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KR20230168985A - 신규 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

신규 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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KR20230168985A
KR20230168985A KR1020230073384A KR20230073384A KR20230168985A KR 20230168985 A KR20230168985 A KR 20230168985A KR 1020230073384 A KR1020230073384 A KR 1020230073384A KR 20230073384 A KR20230073384 A KR 20230073384A KR 20230168985 A KR20230168985 A KR 20230168985A
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KR
South Korea
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reactor
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acetoxy
methoxyphenyl
oxy
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020230073384A
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English (en)
Inventor
조명찬
전주희
정성원
조세희
박병규
조윤기
유형철
Original Assignee
주식회사 엑티브온
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 엑티브온 filed Critical 주식회사 엑티브온
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Pending legal-status Critical Current

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Abstract

본 개시는 우수한 항산화 효과를 나타내는 신규한 화합물과, 이를 포함하는 화장료 및 약제학적 조성물에 관한 것으로, 본 개시에 따른 신규 화합물은 화학식 1로 표시된다.
[화학식 1]

상기 식에서,
R1 내지 R4는 독립적으로 수소, C1-C12 알킬, 아실 또는 사이클릭 알킬이고,
X는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시이다.

Description

신규 화합물 및 이의 용도{Novel compounds and uses thereof}
본 개시는 항산화 효능이 있는 신규 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.
피부는 신체 중 가장 큰 기관으로 항상 외부환경과 직접 접하고 있으면서 여러 가지 자극이나 건조한 환경으로부터 생체를 보호하는 보호막의 역할을 하고 있으며, 다른 기관에 비하여 새로운 세포의 생성과 소멸이 활발히 일어나는 기관이다. 또한, 물리적인 찰과상으로부터 신체를 보호하고, 신체 내부의 수분의 손실을 막아주며 태양에서 발생되는 자외선으로부터 보호해주고, 몸의 체온을 조절해주는 데 매우 중요한 역할을 담당하고 있다.
그러나 최근 들어, 환경오염으로 인해 지표면에 도달하는 자외선 양의 증가, 미세먼지 등과 같은 환경 오염물질에 대한 노출, 서구화된 생활습관, 스트레스 등과 같이 피부건강을 위협하는 요인들이 증가하고 있다. 이러한 요인들은 피부에 오염, 건조, 트러블을 유발할 뿐만 아니라 피부면역체계의 이상을 초래하며, 결국 피부염, 피부 각화(거칠음), 급격한 노화 등을 야기한다. 특히, 환경오염과 각종 스트레스는 체내 활성 산소종의 농도를 증가시키고, 이러한 활성 산소종은 세포구성 성분들인 지질, 단백질, 당 및 DNA 등을 공격하여 과산화 반응을 일으킴으로써 피부의 노화를 촉진할 수 있다. 이에 따라, 환경 오염, 각종 스트레스 등으로부터 생성되는 피부 자극원에 대한 효과적인 방어력을 제공하고, 항산화력이 우수한 성분에 대한 필요성은 여전히 존재한다.
이에 본 발명자들은 안전성이 확보되고 향상된 항산화, 항노화 효과를 나타내는 신규 화합물을 발굴하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 화학식 1로 표시되는 화합물이 우수한 항산화 활성을 가질 뿐만 아니라, 제형 안정성을 나타내는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 개시의 한 목적은 우수한 항산화 활성을 나타내는 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 개시의 또 다른 목적은 전술한 신규 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 개시의 또 다른 목적은 본 개시에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 개시의 또 다른 목적은 본 개시에 따른 화합물 또는 이의 화장품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 화장품 조성물을 제공하는 것이다.
전술한 목적을 달성하기 위한 일 양태로서, 본 개시는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 식에서,
R1 내지 R4는 독립적으로 수소, C1-C12 알킬, 바람직하게는, C1-C6 알킬, 더 바람직하게는 C1-C3 알킬, C1-C12 아실, 바람직하게는, C1-C6 아실, 더 바람직하게는 C1-C3 아실, 또는 C3-C12 사이클릭 알킬, 바람직하게는, C3-C10 사이클릭 알킬, 더 바람직하게는 C3-C6 사이클릭 알킬이고,
X는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시이다.
더 구체적으로, 본 개시에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물로 이루어진 그룹에서 선택된 것일 수 있다:
더욱 구체적으로, 본 개시에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 다음의 화합물로 이루어진 그룹에서 선택된 것일 수 있다:
4-(((E)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)acryloyl)oxy)benzyl-(E)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)acrylate; (E)-4-(((E)-3-(4-acetoxy-3-hydroxyphenyl)acryloyl)oxy)benzyl-3-(4-acetoxy-3-hydroxyphenyl)acrylate; (E)-4-(((E)-3-(4-acetoxy-3-hydroxyphenyl)acryloyl)oxy)-benzyl-3-(4-acetoxy-3-hydroxyphnyl)acrylate; (E)-4-(((E)-3-(4-acetoxy-3-hydroxyphenyl)acryloyl)oxy)-2-methylbenzyl-3-(4-acetoxy-3-hydroxyphenyl)acrylate; (E)-4-(((E)-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acryloyl)oxy)-3-methylbenzyl-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acrylate; (E)-4-(((E)-3-(4-acetoxy-3-hydroxyphenyl)acryloyl)oxy)-3-methylbenzyl-3-(4-acetoxy-3-hydroxyphenyl)acrylate; (E)-4-(((E)-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acryloyl)oxy)benzyl-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acrylate; (E)-4-(((E)-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acrloyl)oxy)-3-methybenzyl-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acrylate; (E)-4-(((E)-3-(4-acetoxy-3-hydroxyphenyl)acryloyl)oxy-2-methylbenzyl-3-(4-acetoxy-3-hydroxyphenyl)acryalate; (E)-4-(((E)-3-(4-acetoxy-3-hydroxyphenyl)acryloyl)oxy)-2-methoxybenzyl-3-(4-acetoxy-3-hydroxyphenyl)acrylate; (E)-4-(((E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acryloyl)oxy)-2-methylbenzyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acrylate; (E)-4-(((E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acryloyl)oxy)-3-methylbenzyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acrylate; (E)-4-(((E)-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acryloyl)oxy)-2-methoxybenzyl-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acrylate; (E)-4-(((E)-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acryloyl)oxy)-2-methylbenzly-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acrylate; (E)-4-(((E)-3-(4-acetoxy-3-hydroxyphenyl) acryloyl)oxy)benzyl-3-(4-acetoxy-3-hydroxyphenyl)acrylate; (E)-4-(((E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acryloyl)oxy)-3-methybenzly-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acrylate; (E)-4-(((E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acryloyl)oxy)-2-methybenzly-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acrylate; (E)-4-(((E)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)acryloyl)oxy)-2-methoxybenzyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)acrylate; (E)-4-(((E)-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acryloyl)oxy)-2-methylbenzyl-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acrylate; (E)-4-(((E)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)acryloyl)oxy)-3-fluorobenzyl-3-(3,4-dihydroxyphenyl)acrylate; (E)-4-(((E)-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acryloyl)oxy)-3-fluorobenzyl-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acrylate; ((E)-2-fluoro-4-((((E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acryloyl)oxy)methyl)phenyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acrylate; (E)-4-(((E)-3-(4-acetoxy-3-hydroxyphenyl)acryloyl)oxy)-3-chlorobenzyl-3-(4-acetoxy-3-hydroxyphenyl)acrylate; (E)-2-fluroro-((((E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acryloyl)oxy)methyl)phenyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acrylate; (E)-3-fluoro-4-((((E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acryloyl)oxy)methyl)phenyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acrylate; (E)-2-fluoro-4-((((E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acryloyl)oxy)methyl)phenyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acrylate 및 (E)-4-(((E)-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acryloyl)oxy)-2-fluorobenzyl-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acrylate.
또한, 본 개시는 출발물질로서 (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴 에시드((E)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)acrylic acid)를 반응시키는 단계를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 유효성분으로서 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 1종 이상 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 개시에 따른 약제학적 조성물은 대상체에 항산화 효과를 제공하는 데 적합하다.
또한, 본 개시에 따른 화합물은 생체 내 산화적 스트레스, 특히 활성 산소종(ROS)에 의해 유발되거나 매개되는 질환을 예방 또는 치료하는 데 사용할 수도 있다. 이러한 질환은, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 동맥경화증, 루게릭병, 파킨슨병, 알츠하이머, 근위축색경화증 및 헌팅톤병을 포함하는 퇴행성 신경질환, 심근경색, 협심증, 관상동맥질환, 허혈성 심장질환을 포함하는 심혈관 질환, 뇌졸중을 포함하는 허혈성 뇌질환, 당뇨병, 위염 및 위암을 포함하는 소화기계 질환, 암, 백혈병, 노화, 류마티스 관절염, 간염, 아토피성 피부염 등 다양한 질환을 포함할 수 있으며, 구체적으로 활성산소에 의해 발생되는 노화일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "예방"은 본 개시의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물의 투여로 생체 내 산화적 스트레스, 특히 활성 산소종(reactive oxygen species, ROS)에 의해 유발되거나 매개되는 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 본 개시의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 개시의 조성물은 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사 용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥내, 복강내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 이러한 조성물에 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 또한, 본 개시의 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토즈, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제가 사용될 수 있다.
경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다.
비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61. 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있으며 본 개시에 따른 화합물을 약 0.1 내지 75 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 50 중량%의 범위에서 함유할 수 있다. 약 50 내지 70 kg의 포유동물에 대한 단위 제형은 본 개시에 따른 화합물을 약 10 내지 200 mg의 양으로 함유할 수 있다.
본 개시의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 명세서에 사용된 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 개시의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 개시의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 목적하는 효과를 달성하기 위해서, 인간 개체에 투여하는 경우, 본 개시의 화합물을 1일 0.0001 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg(체중)으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
나아가, 본 개시는 상기 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 활성 산소종으로 인해 유발 또는 매개되는 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시의 용어 "개체"란, 상기 생체 내 산화적 스트레스, 특히 활성 산소종에 의해 유발되거나 매개되는 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 개시의 약제학적 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 개시의 약제학적 조성물은 기존의 치료제와 병행하여 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 개시의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 개시의 약제학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내 주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르(예컨대, 올레인산에칠 등), 알코올 류(예컨대, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예컨대, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제(예컨대, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 유효성분으로서 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 화장학적으로 허용가능한 염을 1종 이상 포함하는 화장료 조성물을 제공한다. 본 개시에 따른 화장료 조성물은 국소 적용을 통해 항산화 또는 항염증 효과를 제공할 수 있다.
본 개시에 따른 화장료 조성물에서 유효성분의 함량은 조성물 중량 대비 0.00001 중량% 내지 99.99 중량%일 수 있으며, 구체적으로, 0.0001 중량% 내지 50 중량%일 수 있고, 더욱 구체적으로 0.002 중량% 내지 30 중량%일 수 있으나, 이로만 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 용어 "항산화"는 산화를 억제하는 작용을 의미하는 것으로, 인체는 산화촉진물질(pro-oxidant)과 산화억제물질(anti-oxidant)이 균형을 이루고 있으나 여러 가지 요인들에 의하여 이런 균형상태가 불균형을 이루게되고 산화촉진 쪽으로 기울게 되면, 산화적 스트레스)가 유발되어 잠재적인 세포 손상 및 병리적 질환을 일으키게 된다. 이러한 산화적 스트레스의 직접적 원인이 되는 활성 산소종은 불안정하고 반응성이 높아 여러 생체물질과 쉽게 반응하고, 체내 고분자들을 공격하여 세포와 조직에 비가역적인 손상을 일으키거나 돌연변이, 세포독성 및 발암 등을 초래하게 된다. NO, HNO2, ONOO-와 같은 활성 질소종(reactive nitrogen species, RNS)은 염증 반응 시 대식세포 호중구 및 다른 면역 세포 들의 면역반응으로 인해 다량 생성되며, 이때 ROS도 같이 생성된다. 상기와 같은 활성산소는 체내에서 세포를 산화시켜 파괴시키며, 그에 따라 각종 질환에 노출되게 된다. 따라서, 본 개시의 화합물을 화장품에 포함시키면 항산화 효과를 달성함으로써, 건강증진에 기여할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "화장료 조성물"은 일반적인 유화 제형 및 가용화 제형의 형태로 제조할 수 있다. 상기 유화 제형으로는 영양화장수, 크림, 에센스 등이 있으며, 상기 가용화 제형으로는 유연화장수 등이 있다. 적합한 제형은 이에 제한되지는 않으나, 예를 들어 용액, 겔, 고체 또는 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는 이온형(리포좀), 바이온형의 소낭 분산제의 형태, 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이 또는 콘실 스틱의 형태일 수 있다. 또한, 포말(foam)의 형태 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태일 수 있다.
본 개시에 따른 화장료 조성물은 추가적으로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제, 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장료 조성물에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다.
한편, 본 개시의 화합물은 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염 또는 화장품학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염과 같이, 당 업계에서 통상적으로 사용되는 염을 제한 없이 사용할 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한 염", "화장학적으로 허용가능한 염"이란 대상체에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어, 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예컨대, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적 또는 화장학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상, 화장품상, 또는 식품상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예컨대, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 개시의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적 또는 화장학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당 업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
또한, 본 개시에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 수화물 등의 용매화물 및 가능한 모든 입체이성질체를 제한없이 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물 및 입체이성질체는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 제조할 수 있다.
또한, 본 개시에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 결정 형태로 제조될 경우 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 개시에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 개시에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.
본 개시에 따른 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물은 탁월한 항산화 효과를 제공할 수 있다.
도 1은 본 개시의 일 실시예에 따른 4-(((E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴로일)옥시)벤질(E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴레이트의 제조 반응식을 나타낸 도면이다.
도 2는 실험예 1에 따른 세포독성 실험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실험예 2에 따른 항산화 실험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 실험예 3에 따른 활성산소 억제능 확인결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 실험예 3에 따른 활성산소 억제능을 DCF-DA로 확인한 결과이다.
이하, 본 개시가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 개시의 구체적인 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 본 개시는 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
제조예 1: (E)-3-(3,4- 디아세톡시페닐 )아크릴 에시드 (( E )-3-(3,4-diacetoxyphenyl)acrylic acid)의 제조
(E)-3-(3,4-디하이드록시페닐) 아크릴 에시드((E)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)acrylic acid)(3.0g, 1.0eq)와 피리딘(pyridine)(1.97ml, 1.5eq)을 반응기에 넣고 상온에서 0~5℃로 냉각하였다. 무수 아세트산(acetic anhydride)(8.5g, 5.0eq)는 10~20분 동안 동일 온도에서 서서히 투입한 후 상온에서 18시간 이상 교반하였다. 반응액에 메틸렌 클로라이드(Methylene chloride)(10ml)와 n-헵탄(n-Heptane)(30ml)을 넣고 상온에서 1시간 이상 교반하였다. 고체화합물은 여과한 후 40℃에서 12시간 이상 진공건조하여 하기 화학식 2에 따른 화합물(3.5g, 수율 79.7%)을 얻었다.
[화학식 2]
제조예 2: 4 -(( E )-3-((4-((( E )-3-(3,4- 디아세톡시페닐 )아크릴로일) 옥시 ) 벤질 )옥시)-3-옥소프로브-1-엔-1-일)-1,2-페닐렌 디아세테이트 (4-(( E )-3-((4-((( E )-3-(3,4-diacetoxyphenyl)acryloyl)oxy)benzyl)oxy)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-1,2-phenylene diacetate )의 제조
상기 제조예 1에서 제조된 (E)-3-(3,4-디아세톡시페닐)아크릴 에시드(1.7g, 2.1eq)를 반응기에 넣고 질소 분위기 하에서 0~5℃로 냉각하였다. 염화티오닐(Thionyl chloride)(SOCl2)(3.4ml, exess(3~5eq.))을 서서히 투입한 후 상온에서 1시간 이상 교반하였다. 염화티오닐은 감압 농축한 후 질소 분위기하에서 무수 메틸렌 클로라이드(10ml)를 투입하였다(반응기 A). 반응기 B에 가스로디게닌(gastrodigenin, 일드리치)(0.4g, 1.0eq), 무수 메틸렌 클로라이드(5ml)와 트라이 에틸 아민(0.7g, 2.2eq)을 넣고 상온에서 30분 이상 교반하였다. 반응기 A의 물질을 반응기 B에 10~20분 동안 상온에서 서서히 투입 완료 후 2시간 이상 환류 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 감압 농축한 후, 아세트산에틸/n-헵탄 전개 용매로 컬럼크로마토그래피 분리하여 하기 화학식 3에 따른 화합물(1.1g, 수율 55.5%)을 얻었다.
[화학식 3]
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.84-7.68 (m, 6H), 7.52-7.50 (d, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.26-7.23 (d, 2H), 6.92-6.88 (d, 1H), 6.75-6.71 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.31-2.28 (m, 12H).
실시예 1 : 4 -((( E )-3-(3,4- 디하이드록시페닐 )아크릴로일) 옥시 ) 벤질 ( E )-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴레이트(4-((( E )-3-(3,4-dihydroxyphenyl)acryloyl)oxy)benzyl ( E )-3-(3,4- dihydroxyphenyl ) acrylate )의 제조
도 1은 4-(((E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴로일)옥시)벤질 (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴레이트의 제조 반응식을 나타낸 도면이다.
상기 제조예 2에서 제조된 4-((E)-3-((4-(((E)-3-(3,4-디아세톡시페닐)아크릴로일)옥시)벤질)옥시)-3-옥소프로브-1-엔-1-일)-1,2-페닐렌 디아세테이트(0.5g, 1eq)와 다이옥산(Dioxane)(5ml)을 반응기에 넣고 2N 수산화나트륨(NaOH)(2.0ml, 5eq)를 투입 후 50℃에서 3시간 이상 교반하였다. 반응 완료 후 상온으로 냉각하고 10% 염산(HCl)(10ml)와 아세트산에틸(15ml)을 넣고 30분 이상 교반하였다. 유기층은 추출 후 황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수하고 감압 농축하였다. 40℃에서 10시간 이상 진공 건조하여 화학식 4에 따른 화합물(0.18g, 수율 50.0%)을 얻었다.
[화학식 4]
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.70-7.66 (d, 1H), 7.55-7.51 (d, 1H), 7.49-7.47 (d, 2H), 7.21-7.19 (d, 2H), 7.14-7.01 (m, 4H), 6.80-6.75 (m, 2H), 6.51-6.47 (d, 1H), 6.35-6.31 (d, 1H),
MS (ESI+): m/z 449.12 [M+H]+.
실시예 2: ( E )-4-((( E )-3-(4- 아세톡시 -3-하이드록시페닐)아크릴로일)옥시)벤질-3-(4-아세톡시-3-하이드록시페닐)아크릴레이트(( E )-4-((( E )-3-(4-acetoxy-3-hydroxyphenyl)acryloyl)oxy)benzyl-3-(4-acetoxy-3-hydroxyphenyl)acrylate)의 제조
(E)-3-(3-하이드록시, 4-아세톡시페닐)아크릴 에시드((E)-3-(3-hydroxy 4-acetoxyphenyl)acrylic acid)(Sigma-Aldrich에서 구입)를 반응기에 넣고 질소 분위기 하에서 0~5℃로 냉각하였다. 염화티오닐(Thionyl chloride)(SOCl2)(3.4ml, exess(3~5eq.))을 서서히 투입한 후 상온에서 1시간 이상 교반하였다. 염화티오닐은 감압 농축한 후 질소 분위기하에서 무수 메틸렌 클로라이드(10ml)를 투입하였다(반응기 A). 반응기 B에 가스로디게닌(gastrodigenin)(0.4g, 1.0eq), 무수 메틸렌 클로라이드(5ml)와 트라이 에틸 아민(0.7g, 2.2eq)을 넣고 상온에서 30분 이상 교반하였다. 반응기 A의 물질을 반응기 B에 10~20분 동안 상온에서 서서히 투입 완료 후 2시간 이상 환류 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 감압 농축한 후, 아세트산에틸/n-헵탄 전개 용매로 컬럼크로마토그래피 분리하여 하기 화학식 5에 따른 화합물을 수득하였다.
[화학식 5]
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 2H), 7.55-7.53 (d, 2H), 7.25-7.19 (m, 6H), 6.80-6.75 (m, 4H), 6.35-6.31 (d, 2H), 5.2 (s, 2H), 2.18 (s, 6H)
MS(ESI+): m/z 533.12 [M+H]+.
실시예 3: ( E )-4-((( E )-3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)아크릴로일)옥시)벤질-3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)아크릴레이트(( E )-4-((( E )-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acryloyl)oxy)benzyl-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acrylate)의 제조
(E)-3-(3-메톡시, 4-아세톡시페닐)아크릴 에시드((E)-3-(3-Methoxy 4-acetoxyphenyl)acrylic acid)(Sigma-Aldrich에서 구입)를 반응기에 넣고 질소 분위기 하에서 0~5℃로 냉각하였다. 염화티오닐(Thionyl chloride)(SOCl2)(3.4ml, exess(3~5eq.))을 서서히 투입한 후 상온에서 1시간 이상 교반하였다. 염화티오닐은 감압 농축한 후 질소 분위기하에서 무수 메틸렌 클로라이드(10ml)를 투입하였다(반응기 A). 반응기 B에 가스로디게닌(gastrodigenin)(0.4g, 1.0eq), 무수 메틸렌 클로라이드(5ml)와 트라이 에틸 아민(0.7g, 2.2eq)을 넣고 상온에서 30분 이상 교반하였다. 반응기 A의 물질을 반응기 B에 10~20분 동안 상온에서 서서히 투입 완료 후 2시간 이상 환류 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 감압 농축한 후, 아세트산에틸/n-헵탄 전개 용매로 컬럼크로마토그래피 분리하여 하기 화학식 6에 따른 화합물을 수득하였다.
[화학식 6]
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.53 (d, 2H), 7.25-7.19 (m, 6H), 6.80-6.75 (m, 4H), 6.35-6.31 (d, 2H), 5.2 (s, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.18 (s, 6H)
MS (ESI+): m/z 561.12 [M+H]+.
실시예 4: ( E )-4-((( E )-3-(4-아세톡시-3-하이드록시페닐)아크릴로일)옥시)-2-메틸벤질-3-(4-아세톡시-3-하이드록시페닐)아크릴레이트((E)-4-(((E)-3-(4-acetoxy-3-hydroxyphenyl)acryloyl)oxy)-2-methylbenzyl-3-(4-acetoxy-3-hydroxyphenyl)acrylate)의 제조
(E)-3-(3-하이드록시,4-아세톡시페닐)아크릴 에시드((E)-3-(3-hydroxy 4-acetoxyphenyl)acrylic acid)(Sigma-Aldrich에서 구입)를 반응기에 넣고 질소 분위기 하에서 0~5℃로 냉각하였다. 염화티오닐(Thionyl chloride)(SOCl2)(3.4ml, exess(3~5eq.))을 서서히 투입한 후 상온에서 1시간 이상 교반하였다. 염화티오닐은 감압 농축한 후 질소 분위기하에서 무수 메틸렌 클로라이드(10ml)를 투입하였다(반응기 A). 반응기 B에 2-메틸,4-하이드록시 벤질 알코올(2-methyl,4-hydroxy benzyl alcohol)(0.4g, 1.0eq), 무수 메틸렌 클로라이드(5ml)와 트라이 에틸 아민(0.7g, 2.2eq)을 넣고 상온에서 30분 이상 교반하였다. 반응기 A의 물질을 반응기 B에 10~20분 동안 상온에서 서서히 투입 완료 후 2시간 이상 환류 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 감압 농축한 후, 아세트산에틸/n-헵탄 전개 용매로 컬럼크로마토그래피 분리하여 하기 화학식 7에 따른 화합물을 수득하였다.
[화학식 7]
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 2H), 7.55-7.53 (d, 2H), 7.25-7.19 (m, 5H), 6.80-6.75 (m, 4H), 6.35-6.31 (d, 2H), 5.2 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (s, 6H)
MS (ESI+): m/z 547.15 [M+H]+.
실시예 5: ( E )-4-((( E )-3-(4- 아세톡시 -3-메톡시페닐)아크릴로일)옥시)-2-메틸벤질-3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)아크릴레이트(( E )-4-((( E )-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acryloyl)oxy)-2-methylbenzyl-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acrylate)의 제조
(E)-3-(3-메톡시,4-아세톡시페닐)아크릴 에시드((E)-3-(3-methoxy 4-acetoxyphenyl)acrylic acid)(Sigma-Aldrich에서 구입)를 반응기에 넣고 질소 분위기 하에서 0~5℃로 냉각하였다. 염화티오닐(Thionyl chloride)(SOCl2)(3.4ml, exess(3~5eq.))을 서서히 투입한 후 상온에서 1시간 이상 교반하였다. 염화티오닐은 감압 농축한 후 질소 분위기하에서 무수 메틸렌 클로라이드(10ml)를 투입하였다(반응기 A). 반응기 B에 2-메틸,4-하이드록시 벤질 알코올(2-methyl,4-hydroxy benzyl alcohol)(0.4g, 1.0eq), 무수 메틸렌 클로라이드(5ml)와 트라이 에틸 아민(0.7g, 2.2eq)을 넣고 상온에서 30분 이상 교반하였다. 반응기 A의 물질을 반응기 B에 10~20분 동안 상온에서 서서히 투입 완료 후 2시간 이상 환류 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 감압 농축한 후, 아세트산에틸/n-헵탄 전개 용매로 컬럼크로마토그래피 분리하여 하기 화학식 8에 따른 화합물을 수득하였다.
[화학식 8]
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.53 (d, 2H), 7.25-7.19 (m, 5H), 6.80-6.75 (m, 4H), 6.35-6.31 (d, 2H), 5.2 (s, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 6H).
MS (ESI+): m/z 575.16 [M+H]+.
실시예 6: (E)-4-(((E)-3-(4-아세톡시-3-하이드록시페닐)아크릴로일)옥시)-3-메틸벤질-3-(4-아세톡시-3-하이드록시페닐)아크릴레이트((E)-4-(((E)-3-(4-acetoxy-3-hydroxyphenyl)acryloyl)oxy)-3-methylbenzyl-3-(4-acetoxy-3-hydroxyphenyl)acrylate)의 제조
(E)-3-(3-하이드록시,4-아세톡시페닐)아크릴 에시드((E)-3-(3-hydroxy,4-acetoxyphenyl)acrylic acid)(Sigma-Aldrich에서 구입)를 반응기에 넣고 질소 분위기 하에서 0~5℃로 냉각하였다. 염화티오닐(Thionyl chloride)(SOCl2)(3.4ml, exess(3~5eq.))을 서서히 투입한 후 상온에서 1시간 이상 교반하였다. 염화티오닐은 감압 농축한 후 질소 분위기하에서 무수 메틸렌 클로라이드(10ml)를 투입하였다(반응기 A). 반응기 B에 3-메틸,4-하이드록시 벤질 알코올(3-methyl,4-hydroxy benzyl alcohol)(0.4g, 1.0eq), 무수 메틸렌 클로라이드(5ml)와 트라이 에틸 아민(0.7g, 2.2eq)을 넣고 상온에서 30분 이상 교반하였다. 반응기 A의 물질을 반응기 B에 10~20분 동안 상온에서 서서히 투입 완료 후 2시간 이상 환류 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 감압 농축한 후, 아세트산에틸/n-헵탄 전개 용매로 컬럼크로마토그래피 분리하여 하기 화학식 9에 따른 화합물을 수득하였다.
[화학식 9]
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 2H), 7.55-7.53 (d, 2H), 7.25-7.19 (m, 5H), 6.80-6.75 (m, 4H), 6.35-6.31 (d, 2H), 5.2 (s, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.15 (s, 3H).
MS (ESI+): m/z 547.15 [M+H]+.
실시예 7: (E)-4-(((E)-3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)아크릴로일)옥시)-3-메틸벤질-3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)아크릴레이트((E)-4-(((E)-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acryloyl)oxy)-3-methylbenzyl-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acrylate)의 제조
(E)-3-(3-메톡시,4-아세톡시페닐)아크릴 에시드((E)-3-(3-methoxy 4-acetoxyphenyl)acrylic acid)(Sigma-Aldrich에서 구입)를 반응기에 넣고 질소 분위기 하에서 0~5℃로 냉각하였다. 염화티오닐(Thionyl chloride)(SOCl2)(3.4ml, exess(3~5eq.))을 서서히 투입한 후 상온에서 1시간 이상 교반하였다. 염화티오닐은 감압 농축한 후 질소 분위기하에서 무수 메틸렌 클로라이드(10ml)를 투입하였다(반응기 A). 반응기 B에 3-메틸,4-하이드록시 벤질 알코올(3-methyl,4-hydroxy benzyl alcohol)(0.4g, 1.0eq), 무수 메틸렌 클로라이드(5ml)와 트라이 에틸 아민(0.7g, 2.2eq)을 넣고 상온에서 30분 이상 교반하였다. 반응기 A의 물질을 반응기 B에 10~20분 동안 상온에서 서서히 투입 완료 후 2시간 이상 환류 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 감압 농축한 후, 아세트산에틸/n-헵탄 전개 용매로 컬럼크로마토그래피 분리하여 하기 화학식 10에 따른 화합물을 수득하였다.
[화학식 10]
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.53 (d, 2H), 7.25-7.19 (m, 5H), 6.80-6.75 (m, 4H), 6.35-6.31 (d, 2H), 5.2 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.15 (s, 3H).
MS (ESI+): m/z 575.15 [M+H]+.
실시예 8: (E)-4-(((E)-3-(4-아세톡시-3-하이드록시페닐)아크릴로일)옥시)-2-메톡시벤질-3-(4-아세톡시-3-하이드록시페닐)아크릴레이트((E)-4-(((E)-3-(4-acetoxy-3-hydroxyphenyl)acryloyl)oxy)-2-methoxybenzyl-3-(4-acetoxy-3-hydroxyphenyl)acrylate)의 제조
(E)-3-(3-하이드록시,4-아세톡시페닐)아크릴 에시드((E)-3-(3-hydroxy 4-acetoxyphenyl)acrylic acid)(Sigma-Aldrich에서 구입)를 반응기에 넣고 질소 분위기 하에서 0~5℃로 냉각하였다. 염화티오닐(Thionyl chloride)(SOCl2)(3.4ml, exess(3~5eq.))을 서서히 투입한 후 상온에서 1시간 이상 교반하였다. 염화티오닐은 감압 농축한 후 질소 분위기하에서 무수 메틸렌 클로라이드(10ml)를 투입하였다(반응기 A). 반응기 B에 2-메톡시,4-하이드록시 벤질 알코올(2-methoxy,4-hydroxy benzyl alcohol)(0.4g, 1.0eq), 무수 메틸렌 클로라이드(5ml)와 트라이 에틸 아민(0.7g, 2.2eq)을 넣고 상온에서 30분 이상 교반하였다. 반응기 A의 물질을 반응기 B에 10~20분 동안 상온에서 서서히 투입 완료 후 2시간 이상 환류 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 감압 농축한 후, 아세트산에틸/n-헵탄 전개 용매로 컬럼크로마토그래피 분리하여 하기 화학식 11에 따른 화합물을 수득하였다.
[화학식 11]
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 2H), 7.55-7.53 (d, 2H), 7.25-7.19 (m, 5H), 6.80-6.75 (m, 4H), 6.35-6.31 (d, 2H), 5.2 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.18 (s, 6H)
MS (ESI+): m/z 563.15 [M+H]+.
실시예 9: (E)-4-(((E)-3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)아크릴로일)옥시)-2-메톡시벤질-3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)아크릴레이트((E)-4-(((E)-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acryloyl)oxy)-2-methoxybenzyl-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acrylate)의 제조
(E)-3-(3-메톡시,4-아세톡시페닐)아크릴 에시드((E)-3-(3-Methoxy 4-acetoxyphenyl)acrylic acid)(Sigma-Aldrich에서 구입)를 반응기에 넣고 질소 분위기 하에서 0~5℃로 냉각하였다. 염화티오닐(Thionyl chloride)(SOCl2)(3.4ml, exess(3~5eq.))을 서서히 투입한 후 상온에서 1시간 이상 교반하였다. 염화티오닐은 감압 농축한 후 질소 분위기하에서 무수 메틸렌 클로라이드(10ml)를 투입하였다(반응기 A). 반응기 B에 2-메톡시,4-하이드록시 벤질 알코올(2-methoxy,4-hydroxy benzyl alcohol)(0.4g, 1.0eq), 무수 메틸렌 클로라이드(5ml)와 트라이 에틸 아민(0.7g, 2.2eq)을 넣고 상온에서 30분 이상 교반하였다. 반응기 A의 물질을 반응기 B에 10~20분 동안 상온에서 서서히 투입 완료 후 2시간 이상 환류 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 감압 농축한 후, 아세트산에틸/n-헵탄 전개 용매로 컬럼크로마토그래피 분리하여 하기 화학식 12에 따른 화합물을 수득하였다.
[화학식 12]
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.53 (d, 2H), 7.25-7.19 (m, 5H), 6.80-6.75 (m, 4H), 6.35-6.31 (d, 2H), 5.2 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (s, 6H), 2.18 (s, 6H)
MS (ESI+): m/z 591.15 [M+H]+.
실시예 10: (E)-4-(((E)-3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)아크릴로일)옥시)-2-메틸벤질-3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)아크릴레이트((E)-4-(((E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acryloyl)oxy)-2-methylbenzyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acrylate)의 제조
(E)-3-(3-메톡시,4-하이드록시페닐)아크릴 에시드((E)-3-(3-methoxy,4-hydroxyphenyl)acrylic acid)(Sigma-Aldrich에서 구입)를 반응기에 넣고 질소 분위기 하에서 0~5℃로 냉각하였다. 염화티오닐(Thionyl chloride)(SOCl2)(3.4ml, exess(3~5eq.))을 서서히 투입한 후 상온에서 1시간 이상 교반하였다. 염화티오닐은 감압 농축한 후 질소 분위기하에서 무수 메틸렌 클로라이드(10ml)를 투입하였다(반응기 A). 반응기 B에 2-메틸,4-하이드록시 벤질 알코올(2-methyl,4-hydroxy benzyl alcohol)(0.4g, 1.0eq), 무수 메틸렌 클로라이드(5ml)와 트라이 에틸 아민(0.7g, 2.2eq)을 넣고 상온에서 30분 이상 교반하였다. 반응기 A의 물질을 반응기 B에 10~20분 동안 상온에서 서서히 투입 완료 후 2시간 이상 환류 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 감압 농축한 후, 아세트산에틸/n-헵탄 전개 용매로 컬럼크로마토그래피 분리하여 하기 화학식 13에 따른 화합물을 수득하였다.
[화학식 13]
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 2H), 7.55-7.53 (d, 2H), 7.25-7.19 (m, 5H), 6.80-6.75 (m, 4H), 6.35-6.31 (d, 2H), 5.2 (s, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.29 (s, 3H).
MS (ESI+): m/z 491.16 [M+H]+.
실시예 11: (E)-4-(((E)-3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)아크릴로일)옥시)-3-메틸벤질-3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)아크릴레이트((E)-4-(((E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acryloyl)oxy)-3-methylbenzyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acrylate)의 제조
(E)-3-(3-메톡시,4-하이드록시페닐)아크릴 에시드((E)-3-(3-methoxy,4-hydroxyphenyl)acrylic acid)(Sigma-Aldrich에서 구입)를 반응기에 넣고 질소 분위기 하에서 0~5℃로 냉각하였다. 염화티오닐(Thionyl chloride)(SOCl2)(3.4ml, exess(3~5eq.))을 서서히 투입한 후 상온에서 1시간 이상 교반하였다. 염화티오닐은 감압 농축한 후 질소 분위기하에서 무수 메틸렌 클로라이드(10ml)를 투입하였다(반응기 A). 반응기 B에 3-메틸,4-하이드록시 벤질 알코올(3-methyl,4-hydroxy benzyl alcohol)(0.4g, 1.0eq), 무수 메틸렌 클로라이드(5ml)와 트라이 에틸 아민(0.7g, 2.2eq)을 넣고 상온에서 30분 이상 교반하였다. 반응기 A의 물질을 반응기 B에 10~20분 동안 상온에서 서서히 투입 완료 후 2시간 이상 환류 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 감압 농축한 후, 아세트산에틸/n-헵탄 전개 용매로 컬럼크로마토그래피 분리하여 하기 화학식 14에 따른 화합물을 수득하였다.
[화학식 14]
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 2H), 7.55-7.53 (d, 2H), 7.25-7.19 (m, 5H), 6.80-6.75 (m, 4H), 6.35-6.31 (d, 2H), 5.2 (s, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.15 (s, 3H).
MS (ESI+): m/z 491.16 [M+H]+.
실시예 12: (E)-4-(((E)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로일)옥시)-2-메톡시벤질-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴레이트((E)-4-(((E)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)acryloyl)oxy)-2-methoxybenzyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)acrylate)의 제조
(E)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴 에시드((E)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)acrylic acid)(Sigma-Aldrich에서 구입)를 반응기에 넣고 질소 분위기 하에서 0~5℃로 냉각하였다. 염화티오닐(Thionyl chloride)(SOCl2)(3.4ml, exess(3~5eq.))을 서서히 투입한 후 상온에서 1시간 이상 교반하였다. 염화티오닐은 감압 농축한 후 질소 분위기하에서 무수 메틸렌 클로라이드(10ml)를 투입하였다(반응기 A). 반응기 B에 2-메틸,4-하이드록시 벤질 알코올(2-methyl,4-hydroxy benzyl alcohol)(0.4g, 1.0eq), 무수 메틸렌 클로라이드(5ml)와 트라이 에틸 아민(0.7g, 2.2eq)을 넣고 상온에서 30분 이상 교반하였다. 반응기 A의 물질을 반응기 B에 10~20분 동안 상온에서 서서히 투입 완료 후 2시간 이상 환류 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 감압 농축한 후, 아세트산에틸/n-헵탄 전개 용매로 컬럼크로마토그래피 분리하여 하기 화학식 15에 따른 화합물을 수득하였다.
[화학식 15]
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.53 (d, 2H), 7.25-7.19 (m, 5H), 6.80-6.75 (m, 4H), 6.35-6.31 (d, 2H), 5.2 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (s, 12H).
MS (ESI+): m/z 535.15 [M+H]+.
실시예 13: (E)-4-(((E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴로일)옥시)-3-플루오로벤질-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴레이트((E)-4-(((E)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)acryloyl)oxy)-3-fluorobenzyl-3-(3,4-dihydroxyphenyl)acrylate)의 제조
상기 제조예 1에서 제조된 (E)-3-(3,4-디아세톡시페닐)아크릴 에시드를 반응기에 넣고 질소 분위기 하에서 0~5℃로 냉각하였다. 염화티오닐(Thionyl chloride)(SOCl2)(3.4ml, exess(3~5eq.))을 서서히 투입한 후 상온에서 1시간 이상 교반하였다. 염화티오닐은 감압 농축한 후 질소 분위기하에서 무수 메틸렌 클로라이드(10ml)를 투입하였다(반응기 A). 반응기 B에 3-플루오로,4-하이드록시 벤질 알코올(3-Fluoro 4-hydroxy benzyl alcohol)(0.4g, 1.0eq), 무수 메틸렌 클로라이드(5ml)와 트라이 에틸 아민(0.7g, 2.2eq)을 넣고 상온에서 30분 이상 교반하였다. 반응기 A의 물질을 반응기 B에 10~20분 동안 상온에서 서서히 투입 완료 후 2시간 이상 환류 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 감압 농축한 후, 아세트산에틸/n-헵탄 전개 용매로 컬럼크로마토그래피 분리하여 하기 화학식 16에 따른 화합물을 수득하였다.
[화학식 16]
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 4H), 7.55-7.53 (d, 2H), 7.25-7.19 (m, 5H), 6.80-6.75 (m, 4H), 6.35-6.31 (d, 2H), 5.2 (s, 2H).
MS (ESI+): m/z 467.11 [M+H]+.
실시예 14: (E)-4-(((E)-3-(4-아세톡시-3-하이드록시페닐)아크릴로일)옥시)-3-클로로벤질-3-(4-아세톡시-3-하이드록시페닐)아크릴레이트((E)-4-(((E)-3-(4-acetoxy-3-hydroxyphenyl)acryloyl)oxy)-3-chlorobenzyl-3-(4-acetoxy-3-hydroxyphenyl)acrylate)의 제조
(E)-3-(3-하이드록시,4-아세톡시페닐)아크릴 에시드((E)-3-(3-hydroxy,4-acetoxyphenyl)acrylic acid)(Sigma-Aldrich에서 구입)를 반응기에 넣고 질소 분위기 하에서 0~5℃로 냉각하였다. 염화티오닐(Thionyl chloride)(SOCl2)(3.4ml, exess(3~5eq.))을 서서히 투입한 후 상온에서 1시간 이상 교반하였다. 염화티오닐은 감압 농축한 후 질소 분위기하에서 무수 메틸렌 클로라이드(10ml)를 투입하였다(반응기 A). 반응기 B에 3-클로로,4-하이드록시 벤질 알코올(3-Chloro,4-hydroxy benzyl alcohol)(0.4g, 1.0eq), 무수 메틸렌 클로라이드(5ml)와 트라이 에틸 아민(0.7g, 2.2eq)을 넣고 상온에서 30분 이상 교반하였다. 반응기 A의 물질을 반응기 B에 10~20분 동안 상온에서 서서히 투입 완료 후 2시간 이상 환류 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 감압 농축한 후, 아세트산에틸/n-헵탄 전개 용매로 컬럼크로마토그래피 분리하여 하기 화학식 17에 따른 화합물을 수득하였다.
[화학식 17]
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 2H), 7.55-7.53 (d, 2H), 7.25-7.19 (m, 5H), 6.80-6.75 (m, 4H), 6.35-6.31 (d, 2H), 5.2 (s, 2H), 2.18 (s, 6H).
MS (ESI+): m/z 567.11 [M+H]+.
실시예 15: (E)-3-플루오로-4-((((E)-3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)아크릴로일)옥시)메틸)페닐-3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)아크릴레이트((E)-3-fluoro-4-((((E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acryloyl)oxy)methyl)phenyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acrylate)의 제조
(E)-3-(3-메톡시,4-하이드록시페닐)아크릴 에시드((E)-3-(3-Methoxy,4-hydroxyphenyl)acrylic acid)(Sigma-Aldrich에서 구입)를 반응기에 넣고 질소 분위기 하에서 0~5℃로 냉각하였다. 염화티오닐(Thionyl chloride)(SOCl2)(3.4ml, exess(3~5eq.))을 서서히 투입한 후 상온에서 1시간 이상 교반하였다. 염화티오닐은 감압 농축한 후 질소 분위기하에서 무수 메틸렌 클로라이드(10ml)를 투입하였다(반응기 A). 반응기 B에 2-플루오로,4-하이드록시 벤질 알코올(2-Fluoro,4-hydroxy benzyl alcohol)(0.4g, 1.0eq), 무수 메틸렌 클로라이드(5ml)와 트라이 에틸 아민(0.7g, 2.2eq)을 넣고 상온에서 30분 이상 교반하였다. 반응기 A의 물질을 반응기 B에 10~20분 동안 상온에서 서서히 투입 완료 후 2시간 이상 환류 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 감압 농축한 후, 아세트산에틸/n-헵탄 전개 용매로 컬럼크로마토그래피 분리하여 하기 화학식 18에 따른 화합물을 수득하였다.
[화학식 18]
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 2H), 7.55-7.53 (d, 2H), 7.25-7.19 (m, 5H), 6.80-6.75 (m, 4H), 6.35-6.31 (d, 2H), 5.2 (s, 2H), 3.68 (s, 6H).
MS (ESI+): m/z 495.11 [M+H]+.
실시예 16: (E)-4-(((E)-3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)아크릴로일)옥시)-2-플루오로벤질-3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)아크릴레이트((E)-4-(((E)-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acryloyl)oxy)-2-fluorobenzyl-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acrylate)의 제조
(E)-3-(3-메톡시,4-아세톡시페닐)아크릴 에시드((E)-3-(3-Methoxy 4-acetoxyphenyl)acrylic acid)(Sigma-Aldrich에서 구입)를 반응기에 넣고 질소 분위기 하에서 0~5℃로 냉각하였다. 염화티오닐(Thionyl chloride)(SOCl2)(3.4ml, exess(3~5eq.))을 서서히 투입한 후 상온에서 1시간 이상 교반하였다. 염화티오닐은 감압 농축한 후 질소 분위기하에서 무수 메틸렌 클로라이드(10ml)를 투입하였다(반응기 A). 반응기 B에 2-플루오로,4-하이드록시 벤질 알코올(2-Fluoro,4-hydroxy benzyl alcohol)(0.4g, 1.0eq), 무수 메틸렌 클로라이드(5ml)와 트라이 에틸 아민(0.7g, 2.2eq)을 넣고 상온에서 30분 이상 교반하였다. 반응기 A의 물질을 반응기 B에 10~20분 동안 상온에서 서서히 투입 완료 후 2시간 이상 환류 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 감압 농축한 후, 아세트산에틸/n-헵탄 전개 용매로 컬럼크로마토그래피 분리하여 하기 화학식 19에 따른 화합물을 수득하였다.
[화학식 19]
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.53 (d, 2H), 7.35-7.19 (m, 5H), 6.80-6.75 (m, 4H), 6.35-6.31 (d, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.18 (s, 6H).
MS (ESI+): m/z 579.16 [M+H]+.
실시예 17: (E)-4-(((E)-3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)아크릴로일)옥시)-3-플루오로벤질-3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)아크릴레이트((E)-4-(((E)-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acryloyl)oxy)-3-fluorobenzyl-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acrylate)의 제조
(E)-3-(3-메톡시,4-아세톡시페닐)아크릴 에시드((E)-3-(3-Methoxy 4-acetoxyphenyl)acrylic acid)(Sigma-Aldrich에서 구입)를 반응기에 넣고 질소 분위기 하에서 0~5℃로 냉각하였다. 염화티오닐(Thionyl chloride)(SOCl2)(3.4ml, exess(3~5eq.))을 서서히 투입한 후 상온에서 1시간 이상 교반하였다. 염화티오닐은 감압 농축한 후 질소 분위기하에서 무수 메틸렌 클로라이드(10ml)를 투입하였다(반응기 A). 반응기 B에 3-플루오로,4-하이드록시 벤질 알코올(3-Fluoro,4-hydroxy benzyl alcohol)(0.4g, 1.0eq), 무수 메틸렌 클로라이드(5ml)와 트라이 에틸 아민(0.7g, 2.2eq)을 넣고 상온에서 30분 이상 교반하였다. 반응기 A의 물질을 반응기 B에 10~20분 동안 상온에서 서서히 투입 완료 후 2시간 이상 환류 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 감압 농축한 후, 아세트산에틸/n-헵탄 전개 용매로 컬럼크로마토그래피 분리하여 하기 화학식 20에 따른 화합물을 수득하였다.
[화학식 20]
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.53 (d, 2H), 7.35-7.19 (m, 5H), 6.94-6.73 (m, 4H), 6.35-6.31 (d, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.18 (s, 6H).
MS (ESI+): m/z 579.16 [M+H]+.
실시예 18: (E)-2-플루오로-((((E)-3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)아크릴로일)옥시)메틸)페닐-3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)아크릴레이트((E)-2-fluoro-4-((((E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acryloyl)oxy)methyl)phenyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acrylate)의 제조
실시예 17에서 수득한 화합물인 (E)-4-(((E)-3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)아크릴로일)옥시)-3-플루오로벤질-3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)아크릴레이트(0.5g, 1eq)에 다이옥산(Dioxane)(5ml)을 반응기에 넣고 2N 수산화나트륨(NaOH)(2.0ml, 5eq)를 투입 후 50℃에서 3시간 이상 교반하였다. 반응 완료 후 상온으로 냉각하고 10% 염산(HCl)(10ml)와 아세트산에틸(15ml)을 넣고 30분 이상 교반하였다. 유기층은 추출 후 황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수하고 감압 농축하였다. 40℃에서 10시간 이상 진공 건조하여 화학식 21에 따른 화합물을 얻었다.
[화학식 21]
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 2H), 7.55-7.53 (d, 2H), 7.35-7.19 (m, 5H), 6.94-6.73 (m, 4H), 6.35-6.31 (d, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.68 (s, 6H).
MS (ESI+): m/z 495.16 [M+H]+.
실험예 1
실시예 1에서 제조한 화합물이 피부 세포에서 독성을 일으켜 피부자극을 유발하는지 확인하기 위해, WST-1 assay를 진행하였으며, 이에 대한 결과는 하기 표 1 및 도 2에 나타내었다. 실험은 인간 각질형성세포 (HaCaT cell, keratinocyte)에 10% FBS(Fetal Bovine Serum), 1% Antibiotic-Antimycotic이 함유된 DMEM(Dulbecco Modified Eagle Medium)과 함께 96well plate에 well 당 1x104 cells을 분주하고, 5% CO2, 37℃의 조건인 항온기에서 24시간 배양하였다. 이후 실시예 1에서 제조한 화합물을 세포에 처리하고 24시간 동안 추가 배양하였다.
구분 세포생존율
무처리 100%
실시예 1 화합물 5uM 95.9%
실시예 1 화합물 10uM 118.9%
상기 표 1 및 도 2를 참조하면, 실시예 1에서 제조된 화합물(화학식 1로 표현)은 5, 10uM 농도에서 Keratinocyte(HaCaT) 세포에 대한 독성을 나타내지 않았을 뿐만 아니라, 10uM 처리시 세포 생존율이 오히려 증가하였으며, 이에 따라, 피부 자극 유발 가능성이 낮은 안전한 물질임을 확인하였다.
실험예 2
실시예 1에서 제조된 화합물의 H2O2산화 독성으로부터 항산화 효과를 살펴보기 위하여, H2O2에 의한 세포 생존률의 변화를 측정하였고, 이에 대한 결과는 하기 표 2 및 도3에 나타내었다. 실험은 HaCaT 세포를 96well-plate에 분주한 후, 세포 배양 조건에서 24시간 배양하였다. 이후 1mM H2O2를 처리하고, 대조군과 실시예 1에서 제조된 화합물을 세포에 처리하여 12~16시간 동안 추가 배양하였다. 이후 H2O2산화 독성 유도에 의한 피부세포의 손상을 보호하는지 확인하고자 WST-1 assay를 이용하여 세포 생존률을 측정하였다.
구분 형광 발현 세포 수
(Cell number)
무처리 15
H2O2 단독처리 255
H2O2 + Ascorbic acid 10uM 170
H2O2 + Caffeic acid 10uM 250
H2O2 + 실시예 1 화합물 5uM 60
H2O2 + 실시예 1 화합물 10uM 42
상기 표 2 및 도 3을 참조하면, 실시예 1에서 제조한 화합물(화학식 1로 표현)을 농도별 처리한 세포에서 양성대조군(H2O2 처리) 대비 H2O2 처리에 의한 활성산소의 증가가 현저히 감소됨을 확인하였다.
실험예 3
실시예 1에서 제조된 화합물의 H2O2 유도 활성산소의 생성 억제능을 살펴보기 위하여, DCF-DA staining을 확인하였고, 이에 대한 결과는 하기 표 3, 도 4 및 도 5에 나타내었다. 실험은 H2O2 세포를 35pi dish에 dish당 2x105 cells 을 분주하고, 24시간 동안 배양하였다. 이후 실시예 1에서 제조된 화합물을 세포에 처리하고 24시간 동안 추가 배양하였다. 5mM DCF-DA 로딩 10분 후 형광현미경으로 검경하고 Image J로 DCF-DA 형광 발현 세포수를 카운트하였다.
구분 형광 발현 세포 수
(Cell number)
무처리 15
H2O2 단독처리 255
H2O2 + Ascorbic acid 10uM 170
H2O2 + Caffeic acid 10uM 250
H2O2 + 화학식 1 5uM 60
H2O2 + 화학식 1 10uM 42
상기 표 3 및 도 4를 참조하면 실시예 1에서 제조한 화합물(화학식 1로 표현)을 농도 별 처리한 세포에서 양성대조군(H2O2 처리) 대비 H2O2 처리에 의한 활성산소의 증가가 현저히 감소됨을 확인하였다.
이와 같이, 본 개시에 따른 화학식 1로 표현되는 신규한 화합물은 기본적으로 우수한 항산화 활성을 가지면서 유의한 세포 독성을 나타내지 않으므로, 식품, 의약품 및 기타 화학 제품에 다양한 용도로 활용할 수 있다.
이상에서 본 개시의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 개시의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 개시의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 개시의 권리범위에 속하는 것이다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]

    상기 식에서,
    R1 내지 R4는 독립적으로 수소, C1-C12 알킬, 아실 또는 사이클릭 알킬이고,
    X는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표현되는 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것인, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:





















  3. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물.
    [화학식 1]

    상기 식에서,
    R1 내지 R4는 독립적으로 수소, C1-C12 알킬, 아실 또는 사이클릭 알킬이고,
    X는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시이다.
  4. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 화장학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물.
    [화학식 1]

    상기 식에서,
    R1 내지 R4는 독립적으로 수소, C1-C12 알킬, 아실 또는 사이클릭 알킬이고,
    X는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시이다.
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