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KR20240053582A - 적어도 하나의 방사선 불투과성 제제의 조성물, 그 제조 방법 및 그러한 조성물을 포함하는 필링 재료 - Google Patents

적어도 하나의 방사선 불투과성 제제의 조성물, 그 제조 방법 및 그러한 조성물을 포함하는 필링 재료 Download PDF

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KR20240053582A
KR20240053582A KR1020247005809A KR20247005809A KR20240053582A KR 20240053582 A KR20240053582 A KR 20240053582A KR 1020247005809 A KR1020247005809 A KR 1020247005809A KR 20247005809 A KR20247005809 A KR 20247005809A KR 20240053582 A KR20240053582 A KR 20240053582A
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South Korea
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radiopaque
agent
granules
powder
microns
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Pending
Application number
KR1020247005809A
Other languages
English (en)
Inventor
죠반니 파치올리
렌조 소피아티
Original Assignee
테크레스 에스.피.에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 테크레스 에스.피.에이. filed Critical 테크레스 에스.피.에이.
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Abstract

분말 형태의 제1 방사선 불투과성 제제와 과립 형태의 제2 방사선 불투과성 제제를 적어도 포함하는 방사선 불투과성 제제의 조성물 또는 시스템으로서, 여기서 제1 방사선 불투과성 제제는 제2 방사선 불투과성 제제와 동일하거나 상이하며; 상기 조성물 또는 시스템을 얻기 위한 방법, 이러한 방사선 불투과성 제제의 조성물 또는 시스템을 포함하는 필러 재료 및 키트에 관한 것이다.

Description

적어도 하나의 방사선 불투과성 제제의 조성물, 그 제조 방법 및 그러한 조성물을 포함하는 필링 재료
본 발명은 적어도 하나의 방사선 불투과성 제제의 조성물, 그 제조 방법 및 그 조성물을 포함하는 필링 재료(filling material)에 관한 것이다.
특히, 본 발명은, 적어도 하나의 방사선 불투과성 제제가 분말 형태 및 과립 형태로 모두 존재하고 필링 재료가 척추성형술 및/또는 정형외과에서 사용되는 골시멘트인, 조성물에 관한 것이다.
의료 분야에서는, 인체에 이식할 필링 재료에 방사선 불투과성 제제를 첨가하여, 그 재료가, 예를 들어 엑스레이와 같은, 투시촬영 또는 방사선촬영을 받을 때 가시적이도록 하는 용법이 잘 알려져 있다.
그러나, 일반적으로 방사선 불투과성 제제는 분말 형태로 사용되며, 필링 재료가 가시적이도록 첨가되는 동시에, 필링 재료의 유동성 및/또는 기계적 특성을 손상시키지 않도록 필링 재료에 첨가된다.
그러나, 일반적으로 사용되는 필러 재료(filler material)는, 임플란트를 시술 받아야 하는 비만인 환자가 엑스레이 촬영을 받는 경우와 같은, 특별한 조건에서 특별히 선명하지 않을 수도 있다.
특허 출원 US2004157952A1은 정형외과용 방사선 불투과성 아크릴 골시멘트를 기술하고 있으며, 이는, 폴리메틸-아크릴레이트를 기반으로 하는 적어도 하나의 폴리머와 엑스레이에 대해 불투명한 하나 이상의 물질의 혼합물로 구성된 고체상 및 실질적으로 적어도 하나의 모노머 혼합물로 구성된 액체상을 포함한다. 방사선 불투과성 물질은, 폴리메틸 메타크릴레이트를 기반으로 하는 아크릴 폴리머와 같은 골시멘트와 호환되는 폴리머 층으로 코팅된, 탄탈륨 또는 텅스텐의 금속 입자를 포함한다.
이러한 방사선 불투과성 입자의 크기는, 1 마이크론 내지 100 마이크론, 또는 코팅된 형태를 고려하면 1 마이크론 내지 150 마이크론이다.
특허 출원 US2016279289는, 혼합 후 경질화되는 시멘트를 형성하는데 적합하고, 모노머를 포함하며, 제1 고체 부분과 제2 액체 부분을 포함하는 응고 가능한 아크릴 조성물을 기술하고 있다. 제1 고체 부분은, 아크릴 폴리머 입자의 제1 부분집단, 아크릴 폴리머 입자 및 방사선 불투과성 필러의 제2 부분집단을 포함하며, 이는, 심지어 제2 부분집단의 입자가 제1 부분집단의 입자보다 평균 크기가 더 작더라도, 제1 부분집단 및 제2 부분집단의 입자 내에 캡슐화 및/또는 흡착된다.
따라서 어떠한 조건에서도 사용될 수 있고, 어떠한 방사선촬영 기술 및 어떠한 유형의 환자에서도 첨가된 필링 재료가 가시적이도록 하는 방사선 불투과성 제제가 필요하다.
본 발명은, 방사선 불투과성 제제 및/또는 방사선 불투과성 제제를 포함하는 필러 재료 분야의 기술 수준을 향상시키는 기술적 과제를 갖는다.
이러한 기술적 과제의 범위 내에서, 본 발명의 목적은 임의 유형의 형광투시, 방사선촬영 상황 및/또는 임의 유형의 환자에서 가시적인 방사선 불투과성 제제의 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은, 실질적으로 사용 시 첨가되는 필러 재료의 유동성 및/또는 기계적 특성을 손상시키지 않는 방사선 불투과성 제제의 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 청구항 제1항에 따른 방사선 불투과성 제제 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가적인 목적은, 이식 및/또는 주입될 수 있고 임의의 형광투시, 방사선촬영 상황 및/또는 임의 유형의 환자에서 가시적인, 방사선 불투과성 제제의 조성물을 포함하는 필링 재료를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 방사선 불투과성 제제의 조성물이 존재함에도 불구하고, 그 유동성 특성 및/또는 기계적 특성이 실질적으로 변하지 않고 유지될 수 있는, 방사선 불투과성 제제를 포함하는 필링 재료를 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 방사선 불투과성 제제의 조성물과 청구항 제8항 및 제13항에 따른 관련 키트를 포함하는 필링 재료가 제공된다.
본 발명의 추가적인 목적은 간단하고 신속한 방사선 불투과성 제제의 조성물을 얻는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 청구항 16에 따른 방법이 제공된다.
종속항은 본 발명의 바람직하고 유리한 형태를 언급한다.
본 발명의 추가적인 특징 및 이점은, 본 발명에 따른 방사선 불투과성 제제의 조성물에 대한 바람직한 구현예의 상세하고 비배타적인 설명으로부터 더욱 분명해질 것이며, 첨부한 도면에서 예시로 제공되지만, 이에 국한되지 않는다:
도 1은 세 주사기의 방사선촬영 정면도이다: 주사기 1은, 예컨데 척추성형술의 경우, 미세 바륨 분말(바륨의 100 %가 미세함)을 갖는, 통상적인 시멘트를 포함하고, 주사기 2는, 과립형 바륨(바륨의 100 %가 과립형)를 갖는 시멘트를 포함하며, 반면 가장 선명한 주사기 3은, 본 발명에 따른 방사선 불투과성 제제를 포함하는 시멘트(본 조성물은 예를 들어 33 %의 미세 황산 바륨과 나머지 66 % 내지 67 %의 과립형 황산바륨을 포함하고 있는)를 포함한다,
도 2는 본 발명에 따른 조성물의 제2 방사선 불투과성 제제 과립을 예시하는 현미경 사진이다,
도 3은 종래 기술의 방사선 불투과성 제제의 과립을 예시하는 현미경 사진을 나타낸다,
도 4는 (제1 또는 제2) 방사선 불투과성 물질, 특히 황산바륨의 분말을 나타낸다,
도 5는 반응기, 즉 제조의 중간 단계에서 추출된 본 발명에 따른 조성물을 나타낸다.
도 6은, 가로축에는 마이크론 단위의 입도(granulometric) 치수가 있고, 세로축에는 백분율 단위의 양이 있는, 특히 2 mm 채반 및 1500 RPM 의 해머밀 내 분쇄 단계 이후의 황산 바륨 분말에 대한, 그래프(그래프 1)를 나타낸다.
도 7은, 가로축에는 마이크론 단위의 입도가 있고, 세로축에는 백분율 단위의 양이 있는, 특히 600 마이크론 및 850 마이크론의 한 쌍의 체에서 체질(sieving) 단계 이후의 황산 바륨 분말에 대한, 그래프(그래프 2)를 나타낸다.
도 8은, 가로축에는 마이크론 단위의 입도 치수가 있고, 세로축에는 백분율 단위의 양이 있는, 특히 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 골시멘트(상술하면 본 발명에 따른 PMMA 분말 및 황산 바륨 과립을 포함하며, 여기서 황산 바륨은 도시된 원으로 둘러싸여 있고, 또한 미세 분말 형태의 황산 바륨도 포함하는, 골시멘트)의, 그래프(그래프 3)를 나타낸다.
도 9는, 가로축에는 마이크론 단위의 입도 치수가 있고, 세로축에는 백분율 단위의 양이 있는, 특히 미세 분말의 방사선 불투과성 제제를 포함하는 골시멘트(상술하면 오직 PMMA 분말과 30 % 미세 분말형 황산 바륨 분말만을 포함하는 골시멘트)의, 그래프(그래프 4)를 나타낸다.
본 발명은 적어도 하나의 방사선 불투과성 제제를 포함하는 방사선 불투과성 제제의 조성물에 관한 것이다.
예를 들어 척추성형술 및/또는 정형외과적 기술의 수단으로서, 환자가 엑스레이와 같은 X선 또는 방사선을 조사받는 경우, 방사선 불투과성 제제는, 그것이 첨가되었을 때, 환자에게 주입 및/또는 이식할 필링 재료를 가시적이게 하는 역할을 한다.
예를 들어, X선이나 감마선은 금속이나 그 염과 같은 고밀도의 재료를 극복하거나 통과하기가 더욱 어렵거나, 동일한 재료라도 두께가 감소된 재료보다 두께가 더 큰 경우 통과하기가 어렵다. 따라서, 방사선 불투과성 제제의 두께를 증가시키면, 통과한 재료의 센티미터당 흡수된 광선의 에너지 일부가 증가하므로(또한 재료의 유형, 두께 및 입사 방사선의 파장에 따라), 방사선 불투과성 제제 자체의 불투명도는 더욱 높아진다.
특히, 본 발명에 따른 조성물은, 분말 형태의 제1 방사선 불투과성 제제 및 과립 형태의 제2 방사선 불투과성 제제를 적어도 포함한다. 제1 방사선 불투과성 제제는 제2 방사선 불투과성 제제와 동일하거나 다른 재료이다.
따라서 본 발명에 따른 방사선 불투과성 제제의 조성물은, 인체용 필링 재료에 첨가하여 사용될 수 있고, 방사선촬영 또는 방사선, 예를 들어 X선 조사 시 그 필링 재료를 방사선 불투과성으로 만들 수 있는, 방사선 불투과성 시스템이다.
따라서, 본 명세서에서 방사선 불투과성 제제 조성물을 언급할 때, 인체용 필러 재료를 형성하는데 사용되는 물질이 아니라, 이러한 방사선 불투과성 시스템을 언급하는 것이다.
본 발명의 적어도 하나의 양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 적어도 분말 형태의 제1 방사선 불투과성 제제 및 과립 형태의 제2 방사선 불투과성 제제로 구성된다.
제1 방사선 불투과성 제제는 적어도 제1 방사선 불투과성 물질을 포함하고, 제2 방사선 불투과성 제제는 적어도 입자 형태의 제2 방사선 불투과성 물질을 포함한다.
제1 방사선 불투과성 물질은 제2 방사선 불투과성 물질과 동일하거나 다르다.
제2 방사선 불투과성 제제의 과립은 제1 방사선 불투과성 제제의 분말보다 전체적으로 더 큰 크기를 가지며, 이에 대해서는 이하에서 더 명확하게 설명한다.
특히, 제2 방사선 불투과성 제제의 과립은 적어도 600 마이크론 내지 850 마이크론의 크기 또는 직경을 갖고, 상기 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 물질의 입자 및 접착 물질- 아래에서 더욱 잘 설명될 것이다 -을 포함하(거나 그에 의해 형성되)며, 접착 물질은 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 물질의 입자를 함께 고정 및/또는 접착 및/또는 압축 및/또는 응집시킬 수 있다.
제2 방사선 불투과성 제제의 과립은, 약물(인체에 용해될 수 있어야 하는)은 아니지만 다른 기능을 수행하여, 즉 방사선촬영 마커로서 시간이 지남에 따라 이 기능을 무기한으로 수행해야 한다. 따라서, 이는 용해될 필요는 없다.
이에 기반하여, 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 물질 및 접착 물질은 물 및/또는 수용액 및/또는 유기 용매 및/또는 인체에 불용성이다.
미세 방사선 불투과성 제제라고도 일컫는, 적어도 하나의 분말형태 제1 방사선 불투과성 제제 및/또는 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 물질은, 실질적으로 규칙적 및/또는 불규칙적 형상 및/또는 구 형상 및/또는 예를 들어 모서리가 둥근 평행 육면체와 비슷한 형의 및/또는 길게 늘여지거나 직사각형 및/또는 타원형 또는 계란형, 및/또는 바닥이 둥근 원통형 및/또는 "바게트"와 유사한 형상 및/또는 침상(needle-like) 등의 입자를 갖는다.
특히, 본 발명의 적어도 하나의 양태에 따르면, 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 제제의 분말은 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 물질(시작 또는 초기)의 침상 결정인 무작위 집합체(agglomerates)에 의해 형성된다. 예를 들어, 황산 바륨 미세 분말은, 크기가 약 1 마이크론 또는 약 0.7 마이크론인 황산 바륨 침상 결정의 무작위 집합체로 형성된다. 따라서, 적어도 해당 양태에서는, 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 제제의 미세 분말은 일정한 크기를 갖지 않는다.
본 발명의 적어도 하나의 양태에 따르면, 제1 방사선 불투과성 제제를 형성하는 제1 방사선 불투과성 물질은 황산바륨의 침전에 의해 얻어지며 그 결정은 치수적으로 매우 일정하다. 따라서, 제1 방사선 불투과성 제제는 이러한 침전된 분말 형태의 황산 바륨을 포함하거나 이로 구성된다.
이 경우, 제1 방사선 불투과성 제제의 분말은, 0.1 마이크론 내지 10 마이크론 또는 0.1 마이크론 내지 1.5 마이크론 또는 0.1 마이크론 내지 1 마이크론 의 크기 또는 직경을 갖는다.
적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 제제의 입자는, 일반적으로 100 마이크론 미만, 또는 250 마이크론 미만 또는 100 마이크론 내지 250 마이크론의 크기 및/또는 직경을 갖는다.
제1 방사선 불투과성 제제의 분말이 매우 미세하기 때문에, 인체에 이식할 필링 재료에 첨가하면 - 방사선을 받을 때 - 균일한 불투명도가 나타나며, 이는 방사선 사진에서 일정한 회색 톤으로 강조된다(예를 들어 도 1 참조). 제2 두 번째 방사선 불투과성 물질은, 경질 과립과 선택된 치수를 가지고 방사선 사진에서 회색 배경(제1 방사선 불투과성 제제의 분말로 인해 불투명한 색상)상 흰색 반점으로 보이며, 연속 투시 중 명확하게 보이고 무엇보다 움직이는 것으로 보인다. 재료 자체에 첨가된 방사선 불투과성 시스템의 과립의 움직임 때문에 필링 재료(또는 골시멘트)의 흐름을 인지할 수 있다는 사실은, 예를 들어, 척추 수준에서 필링 재료를 주입하여 연결의 위험을 방지하는, 외과의사에게 추가적인 안전성을 구성한다. 쉽게 이해할 수 있듯, 이러한 주입 안전성은, 오직, 분말에 의해 회색 배경상에서 가시적이고 주입된 필러 재료의 유동성에 기반해 이동하는, 제2 방사선 불투과성 제제(예를 들어 황산 바륨)의 과립 때문인데, 이는 필링 재료의 이동 및 이식된 부위의 정확한 위치를 실시간으로 포착하도록 한다.
반면에 과립 형태의 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 제제는, 실질적으로 규칙적 및/또는 불규칙적 및/또는 구 형상의 및/또는 예를 들어 모서리가 둥근 평행 육면체와 비슷한 형상의 및/또는 길게 늘여지거나 직사각형의 및/또는 타원형 또는 계란형의, 및/또는 바닥이 둥근 원통형의 및/또는 "바게트"와 유사한 형상의 및/또는 침상 등의 과립을 갖는다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 제제는 크기가 가우시안 또는 가우시안 유사 분포에 기반한 과립을 갖는다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 제2 방사선 불투과성 제제는, 본 발명에 따른 방사선 불투과성 시스템 전체에서, 제1 방사선 불투과성 제제에 대해 약 3:1의 비율로 존재한다.
추가적인 한 양태에 따르면, 제2 방사선 불투과성 제제는, 본 발명에 따른 방사선 불투과성 시스템 전체에서, 제1 방사선 불투과성 제제에 대해 약 2:1의 비율로 존재한다.
또 다른 한 양태에 따르면, 제2 방사선 불투과성 제제는, 본 발명에 따른 방사선 불투과성 시스템 전체에서, 제1 방사선 불투과성 제제에 대해 약 4:1의 비율로 존재한다.
마지막으로, 제2 방사선 불투과성 제제는, 본 발명에 따른 방사선 불투과성 시스템 전체에서, 제1 방사선 불투과성 제제에 대해 약 4:1에서 1:1까지인 범위의 비율로 존재할 수 있다.
일 예에 따르면, 본 발명의 방사선 불투과성 조성물은, 총 약 29 g 내지 30 g의 방사선 불투과성 시스템에 대해, 7 g의 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 제제 및 22 g의 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 제제를 포함한다.
이러한 방식으로, 우수한 가시적 특성을 얻을 수 있다.
또한 위에서 설명한 비율에 따라, 총 약 30 g의 조성물에 대해, 비슷한 양을 계산할 수도 있다. 즉, 총 약 30 g의 조성물 중에서, 제2 방사선 불투과성 제제 과립의 무게는 15 g 내지 7 g 또는 15 g 내지 22 g 또는 7 g 내지 22 g이고, 나머지 무게는 제1 방사선 불투과성 제제의 분말로 제공된다.
그러나, 특정 응용 요건에 대하여, 전술한 각 예에 대해, 제1 방사선 불투과성 제제 분말 및 제2 방사선 불투과성 제제(예를 들어 바륨)의 과립의 중량 관점에서, 서로 다른 혼합물을 만드는 것이 가능하다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 제2 방사선 불투과성 제제의 과립은 다음 방법에 따라 제조된다.
적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 물질은, 입자 및 접착 물질의 액체 용액 형태로 제공된다.
이들 입자는 분말 형태로 공급된다.
적어도 하나의 방사선 불투과성 물질 및 액체 용액의 중량 합으로 주어진 제2 방사선 불투과성 제제의 총합을 고려하여, 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 물질은 제2 방사선 불투과성 제제 전체의 70 % w/w(중량/중량) 내지 97 % w/w에 해당하는 비율로 공급되는 반면, 액체 용액은 제2 방사선 불투과성 제제 전체의 3 % w/w 내지 30 % w/w에 해당하는 비율로 공급된다.
언급한 바와 같이, 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 물질의 분말 형태 입자는, 예를 들어 침상, 예를 들어 결정 형태, 예를 들어 크기가 약 1 마이크론이다.
액체 용액은, 액체 용액과 제2 방사선 불투과성 물질을 결합한 후, 분말을 습윤시켜 습식 응집체 무리(wet aggregate mass)를 형성하는데 사용된다.
예를 들어, 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 물질의 분말이 삽입되고(예를 들어 도 4에서 볼 수 있음), 예를 들어, 이들 두 성분을 수동으로 또는 자동으로 혼합함으로써 이들이 혼합되는 용기 또는 반응기 내 액체 용액이 삽입된다.
액체 용액은, 적어도 하나의 용매(예를 들어 극성 또는 비극성 액체 및/또는 용매 또는 두 유형 사이의 혼합물, 또는 물, 에탄올, 메탄올, 아세톤, 에테르, 헥산 등) 및 고체 형태의 적어도 하나의 접착 물질을 결합하여 제조한다.
고체 형태의 접착 물질은, 적어도 하나의 용매, 예를 들어 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 적어도 하나의 당, 폴리비닐 아세테이트 및 그 유사체, 합성 및 천연 검 및 수지(resin) 등과 같은 용매에 용해되는 고체를 포함한다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 접착 물질은, 아크릴 수지, 메타크릴 수지, 스티렌 수지 또는 이들 중 적어도 두 가지의 혼합물 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
이러한 수지는 폴리머 및/또는 코폴리머 및/또는 이들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
이 경우, 사용되는 용매는 적어도 하나의 아크릴계, 메타크릴계 또는 스티렌계 모노머일 수 있다.
접착 물질이 폴리머 또는 폴리머들의 혼합물일 수 있다는 사실은 수술적 또는 환자의 필요 및/또는 얻어지는 과립의 유형에 따라, 방사선 불투과성 시스템 및/또는 제2 방사선 불투과성 제제 및/또는 접착 물질의 액체 용액의 최종 점도를 조정하기 위해, 접착 물질 자체의 전체 분자량을 조절 및/또는 변화시키는 목적을 가지고 있다.
예를 들어, 점성 농도를 갖는 액체 용액을 희망할 경우 고분자량의 단일 또는 혼합 폴리머를 포함할 것이고, 대신 유체 및/또는 비점성 농도를 갖는 액체 용액을 희망할 경우, 폴리머 또는 저분자량의 혼합물을 함유한다.
이러한 방식으로, 예를 들어 생성된 덩어리(lump)의 크기 및/또는 형태를 변경하는 것 또한 가능하다.
접착 물질은, 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 제제의 과립에 대한 응집체로서 역할을 한다.
이는, 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 물질의 분말 형태 입자를 함께 고정 및/또는 접착 및/또는 압축 및/또는 응집시켜, 추가 처리 후에, 제2 방사선 불투과성 제제의 과립을 정확히 형성한다.
본 발명의 적어도 하나의 양태에서, 접착 물질은, 이러한 과립에 대한 외부 코팅을 형성하지 않는다.
오히려, 이러한 과립 내에 균일하게 분포되어 있다.
이러한 액체 용액 및 접착 물질과의 결합 때문에, 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 물질의 분말 입자들은 응집되고 다양한 크기의 덩어리 형태로 함께 고정되어, 예를 들어 직경이 3 mm에서 최대 약 50 mm인 크기를 가진다: 이는 앞서 언급한 습식 응집체 무리이다(예를 들어 도 5에서 볼 수 있음).
그 다음, 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 물질의 분말을 교반기가 장착된 반응기에 넣고, 액체 용액을, 예를 들어 일정한 등분으로 첨가한다. 에지테이터(agitator)는, 예를 들어 구형인, 습식 응집체 무리의 덩어리가 얻어질 때까지 분말의 롤링을 촉진한다. 이는, 예를 들어, 소위 "눈사태 효과" 때문에 발생한다.
액체 용액은 70 % w/w 내지 99% w/w의 액체 용매 및 30 % w/w 내지 1% w/w의 고체 형태의 접착제를 함유한다.
연이어, 습식 응집체 무리가 반응기로부터 추출되고, 습식 응집체 무리의 덩어리를 건조시키기 위해, 예를 들어 진공에서, 용매의 증발 단계가 일어난다. 이러한 덩어리는 증발할 수 없는 접착 물질의 존재 때문에 응고 및/또는 경화된다. 이러한 방식으로 응고된 덩어리가 얻어지며, 이는 후속 처리를 위해 보내진다.
이러한 후속 처리에는 분쇄 단계와 선별 단계가 포함된다.
분쇄 단계는 예를 들어 해머를 사용하는, 예를 들어 기계적 밀에서 일어난다.
선별 단계는 예를 들어 적합한 메쉬(mesh)를 갖는 체를 가진 일련의 장치에서 체질을 함으로써 일어난다: 본 발명에 따른 적절한 입자 크기 분획이 선택된다.
예를 들어, 쌓인 체는 600 마이크론 및 850 마이크론이다.
이러한 방식으로, 850 마이크론 이하의 크기 또는 직경을 갖는 적어도 하나와 동시에 600 마이크론 이상의 치수 또는 직경을 갖는 적어도 하나 또는 둘의 과립만을 선택하는 것이 가능하다.
따라서 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 제제는 과립 형태로 얻어지며, 과립은 분말보다 더 큰 크기를 갖고 - 그 안에 - 접착 물질을 포함한다.
액체 용매는 증발하므로 과립에 그 흔적이 남지 않는다. 대신에 남아 있는 것은 그 자체로 및/또는 용매와 반응한 후 고체 형태의 접착 물질, 예를 들어 고체가 되어 증발하지 않는 적어도 하나의 폴리머이다. 그러므로 과립에 존재하는 접착 물질의 비율은, 존재하는 제2 방사선 불투과성 물질의 양과도 관련된, 접착 물질이 액체 용액에 존재하는 양에 정비례한다.
예를 들어, 제2 접착 물질(예를 들어 황산바륨) 900 g과, 용매 400 g과 고체 형태의 접착 물질 100 g으로 형성된 액체 용액 500 g을 합하면, 용매를 증발시킨 후, 덩어리 및/또는 거친 과립 1000 g의 무리를 얻을 것이다. 이러한 덩어리는 바륨 90 %와 접착 물질(예를 들어 적어도 하나의 폴리머) 10 %를 함유한다. 동일한 조성물은 또한 마지막에 선택된 과립을 가질 것이다.
그러므로, 본 발명에 따르면, 과립에 존재하는 접착 물질은, 과립들 및/또는 각 과립의 전체 중량의 대략 10 중량%, 및/또는 1 중량% 내지 30 중량%의 비율에 해당할 수 있다.
그 후, 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 제제가 제공되며, 이를 제2 방사선 불투과성 제제에 첨가한다.
본 발명의 적어도 하나의 양태에서, 제1 방사선 불투과성 제제는 또한 접착 물질을 포함한다. 이는 예를 들어 아래에 설명한 대로 얻어진다.
공정의 다양한 단계 중 적어도 하나의 방사선 불투과성 제제의 입자 크기 변화에 대한 실시예.
도 6에 도시된 그래프 1은, 예를 들어 해머 밀을 수단으로 분쇄하여 얻은, 응고되고 분쇄된 덩어리의 광범위한 입도(granulometry)를 도시한다. 응고되고 분쇄된 덩어리는 20 마이크론 내지 약 3350 마이크론의 입자 크기를 가진다. 이러한 덩어리의 최대 비율은 대략 710 마이크론과 동일한 덩어리 크기이며, 그래프 1의 곡선이 증가하기 전의 값과 곡선이 감소한 후의 값이다. 그러나, 이러한 무더기(clump)의 대부분은 250 마이크론 내지 300 마이크론보다 더 큰 입자 크기를 가지고 있다.
그 다음, 응고되고 분쇄된 덩어리를, 예를 들어 600 마이크론 및 850 마이크론의 한 쌍의 체로 체질하여 선별하는 단계가 있다.
이론적으로, 체질은 치수가 엄격하게 600 마이크론 내지 850 마이크론인 과립형 생성물을 분리해야 한다. 그러나, 그래프 2(도 7)에 도시된 바와 같이, 이 체질 단계에서 나오는 생성물은, 여전히, 예를 들어 가우시안 또는 가우시안 유사 경향에 따른, 평균값(약 710 마이크론) 주위에 분포된 600 마이크론 미만 및 850 마이크론 이상의 입자 크기를 갖는다.
체질 후 응고되고 분쇄된 덩어리 중 오직 30 % 내지 40 % 또는 최대 약 50%만이 실제로 600 마이크론 내지 850 마이크론 크기의 과립을 갖는다. 이는 구의 형태를 가지지 않는 알갱이(grain)가 더 큰 쪽이나 더 작은 쪽으로 체를 통과할 수 있기 때문에, 그래프 2에 도시된 바와 같은 입자 크기 분포가 나타난다.
본 발명의 적어도 하나의 양태에 따르면, 그래프 2에서 발견할 수 있는 과립의 크기는 300 마이크론 내지 2800 마이크론일 수 있다.
측정은, 레이저 과립측정기(Laser Granulometer)라는 분석 장비를 사용하여 수행할 수 있다.
다음 표(표 1)는 600 μm+850 μm로 쌓인 두 개의 제조 체를 사용하여 선별한 조성물의 서로 다른 여섯 다발의 응고, 파쇄 및 체질된 덩어리 비율을 분석한다. 응고되고 분쇄되며 체질된 덩어리는, 본 명세서에서 제2 방사선 불투과성 제제의 과립이라고도 언급될 수도 있다.
각각의 단일 다발은 600 μm 및 850 μm 의 동일한 공칭(nominal) 메시를 갖는 분석 체로 분석된다. 세 가지 선택된 분획, 즉 600 μm 미만, 600 μm 내지 850 μm , 850 μm 초과를 얻는다.
표 1.
위의 표에서 볼 수 있듯, 응고, 분쇄 및 체질된 덩어리의 평균 약 20 % 내지 22 %는 600 마이크론 미만의 입자 크기를 가지고, 응고, 분쇄 및 체질된 덩어리의 평균 약 35 % 내지 36 %는 600 마이크론 내지 850 마이크론의 입자 크기를 가지는 반면, 응고, 분쇄 및 체질된 덩어리의 평균 약 40 % 내지 42 %는 850 마이크론 초과의 입자 크기를 가진다.
그러므로, 제2 방사선 불투과성 제제의 과립은 일반적으로 600 마이크론 내지 850 마이크론, 600 마이크론 미만 및/또는 850 마이크론 초과로 구성된 크기 및/또는 직경을 가질 수 있다.
그러나, 본 발명에 따르면, 제2 방사선 불투과성 제제의 과립은 600 마이크론 내지 850 마이크론의 크기를 갖는다.
실제로, 과립의 제조 동안, 체질 단계에서, 오직 600 마이크론 내지 850 마이크론의 분획만이 회수되어 본 발명에 따른 조성물에 사용된다. 두 바깥쪽 분획, 즉 600 마이크론 미만 및 850 마이크론 초과는 폐기될 수 있으며 본 발명에 따른 조성물에는 사용되지 않는다.
적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 제제는, 다음 방법에 따라 얻을 수 있다.
예를 들어 시작 또는 초기의, 예를 들어 치수가 약 1 마이크론 또는 1 마이크론 미만인, 예를 들어 결정 내, 예를 들어 침상 입자를 갖는, 적어도 하나의 분말형 방사선 불투과성 물질이 제공된다.
그러한 적어도 하나의 제1 초기 방사선 불투과성 물질은, 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 제제를 얻기 위해 공급되는 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 물질과 동일하거나 다를 수 있다.
이러한 제1 초기 방사선 불투과성 물질은, 희망하는 크기의 분획을 회수하기 위해 및/또는 적어도 하나의 방사선 불투과성 물질의 분말 입자를 선별하기 위해 체질된다. 체질 전후, 적어도 하나의 제1 초기 방사선 불투과성 물질의 분말 및/또는 입자를 두껍게 하여, 예를 들어 적어도 하나의 시작 단계인 방사선 불투과성 물질의 것보다 더 큰 치수의 응집체 또는 집합체를 형성하여, 원하는 크기의 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 제제 미세 분말을 얻는, 단계가 일어날 수 있다.
응집체 또는 집합체는 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 제제의 분말을 구성할 수도 있다.
본 발명의 적어도 하나의 양태에 따르면, 이러한 단계는, 적어도 하나의 초기 방사선 불투과성 물질과, 위에서 기술한 것과 같거나 다른, 용매 및 접착 물질을 함유하는, 액체 용액과 결합함으로써, 얻어질 수 있다. 그러므로, 또한 제1 방사선 불투과성 물질의 분말은, 가능한 상기 액체 용액 내에 존재하는 용매의 응고(solidification) 및/또는 고화(consolidation) 및/또는 증발(evaporation) 후에, 접착 물질에 의해, 함께 고정 및/또는 접착 및/또는 압축된, 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 물질의 입자를 포함할 수 있다.
그러므로, 이러한 방법은, 상기 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 제제의 상기 분말을 얻기 위해, 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 물질의 입자를 응고 및/또는 고화되는 것 및/또는 액체 용액에 존재하는 임의의 용매를 증발시키는 것을 선택적으로 포함한다.
접착 물질을 접촉시키고 포함하는, 적어도 하나의 방사선 불투과성 물질의 분말은 적어도 하나의 초기 또는 시작 단계 방사선 불투과성 물질의 분말 입자의 크기보다 더 큰 크기를 갖는다.
그러나, 본 발명의 바람직한 양태에서, 제1 방사선 불투과성 물질 및/또는 제1 방사선 불투과성 제제에는 접착 물질이 없다.
특히, 본 발명의 적어도 하나의 양태에 따르면, 제1 방사선 불투과성 제제는 순 황산바륨으로부터 얻은 분말, 즉 어떤 방식으로도 처리되지 않은 분말을 포함한다. 즉, 제1 방사선 불투과성 제제는 제1 방사선 불투과성 물질, 예를 들어 100% 황산 바륨을 함유할 것이다.
본 양태에서는, 오직 제2 방사선 불투과성 제제의 과립만이 일정 비율의 접착 물질을 포함한다. 본 바와 같이, 비율은 필요에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 특히 위에서 설명한 치수 중 600 마이크론 미만의 크기 또는 직경을 갖는 과립의 분획을, 제1 분말형 방사선 불투과성 제제로서 사용하는 것을 희망할 경우, 그 제1 분말형 방사선 불투과성 제제는, 둘 모두 동일한 제조 방법에서 유래한, (600 마이크론 내지 850 마이크론의 입자 크기를 가진) 과립 형태의 제2 방사선 불투과성 제제에 존재하는 접착 물질과 동일한 비율로 함유할 것이다.
기본적으로, 본 발명의 적어도 하나의 양태에 따르면, (미세 분말 형태의) 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 제제 및 (과립 형태의) 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 제제는, 재료의 성질에 따라 혹은 그 입자 크기에 따라, 또는, 획득 방법에 따라 혹은 위의 특성의 조합에 따라, 두 개의 독립적인 재료이다.
그러므로, 위에서 설명한 방법에 따라 얻은 제2 방사선 불투과성 제제에, 제2 방사선 불투과성 제제와 동일하거나 다른 재료의 제1 방사선 불투과성 제제를 첨가하여, 본 발명에 따른 방사선 불투과성 시스템을 형성할 수 있다.
그러므로, 본 발명의 적어도 하나의 양태에 따르면, 방사선 불투과성 시스템은 다음과 같이 형성된다:
분말 형태의 제1 방사선 불투과성 제제(분말은 100 마이크론 내지 250 마이크론 또는 100 마이크론 미만 및/또는 250 마이크론 미만의 크기를 갖는다): 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 물질의 분말 형태 입자에 의해 또는, 접착 물질 때문에 함께 고정 및/또는 접착 및/또는 압축된, 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 물질의 분말 형태 입자 및
과립 제2 방사선 불투과성 제제(과립은 600 마이크론 내지 850 마이크론의 크기를 갖는다): 이는 접착 물질 때문에 함께 고정 및/또는 접착 및/또는 압축된, 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 물질의 분말 형태 입자에 의해 형성된다.
이렇게 형성된 방사선 불투과성 시스템은, 제1 방사선 불투과성 제제 및 제2 방사선 불투과성 제제 사이에서 설명된 중량비에 따라, 골시멘트와 같은, 인체에 이식할 필링 재료에 첨가하여, 필링 재료에 방사선촬영 기술을 적용할 때 방사선에 대해 가시적이도록 하는 용도로 사용되고 있다.
또 다른 실시예에 따르면, 필요한 경우, 600 마이크론 내지 850 마이크론의 크기를 갖고, 조성물에 또한 존재하며, 제1 및/또는 제2 방사선 불투과성 제제와 다른 재료의, 과립을 첨가할 수 있다.
이는, 본 발명에 따른 조성물로 구성된 사용 유형 및 얻어지는 효과에 따라 다르다.
예를 들어, 손상된 뼈 조직을 위한 및/또는 뼈의 틈 또는 구멍을 채우기 위한, 및/또는 임시 또는 영구 보철 장치의 구현 또는 고정을 위한, 뼈 필링 재료로서, 본 발명에 따라 상기 조성물이 첨가될 수 있는, 필링 재료는 척추성형술 및/또는 정형외과에 사용되는 골시멘트이다.
그러므로 필링 재료는, 플라스틱 폴리머 및/또는 아크릴 수지, 및/또는 PMMA를 기반으로 하는 폴리머 및/또는 스티렌 및/또는 아크릴 코폴리머, 및/또는, 예를 들어 인산 삼칼슘(tricalcium phosphate, TCP) 및/또는 수산화인회석 등을 기반으로 하는 세라믹 골시멘트 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따른 방사선 불투과성 시스템은, 언급된 바와 같이, 동일한 구현 후 필링 재료(뼈)의 사용에 첨가하는 것이 가능하다.
그러므로 방사선 불투과성 제제 조성물은 필러 재료용 방사선 불투과성 제제 첨가제 조성물이다.
알려진 바와 같이, 필링 재료는, 환자의 병들거나 손상된 척추뼈에 주입하기 위해 척추성형술에 사용할 수 있거나, 정형외과에서 뼈의 틈을 채우기 위해 및/또는 보철물 및 기타 장치를 환자의 뼈에 고정하기 위해 사용할 수 있다.
필러 재료는 인체에 주입되거나 또 다른 방식으로 적용될 수 있다. 이는, 특정 조성물에 따라 일정 시간이 지나면 응고하여, 접촉하는 조직, 예를 들어 뼈와 하나가 된다.
이러한 경우, 필링 재료는, 인체에 삽입하는 동안 또는 이식 후에도 시각화되기 위해 방사선 불투과성이어야 하며, 그러므로 본 발명에 따른 방사선 불투과성 제제 조성물을 포함한다.
이러한 필요성은 특히 일반적으로 인식되지만, 이식된 골시멘트를 구별하기 매우 어려운 비만 환자의 개재에 있어서는 더욱 그렇다. 그러므로, 본 발명은, 공지된 재료보다 방사선촬영에서 더욱 선명하게 나타날 수 있는 방사선 불투과성 제제 및 이를 포함하는 필링 재료의 조성물을 얻는데 성공하였다.
도 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실제로 주사기 1에는 전통적인 유형의 필링 재료가 들어있는데, 이 필링 재료는 골시멘트이고 오직 분말 또는 미세 유형의 방사선 불투과성 제제만을 포함한다. 반면에 주사기 2에는 오직 과립 형태의 방사선 불투과성 제제만을 함유한, 예를 들어 골시멘트와 같은 필링 재료가 들어있어, 이 주사기는 주사기 1보다 더욱 좋은 방사선촬영상 가시성을 갖는다. 마지막으로, 가장 선명한 주사기 3에는, 본 발명에 따른 방사선 불투과성 제제 조성물이 첨가된, 예를 들어 골시멘트와 같은 필링 재료가 들어있다 (조성물은, 예를 들어 미세 황산 바륨과 같은 제1 방사선 불투과성 제제를, 예를 들어 1/3, 예를 들어 과립형 황산 바륨과 같은 제2 방사선 제제를, 예를 들어 2/3, 포함하고 있다. 그러므로, 본 발명이, 기대에 비해 놀랍게도, 엑스레이 하에서의 가시성이 훨씬 향상된, 다른 두 가지보다 훨씬 더 나은 결과를 달성한다는 것이 분명하다.
게다가, 본 발명에 따른 조성물의 특성 때문에, 필링 재료의 기계적 특성은, 분말형 방사선 불투과성 제제를 포함하거나 임의의 방사선 불투과성 제제를 포함하지 않는 동일한 재료에 대해 최소한으로 손상되지 않는다.
본 발명에 따른 방사선 불투과성 제제는 다음 화합물 중 적어도 하나를 포함한다 : 황산 바륨, 산화 지르코늄, 비스무트 염, 텅스텐 분말, 탄탈륨 등.
적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 물질 및/또는 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 물질은 황산 바륨, 산화 지르코늄, 비스무트 염, 텅스텐 분말, 탄탈륨 등 또는 이들의 조합이다.
본 발명의 한 양태에서, 방사선 불투과성 제제 조성물은 필러 재료의 총 중량의 실질적으로 30 중량%로 존재한다.
추가 양태에서, 방사선 불투과성 제제 조성물은 실질적으로 필링 재료 총 중량의 10 중량%로 존재하고, 또 다른 양태에 따르면, 방사선 불투과성 제제 조성물은 필링 재료 총 중량의 5 중량% 내지 50 중량%, 또는 10 중량% 내지 40 중량%, 또는 20 중량% 내지 40 중량%이다.
적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 제제를 고려하면, 방사선 불투과성 제제 조성물은 전체 필링 재료의 5 중량% 내지 10 중량% 또는 7 중량%를 구성할 수 있다. 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 제제는, 반면에, 필링 재료 총 중량의 10 중량% 내지 30 중량% 또는 22 중량%를 구성할 수 있다.
그래프 3(도 8)은 본 발명에 따른 조성물이 첨가된 골시멘트의 입도를 도시한다: 원 안에 본 발명에 따른 조성물의 분획은 분명하며, 적어도 300 마이크론 내지 1180 마이크론의 치수를 갖고, 과립은 적어도 600 마이크론 내지 850 마이크론의 크기를 갖는다.
오직 미세 분말인 적어도 하나의 방사선 불투과성 제제가 골시멘트에 첨가된, 그래프 4(도 9)를 비교하면 그 차이는 매우 분명하다. 300 마이크론 내지 1180 마이크론의 크기를 갖는 일부 및/또는 적어도 600 마이크론 내지 850 마이크론의 크기를 갖는 과립의 증가가 완전히 사라진 것을 확인할 수 있다.
필요한 경우, 필러 재료는 본 발명에 따른 방사선 불투과성 제제 조성물 외에 적어도 하나의 약학적 또는 의학적 물질을 포함할 수도 있다. 이러한 물질은, 필링 재료가 진행 중인 감염을 치료할 목적을 가지고 있는 경우, 예를 들어 젠타마이신 황산염 또는 반코마이신 등 또는 이들의 혼합물과 같은 항생제일 수 있다.
추가 양태에 따르면, 그 물질은 뼈 또는 조직의 성장을 촉진 및/또는 자극할 수 있는 물질, 또는 화학요법제 등일 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 시스템은 건조 및/또는 고체 형태이다. 이는, 분말 형태의 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 제제 및 과립 형태의 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 제제, 모두가 건조 및/또는 고체 형태이기 때문이다.
본 발명 덕분에, 필링 재료(뼈)를 얻기 위해, 외과의사는 오직 본 발명에 따른 방사선 불투과성 시스템만 첨가하면 되며, 희망하는 재료를 얻어 종래 기술과 비교하여 훨씬 향상된 방사선 불투과성을 갖으려, 이미 분말 형태의 제1 방사선 불투과성 제제 및 제2 방사선 불투과성 제제를 재료 필러 및/또는 그 일부 또는 분말 형태의 구성요소에 포함하길 희망할 것이다.
그러므로, 건조 및/또는 고체 형태의 방사선 불투과성 시스템을 필링 재료의 분말 성분에 첨가할 수 있다. 대체적 양태에서는, 건조 및/또는 고체 형태의 시스템이 필링 재료에 첨가되고, 후자의 경우 분말 및 액체의 (가능한) 상이 먼저 결합한다(후자는, 예를 들어, 액체 모노머 및/또는 고화제(curing agent) 및/또는 접착제(gluing agent) 등).
본 발명에 따른 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 제제는 경질 과립을 포함한다. 이러한 과립은, 수동 압력을 받을 때 및/또는 필러 재료의 다른 구성요소와의 혼합 단계 중에 박편되지 않은 과립이다. 따라서, 이 경우, "경질(hard)"이라는 용어는 이러한 과립의 취급 및 가공 단계에서 박편이 없거나 깨지기 어려움을 의미한다.
이러한 특성은 과립이 인체에 이식된 후에도 (예를 들어 도 2에 도시된 바와 같이) 그 모양과 크기를 유지할 수 있도록 한다.
반면에, (도 3에 도시된, 예를 들어 본 발명의 것과 상응하는 접착 물질이 없는) 본 발명에 따른 과립만큼 경질이 아닌, 일부 종래 기술의 방사선 불투과성 제제 과립은, 필링 재료의 다른 요소들과의 혼합 단계 이후, 또는 단순히 과립의 운송 및/또는 취급 이후에도, 예상보다 작은 입자로 박편되거나 감소한다. 이 경우, 제조업체가 선택한 입도의 비율 및/또는 크기는, 이러한 종래 기술의 과립들을 사용하는 중에는 유지되지 않는 것으로 간주된다. 이 경우, 방사선촬영상의 가시성 특성도 선별한 것과 상응하지 않는데, 일부 비율의 과립이 박편되어 나가고 분말형 방사선 불투과성 제제의 비율이 증가하기 때문이다. 이는, 운송으로 인한 진동으로 종래 기술의 과립(방사선촬영으로 명확하게 볼 수 있음)의 수가 줄어들거나 완전히 사라져, 가시성의 측면에서 그 존재가 무효화될 수 있음을 의미한다.
반면에, 본 발명의 과립(적어도 제2 방사선 불투과성 물질 및 접착 물질의 입자를 포함함)은 사용 중에도 그 치수를 유지하므로, 과립의 비율 및/또는 크기가 형광투시 및/또는 방사선촬영 기술 중에도 가시성을 일정하게 유지하도록, 선험적으로 확립될 것이다.
본 발명의 적어도 하나의 양태에 따르면, 과립은, 1.15 g/cm3 내지 1.35 g/cm3의 밀도, 또는 약 1.25 g/cm3 내지 1.30 g/cm3의 밀도, 또는 약 1.25 g/cm3의 밀도, 또는 1.27 g/cm3 내지 1.28 g/cm3의 밀도, 또는 1.277 g/cm3와 동일한 를 갖는다. 반면, 종래 기술의 박편형 과립은, 1.10 g/cm3 미만, 또는 1.07 g/cm3 미만의 밀도를 가진다.
밀도는, 예를 들어 정수압 계량으로 측정한다.
본 발명의 적어도 하나의 양태에 따르면, 과립은 압축의 10 %에 해당하는 1000 N 이상의 평균 압축 강도 및/또는 압축의 20 %에 해당하는 3000N 이상의 평균 압축 강도를 갖는다. 이러한 값은 아래 설명된 방법에 따라 결정되었다.
예를 들어, 본 발명의 과립은 종래 기술의 과립보다 대략 50배 더 큰 압축 강도를 갖는다.
그러므로, 본 명세서에서 과립이 경질 및/또는 박편이 없거나 또는 깨지기 어려운 과립이라고 언급되는 경우, 본 발명의 적어도 하나의 양태에서는, 이들이 위에 서 설명된 값의 압축 강도를 갖는 것으로 의도된다.
예를 들어, 압축 강도 결정을 위한 테스트는, 분석할 재료가 들어가는, 바닥이 금속 베이스로 닫혀 있는 속이 빈 실린더 및 부하를 가하기 위한 피스톤으로 구성된 적절한 기계를 사용하여 수행되었다. 하부 베이스는 금속판 위에 순차적으로 놓이고 부하는 볼 조인트를 통해 피스톤으로 전달된다.
실험적 시험은 이러한 기계로 출원인에 의해 본 발명의 대상 과립 및 종래 기술의 과립(본 처리에서 박편형으로 기재되고, 및/또는 적어도 하나의 실시예에 따라 ParallaxTM 과립이라는 이름으로 알려진 과립을 포함하는)에 대하여 수행되었다. 각 시험은 세 개의 서로 다른 표본을 사용해 삼 회 반복하였다.
8 cm3의 과립을 실린더에 서서히 부었다. 이러한 과립의 부피는 종래 기술의 과립의 약 8.55g 및 본 발명의 과립의 약 10.22g에 대응한다. 이러한 과립을 이용하여, 속이 빈 실린더를 25 mm (L0) 높이까지 채운다.
과립을 실린더에 삽입한 후, 몇 초 동안 시스템을 약간 진동시켜 부하 중인 피스톤에 근접한 과립들이 수평면에 균일하게 배열되도록 하였다. 실린더를 시험기에 배치한 후, 1 mm/min의 시험 속도를 사용하여 압축 부하를 증가시키기 시작했다. 부하 적용 단계 중, 0.05 Hz(20 데이터/초)의 샘플링 속도(데이터 수집 주파수)의 부하(N) 및 부하 피스톤 스트로크(△L)가 지속적으로 감지되었다. 시험은 시험된 과립의 압축가능성 한계 근처에서 완료되었다. 높은 압축 값으로 인해 재료가 점점 더 높은 부하 값을 갖는 경향이 있기 때문에, 절대적인 용어로 정량화할 수 없어, 이 한계는, 시험 그래프가 수직 점근선의 경향을 따르기 시작할 때, 기존의 방식으로 식별하였다.
각 시험에 대해 분쇄 비율 또한 평가되었으며, 다음과 같이 결정되었다:
n = △L / L0 * 100,
식에서:
n = 분쇄 비율 [%];
L0 = 초기 길이, 25 mm[mm]와 동일;
△L = 가로대의 변위 [mm].
결과 그래프를 관찰하면, 시험된 두 과립 모두, 재료가 선형 방식으로 반응하는 첫 번째 섹션 및, 압축으로 인해 다양한 과립들이 압축되어 동일한 압축성의 한계에 접근하기 때문에 기하급수적인 경향을 보이는 두 번째 섹션이 관찰된다. 관찰된 경향을 고려하여, 과립의 거동을 특성화하기 위해, 시험된 과립의 두 가지 유형에 대해, 두 가지 다른 압축 비율(각각 10 % 및 20 %와 동일)과 관련된 힘(N) 값을 표 2 및 표 3에 기록한다. 이러한 방식으로, 비선형 경향이 있고 생성물의 압축성 한계에 가까운, 영역으로 들어가기 전에, 선형 경향이 있는 그래프 부분에 머물러, 두 가지 유형의 생성물을 비교할 수 있다.
표 2: 종래 기술상 과립의 10 % 및 20 % 압축에 해당하는 부하
표 3: 본 발명상 과립의 10 % 및 20 % 압축에 해당하는 부하.
얻은 결과는 시험된 두 가지 유형의 과립에 대해 매우 다른 압축 강도를 나타내는데, 이는 압축이 10 %에 해당하는 부하 평균은, 본 발명상 과립의 경우 1343 N인 것과 비교하여, 종래 기술상 과립의 경우 28 N과 동일한데 반해, 20 %에 해당하는 부하 평균은, 본 발명상 과립의 경우 3931 N인 것과 비교하여, 종래 기술상 과립의 경우 76 N과 동일하기 때문이다.
적어도 하나의 양태에 따르면, 본 발명의 과립은 황산 바륨 및 접착 물질을 포함한다.
제2 방사선 불투과성 제제는 선험적으로 앞서 정의된 크기를 갖는 과립을 포함한다. 이는 또한 운송, 취급 및 사용 중에 파손되지 않기 때문이기도 하다.
따라서, 본 발명이, 비만 환자와 같은 어려운 환자에게도 이를 함유하는 필링 재료에 대해 더 나은 형광투시 및/또는 방사선촬영상 가시성을 허용하는 방사선 불투과성 제제의 조성물을 제공하여 특정 수술적 요구에 적응할 수 있는 방법을 확인하였다.
본 발명에 따른 조성물이 필링 재료에 첨가되면, 필링 재료의 부피 전체에 걸쳐 제1 및 제2 방사선 불투과성 제제의 균일한 분포가 결정된다. 이러한 방식으로, 인체에 이식하면, 필링 재료의 전체 부피가 가시적이게 된다. 이는 주입에 의한 이식의 경우에서도 매우 중요한데, 소량의 필러 재료이더라도 대량인 것만큼 명확하게 볼 수 있기 때문이다. 이러한 측면은 척추성형술에서도 매우 중요한데, 필링 재료는 환자의 손상을 방지하기 위해 특정 이식 부위 외부로 흐르거나 위치할 수 없기 때문이다.
바람직한 구현예에서, 필링 재료는 폴리메틸메타크릴레이트계 골시멘트인 반면, 조성물은 분말 및 과립 형태의 황산 바륨을 포함한다.
또한 본 발명은 필러 재료 및 방사선 불투과성 제제의 조성물을 포함하는 키트에 관한 것이다.
조성물은, 분말 형태의 제1 방사선 불투과성 제제의 패키지 및 과립 형태의 제2 방사선 불투과성 제제의 패키지를 적어도 포함하며; 필링 재료는 필링 재료의 분말 상을 위한 패키지 및 필링 재료의 액상을 포함하는 선택적인 패키지 및/또는 적어도 하나의 약학적 또는 의료용 물질을 함유하는 패키지 또는 바이알(vial)을 포함한다.
그러므로, 또한 본 발명은, 본 발명에 따른 방사선 불투과성 시스템을 제공하고 상기 방사선 불투과성 시스템을 상기 필링 재료 또는 상기 필링 재료의 분말 상 및/또는 상기 필러 재료의 액체 상에 첨가 및 혼합하며, 적어도 하나의 약학적 또는 의학적 물질을 상기 필러 재료 또는 상기 필러 재료의 분말 상 및/또는 상기 필러 재료의 액체 상에 선택적으로 첨가하고, 상기 필러 재료를 중합시키고, 및/또는 상기 필러 재료의 상기 분말 상 및 상기 액체 상을 반응시켜, 응고 가능한 유체 상태의 필러 재료를 얻는 단계를 포함하는, 필링 재료를 얻는 방법에도 관할 수 있다. 이러한 경우에, 혼합 단계는 얻을 수 있는 필러 재료의 전체 부피에서 방사선 불투과성 시스템의 균일한 분포를 결정한다.
구현예 또는 변형에 대해 기술된 특성은, 첨부된 청구범위에 의해 결정된 보호 범위로부터 벗어나지 않으면서, 다른 구현예 또는 변형에도 존재할 수도 있다.
본 발명은 다음 청구범위의 범위 내에서 다양한 수정 및 변경이 가능하다.

Claims (23)

  1. 방사선 불투과성 시스템으로서,
    인체에 이식될 필링 재료에 첨가되어 형광투시 및/또는 방사선촬영 기술을 적용할 때 상기 필링 재료를 가시적이게 하기 위해 사용되고, 분말 형태의 제1 방사선 불투과성 제제 및 과립 형태의 제2 방사선 불투과성 제제를 적어도 포함하며, 상기 제1 방사선 불투과성 제제가 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 물질을 포함하고 상기 제2 방사선 제제가 입자 형태의 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 물질을 포함하며, 상기 과립은 상기 분말보다 큰 크기를 가지고, 상기 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 물질은 상기 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 물질과 동일하거나 상이하며,
    상기 제2 방사선 불투과성 제제의 상기 과립은 적어도 600 마이크론 내지 850 마이크론의 크기 또는 직경을 가지고, 상기 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 물질의 상기 입자 및 상기 적어도 하나의 제2 방사성 불투과성 물질의 입자를 함께 고정 및/또는 접착 및/또는 압축 및/또는 응집시킬 수 있는 접착 물질을 포함하는, 방사선 불투과성 시스템
  2. 제1항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 제제의 상기 과립은 경질 및/또는 박편이 없거나 또는 깨지기 쉽고, 및/또는 불용성이고, 및/또는 상기 과립은 10% 압축에 해당하는 1000N 이상의 평균 압축 강도 및/또는 20% 압축에 해당하는 3000N 이상의 평균 압축 강도를 가지고, 여기서 상기 평균 압축 강도는 상기 과립의 부피를 포함하는 속이 빈 실린더로 구성되고, 바닥이 금속 베이스에 의해 폐쇄되며, 피스톤에 의해 증가하는 압축 부하력을 상기 과립에 가하여, 상기 과립의 상기 부피의 압축 백분율, 피스톤 스트로크, 및 부하력의 값을 평가하는 기계를 사용하여 얻으며, 및/또는 상기 과립은 1.15 g/cm3 내지 1.35 g/cm3, 또는 1.25 g/cm3 내지 1.30 g/cm3, 또는 1.25 g/cm3와 같거나, 1.27 g/cm3 내지 1.28 g/cm3와 같거나, 1.227 g/cm3와 같은 밀도를 가지며, 상기 밀도는 상기 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 제제의 상기 과립의 정수압 계량으로 측정되고, 및/또는 상기 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 제제의 상기 분말은 100 마이크론 내지 250 마이크론 또는 100 마이크론 미만 및/또는 250 마이크론 미만 또는 0.1 마이크론 내지 10 마이크론 및/또는 0.1 마이크론 내지 1 마이크론의 크기 또는 직경을 가지며, 상기 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 물질의 상기 분말은 상기 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 제제의 입자를 포함하는, 방사선 불투과성 시스템.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 접착 물질은 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 적어도 하나의 당, 폴리비닐 아세테이트 및 그 유사체, 합성 및 천연 검 및 수지, 적어도 하나의 수지 아크릴, 메타크릴 수지, 스티렌 수지 또는 이들 중 적어도 두 개의 혼합물과 같은 고체 또는 액체를 포함하고,
    상기 적어도 하나의 수지는 폴리머 및/또는 공폴리머 및/또는 폴리머의 혼합물 및/또는 공폴리머의 혼합물의 형태이며, 및/또는 과립 형태의 상기 제2 방사선 불투과성 제제는 상기 제2 방사선 불투과성 제제의 총 중량에 대해 10 중량% 또는 1 중량% 내지 30 중량%의 비율로 상기 접착 물질을 포함하는, 방사선 불투과성 시스템.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 제제의 상기 분말 및/또는 상기 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 제제의 상기 과립은 실질적으로 규칙적, 및/또는 불규칙적 형상, 및/또는 실질적으로 구 형상, 및/또는 모서리가 둥근 평행 육면체와 비슷한 형상, 및/또는 길게 늘여지거나 직사각형, 및/또는 타원형 또는 계란형, 및/또는 바닥이 둥근 원통형, 및/또는 "바게트"와 유사한, 및/또는 침상(needle-like)의 형상을 갖는, 방사선 불투과성 시스템.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 물질 및/또는 상기 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 물질이 황산 바륨, 산화 지르코늄, 비스무트 염, 텅스텐 분말, 탄탈륨, 또는 이들의 조합이고, 및/또는, 또한 상기 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 물질은 상기 접착 물질을 포함하며, 상기 접착 물질은 상기 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 물질의 입자를 함께 고정 및/또는 접착 및/또는 압축 및/또는 응집시킬 수 있는, 방사선 불투과성 시스템.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 제제 및 상기 제1 방사선 불투과성 제제가 상기 방사선 불투과성 시스템에서 대략 1:1, 2:1, 3:1, 4:1 및/또는 4:1 내지 1:1의 비율로 존재하는, 방사선 불투과성 시스템.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 제제 및 상기 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 제제는 모두 건조 및/또는 고체 형태이고, 및/또는, 상기 방사선 불투과성 시스템이 상기 제1 방사선 불투과성 제제 및 상기 제2 방사선 불투과성 제제로 구성되는, 방사선 불투과성 시스템.
  8. 필링 재료로서,
    척추성형술 및/또는 정형외과에서 인체에 이식하기 적합하고, 플라스틱 폴리머 및/또는 아크릴 수지 및/또는 PMMA 기반의 폴리머 및/또는 스티렌 및/또는 아크릴 코폴리머, 및/또는 예를 들어 인산 삼칼슘(tricalcium phosphate, TCP) 및/또는 수산화인회석 등을 기반으로 하는 세라믹 골시멘트 또는 이들의 혼합물을 포함하고,
    형광투시 및/또는 방사선촬영 기술을 적용할 때 상기 필링 재료를 가시적이게 하기 위해 사용되는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 방사선 불투과성 시스템을 포함하고,
    상기 분말 형태의 제1 방사선 불투과성 제제 및 과립 형태의 제2 방사선 불투과성 제제를 포함하는 상기 시스템이 상기 필링 재료에 균일하게 분포되어 있는, 필링 재료.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 재료가 주입 가능 및 경화 가능 및/또는 중합 가능하고, 및/또는 분말 형태의 상기 제1 방사선 불투과성 제제 및 과립 형태의 제2 방사선 불투과성 제제가 상기 필링 재료에 균일하게 분포되어 있는, 필링 재료.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    상기 방사선 불투과성 시스템은 실질적으로 10 % 또는 30 %로 존재하거나, 및/또는 상기 필링 재료의 총 중량의 5 중량% 내지 50 중량% , 10 중량% 내지 40 중량% 또는 20 중량% 내지 30 중량%로 포함되는, 필링 재료.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 제제가 상기 필링 재료의 총 중량의 5 중량% 내지 10 중량% 또는 7 중량%를 구성하고, 및/또는 상기 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 제제가 상기 필링 재료의 총 중량의 10 중량% 내지 30 중량% 또는 22 중량%를 구성하는, 필링 재료.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 약학적 또는 의학적 물질, 예를 들어 황산 젠타마이신 또는 반코마이신 등과 같은 항생제, 또는 이들의 혼합물, 또는 화학요법제 또는 뼈 또는 조직 성장을 자극하는 제제를 포함하는, 필링 재료.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 방사선 불투과성 시스템을 포함하는 키트로서, 상기 방사선 불투과성 시스템이 분말 형태의 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 제제의 패키지, 및 과립 형태의 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 제제의 패키지 또는 분말 형태의 제1 방사선 불투과성 제제 및 과립 형태의 제2 방사선 불투과성 제제를 적어도 포함하는 패키지를 포함하는, 키트.
  14. 제13항에 있어서,
    플라스틱 폴리머 및/또는 아크릴 수지 및/또는 PMMA 기반의 폴리머 및/또는 스티렌 및/또는 아크릴 코폴리머, 및/또는 예를 들어 인산 삼칼슘(tricalcium phosphate, TCP) 및/또는 수산화인회석 등을 기반으로 하는 세라믹 골시멘트, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 척추성형술 및/또는 정형외과에서 인체에 이식하기 적합한 필링 재료를 포함하는, 키트.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 필링 재료가 상기 필링 재료의 분말 상을 위한 패키지 및 상기 필링 재료의 액상을 포함하는 선택적 패키지 및/또는 적어도 하나의 약학적 또는 의학적 물질을 함유하는 패키지 또는 바이알을 포함하는, 키트.
  16. 하기 단계를 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 방사선 불투과성 시스템을 얻는 방법:
    분말 형태의 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 물질을 제공하는 단계,
    용매와 고체 형태의 접착 물질을 포함하는 액체 용액을 제공하는 단계,
    상기 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 물질 및 상기 액체 용액을 결합 및 혼합하여, 예를 들어 직경이 3 mm 내지 약 50 mm의 범위인 치수를 갖는 덩어리 형태의 습식 응집체 무리를 얻는 단계,
    예를 들어, 진공 중에서 상기 용매를 증발시켜, 상기 접착 물질로 상기 덩어리를 건조 및/또는 응고 및/또는 고화시켜 응고된 덩어리를 얻는 단계,
    상기 응고된 덩어리를 파쇄하는 단계,
    응고 및 파쇄된 덩어리를 체질하여 상기 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 제제의 과립을 얻는 단계로서, 여기서 상기 과립은 상기 분말보다 큰 크기를 가지고, 적어도 600 마이크론 내지 850 마이크론의 크기 또는 직경을 가지며, 상기 접착 물질을 포함하고,
    분말 형태의 상기 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 제제를 제공하고 이를 상기 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 제제의 상기 과립에 첨가하는 단계.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 응고 및 파쇄된 덩어리가 가우시안 또는 가우시안 유사 분포를 따르게 측정되는 적어도 하나의 치수 및/또는 직경을 갖고, 및/또는 상기 응고 및 파쇄된 덩어리가 600 마이크론 미만의 입자 크기에서는 대략 20-22 %, 600 마이크론 내지 850 마이크론의 입자 크기에서는 대략 35 % 내지 36 %, 및 850 마이크론보다 큰 입자 크기에서는 대략 40 % 내지 42 %로 존재하고, 및/또는 상기 적어도 하나의 제2 방사선 불투과성 물질 및 상기 액체 용액의 합 전체에 대해, 상기 적어도 하나의 제2 방사선 물질이 전체의 70 % 내지 97 % w/w(중량/중량)와 동일한 비율로 공급되고, 상기 접착 물질을 포함하는 상기 액체 용액은 전체의 3 % 내지 30 % w/w와 동일한 비율로 공급되는, 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서,
    적어도 하나의 용매, 예를 들어 극성 또는 비극성 액체 및/또는 용매 또는 두 유형 사이의 혼합물, 또는 물, 에탄올, 메탄올, 아세톤, 에테르, 헥산, 적어도 하나의 아크릴, 메타크릴 또는 스티렌 모노머 및 고체 형태의 상기 접착 물질을 조합하여 상기 액체 용액을 제조하는, 방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액체 용액이 상기 액체 용매를 70 % w/w 내지 99 % w/w 및 고체 형태의 상기 접착 물질을 30 % w/w 내지 1 % w/w로 함유하는, 방법
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 체질 단계가 600 마이크론 및 850 마이크론의 치수를 갖는, 예를 들어 적층된, 한 쌍의 체에 의해 일어나는, 방법.
  21. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 제제를 제공하는 상기 단계가, 분말 형태의 상기 적어도 하나의 제1 방사선 물질을 제공하고, 상기 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 물질을 체질하여, 제1 방사선 불투과성 물질의 상기 분말의 입자를 선별하며,
    선택적으로 상기 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 물질 및/또는 상기 분말의 입자를 두껍게 하여, 응집체 또는 집합체를 형성하고, 여기서 상기 응집체 또는 집합체는 상기 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 제제의 상기 분말을 구성하고,
    선택적으로 상기 적어도 하나의 제1 방사선 물질을 용매 및 고체 형태의 접착 물질을 포함하는 액체 용액과 조합하며,
    상기 액체 용액에 존재하는 상기 용매를 증발시키고,
    상기 적어도 하나의 제1 방사선 물질의 상기 입자를 응고 및/또는 고화시키고,
    상기 적어도 하나의 제1 방사선 불투과성 제제의 상기 분말을 얻는 것을 포함하는, 방법.
  22. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 필링 재료를 얻는 방법으로서,
    제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 방사선 불투과성 시스템을 제공하고
    상기 방사선 불투과성 시스템을 상기 필링 재료 또는 상기 필링 재료의 분말 상 및/또는 상기 필링 재료의 액체 상에 첨가 및 혼합하며,
    선택적으로 적어도 하나의 약학적 또는 의학적 물질을 상기 필링 재료 또는 상기 필링 재료의 분말 상 및/또는 상기 필링 재료의 액체 상에 첨가하고,
    상기 필링 재료를 중합시키며, 및/또는
    상기 필링 재료의 상기 분말 상 및 상기 액체 상을 반응시켜, 응고 가능한 유체 상태의 필링 재료를 얻는 것을 포함하는, 방법.
  23. 척추성형술 및/또는 정형외과에서 인체 이식에 적합한 필링 재료를 방사선 불투과성으로 만들기 위한 첨가 시스템으로서의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 방사선 불투과성 시스템의 용도.
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