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KR20230173712A - 올리고뉴클레오티드의 경구 전달 - Google Patents

올리고뉴클레오티드의 경구 전달 Download PDF

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KR20230173712A
KR20230173712A KR1020237040040A KR20237040040A KR20230173712A KR 20230173712 A KR20230173712 A KR 20230173712A KR 1020237040040 A KR1020237040040 A KR 1020237040040A KR 20237040040 A KR20237040040 A KR 20237040040A KR 20230173712 A KR20230173712 A KR 20230173712A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cnac
composition
oligonucleotide
present disclosure
disclosed
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
KR1020237040040A
Other languages
English (en)
Inventor
헨리크 외럼
스튜어트 알와일 노블
찰스 레스터 시어
Original Assignee
씨비 바이오파마, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 씨비 바이오파마, 인크. filed Critical 씨비 바이오파마, 인크.
Publication of KR20230173712A publication Critical patent/KR20230173712A/ko
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

본 개시내용은 (1) 본 개시내용의 올리고뉴클레오티드, 예컨대, ASO, siRNA, shRNA, DNA 또는 RNA 압타머, 유전자 요법 벡터, miRNA, miRNA 모방체, 항miR, DNA 또는 RNA 디코이, CpG 올리고뉴클레오티드, 또는 당업계에 알려진 임의의 치료적 또는 진단적 올리고뉴클레오티드, 및 (ii) 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC를 포함하는 올리고뉴클레오티드 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 올리고뉴클레오티드 조성물은 위장관으로의 전달을 위해 제형화된다. 따라서, 일부 양태, 본 개시내용은 치료적 또는 진단적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, ASO) 및 카프릴산 유도체 (예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체)를 포함하는 경구 전달용 올리고뉴클레오티드 조성물을 제공한다.

Description

올리고뉴클레오티드의 경구 전달
관련 출원에 대한 교차-참조
본 PCT 출원은 2021년 4월 22일에 출원된 미국 가출원 번호 63/178,361, 2021년 9월 22일에 출원된 63/261,506, 및 2021년 12월 10일에 출원된 63/288,379의 우선권 이익을 주장하고, 이의 전체는 이의 전문이 참조로 본 명세서에 포함된다.
EFS-WEB을 통해 전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조
출원과 함께 제출된 전자적으로 제출된 서열 목록(명칭 4009_023PC03_Seqlisting_ST25.txt; 크기: 35,805 바이트; 및 생성일: 2022년 4월 20일)의 내용은 이의 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다.
분야
본 개시내용은 올리고뉴클레오티드, 예컨대, 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ASO), siRNA, shRNA, 및 카프릴산으로부터 유래된 적어도 하나의 전달제, 예컨대, SNAC 또는 5-CNAC를 포함하는 경구 제형에 관한 것이다.
약리학적 활성제의 경구 전달이 일반적으로 선택되는 전달 경로인데, 그것이 편리하고, 상대적으로 용이하고, 일반적으로 통증이 없기 때문이며, 다른 전달 방식에 비해 더 큰 환자 순응도를 초래하기 때문이다. 그러나, 위장관에서 다양한 pH, 강력한 소화 효소 및 활성제 불투과성 위장막과 같은 생물학적, 화학적 및 물리적 장벽은 포유동물에게 일부 약리학적 활성제의 경구 전달, 예를 들어, 안티센스 올리고뉴클레오티드와 같은 치료적 핵산의 경구 전달을 문제가 있게 만든다.
1000 Da 초과의 분자량을 갖는 친수성 거대분자의 경구 전달은 pH 및 위/소장 효소에 대한 감수성뿐만 아니라 낮은 장 상피막 투과성으로 인해 여전히 과제로 남아 있다. 낮은 투과성은 인지질 이중층을 가로지르는 최소한의 수동적 또는 담체-매개된 세포횡단 투과뿐만 아니라 밀착 연접을 통한 제한된 측세포 수송으로 인해 발생한다.
따라서, 안티센스 올리고뉴클레오티드와 같은 치료적 핵산의 경구 전달을 허용하는 시스템을 개발할 필요가 있다.
간략한 요약
본 개시내용은 치료적 올리고뉴클레오티드 및 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산 (5-CNAC)을 공동-투여하는 단계를 포함하는, 치료적 올리고뉴클레오티드의, (i) 경구 흡수, (ii) 생물학적 효과 또는 치료적 효과 및/또는 (iii) 순환 혈장 수준을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, (i) 경구 흡수, (ii) 생물학적 효과 또는 치료적 효과, 및/또는 (ii) 순환 혈장 수준은, 치료적 올리고뉴클레오티드가 5-CNAC 없이 투여되거나 N-(8-[2-하이드록시벤조일]아미노)카프릴산 (SNAC)과 공동-투여될 때 관찰된 경구 흡수, 생물학적 효과 또는 치료적 효과, 및/또는 순환 혈장 수준과 비교하여 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 100%, 약 125%, 약 150%, 약 175%, 또는 약 200% 이상 증가된다.
본 개시내용은 치료적 올리고뉴클레오티드, 및 5-CNAC 또는 이의 염을 포함하는 올리고뉴클레오티드 조성물을 제공하며, 여기서 올리고뉴클레오티드 조성물은 위장관으로의 전달을 위해 제형화된다. 일부 양태에서, 5-CNAC의 염은 소듐 염, 포타슘 염, 칼슘 염 및 이의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 5-CNAC의 염은 모노소듐 염 또는 디소듐 염이다. 일부 양태에서, 치료적 올리고뉴클레오티드는 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ASO), 짧은 간섭 RNA (siRNA), 작은 헤어핀 RNA (shRNA), DNA 및/또는 RNA 압타머, 마이크로 RNA (miRNA), 항-마이크로 RNA (항miR), CpG 올리고뉴클레오티드, 또는 DNA 및/또는 RNA 디코이이다.
본 개시내용은 또한 치료적 올리고뉴클레오티드, 및 5-CNAC 또는 이의 염을 포함하는 올리고뉴클레오티드 조성물을 제조하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 (i) ASO, siRNA, shRNA, DNA 또는 RNA 압타머, miRNA, miRNA 모방체, 항miR, DNA 또는 RNA 디코이, 및 CpG 올리고뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 올리고뉴클레오티드; 및 (ii) 5-CNAC 또는 이의 염이되, 여기서 염은 모노소듐 또는 디소듐 염인, 5-CNAC 또는 이의 염을 혼합하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 혼합은 건조 블렌딩을 포함한다. 일부 양태에서, 방법은 단계의 생성된 건조 블렌드를 캡슐에 캡슐화하는 단계를 추가로 포함한다.
또한, (i) ASO, siRNA, shRNA, DNA 또는 RNA 압타머, miRNA, miRNA 모방체, 항miR, DNA 또는 RNA 디코이, 및 CpG 올리고뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 올리고뉴클레오티드; 및 (ii) 5-CNAC 또는 이의 염이되, 여기서 염은 모노소듐 또는 디소듐 염인, 5-CNAC 또는 이의 염을 포함하는, 올리고뉴클레오티드 조성물을 포함하는 정제 또는 캡슐을 제공한다. 일부 양태에서, 정제 또는 캡슐은 장용 코팅, pH 민감성 코팅 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 정제 또는 캡슐은 10 mg 내지 500 mg의 중량을 갖는다. 일부 양태에서, 정제 또는 캡슐은 1 mg 내지 500 mg의 치료적 올리고뉴클레오티드를 포함한다.
본 개시내용은 또한 유효량의 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드 조성물 또는 본원에 개시된 정제 또는 캡슐을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 올리고뉴클레오티드 조성물, 정제 또는 캡슐은 경구로 투여된다. 일부 양태에서, 올리고뉴클레오티드 조성물, 정제 또는 캡슐은 단일 용량 또는 다중 용량으로서 투여된다. 일부 양태에서, 올리고뉴클레오티드 조성물, 정제 또는 캡슐은 식사 전 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 또는 60 분 이상 전에 투여된다. 본원에 개시된 방법, 올리고뉴클레오티드 조성물, 정제 또는 캡슐의 일부 양태에서, 치료적 올리고뉴클레오티드는 1018 ISS, AB-729, 아베티무스, AEG35156 (GEM640), 아포비르센, 아가니르센, 아가톨리모드, 알리카포르센, ALNAAT-02, 암리비르센, 아니바메르센, 아파토르센, 아프리노카르센, APTA-16, AR-177 (ZINTEVIR™), ARC19499 (BAX-499), 아르켁신, AROANG-3, AROAPOC-3, ARO-HSD, AS1411 (AGRO100), ASM-8, 아스바시란, 아테시도르센, ATL-1102, ATU-027, 아바신캅타드 페골 (ZIMURA™), AVI-4126 (Resten-MP™), AVI-7288, AVI-7537, AVT-02, AZD-8233, AZD-8701, 발리포르센, 바모시란, 바즐리토란, BC007, 베클라노르센, 벨세시란, 베피로비르센, 베바시라닙, BIIB-080, BMN 044, BMN 053, 브리볼리지드, 카시메르센, 카브로톨리모드, 셈디시란, 세네르센, 세파다쿠르센 (CIVI 008), 심데를리르센(cimderlirsen), 코비톨리모드, 코보마르센, CODA-001 (NEXAGON™), 코피라세르센, 코스도시란, CpG 7909, CPG-8954, 쿠파비모드, 쿠스티르센, 단바티르센, 다플루시란, 데피브로티드 (DEFITELIO™), 데마티르센, 도니달로르센, 드리사페르센 (KYNDRISA™), DYN-101, 에디폴리지드, 에갑티본 페골, EIF-4E, 엘루포르센, 에맙티캅 페골, 에플론테르센, 에테플리르센 (EXONDYS 51™), 파지시란, 페소메르센, 피투시란, 포미비르센 (VITRAVENE™), 프렌로시르센, 가타파르센, 기보시란 (GIVLAARI™), GNKG-168 (CPG-685), 골로디르센 (SRP-4053, VYONDYS(VYONDYS) 53™), GPI-2A, GTI-2040 (LOR-2040), GTI-2501, GTX-102, HBVAXPRO, 이메텔스타트, IMT-504, 인클리시란, 이노테르센 (TEGSEDI™), ION-224, ION-253, ION-363, ION-464, ION-541, ION-859, IONIS-AGTLRx, IONIS-APO(a)-Rx, IONISAR-2.5Rx, IONIS-C9Rx, IONIS-DNM2-2.5Rx, IONISENAC-2.5Rx, IONIS-FB-LRx, IONIS-FXILRx, IONIS-FXIRx, IONIS-GCGRRx, IONIS-HBVLRX, IONIS-MAPTRx, IONIS-PKKRx, IONISTMPRSS-6LRx, IONIS-TTRRx, ISIS EIF4E Rx, ISIS-104838, ISIS-1082, ISIS-113715, ISIS-2503, ISIS-333611, ISIS-426115, ISIS-449884, ISIS-463588, ISIS-5132, ISIS-702843, ISIS-757456, ISIS-863633, ISTH-0036, JNJ-3989, 라데미르센, 렉사네르센 (WVE-120102), 렉사프테피드 페골 (NOX-H94), 리테니모드, LSP-GR3, 루마시란, 미포메르센 (키남로(KYNAMRO)™), 미라비르센, 모나르센, 몽게르센, MT-5745, MTL-CEBPA, ND-L02-s0201 (BMS-986263), 네도시란, NS-089, 누시네르센 (SPINRAZA™), 오블리메르센 (SPC2996, GENASENSE™), 올라프테세드 페골 (NOX-A12), 올레자르센, 올파시란, OLX-101, 파티시란 (ONPATTRO™), 페갑타닙 (MACUGEN™), 페그니바코진(PEGnivacogin), 페그플레라닙 (FOVISTA™), 펠라카르센, 프렉시게베르센, PUL-042, QPI-1007, QR-1123, QRX-421a, 라다비르센, 렘라르센, 레나디르센, 레부시란, RG-012, RG-101, RG-6346, RGLS-4326, 리미고르센, 로소미드나르, 로바네르센 (WVE-120101), 사파블루르센, SB010, 세포파르센, siG-12D-LODER, SLN124, SR-063, SRP-5051, STK-001, STP-705, 수보디르센, 타드네르센, 테마비르센, 테프라시란, 틸소톨리모드, 티바니시란 (SYLENTIS™), 토페르센, 토미네르센, 톰리기시란, TOP-1731, 트라베데르센 (AP-12009), 트레코비르센, 바로다르센, VEGLIN 3, 비두톨리모드, 빌톨라르센 (VILTEPSO™), VIR-2218, 볼라네소르센 (WAYLIVRA™), 부파노르센, 부트리시란, WVE-003, WVE-004, WVEN-531, 질레베시란 및 질가네르센으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
도 1a는 카프릴산, 및 2 개의 카프릴산 유도체인 SNAC 및 5-CNAC의 구조를 도시한다.
도 2a는 예시적인 카프릴산 유도체의 구조를 도시한다.
도 2a는 대표적인 카프릴산 유도체의 구조를 도시한다.
도 2는 예시적인 경구 전달제의 화학 구조를 도시한다.
도 3은 PCSK9를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드 접합체인 세파다쿠르센의 상세한 화학 구조 및 전체 명칭을 도시한다. CIVI 008은 경구 전달용 세파다쿠르센 제형이다.
도 4는 PCSK9를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드 접합체인 ISIS 863633의 상세한 화학 구조를 도시한다.
도 5는 부분적으로 이중-가닥 핵산, 예컨대, RNA 스폰지 또는 터프 디코이(tough decoy)를 포함하는 올리고뉴클레오티드의 잠재적 토폴로지를 도시한다. 구조 내의 화살표는 표적 RNA, 예컨대, 마이크로RNA에 결합할 수 있는 안티센스 서열을 나타낸다.
도 6은 실시예 1에 제시된 임상 실험의 디자인을 도시한다.
도 7은 SNAC와 함께 또는 없이 투여 후 CIVI 008의 혈장 농도 수준을 도시한다.
도 8는 SQ(피하) 아암(P0001, P0002, P0901 및 P0902) 및 PO(경구) 아암의 실시예 1 연구(P0301, P0302, P0303, P1201, P1202, P1203, P0401, P0402, P0403, P1301, P1302, P1303, P0501, 및 P1401)에서의 혈장 AUC 수준을 도시한다.
도 9은 실시예 1에 제시된 연구의 SQ 및 PO 아암에서 CIVI 008의 간 농도 수준을 도시한다.
도 10는 경구 CIVI 008 투여 후 35 및 42일차에서 기준선 수준에 관한 PCSK9 발현 수준에서의 평균 변화를 도시한다.
도 11a 및 25b는 CIVI 008의 1개 또는 2개의 캡슐의 투여 후(도 11a) 또는 대조군 조건(도 11b) 하에 기준선에 관한 혈장 LDL 콜레스테롤 수준에서의 변화를 도시한다.
도 12은 실시예 1에 제시된 연구 동안 기준선에 관한 혈장 LDL 콜레스테롤 수준에서의 변화를 도시한다.
도 13은 실시예 3에 제시된 연구의 도식적 설명을 도시한다.
도 14은 5-CNAC로 투여 후 CIVI 008의 혈장 농도 수준을 도시한다.
도 15는 SNAC 또는 5-CNAC를 포함하는 CIVI 008 캡슐의 투여에 상응하는 약동학 매개변수(평균 AUC0-5 및 평균 Cmax) 사이의 비교를 도시한다.
도 16은 크기 4 캡슐(그룹 A) 또는 크기 0 캡슐(그룹 B)에서 5-CNAC와 함께 CIVI 008의 투여에 상응하는 혈장 농도 수준 및 약동학 매개변수(평균 AUC0-5 및 평균 Cmax)를 도시한다.
도 17은 5-CNAC로 제형화된 CIVI 008의 5mg 내지 30mg을 투여한 원숭이에서 1 및 3일차에서 평균 AUC 및 평균 Cmax를 도시한다.
도 18a 및 도 18b는 건조 블렌딩(도 18a) 또는 동결-건조(도 18b)에 의해 제조된 캡슐에서 유사한 용량의 CIVI 008을 투여한 원숭이에서 1 및 3일차에서 평균 약동학 매개변수의 비교를 도시한다.
도 19는 투여 22일 후 PCSK9 및 혈장 LDL에서의 기준선으로부터 감소를 도시한다.
도 20은 SNAC 또는 5-CNAC로 제형화된 CIVI 008을 투여한 원숭이에서 기준선으로부터 % LDL 감소를 도시한다.
도 21은 크기 0 캡슐에서 5-CNAC와 함께 제형화되고, GalNac가 있거나 없는 CIVI 008의 투여에 상응하는 혈장 농도 수준 및 약동학적 매개변수 (평균 AUC0-5, 평균 Cmax 및 Tmax)를 도시한다.
도 22는 크기 0 캡슐에서 5-CNAC와 함께 제형화되고, GalNac가 있거나 없는 인자 VII에 대한 올리고의 투여에 상응하는 혈장 농도 수준 및 약동학적 매개변수 (평균 AUC0-5, 평균 Cmax 및 Tmax)를 도시한다.
도 23은 단일 또는 이중 가닥 올리고뉴클레오티드에 대한 5' 공유 및/또는 3' 공유 부착, 내부 위치 (즉, 5' 또는 3' 말단이 아닌)에서의 부착, 다중 연결된 카프릴산 유도체의 부착, 루프에 대한 카프릴산 유도체의 부착, 오버행에 대한 카프릴산 유도체의 부착, 및 비-상보적 영역에 대한 카프릴산 유도체의 부착을 포함하여 본 개시내용의 하나 이상의 카프릴산 유도체를 포함하는 예시적인 작제물을 도시하는 개략도이다.
본 개시내용은 예컨대, 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ASO), 짧은 간섭 RNA (siRNA), 작은 헤어핀 RNA (shRNA), RNA 및/또는 DNA 압타머, 마이크로 RNA (miRNA), 항-마이크로 RNA (항miR), DNA 또는 RNA 디코이 (예컨대, 도 5 참고), CpG 올리고뉴클레오티드 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 올리고뉴클레오티드 또는 이들의 조합, 및 카프릴산 유도체, 예컨대, SNAC 또는 5-CNAC를 포함하는 전달제를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 올리고뉴클레오티드 조성물은 위장관으로의 전달, 예컨대, 경구 전달을 위해 제형화된다.
카프릴산 유도체, 예컨대, SNAC 또는 5-CNAC는 다수의 상이한 메커니즘을 통해 작용하여, 위장관에서 핵산의 흡수를 개선한다. 이들의 친유성 특성으로 인해, 이들은 원형질막에 임베딩되고, 조성을 변형시킬 수 있다. 따라서, 세포횡단 과정을 통해 치료제의 세포내 축적이 가능하다. 게다가, 카프릴산 유도체, 예컨대, SNAC 또는 5-CNAC는 치료제가 응집되는 (예컨대, 흡수에 영향을 줄 수 있는 다합체를 형성하는) 경향을 감소시킬 수 있다. 카프릴산 유도체, 예컨대, SNAC 또는 5-CNAC는 또한 위의 산성 조건 (일반적으로 1 내지 2.5의 범위와 같은 위 pH)을 중화하는 완충액으로서 작용할 수 있으며, 이는 적어도 2 개의 방식으로 치료제의 흡수를 향상시킬 수 있다. 첫째, 소화 효소의 활성은 산성 pH에서 더 높다. 따라서, pH의 국소적 증가는 분해성 효소를 중화시켜, 효소적 분해의 가능성을 감소시킨다. 치료제의 반감기의 연장은 더 많은 약물이 위장관 세포에 흡수되고 전신 순환에 도달하는 것을 가능하게 한다. 둘째, 카프릴산 유도체, 예컨대, SNAC 또는 5-CNAC의 완충 활성은 치료제의 용해도를 변형 (예컨대, 향상)시킬 수 있다. 이러한 작용 메커니즘은 C10 (소듐 카프레이트)과 같은 다른 경구 전달제의 작용 메커니즘과 상이하다. C10은 상피 밀착 연접의 개구를 통해 작용하며, 이는 주변-연접 액토미오신 환(peri-junctional actomyosin ring)(PAMR)의 수축을 촉발하는 이노시톨 1,4,5-트리포스페이트 (IP3) 및 칼슘-매개된 세포 시그널링 이벤트의 결과이며, 이는 증가된 밀착 연접 침투성을 허용한다. C10에 대한 중요한 관심사는 항미생물 효과이며 (예컨대, Cox 등 2008, Pharm. Res. 25:114-122; Petschow 등 1996, Antimicrob. Agents Chemother. 40:302-306; Van Immerseel 등 2004, Appl. Environ. Microbiol. 70:3582-3587; 및 Chadeganipour and Haims 2001, Mycoses 44:109-112 참고), 이는 위장 미생물군집 변화를 촉진할 수 있다. 위장 미생물군집의 이러한 변화는 국소 염증을 야기할 수 있다. 카프릴산 유도체, 예컨대, SNAC 또는 5-CNAC에서는 유사한 항미생물 효과가 관찰되지 않았다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 조성물 및 방법에 사용되는 올리고뉴클레오티드는 PCSK9를 코딩하는 핵산, 예컨대, mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드, 예컨대, 안티센스 올리고뉴클레오티드 접합체를 포함한다. 본원에 개시된 조성물 및 방법으로 전달될 수 있는 핵산 치료제의 구체적인 예는 각각 도 3 및 도 4에 묘사된 바와 같은 CIVI 008 및 ISIS 863633이다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드 조성물은 올리고뉴클레오티드의 분해 및/또는 응집을 야기할 수 있는 조건, 예를 들어, 위장관, 예를 들어, 위에서 발견되는 조건으로부터 올리고뉴클레오티드를 보호하는 카프릴산 유도체, 예컨대, SNAC 또는 5-CNAC를 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드 조성물은 낮은 pH, 높은 pH 또는 뉴클레아제의 존재와 같은 특이적 조건이 올리고뉴클레오티드의 분해를 야기할 수 있는 신체의 다른 위치에 치료적 또는 진단적 올리고뉴클레오티드를 투여하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 질의 pH 수준은 3.8 내지 4.5이고, 방광의 pH 수준은 약 6.0 (4.5 내지 약 8 범위)이며, 체액, 예컨대, 눈물, 타액, 점액 또는 땀에 높은 뉴클레아제 수준이 존재한다. 다시 말해, 점액 조직, 비뇨생식관의 치료용 또는 국부 투여용 제형은 또한 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, SNAC 또는 5-CNAC를 혼입할 수 있다.
본원에 제시된 실험 데이터는 구조적 유사성에도 불구하고, 5-CNAC가 SNAC와 관련하여 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, ASO의 흡수 및 생체 이용률을 증가시키는 데 예상치 못하게 효율적이라는 것을 보여준다. 따라서, 5-CNAC를 갖는 치료적 올리고뉴클레오티드의 제형은 동일한 올리고뉴클레오티드가 SNAC와 함께 제형화될 때 관찰되는 혈장 농도와 비교하여 치료적 올리고뉴클레오티드가 경구 투여될 때 훨씬 더 높은 혈장 농도를 초래한다. 5-CNAC를 갖는 제형은 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc를 사용할 필요성을 배제할 수 있다는 것이 또한 관찰되었다. 다시 말해, 치료적 올리고뉴클레오티드의 GalNAc와의 접합을 배제하는 것이 가능하고, 치료적 올리고뉴클레오티드가 5-CNAC와 함께 제형화될 때 올리고뉴클레오티드가 GalNAc에 접합될 때 관찰되는 혈장 농도 초과의 혈장 농도를 여전히 달성하는 것이 가능하다.
예컨대, 환제 또는 캡슐 형태의, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드 조성물, 예컨대, 올리고뉴클레오티드를 포함하는 조성물은 예컨대, 경구 투여 후 위장관을 통해 (예컨대, 위 및 소장 상부 부분을 통해) 통과하는 동안 페이로드 (즉, 핵산 치료제)를 보호하는 하나 이상의 전달제를 포함한다. 일부 양태에서, 전달제 (예컨대, 경구 전달용)는 지방산의 염 (예컨대, 소듐 염), 예컨대, 카프릴산 유도체, 예컨대, 8-[2-하이드록시벤조일]아미노)카프릴산, SNAC 또는 5-CNAC, 또는 이의 조합이다. 특정 양태에서, 전달제 (예컨대, 경구 전달용)는 염, 예컨대, SNAC의 소듐 염 (예컨대, 모노소듐 또는 디소듐 염) 또는 5-CNAC의 소듐 염 (예컨대, 모노소듐 또는 디소듐 염)이다.
또한, 본원은 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드 조성물 및 전달제를 제조하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
정의
본 설명이 더 쉽게 이해될 수 있도록 하기 위해, 특정 용어가 먼저 정의된다. 추가적인 정의는 상세한 설명 전반에 걸쳐 제시된다.
용어 "a" 또는 "an" 엔티티는 그 엔티티 중 하나 이상을 지칭한다는 점에 유의해야 한다. 예를 들어, "뉴클레오티드 서열"은 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 나타내는 것으로 이해된다. 이와 같이, 용어 "a"(또는 "an"), "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
더욱이, 본 명세서에서 사용되는 "및/또는"은 다른 것이 있거나 없는 2개의 특정한 특징 또는 구성요소의 각각의 특정한 개시로 취해져야 한다. 따라서, 본 명세서에서 "A 및/또는 B"와 같은 구에서 사용되는 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독) 및 "B"(단독)를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B 및/또는 C"와 같은 구에서 사용되는 용어 "및/또는"은 다음의 각각의 양태를 포괄하도록 의도된다: A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).
명세서에서 용어 "포함하는"이라는 양태가 기술되는 경우, 달리는 "이루어지는" 및/또는 "본질적으로 이루어지는"의 용어로 기술되는 유사한 양태가 또한 제공되는 것으로 이해된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 관련된 기술 분야에서 통상인에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; 및 Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press는 당업자에게 본 개시내용에서 사용된 많은 용어의 일반 사전을 제공한다.
단위, 접두어 및 기호는 국제 단위 시스템(SI) 허용 형식으로 표시된다. 숫자 범위에는 범위를 정의하는 숫자가 포함된다. 달리 표시되지 않는 한, 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3' 방향으로 왼쪽에서 오른쪽으로 기재된다. 아미노산 서열은 아미노에서 카르복시 방향으로 왼쪽에서 오른쪽으로 기재된다. 본 명세서에 제공된 제목은 명세서 전체를 참조하여 가질 수 있는 개시내용의 다양한 양태의 제한이 아니다. 따라서 바로 아래에 정의된 용어들은 명세서 그 전체를 참조함에 의해 보다 완전하게 정의된다.
용어 "약"은 본 명세서에서 대략적으로, 대략, 대강 또는 그 영역을 의미하는 것으로 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 조합하여 사용되는 경우, 이는 제시된 수치 값 위아래로 경계를 확장하여 그 범위를 변형한다. 일반적으로, 용어 "약"은 예를 들어 10%의 변동에 의해 상부 또는 하부로(더 높거나 낮은) 언급된 값의 위아래로 수치 값을 변형할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "유도체"는 본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, C8, SNAC, 또는 5-CNAC)과 구조적으로 관련된 화학적 화합물, 예를 들어, 동일한 탄소 골격을 갖지만, 예를 들어, 하나 이상의 위치에 본 명세서에 개시된 측쇄 또는 기를 도입하기 위해 화학적으로 변형된 화합물을 지칭하고, 여기서 유도체는 그것이 유도체인 엔티티 또는 분자의 생물학적 활성과 실질적으로 유사한 생물학적 활성(예를 들어, 경구 전달제로서 기능하는 능력)을 보유한다.
본 개시내용의 맥락에서 용어 "올리고머" 또는 "올리고뉴클레오티드"는 상호교환적으로 사용되며, 2 개 이상의 뉴클레오티드의 공유 연결에 의해 형성된 분자를 지칭한다. 본원에서, 단일 뉴클레오티드 (유닛)는 또한 단량체 또는 유닛으로서 지칭될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "뉴클레오티드"는 당 모이어티, 염기 모이어티 및 공유적으로 연결된 기(연결기), 예컨대 포스페이트 또는 포스포로티오에이트 인터뉴클레오시드 연결기를 포함하는 글리코시드를 지칭하고, 자연적으로 발생하는 뉴클레오티드, 예컨대 DNA 또는 RNA, 및 본 명세서에서 "뉴클레오티드 유사체"로도 지칭되는 변형된 당 및/또는 염기 모이어티를 포함하는 비자연적으로 발생하는 뉴클레오티드 둘 모두를 커버한다. 본 명세서에서, 단일 뉴클레오티드는 단량체 또는 단위로 지칭될 수 있다. 특정 양태에서, 용어 "뉴클레오티드 유사체"는 변형된 당 모이어티를 갖는 뉴클레오티드를 지칭한다. 변형된 당 모이어티(예를 들어, LNA)를 갖는 뉴클레오티드의 비제한적 예는 본 명세서에서 다른 곳에 개시된다. 다른 양태에서, 용어 "뉴클레오티드 유사체"는 변형된 핵염기 모이어티를 갖는 뉴클레오티드를 지칭한다. 변형된 핵염기 모이어티를 갖는 뉴클레오티드는 5-메틸-시토신, 이소시토신, 슈도이소시토신, 5-브로모우라실, 5-프로피닐우라실, 6-아미노퓨린, 2-아미노퓨린, 이노신, 디아미노퓨린 및 2-클로로-6-아미노퓨린을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 양태에서, 용어 "뉴클레오티드", "단위" 및 "단량체"는 상호교환적으로 사용된다. 뉴클레오티드 또는 단량체의 서열을 언급할 때 언급되는 것은 A, T, G, C 또는 U와 같은 염기의 서열 및 이의 유사체임을 인지할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "뉴클레오시드"는 당 모이어티 및 염기 모이어티를 포함하는 글리코시드를 지칭하고, 따라서 본 명세서에 개시된 폴리뉴클레오티드, 예를 들어 ASO의 뉴클레오티드 사이의 인터뉴클레오시드 연결에 의해 공유적으로 연결되는 뉴클레오티드 단위를 지칭할 때 사용될 수 있다. 생명공학의 분야에서 용어 "뉴클레오티드"는 종종 핵산 단량체 또는 단위를 지칭하는데 사용된다. 본 명세서에 개시된 폴리뉴클레오티드, 즉 ASO의 맥락에서, 용어 "뉴클레오티드"는 염기 단독, 즉, 시토신(DNA 및 RNA), 구아닌(DNA 및 RNA), 아데닌(DNA 및 RNA), 티민(DNA) 및 우라실(RNA)을 포함하는 핵염기 서열을 지칭할 수 있으며, 여기에는 당 골격 및 인터뉴클레오시드 연결의 존재가 내포되어 있다. 유사하게, 특히 하나 이상의 인터뉴클레오시드 연결기가 변형된 올리고뉴클레오티드의 경우, 용어 "뉴클레오티드"는 "뉴클레오시드"를 지칭할 수 있다. 예를 들어, 용어 "뉴클레오티드"는 뉴클레오시드 사이의 연결의 존재 또는 특성을 명시할 때에도 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 용어 "뉴클레오시드", "뉴클레오티드", "단위" 및 "단량체"는 상호교환적으로 사용된다. 뉴클레오티드 또는 단량체의 서열을 언급할 때 언급되는 것은 A, T, G, C 또는 U와 같은 염기의 서열임이 인지될 것이다.
복수형 용어 "핵산" 또는 "뉴클레오티드"는 복수형 핵산을 포함하도록 의도된다. 일부 양태에서, 용어 "핵산" 또는 "뉴클레오티드"는 생체내 또는 생체외에서 표적 서열, 예컨대, 프리-mRNA, mRNA 또는 DNA를 지칭한다. 용어가 표적 서열의 핵산 또는 뉴클레오티드를 지칭하는 경우, 핵산 또는 뉴클레오티드는 세포 내에서 자연적으로 발생하는 서열일 수 있다. 일부 양태에서, "핵산" 또는 "뉴클레오티드"는 본 개시내용의 올리고뉴클레오티드 내의 서열, 예컨대, ASO, siRNA, shRNA, DNA 또는 RNA 압타머, -, miRNA, miRNA 모방체, 항miR, DNA 또는 RNA 디코이, CpG 올리고뉴클레오티드, 또는 당업계에 알려진 임의의 치료적 또는 진단적 올리고뉴클레오티드를 지칭한다.
용어가 올리고뉴클레오티드, 예컨대, 본원에 개시된 ASO의 서열을 지칭하는 경우, 핵산 또는 뉴클레오티드는 비-자연 발생, 즉, 화학적으로 합성된, 효소적으로 생산된, 재조합적으로 생산된 또는 이의 임의의 조합일 수 있다. 일부 양태에서, 올리고뉴클레오티드, 예컨대, 본원에 개시된 ASO의 핵산 또는 뉴클레오티드는 합성적으로 또는 재조합적으로 생산되지만, 자연 발생 서열 또는 이의 단편은 아니다. 일부 양태에서, 폴리뉴클레오티드, 예컨대, 본원에 개시된 ASO의 핵산 또는 뉴클레오티드는 자연에서 자연적으로 발생하지 않는 하나 이상의 뉴클레오시드 유사체를 함유하기 때문에 자연적으로 발생하지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "역보체", "역상보성인" 및 "역상보성"은 용어 "보체", "상보성인" 및 "상보성"과 상호교환가능하다.
용어 "상보성인"은 하나의 서열이 역-평행 센스에서 다른 서열에 결합할 수 있을 때 두 서열은 상보성임을 의미하며 여기서 각 서열의 3'-말단은 다른 서열의 5'-말단에 결합하고, 그런 다음 하나의 서열의 각 A, T(U), G 및 C는 다른 서열의 T(U), A, C 및 G와 각각 정렬된다. 일반적으로, 올리고뉴클레오티드의 상보성인 서열은 정의된 서열에 대해 적어도 90%, 바람직하게는 95%, 가장 바람직하게는 100%의 상보성을 갖는다.
용어 "상응하는 뉴클레오티드 유사체" 및 "상응하는 뉴클레오티드"는 뉴클레오티드 유사체 내의 뉴클레오티드와 자연적으로 발생하는 뉴클레오티드가 동일하다는 것을 나타내도록 의도된다. 예를 들어, 뉴클레오티드의 2-데옥시리보스 단위가 아데닌에 연결된 경우 "상응하는 뉴클레오티드 유사체"는 아데닌에 연결된 오탄당 단위(2-데옥시리보스와는 다름)를 함유한다. 핵염기의 예는 아데닌, 구아닌, 시토신, 티미딘, 우라실, 크산틴, 하이포크산틴, 5-메틸시토신, 이소시토신, 슈도이소시토신, 5-브로모우라실, 5-프로피닐우라실, 6-아미노퓨린, 2-아미노퓨린, 이노신, 디아미노퓨린, 및 2-클로로-6-아미노퓨린을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 양태에서, 핵염기는 아데닌, 구아닌, 시토신, 티미딘, 우라실, 5-메틸시토신으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 일부 양태에서, 핵염기는 아데닌, 구아닌, 시토신, 티미딘 및 5-메틸시토신으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 올리고머에 존재하는 핵염기 중 적어도 하나는 5-메틸시토신, 이소시토신, 슈도이소시토신, 5-브로모우라실, 5-프로피닐우라실, 6-아미노퓨린, 2-아미노퓨린, 이노신, 디아미노퓨린 및 2-클로로-6-아미노퓨린으로 구성된 군으로부터 선택된 변형된 핵염기이다.
"뉴클레오티드 유사체"는 당 및/또는 염기 모이어티에서 변형에 의한 DNA 또는 RNA 뉴클레오티드와 같은 자연 뉴클레오티드의 변이체이다. 유사체는 원칙적으로 단순히 "휴지상태"이거나 올리고뉴클레오티드의 맥락에서 자연 뉴클레오티드에 "등가"일 수 있으며, 즉 이들은 올리고뉴클레오티드가 표적 유전자 발현을 억제하도록 작용하는 방식에 기능적 영향을 미치지 않는다. 그럼에도 불구하고 이러한 "등가" 유사체는 예를 들어 제조하기 더 쉽고 저렴하거나 저장 또는 제조 조건에 더 안정적이거나 태그 또는 라벨을 나타내는 경우 유용할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "뉴클레오티드 길이"는 주어진 서열에서 뉴클레오티드(단량체)의 총 수를 의미한다. 당업계에서 통상인이 인식하는 바와 같이, 핵산, 예를 들어 ASO의 5' 말단 뉴클레오티드는 5' 말단 기를 포함할 수 있지만 5' 인터뉴클레오시드 연결 기를 포함하지 않는다.
본 명세서에 기재된 화합물, 예를 들어 카프릴산 유도체 또는 올리고뉴클레오티드는 하나 또는 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체 라세미체, 또는 부분입체이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 일부 양태에서, 비대칭 중심은 비대칭 탄소 원자일 수 있다. 용어 "비대칭 탄소 원자"는 4개의 상이한 치환기를 갖는 탄소 원자를 의미한다. Cahn-Ingold-Prelog Convention에 따르면 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "코딩 영역", "코딩 서열" 또는 "개방 판독 프레임"은 아미노산으로 번역가능한 코돈으로 구성된 폴리뉴클레오티드의 일부이다. "정지 코돈"(TAG, TGA 또는 TAA)은 전형적으로 아미노산으로 번역되지 않지만, 코딩 영역의 일부로 간주될 수 있으나, 임의의 측접하는 서열, 예를 들어, 프로모터, 리보솜 결합 부위, 전사 종결자), 인트론, 비번역된 영역("UTR") 등은 코딩 영역의 일부가 아니다. 코딩 영역의 경계는 전형적으로 생성된 폴리펩티드의 아미노 말단을 인코딩하는 5' 말단에서의 시작 코돈 및 생성된 폴리펩티드의 카르복실 말단을 인코딩하는 3' 말단에서의 번역 정지 코돈에 의해 결정된다. 일부 양태에서, CIVI 008과 같은 본 명세서에 개시된 올리고뉴클레오티드, 예를 들어 ASO는 PCSK9 단백질, 예를 들어, RNA를 인코딩하는 핵산의 PCSK9 코딩 영역을 표적화할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "비코딩 영역"은 코딩 영역이 아닌 뉴클레오티드 서열을 의미한다. 비코딩 영역의 예는 프로모터, 리보솜 결합 부위, 전사 종결자, 인트론, 비번역된 영역("UTR"), 비코딩 엑손 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부의 엑손은 각 전사체의 5' 비번역된 영역(5' UTR) 또는 3' 비번역된 영역(3' UTR)의 전체 또는 일부일 수 있다. 비번역된 영역은 전사체의 효율적인 번역과 번역의 속도 및 전사체의 반감기를 제어하는데 중요하다. 일부 양태에서, 본 명세서에 개시된 올리고머(예를 들어, ASO) 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드 접합체(예를 들어, ISIS 863633)는 PCSK9 단백질을 인코딩하는 핵산, 예를 들어, RNA의 PCSK9 비코딩 영역을 표적화할 수 있다.
뉴클레오티드 서열의 맥락에서 사용될 때 용어 "영역"은 그 서열의 섹션을 지칭한다. 예를 들어, 어구 "뉴클레오티드 서열 내의 영역" 또는 "뉴클레오티드 서열의 보체 내의 영역"은 뉴클레오티드 서열보다 짧지만, 각각 특정 뉴클레오티드 서열 또는 뉴클레오티드 서열의 보체 내에 위치된 적어도 10개 뉴클레오티드보다 긴 서열을 지칭한다. 용어 "하위-서열" 또는 "하위서열"은 또한 뉴클레오티드 서열의 영역을 지칭할 수 있다.
뉴클레오티드 서열을 언급할 때 용어 "하류"는 핵산 또는 뉴클레오티드 서열이 참조 뉴클레오티드 서열에 대해 3'에 위치함을 의미한다. 특정 양태에서, 하류 뉴클레오티드 서열은 전사의 시작점을 따르는 서열에 관한 것이다. 예를 들어, 유전자의 번역 개시 코돈은 전사의 시작 부위의 하류에 위치된다. 일부 양태에서, 본 명세서에 개시된 올리고뉴클레오티드, 예를 들어 ASO는 표적 단백질 개방 판독 프레임(ORF)의 하류인 표적 단백질을 인코딩하는 핵산의 영역, 예를 들어, RNA를 표적화할 수 있다.
용어 "상류"는 참조 뉴클레오티드 서열에 대해 5'에 위치된 뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 일부 양태에서, 본 명세서에 개시된 올리고뉴클레오티드, 예를 들어 ASO는 표적 단백질 ORF의 상류인 표적 단백질을 인코딩하는 핵산의 영역, 예를 들어, RNA를 표적화할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "조절 영역"은 코딩 영역의 상류(5' 비코딩 서열), 내부 또는 하류(3' 비코딩 서열)에 위치되고 연관된 코딩 영역의 전사, RNA 처리, 안정성 또는 번역에 영향을 미치는 뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 조절 영역은 프로모터, 번역 리더 서열, 인트론, 폴리아데닐화 인식 서열, RNA 처리 부위, 이펙터 결합 부위, UTR 및 스템-루프 구조를 포함할 수 있다. 코딩 영역이 진핵 세포에서의 발현을 위해 의도된 경우, 폴리아데닐화 신호 및 전사 종결 서열은 일반적으로 코딩 서열에 대해 3'에 위치할 것이다. 일부 양태에서, 본 명세서에 개시된 올리고뉴클레오티드, 예를 들어 ASO는 조절 영역을 표적화할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "전사체"는 DNA의 전사에 의해 합성되어 처리 후 메신저 RNA(mRNA), 즉 전구체 메신저 RNA(pre-mRNA)가 되는 일차 전사체, 및 처리된 mRNA 그 자체를 지칭할 수 있다. 용어 "전사체"는 "pre-mRNA" 및 "mRNA"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. DNA 가닥이 1차 전사체로 전사된 후 새로 합성된 일차 전사체는 다른 단백질 및 RNA 예컨대 mRNA, tRNA, rRNA, lncRNA, miRNA 등을 생성하기 위해 그의 성숙하고 기능적인 형태로 변환되도록 여러 가지 방법으로 변형된다. 따라서 용어 "전사체"는 엑손, 인트론, 5' UTR 및 3' UTR을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "발현"은 폴리뉴클레오티드가 유전자 산물, 예를 들어 RNA 또는 폴리펩티드를 생산하는 과정을 지칭한다. 이는 제한 없이 메신저 RNA(mRNA)로의 폴리뉴클레오티드의 전사 및 폴리펩티드로의 mRNA의 번역을 포함한다. 발현은 "유전자 산물"을 생성한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 유전자 산물은 핵산, 예를 들어 유전자의 전사에 의해 생성된 메신저 RNA, 또는 전사체로부터 번역되는 폴리펩티드일 수 있다. 본 명세서에 기술된 유전자 산물은 전사 후 변형, 예를 들어 폴리아데닐화 또는 스플라이싱을 갖는 핵산, 또는 번역 후 변형, 예를 들어 메틸화, 글리코실화, 지질의 첨가, 다른 단백질 서브유닛과의 회합 또는 단백질분해적 절단을 갖는 폴리펩티드를 추가로 포함한다.
용어 "개체", "대상체", "숙주" 및 "환자"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되고 진단, 치료 또는 요법이 요구되는 임의의 포유동물 대상체, 특히 인간을 지칭한다. 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법은 인간 요법 및 수의학 적용 둘 모두에 적용가능하다. 일부 양태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 양태에서, 대상체는 인간이다.
본 명세서에서 사용되는 "포유동물 대상체"는 인간, 가축(예를 들어, 개, 고양이 등), 농장 동물(예를 들어, 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험실 동물(예를 들어, 원숭이, 랫트, 마우스, 토끼, 기니아 피그 등)을 포함하나 이에 제한되지 않는 모든 포유동물을 포함한다.
용어 "약학적 조성물"은 활성 성분의 생물학적 활성이 유효하게 되도록 허용하는 그러한 형태로 되어 있고 조성물이 투여되는 대상체에게 허용할 수 없을 정도로 독성인 추가 성분을 함유하지 않는 제제를 지칭한다. 이러한 조성물은 무균일 수 있다. 용어 "경구 약학적 조성물"은 경구로 투여될 수 있는 약학적 조성물을 지칭한다. 경구 투여는 물질이 입을 통해 섭취되는 투여 경로이다. P.O.로 약칭되는 "Per os"는 때로는 약물이 경구로 취해지도록 하는 지시로 사용된다. 많은 약물은 예를 들어, 그것이 혈류를 통해 신체의 다른 부분에 도달하는 전신 효과를 가지도록 의도되기 때문에 경구로 취해진다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "전달제"는 본 개시내용의 핵산 치료제, 예를 들어 ASO의 전달에 유용한 담체 화합물 또는 담체 분자를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "경구 전달제"는 본 개시내용의 핵산 치료제, 예를 들어 ASO의 경구 전달에 유용한 담체 화합물 또는 담체 분자를 지칭한다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 경구로 투여된다. 본 명세서에 사용된 용어 "경구" 및 그의 문법적 변형(예를 들어, 경구로)은 임의의 종류의 경구 전달 경로(협측, 입술밑 및 설하 경로 포함)를 포함한다. 경구 투여를 위한 약물은 경구 고형 복용(OSD) 형태(예를 들어, 삼키거나, 씹거나, 물 또는 혀 아래에서 용해되는 정제; 예를 들어, 위 또는 장에서 용해되어 그기에서 약물을 방출하는 코팅을 갖는 캡슐 및 씹을 수 있는 캡슐; 약물을 서서히 방출하는 시간-방출 또는 지속-방출 정제 및 캡슐; 분말; 또는 과립) 및 경구 액체 복용 형태(예를 들어, 차, 점적약, 액체 약물, 현탁액 또는 시럽)를 포함하는 다양한 형태로 될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "투여하는"은 본 개시내용의 올리고뉴클레오티드, 예를 들어 ASO, siRNA, shRNA, DNA 또는 RNA 앱타머, 유전자 요법 벡터, miRNA, miRNA 모방체, 항miR, DNA 또는 RNA 디코이, CpG 올리고뉴클레오티드, 또는 당업계에 공지된 임의의 치료적 또는 진단적 올리고뉴클레오티드를 포함하는 경구 약학적 조성물을 대상체에게 약학적으로 허용가능한 경로를 통해, 예를 들어 경구로 제공하는 것을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 경구 약학적 조성물의 "유효량"은 구체적으로 언급된 목적, 예를 들어 질환 또는 병태를 치료하는 것을 수행하기에 충분한 양이다. "유효량"은 언급된 목적과 관련하여 경험적으로 그리고 일상적인 방식으로 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "치료하다", "치료" 또는 "치료하는"은 예를 들어 질환 또는 병태의 중증도에서 감소; 질환 또는 병태의 진행의 기간에서 단축; 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상의 개선 또는 제거; 질환 또는 병태의 발병의 지연; 또는 질환 또는 병태를 반드시 치료하지 않고 질환 또는 병태를 가진 대상체에게 유익한 효과의 제공을 지칭한다. 상기 용어는 또한 질환 또는 병태 또는 이의 증상 또는 후유증의 예방 또는 방지를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "예방하다" 또는 "예방하는"은 특정 결과의 발생 또는 중증도를 감소시키거나 줄이는 것을 지칭한다. 일부 양태에서 결과를 예방하는 것은 예방적 치료를 통해 달성된다. 일부 양태에서, 본 명세서에 개시된 핵산 치료제를 포함하는 경구 약학적 조성물은 예방적으로 대상체에게 투여된다. 일부 양태에서, 대상체는 질환 또는 병태가 발병할 위험이 있다.
용어 "본 개시내용의 올리고뉴클레오티드 조성물", "본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드" 또는 "본 개시내용의 올리고뉴클레오티드"는 예를 들어, 1018 ISS, AB-729, 아베티무스, AEG35156 (GEM640), 아포비르센, 아가니르센, 아가톨리모드, 알리카포르센, ALNAAT-02, 암리비르센, 아니바메르센, 아파토르센, 아프리노카르센, APTA-16, AR-177 (ZINTEVIR™), ARC19499 (BAX-499), 아르켁신, AROANG-3, AROAPOC-3, ARO-HSD, AS1411 (AGRO100), ASM-8, 아스바시란, 아테시도르센, ATL-1102, ATU-027, 아바신캅타드 페골 (ZIMURA™), AVI-4126 (Resten-MP™), AVI-7288, AVI-7537, AVT-02, AZD-8233, AZD-8701, 발리포르센, 바모시란, 바즐리토란, BC007, 베클라노르센, 벨세시란, 베피로비르센, 베바시라닙, BIIB-080, BMN 044, BMN 053, 브리볼리지드, 카시메르센, 카브로톨리모드, 셈디시란, 세네르센, 세파다쿠르센 (CIVI 008), 심데를리르센, 코비톨리모드, 코보마르센, CODA-001 (NEXAGON™), 코피라세르센, 코스도시란, CpG 7909, CPG-8954, 쿠파비모드, 쿠스티르센, 단바티르센, 다플루시란, 데피브로티드 (DEFITELIO™), 데마티르센, 도니달로르센, 드리사페르센 (KYNDRISA™), DYN-101, 에디폴리지드, 에갑티본 페골, EIF-4E, 엘루포르센, 에맙티캅 페골, 에플론테르센, 에테플리르센 (EXONDYS 51™), 파지시란, 페소메르센, 피투시란, 포미비르센 (VITRAVENE™), 프렌로시르센, 가타파르센, 기보시란 (GIVLAARI™), GNKG-168 (CPG-685), 골로디르센 (SRP-4053, VYONDYS 53™), GPI-2A, GTI-2040 (LOR-2040), GTI-2501, GTX-102, HBVAXPRO, 이메텔스타트, IMT-504, 인클리시란, 이노테르센 (TEGSEDI™), ION-224, ION-253, ION-363, ION-464, ION-541, ION-859, IONIS-AGTLRx, IONIS-APO(a)-Rx, IONISAR-2.5Rx, IONIS-C9Rx, IONIS-DNM2-2.5Rx, IONISENAC-2.5Rx, IONIS-FB-LRx, IONIS-FXILRx, IONIS-FXIRx, IONIS-GCGRRx, IONIS-HBVLRX, IONIS-MAPTRx, IONIS-PKKRx, IONISTMPRSS-6LRx, IONIS-TTRRx, ISIS EIF4E Rx, ISIS-104838, ISIS-1082, ISIS-113715, ISIS-2503, ISIS-333611, ISIS-426115, ISIS-449884, ISIS-463588, ISIS-5132, ISIS-702843, ISIS-757456, ISIS-863633, ISTH-0036, JNJ-3989, 라데미르센, 렉사네르센 (WVE-120102), 렉사프테피드 페골 (NOX-H94), 리테니모드, LSP-GR3, 루마시란, 미포메르센 (키남로™), 미라비르센, 모나르센, 몽게르센, MT-5745, MTL-CEBPA, ND-L02-s0201 (BMS-986263), 네도시란, NS-089, 누시네르센 (SPINRAZA™), 오블리메르센 (SPC2996, GENASENSE™), 올라프테세드 페골 (NOX-A12), 올레자르센, 올파시란, OLX-101, 파티시란 (ONPATTRO™), 페갑타닙 (MACUGEN™), 페그니바코진, 페그플레라닙 (FOVISTA™), 펠라카르센, 프렉시게베르센, PUL-042, QPI-1007, QR-1123, QRX-421a, 라다비르센, 렘라르센, 레나디르센, 레부시란, RG-012, RG-101, RG-6346, RGLS-4326, 리미고르센, 로소미드나르, 로바네르센 (WVE-120101), 사파블루르센, SB010, 세포파르센, siG-12D-LODER, SLN124, SR-063, SRP-5051, STK-001, STP-705, 수보디르센, 타드네르센, 테마비르센, 테프라시란, 틸소톨리모드, 티바니시란 (SYLENTIS™), 토페르센, 토미네르센, 톰리기시란, TOP-1731, 트라베데르센 (AP-12009), 트레코비르센, 바로다르센, VEGLIN 3, 비두톨리모드, 빌톨라르센 (VILTEPSO™), VIR-2218, 볼라네소르센 (WAYLIVRA™), 부파노르센, 부트리시란, WVE-003, WVE-004, WVEN-531, 질레베시란, 질가네르센 및 이의 비-접합된 형태, 즉, 뉴클레오티드 올리고머 부분을 포함하지만 GalNAc 모이어티 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 같은 접합된 모이어티를 포함하지 않는 분자의 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "CIVI 008"은 경구 투여용으로 제형화된 도 3에 도시된 화합물 (세파다쿠르센)을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "미접합된 형태"는 도 3에 예시된 바와 같이 올리고뉴클레오티드 접합체 (예컨대, 세파다쿠르센, CIVI 008)의 올리고뉴클레오티드 부분을 지칭한다. 도 3에 도시된 바와 같이, ASO의 미접합된 형태는 ASO의 안티센스 올리고머 부분, 즉, GalNAc 모이어티가 없는 ASO에 상응할 것이다. 이중 가닥 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, siRNA의 경우, 미접합된 형태는 센스 가닥에 공유적으로 부착될 수 있는 전달 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 센스-안티센스 이중체(duplex)를 포함할 것이다.
I. 카프릴산 유도체를 포함하는 올리고뉴클레오티드 조성물
본 개시내용은 다음을 포함하는 올리고뉴클레오티드 조성물을 제공한다:
(i) ASO, siRNA, shRNA, DNA 또는 RNA 압타머, miRNA, miRNA 모방체, 항miR, DNA 또는 RNA 디코이, CpG 올리고뉴클레오티드, 당업계에 알려진 임의의 치료적 또는 진단적 올리고뉴클레오티드, 또는 이의 조합; 및
(ii) 카프릴산 유도체, 예컨대, SNAC 또는 5-CNAC, 이의 염, 또는 이의 임의의 조합.
일부 양태에서, 본 개시내용의 올리고뉴클레오티드 조성물은 위장관에, 예컨대, 경구로 전달된다. 따라서, 일부 양태에서, 본 개시내용은 예컨대, ASO, siRNA, shRNA, DNA 또는 RNA 압타머, miRNA, miRNA 모방체, 항miR, DNA 또는 RNA 디코이, CpG 올리고뉴클레오티드, 또는 당업계에 알려진 임의의 치료적 또는 진단적 올리고뉴클레오티드, 및 카프릴산 유도체, 예컨대, SNAC 또는 5-CNAC를 포함하는 경구 전달용 올리고뉴클레오티드 조성물을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "카프릴산 유도체"는 지방산 치환기, 예컨대, C8 (카프릴산)을 갖는 카보사이클릭 6-원 고리를 포함하는 분자를 지칭하며, 여기서 고리는 하나 이상의 극성 치환기, 예컨대, -OH 또는 할로겐 기를 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 용어 카프릴산 유도체는 도 2의 화합물을 광범위하게 포함하며, 이는 예컨대, 부티르산 (C4), 펜탄산 (C5) 또는 헵탄산 (C7) 지방산 모이어티를 포함한다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 카프릴산 유도체 (예컨대, 5-CNAC)는 올리고뉴클레오티드 전달제로서 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 카프릴산 유도체 (예컨대, 5-CNAC)는 위장관 전달제로서 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 카프릴산 유도체 (예컨대, 5-CNAC)는 경구 전달제로서 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 하기 제시된 화학식의 화합물을 포함하며
여기서
(i) R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, ―OH, ―NR6R7, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이고;
(ii) R5는 치환 또는 비치환된 C2-C16 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C16 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬(아릴렌), 또는 치환 또는 비치환된 아릴(C1-C4 알킬렌)이고; 그리고
(iii) R6 및 R7은 독립적으로 수소, 산소 또는 C1-C4 알킬이다.
일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 하기 제시된 화학식의 화합물을 포함하며 (도 1b 참고)
여기서 벤젠 고리는 C2 내지 C12, 예컨대, C8의의 적어도 하나의 지방 치환기, 및 적어도 2개의 극성 치환기를 포함하며, 여기서
a. R1, R2, R3, R4 또는 R5 중 적어도 하나는 독립적으로 할로겐, 예컨대, F, Cl 또는 Br로부터 선택된 할로겐을 포함하거나 이로 이루어지고;
b. R1, R2, R3, R4 또는 R5 중 적어도 하나는 독립적으로 하이드록시 기를 포함하거나 이로 이루어지고;
c. R1, R2, R3, R4 또는 R5 중 적어도 2개는 H가 아니며;
d. X1, X2, X3, X4 및 X5는 n 개의 CH2 유닛을 포함하는, 선형 또는 분지형 알킬 스페이서이며, 여기서 n은 0 내지 5이다 (예컨대, 선형 기, 예컨대, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-).
"할로겐" 기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
"하이드록시 작용기" 또는 "하이드록시 기"는 OH이다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 카프릴산 유도체, 예컨대, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 분자의 고리 부분은 벤젠 고리이다. 그러나, 다른 양태에서, 본 개시내용의 카프릴산 유도체의 고리 부분은 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 3 내지 10-원 고리일 수 있다. 일부 양태에서, 헤테로사이클은 O, S 및 N 중에서 선택된 하나 내지 4 개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 양태에서, 고리는 하나 내지 4 개의 5- 또는 6-원 고리에 임의로 융합되며, 여기서 각각의 고리는 독립적으로 포화, 부분 불포화 또는 방향족, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭일 수 있고, 각각의 융합된 헤테로사이클은 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택된 하나 또는 2 개의 헤테로원자를 포함한다.
"카보사이클"은 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있고 임의의 이용가능한 C 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된 3- 내지 10-원 카보사이클릭 고리를 지칭한다.
"헤테로사이클"은 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있고 임의의 이용가능한 C 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된, N, O 및 S 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 사이클릭 고리를 지칭한다.
카보사이클 및 헤테로사이클의 예는 특히, 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아제티디닐 및 아지리디닐을 포함한다.
일부 양태에서, 고리 치환기 중 적어도 하나는 에테르, 티오에테르, 탄소-탄소 또는 아미드 결합을 통해 고리에 부착된다. 일부 양태에서, 하나 이상의 비-지방산 고리 치환기는 에테르, 티오에테르, 탄소-탄소 또는 아미드 결합을 통해 고리에 부착된다. 일부 양태에서, 지방산 고리 치환기는 에테르, 티오에테르, 탄소-탄소 또는 아미드 결합을 통해 고리에 부착된다. 일부 양태에서, 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기인 화학식 (I)의 R1, R2, R3, R4 또는 R5, 또는 화학식 (II)의 R1, R2, R3, R4 또는 R5, 또는 위에 개시된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 3 내지 10-원 고리의 치환기는 알킬 쇄, 아민 작용기, 하이드록시 작용기, 카복실산 작용기, 카복실산 아미드, 할로겐, 또는 이의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
본 개시내용의 맥락에서 용어 "알킬" 또는 "알킬 쇄"는 선형, 분지형, 사이클릭, 또는 선형 또는 분지형 측쇄를 갖는 사이클릭일 수 있는 포화 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 용어 알킬은 부분적으로 불포화된 탄화수소, 예컨대, 프로페닐을 포함한다. 예는 메틸, 에틸, n- 또는 이소부틸, n- 또는 사이클로헥실이 있다. 용어 알킬은 헤테로원자에 의해 연결되거나 브릿지된 알킬기까지 확장될 수 있다. 본 발명의 맥락에서 헤테로원자는 질소 (N), 황 (S) 및 산소 (O)이다.
"아민 작용기" 또는 "아민기"는 R 및 R'이 독립적으로, 예컨대, 수소 (-H) 및 알킬기, 예컨대, C1-Cn 알킬로부터 선택된 작용기 NRR'이며, 여기서 n은 0 내지 20의 정수이다.
"카복실산 작용기" 또는 "카복실산 기"는 COOH 또는 이의 음이온인 COO-이다.
"카복실산 아미드"는 R 및 R'이 독립적으로, 예컨대, 수소 (-H) 및 알킬기, 예컨대, C1-Cn 알킬로부터 선택된 CONRR'이며, 여기서 n은 0 내지 20의 정수이다.
본 개시내용의 카프릴산 유도체는 약학 기술에서 일반적으로 사용되는 임의의 형태로 존재할 수 있다. 특정 양태는 소듐 염, 마그네슘 염, 포타슘 염, 암모늄 염, 유리산, 또는 이전 형태의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 다른 약학적으로 허용가능한 염은 당업자에게 알려져 있으며, 특히 Haynes 등 (2005) J. Pharmaceutical Sci. 94:2111-2120으로부터 수득될 수 있다.
일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 포함하며, 여기서 카프릴산 유도체는 유리산 또는 소듐 염, 예를 들어 모노소듐 또는 디소듐 염이다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 수화물 또는 용매화물이다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 알코올 용매화물이다. 일부 양태에서, 알코올 용매화물은 에탄올 용매화물이다. 일부 양태에서, 에탄올 용매화물은 염의 용매화물이다. 일부 양태에서, 에탄올 용매화물은 모노소듐 염의 에탄올 용매화물이다. 일부 양태에서, 에탄올 용매화물은 디소듐 염의 에탄올 용매화물이다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 수화물이다. 일부 양태에서, 수화물은 염의 수화물이다. 일부 양태에서, 수화물은 모노소듐 염의 수화물이다. 일부 양태에서, 수화물은 디소듐염의 수화물이다.
따라서, 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 5-CNAC의 유리산, 5-CNAC의 소듐 염, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 염, 5-CAN의 디소듐 염, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 5-CNAC의 수화물이다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 5-CNAC의 용매화물이다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 5-CNAC의 알코올 용매화물이다. 일부 양태에서, 알코올 용매화물은 CNAC의 에탄올 용매화물이다. 일부 양태에서, 에탄올 용매화물은 5-CNAC의 염의 용매화물이다. 일부 양태에서, 에탄올 용매화물은 5-CNAC의 모노소듐 염의 에탄올 용매화물이다. 일부 양태에서, 에탄올 용매화물은 5-CNAC의 디소듐 염의 에탄올 용매화물이다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 5-CNAC의 수화물이다. 일부 양태에서, 수화물은 5-CNAC의 염의 수화물이다. 일부 양태에서, 수화물은 5-CNAC의 모노소듐 염의 수화물이다. 일부 양태에서, 수화물은 5-CNAC의 디소듐 염의 수화물이다.
일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 단일 화합물 (예컨대, SNAC 또는 5-CNAC)을 포함한다. 다른 양태에서, 카프릴산 유도체는 화합물의 조합 (예컨대, SNAC 또는 5-CNAC의 조합)을 포함한다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 C8, SNAC, 5-CNAC, 4-CNAB, 4-MOAC, SNAD, 4-HPO (8-(4-하이드록시페녹시)옥탄산), 5-PPA (5-페닐펜탄산), 2-PHOD (8-(2-하이드록시페녹시)옥틸디에탄올아민), 3-TBA (4-m-톨릴옥시부티르산), 2-HPOD (2-(5-펜탄산)-5-(2-하이드록시페닐)-l,3,4-옥사디아졸), 7-OPHA (7-옥소-7-페닐헵탄산), 3-HPSB (4-(3-하이드록시페닐설파닐)부티르산), 4-IBOA ((4-이소프로필벤질옥시)아세트산), 3-FPSB (4-(3-플루오로페닐설파닐)부티르산) 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 카프릴산 유도체는 카프릴산 (C8)이 다른 지방산 모이어티로 치환된 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 따라서, 본 개시내용의 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체의 C8 모이어티는 임의로 6 개 이상의 탄소 원자 길이, 예를 들어, 6 내지 20 개의 탄소 원자 길이 (C6 내지 C20), 임의로 6 내지 18 개의 탄소 원자 길이 (즉, C6 내지 C18), 임의로 6 내지 16 개의 탄소 원자 길이 (즉, C6 내지 C16), 임의로 6 내지 14 개의 탄소 원자 길이 (즉, C6 내지 C14), 임의로 6 내지 12 개의 탄소 원자 길이 (즉, C6 내지 C12), 및 임의로 6 내지 10 개의 탄소 원자 길이 (즉, C6 내지 C10)의 다른 지방산 모이어티로 대체될 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체 중 임의의 것 (예컨대, 5-CNAC)의 C8 모이어티는 C6, C7, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19 또는 C20 지방산 모이어티로 대체될 수 있다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체 중 임의의 것 (예컨대, 5-CNAC)의 C8 모이어티는 C6, C7, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19 또는 C20 불포화 지방산 모이어티로 대체될 수 있다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체 중 임의의 것 (예컨대, 5-CNAC)의 C8 모이어티는 C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19 또는 C20 포화 지방산 모이어티로 대체될 수 있다.
일부 양태에서, 지방산은 필수 지방산이다. 특정 필수 지방산의 유익한 건강 효과를 고려할 때, 카프릴산 유도체에 이러한 지방산을 포함시킴으로써 경구 제형의 치료적 이익을 증가시킬 수 있다. 일부 양태에서, 필수 지방산은 리놀렌산, 감마-리놀렌산, 디호모-감마-리놀렌산, 아라키돈산, 아드렌산, 도코사펜타엔산 n-6 산, 알파-리놀렌산 또는 스테아리돈산으로 이루어진 군으로부터 선택된 n-6 또는 n-3 필수 지방산이다.
지방산 쇄는 쇄의 길이가 크게 상이하고, 쇄 길이에 따라 분류될 수 있다. 중쇄 지방산 (MCFA)은 약 6-12 개의 탄소의 쇄를 갖는 지방산을 포함한다. 일부 양태에서, 지방산은 MCFA이다. 장쇄 지방산 (LCFA)은 13-20 개 이상의 탄소의 쇄를 갖는 지방산을 포함한다. 일부 양태에서, 지방산은 LCFA이다.
일부 양태에서, 지방산은 C6 쇄를 갖는다. 일부 양태에서, 지방산은 C7 쇄를 갖는다. 일부 양태에서, 지방산은 C8 쇄를 갖는다. 일부 양태에서, 지방산은 C9 쇄를 갖는다. 일부 양태에서, 지방산은 C10 쇄를 갖는다. 일부 양태에서, 지방산은 C11 쇄를 갖는다. 일부 양태에서, 지방산은 C12 쇄를 갖는다. 일부 양태에서, 지방산은 C13 쇄를 갖는다. 일부 양태에서, 지방산은 C14 쇄를 갖는다. 일부 양태에서, 지방산은 C15 쇄를 갖는다. 일부 양태에서, 지방산은 C16 쇄를 갖는다. 일부 양태에서, 지방산은 C17 쇄를 갖는다. 일부 양태에서, 지방산은 C18 쇄를 갖는다. 일부 양태에서, 지방산은 C19 쇄를 갖는다. 일부 양태에서, 지방산은 C20 쇄를 갖는다.
일부 양태에서, 지방산은 C6-C7, C6-C8, C6-C9, C6-C10, C6-C11, C6-C12, C6-C13, C6-C14, C6-C15, C6-C16, C6-C17, C6-C18, C6-C19, C6-C20, C7-C8, C7-C9, C7-C10, C7-C11, C7-C12, C7-C13, C7-C14, C7-C15, C7-C16, C7-C17, C7-C18, C7-C19, C7-C20, C8-C9, C8-C10, C8-C11, C8-C12, C8-C13, C8-C14, C8-C15, C8-C16, C8-C17, C8-C18, C8-C19, C8-C20, C9-C10, C9-C11, C9-C12, C9-C13, C9-C14, C9-C15, C9-C16, C9-C17, C9-C18, C9-C19, C9-C20, C10-C11, C10-C12, C10-C13, C10-C14, C10-C15, C10-C16, C10-C17, C10-C18, C10-C19, C10-C20, C11-C12, C11-C13, C11-C14, C11-C15, C11-C16, C11-C17, C11-C18, C11-C19, C11-C20, C12-C13, C12-C14, C12-C15, C12-C16, C12-C17, C12-C18, C12-C19, C12-C20, C13-C14, C13-C15, C13-C16, C13-C17, C13-C18, C13-C19, C13-C20, C14-C15, C14-C16, C14-C17, C14-C18, C14-C19, C14-C20, C15-C16, C15-C17, C15-C18, C15-C19, C15-C20, C16-C17, C16-C18, C16-C19, C16-C20, C17-C18, C17-C19, C17-C20, C18-C19, C18-C20, 또는 C19-C20 쇄를 갖는다.
일부 양태에서, 지방산은 선형 지방산이다. 다른 양태에서, 지방산은 분지형 지방산이다. 적합한 지방산은 포화 직쇄 지방산, 포화 분지형 지방산, 불포화 지방산, 하이드록시 지방산 및 폴리카복실산을 포함한다.
유용한 포화 직쇄 지방산의 예는 짝수의 탄소 원자를 갖는 것들, 예컨대, 카프로산 (C6), 카프릴산 (C8), 카프르산 (C10), 라우르산 (C12), 미리스트산 (C14), 팔미트산 (C16) 또는 스테아르산 (C18), 및 홀수의 탄소 원자를 갖는 것들, 예컨대, 프로피온산 (C3), n-발레르산 (C5), 에난트산 (C7), 펠라르곤산 (C9), 헨데칸산 (C11), 트리데칸산 (C13), 펜타데칸산 (C15) 또는 헵타데칸산 (C17)을 포함한다.
적합한 포화 분지형 지방산의 예는 이소카프로산, 이소카프릴산, 이소카프르산, 이소라우르산, 11-메틸도데칸산, 이소미리스트산, 13-메틸-테트라데칸산, 이소팔미트산, 15-메틸-헥사데칸산 또는 이소스테아르산을 포함한다. 적합한 포화 홀수-탄소 분지형 지방산은 이소부틸기로 종결되는 안테이소 지방산, 예컨대, 6-메틸-옥탄산, 8-메틸-데칸산, 10-메틸-도데칸산, 12-메틸-테트라데칸산, 또는 14-메틸-헥사데칸산을 포함한다.
적합한 불포화 지방산의 예는 4-데센산, 카프롤레산, 4-도데센산, 5-도데센산, 라우롤레산, 4-테트라데센산, 5-테트라데센산, 9-테트라데센산, 팔미톨레산, 6-옥타데센산 및 올레산 등을 포함한다.
적합한 하이드록시 지방산의 예는 α-하이드록시라우르산, α-하이드록시미리스트산, α-하이드록시팔미트산, α-하이드록시스테아르산, ω-하이드록시라우르산, α-하이드록시아라크산, 9-하이드록시-12-옥타데센산, 리시놀레산, 9-하이드록시-트랜스-10,12-옥타데카디엔산, 9,10-디하이드록시스테아르산 및 12-하이드록시스테아르산 등을 포함한다.
적합한 폴리카복실산의 예는 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산 및 세바스산 등을 포함한다. 일부 양태에서, 각각의 지방산은 발레르산, 에난트산, 펠라르곤산, 운데실산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산 또는 스테아르산으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 양태에서, 각각의 지방산은 α-리놀렌산, 스테아리돈산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 리놀레산, 감마-리놀레산, 디호모-감마-리놀레산, 아라키돈산, 도코사테트라엔산, 팔미톨레산, 박센산, 파울린산, 올레산, 엘라이드산, 보세오펜타엔산, 또는 다른 단일불포화 또는 다중불포화 지방산으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 하기 도시된 바와 같이 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함한다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 용매화물을 포함한다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 수화물을 포함한다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
일부 양태에서, N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 소듐 염, 포타슘 염, 칼슘 염, 및 이의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 소듐 염이다. 일부 양태에서, N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 디소듐 염이다. 일부 양태에서, N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 하기 도시된 바와 같이, 모노소듐 염 (살카프로제이트 소듐 203787-91-1, SNAC, 소듐 8-(2-하이드록시벤즈아미도)옥타노에이트)이다.
일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 하기 도시된 바와 같이, 5-CNAC (N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산)을 포함한다
.
일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 염을 포함한다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 용매화물을 포함한다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 수화물을 포함한다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
일부 양태에서, N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 염은 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 소듐 염, 포타슘 염, 칼슘 염, 및 이의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 염은 소듐 염이다. 일부 양태에서, N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 염은 디소듐 염이다. 일부 양태에서, N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 염은 모노소듐 염이다.
일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 하기 도시된 바와 같이, 4-CNAB (4-[(4-클로로-2-하이드록시-벤조일)아미노]부탄산; 살클로부제이트)를 포함한다
.
일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 4-[(4-클로로-2-하이드록시-벤조일)아미노]부탄산의 염을 포함한다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 4-[(4-클로로-2-하이드록시-벤조일)아미노]부탄산의 용매화물을 포함한다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 4-[(4-클로로-2-하이드록시-벤조일)아미노]부탄산의 수화물을 포함한다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 4-[(4-클로로-2-하이드록시-벤조일)아미노]부탄산의 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
일부 양태에서, 4-[(4-클로로-2-하이드록시-벤조일)아미노]부탄산의 염은 4-[(4-클로로-2-하이드록시-벤조일)아미노]부탄산의 소듐 염, 포타슘 염, 칼슘 염, 및 이의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 4-[(4-클로로-2-하이드록시-벤조일)아미노]부탄산의 염은 소듐 염이다. 일부 양태에서, 4-[(4-클로로-2-하이드록시-벤조일)아미노]부탄산의 염은 디소듐 염이다. 일부 양태에서, 4-[(4-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]부탄산의 염은 모노소듐 염이다.
일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 하기 도시된 바와 같이, 4-MOAC (N-(8-[4-메톡시-클로로-2-하이드록시벤조일-아미노)옥탄산)을 포함한다
.
일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 N-(8-[4-메톡시-클로로-2-하이드록시벤조일]-아미노)옥탄산의 염을 포함한다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 N-(8-[4-메톡시-클로로-2-하이드록시벤조일]-아미노)옥탄산의 용매화물을 포함한다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 N-(8-[4-메톡시-클로로-2-하이드록시벤조일]-아미노)옥탄산의 수화물을 포함한다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 N-(8-[4-메톡시-클로로-2-하이드록시벤조일]-아미노)옥탄산의 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
일부 양태에서, N-(8-[4-메톡시-클로로-2-하이드록시벤조일]-아미노)옥탄산의 염은 N-(8-[4-메톡시-클로로-2-하이드록시벤조일]-아미노)옥탄산의 소듐 염, 포타슘 염, 칼슘 염, 및 이의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, N-(8-[4-메톡시-클로로-2-하이드록시벤조일]-아미노)옥탄산의 염은 소듐 염이다. 일부 양태에서, N-(8-[4-메톡시-클로로-2-하이드록시벤조일]-아미노)옥탄산의 염은 디소듐 염이다. 일부 양태에서, N-(8-[4-메톡시-클로로-2-하이드록시벤조일]-아미노)옥탄산의 염은 모노소듐 염이다.
일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 하기 도시된 바와 같이, SNAD (N-(10-[2-하이드록시벤조일]-아미노)데칸산)을 포함한다
.
일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 N-(10-[2-하이드록시벤조일]-아미노)데칸산의 염을 포함한다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 N-(10-[2-하이드록시벤조일]-아미노)데칸산의 용매화물을 포함한다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 N-(10-[2-하이드록시벤조일]-아미노)데칸산의 수화물을 포함한다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 N-(10-[2-하이드록시벤조일]-아미노)데칸산의 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
일부 양태에서, N-(10-[2-하이드록시벤조일]-아미노)데칸산의 염은 N-(10-[ 2-하이드록시벤조일]-아미노)데칸산의 소듐 염, 포타슘 염, 칼슘 염, 및 이의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, N-(10-[2-하이드록시벤조일]-아미노)데칸산의 염은 소듐 염이다. 일부 양태에서, N-(10-[2-하이드록시벤조일]-아미노)데칸산의 염은 디소듐 염이다. 일부 양태에서, N-(10-[2-하이드록시벤조일]-아미노)데칸산의 염은 모노소듐 염이다.
일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 도 1a, 도 1b 또는 도 2에 제시된 화합물을 포함한다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 도 1a, 도 1b 또는 도 2에 제시된 화합물의 염을 포함한다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 도 1a, 도 1b 또는 도 2에 제시된 화합물의 용매화물을 포함한다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 도 1a, 도 1b 또는 도 2에 제시된 화합물의 수화물을 포함한다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 도 1a, 도 1b 또는 도 2에 제시된 화합물의 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
일부 양태에서, 도 1a, 도 1b 또는 도 2에 제시된 화합물의 염은 도 1a, 도 1b 또는 도 2에 제시된 화합물의 소듐 염, 포타슘 염, 칼슘 염, 및 이의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 도 1a, 도 1b 또는 도 2에 제시된 화합물의 염은 소듐 염이다. 일부 양태에서, 도 1a, 도 1b 또는 도 2에 제시된 화합물의 염은 디소듐 염이다. 일부 양태에서, 도 1a, 도 1b 또는 도 2에 제시된 화합물의 염은 모노소듐 염이다. 이들 모두가 그 전체가 본원에 참조로 원용되는, 미국 특허 번호 US5650386A, US6399798B2, US7384982B2, US7659311B2, US8003697B2, US8207227B2, US8658695B2, US7544833B2, US7659311, US8003697, US8207227, US8658695, US7384982, US9278123B2, US10086047B2, US8435946B2, US8748383B2 및 US7569539B2, 및 미국 특허 출원 공개공보 번호 US20180360918A1, US20110092426A1 및 US20150283212A1 참고.
일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 SNAC, 5-CNAC, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 염의 용매화물, 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 5-CNAC 염의 용매화물, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염의 용매화물 또는 이의 조합이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "용매화물"은 카프릴산 유도체 또는 이의 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화물의 분자 또는 이온과 용매의 분자 또는 이온의 분자 또는 이온 복합체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 SNAC, 5-CNAC, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 염의 수화물, 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 5-CNAC의 염의 수화물, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 염 또는 디소듐 염의 수화물, 또는 이의 조합이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "수화물"은 (i) 분자 형태로 조합된 물을 함유하는 물질 및 (ii) 결정수의 하나 이상의 분자를 함유하는 결정질 물질 또는 자유수를 함유하는 결정질 물질을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 SNAC, 5-CNAC, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 염의 용매화물을 포함하며, 여기서 염은 소듐 염, 포타슘 염, 칼슘 염, 또는 이의 조합이다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 SNAC, 5-CNAC, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 염의 용매화물을 포함하며, 여기서 염은 소듐 염이다.
일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 SNAC, 5-CNAC, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 염의 용매화물을 포함하며, 여기서 염은 모노소듐 염이다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 화학식 (I)의 화합물의 소듐 염을 포함한다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 화학식 (II)의 화합물의 소듐 염을 포함한다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 SNAC의 소듐 염, 예컨대, 모노소듐 SNAC를 포함한다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 5-CNAC의 소듐 염, 예컨대, 모노소듐 5-CNAC 또는 5-CNAC의 디소듐 염을 포함한다.
일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 C8, C10, SNAC 또는 5-CNAC 염의 알코올 용매화물을 포함하며, 여기서 염은 소듐 염이다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 C8, C10, SNAC 또는 5-CNAC의 염의 알코올 용매화물을 포함하며, 여기서 염은 모노소듐 염이다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 C8, C10, SNAC 또는 5-CNAC 염의 수화물을 포함하며, 여기서 염은 소듐 염이다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 C8, C10, SNAC 또는 5-CNAC의 염의 수화물을 포함하며, 여기서 염은 모노소듐 염이다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체는 C8, C10, SNAC 또는 5-CNAC의 염의 수화물을 포함하며, 여기서 염은 소듐 염이고, 수화물은 일수화물이다.
소듐 염, 알코올 용매화물 및 수화물을 제조하는 방법은 예를 들어 국제 공개 WO 00/059863에 기술되어 있으며, 이는 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다. 예를 들어, 소듐염은 에탄올 용매화물을 당업계에 공지된 방법에 의해 증발 또는 건조시켜 무수 소듐염을 형성함에 의해 에탄올 용매화물로부터 제조될 수 있다. 건조는 일반적으로 약 80℃ 내지 약 120℃, 예를 들어 약 85℃ 내지 약 90℃의 온도에서 수행된다. 일부 양태에서, 건조는 약 85℃에서 수행된다. 건조 단계는 일반적으로 약 660mmHg(8.8kPa) 이상의 압력에서 수행된다. 무수 소듐염은 일반적으로 무수 소듐염의 총 중량 100%를 기준으로 약 5중량% 미만의 에탄올, 바람직하게는 약 2중량% 미만의 에탄올을 함유한다.
본 명세서에 개시된 카프릴산 유도체의 소듐염은 또한 물에서 전달제의 슬러리를 만들고 수성 수산화소듐, 소듐 알콕사이드 등을 첨가함에 의해 제조될 수 있다. 적합한 소듐 알콕사이드는 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드 및 이의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 소듐염을 제조하는 또 다른 방법은 전달제를 수산화소듐과 반응시킴에 의해 소듐염을 얻는 것이다.
소듐염은 진공 증류에 의해 소듐염을 함유하는 용액을 진한 페이스트로 농축함에 의해 고체로서 단리될 수 있다. 이 페이스트는 카프릴산 유도체의 소듐염을 고체로서 얻기 위해 진공 오븐에서 건조될 수 있다. 고체는 또한 디소듐 염의 수용액을 분무 건조함에 의해 단리될 수 있다. 본 명세서에 개시된 카프릴산 유도체는 당업계에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 상기 언급된 바와 같이, 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된 미국 특허 번호 5,773,647 및 5,866,536에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서에 개시된 카프릴산 유도체(예를 들어, C8, C10, SNAC, 5-CNAC, 또는 이의 임의의 조합)의 에탄올 용매화물은 카프릴산 유도체의 소듐 염의 분자 또는 이온과 에탄올 용매의 분자 또는 이온의 분자 또는 이온 복합체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 전형적으로, 에탄올 용매화물은 카프릴산 유도체의 소듐 염의 모든 분자에 대해 약 하나의 에탄올 분자 또는 이온을 함유한다.
카프릴산 유도체의 소듐 염의 에탄올 용매화물은 카프릴산 유도체를 에탄올에 용해시킴에 의해 제조될 수 있다. 카프릴산 유도체/에탄올 용액은 이후, 카프릴산 유도체에 비해, 즉 1몰 초과의 소듐 양이온이 존재하는 카프릴산 유도체의 모든 몰에 대해 몰 과잉의 소듐 함유 염, 예컨대 모노소듐 함유 염과 반응되어, 에탄올 용매화물을 생성한다. 적합한 모노소듐염은 수산화소듐; 소듐 메톡사이드 및 소듐 에톡사이드와 같은 소듐 알콕사이드; 및 전술한 것의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일반적으로, 반응은 주위 온도와 같은 혼합물의 환류 온도 이하에서 수행된다. 에탄올 용매화물은 그 다음 대기에서의 증류에서 생성된 슬러리의 농축, 농축된 슬러리의 냉각 및 고체 여과와 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 회수된다. 회수된 고체는 그 다음 진공 건조되어 에탄올 용매화물을 얻을 수 있다.
카프릴산 유도체의 소듐 염의 수화물은 상기 기술한 바와 같이 에탄올 용매화물을 건조시켜 무수 디소듐 염을 형성하고 무수 소듐 염을 수화시킴에 의해 제조될 수 있다. 일부 양태에서, 소듐염의 일수화물이 형성된다. 무수 소듐염은 매우 흡습성이 높기 때문에, 대기의 수분에 노출 시 수화물을 형성한다. 일반적으로, 수화 단계는 약 주위 온도 내지 약 50℃, 바람직하게는 주위 온도 내지 약 30℃ 및 적어도 50% 상대 습도를 갖는 환경에서 수행된다. 대안적으로, 무수 소듐염은 증기로 수화될 수 있다.
본 개시내용의 카프릴산 유도체는 전형적으로 본원에 개시된 카프릴산 유도체 (예컨대, SNAC, 5-CNAC, 또는 이의 임의의 조합) 중 하나 이상의 유효량, 즉, 원하는 효과를 위해 활성제 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008)를 전달하기에 충분한 양을 함유한다. 일반적으로, 카프릴산 유도체 (예컨대, SNAC, 5-CNAC, 또는 이의 임의의 조합)는 중량 대비, 약 2.5% 내지 약 99.4%의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체 (예컨대, SNAC, 5-CNAC, 또는 이의 임의의 조합)는 중량 대비, 약 15% 내지 약 75%의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체 (예컨대, SNAC, 5-CNAC, 또는 이의 임의의 조합)는 중량 대비, 약 25% 이상, 약 30% 이상 또는 약 35% 이상이지만 약 60 또는 약 70% 이하의 양으로 존재한다. 따라서, 일부 양태에서, 카프릴산 유도체 (예컨대, SNAC, 5-CNAC, 또는 이의 임의의 조합)는 중량 대비, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65% 또는 적어도 약 70%의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체 (예컨대, SNAC, 5-CNAC, 또는 이의 임의의 조합)는 중량 대비, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 또는 약 70%의 양으로 존재한다.
일부 양태에서, 카프릴산 유도체 (예컨대, 5-CNAC)는 올리고뉴클레오티드와 비-공유적으로 상호작용할 수 있다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체 (예컨대, 5-CNAC)는 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드에 공유적으로 부착된다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체 (예컨대, 5-CNAC)는 올리고뉴클레오티드의 5' 말단에 공유적으로 부착된다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체 (예컨대, 5-CNAC)는 올리고뉴클레오티드의 3' 말단에 공유적으로 부착된다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체 (예컨대, 5-CNAC)는 올리고뉴클레오티드의 5' 말단에 공유적으로 부착될 수 있고, 제2 카프릴산 유도체 (예컨대, 5-CNAC)는 올리고뉴클레오티드의 3' 말단에 공유적으로 부착될 수 있다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체 (예컨대, 5-CNAC)는 올리고뉴클레오티드의 5' 말단 또는 3' 말단이 아닌 위치에서 올리고뉴클레오티드에 공유적으로 부착될 수 있다. 일부 양태에서, 다중 카프릴산 유도체 유닛이 올리고뉴클레오티드에 부착되는 경우, 각각의 카프릴산 유도체 유닛은 동일할 수 있다. 일부 양태에서, 다중 카프릴산 유도체 유닛이 올리고뉴클레오티드에 부착되는 경우, 하나 이상의 카프릴산 유도체 유닛은 상이할 수 있다. 일부 양태에서, 다중 카프릴산 유도체 유닛이 올리고뉴클레오티드에 부착되는 경우, 모든 카프릴산 유도체 유닛은 상이하다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체 (예컨대, 5-CNAC)는 스페이서 또는 링커를 통해 올리고뉴클레오티드에 공유적으로 부착될 수 있다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체 (예컨대, 5-CNAC)는 절단가능한 링커를 통해 올리고뉴클레오티드에 공유적으로 부착될 수 있다. 일부 양태에서, 절단가능한 링커는 pH-민감성 절단가능한 링커이다. 일부 양태에서, 절단가능한 링커는 효소, 예컨대, 위장관에 존재하는 효소, 예컨대, 위 또는 소장에 존재하는 효소에 의해 절단될 수 있다.
일부 양태에서, 절단가능한 연결은 산화환원 절단가능한 링커 (예컨대, 디설파이드 결합), 반응성 산소종 절단가능한 링커 (예컨대, 티오케탈 절단가능한 링커), pH 의존적 절단가능한 링커 (예컨대, 낮은 pH-불안정한 히드라존 결합), 효소 절단가능한 링커, 프로테아제 절단가능한 링커, 에스테라제 절단가능한 링커, 포스파타제 절단가능한 링커, 자기-희생 링커 (예컨대, p-아미노벤질 카바메이트, pABC) 또는 이의 임의의 조합을 포함할 수 있다
일부 양태에서, 절단가능한 링커는 신나밀기, 나프틸기, 바이페닐기, 헤테로사이클릭 고리, 동종방향족기, 쿠마린, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피롤, 피라졸, 피리딘, 이미다존, 트리아졸 또는 이의 임의의 조합을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 양태에서, 절단가능한 링커는 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드, 펜타펩티드 또는 헥사펩티드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 양태에서, 디펩티드는 발린-알라닌, 발린-시트룰린, 페닐알라닌-리신, N-메틸발린-시트룰린, 사이클로헥실알라닌-리신 및 베타-알라닌-리신으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 트리펩티드는 글루탐산-발린-시트룰린이다. 일부 양태에서, 절단가능한 링커는 발린-알라닌-p-아미노벤질카바메이트 또는 발린-시트룰린-p-아미노벤질카바메이트를 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 하기 도식에 예시된 작제물을 제공한다:
[CAD]m-[L]n-올리고뉴클레오티드 도식 A
올리고뉴클레오티드-[L]o-[CAD]p 도식 B
[CAD]m-[L]n-올리고뉴클레오티드-[L]o-[CAD]p 도식 C
여기서:
CAD는 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC이고;
L은 링커, 예컨대, 절단가능한 또는 비-절단가능한 링커이며;
m, n, o 및 p는 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
다중 가닥을 포함하는 올리고뉴클레오티드에서, 경구 전달제 (예컨대, 5-CNAC)는 뉴클레오티드 서열의 어느 하나의 말단, 예컨대, 5' 말단 또는 3' 말단, 또는 둘 모두에 부착될 수 있다. 따라서, 일부 양태에서, 본 개시내용은 다음 도식에 따른 작제물을 제공한다:
[CAD]m-[L]n-올리고뉴클레오티드 도식 D
[CAD]o-[L]p-올리고뉴클레오티드
올리고뉴클레오티드-[L]m-[CAD]n 도식 E
올리고뉴클레오티드-[L]o-[CAD]p
[CAD]m-[L]n-올리고뉴클레오티드 도식 F
올리고뉴클레오티드-[L]o-[CAD]p
올리고뉴클레오티드-[L]m-[CAD]n 도식 G
[CAD]o-[L]p-올리고뉴클레오티드
[CAD]m-[L]n-올리고뉴클레오티드-[L]o-[CAD]p 도식 H
[CAD]q-[L]r-올리고뉴클레오티드-[L]s-[CAD]t
[CAD]m-[L]n-올리고뉴클레오티드 도식 I
[CAD]o-[L]p-올리고뉴클레오티드-[L]q-[CAD]r
[CAD]m-[L]n-올리고뉴클레오티드-[L]o-[CAD]p 도식 J
[CAD]q-[L]r-올리고뉴클레오티드
올리고뉴클레오티드-[L]m-[CAD]n 도식 K
[CAD]o-[L]p-올리고뉴클레오티드-[L]q-[CAD]r
[CAD]m-[L]n-올리고뉴클레오티드-[L]o-[CAD]p 도식 L
올리고뉴클레오티드-[L]q-[CAD]r
여기서:
CAD는 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC이고;
L은 링커, 예컨대, 절단가능한 또는 비-절단가능한 링커이며;
m, n, o, p, q, r, s 또는 t는 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
일부 양태에서, m, n, o, p, q, r, s 또는 t는 1이다. 일부 양태에서, m은 0이다. 일부 양태에서, m은 1이다. 일부 양태에서, m은 1 초과이다. 일부 양태에서, n은 0이다. 일부 양태에서, n은 1이다. 일부 양태에서, n은 1 초과이다. 일부 양태에서, o는 0이다. 일부 양태에서, o는 1이다. 일부 양태에서, o는 1 초과이다. 일부 양태에서, p는 0이다. 일부 양태에서, p는 1이다. 일부 양태에서, p는 1 초과이다. 일부 양태에서, q는 0이다. 일부 양태에서, q는 1이다. 일부 양태에서, q는 1 초과이다. 일부 양태에서, r은 0이다. 일부 양태에서, r은 1이다. 일부 양태에서, r은 1 초과이다. 일부 양태에서, s는 0이다. 일부 양태에서, s는 1이다. 일부 양태에서, s는 1 초과이다. 일부 양태에서, t는 0이다. 일부 양태에서, t는 1이다. 일부 양태에서, t는 1 초과이다. 예시적인 작제물이 도 23에 묘사되어 있다.
다중 CAD 및 L이 작제물에 존재할 때, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 도식 C의 작제물에서, 두 CAD 유닛 모두는 동일하거나 (예컨대, 5-CNAC) 상이할 수 있다. 도식 C의 작제물에서, 두 L 유닛 모두는 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 양태에서, 분지형 유닛 [B]는 [CAD] 및 [L] 사이, 또는 [L] 및 올리고뉴클레오티드 사이에 개재된다. 일부 양태에서, 분지형 유닛 [B]는 2, 3, 또는 4 개의 분지점을 제공하며, 즉, [B] 분지형 유닛은 2 개의 [CAD] 유닛, 3 개의 [CAD] 유닛, 또는 4 개의 [CAD] 유닛과 연결될 수 있으며, 이는 서로 연결되지 않고 [B] 분지형 유닛을 통해 작제물에 연결된다.
일부 양태에서, 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC는 연결 루프, 예컨대, (예컨대, shRNA에서) 헤어핀의 안티센스 가닥 및 센스 가닥을 연결하는 루프에 공유적으로 부착될 수 있다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC는 비-말단 위치, 즉, 5' 말단 또는 3' 말단과 상이한 위치를 통해 올리고뉴클레오티드에 부착될 수 있다.
일부 양태에서, 카프릴산 유도체 (예컨대, 5-CNAC)는 경구 전달제이다. 일부 양태에서, 경구 전달제 (예컨대, 5-CNAC)는 안티센스 올리고뉴클레오티드 (예컨대, GalNAc 모이어티가 없는 CIVI 008 또는 ISIS 863633의 올리고뉴클레오티드 모이어티) 또는 본원에 개시된 안티센스 올리고뉴클레오티드 접합체(예컨대, CIVI 008 또는 ISIS 863633)에 직접적으로 또는 링커 또는 링커의 조합을 통해 공유적으로 부착되며, 여기서 링커 또는 링커의 조합은 절단가능한 링커를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 경구 전달제 (예컨대, 5-CNAC)는 직접적으로 또는 스페이서를 통해 안티센스 올리고뉴클레오티드에 공유적으로 부착된다.
일부 양태에서, 경구 전달제 (예컨대, 5-CNAC)는 본원에 개시된 안티센스 올리고뉴클레오티드 접합체의 비-뉴클레오티드 또는 비-폴리뉴클레오티드 모이어티 (예컨대, CIVI 008 또는 ISIS 863633의 GalNAc 모이어티)에 직접적으로 또는 링커, 스페이서 또는 이의 조합을 통해 공유적으로 부착된다. 따라서, 일부 양태에서, 경구 전달제 (예컨대, 5-CNAC) 또는 이의 조합은 예컨대, 절단가능한 링커를 포함하는 GalNAc 접합체 모이어티에 부착된다. 절단가능한 링커 또는 이의 조합의 절단은 GalNAc 및 경구 전달제 (예컨대, 5-CNAC)를 접합체로부터 방출할 수 있다. 다른 양태에서, GalNAc 모이어티 및 경구 전달제는 동일하거나 상이할 수 있는 2 개의 별도의 절단가능한 링커를 통해 부착된다. 일부 양태에서, 절단가능한 링커 둘 모두는 동일한 메커니즘에 따라 절단될 수 있다 (예컨대, 2 개의 pH 민감성 링커). 다른 양태에서, 각각의 절단가능한 링커는 상이한 메커니즘에 따라 절단될 수 있다 (예컨대, 링커는 pH 민감성 링커일 수 있고, 제2 링커는 예컨대, 에스테라제에 의해 효소적으로 절단될 수 있음).
일부 양태에서, 경구 전달제 (예컨대, 5-CNAC)는 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드, 예컨대, ASO의 5'에 공유적으로 부착될 수 있다. 일부 양태에서, 경구 전달제 (예컨대, 5-CNAC)는 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드, 예컨대, ASO의 3'에 공유적으로 부착될 수 있다. 일부 양태에서, 경구 전달제 (예컨대, 5-CNAC)는 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드, 예컨대, ASO의 5' 또는 3'에 직접적으로 (예컨대, 5' 또는 3' 뉴클레오티드에) 공유적으로 부착될 수 있다. 일부 양태에서, 경구 전달제 (예컨대, 5-CNAC)는 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드, 예컨대, ASO의 5' 또는 3'에 링커, 스페이서 또는 이의 조합을 통해 5' 또는 3' 뉴클레오티드에 간접적으로 공유적으로 부착될 수 있다.
일부 양태에서, 경구 전달제 (예컨대, 5-CNAC)는 본원에 개시된 안티센스 올리고뉴클레오티드 접합체, 예컨대, CIVI 008에 공유적으로 부착될 수 있다. 일부 양태에서, 경구 전달제 (예컨대, 5-CNAC)는 본원에 개시된 안티센스 올리고뉴클레오티드 접합체의 핵산 모이어티에 공유적으로 부착될 수 있다. 일부 양태에서, 경구 전달제 (예컨대, 5-CNAC)는 본원에 개시된 안티센스 올리고뉴클레오티드 접합체, 예컨대, CIVI 008 또는 이의 미접합된 형태, 즉 GalNAc 모이어티가 없는 형태의 비-뉴클레오티드 또는 비-폴리뉴클레오티드 모이어티 (예컨대, GalNAc 모이어티)에 공유적으로 부착될 수 있다.
일부 양태에서, 경구 전달제 (예컨대, 5-CNAC)는 링커, 스페이서 또는 이의 조합을 통해, 본원에 개시된 안티센스 올리고뉴클레오티드 접합체, 예컨대, ASO에 공유적으로 부착될 수 있다. 일부 양태에서, 경구 전달제 (예컨대, 5-CNAC)는 링커, 스페이서 또는 이의 조합을 통해, 본원에 개시된 안티센스 올리고뉴클레오티드 접합체, 예컨대, CIVI 008의 핵산 모이어티에 공유적으로 부착될 수 있다. 일부 양태에서, 경구 전달제 (예컨대, 5-CNAC)는 링커, 스페이서 또는 이의 조합을 통해, 본원에 개시된 안티센스 올리고뉴클레오티드 접합체의 비-뉴클레오티드 또는 비-폴리뉴클레오티드 모이어티 (예컨대, GalNAc 모이어티)에 공유적으로 부착될 수 있다.
일부 양태에서, 핵산 치료제, 예컨대, 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ASO), 짧은 간섭 RNA (siRNA), 작은 헤어핀 RNA (shRNA), DNA 또는 RNA 압타머, 유전자 요법 벡터, 마이크로 RNA (miRNA), 항-마이크로 RNA (항miR), DNA 또는 RNA 디코이, CpG 올리고뉴클레오티드, 리보자임, 원형 RNA (circRNA), 또는 당업계에 알려진 임의의 다른 치료적 올리고뉴클레오티드는 본원에 개시된 하나 초과의 경구 전달제, 예컨대, 카프릴산 유도체, 예컨대, SNAC, 5-CNAC, SNAD, 4-CNAB, 4-MOAC, 4-HPO, 3-TBA, 3-HPSB, 5-PPA, 2-HPOD, 4-IBOA, 2-PHOD, 7-OPHA, 3-FPSB, 도 1a, 도 1b 또는 도 2에 개시된 분자, 이의 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이의 임의의 조합에 공유적으로 부착될 수 있다. 일부 양태에서, 핵산 치료제는 GalNAc 모이어티에 접합되지 않는다.
일부 양태에서, 핵산 치료제, 예컨대, ASO, siRNA, shRNA, DNA 또는 RNA 압타머, 유전자 요법 벡터, miRNA, miRNA 모방체, 항miR, DNA 또는 RNA 디코이, CpG 올리고뉴클레오티드, 또는 당업계에 알려진 임의의 치료적 또는 진단적 올리고뉴클레오티드는 상이한 위치에 공유적으로 부착된, 본원에 개시된 하나 초과의 경구 전달제, 예컨대, 카프릴산 유도체, 예컨대, SNAC, 5-CNAC, SNAD, 4-CNAB, 4-MOAC, 4-HPO, 3-TBA, 3-HPSB, 5-PPA, 2-HPOD, 4-IBOA, 2-PHOD, 7-OPHA, 3-FPSB, 도 1a, 도 1b 또는 도 2에 개시된 분자, 이의 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이의 임의의 조합을 가질 수 있다 (예컨대, 핵산 모이어티에 공유적으로 부착된 하나 이상의 경구 전달제 및 이종 모이어티, 예컨대, GalNAc 모이어티에 공유적으로 부착된 하나 이상의 경구 전달제; 또는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc 모이어티에 접합되지 않은 핵산에 공유적으로 부착된 하나 이상의 경구 전달제).
경구 전달용 조성물은 예컨대, 다음을 혼합함으로써 제조될 수 있다:
(i) 핵산 치료제, 예컨대, ASO, siRNA, shRNA, DNA 또는 RNA 압타머, 유전자 요법 벡터, miRNA, miRNA 모방체, 항miR, DNA 또는 RNA 디코이, CpG 올리고뉴클레오티드, 또는 당업계에 알려진 임의의 치료적 또는 진단적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008 또는 이의 미접합된 형태, 즉, GalNAc 모이어티가 없는 형태), 여기서 핵산 치료제는 접합된 GalNAc 모이어티를 포함하거나 포함하지 않음; 및,
(ii) 카프릴산 유도체, 예컨대, SNAC, 5-CNAC, SNAD, 4-CNAB, 4-MOAC, 4-HPO, 3-TBA, 3-HPSB, 5-PPA, 2-HPOD, 4-IBOA, 2-PHOD, 7-OPHA, 3-FPSB, 도 1a, 도 1b 또는 도 2에 개시된 분자, 이의 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 경구 전달제 (예컨대, 5-CNAC).
따라서, 본 개시내용은 (i) 핵산 치료제, 예컨대, ASO, siRNA, shRNA, DNA 또는 RNA 압타머, 유전자 요법 벡터, miRNA, miRNA 모방체, 항miR, DNA 또는 RNA 디코이, CpG 올리고뉴클레오티드, 또는 당업계에 알려진 임의의 치료적 또는 진단적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008 또는 이의 미접합된 형태, 즉, GalNAc 모이어티가 없는 형태), 여기서 핵산 치료제는 접합된 GalNAc 모이어티를 포함하거나 포함하지 않음; 및 (ii) 카프릴산 유도체, 예컨대, SNAC, 5-CNAC, SNAD, 4-CNAB, 4-MOAC, 4-HPO, 3-TBA, 3-HPSB, 5-PPA, 2-HPOD, 4-IBOA, 2-PHOD, 7-OPHA, 3-FPSB, 도 1a, 도 1b 또는 도 2에 개시된 분자, 이의 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 경구 전달제 (예컨대, 5-CNAC)를 혼합하는 단계를 포함하는, 경구 전달용 조성물 (예컨대, 환제 또는 정제)을 제조하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 카프릴산 유도체가 올리고뉴클레오티드, 예컨대, 핵산 치료제, 예컨대, ASO, siRNA, shRNA, DNA 또는 RNA 압타머, 유전자 요법 벡터, miRNA, miRNA 모방체, 항miR, DNA 또는 RNA 디코이, CpG 올리고뉴클레오티드, 또는 당업계에 알려진 임의의 치료적 또는 진단적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)에 공유적으로 부착되는 경우, 카프릴산 유도체 (예컨대, 5-CNAC)의 부착은 고체상 합성을 통해 실시될 수 있다. 따라서, 일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 카프릴산 유도체 중 임의의 것, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을, 포스포라미다이트 형태로 제공한다. 따라서, 본 개시내용은 5-CNAC 포스포라미다이트를 제공한다. 또한, 카프릴산 유도체, 예컨대, SNAC, 5-CNAC, SNAD, 4-CNAB, 4-MOAC, 4-HPO, 3-TBA, 3-HPSB, 5-PPA, 2-HPOD, 4-IBOA, 2-PHOD, 7-OPHA, 3-FPSB, 도 1a, 도 1b 또는 도 2에 개시된 분자의 포스포라미다이트 형태가 제공된다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 5-CNAC 포스포라미다이트 및 이러한 5-CNAC 포스포라미트를 올리고뉴클레오티드에 접합시키는 지침서를 포함하는 키트를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 적어도 하나의 카프릴산 유도체 (예컨대, 5-CNAC)를 올리고뉴클레오티드 올리고머 (예컨대, 안티센스 올리고뉴클레오티드)에 공유적으로 부착시키는 단계를 포함하는, 치료적 올리고뉴클레오티드 접합체를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 하나 이상의 카프릴산 유도체 (예컨대, 5-CNAC)를 서열번호 134의 올리고뉴클레오티드 올리고머 (CIVI 008의 올리고뉴클레오티드 올리고머, 세파다쿠르센)에 공유적으로 또는 비-공유적으로 부착시키는 단계를 포함하는, 치료적 올리고뉴클레오티드 접합체를 제조하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 올리고뉴클레오티드는 10 내지 100 개의 연속 뉴클레오티드 길이인 단일 쇄 올리고뉴클레오티드를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진다. 일부 양태에서, 올리고뉴클레오티드는 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100 개의 연속 뉴클레오티드 길이의 단일 쇄 올리고뉴클레오티드를 포함한다.
일부 양태에서, 올리고뉴클레오티드는 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100 개의 연속 뉴클레오티드 길이의 단일 쇄 올리고뉴클레오티드로 이루어진다.
일부 양태에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 10 개, 적어도 11 개, 적어도 12 개, 적어도 13 개, 적어도 14 개, 적어도 15 개, 적어도 16 개, 적어도 17 개, 적어도 18 개, 적어도 19 개, 적어도 20 개, 적어도 21 개, 적어도 22 개, 적어도 23 개, 적어도 24 개, 적어도 25 개, 적어도 26 개, 적어도 27 개, 적어도 28 개, 적어도 29 개, 적어도 30 개, 적어도 31 개, 적어도 32 개, 적어도 33 개, 적어도 34 개, 적어도 35 개, 적어도 36 개, 적어도 37 개, 적어도 38 개, 적어도 39 개 이상 개, 적어도 40 개, 적어도 41 개, 적어도 42 개, 적어도 43 개, 적어도 44 개, 적어도 45 개, 적어도 46 개, 적어도 47 개, 적어도 48 개, 적어도 49 개, 적어도 50 개, 적어도 51 개, 적어도 52 개, 적어도 53 개, 적어도 54 개, 적어도 55 개, 적어도 56 개, 적어도 57 개, 적어도 58 개, 적어도 59 개, 적어도 60 개, 적어도 61 개, 적어도 62 개, 적어도 63 개, 적어도 64 개, 적어도 65 개, 적어도 66 개, 적어도 67 개, 적어도 68 개, 적어도 69 개, 적어도 70 개, 적어도 71 개, 적어도 72 개, 적어도 73 개, 적어도 74 개, 적어도 75 개, 적어도 76 개, 적어도 77 개, 적어도 78 개, 적어도 79 개, 적어도 80 개, 적어도 81 개, 적어도 82 개, 적어도 83 개, 적어도 84 개, 적어도 85 개, 적어도 86 개, 적어도 87 개, 적어도 88 개, 적어도 89 개, 적어도 90 개, 적어도 91 개, 적어도 92 개, 적어도 93 개, 적어도 94 개, 적어도 95 개, 적어도 96 개, 적어도 97 개, 적어도 98 개, 적어도 99 개 이상 또는 적어도 100 개의 연속 뉴클레오티드 길이의 단일 쇄 올리고뉴클레오티드를 포함한다.
일부 양태에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 10 개, 적어도 11 개, 적어도 12 개, 적어도 13 개, 적어도 14 개, 적어도 15 개, 적어도 16 개, 적어도 17 개, 적어도 18 개, 적어도 19 개, 적어도 20 개, 적어도 21 개, 적어도 22 개, 적어도 23 개, 적어도 24 개, 적어도 25 개, 적어도 26 개, 적어도 27 개, 적어도 28 개, 적어도 29 개, 적어도 30 개, 적어도 31 개, 적어도 32 개, 적어도 33 개, 적어도 34 개, 적어도 35 개, 적어도 36 개, 적어도 37 개, 적어도 38 개, 적어도 39 개 이상 개, 적어도 40 개, 적어도 41 개, 적어도 42 개, 적어도 43 개, 적어도 44 개, 적어도 45 개, 적어도 46 개, 적어도 47 개, 적어도 48 개, 적어도 49 개, 적어도 50 개, 적어도 51 개, 적어도 52 개, 적어도 53 개, 적어도 54 개, 적어도 55 개, 적어도 56 개, 적어도 57 개, 적어도 58 개, 적어도 59 개, 적어도 60 개, 적어도 61 개, 적어도 62 개, 적어도 63 개, 적어도 64 개, 적어도 65 개, 적어도 66 개, 적어도 67 개, 적어도 68 개, 적어도 69 개, 적어도 70 개, 적어도 71 개, 적어도 72 개, 적어도 73 개, 적어도 74 개, 적어도 75 개, 적어도 76 개, 적어도 77 개, 적어도 78 개, 적어도 79 개, 적어도 80 개, 적어도 81 개, 적어도 82 개, 적어도 83 개, 적어도 84 개, 적어도 85 개, 적어도 86 개, 적어도 87 개, 적어도 88 개, 적어도 89 개, 적어도 90 개, 적어도 91 개, 적어도 92 개, 적어도 93 개, 적어도 94 개, 적어도 95 개, 적어도 96 개, 적어도 97 개, 적어도 98 개, 적어도 99 개 이상 또는 적어도 100 개의 연속 뉴클레오티드 길이의 단일 쇄 올리고뉴클레오티드로 이루어진다.
일부 양태에서, 올리고뉴클레오티드는 약 10 내지 약 15, 약 15 내지 약 20, 약 20 내지 약 25, 약 25 내지 약 30, 약 30 내지 약 35, 약 35 내지 약 40, 약 40 내지 약 45, 약 45 내지 약 50, 약 50 내지 약 55, 약 55 내지 약 60, 약 60 내지 약 65, 약 65 내지 약 70, 약 70 내지 약 75, 약 75 내지 약 80, 약 80 내지 약 85, 약 85 내지 약 90, 약 90 내지 약 95, 약 95 내지 약 100, 약 10 내지 약 20, 약 20 내지 약 30, 약 30 내지 약 40, 약 40 내지 약 50, 약 50 내지 약 60, 약 60 내지 약 70, 약 70 내지 약 80, 약 80 내지 약 90, 약 90 내지 약 100, 약 15 내지 약 25, 약 25 내지 약 35, 약 35 내지 약 45, 약 45 내지 약 55, 약 55 내지 약 65, 약 65 내지 약 75, 약 75 내지 약 85, 약 85 내지 약 95, 약 10 내지 약 25, 약 15 내지 약 30, 약 20 내지 약 35, 약 25 내지 약 40, 약 30 내지 약 45, 약 35 내지 약 50, 약 40 내지 약 55, 약 45 내지 약 60, 약 50 내지 약 65, 약 55 내지 약 70, 약 60 내지 약 75, 약 65 내지 약 80, 약 70 내지 약 85, 약 75 내지 약 90, 약 80 내지 약 95, 약 85 내지 약 100, 약 10 내지 약 30, 약 15 내지 약 35, 약 20 내지 약 40, 약 25 내지 약 45, 약 30 내지 약 50, 약 35 내지 약 55, 약 40 내지 약 60, 약 45 내지 약 65, 약 50 내지 약 70, 약 55 내지 약 75, 약 60 내지 약 80, 약 65 내지 약 85, 약 70 내지 약 90, 약 75 내지 약 95, 또는 약 80 내지 약 100 개의 연속 뉴클레오티드 길이의 단일 쇄 올리고뉴클레오티드를 포함한다.
일부 양태에서, 올리고뉴클레오티드는 약 10 내지 약 15, 약 15 내지 약 20, 약 20 내지 약 25, 약 25 내지 약 30, 약 30 내지 약 35, 약 35 내지 약 40, 약 40 내지 약 45, 약 45 내지 약 50, 약 50 내지 약 55, 약 55 내지 약 60, 약 60 내지 약 65, 약 65 내지 약 70, 약 70 내지 약 75, 약 75 내지 약 80, 약 80 내지 약 85, 약 85 내지 약 90, 약 90 내지 약 95, 약 95 내지 약 100, 약 10 내지 약 20, 약 20 내지 약 30, 약 30 내지 약 40, 약 40 내지 약 50, 약 50 내지 약 60, 약 60 내지 약 70, 약 70 내지 약 80, 약 80 내지 약 90, 약 90 내지 약 100, 약 15 내지 약 25, 약 25 내지 약 35, 약 35 내지 약 45, 약 45 내지 약 55, 약 55 내지 약 65, 약 65 내지 약 75, 약 75 내지 약 85, 약 85 내지 약 95, 약 10 내지 약 25, 약 15 내지 약 30, 약 20 내지 약 35, 약 25 내지 약 40, 약 30 내지 약 45, 약 35 내지 약 50, 약 40 내지 약 55, 약 45 내지 약 60, 약 50 내지 약 65, 약 55 내지 약 70, 약 60 내지 약 75, 약 65 내지 약 80, 약 70 내지 약 85, 약 75 내지 약 90, 약 80 내지 약 95, 약 85 내지 약 100, 약 10 내지 약 30, 약 15 내지 약 35, 약 20 내지 약 40, 약 25 내지 약 45, 약 30 내지 약 50, 약 35 내지 약 55, 약 40 내지 약 60, 약 45 내지 약 65, 약 50 내지 약 70, 약 55 내지 약 75, 약 60 내지 약 80, 약 65 내지 약 85, 약 70 내지 약 90, 약 75 내지 약 95, 또는 약 80 내지 약 100 개의 연속 뉴클레오티드 길이의 단일 쇄 올리고뉴클레오티드로 이루어진다.
일부 양태에서, 올리고뉴클레오티드는 센스 및 안티센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 핵산을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지며, 여기서 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥은 10 내지 100 개의 연속 뉴클레오티드 길이이다.
일부 양태에서, 올리고뉴클레오티드는 센스 및 안티센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 핵산을 포함하며, 여기서 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥은 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100 개의 연속 뉴클레오티드 길이이다.
일부 양태에서, 올리고뉴클레오티드는 센스 및 안티센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 핵산으로 이루어지며, 여기서 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥은 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100 개의 연속 뉴클레오티드 길이이다.
일부 양태에서, 올리고뉴클레오티드는 센스 및 안티센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 핵산을 포함하며, 여기서 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥은 적어도 10 개, 11 개, 적어도 12 개, 적어도 13 개, 적어도 14 개, 적어도 15 개, 적어도 16 개, 적어도 17 개, 적어도 18 개, 적어도 19 개, 적어도 20 개, 적어도 21 개, 적어도 22 개, 적어도 23 개, 적어도 24 개, 적어도 25 개, 적어도 26 개, 적어도 27 개, 적어도 28 개, 적어도 29 개, 적어도 30 개, 적어도 31 개, 적어도 32 개, 적어도 33 개, 적어도 34 개, 적어도 35 개, 적어도 36 개, 적어도 37 개, 적어도 38 개, 적어도 39 개 이상 개, 적어도 40 개, 적어도 41 개, 적어도 42 개, 적어도 43 개, 적어도 44 개, 적어도 45 개, 적어도 46 개, 적어도 47 개, 적어도 48 개, 적어도 49 개, 적어도 50 개, 적어도 51 개, 적어도 52 개, 적어도 53 개, 적어도 54 개, 적어도 55 개, 적어도 56 개, 적어도 57 개, 적어도 58 개, 적어도 59 개, 적어도 60 개, 적어도 61 개, 적어도 62 개, 적어도 63 개, 적어도 64 개, 적어도 65 개, 적어도 66 개, 적어도 67 개, 적어도 68 개, 적어도 69 개, 적어도 70 개, 적어도 71 개, 적어도 72 개, 적어도 73 개, 적어도 74 개, 적어도 75 개, 적어도 76 개, 적어도 77 개, 적어도 78 개, 적어도 79 개, 적어도 80 개, 적어도 81 개, 적어도 82 개, 적어도 83 개, 적어도 84 개, 적어도 85 개, 적어도 86 개, 적어도 87 개, 적어도 88 개, 적어도 89 개, 적어도 90 개, 적어도 91 개, 적어도 92 개, 적어도 93 개, 적어도 94 개, 적어도 95 개, 적어도 96 개, 적어도 97 개, 적어도 98 개, 적어도 99 개 이상 또는 적어도 100 개의 연속 뉴클레오티드 길이이다.
일부 양태에서, 올리고뉴클레오티드는 센스 및 안티센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 핵산으로 이루어지며, 여기서 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥은 적어도 10 개, 적어도 11 개, 적어도 12 개, 적어도 13 개, 적어도 14 개, 적어도 15 개, 적어도 16 개, 적어도 17 개, 적어도 18 개, 적어도 19 개, 적어도 20 개, 적어도 21 개, 적어도 22 개, 적어도 23 개, 적어도 24 개, 적어도 25 개, 적어도 26 개, 적어도 27 개, 적어도 28 개, 적어도 29 개, 적어도 30 개, 적어도 31 개, 적어도 32 개, 적어도 33 개, 적어도 34 개, 적어도 35 개, 적어도 36 개, 적어도 37 개, 적어도 38 개, 적어도 39 개 이상 개, 적어도 40 개, 적어도 41 개, 적어도 42 개, 적어도 43 개, 적어도 44 개, 적어도 45 개, 적어도 46 개, 적어도 47 개, 적어도 48 개, 적어도 49 개, 적어도 50 개, 적어도 51 개, 적어도 52 개, 적어도 53 개, 적어도 54 개, 적어도 55 개, 적어도 56 개, 적어도 57 개, 적어도 58 개, 적어도 59 개, 적어도 60 개, 적어도 61 개, 적어도 62 개, 적어도 63 개, 적어도 64 개, 적어도 65 개, 적어도 66 개, 적어도 67 개, 적어도 68 개, 적어도 69 개, 적어도 70 개, 적어도 71 개, 적어도 72 개, 적어도 73 개, 적어도 74 개, 적어도 75 개, 적어도 76 개, 적어도 77 개, 적어도 78 개, 적어도 79 개, 적어도 80 개, 적어도 81 개, 적어도 82 개, 적어도 83 개, 적어도 84 개, 적어도 85 개, 적어도 86 개, 적어도 87 개, 적어도 88 개, 적어도 89 개, 적어도 90 개, 적어도 91 개, 적어도 92 개, 적어도 93 개, 적어도 94 개, 적어도 95 개, 적어도 96 개, 적어도 97 개, 적어도 98 개, 적어도 99 개 이상 또는 적어도 100 개의 연속 뉴클레오티드 길이이다.
일부 양태에서, 올리고뉴클레오티드는 센스 및 안티센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 핵산을 포함하며, 여기서 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥은 약 10 내지 약 15, 약 15 내지 약 20, 약 20 내지 약 25, 약 25 내지 약 30, 약 30 내지 약 35, 약 35 내지 약 40, 약 40 내지 약 45, 약 45 내지 약 50, 약 50 내지 약 55, 약 55 내지 약 60, 약 60 내지 약 65, 약 65 내지 약 70, 약 70 내지 약 75, 약 75 내지 약 80, 약 80 내지 약 85, 약 85 내지 약 90, 약 90 내지 약 95, 약 95 내지 약 100, 약 10 내지 약 20, 약 20 내지 약 30, 약 30 내지 약 40, 약 40 내지 약 50, 약 50 내지 약 60, 약 60 내지 약 70, 약 70 내지 약 80, 약 80 내지 약 90, 약 90 내지 약 100, 약 15 내지 약 25, 약 25 내지 약 35, 약 35 내지 약 45, 약 45 내지 약 55, 약 55 내지 약 65, 약 65 내지 약 75, 약 75 내지 약 85, 약 85 내지 약 95, 약 10 내지 약 25, 약 15 내지 약 30, 약 20 내지 약 35, 약 25 내지 약 40, 약 30 내지 약 45, 약 35 내지 약 50, 약 40 내지 약 55, 약 45 내지 약 60, 약 50 내지 약 65, 약 55 내지 약 70, 약 60 내지 약 75, 약 65 내지 약 80, 약 70 내지 약 85, 약 75 내지 약 90, 약 80 내지 약 95, 약 85 내지 약 100, 약 10 내지 약 30, 약 15 내지 약 35, 약 20 내지 약 40, 약 25 내지 약 45, 약 30 내지 약 50, 약 35 내지 약 55, 약 40 내지 약 60, 약 45 내지 약 65, 약 50 내지 약 70, 약 55 내지 약 75, 약 60 내지 약 80, 약 65 내지 약 85, 약 70 내지 약 90, 약 75 내지 약 95, 또는 약 80 내지 약 100 개의 연속 뉴클레오티드 길이이다.
일부 양태에서, 올리고뉴클레오티드는 센스 및 안티센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 핵산으로 이루어지며, 여기서 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥은 약 10 내지 약 15, 약 15 내지 약 20, 약 20 내지 약 25, 약 25 내지 약 30, 약 30 내지 약 35, 약 35 내지 약 40, 약 40 내지 약 45, 약 45 내지 약 50, 약 50 내지 약 55, 약 55 내지 약 60, 약 60 내지 약 65, 약 65 내지 약 70, 약 70 내지 약 75, 약 75 내지 약 80, 약 80 내지 약 85, 약 85 내지 약 90, 약 90 내지 약 95, 약 95 내지 약 100, 약 10 내지 약 20, 약 20 내지 약 30, 약 30 내지 약 40, 약 40 내지 약 50, 약 50 내지 약 60, 약 60 내지 약 70, 약 70 내지 약 80, 약 80 내지 약 90, 약 90 내지 약 100, 약 15 내지 약 25, 약 25 내지 약 35, 약 35 내지 약 45, 약 45 내지 약 55, 약 55 내지 약 65, 약 65 내지 약 75, 약 75 내지 약 85, 약 85 내지 약 95, 약 10 내지 약 25, 약 15 내지 약 30, 약 20 내지 약 35, 약 25 내지 약 40, 약 30 내지 약 45, 약 35 내지 약 50, 약 40 내지 약 55, 약 45 내지 약 60, 약 50 내지 약 65, 약 55 내지 약 70, 약 60 내지 약 75, 약 65 내지 약 80, 약 70 내지 약 85, 약 75 내지 약 90, 약 80 내지 약 95, 약 85 내지 약 100, 약 10 내지 약 30, 약 15 내지 약 35, 약 20 내지 약 40, 약 25 내지 약 45, 약 30 내지 약 50, 약 35 내지 약 55, 약 40 내지 약 60, 약 45 내지 약 65, 약 50 내지 약 70, 약 55 내지 약 75, 약 60 내지 약 80, 약 65 내지 약 85, 약 70 내지 약 90, 약 75 내지 약 95, 또는 약 80 내지 약 100 개의 연속 뉴클레오티드 길이이다.
일부 양태에서, 올리고뉴클레오티드는 센스 및 안티센스 가닥을 포함하는 부분 이중 가닥 핵산을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지며, 여기서 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥은 10 내지 100 개의 연속 뉴클레오티드 길이이다. 일부 양태에서, 부분 이중 가닥 분자는 센스 가닥 및 안티센스 가닥 사이의 상보성 영역, 및 하나 이상의 오버행을 포함한다. 일부 양태에서, 오버행은 센스 가닥의 5' 말단에 존재할 수 있다. 일부 양태에서, 오버행은 센스 가닥의 3' 말단에 존재할 수 있다. 일부 양태에서, 오버행은 안티센스 가닥의 5' 말단에 존재할 수 있다. 일부 양태에서, 그리고 오버행은 안티센스 가닥의 3' 말단에 존재할 수 있다. 일부 양태에서, 오버행은 센스 가닥의 5' 말단, 센스 가닥의 3' 말단, 안티센스 가닥의 5' 말단, 안티센스 가닥의 3' 말단, 또는 이의 임의의 조합에 존재할 수 있다.
부분 이중 가닥 핵산을 포함하는 올리고뉴클레오티드, 예컨대, RNA 스폰지 또는 터프 디코이의 잠재적 토폴로지는 도 13에 묘사되어 있다.
일부 양태에서, 이중 가닥 핵산은 루프에 의해 연결된 센스 및 안티센스 가닥을 포함하는 단일 쇄 분자이다. 일부 양태에서, 이중 가닥 핵산은 센스 및 안티센스 가닥이 루프에 의해 연결되지 않은 2 개-쇄 분자이다.
일부 양태에서, 올리고뉴클레오티드는 ASO이다. 일부 양태에서, ASO는 갭머 (gapmer)이다. 일부 양태에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 하나의 뉴클레오티드 유사체, 예컨대, LNA 유닛 또는 5-MOE 유닛을 포함하는 ASO이다. 일부 양태에서, ASO의 약 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 22 개의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 양태에서, ASO는 12 개의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 양태에서, ASO는 13 개의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 양태에서, ASO는 14 개의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 양태에서, ASO는 15 개의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 양태에서, ASO는 16 개의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 양태에서, ASO는 17 개의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 양태에서, ASO는 18 개의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 양태에서, ASO는 19 개의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 양태에서, ASO는 20 개의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 양태에서, ASO는 21 개의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 양태에서, ASO는 22 개의 뉴클레오티드 길이이다.
일부 양태에서, ASO는 특정 조직, 예컨대, 간을 표적화할 수 있는 모이어티에 접합될 수 있다. 일부 양태에서, ASO 접합체는 약 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 22 개의 뉴클레오티드 길이의 ASO를 포함한다. 일부 양태에서, ASO 접합체는 12 개의 뉴클레오티드 길이의 ASO를 포함한다. 일부 양태에서, ASO 접합체는 13 개의 뉴클레오티드 길이의 ASO를 포함한다. 일부 양태에서, ASO 접합체는 14 개의 뉴클레오티드 길이의 ASO를 포함한다. 일부 양태에서, ASO 접합체는 15 개의 뉴클레오티드 길이의 ASO를 포함한다. 일부 양태에서, ASO 접합체는 16 개의 뉴클레오티드 길이의 ASO를 포함한다. 일부 양태에서, ASO 접합체는 17 개의 뉴클레오티드 길이의 ASO를 포함한다. 일부 양태에서, ASO 접합체는 18 개의 뉴클레오티드 길이의 ASO를 포함한다. 일부 양태에서, ASO 접합체는 19 개의 뉴클레오티드 길이의 ASO를 포함한다. 일부 양태에서, ASO 접합체는 20 개의 뉴클레오티드 길이의 ASO를 포함한다. 일부 양태에서, ASO 접합체는 21 개의 뉴클레오티드 길이의 ASO를 포함한다. 일부 양태에서, ASO 접합체는 22 개의 뉴클레오티드 길이의 ASO를 포함한다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 올리고뉴클레오티드는 핵산 치료제이다.
일부 구체적인 양태로서, 본원에 개시된 조성물 및 방법은 다음 치료제에 관한 것이다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
1018 ISS: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 1018 ISS이다. ISS-1018로서 또한 알려진 1018 ISS는 면역자극제로서 기능을 하는 CpG 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 1018 ISS 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 1018 ISS 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 1018 ISS 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다. 본 개시내용은 또한 본원에 개시된 1018 ISS를 포함하는 조성물 (예컨대, 1018 ISS 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 1018 ISS 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 1018 ISS를 포함하는 조성물 (예컨대, 1018 ISS 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 1018 ISS 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
1018 ISS의 올리고뉴클레오티드 서열은 TGACTGTGAACGTTCGAGATGA (서열번호 1)이다. 일부 양태에서, 1018 ISS는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
AEG35156 (GEM640): 일부 양태에서, 핵산 치료제는 AEG35156이다. AEG35156은 아폽토시스의 X-연관 억제제 (XIAP)를 표적화하는, 간세포 암종, 급성 골수성 백혈병, B-세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 경화증, 비-소세포 폐암, 췌장암의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 AEG35156 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 AEG35156 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 AEG35156 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 AEG35156을 포함하는 조성물 (예컨대, AEG35156 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, AEG35156 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
AEG35156의 올리고뉴클레오티드 서열은 UGCACCCTGGATACCAUUU (서열번호 136)이다. 일부 양태에서, AEG35156은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
AB-729: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 AB-729이다. AB-729는 B형 간염 바이러스의 HBsAg를 표적화하는, B형 간염 감염의 치료용 항-miRNA (항mir)이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 AB-729 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 AB-729 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 AB-729 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 AB-729를 포함하는 조성물 (예컨대, AB-729 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, AB-729 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다. 일부 양태에서, AB-729는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
아베티무스: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 아베티무스이다. 아베티무스는 루푸스 신염의 치료용 면역억제 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 아베티무스 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 아베티무스 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 아베티무스 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 아베티무스를 포함하는 조성물 (예컨대, 아베티무스 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 아베티무스 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
아베티무스의 올리고뉴클레오티드 서열은 GTGTGTGTGTGTGTGTGTGT (서브유닛 1) (서열번호 2), CACACACACACACACACACA (서브유닛 2) (서열번호 3), CACACACACACACACACACA (서브유닛 3) (서열번호 4), CACACACACACACACACACA (서브유닛 4) (서열번호 5), CACACACACACACACACACA (서브유닛 5) (서열번호 6), GTGTGTGTGTGTGTGTGTGT (서브유닛 6) (서열번호 7), GTGTGTGTGTGTGTGTGTGT (서브유닛 7) (서열번호 8), 및 GTGTGTGTGTGTGTGTGTGT (서브유닛 8) (서열번호 9)를 포함한다. 일부 양태에서, 아베티무스는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
아포비르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 아포비르센이다. 아포비르센은 인간 유두종바이러스의 mRNA를 표적화하는, 인간 유두종바이러스 감염의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 아포비르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 아포비르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 아포비르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 아포비르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 아포비르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 아포비르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
아포비르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 TTGCTTCCATCTTCCTCGTC (서열번호 10)이다. 일부 양태에서, 아포비르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
아가니르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 아가니르센이다. GS101로서 또한 알려진 아가니르센은 인슐린 수용체 기질-1 (IRS1)을 표적화하는, 각막 이식 거부반응의 주요 위험 인자인 각막 신생혈관의 억제에 사용되는 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 아가니르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 아가니르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 아가니르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 아가니르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 아가니르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 아가니르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
아가니르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 TATCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT (서열번호 11)이다. 일부 양태에서, 아가니르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
아가톨리모드: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 아가톨리모드이다. CPG-7909, AMA1-C1 또는 PF-3512676으로서 또한 알려진 아가톨리모드는 톨-유사 수용체 9 (TLR9) 작용제로서 작용하는 암, 예컨대, 기저 세포암, 비-호지킨 림프종, 유방암, 전이성 또는 재발성 악성종양, 비-소세포 폐암, 감염성 질환, 알레르기 및 천식의 치료용 CpG 올리고데옥시뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 아가톨리모드 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 아가톨리모드 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 아가톨리모드 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 가톨리모드를 포함하는 조성물 (예컨대, 가톨리모드 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 가톨리모드 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
아가톨리모드의 올리고뉴클레오티드 서열은 TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT (서열번호 12)이다. 일부 양태에서, 아가톨리모드는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
알리카포르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 알리카포르센이다. 알리카포센은 ICAM-1을 표적화하는, 중등도 내지 중증 염증성 장 질환의 급성 곤란 발적(acute distress flares)의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 알리카포르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 알리카포르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 알리카포르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 알리카포르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 알리카포르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 알리카포르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
알리카포르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 GCCCAAGCTGGCATCCGTCA (서열번호 13)이다. 일부 양태에서, 알리카포센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
AGRO100: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 AGRO100이다. AS1411로서 또한 알려진 AGRO100은 IKBKG를 표적화하는, 급성 골수성 백혈병, 진행성 고형 종양, 전이성 신세포 암종 및 골수성 백혈병의 치료에 사용되는 압타머이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 AGRO100 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 AGRO100 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 AGRO100 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 AGRO100을 포함하는 조성물 (예컨대, AGRO100 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, AGRO100 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
AGR0100의 올리고뉴클레오티드 서열은 GGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGG (서열번호 14)이다. 일부 양태에서, AGRO100은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
암리비르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 암리비르센이다. 암리비르센은 항바이러스 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 암리비르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 암리비르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 암리비르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 암리비르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 암리비르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 암리비르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
암리비르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 GCAGAGGTGAAGCGAAGUGC (서열번호 15)이다. 일부 양태에서, 암리비르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
아니바메르센/페그니바코진: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 아니바메르센 및/또는 페그니바코진이다. 아니바메르센 및 페그니바코진은 REG1 항응고 시스템의 구성요소이다. 페그니바코진은 응고 인자 IXa의 RNA 압타머 억제제이고, 아니바메르센은 상보적인 서열 역전 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 아니바메르센 또는 페그니바코진 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 아니바메르센 또는 페그니바코진 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 아니바메르센 또는 페그니바코진 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 아니바메르센 또는 페그니바코진을 포함하는 조성물 (예컨대, 아니바메르센 또는 페그니바코진 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질병 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 아니바메르센 또는 페그니바코진 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
페그니바코진의 올리고뉴클레오티드 서열은 GUGGACUAUACCGCGUAAUGCUGCCUCCACT (서열번호 16)이다. 아니바메르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 CGCGGUAUAGUCCAC (서열번호 17)이다. 일부 양태에서, 아니바메르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc 또는 PEG에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
아파토르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 아파토르센이다. OGX-427로서 또한 알려진 아파토르센은 Hsp27을 표적화하는, 진행성 편평 세포 폐암의 치료에 사용되는 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 아파토르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 아파토르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 아파토르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 아파토르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 아파토르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 아파토르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
아파토르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 GGGACGCGGCGCTCGGUCAU (서열번호 18)이다. 일부 양태에서, 아파토르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
아프리노카르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 아프리노카르센이다. 아프리노카르센은 PKC-α를 표적화하는, 암의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 아프리노카르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 아프리노카르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 아프리노카르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 아프리노카르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 아프리노카르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 아프리노카르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
아프리노카르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 GGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGG (서열번호 19)이다. 일부 양태에서, 아프리노카르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
APTA-16: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 APTA-16이다. APTA-16은 히스톤 메틸트랜스퍼라제를 표적화하는, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 또는 간암의 치료용 압타머이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 APTA-16 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 APTA-16 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 APTA-16 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 APTA-16을 포함하는 조성물 (예컨대, APTA-16 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, APTA-16 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다. 일부 양태에서, APTA-16은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
ZINTEVIR™: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 AR-177이다. ZINTEVIR™로서 또한 알려진 AR-177은 인테그라제 억제제로서 기능을 하는 올리고뉴클레오티드 유사체이며, HIV-1 감염의 치료에 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 AR-177 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 AR-177 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 AR-177 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 AR-177을 포함하는 조성물 (예컨대, AR-177 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, AR-177 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
AR-177의 올리고뉴클레오티드 서열은 GTGGTGGGTGGGTGGGT (서열번호 20)이다. 일부 양태에서, AR-177은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
ARC19499: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 ARC19499이다. BAX-499로서 또한 알려진 ARC19499는 TFPI를 표적화하는, 혈우병의 치료용 RNA 압타머이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 ARC19499 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 ARC19499 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 ARC19499 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 ARC19499를 포함하는 조성물 (예컨대, ARC19499 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, ARC19499 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
ARC19499의 올리고뉴클레오티드 서열은 GGAAUAUACUUGGCUCGUUAGGUGCGUAUAUA (서열번호 21)이다. 일부 양태에서, ARC19499는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
아르켁신: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 아르켁신이다. RX-201로서 또한 알려진 아르켁신은 AKT-1 단백질 키나제를 표적화하는, 전이성 신암, 난소암, 신세포 암종, 교모세포종, 위암, 췌장암, 폐암 또는 자궁경부 암종의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 아르켁신 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 아르켁신 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 아르켁신 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 아르켁신을 포함하는 조성물 (예컨대, 아르켁신 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 아르켁신 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
아르켁신의 올리고뉴클레오티드 서열은 GCTGCATGATCTCCTTGGCG (서열번호 22)이다. 일부 양태에서, 아르켁신은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
아스바시란: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 아스바시란이다. 아스바시란은 RSV N 유전자를 표적화하는, 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료용 siRNA이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 아스바시란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 아스바시란 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 아스바시란 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 아스바시란을 포함하는 조성물 (예컨대, 아스바시란 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 아스바시란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
아스바시란의 올리고뉴클레오티드 서열은 안티센스 서열 CUUGACUUUGCUAAGAGCCTT (서열번호 23) 및 센스 서열 GGCUCUUAGCAAAGUCAAGTT (서열번호 24)를 포함하는 이중체(duplex) RNA이다. 일부 양태에서, 아스바시란은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
아테시도르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 아테시도르센이다. ATL1103으로서 또한 알려진 아테시도르센은 소마토트로핀 수용체를 표적화하는, 말단비대증, 암, 당뇨병성 망막증의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 아테시도르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 아테시도르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 아테시도르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 아테시도르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 아테시도르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 아테시도르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
아테시도르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 UCAGGGCATTCTTTCCAUUC (서열번호 25)이다. 일부 양태에서, 아테시도르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
ATU-027: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 ATU-027이다. ATU-027은 예컨대, 전립선암 및 췌장암의 암 진행을 억제하는 단백질 키나아제 N3를 표적화하는 siRNA이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 ATU-027 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 ATU-027 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 ATU-027 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 ATU-027을 포함하는 조성물 (예컨대, ATU-027 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, ATU-027 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
ATU-027의 올리고뉴클레오티드 서열은 안티센스 서열 AGACUUGAGGACUUCCUGGACAA (서열번호 26) 및 센스 서열 UUGUCCAGGAAGUCCUCAAGUCU (서열번호 27)를 포함하는 RNA 듀플(duple)이다. 일부 양태에서, ATU-027은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
AVT-02: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 Avontec GmbH에 의해 개발된 AVT-02이다. AVT-02는 STAT-1을 표적화하는, 심상성 건선의 치료용 짧은 이중 가닥 올리고뉴클레오티드 디코이이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 AVT-02 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 AVT-02 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 AVT-02 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 AVT-02를 포함하는 조성물 (예컨대, AVT-02 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, AVT-02 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다. 일부 양태에서, AVT-02는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
ZIMURA™: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 아바신캅타드 페골 (ZIMURA™)이다. 아바신캅타드 페골은 보체 C5 억제제로서 기능을 하는, 배수체 맥락막 혈관병증(polyploidal choroidal vasculopathy), 스타르가르트 질환 또는 습성 연령-관련 황반변성의 치료용 PEG-접합된 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 아바신캅타드 페골 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 아바신캅타드 페골 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 아바신캅타드 페골 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 아바신캅타드 페골을 포함하는 조성물 (예컨대, 아바신캅타드 페골 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 아바신캅타드 페골 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
아바신캅타드 페골의 올리고뉴클레오티드 서열은 CGCCGCGGUCUCAGGCGCUGAGUCUGAGUUUACCUGCGT (서열번호 28)이다. 일부 양태에서, 아바신캅타드는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc 또는 PEG에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
AVI-7537: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 AVI-7537이다. AVI-7537은 에볼라 바이러스의 VP24 유전자를 표적화하는 모르폴리노 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 AVI-7537 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 AVI-7537 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 AVI-7537 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 AVI-7537을 포함하는 조성물 (예컨대, AVI-7537 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, AVI-7537 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
AVI-7537의 올리고뉴클레오티드 서열은 GCCATGGTTTTTTCTCAGG (서열번호 29)이다. 일부 양태에서, AVI-7537은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
AVI-7288: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 AVI-7288이다. AVI-7288은 마르부르크 바이러스 핵단백질 (NP)을 표적화하는 모르폴리노 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 AVI-7288 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 AVI-7288 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 AVI-7288 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 AVI-7288을 포함하는 조성물 (예컨대, AVI-7288 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, AVI-7288 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다. 일부 양태에서, AVI-7288은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
발리포르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 발리포르센이다. IONIS-598769로서 또한 알려진 발리포르센은 근긴장성 이영양증의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 발리포르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 발리포르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 발리포르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 발리포르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 발리포르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 발리포르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
발리포르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 TCCCGAATGTCCGACA (서열번호 30)이다. 일부 양태에서, 발리포르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
바모시란: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 바모시란이다. SYL-040012로서 또한 알려진 바모시란은 베타 2 아드레날린성 수용체를 표적화하는, 녹내장 또는 고안압증의 치료용 siRNA이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 바모시란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 바모시란 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 바모시란 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 바모시란을 포함하는 조성물 (예컨대, 바모시란 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 바모시란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
바모시란의 올리고뉴클레오티드 서열은 서열 CAUUGUGCAUGUGAUCCAGTT (서열번호 31)의 안티센스 가닥 및 서열 CUGGAUCACAUGCACAAUGTT (서열번호 32)의 센스 가닥을 포함하는 이중체 RNA이다. 일부 양태에서, 바모시란은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
바즐리토란: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 바즐리토란이다. IMO-8400으로서 또한 알려진 바즐리토란은 톨-유사 수용체 TLR7, TLR8 및 TLR9를 표적화하는, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증의 치료용 DNA 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 바즐리토란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 바즐리토란 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 바즐리토란 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 바즐리토란을 포함하는 조성물 (예컨대, 바즐리토란 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 바즐리토란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
바즐리토란의 올리고뉴클레오티드 서열은 CTATCTGUCGTTCTCTGU (서열번호 33)이다. 일부 양태에서, 바즐리토란은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
BC007: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 BC007이다. BC007은 G-단백질-커플링된 수용체 (GPCR-AAB)에 대해 지시되는 자가항체에 결합하고 이의 중화를 야기하는 압타머의 패밀리 중 비-변형된 DNA 압타머이다. BC007은 ß1-아드레날린성-수용체-자가항체에 결합한다. BC007은 확장성 심근병증 또는 만성 피로 증후군의 치료에 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 BC007 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 BC007 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 BC007 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 BC007을 포함하는 조성물 (예컨대, BC007 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, BC007 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다. 일부 양태에서, BC007은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
베클라노르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 베클라노르센이다. SPC-2996으로서 또한 알려진 베클라노르센은 Bcl-2를 표적화하는, 림프성 백혈병의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 베클라노르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 베클라노르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 베클라노르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 베클라노르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 베클라노르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 베클라노르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
베클라노르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 CUCCCAACGTGCGCCA (서열번호 34)이다. 일부 양태에서, 베클라노르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
베피로비르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 베피로비르센이다. ISIS-505358, ISIS-GSK3RX, GSK-3228836 또는 IONIS HBVRX로서 또한 알려진 베피로비르센은 B형 간염의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 베피로비르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 베피로비르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 베피로비르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 베피로비르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 베피로비르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 베피로비르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
베피로비르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 GCAGAGGTGAAGCGAAGTGC (서열번호 35)이다. 일부 양태에서, 베피로비르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
베바시라닙: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 베바시라닙이다. 베바시라닙은 VEGF를 표적화하는, 삼출성 연령-관련 황반변성의 치료용 siRNA이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 베바시라닙 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 베바시라닙 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 베바시라닙 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 베바시라닙을 포함하는 조성물 (예컨대, 베바시라닙 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 베바시라닙 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
베바시라닙의 올리고뉴클레오티드 서열은 서열 ACCUCACCAAGGCCAGCACTT (서열번호 36)의 안티센스 가닥 및 서열 GUGCUGGCCUUGGUGAGGUTT (서열번호 37)의 센스 가닥을 포함하는 RNA 이중체이다. 일부 양태에서, 베바시라닙은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
BMN 044: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 BMN 044이다. PRO44로서 또한 알려진 BMN 044는 디스트로핀을 코딩하는 mRNA를 표적화하는, 뒤센 근이영양증의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 BMN 044 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 BMN 044 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 BMN 044 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 BMN 044를 포함하는 조성물 (예컨대, BMN 044 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, BMN 044 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다. 일부 양태에서, BMN 044는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
BMN 053: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 BMN 053이다. PRO53으로서 또한 알려진 BMN 053은 디스트로핀을 표적화하는, 뒤센 근이영양증의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 BMN 053 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 BMN 053 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 BMN 053 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 BMN 053을 포함하는 조성물 (예컨대, BMN 053 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, BMN 053 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다. 일부 양태에서, BMN 053은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
브리볼리지드: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 브리볼리지드이다. 브리볼리지드는 초기 성장 반응 단백질 1 억제제로 기능을 하는 23 bp 디코이 DNA이다. 브리볼리지드는 통증, 예컨대, 수술후 통증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 브리볼리지드 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 브리볼리지드 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 브리볼리지드 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 브리볼리지드를 포함하는 조성물 (예컨대, 브리볼리지드 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 브리볼리지드 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
브리볼리지드의 올리고뉴클레오티드 서열은 CTACGCCCACCGCCCACGCATAC (서열번호 38) 및 GTATGCGTGGGCGGTGGGCGTAG (서열번호 39)를 포함하는 이중체 DNA이다. 일부 양태에서, 브리볼리지드는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
카시메르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 카시메르센이다. 카시메르센은 디스트로핀의 엑손 45를 표적화하는, 뒤센 근이영양증의 치료용 모르폴리노 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 카시메르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 카시메르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 카시메르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 카시메르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 카시메르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 카시메르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
카시메르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 CAATGCCATCCTGGAGTTCCTG (서열번호 40)이다. 일부 양태에서, 카시메르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
카브로톨리모드: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 카브로톨리모드이다. 카브로톨리모드는 TLR9 작용제로서 기능을 하는 면역자극 올리고뉴클레오티드이며, 혈액학적 악성종양, 메르켈 세포 암종, 고형 종양 또는 편평세포암의 치료에 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 카브로톨리모드 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 카브로톨리모드 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 카브로톨리모드 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 카브로톨리모드를 포함하는 조성물 (예컨대, 카브로톨리모드 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 카브로톨리모드 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
카브로톨리모드의 올리고뉴클레오티드 서열은 TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT (서열번호 41)이다. 일부 양태에서, 카브로톨리모드는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
셈디시란: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 셈디시란이다. AD062643으로서 또한 알려진 셈디시란은 보체 C5를 표적화하는, 용혈성 요독 증후군, IgA 신장병증, 발작성 야간 혈색소뇨증 또는 중증 근무력증의 치료용 siRNA이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 셈디시란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 셈디시란 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 셈디시란 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 셈디시란을 포함하는 조성물 (예컨대, 셈디시란 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 셈디시란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
셈디시란의 올리고뉴클레오티드 서열은 서열 UAUUAUAAAAAUAUCUUGCUUUUTT (서열번호 42)의 안티센스 가닥 및 서열 AAGCAAGAUAUUUUUAUAAUAN (서열번호 43)의 센스 가닥을 포함하는 RNA 이중체이다. 일부 양태에서, 셈디시란은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
세네르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 세네르센이다. 세네르센은 p53을 표적화하는, 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병 또는 만성 림프구성 백혈병의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 세네르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 세네르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 세네르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 세네르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 세네르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 세네르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
세네르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 CCCTGCTCCCCCCTGGCTCC (서열번호 44)이다. 일부 양태에서, 세네르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
코비톨리모드: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 코비톨리모드이다. 코비톨리모드는 톨-유사 9 수용체의 작용제인, 궤양성 대장염 또는 뇌 부종의 치료용 올리고데옥시리보뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 코비톨리모드 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 코비톨리모드 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 코비톨리모드 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 코비톨리모드를 포함하는 조성물 (예컨대, 코비톨리모드 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 코비톨리모드 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
코비톨리모드의 올리고뉴클레오티드 서열은 GGAACAGTTCGTCCATGGC (서열번호 45)이다. 일부 양태에서, 코비톨리모드는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
코보마르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 코보마르센이다. MRG-106 또는 M11667로서 또한 알려진 코보마르센은 miR-155를 표적화하는, 피부 T 세포 림프종, 성인 T-세포 백혈병-림프종, 만성 림프구성 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종 또는 근위축성 측색 경화증의 치료용 항-miRNA (항mir)이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 코보마르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 코보마르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 코보마르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 코보마르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 코보마르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 코보마르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다. 일부 양태에서, 코보마르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
NEXAGON™: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 CODA-001이다. NEXAGON™으로서 또한 알려진 CODA-001은 간극 연접을 표적화하는, 상처, 다리 궤양, 당뇨병성 족부 궤양 또는 각막 손상의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. NEXAGON™은 핵심 간극 연접 단백질 Cx43의 발현을 하향조절하는 자연적인 미변형된 올리고뉴클레오티드 (30-mer)이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 CODA-001 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 CODA-001 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 CODA-001 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 CODA-001을 포함하는 조성물 (예컨대, CODA-001 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, CODA-001 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
CODA-001의 올리고뉴클레오티드 서열은 GTAATTGCGGCAAGAAGAATTGTTTCTGTC (서열번호 46)이다. 일부 양태에서, CODA-001은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
코피라세르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 코피라세르센이다. IONIS-ENACRX 및 ION-827359로서 또한 알려진 코피라세르센은 ENaC를 표적화하는, 폐 질환, 만성 기관지염 또는 낭포성 섬유증의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 코피라세르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 코피라세르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 코피라세르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 코피라세르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 코피라세르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 코피라세르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
코피라세르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 CCCGATAGCTGGTUGU (서열번호 47)이다. 일부 양태에서, 코피라세르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
코스도시란: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 코스도시란이다. QPI-1007로서 또한 알려진 코스도시란은 카스파제 2 합성을 억제하는, 비동맥염성 전방 허혈성 시신경병증의 치료용 신경보호 siRNA이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 코스도시란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 코스도시란 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 코스도시란 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 코스도시란을 포함하는 조성물 (예컨대, 코스도시란 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 코스도시란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
코스도시란의 올리고뉴클레오티드 서열은 서열 GCCAGAAUGUGGAACUCCU (서열번호 48)의 안티센스 가닥 및 서열 AGGAGUUCCACAUUCUGGC (서열번호 49)의 센스 가닥을 포함하는 RNA 이중체이다. 일부 양태에서, 코스도시란은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
CPG-8954: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 CPG-8954이다. CPG-8954는 암 및 바이러스 감염의 치료용 CpG 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 CPG-8954 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 CPG-8954 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 CPG-8954 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 CPG-8954를 포함하는 조성물 (예컨대, CPG-8954 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, CPG-8954 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
CPG-8954의 올리고뉴클레오티드 서열은 GGGGGGGTGTCGCAGCAGGGG (서열번호 50)이다. 일부 양태에서, CPG-8954는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
쿠파비모드: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 쿠파비모드이다. AMG-0103으로서 또한 알려진 쿠파비모드는 통증, 예컨대, 만성 추간판성 요추 통증의 치료용 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 쿠파비모드 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 쿠파비모드 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 쿠파비모드 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 쿠파비모드를 포함하는 조성물 (예컨대, 쿠파비모드 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 쿠파비모드 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
쿠파비모드의 올리고뉴클레오티드 서열은 서열 GGAGGGAAATCCCTTCAAGG (서열번호 51) 및 CCTTGAAGGGATTTCCCTCC (서열번호 52)를 포함하는 이중 가닥 DNA이다. 일부 양태에서, 쿠파비모드는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
쿠스티르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 쿠스티르센이다. OGX-011 및 ISIS-112989로서 또한 알려진 쿠스티르센은 클루스테린을 표적화하는, 전이성 거세 저항성 전립선암의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 쿠스티르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 쿠스티르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 쿠스티르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 쿠스티르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 쿠스티르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 쿠스티르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
쿠스티르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 CAGCAGCAGAGTCTTCAUCAU (서열번호 53)이다. 일부 양태에서, 쿠스티르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
단바티르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 단바티르센이다. AZD 9150 및 ISIS-481464로서 또한 알려진 단바티르센은 방광암, 결장직장암, 두경부암, 악성 복수, 비-소세포 폐암, 췌장암, 고형 종양, 간암, 비-호지킨 림프종 또는 미만성 거대 B 세포 림프종의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이며, STAT3 전사 인자를 표적화한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 단바티르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 단바티르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 단바티르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 단바티르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 단바티르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 단바티르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
단바티르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 CUATTTGGATGTCAGC (서열번호 54)이다. 일부 양태에서, 단바티르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
다플루시란: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 다플루시란이다. 다플루시란은 항바이러스성 siRNA이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 다플루시란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 다플루시란 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 다플루시란 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 다플루시란을 포함하는 조성물 (예컨대, 다플루시란 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 다플루시란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
다플루시란의 올리고뉴클레오티드 서열은 서열 GUGGACUUCUCUCAAUUUUCU (서열번호 55)의 안티센스 가닥 및 서열 AGAAAAUUGAGAGAAGUCCAC (서열번호 56)의 센스 가닥을 포함하는 RNA 이중체이다. 일부 양태에서, 다플루시란은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
데피브로타이드 (DEFITELIO™): 일부 양태에서, 핵산 치료제는 데피브로타이드 (DEFITELIO™)이다. 다소바스(DASOVAS)™, 노라비드(NORAVID)™ 또는 프로시클라이드(PROCICLIDE)™로서 또한 알려진 데피브로타이드는 혈관신생 및 혈소판 응집 억제제로서 기능을 하는 헤파라나제 억제제이다. 데피브로타이드는 돼지의 장 점막으로부터 정제된 단일-가닥 올리고뉴클레오티드의 혼합물이다. 데피브로타이드는 정맥 폐쇄성 장애, 이식편-대-숙주 질환, 신경학적 장애, 혈전성 미세혈관병증, 심부 정맥 혈전증, 혈전증, 당뇨병성 신장병증 또는 다발성 골수종의 치료에 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 데피브로타이드 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 데피브로타이드 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 데피브로타이드 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 데피브로타이드를 포함하는 조성물 (예컨대, 데피브로타이드 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 데피브로타이드 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다. 일부 양태에서, 데피브로타이드는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
데마티르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 안티센스 올리고뉴클레오티드 데마티르센이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 데마티르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 데마티르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 데마티르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 데마티르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 데마티르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 데마티르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
데마티르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 GUUGCCUCCGGUUCUGAAGGUGUUC (서열번호 57)이다. 일부 양태에서, 데마티르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
도니달로르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 안티센스 올리고뉴클레오티드 도니달로르센이다. ISIS-721744로서 또한 알려진 도니달로르센은 COVID 2019 감염, 유전성 혈관부종 또는 급성 호흡기 질환의 치료에 사용될 수 있는 혈장 칼리크레인 억제제이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 도니달로르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 도니달로르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 도니달로르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 도니달로르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 도니달로르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 도니달로르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
도니달로르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 TGCAAGTCTCTTGGCAAACA (서열번호 58)이다. 일부 양태에서, 도니달로르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
드리사페르센 (KYNDRISA™): 일부 양태에서, 핵산 치료제는 드리사페르센 (KYNDRISA™)이다. GSK 2402968A로서 또한 알려진 드리사페르센은 디스트로핀을 코딩하는 mRNA를 표적화하는, 뒤센 근이영양증의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 드리사페르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 드리사페르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 드리사페르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 드리사페르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 드리사페르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 드리사페르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
드리사페르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 UCAAGGAAGAUGGCAUUUCU (서열번호 59)이다. 일부 양태에서, 드리사페르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
에디폴리지드: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 에디폴리지드이다. 에디폴리지드는 CDC2 키나제 억제제로서 기능을 하는 14 bp 디코이 DNA이며, 관상동맥 재협착증 또는 혈관 이식 폐색의 치료에 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 에디폴리지드 및 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 에디폴리지드 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 에디폴리지드 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 에디폴리지드를 포함하는 조성물 (예컨대, 에디폴리지드 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 에디폴리지드 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
에디폴리지드의 올리고뉴클레오티드 서열은 서열 CTAGATTTCCCGCG (서열번호 60) 및 GATCCGCGGGAAAT (서열번호 61)을 포함하는 이중 가닥 DNA이다. 일부 양태에서, 에디폴리지드는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
에갑티본 페골: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 에갑티본 페골이다. ARC1779로서 또한 알려진 에갑티본 페골은 VWF GP1BA를 표적화하는, 두개내 색전증, 대뇌 혈전색전증, 경동맥 협착증, 폰 빌레브란트 질환, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 혈전성 미세혈관병증, 혈전증 또는 급성 심근경색의 치료용 압타머이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 에갑티본 페골 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 에갑티본 페골 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 에갑티본 페골 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 에갑티본 페골을 포함하는 조성물 (예컨대, 에갑티본 페골 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 에갑티본 페골 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
에갑티본 페골의 올리고뉴클레오티드 서열은 GCGUGCAGUGCCUUCGGCCGTGCGGTGCCUCCGUCACGCT (서열번호 62)이다. 일부 양태에서, 에갑티본은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc 또는 PEG에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
EIF-4E: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 EIF-4E ASO이다. EIF-4E ASO는 본원에 참조로 원용된 US20140323543A1에 개시된 전립선암의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 EIF-4E ASO 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 EIF-4E ASO 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 EIF-4E ASO 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 EIF-4E ASO를 포함하는 조성물 (예컨대, EIF-4E ASO 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, EIF-4E ASO 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
EIF-4E ASO의 올리고뉴클레오티드 서열은 TGTTATATTCCTGGATCCTT (서열번호 63)이다. 일부 양태에서, EIF-4E는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
엘루포르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 엘루포르센이다. QR-010으로서 또한 알려진 엘루포르센은 Phe508del-CFTR RNA에 부분적으로 상보적인 올리고뉴클레오티드이다. QR-010으로서 또한 알려진 엘루포르센은 CFTR-인코딩된 mRNA를 복구하도록 설계된다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 엘루포르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 엘루포르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 엘루포르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 엘루포르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 엘루포르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 엘루포르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
엘루포르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 AUCAUAGGAAACACCAAAGAUGAUAUUUUCUUU (서열번호 64)이다. 일부 양태에서, 엘루포르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
에맙티캅 페골: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 에맙티캅 페골이다. NOX-E36으로서 또한 알려진 에맙티캅 페골은 CCL2를 표적화하는, 전신 홍반 루푸스 유형 2, 진성 당뇨병, 만성 염증 질환, 알부민뇨, 신장 장해의 치료용 압타머이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 에맙티캅 페골 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 에맙티캅 페골 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 에맙티캅 페골 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 에맙티캅 페골을 포함하는 조성물 (예컨대, 에맙티캅 페골 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 에맙티캅 페골 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
에맙티캅 페골의 올리고뉴클레오티드 서열은 GCACGUCCCUCACCGGUGCAAGUGAAGCCGUGGCUCUGCG (서열번호 65)이다. 일부 양태에서, 에맙티캅은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc 또는 PEG에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
에플론테르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 에플론테르센이다. ION-TTR-LRX 또는 AKCEA-TTR-LRX로서 또한 알려진 에플론테르센은 프리알부민 발현 억제제로서 기능을 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드이며, 아밀로이드증 또는 트랜스티레틴-관련 유전성 아밀로이드증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 에플론테르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 에플론테르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 에플론테르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 에플론테르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 에플론테르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 에플론테르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
에플론테르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 UCUUGGTTACATGAAAUCCC (서열번호 66)이다. 일부 양태에서, 에플론테르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
에테플리르센 (EXONDYS 51™): 일부 양태에서, 핵산 치료제는 에테플리르센 (EXONDYS 51™)이다. AVI-4658로서 또한 알려진 에테플리르센은 DMD 엑손 51을 표적화하는, 뒤센 근이영양증의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 에테플리르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 에테플리르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 에테플리르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 에테플리르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 에테플리르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 에테플리르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
에테플리르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 CTCCAACATCAAGGAAGATGGCATTTCTAG (서열번호 67)이다. 일부 양태에서, 에테플리르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
페소메르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 안티센스 올리고뉴클레오티드 페소메르센이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 페소메르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 페소메르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 페소메르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 페소메르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 페소메르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 페소메르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
페소메르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 ACGGCATTGGTGCACAGUUU (서열번호 68)이다. 일부 양태에서, 페소메르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
피투시란: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 피투시란이다. ALN-57213으로서 또한 알려진 피투시란은 SERPINC1을 표적화하는, 혈우병 A 및 B의 치료용 siRNA이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 피투시란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 피투시란 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 피투시란 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 피투시란을 포함하는 조성물 (예컨대, 피투시란 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 피투시란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
피투시란의 올리고뉴클레오티드 서열은 서열 UUGAAGUAAAUGGUGUUAACCAG (서열번호 69)의 안티센스 가닥 및 서열 GGUUAACACCAUUUACUUCAA (서열번호 70)의 센스 가닥을 포함하는 RNA 이중체이다. 일부 양태에서, 피투시란은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
포미비르센 (VITRAVENE™): 일부 양태에서, 핵산 치료제는 포미비르센 (VITRAVENE™)이다. 포미비르센은 사이토메갈로바이러스 mRNA를 표적화하는, 사이토메갈로바이러스-유도된 망막염 및 HIV 감염의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 포미비르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 포미비르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 포미비르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 포미비르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 포미비르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 포미비르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
포미비르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCG (서열번호 71)이다. 일부 양태에서, 포미비르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
가타파르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 가타파르센이다. 가타파르센은 BIRC5를 표적화하는, 급성 골수성 백혈병, 비-소세포 폐암 또는 전립선암의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 가타파르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 가타파르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 가타파르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 가타파르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 가타파르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 가타파르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
가타파르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 TGTGCTATTCTGTGAATT (서열번호 72)이다. 일부 양태에서, 가타파르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
기보시란 (GIVLAARI™): 일부 양태에서, 핵산 치료제는 기보시란 (GIVLAARI™)이다. 기보시란은 5-아미노레불리네이트 합성효소 (ALAS1)를 표적화하는, 급성 간성 포르피린증의 치료용 siRNA이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 기보시란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 기보시란 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 기보시란 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 기보시란을 포함하는 조성물 (예컨대, 기보시란 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 기보시란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
기보시란의 올리고뉴클레오티드 서열은 안티센스 AAUGAUGAGACACUCUUUCUGGU (서열번호 73) 센스 CAGAAAGAGUGUCUCAUCUUA (서열번호 74)이다. 일부 양태에서, 기보시란은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
GNKG-168: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 GNKG-168이다. CPG-685로서 또한 알려진 GNKG-168은 TLR9 작용제로서 기능을 하는 올리고뉴클레오티드이다. GNKG-168은 만성 림프구성 백혈병의 치료에 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 GNKG-168 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 GNKG-168 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 GNKG-168 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 GNKG-168을 포함하는 조성물 (예컨대, GNKG-168 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, GNKG-168 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
GNKG-168의 올리고뉴클레오티드 서열은 TCGTCGACGTCGTTCGTTCTC (서열번호 75)이다. 일부 양태에서, GNKG-168은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
골로디르센 (VYONDYS 53™): 일부 양태에서, 핵산 치료제는 골로디르센 (VYONDYS 53™)이다. SRP-4053 및 VYONDYS 53™으로서 또한 알려진 골로디르센은 DMD 엑손 53을 표적화하는, 스플라이싱 조정을 통해 뒤센 근이영양증을 치료하는 데 사용되는 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 골로디르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 골로디르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 골로디르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 골로디르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 골로디르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 골로디르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
골로디르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 GTTGCCTCCGGTTCTGAAGGTGTTC (서열번호 76)이다. 일부 양태에서, 골로디르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
GPI-2A: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 GPI-2A이다. GPI-2A는 인간 면역결핍바이러스 유형 1 캡시드의 발현을 억제하는, HIV의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 GPI-2A 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 GPI-2A 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 GPI-2A 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 GPI-2A를 포함하는 조성물 (예컨대, GPI-2A 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, GPI-2A 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
GPI-2A의 올리고뉴클레오티드 서열은 GGTTCTTTTGGTCCTTGTCT (서열번호 77)이다. 일부 양태에서, GPI-2A는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
GTI-2040: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 GTI-2040이다. LOR-2040으로서 또한 알려진 GTI-2040은 DNA 합성 억제제로서 기능을 하는, 신세포 암종의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. GTI-2040은 또한 급성 골수성 백혈병, 방광암, 유방암, 만성 골수성 백혈병, 결장직장암, 골수이형성 증후군, 비-소세포 폐암 또는 전립선암의 치료에 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 GTI-2040 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 GTI-2040 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 GTI-2040 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 GTI-2040을 포함하는 조성물 (예컨대, GTI-2040 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, GTI-2040 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
GTI-2040의 올리고뉴클레오티드 서열은 GGCTAAATCGCTCCACCAAG (서열번호 78)이다. 일부 양태에서, GTI-2040은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
GTI-2501: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 GTI-2501이다. GTI-2501은 리보뉴클레오시드-디포스페이트 환원효소 거대 서브유닛을 표적화함으로써 DNA 합성 억제제로서 기능을 하는 신세포 암종의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. GTI-2501은 또한 급성 골수성 백혈병, 방광암, 유방암, 만성 골수성 백혈병, 결장직장암, 골수이형성 증후군, 비-소세포 폐암 또는 전립선암의 치료에 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 GTI-2501 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 GTI-2501 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 GTI-2501 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 GTI-2501을 포함하는 조성물 (예컨대, GTI-2501 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, GTI-2501 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
GTI-2501의 올리고뉴클레오티드 서열은 CTCTAGCGTCTTAAAGCCGA (서열번호 79)이다. 일부 양태에서, GTI-2501은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
HBVAXPRO: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 HBVAXPRO이다. HBVAXPRO는 HBV를 표적화하는, B형 간염의 치료용 디코이이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 HBVAXPRO 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 HBVAXPRO 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 HBVAXPRO 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 HBVAXPRO를 포함하는 조성물 (예컨대, HBVAXPRO 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, HBVAXPRO 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다. 일부 양태에서, HBVAXPRO는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
IMT-504: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 IMT-504이다. IMT-504는 진성 당뇨병, 광견병, 유방암, 만성 림프구성 백혈병, B형 간염, 인플루엔자 바이러스 감염, 신경병증성 통증, 골다공증 또는 패혈증의 치료용 B 세포 면역자극 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 IMT-504 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 IMT-504 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 IMT-504 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 IMT-504를 포함하는 조성물 (예컨대, IMT-504 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, IMT-504 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
IMT-504의 올리고뉴클레오티드 서열은 TCATCATTTTGTCATTTTGTCATT (서열번호 80)이다. 일부 양태에서, IMT-504는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
인클리시란: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 인클리시란이다. ALN-60212로서 또한 알려진 인클리시란은 PCSK9를 표적화하는, 고콜레스테롤혈증의 치료용 siRNA이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 인클리시란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 인클리시란 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 인클리시란 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 인클리시란을 포함하는 조성물 (예컨대, 인클리시란 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 인클리시란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
인클리시란의 올리고뉴클레오티드 서열은 서열 CUAGACCUGUTUUGCUUUUGUN (서열번호 81)의 안티센스 가닥 및 서열 ACAAAAGCAAAACAGGUCUAGAA (서열번호 82)의 센스 가닥을 포함하는 RNA 이중체이다. 일부 양태에서, 인클리시란은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
이노테르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 이노테르센 (TEGSEDI™)이다. 이노테르센은 TTR을 표적화하는, 유전성 트랜스티레틴-매개된 아밀로이드증 또는 다발신경병증의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 이노테르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 이노테르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 이노테르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 이노테르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 이노테르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 이노테르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
이노테르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 UCUUGGTTACATGAAAUCCC (서열번호 83)이다. 일부 양태에서, 이노테르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
이메텔스타트: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 이메텔스타트이다. 이메텔스타트는 골수이형성 증후군, 골수섬유증, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 유방암, 본태 혈소판증가증(thrombocythaemia), 림프구증식성 장애, 비-소세포 폐암, 진성 적혈구증가증 또는 고형 종양의 치료용 텔로머라제 억제제 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 이메텔스타트 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 이메텔스타트 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 이메텔스타트 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 이메텔스타트를 포함하는 조성물 (예컨대, 이메텔스타트 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 이메텔스타트 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
이메텔스타트의 올리고뉴클레오티드 서열은 TAGGGTTAGACAA (서열번호 84)이다. 일부 양태에서, 이메텔스타트는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
IONIS-APO(a)-Rx: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 IONIS-APO(a)-Rx이다. IONIS-APO(a)-Rx는 아포지질단백질 A를 표적화하는, 높은 지질단백질 수준의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 IONIS-APO(a)-Rx 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 IONIS-APO(a)-Rx 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 IONIS-APO(a)-Rx 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 IONIS-APO(a)-Rx를 포함하는 조성물 (예컨대, IONIS-APO(a)-Rx 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, IONIS-APO(a)-Rx 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다. 일부 양태에서, IONIS-APO(a)-Rx는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
IONIS-C9Rx: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 IONIS-C9Rx이다. IONIS-C9Rx는 C9ORF72를 표적화하는, ALS의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 IONIS-C9Rx 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 IONIS-C9Rx 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 IONIS-C9Rx 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 IONIS-C9Rx를 포함하는 조성물 (예컨대, IONIS-C9Rx 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, IONIS-C9Rx 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다. 일부 양태에서, IONIS-C9Rx는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
IONIS-DNM2-2.5Rx: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 IONIS-DNM2-2.5Rx이다. IONIS-DNM2-2.5Rx는 DNM2를 표적화하는, 중심핵 근병증의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 IONIS-DNM2-2.5Rx 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 IONIS-DNM2-2.5Rx 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 IONIS-DNM2-2.5Rx 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 IONIS-DNM2-2.5Rx를 포함하는 조성물 (예컨대, IONIS-DNM2-2.5Rx 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, IONIS-DNM2-2.5Rx 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다. 일부 양태에서, IONIS-DNM2-2.5Rx는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
IONIS-FXIRx: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 IONIS-FXIRx이다. IONIS-FXIRx는 인자 XI을 표적화하는, 인공 슬관절 전치환술의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 IONIS-FXIRx 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 특이적인 일 양태에서, 본 개시내용은 IONIS-FXIRx 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 특이적인 일 양태에서, 본 개시내용은 IONIS-FXIRx 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 IONIS-FXIRx를 포함하는 조성물 (예컨대, IONIS-FXIRx 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, IONIS-FXIRx 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다. 일부 양태에서, IONIS-FXIRx는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
IONIS-GCGRRx: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 IONIS-GCGRRx이다. IONIS-GCGRRx는 글루카곤 수용체를 표적화하는, 유형 2 당뇨병의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 IONIS-GCGRRx 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 IONIS-GCGRRx 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 IONIS-GCGRRx 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 IONIS-GCGRRx를 포함하는 조성물 (예컨대, IONIS-GCGRRx 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, IONIS-GCGRRx 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다. 일부 양태에서, IONIS-GCGRRx는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
IONIS-MAPTRx: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 IONIS-MAPTRx이다. IONIS-MAPTRx는 MAPT를 표적화하는, 알츠하이머 질환의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 IONIS-MAPTRx 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 특이적인 일 양태에서, 본 개시내용은 IONIS-MAPTRx 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 특이적인 일 양태에서, 본 개시내용은 IONIS-MAPTRx 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 IONIS-MAPTRx를 포함하는 조성물 (예컨대, IONIS-MAPTRx 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, IONIS-MAPTRx 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다. 일부 양태에서, IONIS-MAPTRx는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
IONIS-TTRRx: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 IONIS-TTRRx이다. IONIS-TTRRx는 트랜스티레틴을 표적화하는, 가족성 아밀로이드 다발신경병증 (FAP)의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 IONIS-TTRRx 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 IONIS-TTRRx 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 IONIS-TTRRx 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 IONIS-TTRRx를 포함하는 조성물 (예컨대, IONIS-TTRRx 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, IONIS-TTRRx 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다. 일부 양태에서, IONIS-TTRRx는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
ISIS EIF4E Rx: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 ISIS EIF4E Rx이다. ISIS EIF4E Rx는 eIF-4E를 표적화하는, 거세-저항성 전립선암의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 ISIS EIF4E Rx 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 ISIS EIF4E Rx 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 ISIS EIF4E Rx 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 ISIS EIF4E Rx를 포함하는 조성물 (예컨대, ISIS EIF4E Rx 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, ISIS EIF4E Rx 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다. 일부 양태에서, ISIS EIF4E Rx는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
ISIS-104838, ISIS-1082, ISIS-2503, ISIS-333611, ISIS-113715, ISIS-426115, ISIS-449884, ISIS-463588, ISIS-5132, ISIS-702843, 및 ISIS-757456: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 ISIS-104838, ISIS-1082, ISIS-2503, ISIS-333611, ISIS-113715, ISIS-426115, ISIS-449884, ISIS-463588, ISIS-5132, ISIS-702843 또는 ISIS-757456이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 ISIS-104838, ISIS-1082, ISIS-2503, ISIS-333611, ISIS-113715, ISIS-426115, ISIS-449884, ISIS-463588, ISIS-5132, ISIS-702843 또는 ISIS-757456 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 ISIS-104838, ISIS-1082, ISIS-2503, ISIS-333611, ISIS-113715, ISIS-426115, ISIS-449884, ISIS-463588, ISIS-5132, ISIS-702843 또는 ISIS-757456 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 ISIS-104838, ISIS-1082, ISIS-2503, ISIS-333611, ISIS-113715, ISIS-426115, ISIS-449884, ISIS-463588, ISIS-5132, ISIS-702843 또는 ISIS-757456 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 ISIS-104838, ISIS-1082, ISI-2503, ISIS-333611, ISIS-113715, ISIS-426115, ISIS-449884, ISIS-463588, ISIS-5132, ISIS-702843 또는 ISIS-757456을 포함하는 조성물 (예컨대, ISIS-104838, ISIS-1082, ISI-2503, ISIS-333611, ISIS-113715, ISIS-426115, ISIS-449884, ISIS-463588, ISIS-5132, ISIS-702843 또는 ISIS-757456 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, ISIS-104838, ISIS-1082, ISI-2503, ISIS-333611, ISIS-113715, ISIS-426115, ISIS-449884, ISIS-463588, ISIS-5132, ISIS-702843 또는 ISIS-757456 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다. 일부 양태에서, ISIS-104838, ISIS-1082, ISI-2503, ISIS-333611, ISIS-113715, ISIS-426115, ISIS-449884, ISIS-463588, ISIS-5132, ISIS-702843 또는 ISIS-757456은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
라데미르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 라데미르센이다. 라데미르센은 miR-21을 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 라데미르센은 알포트 증후군을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 라데미르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 라데미르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 라데미르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 라데미르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 라데미르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 라데미르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
라데미르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 ACATCAGTCTGAUAAGCTA (서열번호 85)이다. 일부 양태에서, 라데미르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
렉사프테피드 페골: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 렉사프테피드 페골이다. NOX-H94로서 또한 알려진 렉사프테피드 페골은 헵시딘을 표적화하는, 빈혈, 말기 신장 질환, 만성 질환의 빈혈, 만성 질환 또는 염증의 치료용 압타머이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 렉사프테피드 페골 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 렉사프테피드 페골 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 렉사프테피드 페골 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 렉사프테피드 페골을 포함하는 조성물 (예컨대, 렉사프테피드 페골 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 렉사프테피드 페골 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
렉사프테피드 페골의 올리고뉴클레오티드 서열은 GCGCCGUAUGGGAUUAAGUAAAUGAGGAGUUGGAGGAAGGGCGC (서열번호 86)이다. 일부 양태에서, 렉사프테피드는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc 또는 PEG에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
리테니모드: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 리테니모드이다. 리테니모드는 TLR9 작용제로 기능을 하는 26-mer 변형된 올리고데옥시뉴클레오티드 (ODN)이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 리테니모드 및 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 리테니모드 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 리테니모드 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 리테니모드를 포함하는 조성물 (예컨대, 리테니모드 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 본원에 개시된 리테니모드 및 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
리테니모드의 올리고뉴클레오티드 서열은 TAAACGTTATAACGTTATGACGTCAT (서열번호 87)이다. 일부 양태에서, 리테니모드는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
루마시란: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 루마시란이다. 루마시란은 HAO1을 표적화하는, 원발성 고옥살산뇨증 유형 1의 치료용 siRNA이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 루마시란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 루마시란 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 루마시란 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 루마시란을 포함하는 조성물 (예컨대, 루마시란 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 루마시란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
루마시란의 올리고뉴클레오티드 서열은 서열 GACUUUCAUCCUGGAAAUAUA (서열번호 88)의 안티센스 가닥 및 서열 UAUAUUUCCAGGAUGAAAGUCCA (서열번호 89)의 센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 RNA (dsRNA)이다. 일부 양태에서, 루마시란은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
미포메르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 미포메르센 (키남로™)이다. 미포메르센은 APOB를 표적화하는, 가족성 고콜레스테롤혈증의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 미포메르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 미포메르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 미포메르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 미포메르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 미포메르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 미포메르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
미포메르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 GCCUCAGTCTGCTTCGCACC (서열번호 90)이다. 일부 양태에서, 미포메르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
미라비르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 미라비르센이다. SPC3649로서 또한 알려진 미라비르센은 miRNA-122를 표적화하는, 만성 C형 간염 (CHC) 감염의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 미라비르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 미라비르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 미라비르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 미라비르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 미라비르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 미라비르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
미라비르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 CCATTGTCACACTCC (서열번호 91)이다. 일부 양태에서, 미라스비르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
몽게르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 몽게르센이다. GED-0301로서 또한 알려진 몽게르센은 SMAD7을 표적화하는, 크론병의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 몽게르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 몽게르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 몽게르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 몽게르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 몽게르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 몽게르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
몽게르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 GTCGCCCCTTCTCCCCGCAGC (서열번호 92)이다. 일부 양태에서, 몽게르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
MTL-CEBPA: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 MTL-CEBPA이다. MTL-CEBPA는 RNA 활성화 메커니즘을 이용하여 C/EBP-α 단백질을 정상 수준으로 회복시킴으로써 골수성 세포의 면역 억제를 감소시키도록 설계된 작은 활성화 RNA (saRNA)이다. MTL-CEBPA는 간암, 고형 종양, 결장직장암, 간세포 암종 또는 간 장애의 치료에 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 MTL-CEBPA 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 MTL-CEBPA 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 MTL-CEBPA 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 MTL-CEBPA를 포함하는 조성물 (예컨대, MTL-CEBPA 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, MTL-CEBPA 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다. 예컨대, Setten 등 (2018) "Development of MTL-CEBPA: Small Activating RNA Drug for Hepatocellular Carcinoma" Curr. Pharm. Biotechnol. 19(8):611-621 참고. 일부 양태에서, MTL-CEBPA는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
ND-L02-s0201: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 ND-L02-s0201이다. BMS-986263으로서 또한 알려진 ND-L02-s0201은 HSP47을 표적화하는, 광범위한 간 섬유증의 치료용 siRNA이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 ND-L02-s0201 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 ND-L02-s0201 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 ND-L02-s0201 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 ND-L02-s0201을 포함하는 조성물 (예컨대, ND-L02-s0201 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, ND-L02-s0201 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다. 일부 양태에서, ND-L02-s0201은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
네도시란: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 네도시란이다. 네도시란은 LDHA를 표적화하는, 원발성 고옥살산뇨증의 치료용 siRNA이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 네도시란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 네도시란 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 네도시란 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 네도시란을 포함하는 조성물 (예컨대, 네도시란 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 네도시란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
네도시란의 올리고뉴클레오티드 서열은 서열 UCAGAUAAAAAGGACAACAUGG (서열번호 93)의 안티센스 가닥 및 서열 AUGUUGUCCUUUUUAUCUGAGCAGCCGAAAGGCUGC (서열번호 94)의 센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 RNA (dsRNA)이다. 일부 양태에서, 네도시란은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
누시네르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 누시네르센 (SPINRAZA™)이다. 누시네르센은 운동 뉴런의 생존(Survival of Motor Neuron) 2 (SMN2)의 엑손 7 스플라이싱 조절자를 표적화하는, 영아-발병 척수성 근위축증의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드 (스플라이스 조절자)이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 누시네르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 누시네르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 누시네르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 누시네르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 누시네르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 누시네르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
누시네르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 TCACCTTTATAATGCTGG (서열번호 95)이다. 일부 양태에서, 누시네르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
오블리메르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 오블리메르센 (GENASENSE™)이다. 오블리메르센은 Bcl-2를 표적화하는, 흑색종의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 오블리메르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 오블리메르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 오블리메르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 오블리메르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 오블리메르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 오블리메르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
오블리메르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 TCTCCCAGCGTGCGCCAT (서열번호 96)이다. 일부 양태에서, 오블리메르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
올라프테세드 페골: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 올라프테세드 페골이다. NOX-A12로서 또한 알려진 올라프테세드 페골은 CXCL12를 표적화하는, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 조혈 줄기 세포 이식, 자가유래 줄기 세포 이식, 교모세포종, 전이성 결장직장암 또는 전이성 췌장암의 치료용 압타머이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 올라프테세드 페골 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 올라프테세드 페골 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 특이적인 일 양태에서, 본 개시내용은 올라프테세드 페골 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 올라프테세드 페골을 포함하는 조성물 (예컨대, 올라프테세드 페골 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질병 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 올라프테세드 페골 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
올라프테세드 페골의 올리고뉴클레오티드 서열은 GCGUGGUGUGAUCUAGAUGUAUUGGCUGAUCCUAGUCAGGUACGC (서열번호 97)이다. 일부 양태에서, 올라프테세드는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc 또는 PEG에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
올파시란: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 올파시란이다. 올파시란은 지질단백질(a) (Lp(a))을 표적화하는, 심혈관 장애의 치료용 siRNA이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 올파시란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 올파시란 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 올파시란 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 올파시란을 포함하는 조성물 (예컨대, 올파시란 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 올파시란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
올파시란의 올리고뉴클레오티드 서열은 서열 CAGCCCCUUAUUGUUAUACGA (서열번호 98)의 안티센스 가닥 및 서열 UCGUAUAACAAUAAGGGGCUG (서열번호 99)의 센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 RNA (dsRNA)이다. 일부 양태에서, 올파시란은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
파티시란: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 파티시란 (ONPATTRO™)이다. 파티시란은 트랜스티레틴을 표적화하는, 유전성 트랜스티레틴-매개된 아밀로이드증 및 신경병증의 치료용 siRNA이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 파티시란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 파티시란 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 파티시란 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 파티시란을 포함하는 조성물 (예컨대, 파티시란 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 파티시란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
파티시란의 올리고뉴클레오티드 서열은 서열 GUAACCAAGAGUAUUCCAUTT (서열번호 100)의 안티센스 가닥 및 서열 AUGGAAUACUCUUGGUUACTT (서열번호 101)의 센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 RNA (dsRNA)이다. 일부 양태에서, 파티시란은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
페갑타닙: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 페갑타닙 (MACUGEN™)이다. 페갑타닙은 VEGF를 표적화하는, 습성 황반 변성 신생혈관 연령-관련 황반 변성의 치료용 압타머이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 페갑타닙 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 페갑타닙 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 페갑타닙 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 페갑타닙을 포함하는 조성물 (예컨대, 페갑타닙 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 페갑타닙 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
페갑타닙의 올리고뉴클레오티드 서열은 CGGAAUCAGUGAAUGCUUAUACAUCCGT (서열번호 102)이다. 일부 양태에서, 페갑타닙은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc 또는 PEG에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
페그플레라닙: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 페그플레라닙 (FOVISTA™)이다. 페그플레라닙은 PDGF-B를 표적화하는, 황반하 신생혈관 연령-관련 황반 변성의 치료용 압타머이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 페그플레라닙 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 페그플레라닙 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 페그플레라닙 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 페그플레라닙을 포함하는 조성물 (예컨대, 페그플레라닙 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 페그플레라닙 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
페그플레라닙의 올리고뉴클레오티드 서열은 CAGGCUACGCGTAGAGCAUCATGATCCUGT (서열번호 103)이다. 일부 양태에서, 페그플레라닙은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc 또는 PEG에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
펠라카르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 펠라카르센이다. IONIC-APO(a)-LRX 및 ISIS-681257로서 또한 알려진 펠라카르센은 아포지질단백질 A를 표적화하는, 고지질단백혈증의 치료제인 안티센스 올리고뉴클레오티드 형태이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 펠라카르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 펠라카르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 펠라카르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 펠라카르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 펠라카르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 펠라카르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
펠라카르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 TGCTCCGTTGGTGCTTGTTC (서열번호 104)이다. 일부 양태에서, 펠라카르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
프렉시게베르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 프렉시게베르센이다. 프렉시게베르센은 GRB2를 표적화하는, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 만성 골수성 백혈병, 전구 세포 림프아구성 백혈병-림프종, 결장직장암, 두경부암, 림프종, 고형 종양, 갑상선암 또는 유방암의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 프렉시게베르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 프렉시게베르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 프렉시게베르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 프렉시게베르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 프렉시게베르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 프렉시게베르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
프렉시게베르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 ATATTTGGCGATGGCTTC (서열번호 105)이다. 일부 양태에서, 프렉시게베르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
라다비르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 라다비르센이다. AVI-7100으로서 또한 알려진 라다비르센은 인플루엔자 A 바이러스 감염의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 라다비르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 라다비르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 라다비르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 라다비르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 라다비르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 라다비르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
라다비르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 CTCCAACATCAAGGAAGATGGCATTTCTAG (서열번호 106)이다. 일부 양태에서, 라다비르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
렘라르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 렘라르센이다. 렘라르센은 피부 섬유증의 치료용 miRNA 모방체이다. 렘라르센은 miR-29를 모방한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 렘라르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 렘라르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 렘라르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 렘라르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 렘라르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 렘라르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
렘라르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 서열 UAGCACCAUUUGAAAUCAGUGUUUU (서열번호 107)의 안티센스 가닥 및 서열 AACACUGUUUACAAAUGGUCCUA (서열번호 108)의 센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 RNA (dsRNA)이다. 일부 양태에서, 렘라르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
레나디르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 레나디르센이다. 레나페르센으로서 또한 알려진 레나디르센은 디스트로핀의 발현을 자극함으로써 기능하는, 뒤센 근이영양증의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 레나디르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 레나디르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 레나디르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 레나디르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 레나디르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 레나디르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
레나디르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 CCUACCGUAACCCGUCGC (서열번호 109)이다. 일부 양태에서, 레나디르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
Resten-MP™: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 Resten-MP™이다. AVI-4126으로서 또한 알려진 Resten-MP™는 c-myc를 표적화하는, 데 노보 원관상동맥(de novo native coronary artery) 병변의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 Resten-MP 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 Resten-MP 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 Resten-MP 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 Resten-MP를 포함하는 조성물 (예컨대, Resten-MP 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, Resten-MP 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
AVI-4126의 올리고뉴클레오티드 서열은 ACGTTGAGGGGCATCGTCGC (서열번호 110)이다. 일부 양태에서, AVI-4126은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
레부시란: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 레부시란이다. AD-51547로서 또한 알려진 레부시란은 TTR을 표적화하는, 유전성 아밀로이드증의 치료용 siRNA이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 레부시란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 레부시란 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 레부시란 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 레부시란을 포함하는 조성물 (예컨대, 레부시란 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 레부시란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
레부시란의 올리고뉴클레오티드 서열은 서열 UGGGAUUUCAUGUAACCAAGA (서열번호 111)의 안티센스 가닥 및 서열 UCUUGGUUACAUGAAAUCCCAUC (서열번호 112)의 센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 RNA (dsRNA)이다. 일부 양태에서, 레부시란은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
RG-012: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 RG-012이다. RG-012는 miR-21을 표적화하는, 아포트 증후군의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드 항mir이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 RG-012 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 RG-012 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 RG-012 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 RG-012를 포함하는 조성물 (예컨대, RG-012 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, RG-012 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다. 일부 양태에서, RG-012는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
RGLS-4326: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 RGLS-4326이다. RGLS-4326은 miR-17을 표적화하는, 상염색체 우성 다낭성 신장 질환의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드 antimir이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 RGLS 4326 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 RGLS-4326 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 RGLS-4326 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 RGLS-4326을 포함하는 조성물 (예컨대, RGLS-4326 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, RGLS-4326 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
RGLS-4326의 올리고뉴클레오티드 서열은 AGCACUUUG (서열번호 113)이다. 일부 양태에서, RGLS-4326은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
리미고르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 리미고르센이다. 리미고르센은 기능적 디스트로핀의 합성을 촉진하는, 뒤센 근이영양증의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 리미고르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 리미고르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 리미고르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 리미고르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 리미고르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 리미고르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
리미고르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 UCAGCUUCUGUUAGCCACUG (서열번호 114)이다. 일부 양태에서, 리미고르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
로소미드나르: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 로소미드나르이다. PNT-100으로서 또한 알려진 로소미드나르는 미만성 거대 B 세포 림프종, 리히터 증후군, 비-호지킨 림프종 또는 고형 종양의 치료에 사용될 수 있는, 아폽토시스 조절제 Bcl2의 올리고뉴클레오티드 억제제이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 로소미드나르 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 로소미드나르 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 로소미드나르 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 로소미드나르를 포함하는 조성물 (예컨대, 로소미드나르 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 로소미드나르 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
로소미드나르의 올리고뉴클레오티드 서열은 CACGCACGCGCATCCCCGCCCGTG (서열번호 115)이다. 일부 양태에서, 로소미드나르는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
SB010: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 SB010이다. SB010은 GATA-3를 표적화하는, 경증 알레르기성 천식의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 SB010 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 SB010 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 SB010 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 SB010을 포함하는 조성물 (예컨대, SB010 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, SB010 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다. 예컨대, clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01743768 참고. 일부 양태에서, SB-10은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
SLN124: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 SLN124이다. SLN124는 TMPRSS6을 표적화하는, β-지중해빈혈의 치료용 siRNA이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 SLN124 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 SLN124 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 SLN124 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 SLN124를 포함하는 조성물 (예컨대, SLN124 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, SLN124 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다. Altamura 등 (2019) "SLN124, a GalNAc-siRNA Conjugate Targeting TMPRSS6, Efficiently Prevents Iron Overload in Hereditary Haemochromatosis Type 1" Hemanshere 3(6):e301 참고. 일부 양태에서, SLN124는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
SRP-5051: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 SRP-5051이다. SRP-5051은 DMD 엑손 51을 표적화하는, 뒤센 근이영양증의 치료용 PPMO 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. SRP-5051은 엑손 51 스키핑을 할 수 있는 동일한 집단을 표적화하지만, 화합물이 "충전"되어 있어, 세포-침투 능력이 증가함을 의미한다는 점에서 차세대 에테플러센이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 SRP-5051 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 SRP-5051 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 SRP-5051 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 SRP-5051을 포함하는 조성물 (예컨대, SRP-5051 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, SRP-5051 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다. 일부 양태에서, SRP-5051은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
수보디르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 수보디르센이다. WVE-210201로서 또한 알려진 수보디르센은 DMD 엑손 51을 표적화하는, 뒤센 근이영양증의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 수보디르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 수보디르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 수보디르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 수보디르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 수보디르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 수보디르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
수보디르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 UCAAGGAAGAUGGCAUUUCU (서열번호 116)이다. 일부 양태에서, 수보디르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
테마비르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 테마비르센이다. RG-101 및 RG-2459로서 또한 알려진 테마비르센은 C형 간염 바이러스를 표적화하는 항바이러스 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 테마비르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 테마비르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 테마비르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 테마비르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 테마비르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 테마비르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
테마비르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 ACACCAUTGUCACACTCCA (서열번호 117)이다. 일부 양태에서, 테마비르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
테프라시란: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 테프라시란이다. QPI-1002로서 또한 알려진 테프라시란은 종양 억제 단백질 p53의 siRNA 억제제이다. 테프라시란은 급성 신장 손상 또는 지연된 이식편 기능의 치료에 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 테프라시란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 테프라시란 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 테프라시란 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 테프라시란을 포함하는 조성물 (예컨대, 테프라시란 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 테프라시란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
테프라시란의 올리고뉴클레오티드 서열은 서열 UGAAGGGUGAAAUAUUCUC (서열번호 118)의 안티센스 가닥 및 서열 GAGAAUAUUUCACCCUUCA (서열번호 119)의 센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 RNA (dsRNA)이다. 일부 양태에서, 테프라시란은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
티바니시란: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 티바니시란 (SYLENTIS™)이다. SYL-1001로서 또한 알려진 티바니시란은 일시적 수용체 전위 바닐로이드-1 (TRPV1) 채널 패밀리를 표적화하는 siRNA이다. 티바니시란은 안구 통증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 티바니시란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 티바니시란 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 티바니시란 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 티바니시란을 포함하는 조성물 (예컨대, 티바니시란 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 티바니시란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
티바니시란의 올리고뉴클레오티드 서열은 서열 AAGCGCAUCUUCUACUUCA (서열번호 120)의 안티센스 가닥 및 서열 UGAAGUAGAAGAUGCGCUU (서열번호 121)의 센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 RNA (dsRNA)이다. 일부 양태에서, 티바니시란은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
토페르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 토페르센이다. IONIS-SOD1Rx 및 BIIB-067로서 또한 알려진 토페르센은 SOD1을 표적화하는, 근위축성 측색경화증 (ALS)의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 토페르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 토페르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 토페르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 토페르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 토페르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 토페르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
토페르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 CAGGATACATTTCTACAGCU (서열번호 122)이다. 일부 양태에서, 토페르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
토미네르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 토미네르센이다. IONIS-HTTRx, RG-6042 및 ISIS-443139로서 또한 알려진 토미네르센은 HTT를 표적화하는, 헌팅턴 질환의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 토미네르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 토미네르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 토미네르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 토미네르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 토미네르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 토미네르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
토미네르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 CUCAGTAACATTGACACCAC (서열번호 123)이다. 일부 양태에서, 토미네르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
트라베데르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 트라베데르센이다. AP-12009 및 A-12009로서 또한 알려진 트라베데르센은 형질전환 성장 인자 베타 2의 억제제인 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 트라베데르센은 교모세포종, 악성 흑색종, 췌장암, COVID 2019 감염, COVID-19 폐렴, 난소암, 결장직장암 또는 역형성 성상세포종을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 트라베데르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 트라베데르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 트라베데르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 트라베데르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 트라베데르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 트라베데르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
트라베데르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 CGGCATGTCTATTTTGTA (서열번호 124)이다. 일부 양태에서, 트라베데르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
트레코비르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 트레코비르센이다. 트레코비르센은 GAG를 표적화하는, AIDS의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 트레코비르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 트레코비르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 트레코비르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 트레코비르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 트레코비르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 트레코비르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
트레코비르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 TCTTCCTCTCTCTACCCACGCTCTC (서열번호 125)이다. 일부 양태에서, 트레코비르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
비두톨리모드: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 비두톨리모드이다. CMP-001로서 또한 알려진 비두톨리모드는 악성 흑색종, 두경부암, 림프종, 고형 종양, 편평 세포암, 결장직장암, 비-소세포 폐암, 알레르기성 천식, 아토피성 피부염, B형 간염, 사계절 알레르기성 비염 또는 계절성 알레르기성 비염의 치료용 면역자극 올리고뉴클레오티드이다. 비두톨리모드는 TLR9 작용제이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 비두톨리모드 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 비두톨리모드 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 비두톨리모드 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 비두톨리모드를 포함하는 조성물 (예컨대, 비두톨리모드 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 비두톨리모드 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
비두톨리모드의 올리고뉴클레오티드 서열은 GGGGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGGGG (서열번호 126)이다. 일부 양태에서, 비두톨리모드는 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
빌톨라르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 빌톨라르센 (VILTEPSO™)이다. 빌톨라르센은 DMD 엑손 53을 표적화하는, 뒤센 근이영양증의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 빌톨라르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 빌톨라르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 빌톨라르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 빌톨라르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 빌톨라르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 빌톨라르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
빌톨라르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 CCTCCGGTTCTGAAGGTGTTC (서열번호 127)이다. 일부 양태에서, 빌톨라르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
볼라네소르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 볼라네소르센 (WAYLIVRA™)이다. ISIS-304801로서 또한 알려진 볼라네소르센은 ApoC-III를 표적화하는, 고중성지방혈증, 가족성 킬로미크론혈증 증후군 또는 가족성 부분 지방이영양증의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 볼라네소르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 볼라네소르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 볼라네소르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 볼라네소르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 볼라네소르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 볼라네소르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
볼라네소르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 AGCUUCTTGTCCAGCUUUAU (서열번호 128)이다. 일부 양태에서, 볼라네소르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
부파노르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 부파노르센이다. IONIS-ANGPTL3-LRx, AKCEA-ANGPTL3-LRx 및 ISIS-703802로서 또한 알려진 부파노르센은 심혈관 질환의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드 접합체 (GalNAc3)이고, 트리글리세리드 및 콜레스테롤 수준을 감소시키며, 이는 안지오포이에틴-유사 3 (ANGPTL3)을 표적화한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 부파노르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 부파노르센 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 부파노르센 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 부파노르센을 포함하는 조성물 (예컨대, 부파노르센 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 부파노르센 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
부파노르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 GGACATTGCCAGTAATCGCA (서열번호 129)이다. 일부 양태에서, 부파노르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
부트리시란: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 부트리시란이다. ALN-TTRsc02 및 ALN-65492로서 또한 알려진 부트리시란은 TTR을 표적화하는, 유전성 아밀로이드증의 치료용 siRNA이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 부트리시란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 부트리시란 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 부트리시란 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 부트리시란을 포함하는 조성물 (예컨대, 부트리시란 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 부트리시란 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
부트리시란의 올리고뉴클레오티드 서열은 서열 UGGGAUUUCAUGUAACCAAGA (서열번호 130)의 안티센스 가닥 및 서열 UCUUGGUUACAUGAAAUCCCAUC (서열번호 131)의 센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 RNA (dsRNA)이다. 일부 양태에서, 부트리시란은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
로바네르센/렉사네르센: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 WVE-120101 (로바네르센, WV-1092로서 또한 알려짐) 또는 WVE-120102 (렉사네르센, WV-2603으로서 또한 알려짐)이다. WVE-120101 및 WVE-120102는 돌연변이 HTT를 표적화하는, 헌팅턴 질환의 치료용 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. WVE-120101 및 WVE-120102는 HTT 유전자의 돌연변이 mRNA 카피를 방해한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 WVE-120101 또는 WVE-120102 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 WVE-120101 또는 WVE-120102 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 WVE-120101 또는 WVE-120102 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 WVE-120101 또는 WVE-120102를 포함하는 조성물 (예컨대, WVE-120101 또는 WVE-120102 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, WVE-120101 또는 WVE-120102 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
WVE-120101 (로바네르센)의 올리고뉴클레오티드 서열은 GGCACAAGGGCACAGACUUC (서열번호 132)이다. 일부 양태에서, 로바네르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
WVE-120102 (렉사네르센)의 올리고뉴클레오티드 서열은 GUGCACACAGTAGATGAGGG (서열번호 133)이다. 일부 양태에서, 렉사네르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
세파다쿠르센 (CIVI 008): 일부 양태에서, 핵산 치료제는 CIVI 008 (경구 세파다쿠르센)이다 (도 3 참고). CIVI 008의 올리고뉴클레오티드 서열은 AATGCTACAAAACCCA (서열번호 134)이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 CIVI 008 (경구 세파다쿠르센) 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 CIVI 008 (경구 세파다쿠르센) 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 CIVI 008 (경구 세파다쿠르센) 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다. 본 개시내용은 또한 본원에 개시된 CIVI 008 (경구 세파다쿠르센)을 포함하는 조성물 (예컨대, CIVI 008 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, CIVI 008 (경구 세파다쿠르센) 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 조성물은 트리안테나리(triantennary) GalNAc 모이어티가 없는 세파다쿠르센을 포함한다. 따라서, 일부 양태에서, 본 개시내용의 CIVI 008 경구 조성물은 4'-C-메틸렌 아데노실릴-(3'>5' O,O포스포로티오일)-2'-O,4'-C-메틸렌 티미딜릴-(3'>5' O,O-포스포로티오일)-2'-데옥시구아노실릴-(3'>5' O,O-포스포로티오일)-2'-데옥시시티디닐릴-(3'>5' O,O포스포로티오일)-2'-데옥시티미딜릴-(3'>5' O,O-포스포로티오일)-2'-데옥시아데노실릴-(3'>5' O,O-포스포로티오일)-2'-데옥시시티디닐릴-(3'>5' O,O-포스포로티오일)-2'-데옥시아데노실릴-(3'>5' O,O-포스포로티오일)-2'-데옥시아데노실릴-(3'>5' O,O포스포로티오일)-2'-데옥시아데노실릴-(3'>5' O,O-포스포로티오일)-2'-데옥시아데노실릴-(3'>5'O,O-포스포로티오일)-2'-데옥시시티디닐릴-(3'>5' O,O-포스포로티오일)-2'-O,4' C 메틸렌(5-메틸-시티디닐릴)-(3'>5' O,O-포스포로티오일)-2'-O,4'-C-메틸렌(5-메틸-시티디닐릴)-(3'>5' O,O-포스포로티오일)-2'-O,4'-C-메틸렌 아데노실릴 헥사데카 소듐 염을 포함한다. 일부 양태에서, 헥사데카 소듐 염 대신에, 조성물은 다른 염 (예컨대, 포타슘 염, 소듐/포타슘 염 등), 수화물, 용매화물, 알코올레이트, 또는 이의 조합이다.
세파다쿠르센의 올리고뉴클레오티드 서열은 AATGCTACAAAACCCA (서열번호 134)이다. 그 전체가 본원에 참조로 원용되는 미국 미국 출원 번호 17/547,879 및 국제 출원 번호 PCT/US21/62831 참고. 일부 양태에서, 세파다쿠르센은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
일부 양태에서, CIVI 008 (경구 세파다쿠르센)은 PCSK9의 비정상적인 발현 수준 및/또는 활성에 의해 유발된 질환 또는 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 CIVI 008을 포함하는 본원에 개시된 경구 약학적 조성물의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 PCSK9의 비정상적인 발현 수준 및/또는 활성에 의해 유발된 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 약학적 조성물의 투여는 대상체에서 혈청 PCSK9의 수준을 감소시키고/시키거나, 혈청 LDL 콜레스테롤의 수준을 감소시킨다. 일부 양태에서, 질환 또는 병태는 죽상동맥경화증, 고콜레스테롤혈증 (예컨대, 가족성 고콜레스테롤혈증 또는 스타틴 저항성 고콜레스테롤혈증), HDL/LDL 콜레스테롤 불균형, 이상지질혈증 (예컨대, 가족성 고지혈증 (FCHL) 또는 후천성 고지혈증), 관상 동맥 질환 (CAD) 및 관상동맥 심장 질환 (CHD)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 따라서, 본 개시내용은 CIVI 008 및 경구 전달제, 예컨대, 5-CNAC를 포함하는 본원에 개시된 경구용 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 죽상동맥경화증, 고콜레스테롤혈증 (예컨대, 가족성 고콜레스테롤혈증 또는 스타틴 저항성 고콜레스테롤혈증), HDL/LDL 콜레스테롤 불균형, 이상지질혈증 (예컨대, 가족성 고지혈증 (FCHL) 또는 후천성 고지혈증), 관상 동맥 질환 (CAD) 및 관상동맥 심장 질환 (CHD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 일부 양태에서, CIVI 008은 캡슐 형태로 제형화되며, 여기서 캡슐은 경질 쉘 젤라틴 캡슐이다. 일부 양태에서, 캡슐은 크기 0 캡슐(폐쇄 길이 21.7mm x 외부 직경 7.6mm)이다. 일부 양태에서, 캡슐은 크기 4 캡슐(폐쇄 길이 14.3mm x 외부 직경 5.05mm)이다. 일부 양태에서, 캡슐은 약 5mg 내지 약 30mg의 CIVI 008(세파다쿠르센 소듐), 예를 들어 약 5mg, 약 10mg, 약 15mg, 약 20mg, 약 25mg, 또는 약 30mg의 CIVI 008을 함유한다. 일부 양태에서, 캡슐은 약 100mg 또는 약 200mg의 5-CNAC, 예를 들어 약 100mg, 약 125mg, 약 150mg, 약 175mg, 또는 약 200mg의 5-CNAC를 함유한다. 일부 양태에서, 캡슐의 충전물은 성분(즉, 건조 CIVI 008 및 건조 5-CNAC)을 건조 블렌딩함에 의해 제조된다. 일부 양태에서, 캡슐의 충전물은 성분(즉, CIVI 008 및 5-CNAC)의 동시-용해된 혼합물을 동결-건조함에 의해 제조된다. 일부 양태에서, 캡슐은 약 10mg CIVI 008 및 약 100mg 5-CNAC를 포함한다. 일부 양태에서, 캡슐은 약 20mg CIVI 008 및 약 200mg 5-CNAC를 포함한다. 일부 양태에서, 캡슐은 약 5mg CIVI 008 및 약 200mg 5-CNAC를 포함한다. 일부 양태에서, 캡슐은 약 25mg CIVI 008 및 약 200mg 5-CNAC를 포함한다. 일부 양태에서, 캡슐은 약 30mg CIVI 008 및 약 200mg 5-CNAC를 포함한다.
일부에서, 본 개시내용은 예를 들어 약 10mg CIVI 008 및 약 100mg 5-CNAC, 약 20mg CIVI 008 및 약 200mg 5-CNAC, 약 5mg CIVI 008 및 약 200mg 5-CNAC, 약 25mg CIVI 008 및 약 200mg 5-CNAC, 또는 약 30mg CIVI 008 및 약 200mg 5-CNAC를 포함하는, 예를 들어 캡슐 형태인 약학적 조성물을 제공하며, 여기서 대상체에게 약학적 조성물의 투여는 5-CNAC 대신에 SNAC를 포함하는 상응하는 약학적 조성물이 대상체에게 투여될 때 측정된 평균 AUC0-50에 관하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100%의 평균 AUC0-50의 증가를 초래한다. 특정 양태에서, 5-CNAC 대신 SNAC를 포함하는 상응하는 약학적 조성물이 대상체에게 투여될 때 측정된 평균 AUC0-50에 관하여 평균 AUC0-50의 증가는 약 80%이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "5-CNAC 대신에 SNAC를 포함하는 상응하는 약학적 조성물"은 시험 약학적 조성물과 동일한 성분을 포함하는 참조 약학적 조성물을 지칭하며, 여기서 참조 약학적 조성물과 시험 조성물 사이의 유일한 차이는 5-CNAC로 참조 약학적 조성물에 존재하는 SNAC의 대체이다. 예를 들어, 시험 약학적 조성물이 10mg CIVI 008 및 100mg 5-CNAC를 포함하는 크기 4 캡슐에 있는 경우, 상응하는 참조 약학적 조성물도 크기 4 캡슐에 있을 것이고 10mg CIVI 008 및 100mg SNAC를 함유할 것이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 예를 들어 약 10mg CIVI 008 및 약 100mg 5-CNAC, 약 20mg CIVI 008 및 약 200mg 5-CNAC, 약 5mg CIVI 008 및 약 200mg 5-CNAC, 약 25mg CIVI 008 및 약 200mg 5-CNAC, 또는 약 30mg CIVI 008 및 약 200mg 5-CNAC를 포함하는, 예를 들어 캡슐 형태인 약학적 조성물을 제공하며, 여기서 대상체에게 약학적 조성물의 투여는 5-CNAC 대신에 SNAC를 포함하는 상응하는 약학적 조성물이 대상체에게 투여될 때 측정된 평균 Cmax에 관하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 100%, 적어도 약 110%, 적어도 약 120%, 적어도 약 130%, 적어도 약 140%, 또는 적어도 약 150%의 평균 Cmax의 증가를 초래한다. 특정 양태에서, 5-CNAC 대신에 SNAC를 포함하는 상응하는 약학적 조성물이 대상체에게 투여될 때 측정된 평균 Cmax에 관하여 평균 Cmax의 증가는 약 110%이다.
ISIS-863633: 일부 양태에서, 핵산 치료제는 ISIS-863633이다 (도 4 참고). 그 전체가 본원에 참조로 원용되는 미국 특허 번호 10,517,953 참고. 일부 양태에서, 본 개시내용은 ISIS-863633 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 ISIS-863633 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 ISIS-863633 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다. 본 개시내용은 또한 본원에 개시된 ISIS-863633을 포함하는 조성물 (예컨대, ISIS-863633 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, ISIS-863633 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다.
ISIS-863633의 올리고뉴클레오티드 서열은 AATAATCTCATGTCAG (서열번호 135)이다. 일부 양태에서, ISIS-863633은 비-접합된 형태이며, 즉, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
일부 양태에서, 핵산 치료제는 표 1에 개시된 올리고뉴클레오티드 (예컨대, ASO 또는 압타머) 또는 이의 조합 (예컨대, siRNA)이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 표 1에 개시된 올리고뉴클레오티드 (예컨대, ASO 또는 압타머) 또는 이의 조합 (예컨대, siRNA) 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC 또는 이의 유도체, 또는 예컨대, 도 1a, 도 1b, 도 2에 개시된 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 카프릴산 유도체는 디소듐 염이다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 표 1에 개시된 올리고뉴클레오티드 (예컨대, ASO 또는 압타머) 또는 이의 조합 (예컨대, siRNA) 및 5-CNAC를 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적인 일 양태에서, 본 개시내용은 표 1에 개시된 올리고뉴클레오티드 (예컨대, ASO 또는 압타머) 또는 이의 조합 (예컨대, siRNA) 및 5-CNAC 디소듐 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다. 본 개시내용은 또한 표 1에 개시된 올리고뉴클레오티드 (예컨대, ASO 또는 압타머) 또는 이의 조합 (예컨대, siRNA)을 포함하는 조성물 (예컨대, 표 1에 개시된 올리고뉴클레오티드 (예컨대, ASO 또는 압타머) 또는 이의 조합 (예컨대, siRNA) 및 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 약학적 조성물과 같은 조성물)의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 표 1에 개시된 올리고뉴클레오티드 (예컨대, ASO 또는 압타머) 또는 이의 조합 (예컨대, siRNA) 및 본원에 개시된 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 모노소듐 또는 디소듐 염을 포함하는 환제 또는 캡슐을 제공한다. 그 전체가 본원에 참조로 원용되는 Moumne 등 (2022) Pharmaceutics 14: 260; Crooke 등 (2021) J. Biol. Chem. 296: 100416 참고.
일부 양태에서, 표 1에 개시된 올리고뉴클레오티드 (예컨대, ASO 또는 압타머) 또는 이의 조합 (예컨대, siRNA)은 비-접합된 형태이며, 예컨대, 올리고뉴클레오티드는 전달 모이어티, 예컨대, GalNAc 또는 PEG에 접합되지 않는다. 일부 양태에서, 비-접합된 형태 (예컨대, GalNAc가 없는 형태)는 5-CNAC와 함께, 예컨대, 경구 캡슐로서 제형화된다.
표 1: 예시적인 치료적 올리고뉴클레오티드.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 1018 ISS (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) AB-729 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 아베티무스 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독) 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) AEG35156 (GEM640) (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 아포비르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 아가니르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 아가톨리모드 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 알리카포르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) ALNAAT-02 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 암리비르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 아니바메르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 아파토르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 아프리노카르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) APTA-16 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) AR-177 (ZINTEVIR™) (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) ARC19499 (BAX-499) (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 아르켁신 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) AROANG-3 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) AROAPOC-3 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) ARO-HSD (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) AS1411 (AGRO100) (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) ASM-8 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 아스바시란 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 아테시도르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) ATL-1102 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독) 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) ATU-027 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 아바신캅타드 페골 (ZIMURA™) (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) AVI-4126 (Resten-MP™) (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) AVI-7288 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) AVI-7537 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) AVT-02 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) AZD-8233 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) AZD-8701 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 발리포르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 바모시란 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 바즐리토란 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) BC007 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 베클라노르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 벨세시란 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 베피로비르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 베바시라닙 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) BIIB-080 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) BMN 044 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) BMN 053 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 브리볼리지드 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 카시메르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 카브로톨리모드 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 셈디시란 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 세네르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 세파다쿠르센 (CIVI 008) (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 심데를리르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 코비톨리모드 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 코보마르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) CODA-001 (NEXAGON™) (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 코피라세르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 코스도시란 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) CpG 7909 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) CPG-8954 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 쿠파비모드 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 쿠스티르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 단바티르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 다플루시란 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 데피브로티드 (DEFITELIO™) (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 데마티르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 도니달로르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 드리사페르센 (KYNDRISA™) (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) DYN-101 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 에디폴리지드 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 에갑티본 페골 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) EIF-4E (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 엘루포르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 에맙티캅 페골 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 에플론테르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 에테플리르센 (EXONDYS 51™) (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 파지시란 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 페소메르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 피투시란 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 포미비르센 (VITRAVENE™) (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 프렌로시르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 가타파르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 기보시란 (GIVLAARI™) (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) GNKG-168 (CPG-685) (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 골로디르센 (SRP-4053, VYONDYS 53™) (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) GPI-2A (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) GTI-2040 (LOR-2040) (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) GTI-2501 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) GTX-102 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) HBVAXPRO (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 이메텔스타트 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) IMT-504 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 인클리시란 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 이노테르센 (TEGSEDI™) (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) ION-224 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) ION-253 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) ION-363 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) ION-464 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) ION-541 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) ION-859 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) IONIS-AGTLRx (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) IONIS-APO(a)-Rx (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) IONISAR-2.5Rx (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) IONIS-C9Rx (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) IONIS-DNM2-2.5Rx (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) IONISENAC-2.5Rx (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) IONIS-FB-LRx (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) IONIS-FXILRx (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) IONIS-FXIRx (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) IONIS-GCGRRx (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) IONIS-HBVLRX (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) IONIS-MAPTRx (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) IONIS-PKKRx (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) IONISTMPRSS-6LRx (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) IONIS-TTRRx (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) ISIS EIF4E Rx (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) ISIS-104838 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) ISIS-1082 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) ISIS-113715 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) ISIS-2503 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) ISIS-333611 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) ISIS-426115 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) ISIS-449884 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) ISIS-463588 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) ISIS-5132 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) ISIS-702843 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) ISIS-757456 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) ISIS-863633 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) ISTH-0036 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) JNJ-3989 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 라데미르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 렉사네르센 (WVE-120102) (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 렉사프테피드 페골 (NOX-H94) (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 리테니모드 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) LSP-GR3 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 루마시란 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 미포메르센 (키남로™) (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 미라비르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 모나르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 몽게르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) MT-5745 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) MTL-CEBPA (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) ND-L02-s0201 (BMS-986263) (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 네도시란 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) NS-089 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 누시네르센 (SPINRAZA™) (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 오블리메르센 (SPC2996, GENASENSE™) (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 올라프테세드 페골 (NOX-A12) (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 올레자르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 올파시란 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) OLX-101 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 파티시란 (ONPATTRO™) (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 페갑타닙 (MACUGEN™) (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 페그니바코진 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 페그플레라닙 (FOVISTA™) (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 펠라카르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 프렉시게베르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) PUL-042 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독) 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) QPI-1007 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) QR-1123 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) QRX-421a (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 라다비르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 렘라르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 레나디르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 레부시란 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) RG-012 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) RG-101 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) RG-6346 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) RGLS-4326 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 리미고르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 로소미드나르 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 로바네르센 (WVE-120101) (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 사파블루르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) SB010 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 세포파르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) siG-12D-LODER (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) SLN124 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) SR-063 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) SRP-5051 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) STK-001 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) STP-705 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 수보디르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 타드네르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 테마비르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 테프라시란 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 틸소톨리모드 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 티바니시란 (SYLENTIS™) (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 토페르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 토미네르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 톰리기시란 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) TOP-1731 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 트라베데르센 (AP-12009) (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 트레코비르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 바로다르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) VEGLIN3 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 비두톨리모드 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 빌톨라르센 (VILTEPSO™) (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) VIR-2218 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 볼라네소르센 (웨이리브™) (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 부파노르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 부트리시란 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) WVE-003 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) WVE-004 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) WVEN-531 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 질레베시란 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 질가네르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독), 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 1018 ISS, AB-729, 아베티무스, AEG35156 (GEM640), 아포비르센, 아가니르센, 아가톨리모드, 알리카포르센, ALNAAT-02, 암리비르센, 아니바메르센, 아파토르센, 아프리노카르센, APTA-16, AR-177 (ZINTEVIR™), ARC19499 (BAX-499), 아르켁신, AROANG-3, AROAPOC-3, ARO-HSD, AS1411 (AGRO100), ASM-8, 아스바시란, 아테시도르센, ATL-1102, ATU-027, 아바신캅타드 페골 (ZIMURA™), AVI-4126 (Resten-MP™), AVI-7288, AVI-7537, AVT-02, AZD-8233, AZD-8701, 발리포르센, 바모시란, 바즐리토란, BC007, 베클라노르센, 벨세시란, 베피로비르센, 베바시라닙, BIIB-080, BMN 044, BMN 053, 브리볼리지드, 카시메르센, 카브로톨리모드, 셈디시란, 세네르센, 세파다쿠르센 (CIVI 008), 심데를리르센, 코비톨리모드, 코보마르센, CODA-001 (NEXAGON™), 코피라세르센, 코스도시란, CpG 7909, CPG-8954, 쿠파비모드, 쿠스티르센, 단바티르센, 다플루시란, 데피브로티드 (DEFITELIO™), 데마티르센, 도니달로르센, 드리사페르센 (KYNDRISA™), DYN-101, 에디폴리지드, 에갑티본 페골, EIF-4E, 엘루포르센, 에맙티캅 페골, 에플론테르센, 에테플리르센 (EXONDYS 51™), 파지시란, 페소메르센, 피투시란, 포미비르센 (VITRAVENE™), 프렌로시르센, 가타파르센, 기보시란 (GIVLAARI™), GNKG-168 (CPG-685), 골로디르센 (SRP-4053, VYONDYS 53™), GPI-2A, GTI-2040 (LOR-2040), GTI-2501, GTX-102, HBVAXPRO, 이메텔스타트, IMT-504, 인클리시란, 이노테르센 (TEGSEDI™), ION-224, ION-253, ION-363, ION-464, ION-541, ION-859, IONIS-AGTLRx, IONIS-APO(a)-Rx, IONISAR-2.5Rx, IONIS-C9Rx, IONIS-DNM2-2.5Rx, IONISENAC-2.5Rx, IONIS-FB-LRx, IONIS-FXILRx, IONIS-FXIRx, IONIS-GCGRRx, IONIS-HBVLRX, IONIS-MAPTRx, IONIS-PKKRx, IONISTMPRSS-6LRx, IONIS-TTRRx, ISIS EIF4E Rx, ISIS-104838, ISIS-1082, ISIS-113715, ISIS-2503, ISIS-333611, ISIS-426115, ISIS-449884, ISIS-463588, ISIS-5132, ISIS-702843, ISIS-757456, ISIS-863633, ISTH-0036, JNJ-3989, 라데미르센, 렉사네르센 (WVE-120102), 렉사프테피드 페골 (NOX-H94), 리테니모드, LSP-GR3, 루마시란, 미포메르센 (키남로™), 미라비르센, 모나르센, 몽게르센, MT-5745, MTL-CEBPA, ND-L02-s0201 (BMS-986263), 네도시란, NS-089, 누시네르센 (SPINRAZA™), 오블리메르센 (SPC2996, GENASENSE™), 올라프테세드 페골 (NOX-A12), 올레자르센, 올파시란, OLX-101, 파티시란 (ONPATTRO™), 페갑타닙 (MACUGEN™), 페그니바코진, 페그플레라닙 (FOVISTA™), 펠라카르센, 프렉시게베르센, PUL-042, QPI-1007, QR-1123, QRX-421a, 라다비르센, 렘라르센, 레나디르센, 레부시란, RG-012, RG-101, RG-6346, RGLS-4326, 리미고르센, 로소미드나르, 로바네르센 (WVE-120101), 사파블루르센, SB010, 세포파르센, siG-12D-LODER, SLN124, SR-063, SRP-5051, STK-001, STP-705, 수보디르센, 타드네르센, 테마비르센, 테프라시란, 틸소톨리모드, 티바니시란 (SYLENTIS™), 토페르센, 토미네르센, 톰리기시란, TOP-1731, 트라베데르센 (AP-12009), 트레코비르센, 바로다르센, VEGLIN 3, 비두톨리모드, 빌톨라르센 (VILTEPSO™), VIR-2218, 볼라네소르센 (WAYLIVRA™), 부파노르센, 부트리시란, WVE-003, WVE-004, WVEN-531, 질레베시란 및 질가네르센 (또는 이의 미접합된 형태, 즉, 접합체의 올리고뉴클레오티드 부분 단독)으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제, 및 (ii) 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물 또는 투약 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
용어 "본 개시내용의 경구 조성물"은 경구 유닛-용량 형태로서의 (i) 올리고뉴클레오티드, 예컨대, 위에 개시된 핵산 치료제 중 임의의 것, 및 (ii) 본원에 개시된 카프릴산 유도체 (예컨대, 5-CNAC)를 포함하는 조성물을 지칭한다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 경구 약학적 조성물은 단일 용량으로서 투여된다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 경구 약학적 조성물은 다중 용량으로서 투여되며, 예컨대, 이는 해당 조성물에 적절한 투약 간격에 따라 2 개 이상의 용량으로 인간 또는 동물 환자에 투여된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "경구 유닛-용량 형태"는 당업계에 알려진 바와 같이 인간 및 동물 소비에 적합하고 개별적으로 패키징된 물리적으로 별개의 유닛을 지칭한다. 본 개시내용의 목적을 위해, (i) 올리고뉴클레오티드, 예컨대, 위에 개시된 핵산 치료제 중 임의의 것 (예컨대, CIVI 008), 및 (ii) 본원에 개시된 카프릴산 유도체 (예컨대, 5-CNAC)를 포함하는 올리고뉴클레오티드 조성물의 유효량 (예컨대, 치료적 유효량)을 포함하는 복용 형태는 치료적 효과를 달성하기 위해 하나 이상의 유닛 용량 (예컨대, 정제, 캡슐)을 포함할 수 있다는 것이 고려된다.
본 개시내용의 올리고뉴클레오티드 조성물 (예컨대, 경구 전달제, 예컨대, 5-CNAC로서 기능하는 카프릴산 유도체(derivate)와 조합된 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008을 포함하는 경구 약학적 조성물)의 경구 복용 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)는 식사 약 5 분 내지 약 60 분 전에 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 올리고뉴클레오티드 조성물의 경구 복용 형태는 식사 약 30 분 내지 약 60 분 전에 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 올리고뉴클레오티드 조성물의 경구 복용 형태는 식사 약 45 분 내지 약 90 분 전에 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 올리고뉴클레오티드 조성물의 경구 복용 형태는 식사 약 60 분 (1 시간) 내지 약 120 분 (2 시간) 전에 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 올리고뉴클레오티드 조성물의 경구 복용 형태는 식사 약 5 분 이상, 약 10 분 이상, 약 15 분 이상, 약 20 분 이상, 약 25 분 이상, 약 30 분 이상, 약 35 분 이상, 약 40 분 이상, 약 45 분 이상, 약 50 분 이상, 약 55 분 이상, 약 60 분 이상, 약 65 분 이상, 약 70 분 이상, 약 75 분 이상, 약 80 분 이상, 약 85 분 이상, 약 90 분 이상, 약 95 분 이상, 약 100 분 이상, 약 105 분 이상, 약 110 분 이상, 약 115 분 이상 또는 약 120 분 이상 전에 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 올리고뉴클레오티드 조성물의 경구 복용 형태는 식사 약 5 분, 약 10 분, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분, 약 30 분, 약 35 분, 약 40 분, 약 45 분, 약 50 분, 약 55 분, 약 60 분, 약 65 분, 약 70 분, 약 75 분, 약 80 분, 약 85 분, 약 90 분, 약 95 분, 약 100 분, 약 105 분, 약 110 분, 약 115 분 또는 약 120 분 전에 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 올리고뉴클레오티드 조성물의 경구 복용 형태는 음식의 섭취 약 30 분 이상 전에 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 올리고뉴클레오티드 조성물의 경구 복용 형태는 음식의 섭취 약 45 분 이상 전에 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 올리고뉴클레오티드 조성물의 경구 복용 형태는 음식의 섭취 약 60 분 이상 전에 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 올리고뉴클레오티드 조성물의 경구 복용 형태는 음식의 섭취 약 2 시간 이상 전에 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 올리고뉴클레오티드 조성물의 경구 복용 형태는 고체 형태로 제공될 수 있다. 일부 양태에서, 고체 형태는 캡슐, 예컨대, 연질-겔 캡슐 또는 액체 충전된 캡슐 (액체 캡슐)이다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 올리고뉴클레오티드 조성물의 경구 복용 형태는 또한 정제, 캐플릿 또는 기타 고체 경구 복용 형태로서 제공될 수 있으며, 이들 모두는 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
일부 양태에서, 경구 복용 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)는 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 250 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 500 mg의 중량을 가질 수 있다. 일부 양태에서, 경구 복용 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐)의 중량은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 375 mg, 약 500 mg, 약 750 mg, 또는 약 1000 mg이다.
일부 양태에서, 경구 복용 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐) 중 올리고뉴클레오티드의 양, 예컨대, ASO의 양은 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 5 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 50 mg의 범위이다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 올리고뉴클레오티드의 양은 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 또는 약 500 mg이다. 일부 양태에서, 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC의 양은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 또는 약 1000 mg이다.
일부 양태에서, 경구 복용 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)에서 올리고뉴클레오티드, 예를 들어 ASO의 양은 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 약 30, 약 31, 약 32, 약 33, 약 34, 약 35, 약 36, 약 37, 약 38, 약 39, 약 40, 약 41, 약 42, 약 43, 약 44, 약 45, 약 46, 약 47, 약 48, 약 49, 약 50, 약 51, 약 52, 약 53, 약 54, 약 55, 약 56, 약 57, 약 58, 약 59, 약 60, 약 61, 약 62, 약 63, 약 64, 약 65, 약 66, 약 67, 약 68, 약 69, 약 70, 약 71, 약 72, 약 73, 약 73, 약 75, 약 76, 약 77, 약 78, 약 79, 약 80, 약 81, 약 82, 약 83, 약 84, 약 85, 약 86, 약 87, 약 88, 약 89, 약 90, 약 91, 약 92, 약 93, 약 94, 약 95, 약 96, 약 97, 약 98, 약 99, 또는 약 100mg이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "본 개시내용의 약학적 조성물"은 (i) 올리고뉴클레오티드, 예컨대, 위에 개시된 핵산 치료제 중 임의의 것 (예컨대, CIVI 008), (ii) 본원에 개시된 카프릴산 유도체 (예컨대, 5-CNAC), 및 (iii) 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 이의 조합을 포함하는 올리고뉴클레오티드 조성물을 포함하는 약학적 조성물을 지칭한다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 경구 약학적 조성물은 본 명세서에 개시된 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, CIVI 008과 같은 ASO) 및 경구 전달제(예를 들어, 카프릴산 유도체 예컨대 5-CNAC)에 부가하여, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 이의 조합은, 예를 들어 관례적으로 이용되는 양으로, pH 조절제, 방부제, 향미제, 맛 차폐제, 방향제, 습윤제, 긴장제, 착색제, 계면활성제, 가소제, 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제, 유동 보조제, 압축 보조제, 가용화제, 부형제, 미정질 셀룰로오스와 같은 희석제(예를 들어, Avicel PH 102) 또는 이의 임의의 조합으로 구성되지만 이에 제한되지 않는 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 경구 약학적 조성물은 미세결정질 셀룰로오스를 포함한다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 경구 약학적 조성물은 인산염 완충액 염, 시트르산, 글리콜, 기타 분산제, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 경구 약학적 조성물은 희석제, 예를 들어, 미정질 셀룰로오스(예를 들어, Avicel) 및 윤활제, 예를 들어, 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 경구 약학적 조성물은 포비돈 및/또는 크로스포비돈을 포함할 수 있다. 크로스포비돈은 임의의 크로스포비돈일 수 있다. 크로스포비돈은 1,000,000 이상의 분자량을 갖는, 1-에테닐-2-피롤리디논으로도 지칭되는, N-비닐-2-피롤리돈의 합성의 가교된 단독중합체이다. 상업적으로 이용가능한 크로스포비돈은 ISP로부터 이용가능한 폴리플라스돈 XL, 폴리플라스돈 XL-10, 폴리플라스돈 INF-10, BASF 코포레이션으로부터 이용가능한 콜리돈 CL을 포함한다. 일부 양태에서, 크로스포비돈은 폴리플라스돈 XL이다. 포비돈은 일반적으로 2,500에서 3,000,000 사이의 분자량을 갖는 선형 1-비닐-2-피롤리디논 그룹으로 구성된 합성 중합체이다. 상업적으로 이용가능한 포비돈은 BASF 코포레이션으로부터 이용가능한 콜리돈 K-30, 콜리돈 K-90F 및 ISP로부터 이용가능한 플라스돈 K-30 및 플라스돈 K-29/32를 포함한다. 상기에 언급된 바와 같이 크로스포비돈과 포비돈은 상업적으로 이용가능하다. 대안적으로, 이들은 공지된 공정에 의해 합성될 수 있다. 크로스포비돈, 포비돈 또는 이의 조합은 전체 경구 약학적 조성물의 총 중량에 비해 0.5 내지 50중량 퍼센트, 예를 들어 경구 약학적 조성물의 총 중량에 비해 중량으로 약 2 내지 약 25퍼센트, 또는 약 5 내지 약 20퍼센트의 양으로 본 개시내용의 경구 약학적 조성물에 존재할 수 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 경구 약학적 조성물(예를 들어, CIVI 008과 같은 안티센스 올리고뉴클레오티드 접합체 및 5-CNAC과 같은 경구 전달제, 및 선택적으로 스타틴)을 포함하는 경구 복용 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)는 코팅, 예를 들어 장용 코팅 및/또는 pH 민감성 코팅을 포함할 수 있고, 선택적으로 효소-억제제를 포함할 수 있다. 따라서, 일부 양태에서, 고체 경구 복용 형태는 위에서 실질적으로 붕해되거나 용해되지 않지만, 장에서는 실질적으로 붕해되거나 용해된다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 경구 약학적 조성물(예를 들어, CIVI 008과 같은 안티센스 올리고뉴클레오티드 접합체 및 5-CNAC와 같은 경구 전달제, 및 선택적으로 스타틴)은 위 또는 상부 장에서, 약학적 제형에서 활성제, 예를 들어 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, CIVI 008) 및/또는 스타틴과 같은 선택적 치료제의 효소적 분해를 방지하는 하나 이상의 효소-억제제를 추가로 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 경구 약학적 조성물 또는 본 명세서에 개시된 경구 복용 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)는 위에서 붕해를 지연시키기 위해 장용으로 코팅된다. 장용 코팅은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리(메타크릴산-에틸아크릴레이트), 폴리(메타크릴산-메틸 메타크릴레이트) 및 이의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또 다른 양태에서, 경구 약학적 제형은 붕해되기보다는 경구 복용 형태의 표면으로부터 침식되도록 제형화될 수 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 경구 약학적 조성물 또는 본 명세서에 개시된 경구 복용 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)는 pH 민감성 코팅, 예를 들어 pH-민감성 중합체를 추가로 포함하며, 이는 위에서의 산성 환경으로부터 경구 약학적 조성물 또는 이의 경구 복용 형태를 보호한다. 일부 양태에서, pH-민감성 중합체는 셀룰로오스, 아크릴산 또는 이의 유도체를 포함한다. 일부 양태에서, pH 민감성 코팅은 pH-민감성 하이드로겔, pH-활성화된 약물 전달 시스템, pH-민감성 리포좀, 미셀 또는 지질 나노입자, pH-민감성 마이크로스피어, pH-민감성 나노입자, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 예를 들어, 액체 또는 겔 캡슐에 사용되는 장용(위-내성) 코팅, pH 민감성 코팅, 효소 억제제 및 젤라틴 기반 제형은 하기에 보다 상세히 기재되어 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 경구 약학적 조성물은 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, CIVI 008와 같은 ASO) 및 경구 전달제 (예컨대, 5-CNAC)에 더하여, 제2 치료적 활성 화합물 (치료제)을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 경구 약학적 조성물은 본 명세서에 개시된 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, CIVI 008과 같은 ASO) 및 경구 전달제(예를 들어, 5-CNAC)에 부가하여, 스타틴(예를 들어, 로바스타틴, 세리바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴 또는 이의 조합), 에제티미베, 담즙 격리 수지, 니코틴산, 피브린산 유도체, 프로부콜, 네오마이신, 덱스트로티록신, 식물성 스타놀 에스테르, 콜레스테롤 흡수 억제제, 임플리타피드, 담즙산 수송체의 억제제, 간 CYP7a의 조절제, 에스트로겐 대체 치료제 및 항-염증제로 구성된 군으로부터 선택된 제2 치료적으로 활성인 화합물(치료제)을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 경구 약학적 조성물은, 본원에 개시된 PCSK9를 표적으로 하고 이의 활성을 감소시키는 올리고뉴클레오티드(예를 들어, CIVI 008과 같은 ASO) 및 경구 전달제 (예를 들어, 5-CNAC)에 부가하여, PCSK9 발현 및/또는 PCSK9 활성의 증가와 연관된 질환 또는 병태를 치료하기 위해 당업계에서 사용되는 제2 치료 활성 화합물을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 경구 약학적 조성물은 통상적인 방법, 예를 들어 활성제 또는 활성제들, 경구 전달제 및 기타 성분의 혼합물을 블렌딩하고, 반죽하고, 캡슐 안에 충진하거나, 또는 캡슐 안에 충진하는 대신에 성형하고 이어서 추가로 정제화 또는 압축-성형하여 정제를 제공함에 의해 제조될 수 있다. 부가하여, 고체 분산체는 공지된 방법에 의해 형성될 수 있으며 이어서 정제 또는 캡슐을 형성하기 위한 추가 가공될 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 경구 약학적 조성물의 성분은 고형 복용 형태 전반에 걸쳐 균질하게 또는 균일하게 혼합된다.
본 명세서에 사용된 용어 "캡슐"은 전형적으로 단일 용량의 활성 물질(예를 들어, CIVI 008과 같은 ASO)을 함유하는 경질 또는 연질 쉘(예를 들어, 젤라틴 쉘)을 포함하는 약학적 제제를 의미하는 것으로 의도된다. 일 양태에서, 캡슐은 경구 투여를 위해 의도된다. 일부 양태에서, 캡슐 쉘(캡슐 본체로도 알려짐)은 캡슐 내용물(예를 들어, ASO 예컨대 CIVI 008 및 5-CNAC를 포함하는 본 명세서에 개시된 건조 블렌드)을 방출하기 위해 섭취(예를 들어, 삼킴) 후 위에서 분해될 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "건조 블렌딩"은 액체 매질의 부재 하에 여러 구성요소 (예를 들어, ASO, 예컨대, CIVI 008 또는 이의 미접합된 형태 및 5-CNAC)를 함께 완전히 혼합하는 것을 의미한다. 일부 양태에서, 건조 블렌드의 구성요소 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008 또는 이의 미접합된 형태, 5-CNAC, 또는 둘 모두)는 분말 형태일 수 있다. 일부 양태에서, 건조 블렌드의 구성요소 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008 또는 이의 미접합된 형태 및 5-CNAC)는 미립자 형태일 수 있으며, 예컨대, 과립화될 수 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 10 mg의 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센; 또는 이의 미접합된 형태) 및 100 mg의 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 20 mg의 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센) 및 200 mg의 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 5 mg의 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센) 및 200 mg의 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 10 mg의 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센) 및 200 mg의 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 25 mg의 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센) 및 200 mg의 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 30 mg의 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센) 및 200 mg의 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 10 mg의 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센) 및 100 mg의 5-CNAC를 포함하는 캡슐 (예컨대, 장용으로 코팅된 경질 쉘 젤라틴 캡슐)을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 20 mg의 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센) 및 200 mg의 5-CNAC를 포함하는 캡슐을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 5 mg의 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센) 및 200 mg의 5-CNAC를 포함하는 캡슐을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 10 mg의 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센) 및 200 mg의 5-CNAC를 포함하는 캡슐을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 25 mg의 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센) 및 200 mg의 5-CNAC를 포함하는 캡슐을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 30 mg의 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센) 및 200 mg의 5-CNAC를 포함하는 캡슐을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 10 mg의 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센) 및 100 mg의 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 표적 유전자, 예컨대, PCSK9의 높은 발현 수준 및/또는 활성에 의해 유발된 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있고, 임의로 여기서 구성요소는 캡슐 (예컨대, 장용으로 코팅된 경질 쉘 젤라틴 캡슐)에 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 20 mg의 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센) 및 200 mg의 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 표적 유전자, 예컨대, PCSK9의 높은 발현 수준 및/또는 활성에 의해 유발된 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있고, 임의로 여기서 구성요소는 캡슐에 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 5 mg의 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센; 또는 이의 미접합된 형태) 및 200 mg의 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 표적 유전자, 예컨대, PCSK9의 높은 발현 수준 및/또는 활성에 의해 유발된 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있고, 임의로 여기서 구성요소는 캡슐에 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 10 mg의 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센) 및 200 mg의 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 표적 유전자, 예컨대, PCSK9의 높은 발현 수준 및/또는 활성에 의해 유발된 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있고, 임의로 여기서 구성요소는 캡슐에 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 25 mg의 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센; 또는 이의 미접합된 형태) 및 200 mg의 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 표적 유전자, 예컨대, PCSK9의 높은 발현 수준 및/또는 활성에 의해 유발된 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있고, 임의로 여기서 구성요소는 캡슐에 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 30 mg의 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센; 또는 이의 미접합된 형태) 및 200 mg의 5-CNAC를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 표적 유전자, 예컨대, PCSK9의 높은 발현 수준 및/또는 활성에 의해 유발된 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있고, 임의로 여기서 구성요소는 캡슐에 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센; 또는 이의 미접합된 형태) 및 5-CNAC를 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:30, 1:40 또는 1:50의 비율로 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센; 또는 이의 미접합된 형태) 및 5-CNAC를 1:5의 비율로 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센; 또는 이의 미접합된 형태) 및 5-CNAC를 1:10의 비율로 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센; 또는 이의 미접합된 형태) 및 5-CNAC를 1:20의 비율로 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센; 또는 이의 미접합된 형태) 및 5-CNAC를 1:40의 비율로 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센; 또는 이의 미접합된 형태) 및 5-CNAC를 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:30, 1:40 또는 1:50의 비율로 포함하는 캡슐을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센) 및 5-CNAC를 1:5의 비율로 포함하는 캡슐을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센) 및 5-CNAC를 1:10의 비율로 포함하는 캡슐을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센) 및 5-CNAC를 1:20의 비율로 포함하는 캡슐을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센) 및 5-CNAC를 1:40의 비율로 포함하는 캡슐을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센) 및 5-CNAC를 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:30, 1:40 또는 1:50의 비율로 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 표적 유전자, 예컨대, PCSK9의 높은 발현 수준 및/또는 활성에 의해 유발된 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있고, 임의로 여기서 구성요소는 캡슐에 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센) 및 5-CNAC를 1:5의 비율로 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 표적 유전자, 예컨대, PCSK9의 높은 발현 수준 및/또는 활성에 의해 유발된 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있고, 임의로 여기서 구성요소는 캡슐에 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센) 및 5-CNAC를 1:10의 비율로 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 표적 유전자, 예컨대, PCSK9의 높은 발현 수준 및/또는 활성에 의해 유발된 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있고, 임의로 여기서 구성요소는 캡슐에 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센) 및 5-CNAC를 1:20의 비율로 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 표적 유전자, 예컨대, PCSK9의 높은 발현 수준 및/또는 활성에 의해 유발된 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있고, 임의로 여기서 구성요소는 캡슐에 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 활성제 또는 활성제들 (예컨대, ASO, 예컨대, CIVI 008, 세파다쿠르센) 및 5-CNAC를 1:40의 비율로 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 표적 유전자, 예컨대, PCSK9의 높은 발현 수준 및/또는 활성에 의해 유발된 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 두 구성요소 모두는 건조 블렌드에 있고, 임의로 여기서 구성요소는 캡슐에 있다.
본 개시내용은 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드의 경구 흡수를 증가시키는 방법을 제공하며, 이는 치료적 올리고뉴클레오티드 및 카프릴산 (C8) 유도체를 포함하는 전달제를 공동-투여하는 단계를 포함하며, 여기서 카프릴산 유도체는 하기 식과 같으며
여기서
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, -OH, -NR6R7, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이고;
R5는 치환 또는 비치환된 C2-C16 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C16 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬 (아릴렌), 또는 치환 또는 비치환된 아릴(C1-C4 알킬렌)이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 산소 또는 C1-C4 알킬이다.
용어 "경구 흡수"는 경구 소비 후 혈류에 접근하는 화합물, 예컨대, 치료적 올리고뉴클레오티드의 백분율인 경구 생체이용률과 동의어이다.
본 개시내용은 치료적 올리고뉴클레오티드 및 카프릴산 (C8) 유도체를 포함하는 전달제를 공동-투여하는 단계를 포함하는, 치료적 올리고뉴클레오티드의 경구 흡수를 증가시키는 방법을 제공하며, 여기서 카프릴산 유도체는 N-(8-[2-하이드록시벤조일]아미노)카프릴산 (SNAC), N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산 (5-CNAC), N-(10-[2-하이드록시벤조일]아미노)데칸산 (SNAD), 4-[(4-클로로-2-하이드록시-벤조일)아미노]부탄산 (4-CNAB), N-(8-[4-메톡시-클로로-2-하이드록시벤조일-아미노)옥탄산 (4-MOAC), 8-(4-하이드록시페녹시)옥탄산 (4-HPO), 4-m-톨릴옥시부티르산 (3-TBA), 4-(3-하이드록시페닐설파닐)부티르산 (3-HPSB), 5-페닐펜탄산 (5-PPA), 8-(2-하이드록시페녹시)옥틸디에탄올아민 (2-HPOD), (4-이소프로필벤질옥시)아세트산 (4-IBOA), 2-(5-펜탄산)-5-(2-하이드록시페닐)-1,3,4-옥사디아졸 (2-PHOD), 7-옥소-7-페닐헵탄산 (7-OPHA), 4-(3-플루오로페닐설파닐)부티르산 (3-FPSB), 또는 이의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 카프릴산 (C8) 유도체는 SNAC가 아니다. 일부 양태에서, 카프릴산 (C8) 유도체는 5-CNAC이다.
본 개시내용은 치료적 올리고뉴클레오티드 및 5-CNAC를 공동-투여하는 단계를 포함하는, 치료적 올리고뉴클레오티드의 경구 흡수를 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 치료적 뉴클레오티드는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, 세파다쿠르센 (CIVI 008) 또는 이의 미접합된 형태이다. 일부 양태에서, 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008) 및 전달제 (예컨대, 5-CAN)는 환제, 정제 또는 캡슐 형태의 제형으로서 공동-투여된다. 일부 양태에서, 카프릴산 (C8) 유도체 (예컨대, 5-CNAC)와 공동-투여되는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 경구 흡수는 카프릴산 (C8) 유도체 없이, 예컨대, 5-CNAC 없이 투여되는 경우 치료적 올리고뉴클레오티드의 경구 흡수와 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 100%, 적어도 약 125%, 적어도 약 150%, 적어도 약 175% 또는 적어도 약 200% 증가된다.
일부 양태에서, 카프릴산 (C8) 유도체 (예컨대, 5-CNAC)와 공동-투여되는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 경구 흡수는 SNAC (즉, 5-SNAC를 동등한 양의 CNAC로 대체함)와 공동-투여되는 경우 치료적 올리고뉴클레오티드의 경구 흡수와 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 100%, 적어도 약 125%, 적어도 약 150%, 적어도 약 175% 또는 적어도 약 200% 증가된다.
본 개시내용은 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의, (i) 생물학적 효과 (예컨대, 표적 단백질의 발현의 감소) 또는 치료적 효과 (예컨대, 치료 또는 질환 또는 병태, 또는 하나 이상의 증상의 감소), (ii) 순환 혈장 수준, (iii) 표적 조직 수준, (iv) 생체이용률, 또는 (v) 이의 조합을 증가시키는 방법을 제공하며, 이는 치료적 올리고뉴클레오티드, 및 카프릴산 (C8) 유도체를 포함하는 전달제를 공동-투여하는 단계를 포함하며, 여기서 카프릴산 유도체는 하기 식과 같으며
여기서
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, -OH, -NR6R7, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이고;
R5는 치환 또는 비치환된 C2-C16 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C16 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬 (아릴렌), 또는 치환 또는 비치환된 아릴(C1-C4 알킬렌)이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 산소 또는 C1-C4 알킬이다.
본 개시내용은 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의, (i) 생물학적 효과 (예컨대, 표적 단백질의 발현의 감소) 또는 치료적 효과 (예컨대, 치료 또는 질환 또는 병태, 또는 하나 이상의 증상의 감소), (ii) 순환 혈장 수준, (iii) 표적 조직 수준, (iv) 생체이용률, 또는 (v) 이의 조합을 증가시키는 방법을 제공하며, 이는 치료적 올리고뉴클레오티드, 및 카프릴산 (C8) 유도체를 포함하는 전달제를 공동-투여하는 단계를 포함하며, 여기서 카프릴산 유도체는 N-(8-[2-하이드록시벤조일]아미노)카프릴산 (SNAC), N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산 (5-CNAC), N-(10-[2-하이드록시벤조리]아미노)데칸산 (SNAD), 4-[(4-클로로-2-하이드록시-벤조일)아미노]부탄산 (4-CNAB), N-(8-[4-메톡시-클로로-2-하이드록시벤조일j-아미노)옥탄산 (4-MOAC), 8-(4-하이드록시페녹시)옥탄산 (4-HPO), 4-m-톨릴옥시부티르산 (3-TBA), 4-(3-하이드록시페닐설파닐)부티르산 (3-HPSB), 5-페닐펜탄산 (5-PPA), 8-(2-하이드록시페녹시)옥틸디에탄올아민 (2-HPOD), (4-이소프로필벤질옥시)아세트산 (4-IBOA), 2-(5-펜탄산)-5-(2-하이드록시페닐)-1,3,4-옥사디아졸 (2-PHOD), 7-옥소-7-페닐헵탄산 (7-OPHA), 4-(3-플루오로페닐설파닐)부티르산 (3-FPSB), 또는 이의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 카프릴산 (C8) 유도체는 SNAC가 아니다. 일부 양태에서, 카프릴산 (C8) 유도체는 5-CNAC이다.
본 개시내용은 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드의, (i) 생물학적 효과 (예컨대, 표적 단백질의 발현의 감소) 또는 치료적 효과 (예컨대, 치료 또는 질환 또는 병태, 또는 하나 이상의 증상의 감소), (ii) 순환 혈장 수준, (iii) 표적 조직 수준, (iv) 생체이용률, 또는 (v) 이의 조합을 증가시키는 방법을 제공하며, 이는 치료적 올리고뉴클레오티드 및 5-CNAC를 공동-투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 치료적 뉴클레오티드는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, 세파다쿠르센 (CIVI 008) 또는 이의 미접합된 형태이다. 일부 양태에서, 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008) 및 전달제 (예컨대, 5-CAN)는 환제, 정제 또는 캡슐 형태의 제형으로서 공동-투여된다. 일부 양태에서, 카프릴산 (C8) 유도체 (예컨대, 5-CNAC)와 공동-투여된 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의, (i) 생물학적 효과 (예컨대, 표적 단백질의 발현의 감소) 또는 치료적 효과 (예컨대, 치료 또는 질환 또는 병태, 또는 하나 이상의 증상의 감소), (ii) 순환 혈장 수준, (iii) 표적 조직 수준, (iv) 생체이용률, 또는 (v) 이의 조합은, 카프릴산 (C8) 유도체 없이 투여되는 경우 치료적 올리고뉴클레오티드의, (i) 생물학적 효과 (예컨대, 표적 단백질의 발현의 감소) 또는 치료적 효과 (예컨대, 치료 또는 질환 또는 병태, 또는 하나 이상의 증상의 감소), (ii) 순환 혈장 수준, (iii) 표적 조직 수준, (iv) 생체이용률, 또는 (v) 이의 조합과 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 100%, 적어도 약 125%, 적어도 약 150%, 적어도 약 175% 또는 적어도 약 200% 증가한다. 일부 양태에서, 카프릴산 (C8) 유도체 (예컨대, 5-CNAC)와 공동-투여된 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의, (i) 생물학적 효과 (예컨대, 표적 단백질의 발현의 감소) 또는 치료적 효과 (예컨대, 치료 또는 질환 또는 병태, 또는 하나 이상의 증상의 감소), (ii) 순환 혈장 수준, (iii) 표적 조직 수준, (iv) 생체이용률, 또는 (v) 이의 조합은, SNAC (즉, 5-CNAC를 동등한 양의 SNAC로 대체함)와 공동-투여되는 경우 치료적 올리고뉴클레오티드의, (i) 생물학적 효과 (예컨대, 표적 단백질의 발현의 감소) 또는 치료적 효과 (예컨대, 치료 또는 질환 또는 병태, 또는 하나 이상의 증상의 감소), (ii) 순환 혈장 수준, (iii) 표적 조직 수준, (iv) 생체이용률, 또는 (v) 이의 조합과 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 100%, 적어도 약 125%, 적어도 약 150%, 적어도 약 175% 또는 적어도 약 200% 증가한다. 구체적인 양태에서, 치료적 효과 (예컨대, 올리고뉴클레오티드가 항 PCSK9 안티센스, 예컨대, CIVI 008인 경우 기준선 대비 LDL%의 감소)는 5-CNAC 대신 SNAC를 포함하는 상응하는 올리고뉴클레오티드 조성물로 관찰된 생물학적 효과와 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 100%, 적어도 약 125%, 적어도 약 150%, 적어도 약 175% 또는 적어도 약 200% 증가한다.
일부 양태에서, 치료적 올리고뉴클레오티드가 SNAC를 포함하는 상응하는 조성물과 관련하여 5-CNAC와 공동-투여되는 경우, (i) 생물학적 효과 (예컨대, 표적 단백질의 발현의 감소) 또는 치료적 효과 (예컨대, 치료 또는 질환 또는 병태, 또는 하나 이상의 증상의 감소), (ii) 순환 혈장 수준, (iii) 표적 조직 수준, (iv) 생체이용률, 또는 (v) 이의 조합의 증가 또는 개선은 투여 적어도 약 5 일, 적어도 10 일, 적어도 약 15 일, 적어도 약 20 일, 적어도 약 25 일, 적어도 약 30 일, 적어도 약 35 일, 적어도 약 40 일, 적어도 약 45 일, 적어도 약 50 일, 적어도 약 55 일, 적어도 약 60 일, 적어도 약 65 일, 적어도 약 70 일, 적어도 약 75 일, 적어도 약 80 일, 적어도 약 85 일 또는 적어도 약 90 일 후에 관찰된다.
본 개시내용은 또한 GalNAc 모이어티 및 본원에 개시된 카프릴산 (C8) 유도체, 예컨대, 5-CNAC가 없는 치료적 올리고뉴클레오티드를 공동-투여하는 단계를 포함하는, 비-간 조직에 대한 치료적 올리고뉴클레오티드의 개선된 표적화 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 30 분 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 농도의 증가를 초래하며, 여기서 치료적 올리고뉴클레오티드의 농도는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 농도보다 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100% 더 높다. 일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 30 분 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 농도의 증가를 초래하며, 여기서 치료적 올리고뉴클레오티드의 농도는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 농도보다 적어도 약 2-배, 적어도 약 3-배, 적어도 약 4-배, 적어도 약 5-배, 적어도 약 6-배, 적어도 약 7-배, 적어도 약 8-배, 적어도 약 9-배, 적어도 약 10-배 더 높다.
일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 1 시간 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 농도의 증가를 초래하며, 여기서 치료적 올리고뉴클레오티드의 농도는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 농도보다 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100% 더 높다. 일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 1 시간 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 농도의 증가를 초래하며, 여기서 치료적 올리고뉴클레오티드의 농도는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 농도보다 적어도 약 2-배, 적어도 약 3-배, 적어도 약 4-배, 적어도 약 5-배, 적어도 약 6-배, 적어도 약 7-배, 적어도 약 8-배, 적어도 약 9-배, 적어도 약 10-배 더 높다.
일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 2 시간 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 농도의 증가를 초래하며, 여기서 치료적 올리고뉴클레오티드의 농도는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 농도보다 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100% 더 높다. 일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 2 시간 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 농도의 증가를 초래하며, 여기서 치료적 올리고뉴클레오티드의 농도는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 농도보다 적어도 약 2-배, 적어도 약 3-배, 적어도 약 4-배, 적어도 약 5-배, 적어도 약 6-배, 적어도 약 7-배, 적어도 약 8-배, 적어도 약 9-배, 적어도 약 10-배 더 높다.
일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 3 시간 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 농도의 증가를 초래하며, 여기서 치료적 올리고뉴클레오티드의 농도는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 농도보다 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100% 더 높다. 일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 3 시간 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 농도의 증가를 초래하며, 여기서 치료적 올리고뉴클레오티드의 농도는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 농도보다 적어도 약 2-배, 적어도 약 3-배, 적어도 약 4-배, 적어도 약 5-배, 적어도 약 6-배, 적어도 약 7-배, 적어도 약 8-배, 적어도 약 9-배, 적어도 약 10-배 더 높다.
일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 4 시간 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 농도의 증가를 초래하며, 여기서 치료적 올리고뉴클레오티드의 농도는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 농도보다 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100% 더 높다. 일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 4 시간 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 농도의 증가를 초래하며, 여기서 치료적 올리고뉴클레오티드의 농도는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 농도보다 적어도 약 2-배, 적어도 약 3-배, 적어도 약 4-배, 적어도 약 5-배, 적어도 약 6-배, 적어도 약 7-배, 적어도 약 8-배, 적어도 약 9-배, 적어도 약 10-배 더 높다.
일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 5 시간 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 농도의 증가를 초래하며, 여기서 치료적 올리고뉴클레오티드의 농도는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 농도보다 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100% 더 높다. 일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 5 시간 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 농도의 증가를 초래하며, 여기서 치료적 올리고뉴클레오티드의 농도는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 농도보다 적어도 약 2-배, 적어도 약 3-배, 적어도 약 4-배, 적어도 약 5-배, 적어도 약 6-배, 적어도 약 7-배, 적어도 약 8-배, 적어도 약 9-배, 적어도 약 10-배 더 높다.
일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 30 분 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 평균 AUC0-5의 증가를 초래하며, 여기서 평균 AUC0-5는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 평균 AUC0-5보다 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100% 더 높다. 일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 30 분 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 평균 AUC0-5의 증가를 초래하며, 여기서 평균 AUC0-5는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 평균 AUC0-5보다 적어도 약 2-배, 적어도 약 3-배, 적어도 약 4-배, 적어도 약 5-배, 적어도 약 6-배, 적어도 약 7-배, 적어도 약 8-배, 적어도 약 9-배, 적어도 약 10-배 더 높다.
일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 1 시간 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 평균 AUC0-5의 증가를 초래하며, 여기서 평균 AUC0-5는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 평균 AUC0-5보다 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100% 더 높다. 일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 1 시간 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 평균 AUC0-5의 증가를 초래하며, 여기서 평균 AUC0-5는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 평균 AUC0-5보다 적어도 약 2-배, 적어도 약 3-배, 적어도 약 4-배, 적어도 약 5-배, 적어도 약 6-배, 적어도 약 7-배, 적어도 약 8-배, 적어도 약 9-배, 적어도 약 10-배 더 높다.
일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 2 시간 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 평균 AUC0-5의 증가를 초래하며, 여기서 평균 AUC0-5는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 평균 AUC0-5보다 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100% 더 높다. 일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 2 시간 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 평균 AUC0-5의 증가를 초래하며, 여기서 평균 AUC0-5는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 평균 AUC0-5보다 적어도 약 2-배, 적어도 약 3-배, 적어도 약 4-배, 적어도 약 5-배, 적어도 약 6-배, 적어도 약 7-배, 적어도 약 8-배, 적어도 약 9-배, 적어도 약 10-배 더 높다.
일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 3 시간 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 평균 AUC0-5의 증가를 초래하며, 여기서 평균 AUC0-5는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 평균 AUC0-5보다 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100% 더 높다. 일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 3 시간 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 평균 AUC0-5의 증가를 초래하며, 여기서 평균 AUC0-5는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 평균 AUC0-5보다 적어도 약 2-배, 적어도 약 3-배, 적어도 약 4-배, 적어도 약 5-배, 적어도 약 6-배, 적어도 약 7-배, 적어도 약 8-배, 적어도 약 9-배, 적어도 약 10-배 더 높다.
일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 4 시간 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 평균 AUC0-5의 증가를 초래하며, 여기서 평균 AUC0-5는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 평균 AUC0-5보다 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100% 더 높다. 일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 4 시간 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 평균 AUC0-5의 증가를 초래하며, 여기서 평균 AUC0-5는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 평균 AUC0-5보다 적어도 약 2-배, 적어도 약 3-배, 적어도 약 4-배, 적어도 약 5-배, 적어도 약 6-배, 적어도 약 7-배, 적어도 약 8-배, 적어도 약 9-배, 적어도 약 10-배 더 높다.
일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 5 시간 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 평균 AUC0-5의 증가를 초래하며, 여기서 평균 AUC0-5는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 평균 AUC0-5보다 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100% 더 높다. 일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 5 시간 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 평균 AUC0-5의 증가를 초래하며, 여기서 평균 AUC0-5는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 평균 AUC0-5보다 적어도 약 2-배, 적어도 약 3-배, 적어도 약 4-배, 적어도 약 5-배, 적어도 약 6-배, 적어도 약 7-배, 적어도 약 8-배, 적어도 약 9-배, 적어도 약 10-배 더 높다.
일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 30 분 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 평균 Cmax의 증가를 초래하며, 여기서 평균 AUC0-5는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 평균 Cmax보다 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100% 더 높다. 일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 30 분 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 평균 Cmax의 증가를 초래하며, 여기서 평균 AUC0-5는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 평균 Cmax보다 적어도 약 2-배, 적어도 약 3-배, 적어도 약 4-배, 적어도 약 5-배, 적어도 약 6-배, 적어도 약 7-배, 적어도 약 8-배, 적어도 약 9-배, 적어도 약 10-배 더 높다.
일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 1 시간 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 평균 Cmax의 증가를 초래하며, 여기서 평균 AUC0-5는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 평균 Cmax보다 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100% 더 높다. 일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 1 시간 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 평균 Cmax의 증가를 초래하며, 여기서 평균 AUC0-5는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 평균 평균 Cmax보다 적어도 약 2-배, 적어도 약 3-배, 적어도 약 4-배, 적어도 약 5-배, 적어도 약 6-배, 적어도 약 7-배, 적어도 약 8-배, 적어도 약 9-배, 적어도 약 10-배 더 높다.
일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 2 시간 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 평균 Cmax의 증가를 초래하며, 여기서 평균 AUC0-5는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 평균 Cmax보다 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100% 더 높다. 일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 2 시간 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 평균 Cmax의 증가를 초래하며, 여기서 평균 AUC0-5는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 평균 Cmax보다 적어도 약 2-배, 적어도 약 3-배, 적어도 약 4-배, 적어도 약 5-배, 적어도 약 6-배, 적어도 약 7-배, 적어도 약 8-배, 적어도 약 9-배, 적어도 약 10-배 더 높다.
일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 3 시간 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 평균 Cmax의 증가를 초래하며, 여기서 평균 AUC0-5는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 평균 Cmax보다 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100% 더 높다. 일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 3 시간 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 평균 Cmax의 증가를 초래하며, 여기서 평균 AUC0-5는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 평균 Cmax보다 적어도 약 2-배, 적어도 약 3-배, 적어도 약 4-배, 적어도 약 5-배, 적어도 약 6-배, 적어도 약 7-배, 적어도 약 8-배, 적어도 약 9-배, 적어도 약 10-배 더 높다.
일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 4 시간 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 평균 AUC0-5의 증가를 초래하며, 여기서 평균 Cmax는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 평균 Cmax보다 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100% 더 높다. 일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 4 시간 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 평균 Cmax의 증가를 초래하며, 여기서 평균 AUC0-5는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 평균 Cmax보다 적어도 약 2-배, 적어도 약 3-배, 적어도 약 4-배, 적어도 약 5-배, 적어도 약 6-배, 적어도 약 7-배, 적어도 약 8-배, 적어도 약 9-배, 적어도 약 10-배 더 높다.
일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 5 시간 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 평균 AUC0-5의 증가를 초래하며, 여기서 평균 Cmax는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 평균 Cmax보다 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100% 더 높다. 일부 양태에서, 간-표적화 모이어티 (예컨대, GalNAc)가 없는 본 개시내용의 치료적 올리고뉴클레오티드, 예컨대, CIVI 008의 미접합된 형태의 5-CNAC와의 공동-투여는 투여 약 5 시간 후 혈장 중 치료적 올리고뉴클레오티드의 평균 Cmax의 증가를 초래하며, 여기서 평균 AUC0-5는 상응하는 접합된 치료적 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008)의 평균 Cmax보다 적어도 약 2-배, 적어도 약 3-배, 적어도 약 4-배, 적어도 약 5-배, 적어도 약 6-배, 적어도 약 7-배, 적어도 약 8-배, 적어도 약 9-배, 적어도 약 10-배 더 높다.
II. 제어된 방출 제형
일부 양태에서, 본 개시내용의 올리고뉴클레오티드 조성물은 위 및 상부 장을 통한 운송을 용이하게 하는 구성요소, 예컨대, 장용 코팅, pH 민감성 재료 및 효소 억제제를 포함한다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 올리고뉴클레오티드 조성물은 예컨대, 코팅제 또는 점도-증가제로서 젤라틴을 또한 포함할 수 있다.
장용 (위-저항성) 코팅 재료, 예컨대, 중합체는 위의 pH보다 더 높은 pH 수준, 예컨대, 소장 내에서와 같이 4.5보다 큰 pH에서 장액에 용해되므로, 소장의 영역에서 활성 물질의 방출을 허용하고 실질적으로 위장관의 상부 부분에서는 방출을 허용하지 않는 것일 수 있다. 일 양태에서, 장용 재료는 약 4.5 내지 약 5.5의 pH에서 수용액에 용해되기 시작한다. 다른 양태에서, 장용 재료는 약 5의 pH에서 수용액에 빠르게 용해된다. 다른 양태에서, 장용 재료는 약 5.5의 pH에서 수용액에 빠르게 용해된다.
적합한 장용(위-내성) 물질은 가교된 폴리비닐 피롤리돈; 비가교된 폴리비닐피롤리돈; 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트; 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트; 전분 아세테이트 프탈레이트; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트; 카르복시메틸 셀룰로오스; 메틸 셀룰로오스 프탈레이트; 메틸 셀룰로오스 숙시네이트; 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 숙시네이트; 메틸 셀룰로오스 프탈산 하프 에스테르; 에틸 셀룰로오스 숙시네이트; 카르복시메틸아미드; 칼륨 메타크릴레이트 디비닐벤젠 공중합체; 폴리비닐 알코올; 폴리옥시에틸렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산소듐; 갈락토만난; 카르복시폴리메틸렌; 소듐 카르복시메틸 전분; 아크릴산 및/또는 메타크릴산과 다음으로부터 선택된 단량체와의 공중합체: 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 헥실 메타크릴레이트, 데실 메타크릴레이트, 라우릴 메타크릴레이트, 페닐 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 이소프로필 아크릴레이트, 이소부틸 아크릴레이트, 또는 옥타데실 아크릴레이트, 예를 들어 Evonik Industries로부터 이용가능한 L 100-55, L 30 D-55, L 100, S 100, L 12.5 및 S 12.5를 포함하는 EUDRAGIT™-L 및 -S 시리즈; 폴리비닐 아세테이트; 지방; 오일; 왁스; 지방 알코올; 셸락; 제인; 글루텐; 에틸아크릴레이트-말레산 무수물 공중합체; 말레산 무수물-비닐 메틸 에테르 공중합체; 스티롤-말레산 공중합체; 2-에틸-헥실-아크릴레이트 말레산 무수물; 크로톤산-비닐 아세테이트 공중합체; 글루타민산/글루탐산 에스테르 공중합체; 카르복시메틸에틸셀룰로오스 글리세롤 모노옥타노에이트; 폴리아르기닌; 폴리(에틸렌); 폴리(프로필렌); 폴리(에틸렌 옥사이드); 폴리(에틸렌 테레프탈레이트); 폴리(비닐 이소부틸 에테르); 폴리(염화비닐); 및 폴리우레탄을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
장용 물질의 조합이 또한 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 장용 물질은 pH 5.5 이상에서 빠르게 용해되어 상부 장에서 빠른 용해를 제공한다. 예를 들어, 장용 물질은 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체 및 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 공중합체로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 장용 중합체는 폴리(메타크릴산 코-에틸 아크릴레이트)1:1 (EUDRAGIT™ L 30 D-55 및 EUDRAGIT™ L 100-55)이다.
장용 코팅의 다른 적합한 예는 밀랍 및 글리세릴 모노스테아레이트; 밀랍, 셸락 및 셀룰로오스; 및 세틸 알코올, 매스틱 및 셸락, 및 셸락 및 스테아르산; 폴리비닐 아세테이트 및 에틸 셀룰로오스; 및 폴리메타크릴산 에스테르의 중성 공중합체(EUDRAGIT™ L 30D); 메타크릴산과 메타크릴산 메틸에스테르의 공중합체, 또는 금속성 스테아레이트를 함유하는 폴리메타크릴산 에스테르의 중성 공중합체를 포함한다. 이러한 코팅은 지방과 지방산, 셸락과 셸락 유도체 및 셀룰로오스산 프탈레이트, 예를 들어 유리 카르복실 함량을 갖는 것들의 혼합물을 포함한다.
당업계에 공지된 바와 같이 그 유연성을 증가시키고 취성을 감소시키기 위해 하나 이상의 가소제가 장용 중합체에 첨가될 수 있다. 적합한 가소제는 예를 들어 부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 폴리에틸렌 글리콜(PEG, 예컨대 PEG 6000), 아세틸 트리에틸 시트레이트 및 트리아세틴을 포함한다. 일 양태에서, 가소제는 트리에틸 시트레이트이다. 일부 장용 물질은 유연하고 가소제를 필요로 하지 않지만, 보다 취성인 중합체(예를 들어, EUDRAGIT™ L/S 유형, EUDRAGIT™ RL/RS 및 EUDRAGIT™ FS 30 D)가, 예를 들어 약 8중량% 내지 약 12중량% 사이 폴리(메타크릴산 코-에틸 아크릴레이트) 1:1을 갖는 트리에틸 시트레이트인, 건조 중합체 질량을 기준으로 5중량% 내지 30중량%의 범위인 가소제의 이점이 있다.
특정 양태에서, 장용 코팅은 당업계에 공지된 바와 같이 필름의 점착성을 감소시키고 응집을 방지하기 위해 하나 이상의 항-점착제(항접착제)를 포함한다. 적합한 항-점착제는 활석, 글리세릴 모노스테아레이트, 발연 실리카(예를 들어, AEROSIL™ 200), 침강 실리카(예를 들어, SIPERNAT™ PQ) 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
항-점착제는 예를 들어 건조 중합체 질량을 기준으로 약 10중량% 내지 100중량%, 약 10중량% 내지 약 50중량%, 약 10중량% 내지 약 30중량%, 또는 약 15중량% 내지 약 30중량%의 범위인 임의의 적절한 양으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 일 양태에서, 건조 중합체 질량을 기준으로 15중량% 내지 약 30중량% 범위이다. 일부 양태에서, 항-점착제는 건조 중량을 기준으로 약 10 중량%, 약 20 중량%, 약 30 중량%, 약 40 중량%, 약 50 중량%, 약 60 중량%, 약 70 중량%, 약 80 중량%, 약 90 중량%, 또는 약 100 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
하나 이상의 계면활성제가 또한 당업계에 공지된 바와 같이 기재 습윤성을 증가시키고/시키거나 현탁액을 안정화시키기 위해 장용 코팅 혼합물에 첨가될 수 있다. 계면활성제는 폴리소르베이트 (폴리소르베이트 80), 소르비탄 모노올레에이트 및 소듐 도데실 설페이트, 및 본 명세서에 기술된 다른 계면활성제를 포함한다.
장용 코팅은 임의의 적합한 공정에 의해 형성될 수 있다. 코팅 공정은 예를 들어 팬 코팅, 유동층 코팅 및 건조 코팅(예를 들어, 열 건조 코팅 및 정전기 건조 코팅)을 포함한다. 용매를 사용하는 팬 코팅 및 유동층 코팅은 잘 확립된 공정이다. 액체 코팅에서 장용 물질 및 선택적인 부형제(예를 들어, 안료, 가소제, 항-점착제)는 유기 용매 또는 물에서 혼합되어 용액 또는 분산액을 형성한다. 코팅 용액 또는 분산액을 팬 코터 또는 유동층 건조기에서 고형 복용 형태로 분무하고 뜨거운 공기에 의해 건조한다. 예를 들어, Wurster 유동층 코팅 공정에서, 코팅 유체는 유동층 장치의 바닥에서 분무된다. 대안적으로, 코팅 유체는 탑 스프레이에 의해 적용된다. 특정 양태에서 접선 스프레이가 적용된다.
적용되는 장용 물질의 양은 원하는 산 내성 및 방출 특성을 달성하기에 충분하다. 예를 들어, 일 양태에서 장용 코팅의 양은 지연-방출 복용 형태에 대한 USP <711> 요구사항(USP 36-NF 31)을 충족하므로 0.1N HCl에서 2시간 후 약물의 10.0중량%를 방출하지 않는다. 특정 양태에서, 제형은, 예를 들어 USP 36-NF 31 섹션 <711>의 용해 방법을 사용하여, pH 6.8 완충액에서 20분 내에 활성제의 적어도 80%를 방출한다.
일 양태에서, 장용 코팅은 코팅되지 않은 입자 코어와 비교하여 중량 증가로 측정할 때 약 10% 내지 40%, 또는 25% 내지 약 35%의 범위, 또는 코팅되지 않은 입자 코어의 중량을 기준으로 약 25% 내지 약 31% 중량 증가, 약 27% 내지 약 31% 중량 증가, 또는 약 28.5% 내지 약 31% 중량 증가의 범위인 양으로 존재한다. 일 양태에서, 장용 코팅은 코팅되지 않은 입자 코어와 비교하여 중량 증가로 측정할 때 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 또는 약 50%의 양으로 존재할 수 있다.
제형은 캡슐 쉘을 포함할 수 있다. 연질 및 경질 캡슐 쉘이 알려져 있다. 일 양태에서, 캡슐 쉘은 하드-캡슐 쉘, 예를 들어 젤라틴 캡슐 쉘 또는 식물성 하드 캡슐 쉘이다. 특정 양태에서, 캡슐 쉘은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 장용 코팅을 포함한다. 가속된 보관 동안 젤라틴 캡슐이 붕괴될 수 있다. 따라서, 특정 양태에서, 제형은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 캡슐 쉘을 포함할 수 있다.
본 발명의 고형 복용 형태는 위에서의 분해를 방지하거나 지연시키도록 제형화될 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 제어된 방출 제형은 예를 들어 장용 코팅을 포함할 수 있거나 표면으로부터 침식되도록 제형화될 수 있다.
일 양태에 따르면, 고형 경구 복용 형태는 치료적으로 유효한 양의 본 개시내용의 경구 약학적 조성물을 포함하며, 여기서 고형 경구 복용 형태는 경구로 투여될 때 약 250초 내지 약 650초의 붕해 시간을 갖는다. 또 다른 양태에서, 붕해 시간은 경구로 투여될 때 약 350 내지 약 550초이다. 일 양태에서 붕해 시간은 경구로 투여될 때 60초 초과이다. 또 다른 양태에서, 붕해 시간은 경구로 투여될 때 400초 초과이다. 일부 양태에서, 고형 경구 복용 형태는 경구로 투여될 때 약 60 초, 약 70 초, 약 80 초, 약 90 초, 약 100 초, 약 110 초, 약 120 초, 약 130 초, 약 140 초, 약 150 초, 약 160 초, 약 170 초, 약 180 초, 약 190 초, 약 200 초, 약 210 초, 약 220 초, 약 230 초, 약 240 초, 약 250 초, 약 260 초, 약 270 초, 약 280 초, 약 290 초, 약 300 초, 약 310 초, 약 320 초, 약 330 초, 약 340 초, 약 350 초, 약 360 초, 약 370 초, 약 380 초, 약 390 초, 약 400 초, 약 410 초, 약 420 초, 약 430 초, 약 440 초, 약 450 초, 약 460 초, 약 470 초, 약 480 초, 약 490 초, 약 500 초, 약 510 초, 약 520 초, 약 530 초, 약 540 초, 약 550 초, 약 560 초, 약 570 초, 약 580 초, 약 590 초, 약 600 초, 약 610 초, 약 620 초, 약 630 초, 약 640 초, 또는 약 650 초의 붕해 시간을 갖는다. 붕해 시간은 USP <701>에 기술된 방법을 사용하여 37±2℃의 물에서 결정될 수 있다.
본 개시내용의 고형 복용 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)는 장용 코팅에 의해 덮일 수 있다. 장용 코팅은 고형 복용 형태에서의 약물 조성물 또는 조성물들의 방출을 지연시키기 위한 일차 제어로서 작용할 수 있다. 장용 코팅은 위에서 온전한 상태를 유지하고 고형 복용 형태에서 위 안으로의 방출을 방지하거나 지연시킨다. 활성제의 방출은 고형 복용 형태가 장에 도달할 때까지 지연된다. 장에 들어가면 더 높은 pH가 활성제의 방출을 야기한다. 장용 코팅은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리(메타크릴산-에틸아크릴레이트) 및 폴리(메타크릴산-메틸 메타크릴레이트)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 장용 코팅은 미국 특허 번호 5,851,579에 기술되어 있으며, 이는 참조로 본 명세서에 포함된다.
본 개시내용의 일 양태에서, 장용 코팅은 전체 정제 또는 다른 복용 형태에 적용된다. 일 양태에서 장용 코팅은 마이크로입자 및/또는 나노입자를 포함하는 시스템과 같은 다중-미립자 시스템에 적용된다.
본 개시내용의 고형 복용 형태는 정제(또는 다른 복용 유니폼)의 표면으로부터, 또는 다중-미립자 시스템(예를 들어, 마이크로입자를 포함하는 시스템)의 표면에서 침식되도록 제형화될 수 있다. 이들 표면 침식 제형은 붕해되기보다는 표면에서 천천히 용해된다. 표면 침식의 속도를 제어함에 의해 고형 복용 형태의 활성제 및 약물 조성물의 방출이 지연될 수 있다. 표면 침식 제형은 고형 경구 복용 형태가 장에 도달할 때까지 활성제 또는 약물 조성물의 실질적인 방출이 일어나지 않도록 제형화될 수 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 고형 복용 형태는 또한 뉴클레아제 억제제와 같은 보호제를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 뉴클레아제 억제제는 아우린트리카르복실산을 포함한다. 일부 양태에서, 뉴클레아제 억제제는 RNAsin과 같은 광범위한 특이성 뉴클레아제 억제제를 포함한다. 일부 양태에서, 뉴클레아제 억제제는 GS-6620, IDX184, PSI-7777, PSI-938, RG7128, TMC649128 또는 ABT-072를 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 고체 복용 형태는 또한 본 개시내용의 핵산 치료제, 예컨대, ASO, siRNA, shRNA, DNA 또는 RNA 압타머, miRNA, 항miR, 또는 DNA 또는 RNA 디코이에 공유적으로 또는 비-공유적으로 부착된 접합체 모이어티, 예컨대, GalNAc의 분해를 방지하거나 감소시키는 보호제를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 보호제는 핵산 치료제로부터 접합체 모이어티, 예컨대, GalNAc의 절단을 방지하거나 감소시킨다. 일부 양태에서, 보호제는 하나 이상의 접합체 모이어티 또는 이의 부분, 예컨대, GalNAc 접합체 모이어티의 N-아세틸갈락토사민 유닛의 절단 또는 분해를 방지하거나 감소시킨다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 고형 복용 형태는 또한 제산 화합물을 포함할 수 있다. 용어 "제산 화합물"은 위산(예를 들어, 수성 용액 중의 HCl)을 중화할 수 있는 임의의 약학적으로 허용가능한 화합물을 지칭하며, 바람직하게는 여기서 제산 화합물 1몰은 적어도 0.5몰의 HCl을 중화할 수 있고, 보다 바람직하게는 적어도 1몰의 HCl을 중화할 수 있다. 본 명세서에 기재된 치료적으로 활성인 작용제(예를 들어, CIVI 008 단독 또는 스타틴과 같은 제2 제제와 조합), 경구 전달제(예를 들어, SNAC 또는 5-CNAC) 및 프로테아제 억제제는 비록 본 발명의 일부 실시형태에서 위산을 중화시키는 일부 능력을 나타낼 수 있지만, 그것은 "제산제 화합물"이라는 어구의 범주에서 제외된다.
하나 이상의 제산제 화합물(본 명세서에 기재된 개시내용의 임의의 양태에 따름)과 관련하여 본 명세서에 기재된 양태 중 임의의 하나에 사용될 수 있는 제산 화합물의 예는 제한 없이, 탄산칼슘, 칼슘 글루콘산염, 시트르산칼슘, 탄산소듐, 중탄산소듐, 글루콘산소듐, 시트르산소듐, 수산화소듐, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 글루콘산칼륨, 시트르산칼륨, 수산화칼륨, 탄산마그네슘, 글루콘산마그네슘, 시트르산마그네슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 탄산알루미늄, 글루콘산알루미늄, 시트르산알루미늄 및 수산화알루미늄을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 고형 복용 형태는 또한 위산 분비 억제제를 포함할 수 있다. 용어 "위산 분비 억제제"는 이미 분비된 산에 대해 반드시 어떠한 영향도 미치지는 않지만 위 안으로 산의 분비를 감소시키는 임의의 제제를 지칭한다. 제산제 조성물과 관련하여 본 명세서에 기술된 임의의 양태에서 사용될 수 있는 위산 분비 억제제의 예는 제한 없이, 시메티딘, 파모티딘, 니자티딘 및 라니티딘과 같은 H2수용체 길항제; 및 오메프라졸, 란소프라졸, 덱란소프라졸, 에소메프라졸, 라베프라졸 및 일라프라졸과 같은 양성자 펌프 억제제를 포함한다.
본 개시내용의 고형 복용 형태는 또한 효소 억제제를 포함할 수 있다. 고형 복용 단위 형태에 포함된 효소 억제제는 효소적 분해에 민감할 수 있는 올리고머 또는 기타 활성제의 분해를 방지할 수 있다. 효소 억제제는 본 명세서에 참조로 포함된, 미국 특허 번호 6,458,383에 기술되어 있다. 효소 억제제의 선택 및 수준은 예를 들어, (1) 독성 및 (2) 억제의 효능에 기반하고, 당업자에게 명백할 것이다. 이론에 구애됨이 없이, 억제제는 효소의 기질 결합 부위에 결합함에 의해 기질에 대한 접근을 방지함에 의한, 경쟁적 억제제; 그의 결합 부위가 동일하지 않기 때문에 기질과 함께 효소 부위에 동시에 결합할 수 있는 비경쟁적 억제제; 및/또는 효소 구조에서 필수적 금속 이온이 없는 결핍에 기인한 효소적 활성에서의 손실로 인한 착화제로서 단독으로 또는 조합하여 기능할 수 있다고 여겨진다.
일부 양태에서, 본 명세서에 기술된 임의의 조성물(조성물 단위 복용 형태 포함)에 포함된 프로테아제 억제제는 적어도 하나의 트립신 억제제를 포함한다. 일부 양태에서, 프로테아제 억제제는 본질적으로 하나 이상의 트립신 억제제(들)로 구성된다.
이용될 수 있는 트립신 억제제의 예는 제한 없이, 리마콩 트립신 억제제, 아프로티닌, 대두 트립신 억제제, 오보뮤코이드 트립신 억제제 및 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 트립신 억제제는 대두 트립신 억제제(SBTI)를 포함한다. 일부 양태에서, 트립신 억제제(선택적으로 적어도 하나의 프로테아제 억제제)는 본질적으로 SBTI로 구성된다.
일부 양태에서, 프로테아제 억제제는 적어도 하나의 세르핀을 포함한다. 일부 양태에서, 프로테아제 억제제는 본질적으로 하나 이상의 세르핀(들)으로 구성된다. 본 명세서에 기재된 양태 중 임의의 하나에서 이용될 수 있는 세르핀의 예는 제한 없이 알파 1-항트립신, 항트립신-관련된 단백질, 알파 1-항키모트립신, 칼리스타틴, 단백질 C 억제제, 코르티솔 결합 글로불린, 티록신-결합 글로불린, 안지오텐시노겐, 센터린, 단백질 Z-관련된 프로테아제 억제제, 바스핀, 단핵구/호중구 엘라스타제 억제제, 플라스미노겐 활성제 억제제-2, 편평 세포 암종 항원-1(SCCA-1), 편평 세포 암종 항원-2(SCCA-2), 마스핀, 프로테이나제 억제제 6(PI-6), 메그신, 세르핀 B8(PI-8), 세르핀 B9(PI-9), 보마핀, 유코핀, 허핀/헤드핀, 안티트롬빈, 헤파린 보조인자 II, 플라스미노겐 활성제 억제제 1, 글리아-유래된 넥신, 색소 상피 유래된 인자, 알파 2-안티플라스민, 보체 1-억제제, 47kDa 열충격 단백질(HSP47), 뉴로세르핀 및 판핀을 포함한다.
일부 양태에서, 프로테아제 억제제는 적어도 하나의 시스테인 프로테아제 억제제를 포함한다. 일부 양태에서, 프로테아제 억제제는 본질적으로 하나 이상의 시스테인 프로테아제 억제제(들)로 구성된다. 본 명세서에 기재된 양태 중 임의의 하나에 이용될 수 있는 시스테인 프로테아제 억제제의 예는 제한 없이, 유형 1 시스타틴, 유형 2 시스타틴, 인간 시스타틴 C, D, S, SN 및 SA, 시스타틴 E/M, 시스타틴 F, 및 유형 3 시스타틴(키니노겐 포함)을 포함한다.
일부 양태에서, 프로테아제 억제제는 적어도 하나의 트레오닌 프로테아제 억제제를 포함한다. 일부 양태에서, 프로테아제 억제제는 본질적으로 하나 이상의 트레오닌 프로테아제 억제제(들)로 구성된다. 본 명세서에 기재된 양태 중 임의의 하나에서 이용될 수 있는 트레오닌 프로테아제 억제제의 예는 제한 없이, 보르테조밉, MLN-519, ER-807446 및 TMC-95A를 포함한다.
일부 양태에서, 프로테아제 억제제는 적어도 하나의 아스파르트산 프로테아제 억제제를 포함한다. 일부 양태에서, 프로테아제 억제제는 본질적으로 하나 이상의 아스파르트산 프로테아제 억제제(들)로 구성된다. 본 명세서에 기재된 양태 중 임의의 하나에 이용될 수 있는 아스파르트산 프로테아제 억제제의 예는 제한 없이, α2-마크로글로불린, 펩스타틴 A, 아스파르트산 프로테아제 억제제 11, 아스파르트산 프로테아제 억제제 1, 아스파르트산 프로테아제 억제제 2, 아스파르트산 프로테아제 억제제 3, 아스파르트산 프로테아제 억제제 4, 아스파르트산 프로테아제 억제제 5, 아스파르트산 프로테아제 억제제 6, 아스파르트산 프로테아제 억제제 7, 아스파르트산 프로테아제 억제제 8, 아스파르트산 프로테아제 억제제 9, 펩신 억제제 Dit33 및 프로테아제 A 억제제 3을 포함한다.
일부 양태에서, 프로테아제 억제제는 적어도 하나의 메탈로프로테아제 억제제를 포함한다. 일부 양태에서, 프로테아제 억제제는 본질적으로 하나 이상의 메탈로프로테아제 억제제(들)로 구성된다. 본 명세서에 기재된 양태 중 임의의 하나에서 이용될 수 있는 메탈로프로테아제 억제제의 예는 제한 없이, 안지오텐신-1-전환효소 억제성 펩티드, 항출혈 인자 BJ46a, 베타-카제인, 프로테이나제 억제제 CeKI, 베놈 메탈로프로테이나제 억제제 DM43, 카르복시펩티다제 A 억제제, smpl, IMPI, 알칼리 단백분해효소, 라텍스, 카르복시펩티다아제 억제제, 항출혈 인자 HSF, 테스티칸-3, SPOCK3, TIMP1, 메탈로프로테이나아제 억제제 1, 메탈로프로테이나아제 억제제 2, TIMP2, 메탈로프로테이나아제 억제제 3, TIMP3, 메탈로프로테이나아제 억제제 4, TIMP4, 추정 메탈로프로테이나아제 억제제 태그-225, 메탈로프로테아제의 조직 억제제, WAP, 카잘 억제제, 면역글로불린, 및 쿠니츠 및 NTR 도메인-함유 단백질 1을 포함한다.
본 명세서에 기재된 양태 중 임의의 하나에서 이용될 수 있는 프로테아제 억제제의 예는 또한 제한 없이, AEBSF-HCl, ε-아미노카프로산, α1-안티키모팁신, 안티페인, 항트롬빈 III, α1-항트립신, APMSF(4-아미디노페닐-메탄 설포닐-플루오라이드), 스프로티닌, 벤즈아미딘, 키모스타틴, DFP(디이소프로필플루오로-포스페이트), 류펩틴, 4-(2-아미노에틸)-벤젠설포닐 플루오라이드 하이드로클로라이드, PMSF(페닐메틸 설포닐 플루오라이드), TLCK(1-클로로-3-토실아미도-7-아미노-2-헵타논), TPCK(1-클로로-3-토실아미도-4-페닐-2-부타논), 펜타미딘 이소티오네이트, 펩스타틴, 구아니듐, α2-마크로글로불린, 아연의 킬레이트제 및 요오도아세테이트를 포함한다.
특정 양태에서, 정제 또는 캡슐은 위의 낮은 pH에서 용해되지 않도록 pH-민감성 코팅으로 코팅될 수 있다. 예를 들어, pH-민감성 물질은 복용 형태가 위에서 비워질 때까지 유의하게 용해되지 않는다. 소장의 pH는 십이지장망울에서 약 4.5에서 약 6.5로, 소장의 원위부(회장)에서 약 7.2로 점진적으로 증가한다. 약 3시간(예를 들어, 2-3시간)의 소장 통과 시간에 상응하는 예측가능한 용해를 제공하고 그 안에서 재현가능한 방출을 허용하기 위해, 코팅은 십이지장의 pH 범위 내에서 용해되기 시작하고 소장 내의 pH 범위에서 계속 용해되어야 한다. 따라서, 장용 코팅의 양(두께)은 소장(예를 들어, 근위 및 중간-소장) 내에서 약 3-시간의 통과 시간 동안 실질적으로 용해되기에 충분해야 한다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 약학적 복용 형태는 pH 민감성 코팅의 특정 디자인을 통해 대상체, 예를 들어 인간 대상체의 공장, 예를 들어 말단 공장에서 그의 활성 화합물(들)을 방출한다. 코팅은 바람직하게는 약 5.5 내지 약 7.5, 바람직하게는 약 7.2 내지 약 7.3의 pH 값에서 실질적으로 분해 및/또는 용해하는 pH 민감성 중합체로부터 선택되는 장용 코팅의 특정 선택에 의해 공장에서 실질적으로 분해 및/또는 용해된다. 이러한 pH 민감성 중합체는 바람직하게는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(이하 "하이프로멜로스"로도 지칭됨) 및 메타크릴산과 메타크릴메타크릴레이트의 음이온성 공중합체로부터 선택된다. 일부 양태에서, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 함유하거나 이로 제조되는 pH 민감성 장용 코팅은 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트이다. 이 종류의 상업적으로 이용가능한 제품은 AQOAT®, 예를 들어 AQOAT®-HF(Shin-Etsu Chemical Co., 일본 시요다 소재)이다. 메타크릴산 및 메타크릴메타크릴레이트의 음이온성 공중합체의 유형의 다른 양태에서 다양한 형태의 EUDRAGIT® 중합체가 또한 사용될 수 있다. EUDRAGIT®은 독일 에센 소재의 Evonik Healthcare & Nutrition GmbH에서 상업적으로 이용가능하다. 일부 양태에서, EUDRAGIT® FS30D는 코팅의 pH 민감성 중합체 또는 적어도 이의 일부로서 사용된다.
개시내용의 추가 양태에서, 상이한 코팅이 조합되어 적용될 수 있다. 일 양태에 따르면, 코팅은 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 메타크릴산과 메타크릴메타크릴레이트의 음이온성 공중합체의 조합을 포함하거나 이로 제조된다. 일부 양태에서, 전형적으로 하나의 pH 민감성 중합체의 서브-코팅이 제1 층으로서 적용되고 제2 pH 민감성 중합체의 코팅이 서브-코팅 상에 제2 층으로서 적용되도록 코팅의 조합이 적용된다. 예를 들어, pH 민감성 코팅은 각각 제1 층으로서 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 포함하거나 또는 이의 서브-코팅, 및 서브-코팅 상에 제2 층으로서 제공되는 메타크릴산과 메타크릴메타크릴레이트의 음이온성 공중합체를 포함하거나 이로 제조되는 제2 코팅을 포함할 수 있다. 추가 양태에서, 본 개시내용의 약학적 경구 복용 형태의 코팅은 메타크릴산 및 메타크릴메타크릴레이트의 음이온성 중합체, 예컨대 EUDRAGIT®, 예를 들어 EUDRAGIT® FS30D를 포함하거나 이로 제조되는 제1 층(서브-코팅), 및 AQOAT®, 더 바람직하게는 AQOAT®-HF와 같은 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스를 포함하거나 이로 제조되는 제2 층을 포함하는 코팅을 포함한다. 보다 바람직하게는, 메타크릴산과 메타크릴메타크릴레이트의 음이온성 공중합체, 예를 들어 EURDRAGIT® FS30D와 같은 EUDRAGIT®은 AQOAT®, 예를 들어 AQOAT®-HF와 같은 하이드록시프로필메틸 셀룰로스보다 적은 양으로 존재한다. 환언하면, 이 유형의 조합의 제1 층의 두께는 이 조합에서 제2 층의 두께보다 더 낮다. 보다 구체적으로, 제1 층과 제2 층 사이의 양 또는 두께의 비율은 각각 전형적으로 약 1:10 내지 약 1:50, 예를 들어 약 1:20 내지 약 1:30의 범위이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 치수가 작은, 바람직하게는 최대 치수가 3mm 미만, 보다 바람직하게는 최대 치수가 약 0.6mm 내지 약 1.7mm인 상기 약술된 특정 약학적 복용 형태를 제공한다. 이러한 작은 복용 형태는 편리하게는 과립 또는 펠릿의 형태를 취할 수 있다. 본 개시내용의 작은 복용 형태는 대상체의 위에서 유체처럼 거동하여 발명의 약학적 경구 복용 형태가 장관 안으로 빠르고 지속적으로 유입되도록 하고, 따라서 대상체의 공장, 바람직하게는 대상체의 말단(즉, 원위 부분) 공장에서의 표적화된 폭발적인 방출 영역으로 이것을 보다 고르게 수송할 수 있는 이점을 갖는다.
본 개시내용의 다른 양태에서, 약학적 경구 복용 형태가 더 큰 크기, 즉 복용 형태의 최대 치수가 약 3mm 이상인 형태인 것이 또한 편리할 수 있으며, 상한 크기는 편리하게는 복용 형태가 대상체에 의해 잘 삼킬 수 있도록 당업자에 의해 선택되어 제한된다. 본 개시내용의 약학적 경구 복용 형태에 대한 전형적인 범위는 최대 치수가 약 3mm 내지 약 10mm인 복용 형태이다. 이 범위는 mm의 모든 정수, 즉 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10mm 뿐만 아니라 이의 임의의 하위-비율을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
젤라틴은 산 또는 알칼리에 의한 동물 콜라겐의 부분 가수분해에 의해 얻어질 수 있는 정제된 단백질 분획의 혼합물이다. 산 가수분해의 과정은 유형 A로 지칭되고 알칼리성 가수분해에 의한 과정은 유형 B로 지칭된다. 젤라틴은 15,000에서 250,000의 범위인 분자량을 생성할 수 있는 아미노산으로 구성된 선형 중합체이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 젤라틴은 동물 콜라겐의 산 및 알칼리성 가수분해물을 포함한다.
젤라틴은 코팅, 현탁화제, 정제 결합제 및/또는 점도-증가제와 같은 많은 기능을 제공하기 위해 본 개시내용의 제형에 적용될 수 있다. 물에서 젤라틴은 부풀어 오르고 부드러워지고 자체 무게의 5-10배 사이의 물을 흡수할 수 있다. 특정 양태에서 젤라틴 대신 적용될 수 있는 몇 가지 친수성 자연 및 합성 중합체가 있다. 예를 들면, (a) 알긴산, 덱스트란 설페이트, 펙틴과 같은 음이온성 중합체; (b) 키토산 또는 폴리리신과 같은 양이온성 산; (c) 카르복실메틸 키틴 또는 피브린과 같은 양친매성 중합체; 또는 (d) 덱스트란, 아가로스 또는 풀루란과 같은 중성 중합체.
본 명세서에서 사용된 용어 젤라틴은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1980)의 1245페이지 및 1576-1582페이지에 개시된 젤라틴 및 젤라틴 대체물을 포함하며, 이는 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다. 용어 젤라틴은 또한 미국 특허 번호 6,090,915, 미국 특허 번호 4,043,996, 미국 특허 번호 4,064,008, 미국 특허 번호 4,176,117, 미국 특허 번호 4,889,920, 미국 특허 번호 4,374,063, 미국 특허 번호 5,210,182, 미국 특허 번호 4,232,425, 미국 특허 번호 4,402,873, 미국 특허 번호 4,427,583, 미국 특허 번호 5,093,474, 미국 특허 번호 5,288,408 및 미국 특허 번호 5,459,241에 개시된 조성물을 포함하며, 이들 각각은 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 명세서에서 사용된, 용어 젤라틴은 또한 젤라틴 대체물 및 대체물들을 포함한다. 일반적으로, 그러한 젤라틴 대체물은 균일한 조성을 갖고 젤라틴의 모든 필수적 특성을 갖는, 용이하게 얻을 수 있는(예를 들어, 식물성) 물질로부터 만들어 질 수 있다. 연질 겔 필름 및 캡슐의 제조에서, 연질 겔 조성물은 바람직하게는 양호한 습윤 및 건조 필름 강도, 냉수, 오일 및 알코올에 대한 불용성, 뜨거운 물에서 용해성, 온도 및 압력 밀봉성, 필름 투명도, 필름 유연성, 식용성, 캡슐화되어 지는 약물 또는 기타 물질에 대한 불활성, 및 뜨거운 액체에서 젤을 형성하는 빠른 경화의 특성을 보유한다.
하나의 젤라틴 대체물은 변성 전분 및 밀랍성 전분으로부터 선택되는 전분 물질; 검; 및 참조로 본 명세서에 포함되는 미국 특허 번호 6,375,981에 개시된 가소제를 포함하는 필름-형성 조성물이다. 변성 전분 또는 왁스상 전분은 바람직하게는 약 1 미만의 덱스트로스 당량(DE)을 갖고, 더 바람직하게는 측정가능한 DE를 갖지 않는다. 이 조성물은 100% 젤라틴-프리일 수 있지만 그렇게 요구되는 것은 아니다. 따라서, 조성물은 젤라틴 대체로서 또는 젤라틴 제형에서 증량제로서 사용될 수 있다.
또 다른 젤라틴 대체물은 미국 특허 번호 6,440,480에 개시된 밀 섬유 겔이며, 이는 본 명세서에 참조로 포함된다. 밀 섬유 겔은 밀 섬유의 열적/물리적 가공에 의해 만들어 진다. 특수 밀링 기술이 밀 재료를 처리하기 위해 사용되어 큰 비율의 미세 입자를 함유하는 생성물을 초래한다. 생성물을 말토덱스트린과 혼합함에 의해 특정한 개선사항이 얻어진다. 이렇게 얻은 생성물은 펜실베이니아주 필라델피아 소재의 FMC Biopolymer에 의해 상표명 VITACEL® 하에서 판매된다. 이 생성물은 물에 용이하게 분산되는 건조 분말이다. 분산액을 교반하면 전단력을 통해 겔이 형성된다. 밀 섬유 겔은 요거트나 아이스크림의 젤라틴 대체제로 사용될 수 있는 것으로 보고되었다.(I. I. Bollinger, Food Marketing & Techn. October 1995, 4-6).
카라기난은 또 다른 젤라틴 대체물이다. 카라기난은 해조류에서 유래된 다당류 하이드로콜로이드인, 자연 하이드로콜로이드이다. 그것은 유의한 수의 분지 또는 치환 없이 선형인 반복되는 당 단위의 탄수화물 중합체를 포함한다.
III. 키트 및 제조 물품
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드 및 카프릴산 유도체, 예컨대, 5-CNAC를 포함하는 키트 및 제조 물품을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 (i) 본원에 개시된 하나 이상의 올리고뉴클레오티드, 예컨대, 특정 표적 (예컨대, PCSK9)을 표적화하는 ASO (예컨대, CIVI 008), (ii) 올리고뉴클레오티드의 경구 전달을 위한 하나 이상의 카프릴산 유도체 (예컨대, 5-CNAC), (iii) 임의로 용매, 및 (iv) 예컨대, 올리고뉴클레오티드 및 카프릴산 유도체를 혼합하는 방법 및 (예컨대, 식사 30 분 이상 전에) 생성된 혼합물을 전달하는 방법을 설명하는 지침서를 포함하는 키트 또는 제조 물품을 제공한다.
이러한 키트 및 제조 물품은 예를 들어, 본원에 개시된 하나 이상의 올리고뉴클레오티드 및 본원에 개시된 하나 이상의 카프릴산 유도체를 포함하여, 본원에 개시된 치료의 방법에 활용되는 다양한 구성요소 중 하나 이상 (예컨대, 농축 형태 또는 고체 형태)을 각각 포함하는 용기를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 올리고뉴클레오티드 및 카프릴산 유도체 (예컨대, CIVI 008 및 5-CNAC)는 동일한 용기에 있다. 일부 양태에서, 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008) 및 카프릴산 유도체 (예컨대, 5-CNAC)는 별도의 용기에 있다. 일부 양태에서, 키트 또는 제조 물품은 올리고뉴클레오티드 (예컨대, CIVI 008) 및 카프릴산 유도체 (예컨대, 5-CNAC)를 환제, 캡슐 또는 분말 형태로 포함한다. 일부 양태에서, 환제 또는 캡슐은 블리스터 팩으로 패키징될 수 있다. 일부 양태에서, 분말 형태 조성물은 백 또는 봉투에 패키징된다. 일부 양태에서, 환제 또는 캡슐은 병에 패키징된다. 일부 양태에서, 블리스터 팩(들), 백 또는 봉투는 상자에 패키징된다. 일부 양태에서, 상자는 인쇄된 지침서를 포함한다. 따라서, 본 개시내용에 따라 제공되는 키트는 또한 브로셔 또는 지침서를 포함할 수 있다. 키트에 포함된 지침서는 패키징 재료에 부착될 수 있거나, 패키지 삽입물로서 포함될 수 있다. 지침서는 전형적으로 서면 또는 인쇄된 자료이지만, 이들은 이에 제한되지는 않는다. 이러한 지침서를 저장하고 이를 최종 사용자에 전달할 수 있는 임의의 매체가 고려된다. 이러한 매체는 전자 저장 매체 (예컨대, 자기 디스크, 테이프, 카트리지, 칩), 및 광학 매체 (예컨대, CD ROM) 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "지침서"는 지침서를 제공하는 인터넷 사이트의 주소를 포함할 수 있다.
실시양태
E1. 올리고뉴클레오티드 및 전달제를 포함하는 올리고뉴클레오티드 조성물로서, 전달제가 올리고뉴클레오티드에 공유적으로 또는 비-공유적으로 부착되고, 전달제가 카프릴산 (C8) 유도체를 포함하는, 올리고뉴클레오티드 조성물.
E2. 실시양태 E1에 있어서, 카프릴산 유도체가 하기 식인, 올리고뉴클레오티드 조성물:
여기서
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, -OH, -NR6R7, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이고;
R5는 치환 또는 비치환된 C2-C16 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C16 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬 (아릴렌), 또는 치환 또는 비치환된 아릴(C1-C4 알킬렌)이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 산소 또는 C1-C4 알킬임.
E3. 실시양태 E1 또는 실시양태 E2에 있어서, 카프릴산 유도체가 N-(8-[2-하이드록시벤조일]아미노)카프릴산 (SNAC), N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산 (5-CNAC), N-(10-[2-하이드록시벤조리]아미노)데칸산 (SNAD), 4-[(4-클로로-2-하이드록시-벤조일)아미노]부탄산 (4-CNAB), N-(8-[4-메톡시-클로로-2-하이드록시벤조일j-아미노)옥탄산 (4-MOAC), 8-(4-하이드록시페녹시)옥탄산 (4-HPO), 4-m-톨릴옥시부티르산 (3-TBA), 4-(3-하이드록시페닐설파닐)부티르산 (3-HPSB), 5-페닐펜탄산 (5-PPA), 8-(2-하이드록시페녹시)옥틸디에탄올아민 (2-HPOD), (4-이소프로필벤질옥시)아세트산 (4-IBOA), 2-(5-펜탄산)-5-(2-하이드록시페닐)-1,3,4-옥사디아졸 (2-PHOD), 7-옥소-7-페닐헵탄산 (7-OPHA), 4-(3-플루오로페닐설파닐)부티르산 (3-FPSB), 또는 이의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 올리고뉴클레오티드 조성물.
E4. 실시양태 E1 내지 E3 중 어느 하나에 있어서, 카프릴산 유도체가 SNAC의 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 이의 조합인, 올리고뉴클레오티드 조성물.
E5. 실시양태 E4에 있어서, SNAC의 염이 소듐 염, 포타슘 염, 칼슘 염 및 이의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 올리고뉴클레오티드 조성물.
E6. 실시양태 E4에 있어서, SNAC의 염이 소듐 염인, 올리고뉴클레오티드 조성물.
E7. 실시양태 E4에 있어서, SNAC의 염이 모노소듐 염인, 올리고뉴클레오티드 조성물.
E8. 실시양태 E4에 있어서, SNAC의 염이 디소듐 염인, 올리고뉴클레오티드 조성물.
E9. 실시양태 E1 내지 E8 중 어느 하나에 있어서, 카프릴산 유도체가 5-CNAC의 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 이의 조합인, 올리고뉴클레오티드 조성물.
E10. 실시양태 E9에 있어서, 5-CNAC의 염이 소듐 염, 포타슘 염, 칼슘 염 및 이의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 올리고뉴클레오티드 조성물.
E11. 실시양태 E9에 있어서, 5-CNAC의 염이 소듐 염인, 올리고뉴클레오티드 조성물.
E12. 실시양태 E9에 있어서, 5-CNAC의 염이 모노소듐 염인, 올리고뉴클레오티드 조성물.
E13. 실시양태 E9에 있어서, 5-CNAC의 염이 디소듐 염인, 올리고뉴클레오티드 조성물.
E14. 실시양태 E1 내지 E13 중 어느 하나에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ASO), 짧은 간섭 RNA (siRNA), 작은 헤어핀 RNA (shRNA), DNA 및/또는 RNA 압타머, 마이크로 RNA (miRNA), 항-마이크로 RNA (항miR), CpG 올리고뉴클레오티드, 또는 DNA 및/또는 RNA 디코이인, 올리고뉴클레오티드 조성물.
E15. 실시양태 E14에 있어서, ASO가 CIVI 008 또는 ISIS 863633인, 올리고뉴클레오티드 조성물.
E16. 실시양태 E1 내지 E15 중 어느 하나에 있어서, 올리고뉴클레오티드 조성물이 고체인, 올리고뉴클레오티드 조성물.
E17. 실시양태 E1 내지 E16 중 어느 하나에 있어서, 올리고뉴클레오티드 조성물이 위장관으로의 전달을 위해 제형화되는, 올리고뉴클레오티드 조성물.
E18. 실시양태 E1 내지 E17 중 어느 하나에 있어서, 올리고뉴클레오티드 조성물이 경구 전달용으로 제형화되는, 올리고뉴클레오티드 조성물.
E19. 실시양태 E1 내지 E18 중 어느 하나에 있어서, 올리고뉴클레오티드 조성물이 정제 또는 캡슐의 형태인, 올리고뉴클레오티드 조성물.
E20. 실시양태 E19에 있어서, 캡슐이 액체 캡슐인, 올리고뉴클레오티드 조성물.
E21. 실시양태 E1 내지 E20 중 어느 하나에 있어서, 올리고뉴클레오티드 조성물이 장용 코팅되는, 올리고뉴클레오티드 조성물.
E22. 실시양태 E19에 있어서, 정제 또는 캡슐이 장용 코팅되는, 올리고뉴클레오티드 조성물.
E23. 실시양태 E1 내지 E22 중 어느 하나에 있어서, 올리고뉴클레오티드 조성물이 pH 민감성 코팅을 추가로 포함하는, 올리고뉴클레오티드 조성물.
E24. 실시양태 E23에 있어서, pH 민감성 코팅이 pH-민감성 중합체인, 올리고뉴클레오티드 조성물.
E25. 실시양태 E24에 있어서, pH-민감성 중합체가 셀룰로스, 아크릴산, 또는 이의 유도체를 포함하는, 올리고뉴클레오티드 조성물.
E26. 실시양태 E23 내지 E25 중 어느 하나에 있어서, pH 민감성 코팅이 pH-민감성 하이드로겔, pH-활성화된 약물 전달 시스템, pH-민감성 리포솜, 미셀 또는 지질 나노입자, pH-민감성 마이크로스피어, pH-민감성 나노입자, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는, 올리고뉴클레오티드 조성물.
E27. 실시양태 E19 내지 E26 중 어느 하나에 있어서, 정제 또는 캡슐이 5 mg 내지 1000 mg, 10 mg 내지 500 mg, 10 mg 내지 250 mg, 100 mg 내지 200 mg, 또는 250 mg 내지 500 mg의 중량을 갖는, 올리고뉴클레오티드 조성물.
E28. 실시양태 E19 내지 E27 중 어느 하나에 있어서, 정제 또는 캡슐 중 핵산 치료제의 양이 1 mg 내지 100 mg, 5 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 100 mg, 20 mg 내지 100 mg, 20 mg 및 50 mg의 범위인, 올리고뉴클레오티드 조성물.
E29. 실시양태 E1 내지 E28 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 이의 조합을 추가로 포함하는, 올리고뉴클레오티드 조성물.
E30. 실시양태 E29에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 이의 조합이 pH 조정자, 보존제, 풍미제; 맛-차폐제; 방향제; 습윤제; 긴장화제 착색제; 계면활성제; 가소제; 윤활제; 유동 보조제; 압축 보조제; 가용화제; 부형제; 희석제; 포스페이트 완충염; 시트르산, 글리콜, 분산제, 크로스포비돈, 포비돈, 또는 이의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 올리고뉴클레오티드 조성물.
E31. (i) 올리고뉴클레오티드; 및 (ii) 경구 전달제를 혼합하는 단계를 포함하는, 경구 전달용 올리고뉴클레오티드 조성물을 제조하는 방법으로서, 경구 전달제는 카프릴산 유도체인, 방법.
E32. 실시양태 E31에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 ASO, siRNA, shRNA, DNA 또는 RNA 압타머, miRNA, miRNA 모방체, 항miR, DNA 또는 RNA 디코이, 또는 CpG 올리고뉴클레오티드인, 방법.
E33. 실시양태 E31 또는 E32에 있어서, 카프릴산 유도체가 SNAC, 5-CNAC, SNAD, 4-CNAB, 4-MOAC, 4-HPO, 3-TBA, 3-HPSB, 5-PPA, 2-HPOD, 4-IBOA, 2-PHOD, 7-OPHA, 3-FPSB 및 이의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
E34. 실시양태 E31에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 ASO이고, 카프릴산 유도체가 SNAC 또는 5-CNAC인, 방법.
E35. 실시양태 E34에 있어서, SNAC가 모노소듐 염인, 방법.
E36. 실시양태 E34에 있어서, SNAC가 디소듐 염인, 방법.
E37. 실시양태 E34에 있어서, 5-CNAC가 모노소듐 염인, 방법.
E38. 실시양태 E34에 있어서, 5-CNAC가 디소듐 염인, 방법.
E39. (i) ASO, siRNA, shRNA, DNA 및/또는 RNA 압타머, miRNA, 항miR 및 DNA 및/또는 RNA 디코이로 이루어진 군으로부터 선택된 올리고뉴클레오티드; 및,
(ii) SNAC, 5-CNAC, SNAD, 4-CNAB, 4-MOAC, 4-HPO, 3-TBA, 3-HPSB, 5-PPA, 2-HPOD, 4-IBOA, 2-PHOD, 7-OPHA, 3-FPSB 및 이의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 카프릴산 유도체를 포함하는 올리고뉴클레오티드 조성물을 포함하는, 정제 또는 캡슐.
E40. 실시양태 E39에 있어서, 카프릴산 유도체가 SNAC인, 정제 또는 캡슐.
E41. 실시양태 E40에 있어서, SNAC가 모노소듐 염인, 정제 또는 캡슐.
E42. 실시양태 E40에 있어서, SNAC가 디소듐 염인, 정제 또는 캡슐.
E43. 실시양태 E39에 있어서, 카프릴산 유도체가 5-CNAC인, 정제 또는 캡슐.
E44. 실시양태 E43에 있어서, 5-CNAC가 모노소듐 염인, 정제 또는 캡슐.
E45. 실시양태 E43에 있어서, 5-CNAC가 디소듐 염인, 정제 또는 캡슐.
E46. 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 유효량의 실시양태 E1 내지 E30 중 어느 하나의 올리고뉴클레오티드 조성물 또는 실시양태 E39 내지 E45 중 어느 하나의 정제 또는 캡슐을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
E47. 실시양태 E46에 있어서, 올리고뉴클레오티드 조성물, 정제 또는 캡슐이 경구 투여되는, 방법.
E48. 실시양태 E46 또는 E47에 있어서, 올리고뉴클레오티드 조성물, 정제 또는 캡슐이 단일 용량으로서 투여되는, 방법.
E49. 실시양태 E46 또는 E47에 있어서, 올리고뉴클레오티드 조성물이 다중 용량으로서 투여되는, 방법.
E50. 실시양태 E46 내지 E49 중 어느 하나에 있어서, 올리고뉴클레오티드 조성물, 정제 또는 캡슐이 식사 5 분 내지 60 분 전에 투여되는, 방법.
E51. 실시양태 E46 내지 E50 중 어느 하나에 있어서, 올리고뉴클레오티드 조성물, 정제 또는 캡슐이 식사 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 또는 60 분 이상 전에 투여되는, 방법.
E52. 실시양태 E1 내지 E30 중 어느 하나의 올리고뉴클레오티드 조성물, 실시양태 E31 내지 E38 중 어느 하나의 방법, 실시양태 E39 내지 E45 중 어느 하나의 정제 또는 캡슐, 또는 실시양태 E46 내지 E51 중 어느 하나의 방법으로서, 올리고뉴클레오티드가 1018 ISS, AB-729, 아베티무스, AEG35156 (GEM640), 아포비르센, 아가니르센, 아가톨리모드, 알리카포르센, ALNAAT-02, 암리비르센, 아니바메르센, 아파토르센, 아프리노카르센, APTA-16, AR-177 (ZINTEVIR™), ARC19499 (BAX-499), 아르켁신, AROANG-3, AROAPOC-3, ARO-HSD, AS1411 (AGRO100), ASM-8, 아스바시란, 아테시도르센, ATL-1102, ATU-027, 아바신캅타드 페골 (ZIMURA™), AVI-4126 (Resten-MP™), AVI-7288, AVI-7537, AVT-02, AZD-8233, AZD-8701, 발리포르센, 바모시란, 바즐리토란, BC007, 베클라노르센, 벨세시란, 베피로비르센, 베바시라닙, BIIB-080, BMN 044, BMN 053, 브리볼리지드, 카시메르센, 카브로톨리모드, 셈디시란, 세네르센, 세파다쿠르센 (CIVI 008), 심데를리르센, 코비톨리모드, 코보마르센, CODA-001 (NEXAGON™), 코피라세르센, 코스도시란, CpG 7909, CPG-8954, 쿠파비모드, 쿠스티르센, 단바티르센, 다플루시란, 데피브로티드 (DEFITELIO™), 데마티르센, 도니달로르센, 드리사페르센 (KYNDRISA™), DYN-101, 에디폴리지드, 에갑티본 페골, EIF-4E, 엘루포르센, 에맙티캅 페골, 에플론테르센, 에테플리르센 (EXONDYS 51™), 파지시란, 페소메르센, 피투시란, 포미비르센 (VITRAVENE™), 프렌로시르센, 가타파르센, 기보시란 (GIVLAARI™), GNKG-168 (CPG-685), 골로디르센 (SRP-4053, VYONDYS 53™), GPI-2A, GTI-2040 (LOR-2040), GTI-2501, GTX-102, HBVAXPRO, 이메텔스타트, IMT-504, 인클리시란, 이노테르센 (TEGSEDI™), ION-224, ION-253, ION-363, ION-464, ION-541, ION-859, IONIS-AGTLRx, IONIS-APO(a)-Rx, IONISAR-2.5Rx, IONIS-C9Rx, IONIS-DNM2-2.5Rx, IONISENAC-2.5Rx, IONIS-FB-LRx, IONIS-FXILRx, IONIS-FXIRx, IONIS-GCGRRx, IONIS-HBVLRX, IONIS-MAPTRx, IONIS-PKKRx, IONISTMPRSS-6LRx, IONIS-TTRRx, ISIS EIF4E Rx, ISIS-104838, ISIS-1082, ISIS-113715, ISIS-2503, ISIS-333611, ISIS-426115, ISIS-449884, ISIS-463588, ISIS-5132, ISIS-702843, ISIS-757456, ISIS-863633, ISTH-0036, JNJ-3989, 라데미르센, 렉사네르센 (WVE-120102), 렉사프테피드 페골 (NOX-H94), 리테니모드, LSP-GR3, 루마시란, 미포메르센 (키남로™), 미라비르센, 모나르센, 몽게르센, MT-5745, MTL-CEBPA, ND-L02-s0201 (BMS-986263), 네도시란, NS-089, 누시네르센 (SPINRAZA™), 오블리메르센 (SPC2996, GENASENSE™), 올라프테세드 페골 (NOX-A12), 올레자르센, 올파시란, OLX-101, 파티시란 (ONPATTRO™), 페갑타닙 (MACUGEN™), 페그니바코진, 페그플레라닙 (FOVISTA™), 펠라카르센, 프렉시게베르센, PUL-042, QPI-1007, QR-1123, QRX-421a, 라다비르센, 렘라르센, 레나디르센, 레부시란, RG-012, RG-101, RG-6346, RGLS-4326, 리미고르센, 로소미드나르, 로바네르센 (WVE-120101), 사파블루르센, SB010, 세포파르센, siG-12D-LODER, SLN124, SR-063, SRP-5051, STK-001, STP-705, 수보디르센, 타드네르센, 테마비르센, 테프라시란, 틸소톨리모드, 티바니시란 (SYLENTIS™), 토페르센, 토미네르센, 톰리기시란, TOP-1731, 트라베데르센 (AP-12009), 트레코비르센, 바로다르센, VEGLIN 3, 비두톨리모드, 빌톨라르센 (VILTEPSO™), VIR-2218, 볼라네소르센 (WAYLIVRA™), 부파노르센, 부트리시란, WVE-003, WVE-004, WVEN-531, 질레베시란 및 질가네르센으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시양태 E1 내지 E30 중 어느 하나의 올리고뉴클레오티드 조성물, 실시양태 E31 내지 E38 중 어느 하나의 방법, 실시양태 E39 내지 E45 중 어느 하나의 정제 또는 캡슐, 또는 실시양태 E46 내지 E51 중 어느 하나의 방법.
E53. 다음을 포함하는, 캡슐:
(i) ASO, siRNA, shRNA, DNA 또는 RNA 압타머, miRNA, miRNA 모방체, 항miR, DNA 또는 RNA 디코이, 또는 CpG 올리고뉴클레오티드;
(ii) 5-CNAC.
E54. 실시양태 E53에 있어서, ASO, siRNA, shRNA, DNA 또는 RNA 압타머, miRNA, miRNA 모방체, 항miR, DNA 또는 RNA 디코이, 또는 CpG 올리고뉴클레오티드 및 5-CNAC가 건조 블렌드에 있는, 캡슐.
E55. 실시양태 E53 또는 E54에 있어서, 캡슐이 젤라틴 캡슐인, 캡슐.
E56. 실시양태 E55에 있어서, 겔 캡슐이 경질-쉘 젤라틴 캡슐인, 캡슐.
E57. 실시양태 E53 내지 E56 중 어느 하나에 있어서, 캡슐이 장용 코팅되는, 캡슐.
E58. 실시양태 E53 내지 E57 중 어느 하나에 있어서, 캡슐이 5 내지 30 mg의 ASO, siRNA, shRNA, DNA 또는 RNA 압타머, miRNA, miRNA 모방체, 항miR, DNA 또는 RNA 디코이, 또는 CpG 올리고뉴클레오티드, 및 100 내지 200 mg의 5-CNAC를 포함하는, 캡슐.
E59. 실시양태 E58에 있어서, 캡슐이 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 25 mg 또는 약 30 mg의 ASO, siRNA, shRNA, DNA 또는 RNA 압타머, miRNA, miRNA 모방체, 항miR, DNA 또는 RNA 디코이, 또는 CpG 올리고뉴클레오티드를 포함하는, 캡슐.
E60. 실시양태 E53 내지 E59 중 어느 하나에 있어서, 캡슐이 다음을 포함하는, 캡슐:
10 mg의 ASO, siRNA, shRNA, DNA 또는 RNA 압타머, miRNA, miRNA 모방체, 항miR, DNA 또는 RNA 디코이, 또는 CpG 올리고뉴클레오티드, 및 100 mg의 5-CNAC;
20 mg의 ASO, siRNA, shRNA, DNA 또는 RNA 압타머, miRNA, miRNA 모방체, 항miR, DNA 또는 RNA 디코이, 또는 CpG 올리고뉴클레오티드, 및 200 mg의 5-CNAC;
5 mg의 ASO, siRNA, shRNA, DNA 또는 RNA 압타머, miRNA, miRNA 모방체, 항miR, DNA 또는 RNA 디코이, 또는 CpG 올리고뉴클레오티드, 및 200 mg의 5-CNAC;
10 mg의 ASO, siRNA, shRNA, DNA 또는 RNA 압타머, miRNA, miRNA 모방체, 항miR, DNA 또는 RNA 디코이, 또는 CpG 올리고뉴클레오티드, 및 200 mg의 5-CNAC;
25 mg의 ASO, siRNA, shRNA, DNA 또는 RNA 압타머, miRNA, miRNA 모방체, 항miR, DNA 또는 RNA 디코이, 또는 CpG 올리고뉴클레오티드, 및 200 mg의 5-CNAC; 또는,
30 mg의 ASO, siRNA, shRNA, DNA 또는 RNA 압타머, miRNA, miRNA 모방체, 항miR, DNA 또는 RNA 디코이, 또는 CpG 올리고뉴클레오티드, 및 200 mg의 5-CNAC.
E61. 실시양태 E53 내지 E60 중 어느 하나에 있어서, 치료제, 예컨대, 소분자를 추가로 함유하는, 캡슐.
E62. 표적 유전자의 발현 수준 및/또는 활성의 감소를 필요로 하는 대상체에서 표적 유전자의 발현 수준 및/또는 활성을 감소시키는 방법으로서, 실시양태 E53 내지 E61 중 어느 하나의 캡슐을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
E63. 대상체에서 표적 유전자의 발현 수준 및/또는 활성을 감소시키기 위한 의약으로서 사용하기 위한, 실시양태 E53 내지 E61 중 어느 하나의 캡슐.
E64. 실시양태 E53 내지 E61 중 어느 하나의 캡슐을 제조하는 방법으로서,
(i) ASO, siRNA, shRNA, DNA 또는 RNA 압타머, miRNA, miRNA 모방체, 항miR, DNA 또는 RNA 디코이, 또는 CpG 올리고뉴클레오티드를 포함하는 제1 조성물, 및 5-CNAC를 포함하는 제2 조성물을 건조 블렌딩하는 단계; 및,
(ii) 단계 (i)의 생성된 건조 블렌드를 캡슐에 캡슐화하는 단계를 포함하는, 방법.
실시예
실시예 1
CIVI 008: SNAC를 담체로 사용한 사이노몰구스 원숭이에서 CIVI 008의 피하 또는 경구(캡슐) 반복-용량 독성 및 독성동력학 연구
본 연구의 목적은 CIVI 008의 독성 및 가역성을 평가하고 2주에 1회 투여되는 피하 경로(이전에 조사됨)에 의한 투여와 비교하여 42일 동안 모리셔스 기원의 사이노몰구스 원숭이에게 경구 캡슐로 매일 투여할 때 CIVI 008의 약리학, 혈장 노출 및 표적 기관 축적을 결정하는 것이었다. 시험 품목, CIVI 008은 살카프로자이트 소듐[SNAC, 소듐 8-[(2-하이드록시벤조일)아미노]옥타노에이트], 제조사: abcr GmbH, 독일 76187 카를스루에 임 슐레헤르트 10 소재, 카탈로그 번호: AB 304409]로 제형화된 PCSK9를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드이며, 이것은 이전에 동물과 사람에서 펩티드의 경구 생체이용가능성을 증가시킬 수 있는 것으로 나타났다. 이 연구의 목적은 인간에서 추가 임상 시험을 위해 CIVI 008의 캡슐 복용량에 대한 정보를 제공하는 것이었다. 연구의 도식적 설명이 도 6에 제공되어 있다.
그룹 할당, 연구 설계 및 용량 수준
피하 및 경구 캡슐
표 2: 실험 조건
A 그룹 1 동물에게는 각 동물의 가장 최근 체중을 사용하여, 피하 경로를 통해 3mg/kg의 CIVI 008을 투여했다. 투여를 위해 CIVI 008의 계산된 용량을 Dulbecco의 인산염-완충 식염수(DPBS)의 멸균 용액에 1mL/kg의 부피로 용해했다.
B 그룹 2 내지 6 동물에게 1개의 캡슐(그룹 2) 또는 2개의 캡슐(그룹 3 내지 6)을 사용하여 그룹 지정된 캡슐을 경구 투여했다. 캡슐(들)을 카테터에 의해 위의 하부 안으로 직접적으로 투여하고 공기로 배출시켰다. 캡슐의 투여 직후에 용해를 돕기 위해 대략적으로 5mL의 물을 투여했다.
경구 캡슐: CIVI 008(10mg)/SNAC(100mg)을 함유하는 캡슐은, 충전 후 장용으로 코팅된 크기 4 경질 쉘 젤라틴 캡슐 안으로 충전된, 균일한 건조 블렌드 제형으로 제조되었다. CIVI 008 약물 물질이 산성 분해에 민감한 것으로 알려져 있으므로 CIVI 008 약물 생성물의 장용 캡슐로의 제형이 타당하다. 크기 4 캡슐(닫힌 길이 14.3mm x 외부 직경 5.05mm) 내의 캡슐화는 원숭이 유문 괄약근을 통해 손상되지 않은 캡슐의 통과를 용이하게 하기 위해 선택되었다.
약동학 및 생체분포 결과: 도 7에 도시된 바와 같이, 각각 10mg CIVI 008 및 100mg SNAC를 함유하는 2개의 캡슐에 의한 동물의 복용량은 투여의 30분 이내에 평균 Tmax가 달성되는, 혈장에서 CIVI 008의 측정가능한 농도를 초래하였다. SNAC가 CIVI 008의 섭취를 위해 필요하게 되는 것과 일치하여, 극히 적은 CIVI 008이 SNAC 담체 없이 20mg CIVI 008을 함유하는 단일 캡슐을 투여한 대조군 동물의 혈장에서 인지되었다.
CIVI 008은 GalNac 접합된 LNA-갭머이다. 복용-후 최대 1.5시간까지 혈장 샘플에서 검출된 CIVI 008은 HLPC 분석에서 모 화합물 체류 시간을 나타내어, 약물이 장에서 온전하게 흡수되고 있음을 입증하였다. 이후 시점으로부터의 샘플은 더 넓은 피크를 나타내어, 모 화합물과 대사산물, 즉 불완전한 당 모이어티를 가진 올리고뉴클레오티드의 혼합물을 나타낸다.
경구로 투약될 때, CIVI 008은 간에서 초회-통과 효과에 노출되며, 이는 - GalNAc 모이어티를 표적화하는 간의 존재로 인해 - 신속한 간 흡수를 유도해야 한다. 간의 흡수 용량보다 낮은 용량에서는 따라서 흡수된 약물의 대부분이 간에 축적되고 일반 순환계에는 매우 적은 약물이 나타나는 것으로 예상된다. 이 예상은 SQ(피하) 및 PO(경구) 아암에서 혈장 AUC와 간 농도(투여 기간의 종료시에 측정됨) 사이의 비교에 의해 뒷받침되었다. 구체적으로, SQ 아암에서 혈장 AUC는 경구 복용량 아암에서의 AUC보다 정도가 2-3배 더 높은 것으로 관찰된 반면(도 8), 간 농도는 SQ와 PO 아암 사이에서 정도가 대략적으로 1배 차이가 있었다(도 9). RNA 치료제를 사용하여 간에서 표적을 억제할 때, 경구 투여와 SQ 또는 IV 투여 사이의 혈장/간 노출 비율에서 변화는 따라서 비간 조직/혈장 구획의 노출을 유의하게 감소시키고 결과적으로 비표적 조직에서 잠재적인 안전성 문제를 감소시키는 수단을 제공했다.
약력학적 결과: 42일 동안 CIVI 008/SNAC의 캡슐 1개 또는 2개의 매일 경구 투여는 1차 표적인 PCSK9에서 측정가능한 감소를 야기했으며, 이는 전형적으로 투여의 2-주 후에 나타났다. 35/42일차에 PCSK9에서의 평균 백분율 감소는 기준선과 비교하여 > 60% PCSK9 감소를 달성하는 최고의 응답자로 동물 간에 다양했다(도 10). 대조군 동물(CIVI 008 단독, SNAC 단독 및 빈 캡슐)에서의 평균 PCSK9 감소는 상대적으로 작았으며, 이는 활성 아암에서 유의한 감소가 CIVI 008의 SNAC 매개된 흡수에 의해 야기되었음을 뒷받침한다.
PCSK9는 간 안으로의 콜레스테롤 유입을 담당하는 세포 표면 LDL-수용체를 음성적으로 조절한다. 따라서 PCSK9를 감소시키는 것은 약리학적으로 LDL-수용체의 양을 증가시켜, 간 안으로 유입의 증가와 혈장 LDL-콜레스테롤에서의 감소를 야기한다. PCSK9의 이 기능과 일관되게, PCSK9에서의 CIVI 008/SNAC 매개된 감소는 LDL-c에서의 측정가능한 감소를 야기하여, 투여 후 약 3-주에 시작하여 4주 이후부터 안정화되었다(도 11a). 대조군 동물(CIVI 008 단독, SNAC 단독 및 빈 캡슐)에서의 LDL-c 감소는 연구 전반에 걸쳐 기준선 값 부근에서 변동하였다(도 11b).
도 9에 도시된 바와 같이, CIVI 008의 농도는 회복 기간 동안 간에서 감소했지만, 3-주 시점에서 여전히 측정가능한 양으로 존재하였다. 회복 기간 전반에 걸쳐서 간에서 약물의 존재와 일관되게, 투여 종료시의 LDL 수준은 투여 후 2주 동안 유지되었고, 회복의 종료시 기준선으로 완전히 복귀하지 않았다(도 12).
독성 결과: 연구는 GLP 표준에 대해 수행되었고 연구 전반에 걸쳐(투여 전, 14, 29, 42일차 및 회복의 종료) 다음 독성 매개변수를 모니터링했다:
혈액학: 적혈구(적혈구) 계수, 헤모글로빈, 헤마토크릿, 평균 소립자 용적, 평균 소립자 혈색소, 평균 소립자 혈색소, 농도, 적혈구분포폭, 절대 망상적혈구 계수, 혈소판 계수, 백혈구(백혈구) 계수, 절대 호중구 계수, 절대 림프구 계수, 절대 단핵구 계수, 절대 호산구 계수, 절대 호염기구 계수, 절대 큰 염색되지 않은 세포 계수, 혈액 도말.
임상 화학, PCSK9 및 지질: 요소 질소, 크레아티닌, 총 단백질, 알부민, 글로불린, 알부민:글로불린 비율, 총 빌리루빈, 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제, 알라닌 아미노트랜스퍼라제, 알칼리 포스파타아제, 감마 글루타밀트랜스퍼라제, 크레아틴 키나아제, 칼슘, 무기 인, 소듐, 칼륨 , 염화물, 고밀도 지단백질, 저밀도 지단백질, 초저밀도 지단백질, 총 콜레스테롤, 트리글리세라이드.
SNAC로 제형화된 CIVI 008은 독성학적으로 유의한 임상적 관찰의 투여 후 징후 없이 내약성이 우수하였다. 투여 또는 회복 단계 동안 어떤 동물에서도 임상 화학 매개변수 또는 혈액학적 지표에 주목할만한 변화가 없었다.
경구 캡슐 투여에 이어서 약물의 효과를 시사하는 장기 중량 변화는 없었다. 또한, 투여의 종료 및 회복의 종료 시에 약물의 국소적 또는 전신적 효과를 시사하는 거시적 또는 미시적 소견은 없었다. 특히, 모든 세그먼트가 CIVI 008의 측정가능한 농도를 가졌음에도 불구하고 42일 동안 QD 경구 투여 후 장관의 임의의 세그먼트(십이지장, 공장, 회장 및 결장)에서 국소 조직병리학적 변화는 없었다.
실시예 2
디소듐 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴레이트의 제조
디소듐 N-(5-클로로살리실로)
-8-아미노카프릴레이트
(5-CNAC 디소듐 염)
단계 1: 5-클로로-2-하이드록시-벤즈아미드(30.0g, 99.9%, 1.0당량), 아세토니트릴(90mL, 3부피), 피리딘 19.4g, 1.403당량을 반응기에 사입하고 혼합물을 8-16℃에서 10-30분 동안 교반하였다. 에틸 클로로포르메이트(20.3g, 1.07당량)를 8-16℃에서 반응기에 사입하고 반응 혼합물을 10-18℃에서 30-60분 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 환류 가열하고 80-90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 80-90℃ 미만의 온도에서 감압(< 1bar)에서 증류하여 3.5 부피로 농축하였다. 이어서 반응기에 아세토니트릴(45mL, 1.5 부피)을 사입하고 다시 3.5 부피로 농축한 다음 18-28℃로 냉각시켰다. 물(60mL, 2 부피)을 첨가하고 혼합물을 18-28℃에서 1-3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 4-8℃로 냉각시키고, 침전물을 여과로 수집하고 케이크를 물(30mL, 1 부피)로 세정하였다. 습윤 케이크를 58℃에서 6시간 동안 건조하여 6-클로로-2H-1,3-벤즈옥사진-2,4(3H)-디온(31.5g, 순도 92.6%)을 92.6% 조 수율로 얻었다.
단계 2: 디메틸아세트아미드(150mL, 3 부피), 과립형 탄산소듐(25.1g, 1.0당량), 6-클로로-2H-1,3-벤조옥사진-2,4(3H)-디온(50.0g, 검정에 의해 보정된 후 93.4w%, 1당량) 및 에틸 8-브로모옥타노에이트(56.8g, 검정에 의해 보정된 후 99.2w%, 0.95당량)를 건조하고 압력을 -0.3MPa로 감소시켰다. 교반된 혼합물을 그 다음 70℃에서 14시간 동안 가열하였다. 그 다음 혼합물을 35-45℃로 냉각시키고 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 습윤 케이크를 반응기 1(R1)로 지정된 반응기에 사입하고, 여액을 반응기 2(R2)로 지정된 제2 반응기에 사입하였다. 에탄올(60mL)을 R1에 사입하고 습윤 케이크-에탄올 혼합물을 35-45℃에서 10-30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 R2에 이미 존재하는 것과 조합하였다. R2의 교반된 용액 내용물을 25-30℃로 냉각시키고 물(100mL, 2 부피)을 천천히 용액에 직접적으로 첨가하였다. 혼합물을 5-10℃로 냉각시키고 9.5시간 동안 유지한 후 형성된 침전물을 수집하여 에틸 8-(6-클로로-2H-1,3-벤조옥사진-2.4(3H)-디오닐)옥타노에이트(100g, 97.5% 순도)를 습윤 케이크로 얻었다.
단계 3: 물(240mL, 3 부피), 수산화소듐(30g, 3.3당량) 및 에틸 8-(6-클로로-2H-1,3-벤즈옥사진-2.4(3H)-디오닐)옥타노에이트(83g, 1.0당량)을 반응기(반응기 1(R1))에 사입하고 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 교반된 혼합물을 증류와 함께 98℃에서 3시간 동안 가열하였으며 이때 출발 물질이 소모되었다. 이어서 반응 혼합물을 27℃로 냉각시켰다. 물(240mL) 및 HCl(66mL, 3.5당량)을 교반하면서 인접하는 반응기(반응기 2(R2))에 사입하고 20-25℃로 냉각시켰다. 비누화된 반응 혼합물(R1)을 5시간의 기간에 걸쳐 천천히 R2에 첨가하였고, 이로 이산화탄소의 발생 및 생성물 침전을 수반하였다. 혼합물의 pH를 50% 수산화소듐 용액으로 pH 2-3으로 조정하고 8℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 진공 하에 건조하여 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산(5-CNAC, 63g, 순도 95.7%)을 88.9% 조 수율로 얻었다.
단계 4: N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산(5-CNAC)(1.0g, 1.0당량), 수산화소듐(0.26g, 2당량) 및 물(5mL, 5 부피)을 반응기에서 조합하고 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고 용액을 여과하여 불용성 고형물을 제거하였다. 여액을 감압하에 50℃ 미만으로 농축하고 습윤 케이크를 50℃에서 12시간 동안 건조하여 디소듐 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴레이트(1.1g, 순도 97.9%)를 96.5% 조 수율로 얻었다.
실시예 3
CIVI 008: 담체로서 5-CNAC를 사용한 사이노몰구스 원숭이에서의 CIVI 008의 경구(캡슐) 독성동역학 연구
이 연구의 목적은 CIVI 008의 경구 흡수를 용이하게 하는 5-CNAC[디소듐 N-(5-코로살리실로일)-8-아미노카프릴레이트]의 능력을 결정하고 모리셔스 기원의 사이노몰구스 원숭이에게 투여될 때 CIVI 008의 가장 효율적인 경구 흡수를 제공하는 CIVI 008/5-CNAC 캡슐의 제조 방법 및 투여 패러다임을 결정하는 것이었다. 이 연구의 목적은 인간에서 추가 임상 시험을 위해 CIVI 008의 캡슐 복용량에 대한 정보를 제공하는 것이었다. 연구의 개략적 개요가 도 13에 제공되어 있다.
경구 캡슐: 다수의 상이한 캡슐을 하기에 요약된 바와 같이 제조하였다.
표 3: 캡슐
1건조 블렌딩된 캡슐은 i) 크기 4 경질 쉘 젤라틴 캡슐(닫힌 길이 14.3mm x 외부 직경 5.05mm) 및 장용으로 코팅된 후 충전 또는 ii) 장용으로 코팅된 크기 0 경질 쉘 젤라틴 캡슐(닫힌 길이 21.7mm x 외부 직경 7.6mm) 안으로 충전된 균일한 건조 블렌딩된 제형으로부터 제조되었다
2동결 건조된 캡슐은 CIVI 008 및 5-CNAC를 [물]에 공동-용해하고 이어서 동결 건조하고 장용으로 코팅된 크기 0 경질 쉘 젤라틴 캡슐 안으로 충전함에 의해 제조되었다.
연구 개요: 총 10마리의 사이노몰구스 원숭이(수컷 5마리 및 암컷 5마리)에게 1주차에서 월요일 및 수요일에 각각 2 그룹 A 캡슐을 투여하고 이어서 4일간의 투여 휴지기가 이어졌다. 이 월요일 및 수요일 투여 계획은 2주차에 용량 경우마다 2 그룹 B-캡슐, 및 그 각각의 주에서 용량 경우마다 그룹 C에서 K의 1 캡슐을 사용하여 2, 3, 5, 6, 7, 8, 13, 14, 15 및 17주차에서 지속되었다. 투여 기간 동안 PK 분석을 위한 혈액 샘플을 용량-전 및 월요일과 수요일에 투여 후 0.5, 1.5, 3 및 5시간에 채취했다. 임상 화학 및 혈액학을 위한 샘플(실시예 1 참조)을 연구-전과 연구의 종료 시에 채취했다.
약동학적 결과: 도 14에 도시된 바와 같이 2개의 그룹 A 캡슐에 의한 동물의 투여는 혈장에서 CIVI 008의 측정가능한 농도로 이어졌으며 평균 Tmax는 투여의 30분 이내에 달성되었다.
담체로서 SNAC를 사용하는 유사한 용량의 CIVI 008(실시예 1, 도 7)과 비교하여, 5-CNAC 담체의 사용은 AUC0-5뿐만 아니라 Cmax 둘 모두에서의 증가로 이어졌으며(도 15), 이는 5-CNAC가 CIVI 008의 경구 섭취를 촉진하는데 있어 두 담체 중 더 효율적이라는 것을 나타낸다.
연구에 사용된 캡슐은 장에서 CIVI 008/5-CNAC의 pH 의존적 방출을 촉진하기 위해 장용으로 코팅되었다. 캡슐의 크기를 크기 4(그룹 A)에서 크기 0(그룹 B)으로 증가시키는 것은 CIVI 008의 평균 혈장 PK 프로파일 또는 평균 Tmax를 변경하지 않았으며, 이는 더 큰 크기 0 캡슐이 더 작은 크기 4 캡슐과 동일한 동역학으로 위로부터 이동할 수 있음을 나타낸다.
캡슐로 전달될 때, 공동-제형은 장에서의 착륙 부위에서 각 성분의 높은 국소 농도를 생성하며, 이는 공동-제형 약물의 흡수를 용이하게 하는 담체의 능력에 중요하다. 결과적으로 비슷한 양의 약물/담체를 1 또는 2개 캡슐에서 전달하면 약물의 흡수 효율에 영향을 미칠 수 있다. 도 16에 도시된 바와 같이, 이것이 그 경우인 것으로 보인다. 혈장 PK 프로파일의 동역학은 매우 유사했지만, 20mg CIVI 008/200mg 5-CNAC(그룹 C 캡슐)를 함유하는 단일 캡슐은 약물/담체 양의 절반을 함유하는 각각 2개의 캡슐에서 투여된 유사한 양의 약물/담체보다 더 높은 Cmax 및 AUC0-5를 야기했다.
5-CNAC의 일정한 용량에서 CIVI 008의 용량을 증가시키면 AUC 및 Cmax 용량이 최대 25mg까지 비례적으로 증가했다. 용량을 더 증가시키면 AUC 및 Cmax에서 용량 비례적 증가 초과를 야기하여 간 흡수가 포화상태에 도달했음을 나타낸다(도 17).
제조 방법을 CIVI 008 및 5-CNAC의 건조 블렌딩(도 18a)에서 CIVI 008 및 5-CNAC의 공동-용해에 이은 동결-건조(도 18b)로 변경하는 것은 CIVI 008 약물의 장 흡수에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 따라서, 캡슐이 어느 한 방법에 의해 제조되었을 때 CIVI 008의 매우 유사한 AUC 및 Cmax 프로파일이 5mg 내지 30mg 용량 범위에 걸쳐 관찰되었다.
실시예 4
CIVI 008: 담체로 5-CNAC를 사용하는 사이노몰구스 원숭이에서 CIVI 008의 경구(캡슐) 약리학 연구
이 연구의 목적은 7주 동안 1일 1회 투여했을 때 혈장 PCSK9를 감소시키는 5-CNAC[디소듐 N-(5-코로살리실로일)-8-아미노카프릴레이트]의 능력을 결정하는 것이었다. 비인간 영장류의 간에서 CIVI 008의 반감기는 2 내지 3주 사이이므로 투여의 7-주 후 간 농도는 그의 정상 상태 수준의 >80%에 도달할 것으로 예상된다.
연구 개요: 건조 블렌딩된 캡슐(20mg CIVI 008/200mg 5-CNAC)은 장용으로 코팅된 크기 0, 경질 쉘 젤라틴 캡슐 안에 충전된, 균일한 건조 블렌딩된 제형으로부터 제조되었다. 총 10마리의 사이노몰구스 원숭이(수컷 5마리, 암컷 5마리)에게 각각 단일 캡슐을 49일 동안 매일 1회 경구 위관영양법에 의해 투여했다. 처리를 받지 않은 2마리의 동물(수컷 및 암컷)이 연구에 참조 동물로 포함되었다. 투여 기간 동안, PK 분석을 위한 혈액 샘플을 용량-전 및 연구 시작에서 투여 후 0.5, 1.5, 3 및 5시간 및 49일차에 채취했다. PCSK9 및 지질 분석을 위한 혈액 샘플은 연구-전 -2 및 -주차, 1일차에서 용량-전 및 그 후 연구의 기간 동안 매주 채취했다. 임상 화학, 응고 및 혈액학을 위한 샘플을 연구-전 -2 및 -1주차와 22 및 49일차에 채취했다.
약동학적 결과: 도 19은 예정된 49일의 투여 중 22일차에서 PCSK9 및 LDL에서의 감소를 도시한다. 이 초기 시점에서도 PCSK-9 및 LDL에서의 유의한 감소가 모든 동물에서 명백했으며 가장 높은 반응자는 기준선으로부터 >70%의 혈장 LDL에서의 감소를 달성했다. PCSK9는 빠르면 8일차부터 떨어지기 시작했고 PCSK9와 LDL 둘 모두는 대부분의 동물에서 15일차에 확실하게 감소했다.
CIVI 008에 대한 담체로서 SNAC를 사용하는 이전 실험(실시예 1, 도 11a)과 비교하여, 5-CNAC 제형화된 CIVI 008로의 투여는 LDL에서 보다 신속하고 보다 실질적인 강하를 일으켰으며(도 20), 이는 CIVI 008의 경구 흡수를 촉진하는데 있어서 5-CNAC가 SNAC보다 실질적으로 더 효율적임을 나타낸다.
실시예 5
CIVI 008: 5-CNAC를 담체로서 사용하는, 시노몰구스 원숭이에서 GalNAc가 없는 CIVI 008의 경구 (캡슐) PK 연구
이전 실시예 1 및 3에 도시된 바와 같이, 경구 투약된, GalNAc이 있는 CIVI 008은 GalNAc 수용체에 의해 간에서 신속하게 내재화되며, 매우 적은 CIVI 008은 GalNAc 수용체의 포화에 필요한 용량 미만의 용량에서 일반적인 순환계로 빠져나간다. 많은 경우에, 목적은 간 이외의 기관에서 발현되는 유전자를 표적화하는 것이다. 잠재적으로 이는 미-접합된 올리고 또는 GalNAc 이외의 표적 리간드가 있는 올리고 둘 중 하나를 사용함으로써 달성될 수 있으며, 이 설계 둘 모두는 전신 노출을 증가시켜 표적 기관(들)에서의 축적을 증가시켜야 한다. 본 연구의 목적은 경구 투여된, GalNAc 접합체가 없는 CIVI 008의 전신 노출을 결정하고, GalNAc가 있는 CIVI 008의 유사한 경구 용량의 노출과 비교하는 것이었다.
연구 개요: 건조 블렌딩된 캡슐 (20 mg의 GalNAc가 없는, CIVI 008/200 mg의 5-CNAC)을 균일한 건조 블렌딩된 제형으로부터 제조하고, 이를 장용 코팅된 크기 0의 경질 쉘 젤라틴 캡슐에 충전하였다. 총 10 마리의 시노몰구스 원숭이 (5 마리의 수컷, 5 마리의 암컷)에 각각 단일 캡슐을 경구 위관 영양법에 의해 투여하고, PK 분석을 위한 혈액 샘플을 투약-전 및 투약-후 0.5, 1.5, 3 및 5 시간에 채취하였다. 결과: 도 21에 도시된 바와 같이, 20 mg의, GalNAc가 없는 CIVI 008에 의한 동물의 투약은 혈장 중 CIVI 008의 측정가능한 농도를 야기하였다. 혈장 프로파일은 GalNAc가 있는 CIVI 008의 프로파일과 매우 유사하였으며, Tmax는 투약 후 0.5 내지 1.5 시간 이내에 발생하였다. 그러나, 예상된 바와 같이, Cmax 및 AUC는 GalNac가 있는 CIVI 008의 유사한 용량에 대한 상응하는 값보다 유의하게 더 컸으며 (약 8 배). 이는 올리고 설계 (즉, 접합체의 부재/접합체의 선택)를 사용하여 경구 경로에 의한 비-간 조직의 표적화를 개선할 수 있음을 나타낸다.
실시예 6
5-CNAC를 담체로서 사용하는, 시노몰구스 원숭이에서, GalNAc가 있거나 없는 인자 VII에 대한 올리고의 경구 (캡슐) PK 연구
본 연구의 목적은 일반적으로 안티센스 올리고의 경구 흡수를 증가시키는 5-CNAC의 능력을 입증하는 것이었다.
연구 개요: 건조 블렌딩된 캡슐 (20 mg의, GalNac가 있거나 없는 인자 FVII/200 mg의 5-CNAC)을 균일한 건조 블렌딩된 제형으로부터 제조하고, 이를 장용 코팅된 크기 0의 경질 쉘 젤라틴 캡슐에 충전하였다. 총 10 마리의 시노몰구스 원숭이 (5 마리의 수컷 및 5 마리의 암컷)에 각각 올리고의 단일 캡슐을 경구 위관 영양법에 의해 투여하고, PK 분석을 위한 혈액 샘플을 투약-전 및 투약-후 0.5, 1.5, 3 및 5 시간에 채취하였다.
결과: 도 22에 도시된 바와 같이, 20 mg의, 2 개의 FVII 올리고 중 어느 하나에 의한 동물의 투약은 혈장 중 측정가능한 농도를 야기하였고, Tmax는 투약 후 0.5 내지 1.5 시간 이내에 발생하였다. GalNac 유무에 관계없이 CIVI 008의 관찰과 유사하게, 미접합된 인자 FVII 올리고에 대한 AUC 및 Cmax는 GalNac 접합된 인자 FVII 올리고에 대한 AUC 및 Cmax에 비해 유의하게 더 높았다 (약 3.5 배). 게다가, PK 매개변수는 GalNac 유무에 관계없이 상응하는 CIVI 008 올리고의 매개변수와 매우 유사하였으며, 이는 일반적으로 치료적 올리고의 경구 투약을 용이하게 하는 5-CNAC의 능력을 지지한다.
0.5 시간 샘플에서는 모 화합물이 나타났고, 1.5 시간 샘플에서는 모 화합물의 혼합물 및 탄수화물 모이어티의 손실이 나타났다. 3 시간 및 5 시간 샘플에서는 탄수화물 모이어티가 점진적인 손실이 있는 테스트 항목 혼합물이 나타났다.
표 4: 접합된 및 미접합된 올리고뉴클레오티드.
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참조에 의한 편입
본 출원 전체에 걸쳐서 인용될 수 있는 모든 인용된 참조(문헌 참조, 특허, 특허 출원 및 웹사이트 포함)의 내용은, 2021년 12월 10일에 공개적으로 이용가능한 버전에서, 그에 인용된 참조와 마찬가지로 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 본 명세서에 명시적으로 포함된다. 데이터베이스 접근 번호로 식별되는 단백질 및 핵산 서열과 대상 데이터베이스 항목에 함유된 기타 정보(예를 들어, 특정 유전자은행 접근 번호에 상응하는 데이터베이스 항목에서 비서열 관련된 콘텐츠)는 참조로 포함되고 2021년 4월 22일에 공개적으로 이용가능한 상응하는 데이터베이스 발표에 해당한다.
등가물
다양한 특정 양태가 예시되고 기술되었지만, 상기 명세서는 제한적이지 않다. 발명(들)의 사상 및 범주를 벗어나지 않고 다양한 변경이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 본 명세서를 검토하면 많은 변형이 당업자에게 명백해질 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> CIVI BIOPHARMA, INC. <120> ORAL DELIVERY OF OLIGONUCLEOTIDES <130> 4009.023PC03 <150> 63/288,379 <151> 2021-12-10 <150> 63/261,506 <151> 2021-09-22 <150> 63/178,361 <151> 2021-04-22 <160> 158 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> 1018 ISS <400> 1 tgactgtgaa cgttcgagat ga 22 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Abetimus, subunit 1 <400> 2 gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt 20 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Abetimus, subunit 2 <400> 3 cacacacaca cacacacaca 20 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Abetimus, subunit 3 <400> 4 cacacacaca cacacacaca 20 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Abetimus, subunit 4 <400> 5 cacacacaca cacacacaca 20 <210> 6 <211> 20 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2 <400> 52 ccttgaaggg atttccctcc 20 <210> 53 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Custirsen <400> 53 cagcagcaga gtcttcauca u 21 <210> 54 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Danvatirsen <400> 54 cuatttggat gtcagc 16 <210> 55 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Daplusiran antisense <400> 55 guggacuucu cucaauuuuc u 21 <210> 56 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Daplusiran sense <400> 56 agaaaauuga gagaagucca c 21 <210> 57 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Dematirsen <400> 57 guugccuccg guucugaagg uguuc 25 <210> 58 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Donidalorsen <400> 58 tgcaagtctc ttggcaaaca 20 <210> 59 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Drisapersen <400> 59 ucaaggaaga uggcauuucu 20 <210> 60 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Edifoligide strand 1 <400> 60 ctagatttcc cgcg 14 <210> 61 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Edifoligide strand 2 <400> 61 gatccgcggg aaat 14 <210> 62 <211> 40 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Egaptivon pegol <400> 62 gcgugcagug ccuucggccg tgcggtgccu ccgucacgct 40 <210> 63 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> EIF-4E <400> 63 tgttatattc ctggatcctt 20 <210> 64 <211> 33 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Eluforsen <400> 64 aucauaggaa acaccaaaga ugauauuuuc uuu 33 <210> 65 <211> 40 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Emapticap pegol <400> 65 gcacgucccu caccggugca agugaagccg uggcucugcg 40 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tcttcctctc tctacccacg ctctc 25 <210> 126 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Vidutolimod <400> 126 gggggggggg gacgatcgtc gggggggggg 30 <210> 127 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Viltolarsen <400> 127 cctccggttc tgaaggtgtt c 21 <210> 128 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Volanesorsen <400> 128 agcuucttgt ccagcuuuau 20 <210> 129 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Vupanorsen <400> 129 ggacattgcc agtaatcgca 20 <210> 130 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Vutrisiran antisense <400> 130 ugggauuuca uguaaccaag a 21 <210> 131 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Vutrisiran sense <400> 131 ucuugguuac augaaauccc auc 23 <210> 132 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Rovanersen <400> 132 ggcacaaggg cacagacuuc 20 <210> 133 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Lexanersen <400> 133 gugcacacag tagatgaggg 20 <210> 134 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Cepadacursen (CIVI 008) <400> 134 aatgctacaa aaccca 16 <210> 135 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> ISIS-863633 <400> 135 aataatctca tgtcag 16 <210> 136 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> AEG35156 <400> 136 ugcaccctgg ataccauuu 19 <210> 137 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> AS1411 <400> 137 ggtggtggtg gttgtggtgg tggtgg 26 <210> 138 <211> 22 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Belcesiran antisense <400> 138 uuuaagaaga caaaggguuu gg 22 <210> 139 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Belcesiran sense <400> 139 aaacccuuug ucuucuuaaa gcagccgaaa ggcugc 36 <210> 140 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Cimderlirsen <400> 140 ccacctttgg gtgaatagca 20 <210> 141 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Frenlosirsen <400> 141 agttgtaaat gagucg 16 <210> 142 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> LSP-GR3 <400> 142 gcuagguuua cgggaccucu 20 <210> 143 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Monarsen <400> 143 ctgcgatatt ttcttgtacc 20 <210> 144 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Olezarsen <400> 144 agcuucttgt ccagcuuuau 20 <210> 145 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> PUL-042 <400> 145 tcgtcgtcgt tcgaacgacg ttgat 25 <210> 146 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Sapablursen <400> 146 cuuuattcca aagggcagcu 20 <210> 147 <211> 17 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Sepofarsen <400> 147 gguggaucac gaguuca 17 <210> 148 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Tadnersen <400> 148 gcccctagcg cgcgacuc 18 <210> 149 <211> 11 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Tilsotolimod chain 1 <400> 149 tcgaacgttc g 11 <210> 150 <211> 11 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Tilsotolimod chain 2 <400> 150 tcgaacgttc g 11 <210> 151 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Tomligisiran antisense <400> 151 uaccaauuua ugccuacagc g 21 <210> 152 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Tomligisiran sense <400> 152 cgcuguaggc auaaauuggu a 21 <210> 153 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> TOP-1731 <400> 153 tcatgagtgg cagctgcaat t 21 <210> 154 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Varodarsen <400> 154 uuugccgcug cccaaugcca uccug 25 <210> 155 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> VEGLIN3 <400> 155 tggcttgaag atgtactcga t 21 <210> 156 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Zilebesiran antisense <400> 156 uguacucuca uuguggauga cga 23 <210> 157 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Zilebesiran sense <400> 157 gucauccaca augagaguac a 21 <210> 158 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <223> Factor VII ASO <400> 158 gcaccacggt cca 13

Claims (17)

  1. 치료적 올리고뉴클레오티드의 (i) 경구 흡수, (ii) 생물학적 효과 또는 치료적 효과, 및/또는 (iii) 순환 혈장 수준을 증가시키는 방법으로서, 치료적 올리고뉴클레오티드 및 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산 (5-CNAC)을 공동 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 (i) 경구 흡수, (ii) 생물학적 효과 또는 치료적 효과, 및/또는 (ii) 순환 혈장 수준이, 치료적 올리고뉴클레오티드가 5-CNAC 없이 투여되거나 N-(8-[2-하이드록시벤조일]아미노)카프릴산 (SNAC)과 공동 투여될 때 관찰된 경구 흡수, 생물학적 효과 또는 치료적 효과, 및/또는 순환 혈장 수준과 비교하여 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 100%, 약 125%, 약 150%, 약 175% 또는 약 200% 증가되는, 방법.
  3. 치료적 올리고뉴클레오티드, 및 5-CNAC 또는 이의 염을 포함하는 올리고뉴클레오티드 조성물로서, 올리고뉴클레오티드 조성물은 위장관으로의 전달을 위해 제형화되는, 올리고뉴클레오티드 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 5-CNAC의 염이 소듐 염, 포타슘 염, 칼슘 염 및 이의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 5-CNAC의 염이 모노소듐 염 또는 디소듐 염인, 올리고뉴클레오티드 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 치료적 올리고뉴클레오티드가 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ASO), 짧은 간섭 RNA (siRNA), 작은 헤어핀 RNA (shRNA), DNA 및/또는 RNA 압타머, 마이크로 RNA (miRNA), 항 마이크로 RNA (항miR), CpG 올리고뉴클레오티드, 또는 DNA 및/또는 RNA 디코이인, 올리고뉴클레오티드 조성물.
  6. 제3항의 올리고뉴클레오티드 조성물을 제조하는 방법으로서, (i) ASO, siRNA, shRNA, DNA 또는 RNA 압타머, miRNA, miRNA 모방체, 항miR, DNA 또는 RNA 디코이, 및 CpG 올리고뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 올리고뉴클레오티드; 및 (ii) 5-CNAC 또는 이의 염이되, 여기서 염은 모노소듐 또는 디소듐 염인, 5-CNAC 또는 이의 염을 혼합하는 것을 포함하는, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 혼합하는 것이 건조 블렌딩을 포함하는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 단계의 생성된 건조 블렌드를 캡슐에 캡슐화하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  9. (i) ASO, siRNA, shRNA, DNA 또는 RNA 압타머, miRNA, miRNA 모방체, 항miR, DNA 또는 RNA 디코이, 및 CpG 올리고뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 올리고뉴클레오티드; 및 (ii) 5-CNAC 또는 이의 염이되, 여기서 염은 모노소듐 또는 디소듐 염인, 5-CNAC 또는 이의 염을 포함하는 올리고뉴클레오티드 조성물을 포함하는, 정제 또는 캡슐.
  10. 제9항에 있어서, 상기 정제 또는 캡슐이 장용 코팅, pH 민감성 코팅, 또는 이의 조합을 포함하는, 정제 또는 캡슐.
  11. 제9항에 있어서, 상기 정제 또는 캡슐이 10 mg 내지 500 mg의 중량을 갖는, 정제 또는 캡슐.
  12. 제9항에 있어서, 상기 정제 또는 캡슐이 1 mg 내지 500 mg의 치료적 올리고뉴클레오티드를 포함하는, 정제 또는 캡슐.
  13. 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 유효량의 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항의 올리고뉴클레오티드 조성물 또는 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항의 정제 또는 캡슐을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드 조성물, 정제 또는 캡슐이 경구 투여되는, 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드 조성물, 정제 또는 캡슐이 단일 용량 또는 다중 용량으로서 투여되는, 방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드 조성물, 정제 또는 캡슐이 식사 전 적어도 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 또는 60 분 전에 투여되는, 방법.
  17. 제1항, 제2항, 제6항 내지 제8항, 및 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 방법, 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 올리고뉴클레오티드 조성물, 또는 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 정제 또는 캡슐로서,
    치료적 올리고뉴클레오티드가 1018 ISS, AB-729, 아베티무스, AEG35156 (GEM640), 아포비르센, 아가니르센, 아가톨리모드, 알리카포르센, ALNAAT-02, 암리비르센, 아니바메르센, 아파토르센, 아프리노카르센, APTA-16, AR-177 (ZINTEVIR™), ARC19499 (BAX-499), 아르켁신, AROANG-3, AROAPOC-3, ARO-HSD, AS1411 (AGRO100), ASM-8, 아스바시란, 아테시도르센, ATL-1102, ATU-027, 아바신캅타드 페골 (ZIMURA™), AVI-4126 (Resten-MP™), AVI-7288, AVI-7537, AVT-02, AZD-8233, AZD-8701, 발리포르센, 바모시란, 바즐리토란, BC007, 베클라노르센, 벨세시란, 베피로비르센, 베바시라닙, BIIB-080, BMN 044, BMN 053, 브리볼리지드, 카시메르센, 카브로톨리모드, 셈디시란, 세네르센, 세파다쿠르센 (CIVI 008), 심데를리르센, 코비톨리모드, 코보마르센, CODA-001 (NEXAGON™), 코피라세르센, 코스도시란, CpG 7909, CPG-8954, 쿠파비모드, 쿠스티르센, 단바티르센, 다플루시란, 데피브로티드 (DEFITELIO™), 데마티르센, 도니달로르센, 드리사페르센 (KYNDRISA™), DYN-101, 에디폴리지드, 에갑티본 페골, EIF-4E, 엘루포르센, 에맙티캅 페골, 에플론테르센, 에테플리르센 (EXONDYS 51™), 파지시란, 페소메르센, 피투시란, 포미비르센 (VITRAVENE™), 프렌로시르센, 가타파르센, 기보시란 (GIVLAARI™), GNKG-168 (CPG-685), 골로디르센 (SRP-4053, VYONDYS 53™), GPI-2A, GTI-2040 (LOR-2040), GTI-2501, GTX-102, HBVAXPRO, 이메텔스타트, IMT-504, 인클리시란, 이노테르센 (TEGSEDI™), ION-224, ION-253, ION-363, ION-464, ION-541, ION-859, IONIS-AGTLRx, IONIS-APO(a)-Rx, IONISAR-2.5Rx, IONIS-C9Rx, IONIS-DNM2-2.5Rx, IONISENAC-2.5Rx, IONIS-FB-LRx, IONIS-FXILRx, IONIS-FXIRx, IONIS-GCGRRx, IONIS-HBVLRX, IONIS-MAPTRx, IONIS-PKKRx, IONISTMPRSS-6LRx, IONIS-TTRRx, ISIS EIF4E Rx, ISIS-104838, ISIS-1082, ISIS-113715, ISIS-2503, ISIS-333611, ISIS-426115, ISIS-449884, ISIS-463588, ISIS-5132, ISIS-702843, ISIS-757456, ISIS-863633, ISTH-0036, JNJ-3989, 라데미르센, 렉사네르센 (WVE-120102), 렉사프테피드 페골 (NOX-H94), 리테니모드, LSP-GR3, 루마시란, 미포메르센 (KYNAMRO™), 미라비르센, 모나르센, 몽게르센, MT-5745, MTL-CEBPA, ND-L02-s0201 (BMS-986263), 네도시란, NS-089, 누시네르센 (SPINRAZA™), 오블리메르센 (SPC2996, GENASENSE™), 올라프테세드 페골 (NOX-A12), 올레자르센, 올파시란, OLX-101, 파티시란 (ONPATTRO™), 페갑타닙 (MACUGEN™), 페그니바코진, 페그플레라닙 (FOVISTA™), 펠라카르센, 프렉시게베르센, PUL-042, QPI-1007, QR-1123, QRX-421a, 라다비르센, 렘라르센, 레나디르센, 레부시란, RG-012, RG-101, RG-6346, RGLS-4326, 리미고르센, 로소미드나르, 로바네르센 (WVE-120101), 사파블루르센, SB010, 세포파르센, siG-12D-LODER, SLN124, SR-063, SRP-5051, STK-001, STP-705, 수보디르센, 타드네르센, 테마비르센, 테프라시란, 틸소톨리모드, 티바니시란 (SYLENTIS™), 토페르센, 토미네르센, 톰리기시란, TOP-1731, 트라베데르센 (AP-12009), 트레코비르센, 바로다르센, VEGLIN 3, 비두톨리모드, 빌톨라르센 (VILTEPSO™), VIR-2218, 볼라네소르센 (WAYLIVRA™), 부파노르센, 부트리시란, WVE-003, WVE-004, WVEN-531, 질레베시란 및 질가네르센으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제1항, 제2항, 제6항 내지 제8항, 및 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 방법, 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 올리고뉴클레오티드 조성물, 또는 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 정제 또는 캡슐.
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