Q1 내지 Q4 중 적어도 어느 하나는 C-X 이며,
    Y는 수소, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1 내지 C6의 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬옥시이며,
    Q5 및 Q6 중 어느 하나는 탄소원자이고, 다른 하나는 질소원자이며,
    Z는 탄소원자 또는 질소원자이고,
    R1은 수소, 니트로, 아미노, 카보닐, C1 내지 C6의 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 C1 내지 C6의 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 링커(L)의 일단은
    (i) 상기 화학식 2의 구조 중 X를 대체하여 상기 화학식 1의 구조와 연결되거나,
    (ii) 상기 화학식 2의 구조 중 X의 질소원자 또는 산소원자에 결합하여 상
    기 화학식 2의 구조와 연결되거나,
    (iii) 상기 화학식 3의 구조의 벤젠 고리에 직접 연결되거나,
    (iv) 상기 화학식 4의 구조의 말단에 위치한 아미노기에 직접 연결되거나, 또는
    (v) 상기 화학식 5의 구조의 트리아졸 고리에 직접 연결되거나,
    (vi) 상기 화학식 6의 구조의 피리딘 고리에 직접 연결된 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 링커(L)의 타단은 상기 화학식 7 내지 10 중의 어느 하나의 구조의 말단에 위치한 피페리딘 또는 피페라진에 연결된 화합물과 연결된 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 링커(L)는
    이거나,
    하기 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 갖는 화합물:

    상기 식에서, R2 및 R3는 각각 독립적으로 -(CH2)s-, -(CH2)t-[O(C2H4)]u-, -O-(CH2)-, -CH(OH)-피페라진, 피페리딘, 아제티딘, -(CH2)v-피페리딘, -(CH2)v-피페라진, 피페라진-(CH2)v-피페리딘, 피페라진-(CH2)v-모르폴린, 피페리딘-(CH2)v-모르폴린, 아제티딘-(CH2)v-피페라진, 아제티딘-(CH2)v-피페리딘, 벤젠-피페리딘, 벤젠-피페라진, -(CO)-피페리딘, -(CO)-피페라진, 벤젠, 트리아졸 또는 피롤리딘이고,
    m, n, q, r, s, t, u, v, w는 각각 독립적으로 0 내지 7 중 어느 하나의 정수이다.
  5. 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    3-{6-[(4-{4-[(4-{2-[(2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}모르폴린-4-일]피리미딘-5-일}페닐)메틸]피페라진-1-일}-4-옥소부틸)아미노]-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일}피페리딘-2,6-디온
    3-{6-[(6-{4-[(4-{2-[(2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}모르폴린-4-일]피리미딘-5-일}페닐)메틸]피페라진-1-일}-6-옥소헥실)아미노]-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일}피페리딘-2,6-디온
    3-(6-((5-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)-5-옥소펜틸)아미노)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온
    3-(6-((7-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)-7-옥소헵틸)아미노)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온
    3-(6-((2-(2-(2-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)에톡시)에틸)아미노)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온
    3-[6-(12-{4-[(4-{2-[(2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}모르폴린-4-일]피리미딘-5-일}페닐)메틸]피페라진-1-일}-12-옥소-4,7,10-트리옥사-1-아자도데칸-1-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일]피페리딘-2,6-디온
    3-[6-(15-{4-[(4-{2-[(2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}모르폴린-4-일]피리미딘-5-일}페닐)메틸]피페라진-1-일}-15-옥소-4,7,10,13-테트라옥사-1-아자펜타데칸-1-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일]피페리딘-2,6-디온
    3-(8-((2-(2-(3-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일})벤질)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에톡시)에틸)아미노)-1-옥소프탈라진-2-(1H)-일]피페리딘-2,6-디온
    3-[8-(12-{4-[(4-{2-[(2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}모르폴린-4-일]피리미딘-5-일}페닐)메틸]피페라진-1-일}-12-옥소-4,7,10-트리옥사-1-아자도데칸-1-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일]피페리딘-2,6-디온
    3-[8-(16-{4-[(4-{2-[(2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}모르폴린-4-일]피리미딘-5-일}페닐)메틸]피페라진-1-일}-16-옥소-4,7,10,13-테트라옥사-1-아자헥사데칸-1-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일]피페리딘-2,6-디온
    3-{8-[(5-{4-[(4-{2-[(2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}모르폴린-4-일]피리미딘-5-일}페닐)메틸]피페라진-1-일}-5-옥소펜틸)아미노]-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일}피페리딘-2,6-디온
    3-{8-[(7-{4-[(4-{2-[(2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}모르폴린-4-일]피리미딘-5-일}페닐)메틸]피페라진-1-일}-7-옥소헵틸)아미노]-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일}피페리딘-2,6-디온
    3-[8-({2-[2-(3-{4-[(4-{2-[(2S)-2-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}모르폴린-4-일]피리미딘-5-일}페닐)메틸]피페라진-1-일}-3-옥소프로폭시)에톡시]에틸}아미노)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-2-일]피페리딘-2,6-디온
    3-(8-((21-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)-21-옥소-3,6,9,12,15,18-헥사옥사헤니코실)아미노)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온
    3-(8-((4-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)-4-옥소부틸)아미노)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온
    3-(8-((6-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)-6-옥소헥실)아미노)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온
    3-(6-(4-((1-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온
    3-(4-메틸-8-((2-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온
    3-(6-(4-(2-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온
    3-((3-플루오로-4-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온
    3-((2-플루오로-4-(4-(2-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)아세틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온
    3-((3-플루오로-4-(4-(2-(4-(4-(2-((S)-2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤질)피페라진-1-일)아세틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온
    3-(1-(3-(5-((1-(1-((3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일)아미노)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-오일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-{[3-(5-{[1-(2-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]피페라진-1-일}아세틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-((1-((3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일)글리실)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-((3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-5-일)글리실)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-{[3-(5-{[1-(6-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]아미노}헥사노일)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-{[3-(5-{[1-(7-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]아미노}헵타노일)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-{1-[(3-{5-[(1-{2-[2-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]아미노}에톡시)에톡시]아세틸}피페리딘-4-일)메톡시]피리미딘-2-일}페닐)메틸]-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일}벤조니트릴
    3-(1-{[3-(5-{[1-(2-{2-[2-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]아미노}에톡시)에톡시]에톡시}아세틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-{[3-(5-{[1-(14-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]아미노}-3,6,9,12-테트라옥사테트라데카노일)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)부타노일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)hexanoyl)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)에톡시)에톡시)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(14-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데카노일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)아미노)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-오일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(4-(5-((1-(2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(5-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)펜타노일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-{[3-(5-{[1-(2-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-{[3-(5-{[1-(3-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]피페라진-1-일}프로파노일)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-{[3-(5-{[1-(4-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]피페라진-1-일}부타노일)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-{[3-(5-{[1-(5-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]피페라진-1-일}펜타노일)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-7-플루오로-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)펜트-4-인-1-일)아세트아마이드
    2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)펜틸)아세트아마이드
    2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)페닐)아세트아마이드
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(3-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)프로파노일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(4-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)부타노일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(5-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)펜타노일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-{[3-(5-{[1-(3-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]피페라진-1-일}-3-옥소프로필)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(3-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-4-옥소부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-4-옥소부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(4-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-4-옥소부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(((2R)-4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)모르폴린-2-일)메틸)피페라진-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-7-플루오로-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(3-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    N-(3-(2-(4-(((2-(3-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)아세트아마이도)프로필)-1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-카복스아마이드
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-((4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)페닐)글리실)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(5-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-5-옥소펜틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(5-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-5-옥소펜틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(5-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-5-옥소펜틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(3-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-((6R)-6-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)-1,3-옥사지난-3-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(1-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-카보닐)아제티딘-3-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-((2R)-2-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)모르폴리노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-((4-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)페닐)글리실)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(((2R)-4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)모르폴린-2-일)메틸)피페라진-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-7-플루오로-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-{[3-(5-{[1-(2-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]피페라진-1-일}에틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-{[3-(5-{[1-(2-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일]피페라진-1-일}에틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-{[3-(5-{[1-(2-{4-[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일]피페라진-1-일}에틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(4-(5-((1-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-5-일)펜틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(4-(5-((1-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-5-일)펜트-4-인-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)펜틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)펜트-4-인-1-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(2-(2-((3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-5-일)프로프-2-인-1-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-((2R)-2-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)모르폴리노)에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-7-플루오로-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4,7-디메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-((4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-7-플루오로-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-{1-[(3-{5-[(1-{[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}피페리딘-4-일)메톡시]피리미딘-2-일}페닐)메틸]-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일}벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-(4-((1-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-((1-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2-플루오로페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-(3-((4-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-3-플루오로페닐)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-{[3-(5-{[1-(2-{4-[(4-{4-[(2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노]-2-플루오로페닐}피페라진-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-(3-((4-(5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-(3-((4-((4-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-{[3-(5-{[1-(2-{4-[(1-{4-[(2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노]-2-플루오로페닐}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)페닐]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-((1-(2-(4-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-(4-((1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-(4-((1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-(4-(3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
    3-(1-(3-(5-(4-(3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-일)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 항암 조성물.
KR1020230163262A 2022-11-22 2023-11-22 cMET 단백질을 분해하는 디그레이더 및 이를 포함하는 약학 조성물 Pending KR20240075764A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20220157344 2022-11-22
KR1020220157344 2022-11-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240075764A true KR20240075764A (ko) 2024-05-29

Family

ID=91196094

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020230163262A Pending KR20240075764A (ko) 2022-11-22 2023-11-22 cMET 단백질을 분해하는 디그레이더 및 이를 포함하는 약학 조성물

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR20240075764A (ko)
WO (1) WO2024112119A1 (ko)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007032507A1 (de) * 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102008062826A1 (de) * 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
MX2019009046A (es) * 2017-01-31 2019-10-30 Arvinas Operations Inc Ligandos de cereblon y compuestos bifuncionales que comprenden el mismo.
KR20230024328A (ko) * 2020-06-12 2023-02-20 상하이 제민케어 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 프탈라지논 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도
US20230248834A1 (en) * 2020-07-16 2023-08-10 Beigene, Ltd. Degradation of (egfr) by conjugation of egfr inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
WO2022250350A1 (ko) * 2021-05-26 2022-12-01 주식회사 이노큐어테라퓨틱스 피페리딘디온 유도체

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Taavi K Neklesa 등, "Targeted protein degradation by PROTACs"; Pharmacology & Therapeutics 174 (2017) 138-144

Also Published As

Publication number Publication date
WO2024112119A1 (ko) 2024-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6972210B2 (ja) アンドロゲン受容体の標的分解のための化合物および方法
CN112424188B (zh) 作为parp7抑制剂的哒嗪酮
CN108602823B (zh) 作为去泛素化酶（dub）抑制剂的螺-缩合吡咯烷衍生物
KR20240070619A (ko) 폴리사이클릭 융합 고리 유도체 및 이의 용도
KR20220004100A (ko) 안드로겐 수용체를 표적 분해하는 이중 기능성의 키메라 헤테로 고리 화합물 및 이의 용도
KR102662205B1 (ko) 신규 plk1 분해 유도 화합물
KR20170131654A (ko) Usp30 억제제로서의 1-시아노-피롤리딘 화합물
CN110494433B (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
AU2013272701A1 (en) Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as kinase inhibitors
KR102359707B1 (ko) 아미노피리딘 유도체 및 이의 선택적 alk-2 억제제로서의 용도
CN113348170A (zh) 联苯类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
KR20240043754A (ko) 신규 parp7 억제제 및 이의 용도
TW202239407A (zh) Ｎ－（２－（４－氰基四氫噻唑－３－基）－２－側氧基乙基）－喹啉－４－甲醯胺
JP2025020258A (ja) アミノピリミジン誘導体およびアリール炭化水素受容体モジュレーターとしてのその使用
TW201039827A (en) Indoline compound
US20240374588A1 (en) Irak4 protacs
KR20240075764A (ko) cMET 단백질을 분해하는 디그레이더 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR102489160B1 (ko) 피페리딘디온 유도체
WO2024017372A1 (zh) 一种吲哚酮衍生物及其应用
CN118076607A (zh) 新型plk1降解诱导化合物
KR20230083276A (ko) 오토탁신 억제제 화합물
KR20240076746A (ko) Brd 단백질을 분해하는 디그레이더 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20240076745A (ko) 신규한 c-MET 단백질 리간드를 포함하는 디그레이더 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2025021075A1 (zh) 一类nsd蛋白降解剂及其用途
EP4577549A1 (en) Compounds and methods for modulating her2

Legal Events

Date Code Title Description
PA0109 Patent application

Patent event code: PA01091R01D

Comment text: Patent Application

Patent event date: 20231122

PG1501 Laying open of application