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KR20230160901A - 유비퀴틴 특이 프로테아제 19(usp19)의 억제제로서의 약제학적 화합물 - Google Patents

유비퀴틴 특이 프로테아제 19(usp19)의 억제제로서의 약제학적 화합물 Download PDF

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KR20230160901A
KR20230160901A KR1020237036567A KR20237036567A KR20230160901A KR 20230160901 A KR20230160901 A KR 20230160901A KR 1020237036567 A KR1020237036567 A KR 1020237036567A KR 20237036567 A KR20237036567 A KR 20237036567A KR 20230160901 A KR20230160901 A KR 20230160901A
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KR
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methyl
carbonyl
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decan
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KR1020237036567A
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제임스 세인 라운트리
스티븐 크리스토퍼 와이트해드
스티븐 데이비드 쉐퍼드
매튜 둔칸 헬름
프랭크 버캠프
콜린 오’도우드
티모시 해리슨
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알막 디스커버리 리미티드
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Abstract


본 발명은 유비퀴틴 특이 프로테아제 (ubiquitin specific protease) USP19의 활성의 억제제로서 유용한 화학식 (I)의 화합물과 관련된다. 이 본 발명은 또한 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이들 화합물을 치료에 사용하는 방법과 관련된다

Description

유비퀴틴 특이 프로테아제 19(USP19)의 억제제로서의 약제학적 화합물
본 발명은 유비퀴틴 특이 프로테아제 19 (ubiquitin specific protease 19) (USP19) 억제제 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
과거 10년 동안, 단백질 유비퀴틴화 (ubiquitination)는 다른 단백질 분해, 유전자 발현, DNA 수선, 면역 반응, 대사 또는 세포주기 조절을 포함하는 여러 다양한 세포 공정에서 번역-후 수정에 중요한 역할을 하는 것으로서 알려져 왔다. 유비퀴틴 프로테오좀 시스템 (Ubiquitin Proteasome System) (UPS)의 조절장애는 암에만 국한하지 않으나 (Hoeller D. et al., Nat. Rev. Cancer (2006), 6, 776-788), 바이러스 감염 (Gao et al., Can. J. Physiol ., Pharmacol. (2006), 84, 5-14), 대사성 또는 신경퇴행성 장애는 ((Loosdregt J. et al., Immunity (2013), 39, 259-271; Rubinsztein D., et al., Nature (2006), 443, 780-786)) 물론 면역 및 염증-관련 의학적 컨디션 ((Wang J. et al., J. Cell Immunol. (2006), 3, 255-261; Corn J. et al., Nat. Struct . & Mol . Biol. (2014), 21, 297-300; Nicholson B. et al., Cell Biochem . Biophys. (2011), 60, 61-68)) 을 포함하는 여러 가지 인간 질병의 발병에도 또한 관여함이 제시되어 왔다.
프로테오좀 억제제인 벨카데 (Velcade®)((보르테조밉 (bortezomib)) 또는 키프롤리스 (Kyprolis®)((카필조밉 (carfilzomib))가 멘텔 세포 림프종 (mantel cell lymphoma (AML) 및 다발성 골수종 (multiple myeloma) (MM)의 치료에 허가되고 및 임상적인 성공한 것은 UPS가 약리학적인 중재가 가능한 암 타겟인 것으로 입증되었다. 효과적이긴 하더라도, 이들의 임상적 유용성은 그러나 선택성이 좋지 않고 및 급성 독성 문제 때문에 극히 제한적이었다. 26S 프로테오좀을 억제시킴으로써, 현존하는 프로테옴좀 억제제들은 종양 세포 및 정상 세포 둘 다에서 무분별하게 단백질분해를 손상시키며 및 치료적 계수(therapeutic index)가 낮은 특징이 있다. 이 문제를 극복하기 위하여, 전망이 좋은 다른 접근 방법은 프로테오좀 상위의 UPS를 타겟을 하는 것일 수 있다. 유비퀴틴 접합/탈 접합 기구 ((ubiquitin (Ub) conjugation) / deconjugation machinery))를 방해하는 것은, 예를 들어 유비퀴틴 특이 프로테아제 (ubiquitin Specific Proteases)(USPs)수준에서, 증강된 특이성 및 감소된 독성 프로화일을 가진 개선된 치료제 개발을 가능하게 할 것이다.
USP들은 오늘날까지 보고된 60가지 멤버가 넘는 탈유비퀴틴화 효소 (deubiquitinating enzymes) (DUBs)과 중 가장 큰 아형 (subfamily) 이다 (Komander D. et al., Nat. Rev. Mol . (2009), 10, 550-563; Clague M. et al., Physiol. Rev. (2013), 93, 1289-1315). USP는 특이적인 타겟 기질로부터 Ub 제거를 촉진하고 이로써 프로테오좀에 의한 유도된 분해를 억제하거나, 또는 이들의 활성화 및/또는 세포 이하의 국소화 (sublular localization)를 조절하는 전형적인 시스테인 프로테아제 (cysteine proteases)이다 (Colland F. et al., Biochimie (2008), 90, 270-283; Nicholson B. et al., Cell Biochem . Biophys. (2011), 60, 61-68). USP들이 암유전자 및 종양 억제자 둘 다를 포함하는 인간 질병의 발병에 관여되는 수많은 단백질들의 안정화 및 활성화를 조절한다는 것은 이제 잘 확립되었다. 그럼으로써, USP들은 약리학적인 중재에 있어 새로운 매력적인 타겟 부류를 대표한다.
모든 USP들 중에서, USP19은 이것에만 국한하지는 않으나, 암, 신경퇴행성 및 톼행성 질병은 물론 항바이러스성 면역 반응을 포함하는 병리적 컨디션에 연루되는 많은 중요한 경로들과 관련되어 있기 때문에 중요한 멤버이다. USP19은 표준 서열은 ((동형단백질 1(isoform 1)) 그 크기가 145.65 kDa (uniprot.org)으로서 그 길이가 71.09 kDa ((동형단백질 2 (isoform 2))에서 156.03 kDa ((동형단백질 5 (isoform 5))에 이르기까지 다양한 여러 동형단백질 (isoform)로서 발현된다. USP19의 세포 내 부위는 세포질일 수 있거나 또는 소포체 (endoplasmic reticulum)에 결합되어 있을 수 있다 (Lee J. et al., J. Biol . Chem . (2014), 289, 3510-3507; Lee J. et al., Nat. Cell Biol . (2016), 18, 765-776). 소포체에 위치해 있으면서, USP19은 소포체-연관된 분해 (endoplasmic reticulum-associated degradation)(ERAD) 경로의 핵심 성분이다 (Hassink B. et al., EMBO J. (2009), 10, 755-761; Lee J. et al., J. Biol . Chem . (2014), 289, 3510-3507; Lee J. et al., Nat. Cell Biol . (2016), 18, 765-776). 특히, USP19는 단백질 질적-조절 기구 (protein quality-control machinery)의 후반 단계에 관여하여 세포질로 다시-이동된 ERAD 기질을 구제한다. USP19는 또한 E3 리가제 (E3 ligases)인 MARCH6 및 HRD1의 안정성을 조절하는 것으로 나타났다 (Nakamura N. et al., Exp . Cell Res. (2014), 328, 207-216; Harada K. et al., Int . J. Mol . Sci . (2016), 17, E1829). 그 외에 추가로, USP19는 최근에 여러 가지 및 잠재적으로 중요한 단백질 기질의 안정화와 연루되어 있다. 예를 들어, USP19은 SIAH 단백질과 상호작용하여 저산소 조건에서 HIF1α가 분해되는 것을 막는다(Altun M. et al., J. Biol . Chem. (2012), 287, 1962-1969; Velasco K. et al., Biochem . Biophys . Res. Commun. (2013), 433, 390-395). USP는 또한 p27Kip1 사이클린-의존성 키나제 억제제 (cyclin-dependent kinase inhibitor)의 조절에 관련되는 KPC1 유비퀴틴 리가제 (KPC1 ubiquitin ligase)를 안정화시킨다 (Lu Y. et al., Mol . Cell Biol. (2009), 29, 547-558). RNAi에 의한 USP19의 적출은 (knock-out) p27Kip1 축적 및 세포 성장 억제를 초래한다 (Lu L. et al., PLoS ONE (2011), 6,e15936). USP19은 또한 c-IAP1 및 c-IAP2를 포함하는 세포사멸 억제제 (inhibitors of apoptosis) (IAPs)와 상호작용하는 것으로 발견되었다 (Mei Y. et al., J. Biol . Chem. (2011), 286, 35380-35387). USP19의 녹다운 (knockdown)은 이들 c-IAPs의 총 수준을 감소시키는 반면에 과발현은 BIRC2/cIAP1 및 BIRC3/cIAP2 둘 다의 수준을 증가시킨다. USP19의 녹다운 (knockdown)은 또한 TNFα-유도된 카스파제 (caspase) 활성 및 BIRC2/c-IAP1 및 RC3/c-IAP2 의존적인 방식으로 세포사멸을 강화시킨다. 저산소반응 및 ER 스트레스를 조절하는 그러한 직접적인 관련 이외에, USP19은 또한 최근에 Beclin-1을 탈유비퀴틴화 함으로써 자식작용 (오토파지 autophage)의 양성적 조절자 및 제1형 인터페론 신호체계 (type I interferon signalling)(IFN, 항바이러스성 면역 반응)에 음성적 조절자로서 관여함이 제시되었다. USP19은 Beclin-1의 라이신 437 (Lysine 437)에 K11-연결된 유비퀴틴 체인을 제거함으로써 번역-후 수준에서 Beclin-1을 안정화시키는 것으로 발견되었다 (Jin S. et al., EMBO J. (2016), 35, 866-880). USP19은 Beclin-1 의존적인 방식으로 RIG-I-MAVS 상호작용을 차단하여 제1형 인터페론 신호체계를 음성적으로 조절한다. USP19 또는 Beclin-1의 고갈은 자식작용 유동성 (autophagic flux)을 억제시키고 및 제1형 인터페론 신호체계는 물론 세포 항바이러스성 면역을 촉진시킨다 (Jin S. et al., EMBO J. (2016), 35, 866-880; Cui J. et al., Autophagy (2016), 12, 1210-1211). 최근 발견에서는 또한 USP19이 TRAF3 기질을 조절함으로써 세포 항바이러스성 제1형 IFN 신호체계에 음성적으로 영향을 줄 수 있음이 제시되었다 (Gu Z. et al., Future Microbiol . (2017), 12, 767-779). USP19는 또한 공동수용체 (coreceptor) LRP6를 안정화시킴으로써 Wnt 신호체계 경로에 관여되고 (Perrody E. et al., eLife (2016), 5, e19083) 및 HDAC1 및 HDAC2 단백질을 조절함으로써 DNA 수선 과정, 가장 특이적으로 크로모좀 안정성 및 온전성에 관여되어 있음이 제시되었다 (Wu M. et al., Oncotarget (2017), 8, 2197-2208).
암 및 연관된 컨디션 이외에 추가하여, USP19는 근육-낭비 증후근 (muscle-wasting syndromes) 및 다른 골격근 위축 질환에 대한 유전자 적출 (gene knock out) 연구에 연결되어 왔다 ((Wing S., Int . J. Biochem . Cell Biol. (2013), 45, 2130-2135; Wing S. et al., Int . J. Biochem . Cell Biol. (2016), 79, 426-468; Wiles B. et al., Mol . Biol . Cell (2015), 26, 913-923; Combaret L. et al., Am. J. Physiol . Endocrinol . Metab . (2005), 288, E693-700), 각각은 여기에 참고문헌으로 병합되어 있다)). 카켁시아 (cachexia)와 같은 컨디션과 연관된 근육 낭비는 삶의 질 및 치료에 대한 반응을 손상시켜, 암 환자의 유병률 및 사망률을 증가시키는 것으로 알려졌다. 근육 낭비는 HIV/AIDS, 심부전, 류머티스성 관절염 및 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 다른 심각한 질환과 또한 연관되어 있다 (Wiles B. et al., Mol. Biol . Cell (2015), 26, 913-923). 근육 낭비는 또한 노화의 두드러진 특징이다.
상기의 병리적 컨디션을 이외에, USP19은, 이것에만 국한하지는 않으나, α-시뉴클레인 (α-synuclein) 또는 폴리글루타민-함유 단백질, 아탁신 3 (Ataxin3), 헌팅턴 (Huntington)과 같은 중요한 기질을 조절함으로써 파킨손씨 병 (Parkinson's disease) 및 다른 프리온-유사 전달 장애 (prion-like transmission disorders)를 포함하는 퇴행성 질환의 발병에 관여할 수도 있다 (He W. et al., PLoS ONE (2016), 11, e0147515; Bieri G. et al., Neurobiol Dis . (2018), 109B, 219-225). USP19 활성을 통한 코로닌 2A (coronin 2A)(CORO2A)의 조절은 레티노익 에시드 수용체 (retinoic acid receptor)(RAR)의 전사적 억제 활성에 영향을 주는 것으로 보이며, 이는 USP19가 RAR-중개하는 지방생성 (RAR-mediated　adipogenesis)에 또한 관여할 수 있음을 제시한다(Lim K. et al., Oncotarget (2016), 7, 34759-34772).
USP19 및 인간 병리에 관여되는 수많은 단백질 사이에 확립되고 및 점점 늘어나는 연결성은 USP19의 작은 분자 억제제가 인간의 건강에 유익한 광범위한 치료적 적용을 가질 수 있음을 제시한다. 그러나 지금까지 알려진 바로는, USP19를 타겟으로 하는 억제제들은 보고되지 않았으며 및 약물-유사 잠재력을 가진 그러한 억제제의 동정은 그러므로 제일 중요하고 및 최우선 순위로 남아 있다.
발명의 요약
첫 번째 관점에서 화학식 (I)의 화합물을 제공한다;
(I)
여기서,
R0은 H, NH2, F, 또는 OCH3;
R1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 (alkyl), 에틸사이클로프로필 (ethylcyclopropyl), 에틸사이클로부틸 (ethylcyclobutyl), 선택적으로 치환된 C5-C8 아릴 (aryl), 선택적으로 치환된 C3-C8 헤테로아릴 (heteroaryl), 선택적으로 치환된 C3-C8 헤테로사이클로알킬 (heterocycloalkyl), NRaRb, NRaCH2Rb, ORa, 또는 OCH2Ra이고,
여기서 Ra 및 Rb 는 H, C1-C6 알킬, CF3, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 (cycloalkyl), 선택적으로 치환된 C5-C8 아릴 (aryl), 선택적으로 치환된 C6-C9 아릴알킬 (arylalkyl), 및 선택적으로 치환된 C2-C8 헤테로아릴 (heteroaryl)로부터 독립적으로 선택되고, 및 여기서 R1이 NRaCH2Rb일 때, 메틸렌 그룹은 선택적으로 CF3와 치환될 수 있고,
또는 R1은 NRaRb이고 및 Ra 및 Rb은 이들이 붙는 N과 함께 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클 (heterocycle)을 함께 형성하고;
R2 및 R3는 H, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 붙는 탄소와 함께 C3-C6 사이클로알킬 (cycloalkyl) 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬 (heterocycloalkyl)을 함께 형성하고;
X는 없거나, C, CR4a, CR4aR4b, N, NR4a, 또는 C=O이고,
여기서 R4a 및 R4b 는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 및 할로 (halo)로 부터 독립적으로 선택되고;
또는 여기서 R4a 및 R4b는 이들이 붙는 탄소를 포함하여 C3-C6 사이클로알킬 (cycloalkyl) 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬 (heterocycloalkyl)을 함께 형성하고;
Y는 C, CR5, CR5R6, N, NR5, 또는 O이고
여기서 R5 및 R6는 H, 할로(halo), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐(alkenyl), C2-C6 알키닐 (alkynyl) , 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬 선택적으로 치환된 C5-C8 아릴, 선택적으로 치환된 C6-C9 아릴일킬 (arylalkyl), 선택적으로 치환된 C3-C8 헤테로아릴, CH2OH, NR'R", NS(O)R'R'', SO2R', C(O)R', COR', C(O)OR', C(O)NR'R'', OR'로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R' 및 R''은 H, C1-C6 알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, 및 C3-C8 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 또는 R5는 NR'R'' 이고 및 R' 및 R''는 이들이 붙는 질소를 포함하여 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고,
또는 여기서 R5 및 R6는 이들의 붙는 탄소를 포함하여 C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
여기서 Z는 N, NR7, C, CR7, CR7R8, 또는 C=O이고,
여기서 R7 및 R8는 H, 할로 (halo), 시아노(cyano), 옥소 (oxo), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 (alkyl), C2-C6 알켄 (alkene), C2-C6 알킨(alkyne), C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C8 헤테로아릴, CN, C(O)ORc, CONRcRd, NRcRd, NS(O)RcRd, S(O)(Rc)NRd, SORc, SO2Rc, 및 SRc로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C6 헤테로아릴, CN, COOH, COCH3 또는 Rc 및 Rd 는 이들이 붙는 헤테로원자와 함께 선택적으로 치환된 C3-C7 헤테로사이클을 함께 형성하고;
또는 여기서 R7 및 R8는 이들이 붙는 탄소를 포함하여 C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
M은 없거나, C, CR13 또는 CR13R14이고, 여기서, R13 및 R14는 H, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 여기서 R13 및 R14는 이들이 붙는 탄소와 함께 C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
및
A는 CR9, CHR9, N, NR9, S, 또는 O이고;
D는 CR9, CHR9, N 또는 NR9,
G는 없거나, CR9, CHR9, 또는 N이고,
여기서 R9는 H, 할로 (halo), C1-C6 alkyl, CF3, 및 OR*로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R*는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고,
E는 CR10, CHR10, N, NR10, S, 또는 O이고,
여기서 R10는 H, 할로 (halo), C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C4-C8 헤테로아릴, SRx, ORx, NRxRy, 및 NS(O)RxRy, S(O)(Rx)NRy 로부터 선택되고,
여기서 Rx 및 Ry는 H, C1-C6 알킬, CF3, C3-C6 사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C4-C8 헤테로아릴, COOH, 아미도 (amido), 시아노 (cyano), C2-C6 알켄(alkene), C2-C6 알킨(alkyne)으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 여기서 Rx 및 Ry는 이들이 붙는 질소와 함께 선택적으로 치환된 C4-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
또는 A, D, E 및 G가 모두 없고, 선택적으로 여기서 X 및 M이 둘 다 없거나, 또는 선택적으로 여기서 Y 및 Z는 선택적으로 치환된 C5-C6 아릴 또는 C5-C6 헤테로아릴 융합 링 (fused ring)을 함께 형성하거나 또는 Z 및 M는 선택적으로 치환된 C5-C6 아릴 또는 C5-C6 헤테로아릴 융합 링 (fused ring)을 함께 형성하고;
또는 하기로부터 선택된 구조를 가진 화합물이거나,
또는 이들의 입체이성질체 (stereoisomer), 호변이성질체 (tautomer), 수화물 (hydrate), N-옥사이드 유도체 (N-oxide derivative) 또는 약제학적으로 허용가능 한 염인, 화합물이다.
두 번째 관점에서는 첫 번째 관점에 따른 화합물, 또는 이들의 입체이성질체 (stereoisomer), 호변이성질체 (tautomer), 수화물 (hydrate), N-옥사이드 유도체 (N-oxide derivative) 또는 약학적으로 허용가능 한 이들의 염, 및 약학적으로 허용 가능 한 담체 (carrier) 또는 희석제 (diluent)를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
USP19는 (이것에만 국한하지 않으나) 암 및 신생 종양 컨디션을 포함하는 여러 질환 및 컨디션과 연관되어 왔다. RNAi에 의한 USP19 적출 (knock out)은 p27Kip1 축적 및 세포 증식의 억제를 초래한다 (Lu Y. et al., PLoS ONE (2011), 6, e15936). USP19은 또한 c-IAP1 및 c-IAP2를 포함하는 세포사멸 억제제 (inhibitors of apoptosis) (IAPs)와 상호작용하는 것으로 발견되었다 (Mei Y. et al., J. Biol. Chem. (2011), 286, 35380-35387). USP19의 녹다운 (knockdown)은 이들 c-IAPs의 총 수준을 감소시키는 반면에 과발현은 BIRC2/cIAP1 및 BIRC3/cIAP2 둘 다의 수준을 증가시킨다. USP19의 녹다운 (knockdown)은 또한 TNFα-유도된 카스파제 (caspase) 활성 및 세포사멸을 BIRC2/c-IAP1 및 RC3/c-IAP2 의존적인 방식으로 강화시킨다. USP19는 또한 공동수용체 (coreceptor) LRP6를 안정화시킴으로써 Wnt 신호체계 경로에 관여되고 (Perrody E. et al., eLife (2016), 5, e19083) 및 HDAC1 및 HDAC2 단백질을 조절함으로써 DNA 수선 과정, 가장 특이적으로 크로모좀 안정성 및 온전성에 관여되어 있음이 제시되었다 (Wu M. et al., Oncotarget (2017), 8, 2197-2208).
여기서 첫 번째 관점과 연관되어 서술된 대로 USP19 억제제 화합물은 암 세포주에서 세포 투과성 및 강력한 표적 관계 (target engagement)를 보이는 것을 추가로 보여주었다. 암 세포주에서 세포 투과성 및 표적 관계 (target engagement)는 근육 세포에서 관찰된 그것들과 비교할 만하다.
생체 내 연구에서, USP19 유전자가 없는 생쥐는 고농도-지방 음식으로 먹였을 때 지방 질량의 감소를 보였다 ((Coyne E. et al., Diabetologia (2019), 62, 136-146, 여기서 참고 문헌으로 병합됨). USP19 KO 생쥐는 고농도-지방 음식으로 먹였을 때 더 큰 글루코오즈 내성 및 더 높은 인슐린 민감성을 또한 보였다.
이들 유전자 녹-아웃 (knock-out) 연구는 USP19와 비만 사이의 연결을 서술하고 있음은 물론 USP19와 인슐린 민감성과의 연결성을 서술하고 있다. 그러나, 여기서 제시된 데이터 이전에는, UP19의 약리학적 억제제가 비만 치료에 효과적인 접근 방법이라는 것을 보여준 생체 내 연구가 서술된 적이 없다. 유사하게, 여기서 제시된 데이터 이전에는, UP19의 약리학적 억제제가 인슐린 민감성을 증가시키는데 효과적일 수 있다는 것을 보여준 생체 내 연구가 서술된 적이 없다.
USP19는 또한 근육 위축, 근육-낭비 증후근 (muscle-wasting syndromes) 및 다른 골격근 위축 장애에 연루되어 있다. ((Wing S., Int. J. Biochem. Cell Biol. (2013), 45, 2130-2135; Wing S. et al., Int. J. Biochem. Cell Biol. (2016), 79, 426-468; Wiles B. et al., Mol. Biol. Cell (2015), 26, 913-923; Combaret L. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. (2005), 288, E693-700). 이는 예를 들어, USP19-사이랜싱 (USP19-silencing)이 근원섬유 단백질 (myofibrillar proteins)의 발현을 유도하고 근육생성 (myogenesis)을 촉진함을 보여준 연구로서 지지를 받고 있다 (Sundaram P. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. (2009), 297, E1283-90; Ogawa M. et al., J. Biol. Chem. (2011), 286, 41455-41465; Ogawa M. et al., J. Endocrinol. (2015), 225, 135-145).J. Biochem. Cell Biol. (2016)
유전자 적출 연구에서 USP19 유전자가 없는 생쥐는 근위축의 공통적인 원인인 글루코코티코이드 (glucocorticoids)에 대한 반응은 물론 불 활동성 위축 모델 (model of disuse atrophy)인 신경제거에 대한 반응에서 근육 낭비에 저항성이 있음을 보여주었다 (Bedard N. et al., FASEB J. (2015), 29, 3889-3898, 여기에 참고 문헌으로 병합됨).
수반되는 실시 예시들에서 제시된 대로, USP19 억제제로의 약리학적 처치는 야생형 생체 내 모델에서 치료적 효과를 유도할 수 있다.
특히, USP19 억제제는 생체 내 모델에서 지방의 침적을 감소시키며, 이는 USP19 억제제가 비만의 치료에 효과적일 수 있음을 제시한다.
비슷하게, 근위축증 생체 내 모델에서 USP19 억제제가 근육 질량 손실을 감소시킬 수 있음을 여기서 보여준다.
비슷하게, 글루코오즈에 대한 개선된 반응에서 제시된 대로, USP19 억제제가 인슐린 저항성 증상을 치료할 수 있음을 여기서 보여준다.
본 발명에 따른 화합물들은 USP19 활성을 선택적으로 억제할 수 있다. 실시 예시들은 추가로 USP19 활성을 강력하게 억제하는 화합물들은 효과적인 치료적 화합물이 될 수 있음을 보여준다. 본 발명의 화합물들은 그러므로 치료 방법에 사용하는데 적절하다. 본 발명의 화합물로 치료에 적절한 증상에는: 암 및 신생 종양 컨디션의 치료 및 예방; 예를 들어 항바이러스성 면역 반응 촉진에 의한 면역적 및 염증성 컨디션; 예를 들어, 카켁시아 (cachexia) 및 근육감소증 (sarcopenia) 인, 근육 위축의 치료 및 예방; 비만의 치료 및 예방; 인슐린 저항성, 예를 들어 당뇨병의 치료 및 예방; 파킨손씨 질병 및 다른 프리온-기반한 질환 (prion-based disorders)을 포함하는 신경퇴행성 질병의 치료 및 예방이 포함된다.
그러므로 추가의 관점에서는, 첫 번째 관점에 따른, 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 호변이성체, 수화물, N-옥사이드 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 두 번째 관점에 따른 약제학적 조성물을 치료에 사용하기 위하여 제공한다.
추가의 관점에서, 첫 번째 관점에 따른 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 호변이성체, 수화물, N-옥사이드 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 두 번째 관점에 따른 약학적 조성물을 암의 치료 또는 예방하는 방법에 사용하는 용도를 제공한다. 어떤 바람직한 실시 예에서 치료될 암은 유방암 또는 신경아세포종 (neuroblastoma)이다.
추가의 관점에서, 첫 번째 관점에 따른 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 호변이성체, 수화물, N-옥사이드 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 두 번째 관점에 따른 약학적 조성물을 근 위측증, 선택적으로 카켁시아 (cachexia) 또는 근육감소증 (sarcopenia)을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하는 용도를 제공한다.
추가의 관점에서 첫 번째 관점에 따른 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 호변이성체, 수화물, N-옥사이드 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 두 번째 관점에 따른 약학적 조성물을 비만을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하는 용도를 제공한다.
추가의 관점에서 첫 번째 관점에 따른 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 호변이성체, 수화물, N-옥사이드 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 두 번째 관점에 따른 약학적 조성물을 인슐린 저항성을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하는 용도를 제공한다.
추가의 관점에서 첫 번째 관점에 따른 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 호변이성체, 수화물, N-옥사이드 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 두 번째 관점에 따른 약학적 조성물을 제2형 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하는 용도를 제공한다.
추가의 관점에서 첫 번째 관점에 따른 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 호변이성체, 수화물, N-옥사이드 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 두 번째 관점에 따른 약학적 조성물을 파킨손씨 질병 (Parkinson's Disease)을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하는 용도를 제공한다.
추가의 관점에서, 첫 번째 관점에 따른 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 호변이성체, 수화물, N-옥사이드 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 두 번째 관점에 따른 약학적 조성물의 효과적인 양을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료의 방법을 제공한다.
추가의 관점에서, 첫 번째 관점에 따른 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 호변이성체, 수화물, N-옥사이드 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 두 번째 관점에 따른 약학적 조성물의 효과적인 양을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 근 위축증 치료의 방법을 제공한다.
추가의 관점에서, 첫 번째 관점에 따른 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 호변이성체, 수화물, N-옥사이드 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 두 번째 관점에 따른 약학적 조성물의 효과적인 양을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 파킨슨씨 질병 치료의 방법을 제공한다.
화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 호변이성체, 수화물, N-옥사이드 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염은, 단독치료로써 또는 방사선 및/또는 추가의 치료적 제제와 함께 복합치료로써 사용될 수 있다.
여기서 제공된 화합물의 다른 바람직한 실시 예는 상세 명세서 및 특히 실시 예시를 통해 나타난다. 특히 바람직한 것은 테스트할 때 더 큰 활성을 가진 이름의 화합물이다. 더 높은 활성을 가진 화합물은 더 낮은 활성을 가진 화합물보다 더 바람직하다.
여기서 정의된 대로 각 관점 또는 실시 예는 분명히 반대로 제시되지 않는 한 다른 관점(들) 또는 실시 예(들)과 합쳐질 수 있다. 특히 바람직하거나 또는 유리한 것으로 제시된 어떤 특징은 바람직하거나 또는 유리한 것으로 제시된 다른 특징 또는 특징들과 합쳐질 수 있다.
도 1: 전 경골 질량 (tibialis anterior mass) 억제에 대한 USP19 약리학적 억제 효과. (A) 매체 (vehicle) 또는 USP19 억제제 화합물 ADC-141로 처치된 쥐 전 경골 종양 (mg). 좌골 신경 (sciatic nerve) 신경 제거가 된 (denervation) 사지 (limb)로부터의 근육( DEN) 및 또한 신경 분포된 사지 (limb)로부터의 근육 (INN) 에 대한 질량이 얻어졌다. (B) 매체 (vehicle) 및 USP19 억제제 (ADC-141) 로 처치된 생쥐에서 신경 제거의 결과에 의한 전 경골 근육 질량의 손실 퍼센트. 퍼센트는 같은 생쥐의 신경 분포된 사지로부터의 근육의 질량에 비례하여 계산되었다. (C) 매체 (vehicle) 처치된 및 USP19 억제제 (ADC-141) 로 처치된 생쥐에서 신경 제거의 결과로 인한 전경골 근육 질량의 손실 (mg 으로). P <0.025.
도 2: 비복근 (gastrocnemius muscle) 질량에 대한 USP19 약리학적 억제의 효과. (A) 매체 (vehicle) 또는 USP19 억제제 화합물 ADC-141로 처치된 쥐로부터의 비복근 질량 (gastrocnemius muscle mass) (mg). 좌골 신경 (sciatic nerve) 신경 제거가 된 (denervation) 사지 (limb)로부터의 근육(DEN) 및 또한 신경 분포된 사지 (limb)로부터의 근육 (INN) 에 대한 질량이 얻어졌다. (B) 매체 (vehicle) 및 USP19 억제제 (ADC-141) 로 처치된 생쥐에서 신경 제거의 결과에 의한 비복근 (gastrocnemius muscle) 질량의 손실 퍼센트. 퍼센트는 같은 생쥐의 신경 분포된 사지로부터의 근육의 질량에 비례하여 계산되었다. (C) 매체 (vehicle) 처치된 및 USP19 억제제 (ADC-141) 로 처치된 생쥐에서 신경 제거의 결과로 인한 비복근 질량의 손실 (mg 으로).
도 3. (A) 지방 질량에 대한 USP19 약리학적 억제 효과. 부고환 지방 패드(epididymal fat pad) 가 매체 (vehicle) 또는 USP19 억제제 (ADC-141) 로 처치된 쥐로부터 수집되었으며, USP19 억제제로 처치된 생쥐는 지방 질량이 의미 있게 감소됨을 보였다. (B) 간 질량에 대한 USP19 약리학적 억제 효과. 매체 (vehicle) 또는 USP19 억제제 (ADC-141) 로 처치된 생쥐로부터 간이 수집되었다. 아마도 약물 화합물의 간에의 축적 때문에, 간 질량의 증가가 관찰되었다. (C) 매체-처치된 대조군 DIO 생쥐에서 전반적인 체중에서의 퍼센트 변화. USP19 억제제 5mg/kg ip BID, USP19 억제제 25mg/kg ip BID, 또는 양성 대조군 리라글루티드 (liraglutide) 0.1mg/kg sc BID (각각, 왼쪽에서 오른쪽 바로); (D) 전반적인 제지방 질량 (lean mass) 의 변화 퍼센트 및 (E) 매체, USP19 억제제5mg/kg, USP19 억제제25mg/kg, 및 리라글루티드 (liraglutide) 로 처치된 생쥐 (각각, 왼쪽에서 오른쪽으로)에서 전반적인 지방 질량에서의 퍼센트 변화. ***p<0.001 대비(vs) 매체.
도 4: 유방암( breast cancer), 신경아세포종 (neuroblastoma )및 골격근 세포 주 (skeletal muscle cell lines)에서 USP19 억제제화합물의 세포 타겟 참여 (engagement).
도 5. 비만 생쥐에서 구강 글루코오즈 내성 검사 (oral glucose tolerance test, OGTT)에 대한 반응. (A) 매체-처치된 대조군 생쥐 (원), USP19 억제제 5mg/kg ip BID (세모), USP19 억제제 25mg/kg ip BID (굵은 원), 또는 양성 대조군 USP19 억제제 25mg/kg, 리라글루티드 (liraglutide) 0.1mg/kg sc BID9 (다이아몬드) 에서 혈장 글루코오즈 반응 타임 라인; 매체, USP19 억제제 5mg/kg, USP19 억제제 25mg/kg, 및 리라글루티드 (liraglutide)에 대한 (B) 글루코오즈 AUC (mM.hr) 및 (C) 인슐린 AUC (ng.hr/ml). ** p<0.01 대비 매체; ***p<0.001 대비 매체.
여기서 달리 정의되지 않는 한, 본 발명과 연결되어 사용되는 과학적 및 기술적인 용어는 이 분야 기술의 통상 전문가에 의해 공통으로 이해되는 의미를 지닐 수 것이다. 용어의 의미 및 범위는 분명해야 할 것이지만, 그러나, 잠재적인 모호성이 있을 경우에는, 여기서 제공된 정의가 어떤 사전적 의미나 또는 외부적인 정의보다 우선적이다.
명세서 및 부속 청구항에서 사용된 대로, 반대로 구체화하지 않는 한, 하기의 용어들은 제시된 의미를 가진다:
"알킬 군 (alkyl group)"(단독 또는 다른 용어(들)와 조합하여)이란 용어는 전형적으로 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6, 또는 1 내지 4 탄소 원자와 같은 1 내지 15개의 탄소 원자를 가진 직쇄 (straight-chain) 또는 가지형-체인 ( branched-chain)의 포화된 탄화수소 치환체를 의미한다. "Cn 알킬 (Cn alkyl)" 군은 탄소 원자를 함유하는 알리파틱 군 (aliphatic group)을 의미한다. 예를 들어, C1-C10 알킬 군 (C1-C10 alkyl group)은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 탄소 원자를 함유한다. 알킬 군에 부착은 탄소 원자를 통해 일어난다. 그러한 치환체의 실시 예시들에는 메틸 (methyl), 에틸 (ethyl), n-프로필 (n-propyl), 이소프로필 (isopropyl), n-부틸 (n-butyl), 이소부틸 (isobutyl), sec-부틸 (sec-butyl), tert-부틸 (tert-butyl), 펜틸 (pentyl) ((가지형 (branched) 또는 비가지형 (unbranched)), 헥실 (hexyl)(가지형 또는 비가지형), 헵틸 (heptyl)(가지형 또는 비가지형), 옥틸 (octyl) (가지형 또는 비가지형), 노닐 (nonyl)(가지형 또는 비가지형), 및 데실 (decyl)(가지형 또는 비가지형)이 포함된다.
"알케닐 군 (alkenyl group)" (단독 또는 다른 용어(들)와 조합하여)이란 용어는 하나 또는 그 이상의 이중 결합 및 2 내지 10, 2 내지 8, 2 내지 6 또는 2 내지 4 탄소 원자와 같은: 전형적으로 2 내지 15 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 가지형-체인 탄화수소 치환체를 의미한다. 그러한 치환체의 실시 예시에는 에테닐 (ethenyl) (비닐 vinyl), 1-프로패닐 (1-propenyl), 3-프로패닐 (3-propenyl), 1,4-팬타디에닐 (1,4-pentadienyl), 1,4-부타디에닐 (1,4-butadienyl), 1-부태닐 (1-butenyl), 2-부태닐 (2-butenyl), 3-부태닐 (3-butenyl), 팬테닐 (pentenyl) 및헥세닐(hexenyl)이 포함된다.
알키닐 군 (alkynyl group)" (단독 또는 다른 용어(들)와 조합하여) 이란 용어는 하나 또는 그 이상의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 가지형-체인 탄화수소 치환체를 의미하며 및 2 내지 10, 2 내지 8, 2 내지 6 또는 2 내지 4 탄소 원자와 같은: 전형적으로 2 내지 15 탄소 원자이다. 그러한 치환체의 실시 예시에는 에티닐 (ethynyl), 1-프로피닐 (1-propynyl), 3-프로피닐 (3-propynyl), 1-부티닐 (1-butynyl), 3-부티닐 (3-butyny) 및 4-부티닐 (4-butynyl)이 포함된다.
"헤테로알킬 군 (heteroalkyl group)" (단독 또는 다른 용어(들)와 조합하여)이란 용어는 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6 또는 1 내지 4 원자와 같은 1 내지 15 원자를 전형적으로 함유하는 직쇄 또는 가지형-체인의 포화된 하이드로카빌 (saturated hydrocarbyl) 치환체를 의미하여, 여기서 적어도 원자들 중의 하나는 헤테로원자 (즉 산소, 질소 또는 유황)이며, 나머지 원자들은 탄소 원자이다. "Cn 헤테로알킬 군(Cn heteroalkyl group)"은 n 탄소 원자 및 하나 또는 그 이상의 헤테로원자, 예를 들어 하나의 헤테로원자를 함유하는 알리파틱 군(aliphatic group)을 의미한다. 예를 들어, C1-C10 헤테로알킬 군은 하나 또는 그 이상의 헤테로원자, 예를 들어 하나의 헤테로원자 이외에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 탄소 원자를 함유한다. 헤테로알킬 군에의 부착은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 일어난다.
"헤테로알케닐 군 (heteroalkenyl group)"(단독 또는 다른 용어(들)와 조합하여)이란 용어는 하나 또는 그 이상의 탄소-탄소 이중 결합 및 2 내지 10, 2 내지 8, 2 내지 6 또는 2 내지 4 탄소 원자와 같은: 전형적으로 2 내지 15 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 가지형-체인 탄화수소 치환체를 의미하며, 여기서 적어도 원자 중의 하나는 헤테로원자이고 (즉 산소, 질소, 또는 유황), 나머지 원자는 탄소 원자이다. "Cn 헤테로알케닐 (Cn heteroalkenyl)" 군은 n 탄소 원자 및 하나 또는 그 이상의 헤테로원자, 예를 들어 하나의 헤테로원자를 함유하는 알리파틱 군(aliphatic group)을 의미한다. 예를 들어, C2-C10 헤테로알케닐 (C2-C10 heteroalkenyl) 군은 하나 또는 그 이상의 헤테로원자, 예를 들어 하나의 헤테로원자 이외에 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 탄소 원자를 함유한다. 헤테로알케닐 군에의 부착은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 일어난다.
"헤테로알키닐 군 (heteroalkynyl group)" (단독 또는 다른 용어(들)와 조합하여)이란 용어는 하나 또는 그 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 및 2 내지 10, 2 내지 8, 2 내지 6 또는 2 내지 4 탄소 원자와 같은: 전형적으로 2 내지 15 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 가지형-체인 탄화수소 치환체를 의미하며, 여기서 적어도 원자 중의 하나는 헤테로원자이고 (즉 산소, 질소, 또는 유황), 나머지 원자는 탄소 원자이다. "Cn 헤테로알키닐 군 (Cn heteroalkynyl group)"은 n 탄소 원자 및 하나 또는 그 이상의 헤테로원자, 예를 들어 하나의 헤테로원자를 함유하는 알리파틱 군(aliphatic group)을 의미한다. 예를 들어, C2-C10 헤테로알키닐 (C2-C10 heteroalkynyl) 군은 하나 또는 그 이상의 헤테로원자, 예를 들어 하나의 헤테로원자 이외에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 탄소 원자를 함유한다. 헤테로알키닐 군에의 부착은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 일어난다.
"카보사이크릴 군 (carbocyclyl group)" (단독 또는 다른 용어(들)와 조합하여)이란 용어는 3 내지 14 탄소 링 원자 (ring atom) ("링 원자"는 사이클릭 치환체의 링 또는 링들을 형성하기 위하여 함께 묶여있는 원자들이다)를 함유하는 포화된 사이클릭 ((즉 "사이클로알킬(cycloalkyl)")), 부분적으로 포화된 사이클릭 ((즉, "사이클로알케닐 (cycloalkenyl)")), 또는 완전히 불포화된 ((즉, "아릴 (aryl)")) 탄화수소 치환체를 의미한다. 카보사이클릴은 단일-링 ((모노사이클릭 (monocyclic)) 또는 폴리사이클릭 링 (polycyclic ring) 구조일 수 있다.
카보사이클릴 (carbocyclyl)은 단일 링 구조일 수 있으며, 이는 전형적으로 3 내지 8 링 원자, 좀 더 전형적으로 3 내지 7, 및 좀 더 전형적으로 5 내지 6 링 원자를 함유한다. 그러한 단일-링 카보사이크릴의 실시 예시에는 사이클로프로필 (cyclopropyl) ((사이크로프로파닐 (cyclopropanyl)), 사이클로부틸 (cyclobutyl) ((사이클로부타닐(cyclobutanyl)), 사이클로팬틸 (cyclopentyl) ((사이클로팬타닐 (cyclopentanyl)), 사이클로팬테닐 (cyclopentenyl), 사이클로팬타디에닐 (cyclopentadienyl), 사이클로헥실 (cyclohexyl) ((사이클로헥사닐 (cyclohexanyl)), 사이클로헥세닐 (cyclohexenyl), 사이클로헥사디에닐 (cyclohexadienyl), 및 페닐 (phenyl)이 포함된다. 카보사이크릴은 다른 한편으로 폴리사이클릭 일 수 있다 (즉 하나 이상의 링을 함유할 수 있다). 폴리사이클릭 카보사이클릭의 실시 예시는 다리형(bridged), 융합형 (fused), 및 스파이로사이클릭 (spirocyclic) 카보사이클 (carbocyclyls)을 포함한다. 스파이로사이클릭 카보사이클에서, 하나의 원자는 두 개의 다른 링들에 공통적이다. 스파이로사이클릭 카보사이클의 한 실시 예시는 스파이로팬타닐이다. 다리형 카보사이클에서, 링들은 적어도 두 개의 공통의 인접하지 않은 원자를 공유한다. 다리형 카보사이클의 한 실시 예시에는 바이사이클로[2.2.1]햅타닐 (bicyclo[2.2.1]heptanyl), 바이사이클로[2.2.1] 햅타-2-에닐 (bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl), 및 아다맨타닐 (adamantanyl)이 포함된다. 융합형-링 카보사이클 시스템에서는, 두 개 또는 그 이상의 링은 두 개의 링이 하나의 공통 결합을 공유하도록 함께 융합될 수 있다. 두 개- 또는 세 개-융합형 링 카보사이클의 실시 예시에는 나프탈레닐 (naphthalenyl), 테트라하이드로나프탈레닐 (tetrahydronaphthalenyl) ((테트라리닐 (tetralinyl)), 인데닐 (indenyl), 인다닐 (indanyl) ((디하이드로인데닐 (dihydroindenyl)), 안트라세닐 (anthracenyl), 페난트래닐 (phenanthrenyl), 및 데카리닐(decalinyl)이 포함된다.
"사이클로알킬 군 (cycloalkyl group)" ((단독 또는 다른 용어(들)와 조합하여)이란 용어는 3 내지 14 탄소 링 원자를 함유하는 포화된 사이클릭 탄화수소 치환체를 의미한다. 사이클로알킬은 단일 탄소 링 일 수 있으며, 이는 전형적으로 3 내지 8 탄소 링 및 좀 더 전형적으로는 3 내지 6 링 원자를 함유한다. 사이클로알킬 군에의 부착은 사이클로알킬 군의 링 원자를 통해서인 것으로 이해된다. 단일-링 사이클로알킬들의 실시 예시들에는 사이클로프로필 (cyclopropyl), 사이클로부틸 (cyclobutyl), 사이클로팬틸 (cyclopentyl), 및 사이클로헥실 (cyclohexyl)이 포함된다. 사이클로알킬은 다른 한편으로는 폴리사이클릭이거나 또는 하나 이상의 링을 함유할 수 있다. 폴리사이클릭 사이클로알킬에는 다리형 (bridged), 융합형 (fused), 및 스파이로사이클릭형 (spirocyclic) 사이클로알킬을 포함한다.
"알킬사이클로알킬 (alkylcycloalkyl)"은 알킬 체인을 통해 부착된 사이클로알킬 치환체를 의미한다. 알킬사이클로알킬 치환체의 실시 예시에는 사이클로헥실에탄 (cyclohexylethane)을 포함하며, 여기서 사이클로헥산 (cyclohexane)이 에탄(ethane) 링커를 통해 부착된다. 다른 실시 예시에는 사이클로프로필에탄 (cyclopropylethane), 사이클로부틸에탄 (cyclobutylethane), 사이클로팬틸에탄 (cyclopentylethane), 사이클로햅틸에탄 (cycloheptylethane), 사이클로헥실메탄 (cyclohexylmethane)이 포함된다. "Cn" 알킬사이클로알킬에서, Cn은 알킬 체인에서 및 사이클로알킬 링에서의 탄소 원자를 포함한다. 예를 들어, 사이클로헥실에탄 (cyclohexylethane)은 C8 알킬사이클로알킬이다.
"아릴 군 (aryl group)" ((단독 또는 다른 용어(들)와 조합하여)이란 용어는 5 내지 14개 탄소 링 원자, 선택적으로는 5 내지 8개, 5 내지 7개, 선택적으로 5 내지 6개 탄소 링 원자를 함유하는 방향족 카보사이크릴 (aromatic carbocyclyl)을 의미한다. "Cn 아릴 (Cn aryl)" 군은 n 탄소 원자를 함유하는 방향족 군 (aromatic group)을 의미한다. 예를 들어, C6-C10 아릴 군 (C6-C10 aryl group)은 6, 7, 8, 9 또는 10개 탄소 원자를 함유한다. 바람직하게, 아릴 군은 C6 아릴-즉, 페닐 이다. 아릴 군에의 부착은 탄소 원자를 통해서 일어난다. 아릴 군은 모노사이클릭(monocyclic) 또는 폴리사이클릭 (polycyclic) (즉, 하나 이상의 링을 함유할 수 있다)일 수 있다. 폴리사이클릭 방향족 링인 경우에, 폴리사이클릭 시스템에서 단지 하나의 링만이 불포화되기가 요구되며 반면에 나머지 링(들)은 포화 되거나, 부분적으로 포화 되거나 또는 불포화될 수 있다. 아릴 군에의 부착은 링에 함유된 탄소 원자를 통해 일어난다.
"아릴알킬 (arylalkyl)"이라는 용어는 알킬 체인을 통해 부착되는 아릴 치환체를 의미한다. 아릴알킬 치환체의 실시예시에는 벤질 (benzyl) 및 페닐에탄 (phenylethane)/에틸벤젠 (ethylbenzene)이 포함 되며, 여기서 에탄 체인은 부착 포인트에서 페닐 군에 연결된다. "Cn" 아릴알킬에서, Cn 은 알킬 체인 및 아릴 군에 있는 탄소 원자를 포함한다. 예를 들어, 에틸벤젠 (ethylbenzene)은 C8 아릴알킬이다.
"헤테로사이크릴 군 (heterocyclyl group)" ((단독 또는 다른 용어(들)와 조합하여)) 이란 용어는 총 3 내지 14개의 링 원자를 함유하는 포화 된 ((즉, "헤테로사이클로알킬 (heterocycloalkyl)"), 부분적으로 포화된((즉, "헤테로사이클로알케닐 (heterocycloalkenyl)"), 또는 완전히 불포화된((즉, "헤테로아릴 (heteroaryl)") 링 구조를 의미하며, 여기서 링 원자의 적어도 하나는 헤테로원자(즉. 산소, 질소, 또는 유황)이며, 나머지 링 원자는 탄소 원자이다. 헤테로사이크릴 군은, 예를 들어, 하나, 둘, 셋, 넷 또는 다섯 개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로사이크릴 군에의 부착은 탄소 원자 및/또는 링에 함유되어 있는 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 통해 일어날 수 있다. 헤테로사이크릴은 단일-링 (single-ring) (monocyclic) 또는 폴리사이클릭 (polycyclic) 링 구조일 수 있다.
헤테로사이크릴 군 (heterocyclyl group)은 단일 링 일 수 있으며, 이는 전형적으로 3 내지 7개 링 원자, 더 전형적으로 3 내지 6개 링 원자, 및 좀 더 전형적으로 5 내지 6개 링 원자를 함유한다. 단일 링 헤테로사이크릴의 실시 예시에는 후라닐 (furanyl), 디하이드로후라닐 (dihydrofuranyl), 테트라하이드로후라닐(tetrahydrofuranyl), 티오페닐(thiophenyl) ((티오후라닐 (thiofuranyl)), 디하이드로티오페닐 (dihydrothiophenyl), 테트라하이드로티오페닐 (tetrahydrothiophenyl), 피롤릴 (pyrrolyl), 피롤리닐 (pyrrolinyl), 피롤리디닐 (pyrrolidinyl), 이미다졸일 (imidazolyl), 이미다졸리닐 (imidazolinyl), 이미다졸리디닐 (imidazolidinyl), 피라졸일 (pyrazolyl), 피라졸리닐 (pyrazolinyl), 피라졸리디닐 (pyrazolidinyl), 트리아졸일 (triazolyl), 테트라졸일 (tetrazolyl), 옥사졸일 (oxazolyl), 옥사졸리디닐 (oxazolidinyl), 이소옥사졸리디닐 (isoxazolidinyl), 이소옥사졸일 (isoxazolyl), 티아졸일 (thiazolyl), 이소티아졸일 (isothiazolyl), 티아졸리닐 (thiazolinyl), 이소티아졸리닐 (isothiazolinyl), 티아졸리디닐 (thiazolidinyl), 이소티아졸리디닐 (isothiazolidinyl), 티오디아졸일 (thiodiazolyl), 옥사디아졸일 (oxadiazolyl) ((1,2,3-옥사디아졸일, 1,2,4-옥사디아졸일, 1,2,5-옥사디아졸일 ((후라자닐 (furazanyl)) 또는 1,3,4-옥사디아졸일 포함하는)), 옥사트리아졸일 (oxatriazolyl), 디옥사졸일 (dioxazolyl) 옥사티올일 (oxathiolyl), 피라닐 (pyranyl), 디하이드로피라닐 (dihydropyranyl), 테트라하이드로피라닐 (tetrahydropyranyl), 티오피라닐 (thiopyranyl), 테트라하이드로티오피라닐 (tetrahydrothiopyranyl), 피리디닐 (pyridinyl) ((아지닐 (azinyl)), 피페리디닐 (piperidinyl), 디아지닐 (diazinyl) (((피리다지닐 (pyridazinyl) ((1,2-디아지닐), 피리미디닐 (pyrimidinyl)(1,3-디아지닐) 또는 피라지닐(pyrazinyl)(1,4-디아지닐)을 포함하는)), 피페라지닐 (piperazinyl), 트리아지닐 (triazinyl) ((1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐 및 1,2,3-트리아지닐을 포함하는)), 옥사지닐 (oxazinyl) ((1,2-옥사지닐, 1,3-옥사지닐 또는 1,4-옥사지닐을 포함하는)), 옥사디아지닐 (oxadiazinyl) ((1,2,3-옥사디아지닐, 1,2,4-옥사디아지닐, 1,4,2-옥사디아지닐 또는 1,3,5-옥사디아지닐을 포함하는)), 모르포리닐 (morpholinyl), 아제피닐 (azepinyl), 옥세피닐 (oxepinyl), 티에피닐 (thiepinyl),및 디아제피닐 (diazepinyl)이 포함 된다.
헤테로사이크릴 군은 다른 한편으로 폴리사이클릭 (polycyclic) (즉 하나 이상의 링을 함유할 수 있다)일 수 있다. 폴리사이클릭 헤테로사이크릴 군의 실시 예시에는 다리형, 융합형, 및 스파리로사이클릭 헤테로사이크릴 군이 포함된다. 스파이로사이클릭 헤테로사이크릴 군에서는, 하나의 원자는 두 개의 다른 링들에 공통적이다. 다리형 헤테로사이크릴 군에서, 링들은 적어도 두 개의 공통의 인접 하지 않은 (non-adjacent) 원자를 공유한다. 융합형-링 헤테로사이크릴 군에서는, 두 개 또는 그 이상의 링들은 서로 융합될 수 있어, 두 개의 링이 하나의 공통 결합을 공유한다. 두 개 또는 세 개의 링을 함유하는 융합형 링 헤테로사이크릴 군의 실시 예시는 인돌리지닐 (indolizinyl), 피라노피롤릴 (pyranopyrrolyl), 4H-퀴노리지닐 (4H-quinolizinyl), 퓨리닐 (purinyl), 나프티리디닐 (naphthyridinyl), 피리도피리디닐 (peyridopyridinyl) ((피리도[3,4-b]-피리디닐 (pyrido[3,4-b]-pyridinyl), 피리도[3,2-b]-피리디닐 (pyrido[3,2-b]-pyridinyl), 또는 피리도[4,3-b]-피리디닐 (pyrido[4,3-b]-pyridinyl)을 포함하는)), 및 프테리디닐 (pteridinyl)이 포함 된다. 융합형-링 헤테로사이크릴 군의 다른 실시 예시는 인돌일 (indolyl), 이소인돌일 (isoindolyl) ((이소벤자졸일 (isobenzazolyl), 슈도이소인돌일 (pseudoisoindolyl)), 인돌레니닐 (indoleninyl)((슈도인돌일(pseudoindolyl)), 이소인다졸일 (isoindazolyl) ((벤즈피라졸일 benzpyrazolyl)), 벤자지닐 (benzazinyl) (((퀴놀리닐 (quinolinyl) ((1-벤자지닐)) 또는 이소퀴놀리닐 (isoquinolinyl) ((2-벤자지닐 (2-benzazinyl))을 포함하는))), 프탈라지닐 (phthalazinyl), 퀸옥살리닐 (quinoxalinyl), 퀴나졸리닐 (quinazolinyl), 벤조디아지닐 (benzodiazinyl) (((신노리닐 (cinnolinyl) ((1,2-벤조디아지닐)) 또는 퀴나졸리닐(quinazolinyl) ((1,3- 벤조디아지닐)을 포함하는))), 벤조피라닐 (benzopyranyl) ((크로만일 (chromanyl) 또는 이소크로만일 (isochromanyl)을 포함하는)), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 디하이드로벤조 푸라닐(dihydrobenzofuranyl) 및 벤즈이소옥사지닐 (benzisoxazinyl) ((1,2-벤즈이소옥사지닐 또는 1,4 벤즈이소옥사지닐을 포함하는))과 같은, 벤조-융합형 헤테로사이크릴 군이 포함된다.
"헤테로사이크로알킬 군 (heterocycloalkyl group)" ((단독 또는 다른 용어(들)와 조합하여)) 이란 용어는 포화된 헤테로사이크릴을 의미한다. "Cn 헤테로사이클로알킬 (Cn heterocycloalkyl)" 군은 적어도 하나의 헤테로원자, 예를 들어 질소 이외에 추가하여 n 탄소 원자를 함유하는 사이클릭 알리파틱 (cyclic aliphatic) 군을 의미한다. 예를 들어, C1-C10 헤테로사이크로알킬 (C1-C10 heterocycloalkyl) 군은 적어도 하나의 헤테로원자 이외에 추가하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 탄소 링 원자를 함유한다. 헤테로사이크로알킬 군에의 부착은 탄소 원자 또는 적어도 하나의 헤테로원자 중 하나를 통해 일어난다.
"알킬헤테로사이클로알킬 (alkylheterocycloalkyl)이란 용어는 알킬 체인을 통해 부착된 헤테로사이클로알킬 치환체를 의미한다. "Cn" 알킬헤테로사이클로알킬 ("Cn" alkylheterocycloalkyl)에서, Cn은 알킬 체인에서 탄소 원자 및 헤테로사이클로알킬 링에서의 탄소 원자를 포함한다. 예를 들어, 에틸피페리딘 (ethylpiperidine)은 C7 알킬헤테로사이클로알킬 (C7 alkylheterocycloalkyl)이다.
"헤테로아릴 군 (heteroaryl group)" ((단독 또는 다른 용어(들)와 조합하여)) 이란 용어는 5 내지 14개 링 원자를 함유하는 방향족 헤테로사이크릴을 의미한다. "Cn 헤테로아릴 (Cn heteroaryl)" 군은 n 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 방향족 군을 의미한다. 예를 들어, C2-C10 아릴 군 (C2-C10 aryl group)은 적어도 하나의 헤테로원자 이외에 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 함유한다. 헤테로아릴 군에의 부착은 탄소 원자를 통해 또는 헤테로원자를 통해 일어난다. 헤테로아릴 군은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 일 수 있다. 헤테로아릴은 단일 링 또는 2 또는 3개 융합된 링일 수 있다. 모노사이클릭 헤테로아릴 군의 실시 예시에는 피리딜 (pyridyl), 피라지닐 (pyrazinyl), 피리미디닐 (pyrimidinyl), 피리다지닐 (pyridazinyl), 및 1,3,5-, 1,2,4- 또는 1,2,3-트리아지닐 (1,3,5-, 1,2,4- or 1,2,3-triazinyl)과 같은 6-멤버 링; 이미다졸일 (imidazolyl), 후라닐 (furanyl), 티오페닐 (thiophenyl), 피라졸일 (pyrazolyl), 옥사졸일 (oxazolyl), 이소옥사졸일 (isoxazolyl), 티아졸일 (thiazolyl), 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, 또는 1,3,4-옥사디아졸일 (1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, or 1,3,4-oxadiazolyl) 및 이소티아졸일 (isothiazolyl)과 같은 5-멤버 링이 포함된다. 폴리사이클릭 헤테로아릴 군은 2 또는 3 융합된 링일 수 있다. 폴리사이클릭 헤테로아릴 군의 실시예시에는 벤조티오후라닐 (benzothiofuranyl), 벤즈이소옥사졸일 (benzioxazolyl), 벤조옥사졸일 (benzoxazolyl), 및 퓨리닐(purinyl)과 같은 6/5-멤버 융합된 링 군; 및 벤조피라닐 (benzopyranyl), 퀴놀리닐 (quinolinyl), 이소퀴놀리닐 (isoquinolinyl), 신놀리닐 (cinnolinyl), 퀴나졸리닐 (quinazolinyl), 및 벤조옥사지닐 (benzoxazinyl)과 같은 6/6-멤버 융합된 링 군을 포함한다. 폴리사이클릭 헤테로아릴 군의 경우, 폴리사이클릭 시스템에서 단지 하나의 링만이 불포화되기가 요구되며 반면에 나머지 링(들)은 포화, 부분적인 포화 또는 불포화될 수 있다.
질소-함유하는 헤테로아릴 군은 링에 있는 하나 또는 그 이상의 헤테로원자 중 적어도 하나는 질소인 헤테로아릴 군이다.
"헤테로아릴알킬 (heteroarylalkyl)"이라는 용어는 알킬 체인을 통해 부착된 헤테로아릴 치환체를 의미한다. 헤테로아릴알킬 치환체의 실시예시에는 에틸피리딘 (elthylpyridine)이 포함되며, 여기서 에탄 체인은 피리딘 군을 부착 지점에 연결 시킨다.
"아미노 군 (amino group)" 이란 용어는 -NRmRn 군을 의미한다. 아미노 군은 선택적으로 치환될 수 있다. 치환되지 않은 아미노 군에서, R' 및 R''는 수소다. 치환된 아미노 군에서 Rm 및 Rn은 Rm 및 Rn이 둘 다 수소가 아닌 한, 각각 독립적으로, 이것에만 국한하지 않으나, 수소 (hydrogen), 알킬 (alkyl), 헤테로알킬 (heteroalkyl), 사이클로알킬 (cycloalkyl), 헤테로사이클로알킬 (heterocycloalkyl), 알킬사이클로알킬 (alkylcycloalkyl), 알킬헤테로사이클로알킬 (alkylheteocycloalkyl), 알콕시 (alkoxy), 설포닐 (sulfonyl), 알케닐 (alkenyl), 알카노일 (alkanoyl), 아릴 (aryl), 아릴알킬 (arylalkyl), 또는 헤테로아릴 (heteroaryl)군 일 수 있다. 치환된 아미노 군에서, Rm 및 Rn은 사이클릭 아미노 군, 예를 들어, 피롤리딘 군 (pyrrolidine group) 또는 피페리딘 군 (piperidine group)을 형성하기 위하여 환형화 (cyclise) 될 수 있다. 그러한 사이클릭 아미노 군은 다른 헤테로원자, 예를 들어 피페라진 또는 모르포린 군을 형성하기 위하여, 다른 헤테로원자를 병합할 수 있다. 그러한 사이클릭 아미노 군은 선택적으로, 예를 들어, 아미노 군, 하이드록실 군 (hydroxyl group), 또는 옥소 군 (oxo group)과, 치환될 수 있다. 예를 들어, 치환된 아미노 군에서 Rm 및 Rn 는 H; 선택적으로 OH 또는 할로 (halo)로 치환된 C1-C3 알킬; 메틸 및/또는 할로로 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬; 옥소, 메틸 또는 플루오로-메틸 (fluoro-methyl) 로 선택적으로 치환된 C3-C4 헤테로사이클로알킬; 메틸로 선택적으로 치환된 C3-C5 헤테로아릴(heteroaryl); Boc; COOH; 및 COOCH3로부터 독립적으로 선택될 수 있으며; Rm 및Rn 중 적어도 하나는H 가 아니라는 조건에서.
"아미노알킬 (aminoalkyl)" 군이란 용어는 -RaNRmRn 군을 의미하며, 여기서 Ra은 상기에서 정의된 대로 알킬 체인이고 및 NRmRn은 상기에 정의된 대로 선택적으로 치환된 아미노 군이다. "Cn 아미노알킬(Cn aminoalkyl)" 군은 n 탄소 원자를 함유하는 군을 의미한다. 예를 들어, C1-C10 아미노알킬 (C1-C10 aminoalkyl)은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 탄소 원자를 함유한다. 아미노알킬 군의 아미노 군이 아미노 군으로 치환될 때, 탄소 원자의 수는 치환된 군의 어느 탄소 원자를 포함한다. 아미노알킬 군에의 부착은 R 알킬 군(R alkyl group)의 탄소 원자를 통해서 일어난다. 아미노알킬 치환체의 실시 예시에는 메틸아민 (methylamine), 에틸아민 (ethylamine), 메틸아미노메틸 (methylaminomethyl), 디메틸아미노메틸 (dimethylaminomethyl), 메틸아미노에틸 (methylaminoethyl), 디메틸아미노에틸 (dimethylaminoethyl), 메틸피롤리딘 (methylpyrrolidine), 및 에틸피롤리딘 (ethylpyrrolidine)이 포함된다.
"아미도 군 (amido group)"이란 용어는 -C(=O)-NR- 군을 의미한다. 부착은 탄소 또는 질소 원자를 통해서 일 수 있다. 예를 들어, 아미도 군은 탄소 원자만을 거쳐 치환체로서 부착될 수 있으며, 이런 경우에 질소 원자는 두 개의 부착된 R군 (-C(=O)-NR2)이 가진다. 아미도 군은 질소 원자 만에 의해서 부착될 수 있으며, 이런 경우에는 탄소 원자는 하나의 부착된 R군 (-NR-C(=O)R)을 가진다.
설폭시민 (sulfoximine)이란 용어는 S-연결된 (S-linked) 또는 N-연결된(N-linked) 설폭시민 치환체 (sulfoximine substituents), 즉, 유황 또는 질소 원자를 통한 부착을 의미한다. 예를 들어, 설폭시민 군은 유황 원자를 통해 치환체로서 부착될 수 있으며, 이 경우에 유황은 옥소 군 (oxo group) 이외에 단일 R군을 가지며 및 유황-결합 된 질소 원자는 하나의 부착된 R 군-즉 -S(O)(R)NR' 군을 가진다. 추가의 실시 예시에 의해, 설폭시민 (sulfoximine) 군은 질소 원자를 통해 치환체로서 부착될 수 있으며, 이 경우 유황 원자는 옥소 군 (oxo group) 이외에 두 개의 부착된 R군, 즉 -NS(O)RR' 군을 가진다. 치환되지 않은 설폭시민 (sulfoximine) 군에서는, 각각의 R 및 R'은 H이다. 다른 한편으로, 설폭시민 군은 R 및 R'의 하나 또는 둘 다에 치환될 수 있으며, 예를 들어 디메틸 설폭시민을 형성하고, 여기서, R 및 R'는 메틸이다.
"에테르 (ether)" 란 용어는 -O-알킬 군 (-O-alkyl group) 또는 -알킬-0-알킬 군 (-alkyl-O-alkyl group), 예를 들어, 메톡시 군 (methoxy group), 메톡시메틸 군(methoxymethyl group) 또는 에톡시에틸 군(ethoxyethyl group)을 의미한다. 에테르 (ether)의 알킬 체인(들)은 선형 (linear), 가지형 (branched) 또는 사이클형 (cyclic) 체인이 될 수 있다. 에테르 군 (ether group)은 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 (("치환된 에테르 (substituted ether")) 수 있다. Cn 에테르 (Cn ether)는 에테르 군의 모든 알킬 체인에서 n 탄소를 가진 에테르 그룹을 의미한다. 예를 들어, CH(CH3)-O-C6H11 에테르는 C8 에테르 군이다.
"알콕시 군 (alkoxy group)"이란 용어는 -O-알킬 군 (-O-alkyl group)을 의미한다. 알콕시 군은 선상형 (linear), 가지형 (branched ), 또는 환형 (cyclic), 포화된 또는 불포화된 옥시-탄화수소 체인을 의미할 수 있으며, 예를 들어, 메톡시 (methoxyl), 에톡시 (ethoxyl), 프로폭실 (propoxyl), 이소프로폭실 (isopropoxyl), 부톡실 (butoxyl), t-부톡실 (t-butoxyl) 및 팬톡실 (pentoxyl)을 포함한다. 알콕시 군은 하나 또는 그 이상의 알콕시 군 치환체로 선택적으로 치환 ("치환된 알록시 (substituted alkoxy)") 될 수 있다.
"아릴옥시 군 (aryloxy group)"이란 용어는 -O-아릴 군 (-O-aryl group), 예를 들어 펜옥시 군 (phenoxy group)을 의미한다. 아릴옥시 치환체는 그 자체가, 예를 들어, 할로겐으로, 선택적으로 치환 될 수 있다.
알킬에스터 (alkylester)"는 -C(O)OR 군을 의미하며, 여기서 R은 여기서 정의된 대로 알킬 군이다. 알킬에스터의 한 실시예시에는 에틸 메타노에이트 (ethyl methanoate)-즉 R이 에틸 군이다.
"하이드록실 (hydroxyl)"이란 용어는 -OH 군을 의미한다.
"옥소 군 (oxo group)" 이란 용어는 (=O) 군 ((=O) group))을 의미하며, 즉 치환체 산소 원자가 다른 원자에 이중 결합으로 연결된다. 예를 들어, 카보닐 군 (carbonyl group) (-C(=O)-)은 탄소 원자가 이중결합에 의해 산소에 연결된다, 즉 옥소 군이 탄소 원자에 붙어 있다. 카보닐 치환체의 실시 예시에는 알데하이드 (aldehydes) (-C(=O)H), 아세틸 (acetyl) (-C(=O)CH3) 및 카복실/카복실릭 에시드 군 (-C(=O)OH)이 포함 된다.
할로 (halo)" 란 용어는 클로라인 (chlorine), 플루오라인 (fluorine), 브로마인 (bromine) 및 아이오다인 (iodine)으로부터 선택된 치환체를 의미한다. 바람직하게는, 할로 치환체는 클로라인 (chlorine) 및 플루오라인 (fluorine)으로부터 선택된다.
알킬 (alkyl), 알케닐 (alkenyl), 알키닐(alkynyl), 카보사이크릴(carbocyclyl) ((사이클로알킬 (cycloalkyl), 사이클로알케닐 (cycloalkenyl) 및 아릴 (aryl)을 포함하는)), 헤테로사이크릴 (heterocyclyl) ((헤테로사이클로알킬 (heterocycloalkyl), 헤테로사이클로알케닐 (heterocyloalkenyl), 헤테로아릴 (heteroaryl), 질소-함유하는 헤테로사이크릴을 포함하는)), 아미노(amino), 아미도(amido), 에스터 (ester), 에테르 (ether), 알콕시 (alkoxy), 또는 설폰아마이드 (sulfonamide) 군은, 같거나 또는 다른, 하나 또는 그 이상의 다른 치환체와 선택적으로 치환될 수 있다. 알킬 (alkyl), 알케닐 (alkenyl), 알키닐(alkynyl), 카보사이크릴(carbocyclyl) ((사이클로알킬 (cycloalkyl), 사이클로알케닐 (cycloalkenyl) 및 아릴 (aryl)을 포함하는)), 헤테로사이크릴 (heterocyclyl) ((헤테로사이클로알킬 (heterocycloalkyl), 헤테로사이클로알케닐 (heterocyloalkenyl), 헤테로아릴 (heteroaryl), 질소-함유하는 헤테로사이크릴을 포함하는)), 아미노(amino), 아미도(amido), 에스터 (ester), 에테르 (ether), 알콕시 (alkoxy), 또는 설폰아마이드 (sulfonamide) 군에서 치환체는 탄소 원자 및/또는 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다. "치환체 (substituent)" ((또는 "라디칼 (radical)")란 용어에는, 이것에만 국한하지 않으나, 알킬 (alkyl), 치환된 알킬 (substituted alkyl), 헤테로알킬 (heteroalkyl), 치환된 헤테로알킬 (substituted heteroalkyl), 아르알킬 (aralkyl), 치환된 아르알킬 (substituted aralkyl), 알케닐 (alkenyl), 치환된 알케닐 (substituted alkenyl), 알키닐 (alkynyl), 치환된 알키닐 (substituted alkynyl), 할로 (halo), 하이드록실 (hydroxyl), 시아노 (cyano), 아미노 (amino), 아미도 (amido), 알킬아미노 (alkylamino), 아릴아미노 (arylamino), 카보사이크릴(carbocyclyl), 사이클로알킬 (cycloalkyl), 치환된 사이클로알킬 (substituted cycloalkyl), 헤테로사이클로알킬 (heterocycloalkyl), 치환된 헤테로사이클로알킬(substituted heterocycloalkyl), 사이클로알케닐 (cycloalkenyl), 치환된 사이클로알케닐 (substituted cycloalkenyl), 아릴 (aryl), 치환된 아릴 (substituted aryl), 헤테로아릴 (heteroaryl), 치환된 헤테로아릴 (substituted heteroaryl), 니트로 (nitro), 티오 (thio), 알카노일 (alkanoyl), 하이드록실 (hydroxyl), 아릴옥실 (aryloxyl), 알콕실 (alkoxyl), 알킬티오 (alkylthio), 아릴티오 (arylthio), 아르알킬옥실 (aralkyloxyl), 아르알킬티오 (aralkylthio), 카복실 (carboxyl), 알콕시카보닐 (alkoxycarbonyl), 옥소 (oxo), 알킬설포닐 (alkylsulfonyl), 아릴설포닐 (arylsulfonyl) 및 설폭시미닐 (sulfoximinyl)이 포함된다.
어떤 관점에서, 치환체는 알킬 (alkyl), 치환된 알킬 (substituted alkyl), 헤테로알킬 (heteroalkyl), 치환된 헤테로알킬 (substituted heteroalkyl), 알케닐 (alkenyl), 치환된 알케닐 (substituted alkenyl), 알키닐 (alkynyl), 치환된 알키닐 (substituted alkynyl), 할로 (halo), 하이드록실 (hydroxyl), 시아노 (cyano), 아미노 (amino), 아미도 (amido), 알킬아미노 (alkylamino), 아릴아미노 (arylamino), 카보사이크릴(carbocyclyl), 사이클로알킬 (cycloalkyl), 치환된 사이클로알킬 (substituted cycloalkyl), 헤테로사이클로알킬 (heterocycloalkyl), 치환된 헤테로사이클로알킬(substituted heterocycloalkyl), 사이클로알케닐 (cycloalkenyl), 치환된 사이클로알케닐 (substituted cycloalkenyl), 아릴 (aryl), 치환된 아릴 (substituted aryl), 헤테로아릴 (heteroaryl), 치환된 헤테로아릴 (substituted heteroaryl), 니트로 (nitro), 티오 (thio), 알카노일 (alkanoyl), 하이드록실 (hydroxyl), 아릴옥실 (aryloxyl), 알콕실 (alkoxyl), 알킬티오 (alkylthio), 아릴티오 (arylthio), 아르알킬옥실 (aralkyloxyl), 아르알킬티오 (aralkylthio), 카복실 (carboxyl), 알콕시카보닐 (alkoxycarbonyl), 옥소 (oxo), 알킬설포닐 (alkylsulfonyl) 및 아릴설포닐 (arylsulfonyl)이다.
만약 한 군이, 예를 들어, 알킬 군이, "선택적으로 치환되면 (optionally substituted)", 이는 그 군이 하나 또는 그 이상의 부착된 치환체를 (치환된) 가지거나 또는 어느 부착된 치환체도 가지지 않는 (비치환 된) 것으로 이해된다.
만약 한 군이 추가로 선택적으로 치환된 군으로 치환되면, 첫 번째 치환체는 그 자체가 비치환되거나 또는 치환되는 것으로 이해된다.
완전함을 위해, 여기서 사용된 어떤 화학식은 비국소화 시스템 (delocalized systems)으로 정의함이 또한 주지된다. 이 정의는 이 분야 기술에서 방향족 성의 정의로 알려졌으며 및 예를 들어, n 이 정수인 (4n+2) 전자를 함유하는 평면 모노-, 디-, 또는 트리-사이클릭 시스템 (planar mono-, di- or tri-cyclic system)의 존재를 제시할 수 있다. 다른 말로는, 이들 시스템은 휴켈 방향족성 (Huckel aromaticity)을 표시할 수 있다.
어떤 관점에서든지, 본 발명의 화합물들은, 입체화학성의 일부 어떤 점을 소유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 카이랄 센터 (chiral centres) 및/또는 평면 (planes) 및/또는 대칭축 (axes of symmetry)을 소유할 수 있다. 그럼으로써, 화합물은 달리 구체화되지 않는 한, 단일 입체이성질체 (single stereoisomers, 단일 부분입체이성질체 (single diastereomers), 혼합 입체이성질체 (mixtures of stereoisomers) 또는 라세믹 혼합체(racemic mixtures)로서 제공될 수 있다. 입체이성질체는 이 분야 기술에서는 같은 분자식 및 같은 결합 된 원자의 서열을 가지나, 이들의 원자 및/또는 군 (groups)들의 공간적 방향성 (spatial orientations)이 다른 분자인 것으로 알려진다.
그 외에, 본 발명의 화합물들은 호변이성 (tautomerism)을 보여줄 수 있다. 각 호변이성 형태는 본 발명의 범위 내에 속하고자 한다.
그 외에, 본 발명의 화합물들은 전구-약물 (pro-drug)로서 제공될 수 있다. 전구-약물은, 일반적으로 생체 내에서, 여기서 서술된 약물의 한 형태에서 활성 형태로 변형된다.
그 외에, 여기서 서술된 원소들은 보통의 동위원소 (common isotope) 또는 보통의 동위원소가 아닌 동위원소 일수 있다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 수소 원자는 1H, 2H ((중수소 (deuterium)) 또는 3H ((삼중수소 (tritium)) 일 수 있다.
그 외에, 본 발명의 화합물들은 약학적으로 허용 가능한 이들의 염의 형태 또는 공동-결정체 (co-crystals)로서 제공될 수 있다.
"약제학적으로 허용 가능한 염 (pharmaceutically acceptable salt)" 이라는 용어는 염기 (base)에 산 (acid)을 첨가하여 형성된 이온 화합물을 의미한다. 이 용어는 이 분야 기술에서 환자와 접촉되어, 예를 들어, 생체 내에서, 사용하기에 적합하다고 간주 되는 그러한 염을 의미하며 및 약제학적으로 허용 가능한 염은 일반적으로 비-독성, 비-자극성 성질로서 선택된다.
"공동-결정체 (co-crystal)"란 용어는 다-성분의 분자 결정 (multi- component molecular crystal)을 의미하며, 이는 비-이온성 상호작용(non-ionic interaction)을 포함할 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 염 및 공동-결정체는 이온 교환 크로마토그래피 (ion exchange chromatography)에 의해 제조하거나 또는 그 화합물의 유리 염(base) 또는 산 (acid) 형태를 동량 (stoichiometric amounts) 또는 과량의 바람직한 염-형성 무기산 또는 유기산과 하나 또는 그 이상의 적절한 용매에서 반응시켜 제조할 수 있거나, 또는 그 화합물을 공동-결정체를 형성할 수 있는 다른 약제학적으로 허용 가능한 화합물과 섞어서 제조할 수 있다.
환자와 접촉되어 사용하기에 일반적으로 적절한 이 분야 기술에서 알려진 염 (salts)에는 무기 및/또는 유기산으로부터 유래 된 염을 포함하며, 하이드로브로마이드 (hydrobromide), 하이드로클로라이드 (hydrochloride), 황산염 (sulfate), 바이설페이트 (bisulfate), 질산염 (nitrate), 초산염 (acetate), 수산염 (oxalate), 올레에이트 (oleate), 팔미테이트 (palmitate), 스테아레이트 (stearate), 라우레이트(laurate), 벤조에이트 (benzoate), 락테이트 (lactate), 인산염 (phosphate), 토실레이트 (tosylate), 시트레이트 (citrate), 말레이트 (maleate), 후말레이트 (fumarate), 석시네이트 (succinate) 및 타타레이트(tartrate)가 포함된다. 이들은, 소듐(sodium), 포타슘 (potassium), 칼슘 (calcium) 및 마그네슘(magnesium)은 물론 암모늄(ammonium), 테트라메틸암모늄 (tetramethylammonium), 테트라에틸암모늄 (tetraethylammonium)과 같은, 알칼리 (alkali) 및 알카라인 토 금속(alkaline earth metals)에 근거한 양이온 (cations)을 포함할 수 있다. 추가의 참고 문헌은, 예를 들어 IUPAC에서 발행된 약제학적 염에 대한 핸드북 (handbook of pharmaceutical salts published by IUPAC)과 같은, 적절한 약학적으로 허용할 만한 염을 조사한 (survey) 많은 문헌 소스가 있다.
그 외에, 본 발명의 화합물들은 가끔은 양성이온 (zwitterions)으로서 존재할 수 있으며, 이는 본 발명의 한 부분으로 간주된다.
여기서 사용된 대로, USP19 억제제는 USP19에 작용하여 이 효소의 활성을 감소시키는 화합물을 의미한다. USP19 억제제의 실시예시는 여기서 보기로 제시된 화합물이다. 바람직하게는, USP19 억제제는 IC50가 5μM 이하, 바람직하게는. 0.5μM 이하를 보인다.
여기서 사용된 대로, "비만 (obesity)"은 체 지방이 과량인 것으로 특징지지는 의학적 컨디션을 의미한다. 비만은, 예를 들어, 체 질량 계수 (body mass index) (BMI)가 30보다 큰 것으로 특징지어질 수 있다. 비만의 치료는, 예를 들어, 퍼센트로 및/또는 절대 질량의 용어로서, 체 지방의 감소로 제시될 수 있다. 비만의 치료는 또한 개체에서 치료하기 전과 비교하여 체 지방 축적 비율의 감소로 예시화 될 수 있다.
여기서 사용된 대로, "인슐린 저항성 (insulin resistance)"은 인슐린에 대한 비정상적으로 약한 반응이 특징인 의학적 컨디션을 의미한다. 인슐린 저항성은 전형적으로 외부로부터의 인슐린 처치로 치료되지 않으므로, 개체가 외부로부터의 인슐린에 대해서도 또한 저항성일 수 있지만, 저항성은 전형적으로 개체의 몸에서 생산되는 인슐린에 대한 것이다. "인슐린 저항성"은 "당뇨전단계 (prediabetes)" 컨디션 및 제2형 당뇨병 (Type II diabetes)을 포함한다. 인슐린 저항성은, 예를 들어, 글루코오즈 내구성 테스트 (glucose tolerance test)(GTT) 혈당증 (glycaemia) 7.8 mmol/L 또는 그 이상으로 표시될 수 있다. 제2형 당뇨병은 전형적으로 글루코오즈 내구성 테스트 혈당증 11.1 mmol/L 또는 그 이상에 따라 진단된다.
인슐린 저항성의 치료는 치료하기 전과 비교하여 개체의 GTT 혈당증이 개선 (즉 감소) 되는 것으로 표시될 수 있다. 치료는 또한 치료하기 전과 비교하여 정상 컨디션 하에서 개체의 혈액 당 (blood sugar) 농도의 감소로 표시될 수 있다.
여기서 사용된 대로, "근 위축 (muscular atrophy)" 및 "근육-낭비 (muscle-wasting)"는 개체에서 근육 질량 감소를 의미하는데 교환적으로 사용되며, 예를 들어, 카켁시아, (cachexia, 건강악화) 또는 근감소증 (sarcopenia)의 의미를 포함한다. 근위축증 (muscular atrophy)은 일시적 또는 영구적인 장애, 일시적 또는 영구적인 사지마비, 확장된 장기 요양 (extended bedrest), 건강악화 (카켁시아) (예를 들어 암, 심부전 또는 COPD의 결과로서), 또는 근감소증의 결과로부터 일 수 있다.
근위축증의 치료는 위축의 속도를 늦추는 것이 특징일 수 있다-즉, 치료는 주어진 기간 동안에 근육 질량 손실이 줄어드는 결과를 가져온다. 바람직하게는, 성공적인 치료는 근육 질량의 손실이 없는 결과이다.
따라서, 첫 번째 관점에서 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
(I)
여기서,
R0 은 H, NH2, F, 또는 OCH3;
R1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 (alkyl), 에틸사이클로프로필 (ethylcyclopropyl), 에틸사이클로부틸 (ethylcyclobutyl), 선택적으로 치환된 C5-C8 아릴 (aryl), 선택적으로 치환된 C3-C8 헤테로아릴 (heteroaryl), 선택적으로 치환된 C3-C8 헤테로사이클로알킬 (heterocycloalkyl), NRaRb, NRaCH2Rb, ORa, 또는 OCH2Ra이고, 여기서 Ra 및 Rb 는 H, C1-C6 알킬, CF3, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 (cycloalkyl), 선택적으로 치환된 C5-C8 아릴 (aryl), 선택적으로 치환된 C6-C9 아릴알킬 (arylalkyl), 및 선택적으로 치환된 C2-C8 헤테로아릴 (heteroaryl)로부터 독립적으로 선택되고(선택적으로 C4-C8 헤테로아릴), 및 여기서 R1이 NRa2Rb일 때, 메틸렌 그룹은 선택적으로 CF3와 치환될 수 있고,
또는 R1은 NRaRb 이고 및 Ra 및 Rb은 이들이 붙는 N과 함께 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클 (heterocycle)을 함께 형성하고, 이들이 붙는 N과 함께 선택적으로 C3-C5 헤테로사이클 을 함께 형성하고;
R2 및 R3는 H, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 붙는 탄소와 함께 C3-C6 사이클로알킬 (cycloalkyl) 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬 (heterocycloalkyl)을 함께 형성하고;
X는 없거나, C, CR4a, CR4aR4b, N, NR4a, 또는 C=O이고,
여기서 R4a 및 R4b는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 및 할로 (halo)로 부터 독립적으로 선택되고;
또는 여기서 R4a 및 R4b는 이들이 붙는 탄소를 포함하여 C3-C6 사이클로알킬 (cycloalkyl) 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬 (heterocycloalkyl)을 함께 형성하고;
Y는 C, CR5, CR5R6, N, NR5, 또는 O이고
여기서 R5 및 R6는 H, 할로(halo), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐(alkenyl), C2-C6 알키닐 (alkynyl) , 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬 선택적으로 치환된 C5-C8 아릴, 선택적으로 치환된 C6-C9 아릴일킬 (arylalkyl), 선택적으로 치환된 C3-C8 헤테로아릴, CH2OH, NR'R", NS(O)R'R'', SO2R', C(O)R', COR', C(O)OR', C(O)NR'R'', OR'로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R' 및 R''은 H, C1-C6 알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, 및 C3-C8 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 또는 여기서 R5는 NR'R'' 이고 및 R' 및 R''는 이들이 붙는 질소를 포함하여 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고,
또는 여기서 R5 및 R6는 이들의 붙는 탄소를 포함하여 C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
여기서 Z는 N, NR7, C, CR7, CR7R8, 또는 C=O이고,
여기서 R7 및 R8는 H, 할로 (halo), 시아노(cyano), 옥소 (oxo), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 (alkyl), C2-C6 알켄 (alkene), C2-C6 알킨(alkyne), C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C8 헤테로아릴, CN, C(O)ORc, CONRcRd, NRcRd, NS(O)RcRd, S(O)(Rc)NRd, SORc, SO2Rc, 및 SRc로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C6 헤테로아릴, CN, COOH, COCH3, 또는 Rc 및 Rd 는 이들이 붙는 헤테로원자와 함께 선택적으로 치환된 C3-C7 헤테로사이클을 함께 형성하고;
또는 여기서 R7 및 R8는 이들이 붙는 탄소를 포함하여 C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
M은 없거나, C, CR13 또는 CR13R14이고, 여기서, R13 및 R14는 H, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 여기서 R13 및 R14는 이들이 붙는 탄소와 함께 C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
및
A는 CR9, CHR9, N, NR9, S, 또는 O이고;
D는 CR9, CHR9, N 또는 NR9,
G는 없거나, CR9, CHR9, 또는 N이고,
여기서 R9는 H, 할로 (halo), C1-C6 alkyl, CF3, 및 OR*로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R*는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고,
E는 CR10, CHR10, N, NR10, S, 또는 O이고,
여기서 R10는 H, 할로 (halo), C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C4-C8 헤테로아릴, SRx, ORx, NRxRy, 및 NS(O)RxRy, S(O)(Rx)NRy로부터 선택되고, 여기서 Rx 및 Ry는 H, C1-C6 알킬, CF3, C3-C6 사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C4-C8 헤테로아릴, COOH, 아미도 (amido), 시아노 (cyano), C2-C6 알켄(alkene), C2-C6 알킨(alkyne)으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 여기서 Rx 및 Ry는 이들이 붙는 질소와 함께 선택적으로 치환된 C4-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
또는 A, D, E 및 G가 모두 없고, 및 X, Y, Z 및 M은 정의 한대로이고, 및 선택적으로 여기서 X 및 M이 둘다 없거나,
또는 선택적으로 여기서 Y 및 Z는 선택적으로 치환된 C5-C6 아릴 또는 C5-C6 헤테로아릴 융합 링 (fused ring)을 함께 형성하거나 또는 Z 및 M는 선택적으로 치환된 C5-C6 아릴 또는 C5-C6 헤테로아릴 융합 링 (fused ring)을 함께 형성하고;
또는 A, D, E 및 G가 모두 없고, 선택적으로 여기서 X 및 M이 둘 다 없거나, 또는 선택적으로 여기서 Y 및 Z는 선택적으로 치환된 C5-C6 아릴 또는 C5-C6 헤테로아릴 융합 링 (fused ring)을 함께 형성하거나 또는 Z 및 M는 선택적으로 치환된 C5-C6 아릴 또는 C5-C6 헤테로아릴 융합 링 (fused ring)을 함께 형성하고;
또는 하기로부터 선택된 구조를 가진 화합물이거나:
또는 이들의 입체이성질체 (stereoisomer), 호변이성질체 (tautomer), 수화물 (hydrate), N-옥사이드 유도체 (N-oxide derivative) 또는 약제학적으로 허용 가능 한 염인, 화합물이다.
의심을 피하기 위하여, 화학식 (I)에서, 만약 위치 A, D, E, 또는 G 위치 중 어느 것이 존재한다면, 각 다른 위치 A, D, 및 E (및 선택적으로 G) 는 융합된 링 시스템을 형성하기 위하여 또한 존재한다.
의심을 피하기 위하여, X, M 또는 G 위치 중 하나가 없다면, 링의 나머지 멤버들은 5 멤버 링을 형성한다. X 및 M이 없는 그러한 실시 예에, 나머지 멤버들은 4 멤버 링을 형성한다. 예를 들어, 만약 M이 없다면, 링 위치 Z에서 원자는 링 질소에 결합된다.
화학식 (I) 에서 점선은 선택적인 결합을 제시한다. 즉, 점선은 위치 X, Y, Z, M을 포함하는 링은 알리파틱 (예를 들어 포화된 또는 부분적으로 불포화된) 또는 아로마틱 일 수 있음을 제시한다. 비슷하게, 화학식 (I) 에서 점선, 존재할 때, A, D, E, 및 선택적으로 G를 포함하는 링은 알리파틱 (예를 들어 포화된 또는 부분적으로 불포화된) 또는 아로마틱 일 수 있음을 제시한다.
화학식 (I)의 화합물에서, 선택적으로 치환된 각 군에서는, 하나 또는 그 이상의 독립적으로 선택된 선택적인 치환체가 있다. 어떤 특정 실시 예에서, 하나 또는 그 이상의 선택적인 치환체 각각은 C1-C4 알킬, C3-C4 사이클로알킬, 할로(halo), CHF2, CF3, 하이드록실(hydroxyl), NH2, 치환된 아미노, NO2, CH2OH, CH2OCH3, 메톡시(methoxy), OCHF2, OCF3, 사이클로프로필옥시(cyclopropyloxy), 페닐, 플루오로-치환된 페닐 (fluoro-substituted phenyl) ((예를 들어, 디플루오로-치환된 페닐(difluoro-substituted phenyl)), 벤질(benzyl), 및 옥소 (oxo) 로부터 독립적으로 선택된다.
어떤 특정 실시 예에서 하나 또는 그 이상의 선택적인 치환체 각각은 C1-C4 알킬, C3-C4 사이클로알킬, 할로, CHF2, CF3, 하이드록실, NH2, NHCH3, NHCH2CH3, NO2, CH2OH, CH2OCH3, 메톡시, OCHF2, OCF3, 사이클로프로필옥시, 페닐, 플루오로-치환된 페닐 ((예를 들어, 디플루오로-치환된 페닐(difluoro-substituted phenyl)), 벤질, 및 옥소 (oxo)로부터 독립적으로 선택된다.
R0이 H이고 및 R2 및/또는 R3가 H가 아닌 실시 예에서, R0가 붙는 링 탄소는 카이랄 (chiral)이다. 실시 예시에서 서술된 명명 전통에 부합되게, 링 탄소에서 (R)- 구조는 예시된 화합물의 좀 더 활성적인 입체이성질체에 지정되고 여기서 R0은 H이고 및 링 탄소는 카이랄이다. R0가 F, NH2 또는 OMe이고 및 R0가 붙는 링 탄소 카이랄일 때, 그 입체 센터에서 활성적인 구조는 예시된 화합물에서 (S)-구조로 지정된다.
화학식 (I) 의 화합물이 R0이 붙는 링 탄소에 입체 센터에서 카이랄인 본 발명의 실시 예에서, 좀 더 활성적인 구조가 바람직하다.
R0이 H인 실시 예에서, 바람직하게 이 입체센터는 (R)-구조로 있다.
R0이 H가 아닌 실시 예에서, 바람직하게 이 입체센터는 (S)-구조로 있다.
그럼에도 불구하고, 예를 들어, 본래의 X-레이 결정학 데이터의 결정에 오류 또는 다른 화합물로부터 입체 화학 추론 전략에서의 오류 때문에, R0 위치에 어느 또는 모든 구조가 잘못 지정되었을 경우도 있을 수 있다는 것을 주지하여야 한다. 그러므로, 이 화합물들은 이 위치에서 반대 구조를 가지는 것이 가능하다. 이미 서술된 대로, 좀 더 활성적인 구조가 바람직하다. 따라서, R0이 H인 실시 예에서, 바람직하게 링 탄소에서 입체센터는(R)-구조로 있다. R0이 H가 아닌 실시 예에서, 바람직하게 이 입체센터는 (S)-구조로 있다.
표1. R 0 = OH 및 R 0 = H 매치 된 쌍 사이의 타겟 결합 강도 (target engagement potency) ( HTRF , HEK293T 세포), caco -2 투과력 (permeability) 의 비교 (A:B) 및 열역학적 용해도 (thermodynamic solubility) (TSol)
화학식 (I) 의 화합물의 어떤 실시 예에서, R0은 H이다. 표 1에서 보여준 대로, R0이 H인 화합물은 R0 이 OH인 이의 직접적인 유사체에 비교하여 (이중 어떤 것은 WO2019150119 또는 WO2020115501에 이전에 보고되었다) 개선된 세포 타겟 결합 강도 (cellular target engagement potency) (HEK293T 세포에서 HTRF 에세이)를 보이고 및 caco-2 투과성 (permeability)과 같은 개선된 시험관 내 ADME 성질 (AB: 정점에서 기저 측면 데이터 보여줌) 및 열역학적 용해도 (thermodynamic solubility) (TSol)를 보인다. 추가로, R0이 H인 화합물은 R0이 OH인 이의 직접적인 유사체에 비교하여, 증가된 IV 반감기((t1/2 @ IV 1mg/kg)와 연관된 개선된 생체 내 생쥐 PK 데이터, 감소된 IV 제거 (IV clearance) (CL @ IV 1mg/kg), 및 더욱 우수한 구강 노출 ((커브 밑 면적(area under the curve), AUC @ PO 30mg/kg)) 및 구강 생체이용률을 (F @ PO 30 mg/kg) 을 보였으며, 표2에 요약되었다.
표 2. R 0 = OH 및 R 0 = H 매치된 쌍 사이의 생체 내 생쥐 PK 데이터( C57BL /6N 생쥐; 매체 (vehicle): 2:98 DMSO /20% 2- 하이드록시프로필 -β- 사이클로덱스트린 (2- hydroxypropyl-β-cyclodextrin); IV 1 mg /kg; PO 30 mg /kg)의 비교.
화학식 (I) 의 화합물의 어떤 바람직한 실시 예에서, R0은 H이다.
화학식 (I)의 화합물의 어떤 바람직한 실시 예에서, R0은 NH2이다. R0 위치에 NH2를 가지고 있는 화합물은 R0 위치에 OH를 기지고 있는 유사체에 비교하여 개선된 역학적 용해도 (kinetic solubility) (KSol) 및/또는 대사적 안정성 (metabolic stability) ((생쥐 간 마이크로좀 데이터를 사용한, 더 낮은 예측된 간으로부터의 제거 (predicted hepatic clearance), CLhep 로 보여준다)) 을 보였다. 이는 표 3에서 보여준다.
표 3. R 0 = OH 및 R 0 = NH2 매치된 쌍 사이의 역학적 용해도 (kinetic solubility) ( KSol ) 및 예측된 간으로부터의 제거 (생쥐 간 마이크로좀 데이터를 사용
따라서, 어떤 그러한 바람직한 실시 예에서, R0은 NH2이다.
어떤 바람직한 실시 예에서, R0 은 F이다
어떤 바람직한 실시 예에서, R0은 OCH3.
어떤 바람직한 실시 예에서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 어떤 바람직한 실시 예에서, 선택적 치환체는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 OH로부터 선택된다.
화학식 (I) 의 화합물의 어떤 바람직한 실시 예에서, R1은 선택적으로 치환된 트리플루오로프로필 (trifluoropropyl) 이다. 어떤 바람직한 그러한 실시 예에서, 각 선택적 치환체는 메틸, CH2OCH3 및 CH2OH로부터 선택된다.
어떤 바람직한 실시 예에서, R1은:
어떤 바람직한 실시 예에서, R1은:
이다.
R1이 선택적으로 치환된 트리플루오로프로필 (trifluoropropyl)인 어떤 바람직한 실시 예에서, R0은 H이다.
R1이 선택적으로 치환된 트리플루오로프로필 (trifluoropropyl)인 어떤 바람직한 실시 예에서, R0은 NH2이다.
화학식 (I) 의 화합물의 어떤 바람직한 실시 예에서, R1은 NRaRb 또는 NRaCH2Rb 이고, 여기서 Ra 및 Rb는 H, 메틸 (methyl), 에틸 (ethyl), 프로필 (propyl), CF3, 선택적으로 치환된 사이클로프로필 (cyclopropyl), 선택적으로 치환된 사이클로부틸 (cyclobutyl), 선택적으로 치환된 사이클로팬틸 (cyclopentyl), 선택적으로 치환된 사이클로헥실 (cyclohexyl), 선택적으로 치환된 페닐 (phenyl), 선택적으로 치환된 벤질 (benzyl), 선택적으로 치환된 피리디닐 (pyridinyl), 피라졸 (pyrazole), 이미다졸 (imidazole), 후란 (furan), 벤조디옥솔 (benzodioxol), 선택적으로 치환된 옥사디아졸 (oxadiazole), 티아졸 (thiazole), 및 티오펜 (thiophene)으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 하나 또는 그 이상의 선택적인 치환체 각각은 할로 (halo), 메틸 (methyl), 사이클로프로필 (cyclopropyl) 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 여기서 R1은 NRaCH2Rb 이고 및 메틸렌 군(methylene group)은 CF3로 치환되거나,
또는
어떤 실시 예에서 R1은 NRaRb 이고 및 Ra 및 Rb는 이들이 붙는 N과 함께 선택적으로 치환된 C3-C9 헤테로사이클을 형성한다.
어떤 실시 예에서, R1은 NRaRb이고 및 Ra 및 Rb는 이들이 붙는 N과 함께 선택적으로 치환된 C3-C9 헤테로사이클을 함께 형성하고, 여기서 하나 또는 그 이상의 선택적인 치환체 각각은 OH, 옥소(oxo), 선택적으로 OH 및/또는 할로(halo)로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 벤질, C1-C3 알콕시(alkoxy), NRmRn, NHC(O)Rm, 및 NHCH2Rn, 로부터 선택되고,
여기서 Rm 및 Rn은 H; OH, 메톡시 또는 할로 로 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬 (cycloalkyl); 옥소, 메틸, 또는 플루오로-메틸(fluoro-methyl)로 선택적으로 치환된 C3-C4 헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl); 메틸로 선택적으로 치환된 C3-C5 헤테로아릴(heteroaryl); 및 Boc로부터 독립적으로 선택되고; 및/또는 여기서 Rn은 추가로 CH2OCH3, COOH 및 COOCH3로부터 선택되고,
또는 Rm 및 Rn은 이들이 붙는 N과 함께 C3-C5 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 군을 형성하고, 선택적으로 여기서 Rm 및 Rn은 이들이 붙는 N과 함께 모르포리닐(morpholinyl) 군을 형성한다.
어떤 실시 예에서, R1은 NRaRb이고 및 Ra 및 Rb는 이들이 붙는 N과 함께 선택적으로 치환된 C3-C9 헤테로사이클을 함께 형성하고, 여기서 하나 또는 그 이상의 선택적인 치환체 각각은 선택적으로 할로(halo)-치환된 페닐, NRmRn, NHC(O)Rm, 및 NHCH2Rn, 로부터 선택되고,
여기서 Rm 및 Rn은 H; OH, 메톡시 또는 할로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬; 메틸 및/또는 할로로 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬; 옥소, 메틸 또는 플루오로-메틸(fluoro-methyl)로 선택적으로 치환된 C3-C4 헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl); 메틸로 선택적으로 치환된 C3-C5 헤테로아릴(heteroaryl); 및 Boc으로부터 독립적으로 선택되고; 및/또는 여기서 Rn은 추가로 CH2OCH3, COOH 및 COOCH3로부터 선택되고,
또는 Rm 및 Rn은 이들이 붙는 N과 함께 C3-C5 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 군을 형성하고, 선택적으로 여기서 Rm 및 Rn은 이들이 붙는 N과 함께 모르포리닐(morpholinyl) 군을 형성한다.
어떤 실시 예에서, R1은 NRaRb이고 및 Ra 및 Rb는 이들이 붙는 N과 함께 치환된 C3-C9 헤테로사이클을 함께 형성하고, 여기서 하나 또는 그 이상의 치환체 각각은 OH, CH2OH, CH2OCH3, 옥소 (oxo), NH2, C1-C3 아미노알킬(aminoalkyl), 아미노-티에탄 디옥사이드(amino-thietane dioxide), 메틸, 에틸, 프로필, CF3, 페닐, 치환된 페닐, 및 벤질로부터 선택된다.
어떤 실시 예에서, R1은 NRaRb이고 및 Ra 및 Rb는 이들이 붙는 N과 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클을 함께 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 피롤리디닐 (pyrrolidinyl), 피리미디닐 (pyrimidinyl), 모르포리노 (morpholino), 피페라지닐 (piperazinyl), 및 티오모르포리노(thiomorpholino)로부터 선택된다. 어떤 그러한 실시 예에서, 헤테로사이클은 같은 링 탄소가 메틸로 또한 치환되지 않는다는 조건하에서 메틸, 스파이로-사이클로프로필(spiro-cyclopropyl), C1-C3 아미노알킬 (aminoalkyl), NH2, CH2OH, CH2CF3, 옥소, 티오펜 (thiophene), F 또는 CF3로 선택적으로 치환된 페닐, 및 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
어떤 실시 예에서, R1은 NRaRb이고 및 Ra 및 Rb는 이들이 붙는 N과 함께 헤테로 사이클을 함께 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 피롤리디닐 (pyrrolidinyl), 피페리딘일(piperidinyl), 모르포리노 (morpholino), 피페라지닐 (piperazinyl), 및 티오모르포리노(thiomorpholino)로부터 선택되고,
여기서 헤테로사이클은 같은 링 탄소가 메틸로 또한 치환되지 않는다는 조건하에서 메틸, NH2, C1 또는 C3 아미노알킬, CH2CF3, 옥소, 티오펜 (thiophene), F 또는 CF3로 선택적으로 치환된 페닐, 및 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
어떤 실시 예에서, R1은 NRaRb이고 및 Ra 및 Rb는 이들이 붙는 N과 함께 헤테로사이클을 함께 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 피페리디닐 (piperidinyl) 및 피페라지닐 (piperazinyl)로부터 선택되고,
여기서 헤테로사이클은 같은 링 탄소가 메틸로 또한 치환되지 않는다는 조건하에서 메틸, NH2, C1 또는 C3 아미노알킬, CH2CF3, 옥소, 티오펜 (thiophene), F 또는 CF3로 선택적으로 치환된 페닐, 및 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
어떤 실시 예에서, R1은 NRaRb이고 및 Ra 및 Rb는 이들이 붙는 N과 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클을 함께 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 피페리디닐(piperidinyl) 및 피페라지닐 (piperazinyl)로부터 선택된다.
바람직하게 R1은 플루오로-페닐(fluoro-phenyl) 또는 디플루오로페닐 (difluorophenyl) 로 치환된 피페라지닐 (piperazinyl) 군을 형성한다.
어떤 실시 예에서, 피페라지닐 군은 선택적으로 추가로 메틸로 치환된다.
어떤 실시 예에서, 피페라지닐 군은 선택적으로 추가로 CH2OH 또는 스파이로-사이클로프로필(spiro-cyclopropyl)로 치환된다.
어떤 실시 예에서, R1은 NRaRb이고 및 Ra 및 Rb는 선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 페닐로 치환된 피페리디닐(piperidinyl) 군이다. 어떤 바람직한 그러한 실시 예에서 피페리디닐 군은 선택적으로 추가로 NH2 또는NHCH3로 치환된다.
어떤 실시 예에서, R1은 NRaRb이고 및 Ra 및 Rb는 이들이 붙는 N과 함께 페닐, 플루오로-페닐, 또는 디플루오로-페닐로 선택적으로 치환된 피페리디닐 (piperidinyl) 군을 함께 형성하고, 여기서 피페리디닐(piperidinyl) 군은 선택적으로 추가로 NRmRn, NHC(O)Rm, 또는 NHCH2Rn로 치환되고,
여기서 Rm 및 Rn은 H; OH, 메톡시 또는 할로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 (alkyl); 메틸, 및/또는 할로로 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬(heterocycloalkyl); 옥소, 메틸 또는 플루오로-메틸(fluoro-methyl)로 선택적으로 치환된 C3-C4 헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl); 메틸로 선택적으로 치환된 C3-C5 헤테로아릴 (heteroaryl); 및 Boc으로부터 독립적으로 선택되고; 및/또는 여기서 Rn은 추가로 CH2OCH3, COOH 및 COOCH3로부터 선택되고,
또는 Rm 및 Rn은 이들이 붙는 N과 함께 C3-C5 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 군을 형성하고, 선택적으로 여기서 Rm 및 Rn은 이들이 붙는 N과 함께 모르포리닐(morpholinyl) 군을 형성한다.
어떤 실시 예에서, R1은 NRaRb이고 및 Ra 및 Rb는 이들이 붙는 N과 함께 페닐, 플루오로-페닐, 또는 디플루오로-페닐로 선택적으로 치환된 피페리디닐 (piperidinyl) 군을 함께 형성하고, 여기서 피페리디닐(piperidinyl) 군은 선택적으로 추가로 NRmRn, NHC(O)Rm, 또는 NHCH2Rn 로 치환되고,
여기서 Rm은 H; OH 또는 할로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 (alkyl); 메틸, 및/또는 할로로 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬 (cycloalkyl); 옥소, 메틸 또는 플루오로-메틸(fluoro-methyl)로 선택적으로 치환된 C3-C4 헤테로사이클로알킬 (heterocycloalkyl); 메틸로 선택적으로 치환된 C3-C5 헤테로아릴(heteroaryl); 및 Boc으로부터 선택되고; 및
여기서 Rn은 H; OH 또는 할로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 (alkyl); 메틸 및/또는 할로로 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬 (cycloalkyl); 옥소, 메틸 또는 플루오로-메틸 (fluoro-methyl)로 선택적으로 치환된 C3-C4 헤테로사이클로알킬 (heterocycloalkyl); 메틸로 선택적으로 치환된 C3-C5 헤테로아릴 (heteroaryl); Boc; COOH 및 COOCH3로부터 선택된다.
어떤 바람직한 실시 예에서, R1에 의해 형성된 피페리디닐 (piperidinyl) 링은 NRmRn 로 치환되고, 여기서 Rm 및 Rn은 H; OH 또는 할로 (바람직하게는 F) 로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 (alkyl); 메틸 및/또는 할로 (바람직하게는 F) 로 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬 (cycloalkyl); 옥소, 메틸 또는 플루오로-메틸 (fluoro-methyl)로 선택적으로 치환된 C3-C4 헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl); 메틸로 선택적으로 치환된 C3-C5 헤테로아릴 (heteroaryl); 및 Boc으로부터 독립적으로 선택된다.
R1이 NRmRn로 치환된 어떤 바람직한 실시 예에서, Rm은 H이다.
어떤 바람직한 실시 예에서, Rm 은 H이고 및 Rn은 H; 메틸; 플루오로 또는 OH 로 선택적으로 치환된 에틸; 프로필(이소프로필 포함); 메틸로 선택적으로 치환된 사이클로프로필 (cyclopropyl); 플루오로로 선택적으로 치환된 사이클로부틸 (cyclobutyl); 메틸 또는 플루오로-메틸로 선택적으로 치환된 옥세타닐 (oxetanyl)로부터 선택된다
어떤 바람직한 실시 예에서, R1에 의해 형성된 피페리디닐 (piperidinyl) 링은 NHC(O)Rm 로 치환되고, 여기서 Rm은 H; OH 또는 할로 (바람직하게는 F)로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 (alkyl); 메틸 및/또는 할로 (바람직하게는 F)로 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬 (cycloalkyl); 옥소, 메틸 또는 플루오로-메틸 (fluoro-methyl)로 선택적으로 치환된 C3-C4 헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl); 메틸로 선택적으로 치환된 C3-C5 헤테로아릴(heteroaryl); 및 Boc으로부터 선택된다
R1이 NHC(O)Rm 로 치환된 어떤 바람직한 실시 예에서, Rm 은 C1-C3 알킬, C3-C4 사이클로알킬(cycloalkyl), 및 C4-C5 헤테로아릴 (heteroaryl), 예를 들어 피리딘 (pyridine)으로부터 선택된다.
어떤 실시 예에서, R1은 NRaRb이고 및 Ra 및 Rb는 이들이 붙는 N과 함께 페닐, 플루오로-페닐, 또는 디플루오로-페닐로 선택적으로 치환된 피페리디닐 (piperidinyl) 군을 함께 형성하고, 여기서 피페리디닐(piperidinyl) 군은 선택적으로 추가로 NRmRn 으로 치환되고,
여기서 Rm 및 Rn은 이들이 붙는 N과 함께 C3-C5 헤테로사이클릴 (heterocyclyl) 군을 형성한다. 어떤 그러한 실시 예에서 Rm 및 Rn은 이들이 붙는 N과 함께 모르포리닐(morpholinyl) 군을 형성한다.
어떤 실시 예에서, R1은 NRaRb이고 및 Ra 및 Rb는 이들이 붙는 N과 함께 페닐, 플루오로-페닐, 또는 디플루오로-페닐로 선택적으로 치환된 피페리디닐 (piperidinyl) 군을 함께 형성하고, 및 여기서 피페리디닐 (piperidinyl) 군은 선택적으로 추가로 NH2, NHCH3 또는 NHCH2CH3으로 치환된다.
R1에 의해 형성된 헤테로사이클이 치환된 어떤 바람직한 실시 예에서, 이는 파라 (para) 위치 (4번째 위치) 에 치환된다.
R1에 의해 형성된 헤테로사이클이 치환된 어떤 바람직한 실시 예에서, 이는 오르토 (ortho) 위치 (2번째 위치) 에 치환된다.
어떤 그러한 실시 예에서 R1에 의해 형성된 헤테로사이클은 오르토 위치 및 파라 위치 (2, 4번째 위치)에 치환된다.
어떤 그러한 실시 예에서, R1은 NRaRb이고 및 Ra 및 Rb는 이들이 붙는 N과 함께 피페리디닐 (piperidinyl) 군을 함께 형성하고, 여기서 피페리디닐(piperidinyl) 군은 4번째 위치에 NRmRn, NHC(O)Rm, 및 NHCH2Rn로 치환되고, 및 추가로 2번째 위치에 페닐, 플루오로-페닐, 또는 디플루오로-페닐로 치환된다. 그러한 실시 예에서, Rm 및 Rn 은 및 여기 다른 곳에서 정의된 대로이다.
R1이 오르토 (ortho) 또는 2번째 위치에 치환된 (예를 들어, 페닐에 의해) 헤테로사이클이고 및 카이랄 (chiral) 인 바람직한 그러한 실시 예에서, 화합물은 이 위치에서 (R)-구조이다. R1이 오르토 또는 2번째 위치에 치환되고 (예를 들어, 페닐에 의해) 및 카이랄 (chiral) 인 바람직한 실시 예에서, 화합물은 이 위치에서 (S)-구조 이다.
R1이 오르토 또는 2번째 위치 및 파라 (para) 또는 4번째-위치에 치환된 (예를 들어, NH2 또는 C1-C2 알킬아미노에 의해) 헤테로사이클이고 및 카이랄 (chiral) 인 바람직한 그러한 실시 예에서, 화합물은 파라 위치에서는 (R)-구조이고 및 오르토 위치에서는 (S)- 구조이다. R1이 오르토 또는 2번째 위치 및 파라 또는 4번째-위치에 치환되고 (예를 들어, NH2 또는 C1-C2 알킬아미노에 의해) 및 카이랄 (chiral) 인 바람직한 실시 예에서, 화합물은 파라 위치에서는 (S)-구조이고 및 오르토 위치에서는 (R)-구조이다.
어떤 바람직한 실시 예에서, R1은 페닐, 플루오로-페닐(fluoro-phenyl), 디플루오로-페닐(difluoro-phenyl), 또는 티오페닐(thiophenyl) 로 치환된 피페라지닐 (piperazinyl) 군을 형성한다. 어떤 바람직한 실시 예에서, R1은 페닐, 플루오로-페닐(fluoro-phenyl), 디플루오로-페닐(difluoro-phenyl), 또는 티오페닐(thiophenyl) 로 치환된 4-아미노피페리디닐 (4-aminopiperidinyl) 군을 형성한다. 바람직하게 R1은 페닐로 치환된 피페라지닐 또는 4-아미노피페라지닐 군을 형성한다. 바람직하게 R1은 플루오로-페닐로 치환된 피페라지닐 또는 4-아미노피페리디닐 군을 형성한다. 바람직하게 R1은 디플루오로-페닐로 치환된 피페라지닐 또는 4-아미노피페리디닐 군을 형성한다.
R1이 디플루오로-페닐로 치환된 바람직한 실시 예에서, 치환체는 2,5 디플루오로-페닐 또는 3,5 디플루오로-페닐이다.
어떤 실시 예에서, 피페라지닐 또는 4-아미노피페리디닐 군은 하나 또는 두 개의, 바람직하게는 하나의, 메틸 또는 에틸과 같은, N-알킬 그룹으로 선택적으로 추가로 치환된다.
어떤 바람직한 실시 예에서, R1은:
어떤 바람직한 실시 예에서, R1 은:
어떤 바람직한 실시 예에서, R1 은:
어떤 바람직한 실시 예에서, R1은:
어떤 그러한 바람직한 실시 예에서, 페닐 링은 플루오로로 모노- 또는 디-치환된다.
어떤 바람직한 실시 예에서, R1은 하기로부터 선택된다:
화학식 (I)의 화합물의 어떤 바람직한 실시 예에서, R1은 NRaRb 또는 NRaCH2Rb 이고, 여기서 Ra 및 Rb는 H, 메틸 (methyl), 에틸 (ethyl), 프로필 (propyl), CF3, 사이클로프로필 (cyclopropyl), 사이클로부틸 (cyclobutyl), 사이클로팬틸 (cyclopentyl), 사이클로헥실 (cyclohexyl), 페닐 (phenyl), 벤질 (benzyl), 피리디닐 (pyridinyl), 피라졸 (pyrazole), 이미다졸 (imidazole)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 붙는 N과 함께 OH, CH2OH, CH2OCH3, 메틸, 에틸, 프로필, CF3, 페닐, 또는 벤질로 선택적으로 치환된 C3-C5 헤테로사이클을 형성한다.
어떤 바람직한 실시 예에서, R1은 NRaCH2Rb 이고, 여기서 Ra 는 H 또는 메틸이고 및 Rb는 F로 선택적으로 치환된 사이클로부틸(cyclobutyl), 사이클로헥실(cyclohexyl), F로 선택적으로 치환된 페닐, 후란 (furan) 및 티오펜 (thiophene)로부터 선택되고, 선택적으로 여기서 메틸렌 (methylene) 군은 CF3로 치환된다.
어떤 바람직한 그러한 실시 예에서, Rb는 페닐 또는 플루오로-치환된 페닐 이다.
어떤 바람직한 실시 예에서, R1은 탄소 링 원자를 통해 화학식 (I)의 카보닐 (carbonyl) 에 연결된 선택적으로 치환된 C4 또는 C5 헤테로사이클로알킬 링을 형성하고, 여기서 선택적 치환체는 페닐 이다. 어떤 그러한 실시 예에서 헤테로사이클로알킬 링에 있는 헤테로원자는 N이다.
화학식 (I) 에 따른 화합물의 어떤 바람직한 실시 예에서, 여기서 R2 및 R3는 H, 메틸 (methyl) 및 에틸 (ethyl)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 붙는 탄소와 함께 선택적으로 치환된 사이클로프로필 (cyclopropyl), 선택적으로 치환된 사이클로부틸 (cyclobutyl), 선택적으로 치환된 사이클로팬틸 (cyclopentyl), 선택적으로 치환된 사이클로헥실 (cyclohexyl), 선택적으로 치환된 피롤리딘 (pyrrolidine), 선택적으로 치환된 테트라하이드로피란 (tetrahydropyran) 또는 선택적으로 치환된 테트라하이드로푸란 (tetrahydrofuran)을 함께 형성한다.
어떤 그러한 실시 예에서, R2 및 R3는 H, 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다. 어떤 실시 예에서 R2 및 R3는 둘 다 메틸 이다. 어떤 실시 예에서 R2 및 R3는 둘 다 H이다.
어떤 바람직한 그러한 실시 예에서, R2 및 R3는 이들이 붙는 탄소와 함께 사이클로헥실 (cyclohexyl), 사이클로팬틸 (cyclopentyl), 또는 사이클로부틸 (cyclobutyl)을 함께 형성한다. 바람직하게는 R2 및 R3는 함께 사이클로팬틸을 형성한다. 다른 한편으로, R2 및 R3는 함께 사이클로헥실을 형성한다.
어떤 실시 예에서 화학식 (I)의 화합물을 제공하며, 여기서:
X는 CR4a 이고, 여기서 R4a 는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 할로로부터, 바람직하게는 H 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 N이고;
Z는 CR7이고, 여기서 R7는 H, 할로 (halo), C1-C6 알킬 (alkyl), C2-C6 알켄 (alkene), C2-C6 알킨(alkyne), C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C8 헤테로아릴, CN, C(O)ORc, CONRcRd, NRcRd, NS(O)RcRd, S(O)(Rc)NRd, SORc, SO2Rc, 및 SRc로부터 선택되고, 여기서 Rc 및 Rd 는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C6 헤테로아릴, CN, COOH, 또는 COCH3이거나 또는 Rc 및 Rd 는 이들이 붙는 헤테로원자와 함께 선택적으로 치환된 C3-C7 헤테로사이클을 함께 형성하고;
M은 CH이거나 또는 C-CH3이고;
및 X, Y 및 Z를 포함하는 링은 아로마틱 (aromatic)이고, 및 A, D, E 및 G는 모두 없다.
어떤 바람직한 그러한 실시 예에서, Z는 CR7이고 및 R7은 H, 메틸(methyl), 사이클로프로필 (cyclopropyl), 페닐(phenyl), 피리딘 (pyridine), 피라졸(pyrazole), 인다졸 (indazole), 이미다졸 (imidazole), Cl, Br, COOH, COOCH3, C(O)NRcRd, NRcRd로부터 선택되고, 여기서 RcRd는 메틸 (methyl)로부터 선택되거나, 또는 여기서 Rc 및 Rd는 이들이 붙는 N과 함께 선택적으로 치환된 피페라진 (piperazine), 모르포린 (morpholine) 또는 선택적으로 치환된 피롤리딘 (pyrrolidine)을 함께 형성한다.
어떤 바람직한 실시 예에서, R7는 Cl, Br 또는 C(O)OCH3이거나, 또는 R7은 CONRcRd이고 및 Rc 및 Rd는 각각 메틸 (methyl)이고, 또는 Rc 및 Rd는 이들이 붙는 N과 함께 피페라지닐 (piperazinyl)을 함께 형성한다.
어떤 실시 예에서,
X는 CR4a이고, 여기서 R4a는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 및 할로로부터 선택되고, 선택적으로 여기서 R4a는 H 또는 C1-C6 알킬이다;
Y는 CR5이고;
Z는 N 또는 CR7이고;
M은 CH 또는 C-CH3이고;
여기서 X, Y 및 Z를 포함하는 링은 아로마틱 (aromatic)이고, 및 A, D, E 및 G는 모두 없고, 및
R5는 H, 할로(halo), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐(alkenyl), C2-C6 알키닐(alkynyl), 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C5-C8 아릴, 선택적으로 치환된 C6-C9 아릴일킬 (arylalkyl), 선택적으로 치환된 C3-C8 헤테로아릴, CH2OH, NR'R", NS(O)R'R'', SO2R', C(O)R', COR', C(O)OR', C(O)NR'R'', OR'로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R'' 은 H, C1-C6 알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, 및 C3-C8 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 및
R7는 H, 할로 (halo), 시아노(cyano), 옥소 (oxo), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 (alkyl), C2-C6 알켄 (alkene), C2-C6 알킨(alkyne), C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C8 헤테로아릴, CN, C(O)ORc, CONRcRd, NRcRd, NS(O)RcRd, S(O)(Rc)NRd, SORc, SO2Rc, 및 SRc로부터 선택되고, 여기서 Rc 및 Rd 는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C6 헤테로아릴, CN, COOH, 또는 COCH3이거나 또는 Rc 및 Rd 는 이들이 붙는 헤테로원자와 함께 선택적으로 치환된 C3-C7 헤테로사이클을 함께 형성한다.
어떤 바람직한 실시 예에서, Z는 N 또는 CR7이고 여기서 R7은 H, C1-C6 알킬, NR'R'', C(O)NR'R'', 시아노(cyano), 카복실(carboxyl), 할로 (halo), C1-C6 알킬아민(alkylamine), C3-C6 알킬에스터(alkylester), 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로아릴 이고, 여기서 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자는 N 및 O로부터 선택되고, 및 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 또는 그 이상의 선택적 치환체는 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아민 (alkylamine), 아미도 (amido), 또는 시아노(cyano)로부터 선택되고,
여기서 R' 및 R''는 H, OH로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬(cycloalkyl), C1-C7 헤테로사이클로알킬 (heterocycloalkyl), C4-C7 알킬사이클로알킬(alkylcycloalkyl), C3-C7 알킬헤테로사이클로알킬(alkylheterocycloalkyl), 벤질, 페닐, 및 메톡시(methoxy)로부터 독립적으로 선택되고, 또는 여기서 R' 및 R''은 서로 연결되어 이들이 붙는 N을 포함하는 C2-C7 헤테로사이클 (heterocycle)을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 선택적으로 하이드록실-치환되고, 옥소-치환되고, 메칠-치환되고, CH2OH-치환되고, 또는 아세틸-치환된다.
어떤 바람직한 실시 예에서, Z는 N 또는 CR7이고 여기서 R7은: 아미도(amido), 시아노(cyano) 또는 메틸아민 (methyl amine)으로 선택적으로 치환된 페닐; 피리딘 (pyridine); 옥사졸(oxazole); 피라졸(pyrazole); 카복실(carboxyl); C(O)NR'R''; 또는NR'R'' 로부터 선택되고;
여기서 R' 및 R''는 H, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬(cycloalkyl), 여기서 헤테로 원자가 N 또는 O인 C3-C7 헤테로사이클로알킬 (heterocycloalkyl)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 여기서 R' 및 R''은 서로 연결되어 이들이 붙는 N을 포함하는 C2-C7 헤테로사이클로알킬 (heterocycle)을 형성하고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 하이드록실-치환되고, 옥소-치환되고, 메칠-치환되고, CH2OH-치환되고, 또는 아세틸-치환된다.
어떤 바람직한 실시 예에서 Z는 CR7이고 여기서 R7은 C(O)NR'R'' 이고 및 여기서 R' 및 R''은 서로 연결되어 이들이 붙는 N을 포함하는 선택적으로 치환된 피롤리딘 (pyrrolidine), 피페리딘 (piperidine), 피페라진(piperazine) 또는 모르포린(morpholine)을 형성하고, 여기서 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진 또는 모르포린(morpholine)은 선택적으로 하이드록실-치환되고, 옥소-치환되고, 메틸-치환되고, 하이드록시메틸 (hydroxymethyl)-치환되고, 또는 아세틸-치환된다.
어떤 바람직한 실시 예에서, R5는 메틸, 할로 (예를 들어, 플루오로), 및 OCH3로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐 이다. 어떤 바람직한 실시 예에서, R5는 할로, 예를 들어 Cl이다. 어떤 바람직한 실시 예에서, R5는 메틸로 선택적으로 치환된 사이클로프로필 (cyclopropyl) 이다. 어떤 바람직한 실시 예에서, R5는 두 개 또는 세 개의 플루오로로 선택적으로 치환된 메틸이다. 어떤 바람직한 실시 예에서, R5는 SCH3 이다.
어떤 바람직한 그러한 실시 예에서, R4a는 H이고, R5는 Cl이거나 또는 플루오로 (fluoro), 메틸 또는 OCH3로 선택적으로 치환된 페닐 (phenyl)이고, 및 Z는 N 또는 CR7 이다..
어떤 바람직한 그러한 실시 예에서, Z는 CR7이고 여기서 R7은 Cl, Br 또는 C(O)OCH3이거나, 또는 R7은 CONRcRd 이고 및 Rc 및 Rd 은 각각 메틸이고, 또는 여기서 Rc 및 Rd 는 이들이 붙는 N과 함께 피페라지닐 (piperazinyl) 링을 형성한다. 어떤 바람직한 그러한 실시 예에서, R7은 디-메틸 아마이드 (di-methyl amide)이다.
어떤 바람직한 그러한 실시 예에서, Z는 CR7이고 여기서 R7은 H이다.
어떤 바람직한 그러한 실시 예에서, Z는 N이다.
어떤 실시 예에서는 여기서 X, Y 및 Z를 포함하는 링은 아로마틱 (aromatic ) 이고, 및 A, D, E 및 G는 모두 없는 화학식 (I)을 제공하며, 및 여기서:
X는 CR4a이고, 여기서 R4a는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 및 할로 (halo), 바람직하게는 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택된다;
Y는 CR5이고;
Z는 N 또는 CR7이고;
M은 CH 또는 C-CH3이고;
어떤 그러한 실시 예에서, R4a는 H이고, R5는 Cl 또는 플루오로로 선택적으로 치환된 페닐이고, 및 Z는 N 또는 CR7이다.
어떤 실시 예에서:
X는 CH이고
Z는 N 또는 CH이고
M은 CH이고
Y는 CR5이고 여기서 R5는 할로(halo), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C5-C8 아릴, 선택적으로 치환된 C3-C8 헤테로아릴, 및 NR'R'' 로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R''은 이들의 붙는 질소를 포함하는 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
어떤 바람직한 그러한 실시 예에서, R5는 할로, 선택적으로 치환된 사이클로프로필 (cyclopropyl), 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 티오페닐(thiophenyl), 선택적으로 치환된 피페리디닐(piperidinyl), 선택적으로 치환된 피라졸일(pyrazolyl), 선택적으로 치환된 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 선택적으로 치환된 디하이드로벤조푸라닐(dihydrobenzofuranyl), 선택적으로 치환된 아자바이사이클로헥실(azabicyclohexyl), 및 선택적으로 치환된 아제티디닐(azetidinyl)로분터 선택된다.
바람직한 그러한 실시 예에서, R5의 하나 또는 그 이상의 치환체 각각은: Cl, F, 메틸, CHF2, CF3, 메톡시(methoxy), OCHF2, OCF3, 및 사이클로프로필옥시 (cyclopropyloxy) 로 구성된 군으로부터 선택된다.
어떤 실시 예에서, R5는: 할로; 플루오로, 메톡시 또는 메틸로 선택적으로 치환된, 페닐; 플루오로, 디플루오로 또는 트리플루오로로 선택적으로 치환된 메틸; 메틸로 선택적으로 치환된 사이클로프로필로 구성된 군으로부터 선택된다.
어떤 바람직한 실시 예에서, R5는 F, OCH3 또는 메틸로 선택적으로 치환된 페닐 이다. 어떤 바람직한 실시 예에서, R5는 플루오로로 선택적으로 치환된 메틸이다. 어떤 바람직한 실시 예에서, R5 는 CHF2 또는 CF3이다.
어떤 바람직한 실시 예에서, R5는 Cl이다.
바람직하게, 어떤 그러한 실시 예에서 Z는 N이다. 다른 한편으로 바람직하게, 어떤 그러한 실시 예에서, Z는 CH이다.
어떤 실시 예에서, X는 CR4a 이고, Y는 CR5 이고; Z는 N 또는 CH이고; M은 CH 또는 C-CH3이고, 여기서 R4a는 H이고 및 R5는 Cl 또는 플루오로 또는 메톡시로 선택적으로 치환된 페닐이다.
어떤 실시 예에서는 여기서 X, Y 및 Z를 포함하는 링이 알리파틱 (aliphatic) 인 화학식 (I)의 화합물을 제공하며, 여기서 A, D, E 및 G는 모두 없으며 및 여기서:
X는 없거나, CR4aR4b, NR4a, 또는 C=O이고, 여기서 R4a 및 R4b는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 할로 (halo)이거나, 또는 여기서 R4a 및 R4b는 이들이 붙는 탄소를 포함하여 C3-C6 사이클로알킬 (cycloalkyl) 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬 (heterocycloalkyl)을 함께 형성하고;
Y는 O, CR5R6, 또는 NR5이고, 여기서 R5 및 R6는 H, 할로(halo), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C5-C8 아릴, 선택적으로 치환된 C6-C9 아릴일킬 (arylalkyl), 선택적으로 치환된 C3-C8 헤테로아릴, CH2OH, NR'R", NS(O)R'R'', COR', COOR', C(O)NR'R'', OR'로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R' 및 R''은 C1-C6 알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, 및 C3-C8 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고,
또는 여기서 R5 및 R6는 이들의 붙는 탄소를 포함하여 C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로 알킬을 함께 형성하고;
Z는 CR7R8이고, 여기서 R7 및 R8는 H, 할로 (halo), C1-C6 알킬, C2-C6 알켄 (alkene), C2-C6 알킨 (alkyne), C3-C6 사이클로알킬 (cycloalkyl), 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬 (heterocycloalkyl), C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬 (arylalkyl), C3-C8 헤테로아릴 (heteroaryl), CN, COORc, CONRcRd, NRcRd로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rc 및 Rd는 H, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬 (cycloalkyl), C5-C6 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C6 헤테로아릴, CN, COOH, 또는 COCH3, 로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rc 및 Rd는 이들이 붙는 헤테로원자와 함께 선택적으로 치환된 C3-C7 헤테로사이클을 (heterocycle)을 함께 형성하고,
또는 여기서 R7 및 R8는 이들이 붙는 탄소를 포함하는 C3-C6 사이클로알킬 (cycloalkyl) 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬 (heterocycloalkyl)을 함께 형성하고;
M은 없거나, CH2, 또는 Z이고 및 M은 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딘 (pyridine) 링의 한 부분을 함께 형성하고;
또는 M은 없고 및 Y 및 Z는 융합된 페닐 또는 헤테로아릴 링을 함께 형성하고,
또는 M 및 X는 모두 없고 및 Z는 CHR7이고, 여기서 R7는 H, 할로 (halo), C1-C6 알킬 (alkyl), C2-C6 알켄 (alkene), C2-C6 알킨(alkyne), C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C8 헤테로아릴, CN, C0ORc, CONRcRd, NRcRd로부터 선택되고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, C1-C6 알킬이거나 또는 Rc 및 Rd는 이들이 붙는 헤테로원자와 함께 선택적으로 치환된 C3-C7 헤테로사이클을 함께 형성한다.
어떤 바람직한 그러한 실시 예에서:
R4a는 H, C1-C6 알킬 또는 할로 (halo)로부터 선택되고, 및 R4b 는 H이고, 바람직하게 여기서 X는 CR4aR4b이고 및 R4a는 H, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 및 R4b 는 H이고
R5 및 R6는 H, 할로(halo), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 벤질(benzyl), 피리디닐 (pyridinyl), CH2OH, C(O)R', COR', C(O)OR', C(O)NR'R'', 및 SO2R'로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R' 및 R''은 메틸, 에틸 (ethyl), 프로필(propyl), 부틸(butyl), 페닐 (phenyl), 및 벤질(benzyl)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 여기서 R5 및 R6는 이들의 붙는 탄소 원자를 포함하는, 사이클로헥실 (cyclohexyl)을 함께 형성하고, 바람직하게 여기서 Y는 O 또는 CR5R6 이고 및 R5 및 R6는 H, 할로(halo), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 벤질(benzyl), 피리디닐 (pyridinyl), CH2OH, C(O)R', COR', C(O)OR', C(O)NR'R'', 및 SO2R'로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R' 및 R''은 메틸, 에틸 (ethyl), 프로필(propyl), 부틸(butyl), 페닐 (phenyl), 및 벤질(benzyl)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 여기서 R5 및 R6는 이들의 붙는 탄소 원자를 포함하는, 사이클로헥실 (cyclohexyl) 을 함께 형성하고;
R7은 H, C1-C6 알킬, 페닐, 및 CONRcRd 로부터 선택되고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 메틸이고 또는 Rc 및 Rd 는 이들의 붙는 질소와 함께 선택적으로 치환된 피롤리딘 (pyrrolidine)을 함께 형성하고, 및 R8은 H이고, 바람직하게는 여기서 Z는 CR7R8 이고 및 R7은 H, C1-C6 알킬, 페닐, 및 CONRcRd로부터 선택되고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 메틸이고 또는 Rc 및 Rd는 이들의 붙는 질소와 함께 선택적으로 치환된 피롤리딘 (pyrrolidine)을 함께 형성하고, 및 R8은 H이다.
어떤 실시 예에서, Z는 CH2이고 및 Y는 NR5이다. 어떤 그러한 실시 예에서, R5는 C(O)CH3 이다.
어떤 바람직한 실시 예에서:
X는 CR4aR4b이고 및 R4a 및 R4b는 둘 다 H이고
Y는 O 또는 CR5R6이고, 여기서 R5는 페닐(phenyl) 또는 C(O)NR'R''이고, 여기서 R' 및 R''는 둘 다 메틸이고, 및 R6는 H이고; 및
Z는 CR7R8이고, 여기서 R7은 페닐 또는 C(O)NRcRd이고, 여기서 Rc 및 Rd는 둘 다 메틸이다. 어떤 그러한 실시 예에서, R8은 H이다.
어떤 바람직한 실시 예에서:
X는 CR4aR4b이고 및 R4a 및 R4b는 둘 다 H이고;
Y는 O이고; 및
Z는 CR7R8이고, 여기서 R7 및 R8는 둘 다 H이다.
어떤 바람직한 실시 예에서, X는 CR4aR4b 이고 및 R4a 및 R4b는 둘 다 H이고; Y는 N이고 및 Z는 C이고 및 Y 및 Z는 함께 융합된 헤테로아릴 링을 형성하고, 선택적으로 융합된 이미다졸일 (imadozolyl) 링을 함께 형성한다.
어떤 실시 예에서, Z는 C R7R8 이고 및 Y는 NR5이다. 어떤 바람직한 그러한 실시 예에서 R5는 페닐, 피리디닐(pyridinyl), 부틸 카복실레이트(butyl carboxylate) 또는 C(O)CH3이고, 바람직하게 여기서 R5는 페닐이다. 어떤 바람직한 그러한 실시 예에서, Z는 CH2이다.
화학식 (I)의 화합물의 어떤 바람직한 실시 예에서 X, Y 및 Z를 포함하는 링은 알리파틱 (aliphatic)이고, 및:
A, D, E 및 G는 각각 C 또는 N이고 및 5-멤버 링인 경우(M이 없을 때) X, Y 및 Z를 포함하는 및 6-멤버 링인 경우 X, Y, Z 및 M을 포함하는 알리파틱 링과 융합된 아릴 또는 헤테로아릴 링을 함께 형성하고,
X는 C이고
Y는 C이고
Z는 NR7, CR7R8 또는 C=O이고, 여기서 R7 및 R8은 H, 할로 (halo), C1-C6 알킬 (alkyl), C2-C6 알켄 (alkene), C2-C6 알킨(alkyne), C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C8 헤테로아릴, CN, COORc, CONRcRd, NRcRd, NS(O)RcRd, S(O)(Rc)NRd, SORc, SO2Rc, 및 SRc로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C6 헤테로아릴, CN, COOH, 또는 COCH3이거나, 또는 Rc 및 Rd 는 이들이 붙는 헤테로원자와 함께 선택적으로 치환된 C3-C7 헤테로사이클을 함께 형성하고,
또는 여기서 R7 및 R8는 이들이 붙는 탄소를 포함하여 C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고; 및
M은 없거나 또는 CR13R14이고, 여기서 R13 및 R14는 H, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 여기서 R13 및 R14는 이들이 붙는 탄소와 함께 C3-C6 사이클로알킬 (cycloalkyl)을 함께 형성한다.
어떤 바람직한 그러한 실시 예에서 M은 없고 및 Z는 CR7R8이고 및 여기서 R7 및 R8은 H이다.
어떤 바람직한 그러한 실시 예에서, A, D 및 E는 C이고, 및 G는 C 또는 N이다.
화학식 (I)의 화합물의 어떤 바람직한 그러한 실시 예에서:
X는 C 또는 N이고
Y는 C 또는 N이고
Z는 N, 또는 CR7이고, 여기서 R7은 H, 할로 (halo), C1-C6 알킬 (alkyl), C2-C6 알켄 (alkene), C2-C6 알킨(alkyne), C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C8 헤테로아릴, CN, COORc, CONRcRd, NRcRd, NS(O)RcRd, S(O)(Rc)NRd, SORc, SO2Rc, 및 SRc로부터 선택되고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C6 헤테로아릴, CN, COOH, 또는 COCH3, 또는 Rc 및 Rd 는 이들이 붙는 헤테로원자와 함께 선택적으로 치환된 C3-C7 헤테로사이클을 함께 형성하고;
M은 없거나, CH 또는 C-CH3이고,
A는 CR9, CHR9, N, NR9, S, 또는 O이고,
D는 CR9, CHR9, N 또는 NR9이고,
G는 없거나, CR9, CHR9, 또는 N이고,
여기서 R9은 H, 할로 (halo), C1-C6 알킬, CF3, 및 OR*로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R*은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 사이클로알킬 (cycloalkyl) 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 (heterocycloalkyl)이고, 및
E는 CR10, CHR10, N, NR10, S, 또는 O이고,
여기서 R10은 H, 할로 (halo), C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬( cycloalkyl), C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬 (arylalkyl), C4-C8 헤테로아릴 (heteroaryl), SRx, ORx, NRxRy, 및 NS(O)(Rx)Ry, S(O)(Rx)NRy 로부터 선택되고, 여기서 Rx 및 Ry는 H, C1-C6 알킬, CF3, C3-C6 사이클로알킬 (cycloalkyl), C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬 (arylalkyl), C4-C8 헤테로아릴 (heteroary), COOH, 아미도 (amido), 시아노 (cyano), C2-C6 알켄 (alkene), C2-C6 알킨 (alkyne)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 여기서 Rx 및 Ry는 이들이 붙는 질소와 함께 선택적으로 치환된 C4-C6 헤테로사이클로알킬 (heterocycloalkyl)을 함께 형성한다.
어떤 바람직한 그러한 실시 예에서 Z는 N, 또는 CR7이고, 여기서 R7은 H, C1-C6 알킬, CN 또는 C(O)NRcRd 로부터 선택되고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 메틸 (methyl)이거나, 또는 이들이 붙는 질소와 함께 선택적으로 치환된 피페리딘 (piperidine), 피페라진 (piperazine) 또는 모르포린 (morpholine) 링을 함께 형성한다.
어떤 바람직한 그러한 실시 예에서, Z는 N, 또는 CR7이고, 여기서 R7은 H, C1-C6 알킬, CN 또는 C(O)NRcRd 로부터 선택되고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 메틸 (methyl)이거나 또는 이들이 붙는 질소와 함께 선택적으로 치환된 피페리딘 (piperidine), 피페라진 (piperazine) 또는 모르포린 (morpholine) 링을 함께 형성한다.
어떤 바람직한 그러한 실시 예에서:
E는 CR10, CHR10, N, NR10, S 또는 O이고
여기서 R10는 H, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 사이클로프로필 (cyclopropyl), 사이클로부틸 (cyclobutyl), 사이클로팬틸 (cyclopentyl), 사이클로헥실 (cyclohexyl), SRx, ORx, NRxRy, 및 NS(O)(CH3)2로부터 선택되고, 여기서 Rx 및 Ry는 H, 메틸, 에틸, CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로팬틸, 사이클로헥실, COOH, 아미도 (amido), 시아노 (cyano)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 여기서 Rx 및 Ry는 이들이 붙는 질소와 함께 피페리딘 (piperidine), 피페라진 (piperazine) 또는 모르포린(morpholine)을 함께 형성하고, 선택적으로 메틸로 치환된다.
어떤 바람직한 그러한 실시 예에서:
A, M, X 및 Y는 C이고, E는 CR10이고,
D는 N이고,
G는 C 또는 N이고, 및
Z는 C 또는 N이고,
A, D, E, G, X, Y, Z 및 M을 포함하는 링들은 융합된 방향족 링 시스템 (aromatic ring system)을 형성하도록 한다. 어떤 바람직한 그러한 실시 예에서, G는 C 이고 및 Z는 C이다.
어떤 바람직한 그러한 실시 예에서:
M은 없고,
A, X 및 Y는 C이고, D 및 G는 N이고,
E는 CR10이고, 및 Z는 NR7이고,
및 A, D, E, G, X, 및 Y를 포함하는 링은 X, Y 및 Z를 포함하는 링에 융합되는 방향족 링 (aromatic ring)을 형성하고,
여기서 R7은 H 또는 C1-C6 알킬이고, 선택적으로 여기서 R7은 메틸이다.
어떤 바람직한 실시 예에서:
M, A, X, Y 및 Z는 C이고,
D 및 G는 N이고,
E는 CR10이고,
및 A, D, E, G, X, 및 Y를 포함하는 링은, X, Y 및 Z를 포함하는 링에 융합되는 방향족 링 (aromatic ring)을 형성한다.
어떤 바람직한 실시 예에서 E는 CR10이고, 여기서 R10는 H 또는 SRx이고, 여기서 Rx는 C1-C6 알킬이다. 바람직하게는 Rx는 메틸이다.
어떤 바람직한 실시 예에서:
X, Y, M, A 및 G는 C이고,
Z는 N이고, D는 CR9이고 및 E는 CR10이고,
이로써 A, D, E, G, X, Y, Z 및 M을 포함하는 링은 융합된 방향족 링 시스템을 형성하도록 하고, 여기서 R9는 할로 (halo), 바람직하게는 F 또는 Cl이고, 및 R10는 H 또는 할로이고, 선택적으로 F 또는 Cl이다.
어떤 바람직한 실시 예에서:
G는 없고, A는 C이고, D 및 Z는 N이고, 및 E는 NR10이고,
이로써 A, D, E, X, Y, Z 및 M을 포함하는 링은 융합된 방향족 링 시스템을 형성하고, 여기서 R10은 H, 에틸, 사이클로프로필 (cyclopropyl), 페닐 및 벤질로 부터 선택된다. 바림직한 실시 예에서 R10은 사이클로프로필이다.
바람직한 그러한 실시 예에서, R2는 H가 아니고, 및 R3은 H가 아니다. 이 실시 예는 특히 유리하다 왜냐하면 이는 다른 USPs에 비교하여 USP19 억제에 대한 선택성을 개선시키기 때문이다. 어떤 바람직한 그러한 실시 예에서, R2 및 R3은 둘 다 CH3이거나, 또는 이들이 붙는 탄소와 함께 C3-C6 사이클로알킬을 함께 형성한다. 어떤 바람직한 실시 예에서, R2 및 R3은 이들이 붙는 탄소와 함께 사이클로팬틸을 함께 형성한다.
화학식 (I) 화합물의 어떤 바람직한 실시 예에서:
X는 CR4이고, 여기서 R4는 H, C1-C6 알킬 또는 할로 (halo)로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 CR5이고, 여기서 R5는 H, 할로 (halo), C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 (cycloalkyl), 선택적으로 할로-치환된 페닐(halo-substituted phenyl), 선택적으로 할로-치환된 벤질 (halo-substituted benzyl), 피리디닐 (pyridinyl), 피라졸 (pyrazole), 이미다졸 (imidazole), CH2OH, NR'R'', COR', C(O)OR', C(O)NR'R'', OR'로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R''은 C1-C6 알킬, 및 페닐, 벤질 (benzyl), 피리디닐 (pyridinyl), 피라졸 (pyrazole), 이미다졸 (imidazole)로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 CR7이고, 여기서 R7은 H, 할로 (halo), C1-C6 알킬 (alkyl), C2-C6 알켄 (alkene), C2-C6 알킨(alkyne), C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C8 헤테로아릴, CN, COORc, CONRcRd, NRcRd, NS(O)RcRd, S(O)(Rc)NRd, SORc, SO2Rc, 및 SRc로부터 선택되고, 여기서 Rc 및 Rd 는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C6 헤테로아릴, CN, COOH, 또는 COCH3, 또는 Rc 및 Rd 는 이들이 붙는 헤테로원자와 함께 선택적으로 치환된 C3-C7 헤테로사이클을 함께 형성하고;
M은 CH이고; 및 X, Y 및 Z를 포함하는 링은 방향족 (aromatic)이고, 및 A, D, E 및 G는 모두 없다.
어떤 바람직한 실시 예에서, Z는 CH이다.
어떤 바람직한 실시 예에서, R5는 F, OCH3 또는 메틸로 선택적으로 치환된 페닐 이다. 어떤 바람직한 실시 예에서, R5는 플루오로로 선택적으로 치환된 메틸이다. 어떤 바람직한 실시 예에서, R5는 CHF2 또는 CF3 이다.
여기서 제공된 화합물의 어떤 실시 예에서, 화합물은 화학식 (I)의 3차 알코올 위치 (tertiary alcohol position)에 카이랄(chiral)이다. 바람직한 실시 예에서, 화합물은 (R)-구조로 있다. 다른 한편의 바람직한 실시 예에서, 화합물은 (S)-구조로 있다.
어떤 바람직한 실시 예에서:
X는 CR4aR4b 이고, 여기서 R4a 및 R4b는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되고; 또는 여기서 R4a 및 R4b는 이들이 붙는 탄소를 포함하는 C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고
Y는 O이고,
Z는 CR7R8이고, 여기서 R7 및 R8은 H, 할로 (halo), 시아노 (cyano), 옥소(oxo), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 (alkyl), C2-C6 알켄 (alkene), C2-C6 알킨(alkyne), C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C8 헤테로아릴, CN, C(O)ORc, CONRcRd, NRcRd, NS(O)RcRd, S(O)(Rc)NRd, SORc, SO2Rc, 및 SRc로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C6 헤테로아릴, CN, COOH, 또는 COCH3, 또는 Rc 및 Rd 는 이들이 붙는 헤테로원자와 함께 선택적으로 치환된 C3-C7 헤테로사이클을 함께 형성하고; 또는 여기서 R7 및 R8는 이들이 붙는 탄소를 포함하여 C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
M은 CR13R14이고, 여기서 R13 및 R14는 H, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 여기서 R13 및 R14는 이들이 붙는 탄소와 함께 C3-C6 사이클로알킬 (cycloalkyl) 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
여기서 XYZM을 포함하는 링은 알리파틱 (aliphatic)이다.
어떤 바람직한 그러한 실시 예에서, X, Z 및 M은 CH2이고 및 Y는 O이다.
어떤 실시 예에서 하기로부터 선택된 화합물:
(R)-6-페닐-3-((1-(2-페닐피페라진-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언(((R)-6-Phenyl-3-((1-(2-phenylpiperazine-1-carbonyl)piperidin-4-yl)methyl)pyrimidin-4(3H)-one)))
(R)-6-페닐-3-((7-(2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]덱-9-엔-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언 (((R)-6-Phenyl-3-((7-(2-phenylpiperazine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]dec-9-en-10-yl)methyl)pyrimidin-4(3H)-one)))
(R,Z)-6-페닐-3-((7-(2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일리덴)메틸)피리미딘-4(3H)-언 (((R,Z)-6-phenyl-3-((7-(2-phenylpiperazine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-ylidene)methyl)pyrimidin-4(3H)-one)))
6-페닐-3-((7-((R)-4,4,4-트리프루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언 (((6-Phenyl-3-((7-((R)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutanoyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyrimidin-4(3H)-one)))
4-페닐-1-((7-((R)-4,4,4-트리프루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-2(1H)-언 (((4-Phenyl-1-((7-((R)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutanoyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyridin-2(1H)-one)))
(R)-4-페닐-1-((1-(2-페닐피페라진-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-2(1H)-언 (((R)-4-Phenyl-1-((1-(2-phenylpiperazine-1-carbonyl)piperidin-4-yl)methyl)pyridin-2(1H)-one)))
6-페닐-3-((7-((S)-4,4,4-트리프루오로-2-(메톡시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언 (((6-Phenyl-3-((7-((S)-4,4,4-trifluoro-2-(methoxymethyl)butanoyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyrimidin-4(3H)-one)))
6-페닐-3-((7-((S)-2-페닐피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언 (((6-Phenyl-3-((7-((S)-2-phenylpyrrolidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyrimidin-4(3H)-one)))
3-((1-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 (((3-((1-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)piperidin-4-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one)))
N-벤질-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복사마이드 (((N-Benzyl-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxamide)))
3-((7-((R)-2-(3,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6- 페닐피리미딘-4(3H)-언 (((3-((7-((R)-2-(3,5-Difluorophenyl)piperazine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one)))
3-((7-((3R,4R)-1-이미노-1-옥시도-4-페닐테트라하이드로-1H-1λ6-티오펜-3-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 (((3-((7-((3S,4S)-1-Imino-1-oxido-4-phenyltetrahydro-1H-1λ6-thiophene-3-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one)))
3-((7-((3S,4S)-1-이미노-1-옥시도-4- 페닐테트라하이드로-1H-1λ6-티오펜-3-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-yl)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 (((3-((7-((3R,4R)-1-Imino-1-oxido-4-phenyltetrahydro-1H-1λ6-thiophene-3-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one)))
6-페닐-3-(((S)-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언 (((6-Phenyl-3-(((S)-7-((R)-2-phenylpiperazine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyrimidin-4(3H)-one)))
6-페닐-3-(((R)-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언 ((((-Phenyl-3-(((R)-7-((R)-2-phenylpiperazine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
4-페닐-1-(((S)-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-언 (((4-Phenyl-1-(((S)-7-((R)-2-phenylpiperazine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyridin-2(1H)-one)))
4-페닐-1-(((R)-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-언 (((4-Phenyl-1-(((R)-7-((R)-2-phenylpiperazine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyridin-2(1H)-one)))
1-((1-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 (((1-((1-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)piperidin-4-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)))
3-((3,3-디메틸-1-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 (((3-((3,3-Dimethyl-1-((R)-2-phenylpiperazine-1-carbonyl)piperidin-4-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one)))
3-((1-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6- 페닐피리미딘-4(3H)-언 (((3-((1-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one)))
1-((3,3-디메틸-1-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 (((1-((3,3-Dimethyl-1-((R)-2-phenylpiperazine-1-carbonyl)piperidin-4-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)))
1-((1-((2S,4R)-4-아미노-2- 페닐피페리딘-1-카보닐)-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 (((1-((1-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)))
(R)-1-((1-(2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 (((R)-1-((1-(2-(2,5-Difluorophenyl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-4-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)))
1-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 (((1-(((R)-7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)))
1-(((S)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 (((1-(((S)-7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)))
3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((S)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((S)-7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
3-((7-((2S,4R)-4-아미노-2- 페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언 ((((-((7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-fluoroquinazolin-4(3H)-one)))
3-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(디플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-언 (((3-((7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(difluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one)))
3-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-사이클로프로필피리미딘-4(3H)-언 (((3-((7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-cyclopropylpyrimidin-4(3H)-one)))
3-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언 (((3-((7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyrimidin-4(3H)-one)))
1-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-언 (((1-((7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyrazin-2(1H)-one)))
3-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4(3H)-언 ((((-((7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-methylpyrimidin-4(3H)-one)))
2-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1(2H)-언 (((2-((7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-2,7-naphthyridin-1(2H)-one)))
3-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-언 (((3-((7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one)))
5-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-사이클로프로필-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-언 (((5-((7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-1-cyclopropyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one)))
3-((7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(1-methylcyclopropyl)pyrimidin-4(3H)-one
3-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(1-메틸사이클로프로필)피리미딘-4(3H)-언 (((3-((7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(1-methylcyclopropyl)pyrimidin-4(3H)-one)))
3-((7-((2S,4R)-4-아미노-2- 페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6,7-디플루오로퀸아졸린-4(3H)-언 (((3-((7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6,7-difluoroquinazolin-4(3H)-one)))
1-((7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-(difluoromethyl)pyridin-2(1H)-one
1-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2(1H)-언 (((1-((7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-(difluoromethyl)pyridin-2(1H)-one)))
1-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-메틸피리딘-2(1H)-언 (((1-((7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-methylpyridin-2(1H)-one)))
6-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-언 (((6-((7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one)))
4-((7-((2S,4R)-4-아미노-2- 페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)모르포린-3-언 (((4-((7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)morpholin-3-one)))
7-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7,8-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-6(5H)-언 (((7-((7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-7,8-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-6(5H)-one)))
1-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-언 (((1-((7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2(1H)-one)))
1-(((R)-7-((2S,4R)-4-하이드록시-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 (((1-(((R)-7-((2S,4R)-4-Hydroxy-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)))
1-(((R)-7-((2S,4R)-4-(에틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4- 페닐피리딘-2(1H)-언 (((1-(((R)-7-((2S,4R)-4-(Ethylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)))
1-(((R)-7-((2S,4R)-4-(디메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 (((1-(((R)-7-((2S,4R)-4-(Dimethylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)))
1-((1-((2S,4R)-4-(메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-4- 페닐피리딘-2(1H)-언 (((1-((1-((2S,4R)-4-(Methylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)piperidin-4-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)))
1-(((R)-7-((2S,4R)-4-(메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-4-(Methylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)))
3-((10-아미노-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 (((3-((10-Amino-7-((R)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutanoyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one)))
1-(((R)-7-((2S,4R)-4-((1,1-디옥시도티에탄-3-일)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-4-((1,1-Dioxidothietan-3-yl)amino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one))))
1-(((R)-7-((2S,4S)-4-((1,1- 디옥시도티에탄-3-일)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4S)-4-((1,1-Dioxidothietan-3-yl)amino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)))
1-(((R)-7-((2S,4R)-4-하이드록시-4-메틸-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 (((1-(((R)-7-((2S,4R)-4-Hydroxy-4-methyl-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)))
4-(2-메톡시페닐)-1-(((R)-7-((2S,4R)-4-(메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-언 (((4-(2-Methoxyphenyl)-1-(((R)-7-((2S,4R)-4-(methylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyridin-2(1H)-one)))
1-(((R)-7-((2S,4R)-4-(메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(o-톨일)피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-4-(Methylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-(o-tolyl)pyridin-2(1H)-one))))
4-(2-플루오로페닐)-1-(((R)-7-((2S,4R)-4-(메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-언 (((4-(2-Fluorophenyl)-1-(((R)-7-((2S,4R)-4-(methylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyridin-2(1H)-one)))
3-(((R)-7-((2S,4R)-4-(메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-(Methylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
3-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-10-플루오로-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 (((3-((7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-10-fluoro-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one
1-(((S)-10-메톡시-7-((2S,4R)-4-(메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((S)-10-Methoxy-7-((2S,4R)-4-(methylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one))))
1-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-메톡시페닐)피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-(2-methoxyphenyl)pyridin-2(1H)-one))))
1-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(o-톨일)피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-(o-tolyl)pyridin-2(1H)-one))))
1-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-(2-fluorophenyl)pyridin-2(1H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-4-(에틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-(Ethylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3-Fluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3-Fluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one))))
1-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-4-Amino-2-(3-fluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-Amino-2-(3-fluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
1-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-클로로피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-chloropyridin-2(1H)-one))))
1-(((R)-7-((2R,4R)-4-아미노-2-에틸피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2R,4R)-4-Amino-2-ethylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one))))
1-(((R)-1-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4- 페닐피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-1-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4S)-4-아미노-2-페닐피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4S)-4-Amino-2-phenylpyrrolidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((2,2-Difluoroethyl)amino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
1-(((R)-3,3-디메틸-1-((2S,4R)-4-(메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-3,3-Dimethyl-1-((2S,4R)-4-(methylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)piperidin-4-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one))))
1-(((S)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-10-메톡시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((S)-7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-10-methoxy-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)))
3-((1-((2S,4R)-2-(3-플루올페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 (((3-((1-((2S,4R)-2-(3-Fluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)piperidin-4-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one)))
3-((1-((2S,4R)-4-(에틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 (((3-((1-((2S,4R)-4-(Ethylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)piperidin-4-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one)))
메틸 (2S,4R)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-카복실레이트 (((Methyl (2S,4R)-1-((R)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidine-4-carboxylate)))
3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(o-톨일)피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(o-tolyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6- 페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-4-(사이클로프로필아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-(Cyclopropylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(2,4-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-Amino-2-(2,4-difluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(o-톨일)피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-Amino-2-(3-fluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(o-tolyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(o-톨일)피리미딘-4(3H)-언 (((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-Amino-2-(2,5-difluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(o-tolyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
4-클로로-1-(((R)-7-((2S,4R)-4-(메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-언 ((((4-Chloro-1-(((R)-7-((2S,4R)-4-(methylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyridin-2(1H)-one)))
3-(((R)-7-((2S,4R)-4-(메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(o-톨일)피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-(Methylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(o-tolyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
1-(((R)-7-((2S,4S,5R)-4-아미노-5-플루오로-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4S,5R)-4-Amino-5-fluoro-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one))))
1-(((R)-7-((2S,4S,5S)-4-아미노-5-플루오로-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4S,5S)-4-Amino-5-fluoro-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-Amino-2-(2,5-difluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
1-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-4-Amino-2-(2,5-difluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one))))
1-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-메톡시페닐)피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-4-Amino-2-(3-fluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-(2-methoxyphenyl)pyridin-2(1H)-one))))
1-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-메톡시페닐)피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-4-Amino-2-(2,5-difluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-(2-methoxyphenyl)pyridin-2(1H)-one)))
3-(((R)-7-((2S,4S)-4-(메틸아미노)-2-페닐피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4S)-4-(Methylamino)-2-phenylpyrrolidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one))))
N-((2S,4R)-1-((R)-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)아세트아마이드 ((((N-((2S,4R)-1-((R)-10-((2-Oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,4-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,4-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one))))
N-((2S,4R)-1-((R)-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)사이클로프로판카복스아마이드 (((N-((2S,4R)-1-((R)-10-((2-Oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)cyclopropanecarboxamide)))
6-(2-메톡시페닐)-3-(((R)-7-((2S,4R)-4-(메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언 (((6-(2-Methoxyphenyl)-3-(((R)-7-((2S,4R)-4-(methylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
1-((1-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 (((1-((1-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)piperidin-4-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4(3H)-one)))
3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-fluoroquinazolin-4(3H)-one))))
6-플루오로-3-(((R)-7-((2S,4R)-4-(메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸) 퀸아졸린-4(3H)-언 ((((6-Fluoro-3-(((R)-7-((2S,4R)-4-(methylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)quinazolin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3-Fluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3-Fluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(4-Fluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
메틸 ((2S,4R)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)글리시네이트 (((Methyl ((2S,4R)-1-((R)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)glycinate)))
소듐 ((2S,4R)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)글리시네이트 (((Sodium ((2S,4R)-1-((R)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)glycinate)))
3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(3,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6- 페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-Amino-2-(3,5-difluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
1-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(3,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-4-Amino-2-(3,5-difluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one))))
6-(2-플루오로페닐)-3-(((R)-7-((2S,4R)-4-(메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언 ((6-(2-Fluorophenyl)-3-(((R)-7-((2S,4R)-4-(methylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyrimidin-4(3H)-one))
6-(2-메톡시페닐)-3-(((R)-7-((2S,4R)-4-모르포리노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언 ((((6-(2-Methoxyphenyl)-3-(((R)-7-((2S,4R)-4-morpholino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
1-(((R)-7-((2S,4R)-4-((3-메틸옥세탄-3-일)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-4-((3-Methyloxetan-3-yl)amino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one))))
1-(((R)-7-((2S,4R)-4-((3-(플루오로메틸)옥세탄-3-일)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-4-((3-(Fluoromethyl)oxetan-3-yl)amino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one))))
1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-메톡시페닐)피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-(2-methoxyphenyl)pyridin-2(1H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(o-톨일)피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(o-tolyl)pyrimidin-4(3H)-one)))
3-(((R)-7-((R)-2-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((R)-2-(3-Fluorophenyl)piperazine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((R)-2-(2,5-Difluorophenyl)piperazine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,4-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-메톡시페닐)피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2-Fluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-(2-methoxyphenyl)pyridin-2(1H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(o-톨일)피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3-Fluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(o-tolyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(o-톨일)피리미딘-4(3H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(4-Fluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-(2-methoxyphenyl)pyridin-2(1H)-one))))
1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,5-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,5-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
4-클로로-1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-언 ((((4-Chloro-1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyridin-2(1H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,5-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-fluoroquinazolin-4(3H)-one))))
1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-메톡시페닐)피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,5-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-(2-methoxyphenyl)pyridin-2(1H)-one))))
1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-메톡시페닐)-5,6-디하이드로피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,4-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-(2-methoxyphenyl)-5,6-dihydropyridin-2(1H)-one))))
1-(((S)-7-((2S,4R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-메톡시페닐)-5,6-디하이드로피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((S)-7-((2S,4R)-2-(2,4-difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-(2-methoxyphenyl)-5,6-dihydropyridin-2(1H)-one))))
1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,4-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyrimidin-2(1H)-one))))
2-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리다진-3(2H)-언 ((((2-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,4-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyridazin-3(2H)-one))))
6-(디플루오로메틸)-3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언 ((((6-(Difluoromethyl)-3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,4-difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-메톡시페닐)피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,3-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-(2-methoxyphenyl)pyridin-2(1H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,3-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6- 페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,4-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((2,2-Difluoroethyl)amino)-2-(2,5-difluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-2- 페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((3,3-Difluorocyclobutyl)amino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(o-톨일)피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,3-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(o-tolyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(o-톨일)피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,4-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(o-tolyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,4-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(o-톨일)피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,4-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(o-tolyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,3-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(2-fluorophenyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘e-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,4-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(2-fluorophenyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,4-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(2-fluorophenyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘e-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,5-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(2-fluorophenyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
6-페닐-3-(((R)-7-((2S,4R)-2-페닐-4-((피리딘-2-일메틸)아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언 ((((6-Phenyl-3-(((R)-7-((2S,4R)-2-phenyl-4-((pyridin-2-ylmethyl)amino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(2-fluorophenyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(o-톨일)피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,5-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(o-tolyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-4-(((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-(((5-Fluoropyridin-2-yl)methyl)amino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,3-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
6-페닐-3-(((R)-7-((2S,4R)-2-페닐-4-(페닐아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언 ((((6-Phenyl-3-(((R)-7-((2S,4R)-2-phenyl-4-(phenylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((1-메틸사이클로프로필)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((1-Methylcyclopropyl)amino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(디플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((2,2-Difluoroethyl)amino)-2-(2,5-difluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(difluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,5-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-fluoroquinazolin-4(3H)-one))))
tert-부틸 ((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)글리시네이트 (((tert-Butyl ((2S,4R)-2-(2,5-difluorophenyl)-1-((R)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)piperidin-4-yl)glycinate)))
N-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)아세트아마이드 (((N-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-1-((R)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)piperidin-4-yl)acetamide)))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(에틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6- 페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-4-(ethylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((2,2-Difluoroethyl)amino)-2-(2,5-difluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-fluoroquinazolin-4(3H)-one))))
((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)글라이신 (((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-1-((R)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)piperidin-4-yl)glycine)))
4-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)모르포린-3-언 ((((4-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)morpholin-3-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(아이소프로필아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-4-(isopropylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((2-하이드록시에틸)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((2-Hydroxyethyl)amino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(에틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-4-(ethylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-fluoroquinazolin-4(3H)-one))))
6-사이클로프로필-3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언 ((((6-Cyclopropyl-3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
N-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로 페닐)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)사이클로프로판카복스아마이드 (((N-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-1-((R)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)piperidin-4-yl)cyclopropanecarboxamide)))
N-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)피콜린아마이드 (((N-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-1-((R)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)piperidin-4-yl)picolinamide)))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,3-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-fluoroquinazolin-4(3H)-one))))
6-플루오로-3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀸아졸린-4(3H)-언 ((((6-Fluoro-3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3-fluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)quinazolin-4(3H)-one))))
1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4- 페닐-5,6-디하이드로피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenyl-5,6-dihydropyridin-2(1H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-((피리미딘-2-일메틸)아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 (((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-4-((pyrimidin-2-ylmethyl)amino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one)))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-((피리미딘-4-일메틸)아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-4-((pyrimidin-4-ylmethyl)amino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
6-플루오로-3-(((R)-7-((2S,4R)-4-모르포리노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀸아졸린-4(3H)-언 하이드로클로라이드 ((((6-Fluoro-3-(((R)-7-((2S,4R)-4-morpholino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)quinazolin-4(3H)-one hydrochloride))))
N-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-((R)-10-((6-플루오로-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)아세트아마이드 (((N-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-1-((R)-10-((6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)piperidin-4-yl)acetamide)))
N-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-((R)-10-((6-플루오로-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일) 사이클로프로판카복스아마이드 (((N-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-1-((R)-10-((6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)piperidin-4-yl)cyclopropanecarboxamide)))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-fluoroquinazolin-4(3H)-one))))
(2S,4R)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-카복실릭 에시드 ((((2S,4R)-1-((R)-10-((6-Oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidine-4-carboxylic acid))))
(2S,4R)-N-메틸-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2- 페닐피페리딘-4-카복스아마이드 (((2S,4R)-N-Methyl-1-((R)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidine-4-carboxamide))))
(2S,4R)-N,N-디메틸-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4- 카복스아마이드 (((2S,4R)-N,N-Dimethyl-1-((R)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidine-4-carboxamide)))
1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-언 (((1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenyl-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-one)))
4-클로로-1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(에틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-언 ((((4-Chloro-1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-(ethylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyridin-2(1H)-one))))
1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로 페닐)-4-(에틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-4-(ethylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(3,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언 하이드로클로라이드 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-Amino-2-(3,5-difluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-fluoroquinazolin-4(3H)-one hydrochloride))))
6-사이클로프로필-3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-2-(2,5-디플루오로 페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언 ((((6-Cyclopropyl-3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((2,2-difluoroethyl)amino)-2-(2,5-difluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-2-(2,5-디플루오로 페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(디플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((3,3-Difluorocyclobutyl)amino)-2-(2,5-difluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(difluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one)))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언 하이드로클로라이드 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,5-Difluorophenyl)-4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-fluoroquinazolin-4(3H)-one hydrochloride))))
4-클로로-1-(((R)-7-((2S,4R)-4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-2-(2,5-디플루오로 페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-언 ((((4-Chloro-1-(((R)-7-((2S,4R)-4-((2,2-difluoroethyl)amino)-2-(2,5-difluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyridin-2(1H)-one))))
4-클로로-1-(((R)-7-((2S,4R)-4-((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-2-(2,5-디플루오로 페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-언 ((((4-Chloro-1-(((R)-7-((2S,4R)-4-((3,3-difluorocyclobutyl)amino)-2-(2,5-difluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyridin-2(1H)-one))))
3-(((S)-7-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-메톡시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((S)-7-((R)-2-(2,5-Difluorophenyl)piperazine-1-carbonyl)-10-methoxy-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,5R)-5-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,5R)-5-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2R,5S)-5-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2R,5S)-5-amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(이소프로필아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-4-(isopropylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-fluoroquinazolin-4(3H)-one))))
3-(((S)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(이소프로필아미노)피페리딘-1-카보닐)-10-메톡시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((S)-7-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-4-(isopropylamino)piperidine-1-carbonyl)-10-methoxy-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,4-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-fluoroquinazolin-4(3H)-one)))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-4-(이소프로필아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,5-Difluorophenyl)-4-(isopropylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-4-(((3-메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-(((3-Methylpyridin-2-yl)methyl)amino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-4-(((4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-(((4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)methyl)amino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3-플루오로페닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3-Fluorophenyl)-4-((2-methoxyethyl)amino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((2-플루오로에틸)아미노)-2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((2-Fluoroethyl)amino)-2-(3-fluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one)))
3-((2S,4R)-2-(3-플루오로페닐)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)옥사졸리딘-2-언 (((3-((2S,4R)-2-(3-Fluorophenyl)-1-((R)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)piperidin-4-yl)oxazolidin-2-one)))
6-클로로-3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀸아졸린-4(3H)-언 ((((6-Chloro-3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)quinazolin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀸아졸린-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)quinazolin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,5R)-5-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸모르포린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,5R)-5-(2,5-Difluorophenyl)-2-methylmorpholine-4-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-fluoroquinazolin-4(3H)-one))))
3-(((R)-7-((2S,5R)-5-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸모르포린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,5R)-5-(2,5-Difluorophenyl)-2-methylmorpholine-4-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))
또는 이들의 입체 이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
어떤 특정 실시 예에서, 서술된 대로 USP19, 바람직하게는 인간 USP19의 억제제인 화합물, 입체이성질체 (stereoisomer), 호변이성질체(tautomer), 수화물(hydrate), N-옥사이드 유도체 (N-oxide derivative) 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
USP19의 억제제 화합물은 WO2018/020242, WO2020/115500, WO2019/150119, 및 WO2020/115501, 에도 또한 공개되며, 이들 각각은 여기 참고 문헌으로 분명히 병합되어 있다. 화학식 (I) 에 따른 WO2018/020242, WO2020/115500, WO2019/150119, 및 WO2020/115501에 공개된 화합물의 유사체- 즉, 여기서 R0이 H, F, NH2, 또는 OCH3-이- 여기에 분명히 병합되었으며 및 전문가에 의해서 여기 및 WO2018/020242, WO2020/115500, WO2019/150119, 및 WO2020/115501 에서 제공된 합성 프로토콜에 따라 얻어질 수 있다.
본 발명의 두 번째 관점에서는 첫 번째 관점의 어느 실시 예에 따른 화합물, 또는 이들의 입체이성질체 (stereoisomer), 호변이성질체 (tautomer), 수화물 (hydrate), N-옥사이드 유도체 (N-oxide derivative) 또는 약학적으로 허용가능 한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물은 이들의 특별한 용도 및 목적에 따라, 예를 들어, 부형제(excipient), 결합제 (binding agent), 윤활제 (lubricant), 붕해제 (disintegrating agent), 코팅 재료 (coating material), 유화제 (emulsifier), 현탁제 (suspending agent), 용매 (solvent), 안정제 (stabilizer), 흡수 강화제 (absorption enhancer) 및/또는 연고 베이스 (ointment base)를 섞어서 조제될 수 있다. 조성물은 구강, 주사가능한, 직장, 또는 국소 투여에 적합 수 있다.
적절한 약제학적으로 허용가능 한 부형제는 이 분야 기술 전문가에게는 알려졌으며, 예를 들어: 지방 (fats), 물, 생리 식염수, 알코올 (예를 들어, 에탄올), 글리세롤 (glycerol), 폴리올즈 (polyols), 글루코오즈 수용액(aqueous glucose solution), 확장제 (extending agent), 붕해제 (disintegrating agent), 결합제 (binder), 윤활제 (lubricant), 습윤제 (wetting agent), 안정제 (stabilizer), 유화제 (emulsifier), 분산제 (dispersant), 방부제 (preservative), 감미제 (sweetener), 색조제 (colorant), 조미제 (seasoning agent) 또는 방향제 ( aromatizer), 농축제 (concentrating agent), 희석제 (diluent), 완충제 (buffer substance), 용매 또는 용해제 (solvent or solubilizing agent), 저장 효과를 달성하는 화학약품 (chemical for achieving storage effect), 삼투압을 조정하는 염(salt for modifying osmotic pressure), 코팅제 또는 항산화제, 락토오즈 (lactose) 또는 글루코오즈 ( glucose)와 같은 삭카라이드 (saccharide); 옥수수 밀, 쌀과 같은 전분; 스테아릭 에시드 (stearic acid)와 같은 지방산; 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트(magnesium metasilicate aluminate) 또는 무수 칼슘 포스페이트 (anhydrous calcium phosphate)와 같은 무기염; 폴리비닐피롤리돈 (polyvinylpyrrolidone) 또는 폴리알킬렌 글라이콜 (polyalkylene glycol)과 같은 합성 폴리머 (synthetic polymers); 스테아릴 알콜 (stearyl alcohol) 또는 벤질 알콜 (benzyl alcohol)과 같은 알콜; 메틸셀루로오즈 (methylcellulose), 카복시메틸셀루로오즈 (carboxymethylcellulose), 에틸셀루로오즈 (ethylcellulose) 또는 하이드록시프로필메틸셀루로오즈 (hydroxypropylmethylcellulose)와 같은 합성 셀루로오즈 유도체 (synthetic cellulose derivatives) ; 및 젤라틴, 탈크 (talc), 식물 오일 (plant oil) 및 검 아라빅 (gum arabic)과 같은 전통적으로 사용되는 다른 첨가제들이다.
예를 들어, 약제학적 조성물은 타블렛 형태, 코팅된 타블렛, 경질 (hard) 및 연질 (soft) 젤라틴 캡슐 (gelatine capsules), 용액, 유화액, 또는 현탁액과 같은 형태로서 경구로 투여될 수 있다. 투여는 예를 들어 좌제를 사용하여, 직장으로 (rectally), 예를 들어 연고, 크림, 젤 또는 용액을 사용하여 국소적으로 또는 피부를 통해서, 또는 예를 들어, 주사가능 한 용액을 사용하여 비 경구적으로 또한 수행될 수 있다.
타블렛, 코팅된 타블렛 또는 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 섞일 수 있다. 적절한 부형제의 실시 예시에는 락토오즈, 마이즈 전분(mize starch) 또는 이의 유도체, 탈크 (talc) 또는 스테아릭 에시드 (stearic acid) 또는 이의 염이 포함된다. 연질 젤라틴 캡슐과 사용하는데 적절한 부형제는, 예를 들어, 식물성 오일 (vegetable oils), 왁스, 지방 (fat) 및 반-고체 또는 액체 폴리오즈 (polyols)가 포함된다.
용액 및 시럽 제조를 위해, 부형제, 예를 들어, 물, 폴리올즈 (polyols), 삭카로즈 (saccharose), 전화당 (invert sugar) 및 글루코오즈가 포함된다.
주사 가능한 용액을 위하여, 부형제는, 예를 들어, 물, 알콜, 폴리올즈, 글리세린 및 식물성 오일을 포함한다.
좌약 및 국소 및 피부를 통한 적용을 위해, 부형제는, 예를 들어, 자연 오일 또는 경화유 (hardened oils), 왁스, 지방 (fat) 및 반-고체 또는 액체 폴리올즈를 포함한다
약제학적 조성물은 또한 방부제, 용해제 (solublizing agents), 안정제 (stabilizing agents), 습윤제 (wetting agents), 유화제 (emulsifiers), 감미제(sweeteners), 착색제 (colorants), 착취제 (odorants), 버퍼 (buffers), 코팅제 및/또는 항산화제 (coating agents and/or antioxidants)를 함유 할수 있다.
복합 치료 (combination therapies)를 위해, 두 번째 약물은 본 발명의 약학적 조성물에 함께 제공되거나, 또는 별도로 제공 될 수 있다.
그러므로, 경구 투여를 위한 약제학적 제제는, 예를 들어, 과립, 타블렛, 당-코팅된 타블렛, 캡슐, 환 (pill), 현탁액 또는 유화액이 될 수 있다. 비 경구적 주사, 예를 들어, 정맥으로, 근육 내로, 또는 피하로 사용을 위하여, 예를 들어, 용액을 등장액으로 만들기 위하여 염 및/또는 글루코오즈를 포함하는 다른 물질을 함유할 수 있는 멸균된 수용액이 제공될 수 있다. 항암제는 또한 좌약 또는 질 좌약의 형태로 투여될 수 있거나, 또는 로션, 용액, 크림, 연고 또는 더스딩 파우더 (dusting powder)의 형태로 국소적으로 적용될 수 있다.
추가의 관점에서 본 발명은, 이들의 입체이성질체 (stereoisomer), 호변이성질체 (tautomer), 수화물 (hydrate), N-옥사이드 유도체 (N-oxide derivative) 또는 약제학적으로 허용가능 한 염을 포함하는, 첫 번째 관점에 따른 화합물을, 치료에 사용하는 것을 제공한다.
추가의 관점에서 본 발명은 두 번째 관점에 따른 약제학적 조성물을 치료에 사용하는 것을 제공한다.
추가의 관점에서 본 발명은 첫 번째 관점의 어느 실시 예에 따른 화합물, 또는 이들의 입체이성질체 (stereoisomer), 호변이성질체 (tautomer), 수화물 (hydrate), N-옥사이드 유도체 (N-oxide derivative) 또는 약제학적으로 허용가능 한 염을 암을 치료 및/또는 예방 위하여 사용하는 것을 제공한다.
추가의 관점에서 본 발명은 두 번째 관점에 따른 약제학적 조성물을 암의 치료 및/예방에 사용하는 것을 제공한다.
추가의 관점에서 본 발명은 본 발명의 첫 번째 관점의 어느 실시 예에 따른, 이의 입체이성질체 (stereoisomer), 호변이성질체 (tautomer), 수화물 (hydrate), N-옥사이드 유도체 (N-oxide derivative) 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 포함하는 화합물, 또는 본 발명의 두 번째 관점의 실시 예에 따른 약제학적 조성물을 개체에의 투여를 포함하는 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
추가의 관점에서 본 발명은, 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약품 제조에 있어서 첫 번째 관점에 따른 어느 실시 예에 따라, 이의 입체이성질체 (stereoisomer), 호변이성질체 (tautomer), 수화물 (hydrate), N-옥사이드 유도체 (N-oxide derivative) 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 포함하는, 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물 또는 조성물로 치료되기에 적합한 암 또는 신생 종양 (neoplastic) 컨디션에는, 예를 들어: 전립선암, 대장암, 유방암, 폐암, 신장암, CNS암 (예를 들어, 신경아세포종 (neuroblastomas), 신경교아세포종 (glioblastomas), 골육종 (osteosarcoma), 혈액학적 악성종앙(haematological malignancies) ((예를 들어, 백혈병 (leukemia), 다발성 골수종(multiple myeloma) 및 외투 세포 림프종 (mantle cell lymphoma))이 포함 된다. 어떤 바람직한 실시 예에서 암은 p53 조절장애와 연관된다. 어떤 바람직한 실시 예에서, 암은 혈액학적 악성종양(haematological malignancies) (예를 들어, 외투 세포 림프종, 다발성 골수종) 전립선암, 신경아세포종, 또는 신경교아세포종으로부터 선택된다. 어떤 바람직한 실시 예에서, 암은 신경아세포종 (neuroblastomas) 또는 유방암이다.
강력한 USP19 억제제 화합물은 생체 내에서 지방 축적을 효율적으로 감소시키는 것을 여기서 보여 준다. 유전자 적출(Gene knockout) 연구에서는 USP19과 지방 축적 (fat accumulation)사이의 가능한 연관성을 서술하고 있다 (Coyne et al., Diabetologia (2019), 62, 136-146, 여기서 참고문헌에 병합되어 있다). 그러나 이 연구에서 보여준 효과는 변경된 분화적 또는 기초 생리적 과정과 같은 녹아웃 연구에 내재하는 가능한 교란 변수 (confounding factors) 와 함께 간주 될 필요가 있다. 이 이유 때문에, 효소의 급성적 또는 만성적 약리학적 억제는 유전적 절제와 비슷한 생리학적 결과를 항상 가져오는 것은 아니다.
여기서 제공되는 데이터는 USP19 의 약리학적 억제는 야생-형 배경에서 지방의 축적을 감소시킬 수 있음을 보여준다. 종합하면, 시험관 내 및 생체 내 데이터는 USP 19 활성을 강력하게 억제하는 화합물은 비만을 효과적으로 치료할 수 있음을 보여준다.
추가의 관점에서, 첫 번째 관점에 따른 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체 (tautomer), 입체이성질체 (stereoisomer) 또는 N-옥사이드 유도체 (N-oxide derivative)를, 비만을 치료하는 방법에 사용하는 용도를 제공한다.
추가의 관점에서, 두 번째 관점에 따른 약제학적 조성물을 비만을 치료하는 방법에 사용는 용도를 제공한다.
또한 본 발명에 따라 제공되는 것은 비만을 치료하는 방법이고 첫 번째 관점에 따른 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체 (tautomer), 입체이성질체 (stereoisomer) 또는 N-옥사이드 유도체 (N-oxide derivative)의 효과적인 양, 또는 두 번째 관점에 따른 약학적 조성물의 효과적인 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
여기서 제공되는 강력한 USP19 억제제 화합물은 인슐린 저항성을 효율적으로 치료할 수 있다는 것을 추가로 여기서 보여 준다. 유전자 적출(Gene knockout) 연구에서는 USP19과 인슐린 민감성 사이의 연관성을 서술하고 있다(Coyne et al, supra). 코인 등은 (Coyne et al.) USP19 척출 생쥐 (knockout mice)에서 인슐린 민감성의 개선을 서술하고 있다, 그러나, 주목된 대로, 이 효과가 야생형 개체에서 USP19의 약리적인 억제로 해석된다고 가정할 수는 없다.
여기서 제공된 데이터는 USP19의 약리학적 억제는 인슐린 저항성 (예를 들어 제2형 당뇨병)을 효과적으로 치료할 수 있다는 것을 보여준다.
추가의 관점에서, 본 발명의 첫 번째 관점과 관련되어 정의된 대로의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체 (tautomer), 입체이성질체 (stereoisomer) 또는 N-옥사이드 유도체 (N-oxide derivative)를 인슐린 저항성을 치료하는 방법에 사용하는 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 관점에서 본 발명의 첫 번째 관점과 관련되어 정의된 대로의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체 (tautomer), 입체이성질체 (stereoisomer) 또는 N-옥사이드 유도체 (N-oxide derivative)를 제2형 당뇨병을 치료하는 방법에 사용하는 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 관점에서 두 번째 관점에 따른 약제학적 조성물을 인슐린 저항성을 치료하는 방법에 사용하는 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 관점에서 두 번째 관점에 따른 약제학적 조성물을 제2형 당뇨병을 치료하는 방법에 사용하는 용도가 제공된다.
또한 본 발명에 따라서 제공되는 것은 인슐린 저항성을 치료하는 방법으로서 필요로 하는 개체에게 효과적인 양의 본 발명의 첫 번째 관점과 관련되어 정의된 대로의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체 (tautomer), 입체이성질체 (stereoisomer) 또는 N-옥사이드 유도체 (N-oxide derivative)를 투여하거나, 또는 본 발명의 첫 번째 관점과 관련되어 정의된 대로의 화합물, 약학적으로 허용가능 한 염, 호변이성질체 (tautomer), 입체이성질체 (stereoisomer) 또는 N-옥사이드 유도체 (N-oxide derivative)를 포함하는 효과적인 양의 약제학적 조성물의 투여가 포함된다.
또한 본 발명에 따라서 제공되는 것은 제2형 당뇨병을 치료하는 방법으로서 필요로하는 개체에게 효과적인 양의 본 발명의 첫 번째 관점과 관련되어 정의된 대로의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체 (tautomer), 입체이성질체 (stereoisomer) 또는 N-옥사이드 유도체 (N-oxide derivative)를 투여하거나, 또는 본 발명의 첫 번째 관점과 관련되어 정의된 대로의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체 (tautomer), 입체이성질체 (stereoisomer) 또는 N-옥사이드 유도체 (N-oxide derivative)를 포함하는 약학적 조성물의 효과적인 양의 투여가 포함된다.
수반되는 실시 예시에서는 여기서 제공된 화합물들은 강력한 USP19 억제제이며 및 강력한 USP19 억제적 화합물은 생체 질병 모델에서 근육 손실을 효과적으로 치료함을 보여준다. 종합하면, 시험관 내 (in vitro) 및 생체 내(in vivo ) 데이터는 USP19 활성을 강력하게 억제하는 화합물들은 근육 위축을 효과적으로 치료할 수 있음을 보여준다.
추가의 관점에서 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체 (tautomer), 입체이성질체 (stereoisomer) 또는 N-옥사이드 유도체 (N-oxide derivative)를 포함하는, 본 발명의 첫 번째 관점과 관련되어 정의된 대로의 화합물을 근위축증을 치료하는 방법에 사용하는 것을 제공한다.
추가의 관점에서 본 발명은 첫 번째 관점과 관련되어 정의된 대로의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체 (tautomer), 입체이성질체 (stereoisomer) 또는 N-옥사이드 유도체 (N-oxide derivative)를, 카켁시아 (cachexia) 또는 근감소증 (sarcopenia)을 치료하는 방법에 사용하는 것을 제공한다.
본 발명의 추가의 관점에서, 두 번째 관점에 따른 약학적 조성물을 근위축증을 치료하는 방법에 사용하는 것을 제공된다.
본 발명의 추가의 관점에서, 두 번째 관점에 따른 약학적 조성물을 카켁시아 (cachexia) 또는 근감소증 (sarcopenia)을 치료하는 방법에 사용하는 것을 제공한다.
또한 본 발명에 따라서 제공되는 것은 근위축증을 치료하는 방법으로서 필요로하는 개체에게 효과적인 양의 본 발명의 첫 번째 관점과 관련되어 정의된 대로의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체 (tautomer), 입체이성질체 (stereoisomer) 또는 N-옥사이드 유도체 (N-oxide derivative)를 투여하거나, 또는 본 발명의 첫 번째 관점과 관련되어 정의된 대로의 화합물, 약학적으로 허용 가능 한 염, 호변이성질체 (tautomer), 입체이성질체 (stereoisomer) 또는 N-옥사이드 유도체 (N-oxide derivative)를 포함하는 약학적 조성물의 효과적인 양의 투여가 포함된다.
또한 본 발명에 따라서 제공되는 것은 카켁시아 (cachexia) 또는 근감소증 (sarcopenia)을 치료하는 방법으로서 필요로하는 개체에게 효과적인 양의 본 발명의 첫 번째 관점과 관련되어 정의된 대로의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체 (tautomer), 입체이성질체 (stereoisomer) 또는 N-옥사이드 유도체 (N-oxide derivative)를 투여하거나, 또는 본 발명의 첫 번째 관점과 관련되어 정의된 대로의 화합물, 약학적으로 허용가능 한 염, 호변이성질체 (tautomer), 입체이성질체 (stereoisomer) 또는 N-옥사이드 유도체 (N-oxide derivative)를 포함하는 약학적 조성물의 효과적인 양의 투여가 포함된다.
근위축증, 카켁시아 (cachexia) 또는 근감소증은 HIV 감염/AIDS, 심부전 (heart failure), 류머티스성 관절염 (rheumatoid arthritis), 만성 폐쇄성 폐질환 (chronic obstructive pulmonary disease) (COPD), 낭포성 섬유증 (cystic fibrosis), 다발성 경화증 (multiple sclerosis), 운동 뉴런증 (motor neuron disease) (MND), 파킨손 씨 병 (Parkinson's disease), 치매 (dementia), 또는 암과 연관되거나 또는 이들에 의해서 유도될 수 있다.
추가의 관점에서, 본 발명은 첫 번째 또는 두 번째 관점의 어느 실시 예에 따른 화합물 또는 조성물을 파킨손 씨 병의 치료 및/또는 예방에 사용하는 것을 제공한다. 추가의 관점에서, 본 발명은 효과적인 양의 본 발명에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체 (tautomer), 입체이성질체 (stereoisomer) 또는 N-옥사이드 유도체 (N-oxide derivative), 또는 약제학적 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하여 파킨손 씨 병 (Parkinson's Disease) 을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 추가의 관점에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 이의 약학제적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체 (tautomer), 입체이성질체 (stereoisomer) 또는 N-옥사이드 유도체 (N-oxide derivative)를 파킨손 씨 병 치료를 위한 의약품 제조에 사용하는 것을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 단일치료 (monotherapy) 및/또는 병행 요법 (combination modality)에 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물과 그러한 병행 요법에 사용되는 데 적절한 제제에는 하나 또는 그 이상의 항-암제, 항-염증제, 면역-조절제 (immuno-modulatory agents), 예를 들어, 면역-억제제 (immuno-suppressive agents), 신경제제 (neurological agents), 항-당뇨제제(anti-diabetic agents), 항-비이러스제, 항생제 및/또는 방사선 치료가 포함된다.
본 발명의 화합물과 병행하여 사용되는 제제들은 본 발명의 화합물이 타겟하는 생물학적 경로와 같거나 또는 비슷한 경로를 타겟할 수 있거나 또는 다른 또는 관련없는 경로에 작용할 수 있다.
치료될 질병에 따라, 다양한 병행 파트너들이 본 발명의 화합물과 동시 투여될 수 있다. 두 번째 활성 성분에는, 이것에만 국한하지 않으나: 사이클로포스파마이드 (cyclophosphamide), 이포스파마이드 (ifosfamide), 티오테파 (thiotepa), 멜파란 (melphalan), 클로로에틸니트로조우레아 (chloroethylnitrosourea) 및 벤다무스탄 (bendamustine)을 포함하는 알킬레이팅 제제 (alkylating agents); 시스플라틴 (cisplatin), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 카보플라틴 (carboplatin) 및 사트라플라틴 (satraplatin)을 포함하는 플라티눔 유도체 (platinum derivatives); 빈카 알카로이드 (vinca alkaloids) ((빈크리스틴 (vincristine), 빈오랠빈 (vinorelbine) 및 빈블라스틴 (vinblastine)), 탁산(taxanes) ((파클리탁셀 (paclitaxel), 도세탁셀 (docetaxel)), 에포틸론 (epothilones) 및 오로라 (aurora) 및 폴로 키나제 (polo kinases)를 포함하는 유사분열 키나제 (mitotic kinases) 억제제를 포함하는 항유사분열 제제 (antimitotic agents);안트라사이클린 (anthracyclines), 에피포도필로톡신 (epipodophyllotoxins), 캠토태신 (camptothecin) 및 캠토태신 유사체 (analogues of camptothecin)를 포함하는 토포아이소머라제 억제제(topoisomerase inhibitors); 5-플루오로우라실 (5-fluorouracil), 카패시타빈 (capecitabine), 시타라빈 (cytarabine), 겜시타빈 (gemcitabine), 6-머르캅토퓨린 (6-mercaptopurine), 6-티오구아닌 (6-thioguanine), 풀루다라빈 (fludarabine), 메토트랙세이트( methotrexate) 및 프리메트랙스드 (premetrexed)를 포함하는 항대사제 (antimetabolites); 이마티닙 (imatinib), 게피티닙 (gefitinib), 소라훼닙 (sorafenib), 수니티닙 (sunitinib), 에르로티닙 (erlotinib), 다사티닙 (dasatinib), 및 라파티닙 (lapatinib)을 포함하는 단백질 키나제 (protein kinase) 억제제; 보르테조밉 (bortezomib)을 포함하는 프로테오좀 (proteosome) 억제제; 발프로에이트 (valproate) 및 SAHA를 포함하는 히스톤 디아세틸라제 억제제 (histone deacetylase inhibitors); 베바시쮸맵 (bevacizumab)을 포함하는 항혈관형성 약물 (antiangiogenic drugs); 트라스투쮸맵 (trastuzumab), 리툭시맵 (rituximab), 아램투쮸맵 (alemtuzumab), 토시투모맵 (tositumomab), 세툭시맵 (cetuximab), 파니투무맵 (panitumumab)을 포함하는 단일클론 항체 (monoclonal antibodies); 겜투쮸맵 오조가미신 (Gemtuzumab ozogamicin), 이브리투모맵 티유세탄 (Ibritumomab tiuxetan)을 포함하는 마이오클로날 항체 접합체 (conjugates of myoclonal antibodies); 항에스트로겐 (antiestrogens) ((타목시팬(tamoxifen), 랄록시휀(raloxifen), 아나스트라졸 (anastrazole), 레트로졸 (letrozole), 엑사메스탄 (examestane)) 항안드로젠 (antiandrogens) ((풀루타마이드 (Flutamide), 빅루타마이드 (Biclutamide)) 및 루테나이징 홀몬 유사체 (Luteinisng Hormone Analogues) 또는 길항제를 포함하는 홀몬 치료 (hormonal therapies)를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 용도에 관련하여 본 발명의 관점에 관하여, 화합물은 필요로 하는 개체에게 "효과적인 양 (effective amount)"이 투여될 수 있다. 효과적인 양 (effective amount)"이라는 용어는 단일 또는 복수 용량으로 개체에게 투여했을 때, 질병의 치료에 있어서 치료 효과를 제공하는 화합물의 양 또는 용량을 의미한다. 본 발명에 따른 화합물의 치료적으로 효과 있는 양은 단일 용량당 약 0.1 mg/kg에서 약 20mg/kg의 범위의 양을 포함할 수 있다. 어느 개별 환자를 위한 치료적으로 효과적인 양은 건강관리 전문가에 의해 전문가들에게 이해되는 방법에 의해 결정될 수 있다. 어느 주어진 시점에서 투여되는 화합물의 양은, 단독으로 적용되거나 또는 어느 다른 치료제와 병합되든, 치료 기간 동안에 화합물의 최적의 양이 투여되도록 다양해 질 수 있다. 본 발명에 따른 화합물, 또는 그러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 다른 항암제와 조합하여, 병행 치료로서 투여하는 것이 또한 고려된다.
병행 치료를 위해, 두 번째 약물은 본 발명과 함께 약학적 조성물로서 제공되거나 또는 별도로 제공될 수 있다.
투여 경로 (Routes of administration)
어떤 바람직한 실시 예에서, 본 발명에 따른 치료는 치료적 제제 (즉, 본 발명에 따라 사용되는 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 N-옥사이드 유도체, 또는 약제학적 조성물) 를 비 경구적으로 투여하는 것을 포함한다.
어떤 바람직한 실시 예에서, 치료적 제제는 경구로 투여된다.
어떤 바람직한 실시 예에서, 치료적 제제는 정맥 내로 투여된다. 어떤 바람직한 실시 예에서, 치료적 제제는 복강 내로 투여된다. 어떤 바람직한 실시 예에서, 치료적 제제는 피하로 투여된다.
용법 (Dosage regimen)
본 발명의 어떤 바람직한 실시 예에서, 치료는 치료적 제제 (즉, 본 발명에 따라 사용되는 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 N-옥사이드 유도체, 또는 약제학적 조성물)를 10 내지 150mg/kg의 범위 내의 용량에서 투여하는 것을 포함한다. 그러한 실시 예에서, 용량은 단일 투여당 개체에서 투여되는 활성 성분의 양을 의미한다.
어떤 바람직한 실시 예에서, 치료는 치료적 제제를 25 내지 125mg/kg의 범위 내의 용량에서 투여하는 것을 포함한다. 어떤 바람직한 실시 예에서, 치료는 치료적 제제를 50 내지 100 mg/kg의 범위 내의 용량에서 투여하는 것을 포함한다.
어떤 바람직한 실시 예에서, 이 방법은 치료적 제제를 75mg/kg의 용량으로 투여하는 것을 포함한다.
어떤 바람직한 실시 예에서, 치료는 치료적 제제 (즉, 본 발명에 따라 사용되는 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 N-옥사이드 유도체, 또는 약제학적 조성물) 를 매일 1, 2, 3 또는 4번 투여하는 것을 포함한다. 어떤 바람직한 실시 예에서, 치료적 제제 매일 한 번 또는 두 번, 가장 바람직하게는 매일 두 번 투여된다.
어떤 바람직한 실시 예에서, 치료적 제제는 매일 용량으로 10 내지300 mg/kg의 범위 내에서 투여된다. 즉, 하루에 개체에게 투여되는 활성 제제의 총량은 10-300 mg/kg의 범위이다. 그러한 실시 예에서, 치료적 제제는 여기서 서술된 대로, 총 하루 용량이 제시된 범위 내에 있다면, 하루에 한 번 또는 여러 번 투여될 수 있다.
어떤 바람직한 실시 예에서, 치료적 제제는 매일 용량으로 50 내지 250mg/kg의 범위 내에서 투여된다. 어떤 바람직한 실시 예에서, 치료적 제제는 매일 용량으로 75 내지 250mg/kg의 범위 내에서 투여된다. 어떤 바람직한 실시 예에서, 치료적 제제는 매일 용량으로 100 내지 200mg/kg의 범위 내에서 투여된다. 어떤 바람직한 실시 예에서, 치료적 제제는 매일 용량 150mg/kg 로 투여된다.
어떤 바람직한 실시 예에서, 치료적 제제(예를 들어 여기서 제공된 대로의 화합물)는 75 mg/kg 용량으로 하루에 두 번 투여된다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 용도에 관련된 본 발명의 관점에 관련하여, 바람직한 실시 예에서 치료될 개체는 인간이다.
본 공개의 요소들 또는 이들의 바람직한 실시 예(들)를 소개할 때, 관사 a", "an", "the" 및 "said"는 요소들이 하나 또는 그 이상이 있음을 의미함을 의도한다. "포함하는 (comprising)", "포함하는 (including)" 및 "가지는 (having)"은 포함적임을 의도하며 및 목록화된 요소들 이외에 다른 추가의 요소들이 있을 수 있음을 의미한다.
선행 상세한 서술은 설명 및 보여주는 방식을 제공한 것이며, 및 수반되는 청구항의 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 여기서 보여준 현재의 바람직한 실시 예에서의 많은 변화가 있음은 이 분야 기술의 통상 전문가에게는 분명할 것이며, 및 수반되는 청구항 및 이들과 동등한 것의 범위 내에 있음이 명백할 것이다.
실시 예시 (Examples)
본 발명은 이제 몇 가지 실시 예시와 관련하여 서술될 것이다.
하기에 제시된 실시 예시들은 이어지는 서술되는 방법에 따라 합성되었다. IC50 값은 하기에 제시된 대로 결정되었으며 및 하기의 표에 표시되었다.
표 3. 예시된 화합물에 의한 USP19 억제. USP19 억제 활성은 다음과 같이 분류된다
USP19 활성은 이소펩티드 (isopeptide) 유비퀴틴-Lys-TAMRA (Ubiquitin-Lys-TAMRA) 기질 ((AUB-101 (Almac Sciences Scotland Limited), 또는 U-558 (Boston Biochem) 중 하나, 이 둘 다 같은 결과를 보여준다))을 사용하여 형광 분광 (fluorescence polarisation)(FP) 균질 에세이(homogeneous assay)로 결정되었다. 전장 USP19은 보스톤 바이오캠 (Boston Biochem) (E-576) 로부터 구입하였다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 다른 시약들은 시그마 (Sigma)로부터 구입되었다. 효소적 반응은 검은색 평편한 바닥의 폴리스타일렌 384-웰 플레이트 (black flat bottom polystyrene 384-well)(Nunc)에서 총 30 μL 부피로 수행되었다. USP19 (2.5 nM, 10 μL)는 억제제 (10 μL)가 있거나 또는 없는 에세이 버퍼 (assay buffer) ((50 mM HEPES (pH 7.4), 150 mM NaCl, 5 mM DTT, 0.05% BSA (w/v), 0.05% CHAPS))에서 배양되었다. 억제제는 저장 포드 시스템 (Storage Pod System)을 사용하여 10 mM DMSO 스톡 (stock)으로 불활성인 환경 (낮은 습도, 어둡고, 저산소, 실온)에 저장되었으며 및 시리즈 희석 (serial dilutions)은 에세이 바로 전에 버퍼에서 제조되었다 (200 μM 에서 2 pM로, 8-18 데이터 포인트 커브). 실온에서 30분 동안 배양 후에, 효소 반응은 Ub 기질 ((500 nM, 10 μL)을 분주하여 시작시켰다. FP는 시너지 4 플레이트 리더 (Synergy 4 plate reader) (BioTek)를 사용하여 530nm에서 자극시키고 및 575nm에서 평행 및 수직 광 (light)을 측정하여 매 15분마다 90분에 걸쳐 (에세이의 직선상 범위 내) 측정되었다. FP 시그날은 이어서 화합물이 없는 대조군에 대비하여 정상화시켰다 (normalized). 데이터는 플럿 되고 및 적응시켰으며, 및 50% 억제 결과를 내는 농도 (IC50)를 그래프패드 (GraphPad (Prism)를 사용하여 비-선상 회귀 커브 적응 모델 (non-linear regression curve fitting model)을 사용하여 계산되었다. 본 발명의 억제제에 대한 IC50 값은 표 1 및 3에 편집되어 있으며 및 적어도 두 번의 중복 실험의 평균 값을 나타낸다.
웨스턴 블럿팅을 사용한 세포 타겟 결합 (Cellular target engagement using western blotting)
유방암 (breast cancer) 세포주, 신경아세포종 (neuroblastoma) 세포주 및 생쥐 골격근 (mouse skeletal muscle) 세포주로부터의 세포가 USP19 억제제 화합물 (ADC-141) 로 2시간 동안 처치되었으며, 용해되었고 (용해 버퍼: 50mM Tris pH 7.4; 150mM NaCl; 5mM MgCl2; 0.5mM EDTA; 0.5% NP40; 10% Glycerol; 2mM DTT) 및 유비퀴틴-프로파글리아민(Ubiquitin-propargylamine) (Ub-PA; UbiQ) 또는 유비퀴틴-비닐 메틸 에스터 (Ubiquitin-vinyl methyl ester) (Ub-VME; Almac Sciences Scotland Limited) 가 그 후 첨가되었다. 샘플들은 USP19 대해 웨스턴 블럿팅 (western blotting) 에 의해 분석되었다 ((EC50가 밀도측정기(densitometry)에 의해 결정되었다)).
각 세포주에서, USP19 억제제 화합물은 좋은 세포 투과성을 보였으며 및 낮은 나노몰 (nanomolar) EC50를 보였다. 각 세포주에 대한 결과는 도 4에서 보여준다.
HTRF 에세이를 사용한 세포 타겟 결합 (Cellular target engagement using HTRF assay)
USP19 세포 타겟 결합은 HA-테그된 유비퀴틴 비닐 펜티닐 설폰((ubiquitin vinyl pentynyl sulfone) (VPS) 프로브 (UbiQ-193, UbiQ Bio) 및 USP19-Flag 과발현 구조체 (overexpression construct)를 사용하여 균일 시간 해결 형광 (homogenous time resolved fluorescence) (HTRF) 에세이에서 결정되었다. 억제제는 저장 포드 시스템 (Storage Pod® System) (Roylan Developments)을 사용하여 10 mM DMSO 스톡 (stock)으로 불활성인 환경 (낮은 습도, 어둡고, 저산소, 실온)에 저장되었다. USP19-Flag 형질 감염된 세포는 시리즈로 희석된 화합물로 11포인트 용량 반응 커브(50 μM 에서 0.01 nM까지)에서 2시간 동안 배양시켰으며 및 그 후 PBS에서 세척시켰으며 및 용해시켰다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 HTRF 시약은 시스바이오 (CisBi)로부터 구입하였다. 세포 용해액을 사용한 HTRF에세이는 384 웰 플레이트(Greiner)에서 20μL 총 부피에서 완성되었다. 세포 용해액은 항-HA 및 항-FLAG HTRF 검출 시약을 첨가하기 전에 HA-태그 된 유비퀴틴(ubiquitin) VPS로 40분 동안 PPI 검출 버퍼에서 배양되었다. HTRF는 페라스타 FSX 플레이트 리더 (Pherastar FSX plate reader) ((자극(excitation) 337nm, 방출(emission) 620/665nm))를 사용하여 1시간마다 18시간 동안 측정되었다. 데이터는 DMSO (화합물이 없는 대조군)에 대비하여 정상화시켰으며 (normalized) 및 비-선상 회귀 커브 적응 모델 (non-linear regression curve fitting model)을 사용한 프리즘(Prism)(GraphPad)을 사용하여 IC50 값을 사용하여 적응시켰다.
Caco -2 투과성 에세이 ( Caco -2 permeability assay)
Caco-2 세포는 검사 화합물의 인간 장 흡수를 예측하는 시험관 내 모델로서 사용된다. 배양되었을 때, Caco-2 세포 (인간 결장암으로부터 유래)는 분극성 장 세포 (polarised enterocytes) 의 단층으로 자동적으로 분화한다. 이 세포는 다중웰-삽입 플레이트(multiwell-insert plates) 에 접종되고 및 에세이 하기 전 20일 이상 융합 단층을 형성한다. 20일 째날에, 막의 정점 측면으로 화합물이 첨가되었으며 및 단층 통과하는 화합물의 흐름이 2시간에 걸쳐 모니터 되었다. 정점 (apical) 에서 기저 측 (basolateral) 방향으로의 투과성 계수 (permeability coefficient) (Papp A:B)에 대한 데이터만 표 1에 보여준다. 모든 데이터는 십토텍스(Cyptotex)에서 생성되었다.
열역학적 용해성 에세이 (Thermodynamic solubility assay)
검사 화합물 (~0.5 mg, 정확하게 무게 잼) 은 PBS 버퍼 pH 7.4 (Dulbecco A) 에 1mg/mL 농도로 높은 회수 유리 바이알에 중복하여 현탁시켰다. 현탁액은 300 rpm으로 상온에서 64시간 동안 진탕 시켰다. 약 250 μL의 현탁액이 그 후 멀티스크린 용해성 필터 플레이트 (MultiScreen® Solubility filter plate) (Millipore) 에 중복하여 옮겨졌다. 여과액의 농도는 그 후 아세토니트릴 (acetonitrile)/PBS 버퍼 (최고 농도 500 μM)의 혼합물에서 5-포인트 검량 곡선(5-point calibration curve) 에 대항하여 정량되었다. 여과 및 매트릭스 매치 (matrix match) 후에, 검량 및 에세이 플레이트는 바이오텍 시너지 4 플레이트 리더 (Bioteck Synergy 4 plate reader) (240-400 nm) 에서 분석되었다. 여과액에서의 검사 화합물의 최종 농도는 검량 곡선의 기울기를 사용하여 계산되었다.
생체 내 활성 (In vivo activity)
생체 내 모델로부터의 하기의 데이터는 USP19 억제제가 근육 손실을 치료하고, 지방 축적을 감소시키고 및 인슐린 민감성을 개선하기 위하여 사용될 수 있다는 것을 처음 보여준 것이다. 이들 데이터는 USP19 활성을 강력하게 억제하는 화합물은 근위축증, 비만 및/또는 인슐린 저항성을 효과적으로 치료할 수 있다는 것을 보여준다.
방법:
근육 낭비 (muscle wasting) 를 유도하기 위하여, 생쥐로부터 (주령 8-10주, 숫컷 C57bl/6 생쥐; 그룹 당n=10) 넓적다리에 있는 좌골 신경 1cm 조각을 이소플루란 마취 (isoflurane anaesthesia) 및 카프로팬(carprofen)으로의 진통 하에서 제거시켰다. 대조군으로서 반대편 다리에 가장 수술 (sham operation)이 수행 되었다.
생쥐는 매개체 (Vehicle) 또는 검사 (Test) 군으로 무작위로 나뉘고, 모든 동물은 각 군에서 비슷한 평균 체중이 되도록 하기 위하여 무게를 재었다. USP19 억제제 화합물, ADC-141, 75mg/kg 또는 매개체 (Vehicle) 가 수술-후 저녁부터 시작하여 IP로 매일 두 번씩 투여되었다,
생쥐는 14일 후에 희생시켰다. 지방체 (fat pads), 간, 비복근 (gastrocnemius) 및 전 경골 근 (tibialis anterior muscles)이 수집되었다. 조직 질량이 두 군에서 측정되었다.
비만 및 인슐린 저항성을 평가하기 위하여, 식사-유도된 (diet-induced) 비만 생쥐 모델이 사용되었다. 식사-유도된 비만 (diet-induced obese, DIO) 생쥐는 성질이 잘 규명된 비만 모델로서 증가된 지방과다증 (adiposity), 인슐린 저항성 및 글루코오즈 과민증을 보인다.
수컷 C57BL6/J 생쥐에게 고-지방 식사 (high-fat diet) (D12451, 지방으로서 45% kcal; Research Diets, New Jersey, USA) 및 여과된 수돗물이 임의로 연구기간 동안 계속적으로 제공되었다. 0일째로부터, 생쥐는 매개체 i.p. BID, USP19 억제제 (ADC-141) i.p. BID로 5mg/kg 또는 25mg/kg로 투여되거나, 또는 양성 대조군 리라글루티드 (liraglutide) 0.1 mg/kg s.c. BID로 투여되었다.
체중은 매일 측정되었다. 13일째 날에, 신체 조성물이 DEXA에 의해 평가되었다. 15일째 날에, 글루코오즈 조절에서의 개선을 평가하기 위하여, 구강 글루코오즈 내성 검사 (oral glucose tolerance test, OGTT) 이전 및 검사 동안에 공복 글루코오즈 및 인슐린 수준이 측정되었다. OGTT는 하룻밤 동안 금식 이 후 수행 되었다. 그러므로, 14일째 날 음식(물은 아닌)은 PM 용량 후에 바로, 대략 16:45를 시작으로 제거되었다. OGTT는 다음날 아침에 (대략 금식 후 16시간) 수행되었다. 생쥐는 글루코오즈 첼런지(glucose challenge) (2.0 g/kg po) 투여 전 30분에 정해진 스케줄로 매개체 또는 검사 화합물 (08.45에 시작하여)로 투약 되었다. 혈액 샘플이 투약 바로 전 (B1), 글루코오즈 투여 바로 전 (B2) 및 글루코오즈 투여 후 15, 30, 60 및120분에 얻어졌다.
ADC-141은 (1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카보닐)피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((S)-7-((R)-3-cyclohexyl-2-methylpropanoyl)-10-hydroxy-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenyl-5-(piperazine-1-carbonyl)pyridin-2(1H)-one)))) 이고, WO2018/020242 에서 제공된 예시적 화합 212에 해당한다. ADC-141 및 여기서 제공된 화합물들 둘 다는 서술된 형광 편광 분석법 (fluorescence polarisation assay) 을 사용한 USP19 억제 활성을 가지는 것으로 보인다. 그러므로, 여기서 제공된 USP19 억제제 화합물들은 ADC-141에 대하여 하기에 서술된 것과 비슷한 효력 수준을 보일 것으로 기대된다.
결과
근위축증 (Muscular atrophy)
도 1 에서 보여준 대로, USP19 억제제를 투여받은 생쥐는 매개체만 투여받은 생쥐에 비교하여 전 경골 근육 (tibialis anterior muscle)에서 의미 있게 더 낮은 근육질량의 손실을 보였다. 근위축증의 줄어듦이 퍼센트 질량 (percentage mass) (도 1B) 면에서 및 절대적인 근육 질량 (도 1C) 면 둘 다에서 분명하였다.
근육 낭비 (muscle wasting) 도, 그 경향이 의미 있게 도달하지는 못했지만, 비복근 근육에서 또한 감소되었다 (도 2). 다시 한번, USP19 억제제를 투여받은 생쥐는 퍼센트 질량 (percentage mass) (도 2B) 및 절대적인 근육 질량 (absolute muscle mass) (도 1C) 면 둘 다에서 더 적은 근육 낭비를 보였다.
이 데이터들은 생체 내에서 USP19의 약리학적 억제는 근위축증을 감소시킬 수 있음을 보여준다. 이 데이터는 USP19의 약리학적 억제는 무활동 (inactivity), 고정 (immobilisation) 또는 다른 불용 (disuse)의 결과로 인한 근육 낭비를 감소시키는데 특별히 효과적일 수 있음을 제시한다. 여기서 제공된 결과에 기반하여, USP19의 약리학적 억제는 카켁시아 (cachexia) 또는 근육 감소증(sarcopenia)의 결과로 인한 근 위축증을 치료하는데 효과적일 것으로 또한 기대된다.
비만
도 3A는 USP19 억제제 또는 매개체 단독을 투여받은 후 2주의 생쥐에서 부고환 지방체 (epididymal fat pad)의 질량을 보여준다. 도 3에서 보여준 대로, USP19 억제제를 투여받은 생쥐는 매개체로 처치된 생쥐에 비교하여 의미 있게 더 작은 지방체를 가졌다.
도 3B는 USP19 억제제로 처치된 생쥐에서 간 질량이 증가됨을 보인다. 이는 간에서 약물의 축적의 결과로 인한 것으로 생각된다.
도 3C는 USP19 억제제를 투여받은 생쥐는 고-지방 식사가 주어질 때 전반적인 체중 증가의 감소를 나타냄을 보인다. 도 3D 및 3E는 이는 지방 질량의 감소 때문이지만, 이 마른 체 질량은 보존됨을 보여준다. USP19 억제제로 처치된 DIO 생쥐는 매개체 대조군 생쥐에 비교하여 누적 음식 섭취에서 감소를 또한 보였다.
도 3에서 보여준 데이터는 USP19 의 약리학적 억제는 야생형 배경에서 지방의 축적을 감소시킬 수 있음을 최초로 보여준다. 유전자 적출 (gene knockout) 연구에서 USP19 와 지방 축적 사이의 연관 가능성을 서술하였다 (Coyne et al, Diabetologia. 2018 Nov 1. doi: 10.1007/s00125-018-4754-4., 여기 참고 문헌에 병합됨).
여기서 제공된 생체 내 약리학적 억제 데이터는 USP19 활성을 강력하게 억제하는 화합물들은 비만을 효과적으로 치료할 수 있음을 보여준다.
인슐린 저항성 (Insulin resistance)
도 5는 식사-유도된 (diet-induced) 비만 생쥐에서 구강 글루코오즈 내성 검사 (oral glucose tolerance test) (OGTT)의 결과를 보여준다. 처치되지 않은 생쥐는 증가된 혈장 글루코오즈 및 혈장 인슐린 수준으로 특징지어지는 인슐린-저항성 증상을 보인다. USP19 억제제로 처치된 생쥐는 감소된 혈장 글루코오즈 및 감소된 혈장 인슐린으로 특징지어지는 OGTT 반응에서 용량-의존적인 개선을 보인다.
도 5의 데이터는 USP19 의 약리학적 억제는 야생형 배경에서 인슐린 저항성을 감소시킬 수 있음을 최초로 보여준다. 유전자 적출 (gene knockout) 연구에서 USP19 와 인슐린 민감성 사이의 연관을 서술하였다 (Coyne et al, supra). 코이네 등 (Coyne et al.)은 USP19 적출 생쥐에서 인슐린 민감성의 개선을 서술하였으나, 주목된 대로, 이 효과가 야생형 개체에서 USP19의 약리학적 억제로 해석된다고 가정될 수는 없다.
여기서 제공된 데이터는 USP 19의 약리학적 억제는 인슐린 저항성을 효과적으로 치료함을 최초로 보여준다.
여기에서 제시된 데이터는 USP19의 약리학적 억제의 치료적 효과를 최초로 보여준다. 따라서, 여기서 제공된 USP19 억제제 화합물은 근 위축증 (muscular atrophy), 비만( obesity) 및/또는 인슐린 저항성 (insulin resistance)을 효과적으로 치료할 수 있다.
실험 부분 (EXPERIMENTAL SECTION)
약어 및 약칭
AcOH: 아세틱 에시드 (acetic acid) aq: 물의 (aqueous); atm: 대기(atmosphere)(s); dba: 디벤질리덴아세톤 (dibenzylideneacetone); Bn: 벤질 (benzyl); Boc: tert-부틸옥시카보닐 (tert-butyloxycarbonyl); br: 넓은 (broad); CAN: 세릭 암모늄 나이트레이트(ceric ammonium nitrate); Cbz: 카복시벤질(carboxybenzy); CDI: 카보닐디이미다졸 (carbonyldiimidazole); DBU: 1,8- 디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene); DCM: 디클로로메탄 (dichloromethane); d: 더블렛 (doublet) (스페트랄)(spectral); de: 부분이성질체 과량(diastereomeric excess); DIPEA: 디이소프로필에틸아민 (diisopropylethylamine); DMA:N,N-디메틸아세트아마이드 (N,N-dimethylacetamide); DMAP:4-디메틸아미노피리딘 (4-dimethylaminopyridine); DME: 디메톡시에탄 (dimethoxyethane); DMF:N,N-디메틸포름아마이드 (N,N-dimethylformamide); DMSO:디메틸설폭사이드 (dimethylsulfoxide); dppf:1,1'-비스(디페닐포스피노)훼로신 ((1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)); 에톤씨 시약 (Eaton's reagent): 7.7 wt% 포스포러스 팬톡사이드(phosphorus pentoxide)의 메탄설포닉 에시드 (methanesulfonic acid) 용액; EDC:N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 ((N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcabodiimide hydrochloride)); equiv.:동등한(equivalents); EtOAc: 에틸 아세테이트 (ethyl acetate); EtOH: 에탄올(ethanol); Ex.: 실시예시 (실시 예시); PE: 페트롤리움 에테르 (40/60 (petroleum ether 40/60); ESI: 전자스프레이 이온화 (electrospray ionisation); h: 시간(들)((hour(s)); GCMS: 가스 크로마토그래피 질량 스펙트로메트리(gas chromatography mass spectrometry); HATU:N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4.5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미니움 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드 ((N-[(dimethylamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]pyridin-1-ylmethylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate N-oxide)); hept:헵테트 (heptet) (스펙트랄)(spectral); HPLC: 고압력 액체 크로마토그래피 (high pressure liquid chromatography) ; IPA: 2-프로파놀 (2-propanol); LC: 액체 크로마토그래피 (liquid chromatography); LCMS: 액체 크로마토그래피 질량 스펙트로메트리 (liquid chromatography mass spectrometry); LiHMDS: 리듐 비스(트리메틸실릴)아마이드 ((lithium bis(trimethylsilyl)amide)); M: 몰 (molar); m/z: 질량-대비-전하 비율 (mass-to-charge ratio); mCPBA: 3-클로로퍼벤조익 에시드 (3-chloroperbenzoic acid); MeCN: 아세토니트릴 (acetonitrile); MeOH: 메탄올(methanol); min: 분(들)(minute)(s); mmol: 밀리몰(즈) ((millimole(s)); MS: 질량 스펙트로매트리 (mass spectrometry); MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르 (methyl tert-butyl ether); m: 멀티플렛 (multiplet)(스펙트랄)(spectral); NaHMDS:소듐 비스(트리메틸실릴)아마이드 ((sodium bis(trimethylsilyl)amide)); NMP: (N-메틸-2-피롤리돈 (N-methyl-2-pyrrolidone); NMR:핵자기 공명 (nuclear magnetic resonance); p: 팬테트 (pentet) (스펙트랄) (spectral); Ph:페닐 (phenyl); PMB: p-메톡시벤질 (p-methoxybenzyl); ppm: 백만 당 한부분 (parts per million); q: 쿼르테트 (quartet)(스펙트랄) (spectral); quint: 퀸테트 (quintet) (스펙트랄)(spectral); RBF: 둥근-바닥 플라스크 (round-bottom flask); RT: 잔류 시간 (retention time); rt: 실온 (room temperature); s: 싱글렛 (singlet); SCX: 강한 양이온 교환(strong cation exchange); SFC: 초임계 액체 크로마토그래피(supercritical fluid chromatography): SM: 시작 재료 (starting material); TBDMS: tert-부틸디메틸실릴 (tert-butyldimethylsilyl); Teoc: 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐 ((2-(trimethylsilyl)ethoxycarbonyl)); TFA: 트리플루오로아세틱 에시드 (trifluoroacetic acid); THF: 테트라하이드로후란 (tetrahydrofuran); t: 트리플렛 (triplet); UV: 자외선 (ultraviolet); v/v: 유니트 부피 당 부피 (volume per unit volume); wt%:무게 퍼센트 (weight percent); w/v: 유니트 부피당 무게 (weight per unit volume); w/w: 유니트 무게 당 무게 (weight per unit weight); Xantphos: 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 ((4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene); XPhos: 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl).
일반적인 실험 조건
용매 및 시약
반응에서 사용된 보통의 유기 용매 (예를 들어, THF, DMF, DCM, 및 MeOH)는 무수형태로 슈어/씰 병(Sure/SealTM bottle)으로 시그마-알드리치 (Sigma-Aldrich® )로부터 구입되었으며 및 질소 하에서 적절하게 다루어졌다. 물은 엘가 프레랩 옵션-Q (Elga PURELAB Option-Q)를 사용하여 탈 이온화시켰다. 사용된 모든 다른 용매들 ((즉, 웍-업 과정 (work-up procedures) 및 정제를 위해))은 일반적으로 HPLC 등급이었으며 및 여러 상업적 소스로부터 제공된 대로 사용되었다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 시작 재료는 상업적 공급처로부터 구입되었으며 및 제공된 대로 사용되었다.
마이크로 웨이브 합성
마이크로웨이브 실험은 바이오타지 이니시에이터 에이트 기기 (Biotage InitiatorTM Eight instrument)를 사용하여 수행되었다. 이 시스템은 온도 범위 60-250°C 에서 및 압력 최대 20 바 (bar)까지에서 좋은 재현성 및 컨트롤을 보여준다.
플래시 크로마토그래피
플래시 크로마토그래피에 의한 화합물의 정제는 바이오타지 이소레라 훠 시스템 (Biotage Isolera Four system)을 사용하여 달성되었다. 달리 언급되지 않는 한, 바이오타지 KP-Sil SNAP 카트리지 컬럼 (Biotage KP-Sil SNAP cartridge columns) (10-340 g) 또는 그레이스 그레이스리졸브 카트리지 컬럼 (Grace GraceResolv cartridge columns) (4-330 g)이 언급된 용매 시스템 및 화합물의 극성에 따른 적절한 용매 구 배 (solvent gradient)와 함께 사용되었다. 좀 더 극성이고 및 염기성인 화합물인 경우에는 바이오타지 KP-Sil SNAP 카트리지 컬럼 (11 g)이 사용되었다.
NMR 스펙트로스코피
1H NMR 스펙트라는 브루커 아반스 (Bruker Avance)(300MHz), 브루커 아반스 III (Bruker Avance III) (400MHz) 또는 브루커 어샌드(Bruker Ascend) (500MHz) 스펙드로메터 (spectrometer)를 사용하여 상온에서 기록되었다. 모든 케미칼 쉬프트 (chemical shifts)(δ)는 ppm으로 표현되었다. 잔류 용매 시그날 (Residual solvent signal)은 내부 표준으로서 사용되었으며 및 특징적인 용매 피크 (solvent peaks)는 Org . Chem ., 1997, 62, p7512-7515에 요약되어 있는 참고 데이터에 대하여 보정되었다; 다른 경우에는 NMR 용매는 테트라메틸실레인 (tetramethylsilane)을 함유하며, 이는 내부 표준으로서 사용되었다.
액체 크로마토그래피 질량 스펙트로메터 (( LCMS )
잔류 시간 (retention times)(RT) 및 관련되는 질량 이온을 측정하기 위한 액체크로마토그레피 질량 스펙트로메트리 (Liquid Chromatography Mass Spectrometry)(LCMS) 실험은 하기의 방법을 사용하여 수행 되었다.
방법 A: 시스템은 UV 다이오드 에레이 디텍터 (UV diode array detector) 및 자동샘플기(autosampler)를 가진 애질런트 태크놀로지 1290 인피니티 LC 시스템 (Agilent Technologies 1290 Infinity LC system)에 연결된 애질런트 태크놀로지 6130 쿼드루폴 질량 스펙트로메터 (Argilent Technologies 6130 quadrupole mass spectrometer)로 구성되었다. 스펙트로메터는 양성 및 음성이온 모드에서 작동하는 전자스프레이 이온화 소스 (electrospray ionization source)로 구성 되어있다. LCMS 실험은 제출된 각 샘플에 대하여 다음의 조건을 사용하여 수행되었다: 애질런트 이클립스 플러스 C18 RRHD (Agilent Eclipse Plus C18 RRHD), 1.8 μm, 50x 2.1 mm로 40 °C에서 유지되었다. 이동 상 (Mobile phases): A) 물 (water)에 있는 0.1% (v/v) 포믹 에시드 (formic acid) ; B) 아세토니트릴 (acetonitrile)에 있는 0.1% (v/v)포믹 에시드 (formic acid).
방법 B: 시스템은 UV 다이오드 에레이 디텍터 (UV diode array detector) 및 자동샘플기(autosampler)를 가진 애질런트 태크놀로지 1290 인피니티 LC 시스템 (Agilent Technologies 1290 Infinity LC system)에 연결된 애질런트 태크놀로지 6140 쿼드루폴 질량 스펙트로메터 (Argilent Technologies 6140 quadrupole mass spectrometer)로 구성되었다. 스펙트로메터는 양성 및 음성이온 모드에서 작동하는 다중모드 이온화 소스 (multimode ionization source)((전자스프레이 및 대기압력 화학적 이온화)(electrospray and atmospheric pressure chemical ionization))로 구성 되어있다. LCMS 실험은 제출된 각 샘플에 대하여 다음의 조건을 사용하여 수행되었다: LC 컬럼 (LC Column): 조보락 이클립스 플러스 C18 RRHD (Zorbax Eclipse Plus C18 RRHD), 1.8 μm, 50x 2.1 mm로 40 °C에서 유지되었다. 이동 상 (Mobile phases): A) 물 (water)에 있는 0.1% (v/v) 포믹 에시드 (formic acid) ; B) 아세토니트릴 (acetonitrile)에 있는 0.1% (v/v)포믹 에시드 (formic acid).
방법 C: 시스템은 시마다주 프로미넌스 HPLC/어플라이드 바이오시스템 LCMS/MS API 2000 (Shimadzu Prominence HPLC/Applied Biosystem LCMS/MS API 2000) 기기로 구성되었다. 스펙트로메터 이온화 기술: 양성이온 모드에서 작동하는 API 소스를 사용하는 ESI. LCMS 실험은 제출된 각 샘플에 대하여 다음의 조건을 사용하여 수행되었다: LC 컬럼: 25 °C 에서 유지된 에스브리지 (Xbridge) C18, 5 μm, 4.6 x 50mm. 이동 상 (Mobile phases): A) 10mM 암모늄 아세테이트(ammonium acetate) (aq); B) 아세토니트릴 (acetonitrile)
방법 D: 시스템은 시마다주 프로미넌스 HPLC/어플라이드 바이오시스템 LCMS/MS API 2000 (Shimadzu Prominence HPLC/Applied Biosystem LCMS/MS API 2000) 기기로 구성되었다. 스펙트로메터 이온화 기술: 양성이온 모드에서 작동하는 API 소스를 사용하는 ESI. LCMS 실험은 제출된 각 샘플에 대하여 다음의 조건을 사용하여 수행되었다: LC 컬럼: 25 °C 에서 유지된 조박스 익스텐드(Zorbax Extend) C18, 5μm, 4.6 x 50mm. 이동 상 (Mobile phases): A) 10mM 암모늄 아세테이트(ammonium acetate) (aq); B) 아세토니트릴 (acetonitrile).
방법 E: 시스템은 워터스 아퀴티 UPLC /워터스 아퀴티 SQD 질량 스펙트로메터 (Waters ACQUITY UPLC/Waters ACQUITY SQD mass spectrometer) 기기로 구성되었다. 스펙트로메터 이온화 기술: 양성 이온 모드에서 작동하는 ESI. LCMS 실험은 제출된 각 샘플에 대하여 다음의 조건을 사용하여 수행되었다: LC 컬럼: 50 °C ∼ 유지된 YMC Triart C18, 3 μm, 2.1 x 33 mm. 이동 상: A) 물 (water)에 있는 0.05% (v/v) 포믹 에시드 (formic acid) ; B) 아세토니트릴 (acetonitrile).
방법 F: 시스템은 UV 다이오드 에레이 디텍터(UV diode array detector) 및 증발성 광 분산 디텍터(evaporative light scattering detector) (DAD/ELSD)를 가진 애질런트 태크놀로지 1100 시리즈 LC/MSD 시스템 (Agilent Technologies 1100 Series LC/MSD system) 및 애질런트 LC/MSD VL (G1956A), SL (G1956B) 질량 스펙트로메터 ((Apgilent LC/MSD VL (G1956A), SL (G1956B) mass spectrometer)) 또는 DAD/ELSD를 가진 애질런트 1200 시리즈 LC/MSD (Agilent 1200 Series LC/MSD)시스템 및 애질런트 LC/MSD SL (G6130A), SL (G6140A) 질량 스펙트로메터((Agilent LC/MSD SL (G6130A), SL (G6140A) mass spectrometer))로 구성 되어있다. 모든 LCMS 데이터는 스캔 범위 m/z 80-1000으로 스위치 하면서 양성적 및 음성적이온 모드 대기압 화학적 이온화 양식 (atmospheric pressure chemical ionization mode)를 사용하여 얻었다. LCMS 실험은 제출된 각 샘플에 대하여 다음의 조건을 사용하여 수행되었다: LC 컬럼 (LC Column): 조보락 SB-C18 RRHD (Zorbax SB-C18 RRHD), 1.8 μm, 4.6 x 15mm. 이동 상: (A) 물에 있는 0.1% (v/v) 포믹 에시드 (formic acid); B) 아세토니트릴 (acetonitrile)에 있는 0.1% (v/v)포믹 에시드 (formic acid).
방법 G: 시스템은 워터스 아퀴티 UPLC /워터스 아퀴티 SQD 질량 스펙트로메터 (Waters ACQUITY UPLC/Waters ACQUITY SQD mass spectrometer) 기기로 구성되었다. 스펙트로메터 이온화 기술: 양성이온 모드에서 작동하는 ESI. LCMS 실험은 제출된 각 샘플에 대하여 다음의 조건을 사용하여 수행되었다: LC 컬럼: 50 °C ∼ 유지된 오메가(Omega), 3μm, 4.6 x 100mm. 이동 상: A) 물 (water)에 있는 0.05% (v/v)TFA ; B) 아세토니트릴 (acetonitrile).
방법 H: 시스템은 워터스 아퀴티 H 클래스 UPLC /워터스 아퀴티 SQD 2 질량 스펙트로메터 (Waters ACQUITY H Class UPLC/Waters ACQUITY SQD 2 mass spectrometer) 기기로 구성되었다. 스펙트로메터 이온화 기술: 양성이온 모드에서 작동하는 ESI. LCMS 실험은 제출된 각 샘플에 대하여 다음의 조건을 사용하여 수행되었다: LC 컬럼: 50 °C 에서 유지된 엑스브리지 (Xbridge) C18, 3.5 μm, 3x 50mm. 이동 상: A) 5mM 암모늄 아세테이트 (ammonium acetate) (aq); B) 아세토니트릴/물 (acetonitrile/water) 9:1에 있는 5mM 암모늄 아세테이트 (ammonium acetate).
방법 I : 시스템은 워터스 아퀴티 H 클래스 UPLC /워터스 아퀴티 SQD 2 질량 스펙트로메터 (Waters ACQUITY H Class UPLC/Waters ACQUITY SQD 2 mass spectrometer) 기기로 구성되었다. 스펙트로메터 이온화 기술: 양성이온 모드에서 작동하는 ESI. LCMS 실험은 제출된 각 샘플에 대하여 다음의 조건을 사용하여 수행되었다: LC 컬럼: 50 °C 에서 유지된 워터스 아퀴티 UPLC BEH (Waters Acquity UPLC BEH) C8, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm. 이동 상: A) 가 있는 0.05% (v/v) 포믹 에시드 (formic acid); B) 아세토니트릴/물 (acetonitrile/water) 9:1에 있는 0.05% (v/v) 포믹 에시드 (formic acid).
방법 J: 시스템은 워터스 아퀴티 H 클래스 UPLC /워터스 아퀴티 SQD 2 질량 스펙트로메터 (Waters ACQUITY H Class UPLC/Waters ACQUITY SQD 2 mass spectrometer) 기기로 구성되었다. 스펙트로메터 이온화 기술: 양성이온 모드에서 작동하는 ESI. LCMS 실험은 제출된 각 샘플에 대하여 다음의 조건을 사용하여 수행되었다: LC 컬럼: 50 °C 에서 유지된 워터스 아퀴티 UPLC BEH (Waters Acquity UPLC BEH) C8, 1.7 μm, 2.1 x 30mm. 이동 상: A) 5 mM 암모늄 아세테이트 (ammonium acetate) (aq); B) 아세토니트릴/물 (acetonitrile/water) 9:1에 있는 5mM 암모늄 아세테이트 (ammonium acetate).
방법 K: 시스템은 UV 검출기 및 자동 샘플기가 있는 워터스 아퀴티 H 클래스UPLC /워터스 아퀴티 QDa 질량 스펙트로메터 (Waters ACQUITY H Class UPLC/Waters ACQUITY SQD 2 mass spectrometer) 기기로 구성되었다. 스펙트로메터 이온화 기술: 양성 이온 모드 및 음성에서 작동하는 ESI. LCMS 실험은 제출된 각 샘플에 대하여 다음의 조건을 사용하여 수행되었다: LC 컬럼: 40 °C에서 유지된 애질런트 익스텐드-C18 RRHD (Agilent Extend-C18 RRHD), 1.8μm, 2.1x 50mm. 이동 상: A)물에 있는 있는 0.1% (v/v) 포믹 에시드 (formic acid); B) 아세토니트릴 (acetonitrile)에 있는 0.1% (v/v) 포믹 에시드 (formic acid).
가스 크로마토그래피 질량 스펙트로메트리 (Gas Chromatography Mass Spectrometry, GCMS )
방법 A: 시스템은 애질런트 (Agilent) 7890B GC 및 애질런트(Agilent) 5977B GC/MSD 기기로 구성된다. GCMS 실험은 제출된 각 샘플에 대하여 다음의 조건을 사용하여 수행되었다: GC 컬럼: HP-5ms (30m x 0.25 mm, 0.25 μm). Inlet 온도: 250 °C. 운반 가스 (carrier gas): 헬륨(Helium). 주입구 (inlet) 온도: 250 °C. 분할 비율(split ratio): 20:1. 운반 가스 흐름(Carrier gas flow): 1.0 mL/분. 램프 프로파일(Ramp profile): 잽 온도 초기에는 60 °C로 2분 동안 유지하고, 100 °C로 2분에 걸쳐 증가시키고 (20 °C/분) 및 2분 동안 유지, 그 후 5.25분에 걸쳐 310 °C로 증가시키고, 그 후 4분 동안 유지한다 (총 운영 시간: 15.25분)
제조용 고압 액체 크로마토그래피 (Preparative High Pressure Liquid Chromatography)
시스템은 다중 파장 디텍터 (multiple wavelength detector) 및 자동샘플기(autosampler)를 가진 애질런트 태크놀로지 1200 제조용 LC 시스템 (Agilent Technologies 1200 Preparative LC system)에 연결된 애질런트 태크놀로지 6120 싱글 쿼드루폴 질량 스펙트로메터 (Argilent Technologies 6120 single quadrupole mass spectrometer)로 구성되었다. 질량 스펙트로메터 (mass spectrometer)는 양성적 및 음성적이온 모드로 작동하는 다중모드 이온화 소스 (전자스프레이 및 대기압 화학적 이온화)를 사용하였다. 분획 수집기 (Fraction collection)는 질량-촉발적(mass-triggered)인 것이다 (다중모드 양성적 및 음성적이온). 정제 실험들은, 달리 언급하지 않는 한, LCMS 방법을 사용하여 발견된 잔류 시간 (retention time)에 의해 전형적으로 결정된 적절한 용매 구 배의 염기 (basic) 조건하에서 수행되었다. 염기 조건이 성공적이지 못했을 경우에는, 산성적 조건이 적용되었다.
염기성 조건: LC 컬럼 (LC Column): 실온에서 워터 액스브리지TM 프렙 C18 5 μm OBDTM 19 x 50 mm 컬럼 (Waters XBridgeTM Prep C18 5 μm OBDTM 19 x 50 mm column). 이동 상 (Mobile phases): A) 물 (water)에 있는 0.1% (v/v) 암모늄 하이드록사이드 (ammonium hydroxide); B) 95:5 아세토니트릴/물 (acetonitrile/water)에 있는 0.1% (v/v) 암모늄 하이드록사이드 (ammonium hydroxide). 총 실험 시간은 약 10분이었으며 및 일반적인 방법을 아래에 보여준다:
초임계 액체 크로마토그래피( SFC )에 의한 입체이성질체의 카이랄 분리 ( Chiral separation of stereoimers by supercritical fluid chromatography)
입체이성질체 (stereoisomers) 혼합체의 분리는 다음의 일반적인 공정을 사용하여 수행되었다. 입체이성질체 혼합체는 50% 메탄올에 용해시키고 및 언급된 조건하에서 SFC로 정제되었다. 각 입체이성질체의 합친 분획들은 로터리 증발기 (rotary evaporator)를 사용하여 거의 건조될 때까지 증발시키고, DCM을 사용하여 최종 용기로 옮겼으며, 이는 40 °C 및 5 mbar의 진공 오븐에 16시간 동안 놓아두기 전에, 40 °C에 압축된 공기의 흐름하에서 제거되었다.
HPLC에 의한 입체이성질체의 카이랄 분리
입체이성질체 (stereoisomers) 혼합체의 분리는 다음의 일반적인 공정을 사용하여 수행되었다. 입체이성질체 혼합체는 66mg/mL 메탄올에 용해시키고 및 언급된 조건하에서 HPLC로 정제되었다. 각 입체이성질체의 합친 분획들은 로터리 증발기 (rotary evaporator)를 사용하여 거의 건조될 때까지 증발시키고, MeOH을 사용하여 최종 용기로 옮겼으며, 이는 35 °C 및 5 mbar의 진공 오븐에 16시간 동안 놓아두기 전에, 35 °C에 압축된 공기의 흐름하에서 제거되었다.
카이랄 순도 분석
입체이성질체 (stereoisomers) 혼합체의 카이랄 분리 후에, 각 입체이성질체는 카이랄 순도를 결정하기 위하여 하기의 분석적 SFC 또는 HPLC 방법을 사용하여 언급된 조건하에서 분석되었다.
방법 A ( SFC ):
방법 B ( HPLC ):
방법 C ( HPLC ):
방법 D ( SFC ):
방법 E ( SFC ):
명명법
달리 제시되지 않는 한, 구조의 명명은 "구조를 이름의 기능으로 전환하는 켐드로 전문 17.1(Convert Structure to Name' function of ChemDraw Professional 17.1)(CambridgeSoft/PerkinElmer)을 사용하여 실시 예시 1에서 58에 대해 결정되었으며 및 실시 예시 59에서 201은 캠드로 전문 20.1 (ChemDraw Professional 20.1) 를 사용하여 결정되었다. R2 및 R3이 H가 아니고 및 R0가 카아랄인 경우에, 활성 구조는 화학식 (I)∼ 그려진 구조를 참조하여 R0 결합을 "위 (up)"로 잠정적으로 지정하였다. 이는 R0 = OH 일 때 이런 경우를 보여준 이전의 관찰로부터 추론되었으며 및 이를 확인하기 위하여 X-레이 결정구조학 데이터가 사용되었다 (WO2018020242). 그러므로, R0이 카이랄인 하기의 실시 예시에서 R0 = H 일 때, 입체센터 (stereocentre)에서의 활성 구조는 (R)-구조이고 및 R0 = F, NH2 또는 Ome 일 때, 입체센터에서의 활성 구조는 (S)-구조로 지정된다. 그러나, 이러한 실시 예시들 모두에 대해, 본래의 X-레이 결정구조 데이터 결정에서의 오류 또는 다른 화합물로부터 입체화학을 추리하는 전략에서의 오류 때문에 3차 알콜 위치에 잘못된 구조로 지정되었던 경우도 있을 수 있음을 주지하여야 한다. 그러므로, 이러한 화합물들은 이 위치에 반대의 구조를 가질 가능성이 있다. (R)- 및 (S)- 거울이상체들은 둘 다가, 바람직하게는 가장 강력성 있게 여기서 공개된다.
일반 공정 1: Boc 탈 보호에 의한 유리 염 ( Boc deprotection to free base)
Boc 보호된 아민 (Boc protected amine)은 DCM 및 TFA 에 용해시켰거나 또는 1,4-디옥산 (1,4-dioxane) 에 있는 4M HCl이 첨가되었다. 반응은 실온에서 1-24시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물은 미리 평형 시킨 (pre-equilibrated) SCX-2 카트리지(SCX-2 cartridge)에 올려놓았다. 컬럼은 DCM/MeOH 4:1 혼합물로 세척시키고 및 염기성 화합물은 MeOH에 있는 DCM/7M NH3 4:1 혼합물을 사용하여 용출 (eluted)시켰다. 암모니아칼 분획(ammoniacal fraction)은 진공에서 농축시켜 원하는 생산물을 얻었다.
일반 공정 2: 카바모일 클로라이드 중간체를 통한 우레아 형성 (Urea formation using a carbamoyl chloride intermediate)
MeCN에 있는 트리포스겐(triphosgene) (0.3-0.6 당량) 0 °C 용액에 피리딘(pyridine) 또는 DIPEA (2-5 당량) 가 첨가되었으며 및 이 용액은 10분 동안 교반 되었다. MeCN 에 있는 적절한 첫 번째 아민 (1 당량)이 첨가되었으며 및 이 반응은 실온으로 데워지도록 하면서 1-24시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물은 적절한 2번째 아민 (1 당량)에 첨가되었으며 이어서 DIPEA (2-5 당량) 가 첨가되었으며 및 추가로 1-24 시간 동안 교반시켰다. 포화된 NaHCO3(aq)를 첨가되었다. 결과로 얻어진 반응 혼합물은 상 분리기 (phase separator) 를 사용하여 DCM (x 3) 으로 추출시켰으며, 합친 유기상은 감압 하에서 농축시키고 및 잔류물은 플래시 크로마토그래피 (flash chromatography)로 정제시켜 생산물을 얻었다.
일반공정 3: HATU 커플링 ( HATU coupling)
적절한 아민 (amine) (1 당량), 카복실릭 에시드 (carboxylic acid) (1.0-1.5 당량) 및 HATU (1-1.5 당량)을 DCM에 용해 시키고 및 DIPEA (1-4 당량)을 첨가되었다. 포화된 NaHCO3(aq)를 첨가시켜 반응을 중지시키기 전까지 이 반응은 1-24시간 동안 교반되었다. 결과로 얻어진 혼합물은 상 분리기 (phase separator)를 사용하여 DCM (x 3)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물은 감압 하에서 농축시키고 및 남은 잔류물은 플래시 크로마토그래피 (flash chromatography)로 정제시켜 생산물을 얻었다.
일반 공정 4: 알킬 할라이드를 사용한 친핵성시약의 알킬화(Alkylation of nucleophiles using alkyl halides)
1,4-디옥산에 있는 적절한 친핵성시약 (nucleophile) (1 당량)의 용액에 적절한 알킬 할라이드 (alkyl halide) (1.1 당량) 및 세슘 카보네이트 (cesium carbonate) (2.0 당량) 가 첨가되었다. 이 반응 혼합물은 100 °C에서 40시간 동안 가열시켰다. 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물은 여과시켰고 및 증발시켜 건조시켰다. 남은 잔류물은 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 바람직한 생산물을 얻었다.
일반 공정 5: 스즈끼 커플링 ( Suzuki coupling)
물 및 1,4-디옥산 (1,4-dioxane) 또는 톨루엔 ( toluene) 혼합물에 있는 적절한 할라이드 (halide) (1 당량), 오가노보론 시약 (organoboron reagent (1-3 당량), Pd 촉매 (0.05-0.1 당량) 및 무기 염기(inorganic base) (2-5 당량)의 혼합물을, 언급된 대로, 반응 바이알 (vial)에 충전 (charged)시켰다. 이 혼합물은 진공으로 하고 및 질소 (N2)로 다시 채우기를 3번 하거나 또는 5-15 분 동안 질소 (N2)로 버블링을 하여 가스를 없애고 (de-gassed), 그 후 반응 튜브는 봉인되었다. 반응은 제시된 조건하에서 제시된 시간 동안 가열시키고 및 실온으로 냉각되게 하였다. 물 또는 포화 된 NH4Cl(aq)를 첨가시키고 및 결과로 얻어진 혼합물은 DCM (x 3) 을 사용하여 추출시켰다. 합친 유기 추출물은 건조 시키고 ((상 분리기 (phase separator)), 감압 하에서 농축시키고 및 남은 잔류물은 플래시 크로마토그래피 (flash chromatography)로 정제시켜 생산물을 얻었다
일반 공정 6: 트리플루오로아세트아마이드 탈 보호에 의한 유리 염기 (Trifluoroacetamide deprotection to free base)
적절한 트리플루오로아세트아마이드 (trifluoroacetamide) (1 당량)를 MeOH 및 물(10:1)에 용해시켰으며 및 포타슘 카보네이트 (potassium carbonate) (5 당량)가 첨가되었다. 결과로 얻어진 혼합물을 실온 또는 50 °C 까지에서 1-18 시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 DCM으로 희석시켰으며 및 미리 평형 시킨 SCX-2 카트리지(cartridge)에 올려놓았다. 이 컬럼은 DCM/MeOH 4:1 혼합물로 세척시켰으며 및 염기성 화합물은 MeOH에 있는 DCM/7M NH3 4:1 혼합물을 사용하여 용출시켰다. 암모니아칼 분획(ammoniacal fraction)은 진공에서 농축시켰으며 및 추가로 플래시 크로마토그래피로 (전형적으로 DCM에 있는 0-20% MeOH 또는 EtOAc에 있는 0-20% MeOH) 로 정제시켜 원하는 생산물을 얻었다.
일반공정 7: 카바모일 클로라이드 중간체를 사용한 우레아 형성 (Urea formation using a carbamoyl chloride intermediate)
0.5 M HCl(aq)로 반응을 중지하기 전에 적절한 카바모일 클로라이드 (carbamoyl chloride) (1-2 당량), 아민 (amine) 또는 아민.HCl 염 (amine.HCl salt) (1-3 당량) 및 DIPEA (2-6 당량)가 언급된 용매에서 실온에서 1-18시간 동안 교반되었으며 및 상 분리기를 사용하여 DCM (x 3)으로 추출시켰다. 합친 유기상은 감압 하에서 농축시켰으며 및 잔류물은 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 원하는 생산물을 얻었다.
일반 공정 8: 카바모일 클로라이드 형성 ( Carbamoyl chloride formation)
교반되고 있는 DCM에 있는 트리포스겐 (triphosgene) (1 당량) 용액에 피리딘 (10 당량)을 0 °C에서 한 방울씩 첨가시켰다. 30분 후에, DCM에 있는 적절한 아민 (amine) (1 당량) 용액, 또는 아민 염 (amine salt) (1 당량) 및 DCM * 있는 DIPEA (1.5 당량)의 용액이 0 °C에서 한 방울씩 첨가되었다. 온도는 실온으로 1-18시간에 걸쳐 증가되게 하였다. 이 반응 혼합물은 1M HCl(aq)을 첨가하여 중지시켰으며 및 결과의 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (x 3)으로 추출시켰다. 합친 유기상 (organic phase) 은 진공에서 농축시켜 추가의 정제 없이 원하는 생산물을 얻었다.
일반 공정 9: PMB 탈 보호에 의한 유리 염기( PMB deprotection to free base)
PMB 보호된 아민 (amine) (1 당량)을 MeCN에 용해시켰으며 및 세륨 암모늄 나이트레이트 (cerium ammonium nitrate) 수용액 (4 당량)이 0 °C에서 교반되고 있는 용액에 한 방울씩 첨가되었다. 온도는 실온으로 증가되게 하였다. 18시간 후에, 휘발 물질은 진공에서 제거시켰으며 및 잔여 수용액은 과량의 K2CO3로 염기화시켰으며 및 MTBE로 추출하였다. 용매는 진공에서 제거시켰으며 및 남은 잔류물은 플래시 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC로 정제시켜 원하는 생산물을 얻었다.
일반 공정 10: Teoc 탈 보호에 의한 유리 염기 ( Teoc deprotection to free base)
Teoc-보호된 아민 (amine) (1 당량)을 DCM에 용해시켰으며 및 TFA 가 첨가되었다 (전형적으로 부피로 DCM/TFA, 2:1). 이 반응은 실온에서 0.5-24 시간 동안 교반시켰으며 그 후 미리-평형된 SCX-2 카트리지에 올려놓았다. 컬럼은 DCM/MeOH의 3:1 혼합물로 세척시켰으며 및 염기성 화합물은 MeOH에 있는 DCM/7M NH3 3:1 혼합물을 사용하여 용출시켰다. 암모니아칼 분획은 진공에서 농축시켰으며 및 추가로 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 원하는 생산물을 얻었다.
중간체 (Intermediate) 1: tert - 부틸((2 S ,4 R )-2페닐피페리딘-4-일)카바메이트 ((( tert -Butyl ((2 S ,4 R )-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate)))
단계 1: 메틸 (S)-3-아미노-3- 페닐프로파노에이트 하이드로클로라이드 (Methyl (S)-3-amino-3-phenylpropanoate hydrochloride): MeOH (1.44 L)에 있는 (S)-3-아미노-3-페닐프로파노익 에시드 ((S)-3-amino-3-phenylpropanoic acid)) (144 g, 873 mmol)의 교반된 용액에 0 °C 에서 SOCl2 (76 mL, 1047 mmol)이 한 방울씩 첨가되었고 및 실온에서 16시간 교반되었다. 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되었으며 및 그 잔류물은 팬탄 (pentane) 으로 분말로 만들었으며 및 진공 하에서 건조시켜 제목의 화합물 (156 g, 87%)을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 2.23 분, m/z = 180 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 8.75 (br s, 3H), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.35 (m, 3H), 4.57 (br s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.24-31.6 (m, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H).
단계 2: 메틸 (S)-3-((3- 메톡시 -3- 옥소프로필 )아미노)-3- 페닐프로파노에이트 ((Methyl (S)-3-((3- methoxy -3- oxopropyl )amino)-3- phenylpropanoate )): 메틸 (S)-3-아미노-3-페닐프로파노에이트 하이드로클로라이드(165g, 766 mmol)를 MeOH (1.65 L) 에 용해시켰다. MeOH (1.48 L) 에 있는 트리에틸아민 (triethylamine) (160 mL, 1149 mmol) 용액을 첨가시켰고 이어서 MeOH (1.48 L) 에 있는 메틸 아크릴레이트(methyl acrylate) 용액 (104 mL, 1149 mmol)을 실온에서 한 방울씩 첨가시켰다. 이 반응을 물 (3 L)로 희석시켰고 및 EtOAc (3 x 5 L) 로 추출하였다. 유기층은 건조 (Na2SO4) 시켰고, 감압 하에서 농축시켜 거친 재료를 얻었으며 이는 플래시 크로마토그래피((헥산 (hexane) 에 있는 0-50% EtOAc)) 로 정제시켜 제목의 화합물 (180 g, 88.6%) 을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 3.02분, m/z = 266 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.31-7.23 (m, 5H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.69-2.55 (m, 4H), 2.49-2.37 (m, 2H).
단계 3: 메틸 (S)-3-( tert - 부톡시카보닐 )(3- 메톡시 -3- 옥소프로필 )아미노)-3- 페닐프로파노에이트 ((Methyl (S)-3-( tert - butoxycarbonyl )(3- methoxy -3-oxopropyl)amino)-3-phenylpropanoate)): 메틸 (S)-3-((3-메톡시-3-옥소프로필)아미노)-3-페닐프로파노에이트 (184 g, 694 mmol) 를 MeOH (1.84 L)에 용해시켰고 및 Boc2O (191 mL, 833 mmol)가 한 방울씩 첨가되었다. 이 반응 혼합물을 실온에서 32시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 물 (3 L)로 희석시켰고 및 에틸 아세테이트 (ethyl acetate) (3x 5 L) 로 추출하였다. 유기층은 건조 (Na2SO4) 시켰고 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피((헥산 (hexane) 에 있는 0-20% EtOAc))로 정제시켜 제목의 화합물(220g, 87%) 을 얻었다. LCMS (방법 D): RT = 3.44분, m/z = 366 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.33-7.24 (m, 5H), 5.69-5.52 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.32 (br s, 2H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.47 (br s, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
단계 4:1- tert -부틸 3- 메틸 (6S)-4- 하이드록시 -6-페닐-1,2,5,6- 테트라하이드로피리딘 -1,3-디카복실레이트 및 1- tert -부틸 3- 메틸 (2S)-4- 하이드록시 -2-페닐l-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -1,3- 디카복실레이트 ((1- tert -Butyl 3-methyl (6S)-4- hydroxy -6-phenyl-1,2,5,6- tetrahydropyridine -1,3- dicarboxylate and 1- tert -butyl 3-methyl (2S)-4-hydroxy-2-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-1,3-dicarboxylate)): 메틸 (S)-3-(tert-부톡시카보닐)(3-메톡시-3-옥소프로필)아미노)-3- 페닐프로파노에이트(55 g, 151 mmol) 를 톨루엔 (toluene) (1.1 L) 에 용해시켰고 및 -78°C로 냉각시켰다. THF (181 mL, 180 mmol) 에 있는 1M LiHMDS 용액이 한 방울씩 첨가되었다. 완전히 첨가된 후에, 이 반응 혼합물은 -78°C 에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응은 물 (1L)로 중지시켰으며 및 에틸 아세테이트 (ethyl acetate) (3 x 2 L)를 사용하여 추출시켰다. 유기층은 Na2SO4 위에서 건조시켰으며 및 감압 하에서 농축시켜 거친 재료를 얻었으며 이는 플래시 크로마토그래피((헥산 (hexane) 에 있는 0-10% EtOAc)) 로 정제시켜 제목의 화합물 (25 g, 50%) 을 얻었다. LCMS (방법 D): RT = 3.40, 3.69 분 (2 화합물), m/z = 334 [M+H]+.
단계 5: tert -부틸 (S)-4-옥소-2- 페닐피페리딘 - 1카복실레이트 ( tert -Butyl (S)-4-oxo-2-phenylpiperidine-1-carboxylate): 1-tert-부틸 3-메틸 (6S)-4-하이드록시-6-페닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-1,3-디카복실레이트 및 1-tert-부틸 3-메틸 (2S)-4-하이드록시-2-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1,3-디카복실레이트(40 g, 120 mmol) 를 DMSO (200mL) 에 용해시켰다. NaCl (21g, 360 mmol) 및 물 (7.5 mL) 이 첨가 되었고 및 이 반응 혼합물은 145 °C에서 6시간 동안 가열시켰다. 이 반응 혼합물은 물 (500 mL)로 희석시켰으며 및 에틸 아세테이트 (2x 2L) 로 추출시켰다. 유기층은 건조 (Na2SO4) 시켰고 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 화합물은 플래시 크로마토그래피 ((헥산 (hexane)에 있는 0-20% EtOAc))로 정제시켜 제목의 화합물 (20 g, 60%) 을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 1.59분, m/z = 276 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.22 (m, 5H), 5.70 (br s, 1H), 4.19 (br s, 1H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.97-2.92 (dd, 1H), 2.85-2.80 (dd, 1H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
단계 6: (S)-2- 페닐피페리딘 -4-언 하이드로클로라이드 ((S)-2-Phenylpiperidin-4-one hydrochloride)): DCM (4 mL)에 있는 tert -부틸 (S)-4-옥소-2-페닐피페리딘-1카복실레이트 (5 g, 18.2 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (20ml)에 있는 4 M HCl를 0 °C에서 첨가시켰으며 및 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응을 감압 하에서 농축시켜 거친 제목의 화합물 (3.18 g, 82%)을 얻었으며 이는 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다 LCMS (방법 C): RT = 2.13 min, m/z = 176 [M+H]+.
단계 7: (S)-2- 페닐l -1-(2,2,2- 트리플루오로아세틸 )피페리딘-4-언 ((S)-2-Phenyl-1-(2,2,2-trifluoroacetyl)piperidin-4-one)): (S)-2-페닐피페리딘-4-언 하이드로클로라이드 (3.8 g, 18.1 mmol) 가 DCM (100 mL)에 용해되었다. 이 반응 혼합물에 Et3N (5.54 mL, 39.7 mmol) 및 트리플루오로아세틱 안하이드라이드 (trifluoroacetic anhydride) (5.52 mL, 39.7 mmol) 가 0 °C에서 첨가되었으며 및 실온에서 16시간 동안 교반되었다. 이 반응 혼합물은 물 (100 mL)로 희석시켰으며 및 에틸 아세테이트 (2 x 250mL) 를 사용하여 추출시켰다. 유기층은 건조 (Na2SO4) 시켰고 및 감압 하에서 농축시켜 거친 화합물을 얻었으며 이는 플래시 크로마토그래피로 ((헥산 (hexane)에 있는 0-20% EtOAc))로 정제시켜 제목의 화합물(3.5 g, 71%) 을 얻었다. GCMS (방법A): m/z = 271 M+.
단계 8:2,2,2- 트리플루오로 -1-((2S)-4-((4- 메톡시벤질l아미노 )-2- 페닐피페리딘 -1-일) 에탄-1-언 ((2,2, 1:1 MeCN/water (20 mL)2- Trifluoro -1-((2S)-4-((4-methoxybenzyl)amino)-2-phenylpiperidin-1-yl)ethan-1-one)): MeOH (10 mL) 에 있는 (S)-2-페닐l-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-언 (1.0 g, 3.63mmol) 의 용액에 4-메톡시벤질아민(4-methoxybenzylamine) (1.42 g, 10.9mmol) 및 촉매성 AcOH(catalytic AcOH) (1-2 방울) 가 실온에서 첨가되었다. 이 반응 혼합물은 1시간 동안 교반되었다. 이 반응 혼합물에 NaBH3CN (0.69 g, 10.9 mmol) 이 첨가 되었으며 및 실온에서 16시간 동안 교반 되었다. 이 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석시켰으며 및 에틸 아세테이트 (2 x 100mL) 를 사용하여 추출시켰다. 유기층은 건조 (Na2SO4) 시켰고 및 감압 하에서 농축시켜 거친 화합물을 얻었으며 이는 플래시 크로마토그래피로 ((DCM에 있는 0-10% MeOH))로 정제시켜 제목의 화합물 (750 mg, 52%) 을 얻었다. LCMS (방법D): RT = 3.45 분, m/z = 393 [M+H]+.
단계 9:1-((2S)-4-아미노 -2- 페닐피페리딘 -1-일)-2,2,2- 트리플루오로에탄 -1-언 ((1-((2S)-4-Amino-2-phenylpiperidin-1-yl)-2,2,2-trifluoroethan-1-one)): 1:1 MeCN/물 (20 mL)에 있는 2,2,2-트리플루오로-1-((2S)-4-((4-메톡시벤질l아미노)-2-페닐피페리딘-1-일) 에탄-1-언
용액에 CAN (7.97 g, 14.5 mmol)이 첨가되었으며 및 이 반응 혼합물은 실온에서 5시간 동안 교반되었다. 이 반응 혼합물은 포화된 NaHCO3 (aq) 용액 (25 mL)으로 반응을 중지시켰으며, 물 (50mL)로 희석시켰고, 및 에틸 아세테이트 (3x 100mL) 를 사용하여 추출시켰다. 합친 유기층은 건조 (Na2SO4) 시켰고 및 감압 하에서 농축시켜 거친 화합물을 얻었으며 이는 플래시 크로마토그래피로(DCM에 있는 0-5% MeOH)로 정제시켜 제목의 화합물 (950mg, 72%) 을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 2.54 분, m/z = 273 [M+H]+.
단계 10: tert -부틸 (( 2S,4R )-2-페닐-1-(2,2,2- 트리플루오로아세틸 )피페리딘-4-일) 카바메이트 ((( tert -Butyl ((2S,4R)-2-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroacetyl)piperidin-4-yl)carbamate))): DCM (5 mL) 에 있는 1-((2S)-4-아미노 -2- 페닐피페리딘 -1-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-언 (950mg, 3.5mmol) 용액에 Et3N (1.46mL, 10.5mmol) 및 Boc2O (0.96 mL, 4.19mmol)이 0 °C에서 첨가되었다. 첨가 후에, 반응 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반되었다. 이 반응 혼합물은 물 (50mL)로 희석시켰으며 및 에틸 아세테이트 (100mL) 를 사용하여 추출시켰다. 유기층은 포화된 NaHCO3 (aq) 용액 (50 mL), 물 (50mL) 로 세척시켰으며 및 건조시켰다 (Na2SO4). 용매는 감압 하에서 증발시켜 거친 tert -부틸 ((2S)-2-페닐-1-(2,2,2- 트리플루오로아세틸 )피페리딘-4-일) 카바메이트 ((( tert-butyl ((2S)-2-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroacetyl)piperidin-4-yl)carbamate))) ((부분입체이성질체(diastereoisomers) 혼합물)) 를 얻었으며 이는 플래시 크로마토그래피로 ((헥산 (hexane) 에 있는 0-30% EtOAc)) 로 정제 및 분리시켜 tert -부틸 ((2S,4S)-2-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일) 카바메이트 (((tert-butyl ((2S,4S)-2-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroacetyl)piperidin-4-yl)carbamate))) (첫 번째 용출된 부분입체이성질체: 400mg, 30%) 를 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 3.65분, m/z = 273 [M-Boc+H]+. [α]D 25 = +5.2 (c 0.25 MeOH에서); 및 제목의 화합물 (두 번째 용출된 부분입체이성질체: 300mg, 23%)을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 3.58분, m/z = 373 [M+H]+. [α]D 25 = +36.1 (c 0.25 MeOH에서). [참고: 이 제목 화합물의 입체 화학은 WO2020115501, p317: [α]D 21 = +49.82 (c 0.25 in MeOH) 에서 요약된 다른 방법으로 제조된 같은 화합물에 대해 기록된 이전에 발표되지 않았던 광학적 회전 (optical rotation) 데이터와의 비교에 기반하여 지정되었다].
단계 11: tert - 부틸((2S,4R)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 (( tert -Butyl ((2S,4R)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate)): 4:1 MeOH/H2O (10 mL)에 있는 tert -부틸 ((2S,4R)-2-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일) 카바메이트(300 mg, 0.8 mmol)에 K2CO3 (168 mg, 0.2 mmol) 가 첨가되었으며 및16시간동안 교반되었다. 이 반응 혼합물은 물 (25 mL)로 희석시켰으며 및 에틸 아세테이트 (2 x 50mL) 로 추출시켰다. 유기층은 건조 (Na2SO4) 시켰고 및 감압 하에서 농축시켜 거친 화합물을 얻었으며 이를 플래시 크로마토그래피로 ((헥산에 있는 0-30% EtOAc))로 정제시켜 제목의 화합물 (150 mg, 67%, de = 100%) 을 얻었다. LCMS (방법 E): RT = 1.34 분, m/z = 277 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.34-7.19 (m, 5H), 6.79 (d, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.40 (br s, 1H), 3.03 (d, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.30-1.05 (m, 3H). [α]D 20 = +36.11 (c 0.25 in MeOH).
중간체 2: tert -부틸( R )-3- (3,5- 디플루오로페닐 )피페라진-1- 카복실레이트 ( tert -Butyl ( R )-3-(3,5-difluorophenyl)piperazine-1-carboxylate)
tert-부틸-3- (3,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트((tert-Butyl 3-(3,5-difluorophenyl)piperazine-1-carboxylate)) (10.2g) [상업적으로 구할 수 있음] 가 카이랄팩 IG (Chiralpak IG) (20mm x 250mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 20:80 MeOH/CO2 (0.2% v/v NH3) 로 카이랄 SFC에 의해 단일 입체이성질체로 해결되었다. 첫 번째 용출된 재료가 tert-부틸(S)-3- (3,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트 ((tert-butyl (S)-3-(3,5-difluorophenyl)piperazine-1-carboxylate)) (4.75 g) 이었다. 카이랄 순도 (Chiral purity) (방법 A): RT = 1.07 분, 99.9% ee. 두 번째 용출된 재료는 제목의 화합물 (4.83 g)을 제공하였다). 카이랄 순도 (방법 A): RT = 1.55분, 99.7% ee. [주목: 입체화학은 유도체의 상대적 강도에 기반하여 지정되었다- (R)-입체이성질체는 상당히 더 강력한 것으로 알려졌다, WO2020115501 참조].
중간체 3: tert -부틸( R )-3- (2,5- 디플루오로페닐 )피페라진-1-카복실레이트( tert -Butyl ( R )-3-(2,5- difluorophenyl ) piperazine -1- carboxylate )
tert-부틸-3- (2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트((tert-Butyl 3-(3,5-difluorophenyl)piperazine-1-carboxylate)) (9.88 g) [상업적으로 구할 수 있음] 가 Lux A2 (21.2 mm x 250 mm, 5μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 50:50 헵탄(heptane)/IPA (0.2% v/v NH3) 으로 카이랄 HPLC에 의해 단일 입체이성질체로 해결되었다. 첫 번째 용출된 재료가 제목의 화합물 (4.55 g)을 제공하였다. 카이랄 순도 (방법 B): RT = 4.05분, 100% ee. 두 번째 용출된 재료는 tert-부틸(S)-3-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트 ((tert-butyl (S)-3-(2,5-difluorophenyl)piperazine-1-carboxylate)) (4.47 g) 이었다. 카이랄 순도 (방법 B): RT = 6.29 분, 100% ee. [ 주목: 입체화학은 유도체의 상대적 강도에 기반하여 지정되었다- (R)-입체이성질체는 상당히 더 강력한 것으로 알려졌다, WO2020115501 참조].
중간체 4: ( 2 S ,4 R )-4-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-2- 페닐피페리딘 ((2 S ,4 R )-4-(( tert -Butyldimethylsilyl)oxy)-2-phenylpiperidine))
단계 1: tert -부틸(2S)-4- 하이드록시 -2- 페닐피페리딘 -1- 카복실레이트 ((tert-Butyl (2S)-4- hydroxy -2- phenylpiperidine -1- carboxylate )): THF (100 mL)에 있는 tert-부틸(S)-4-옥소-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 ((tert-butyl (S)-4-oxo-2-phenylpiperidine-1-carboxylate)) (2.5 g, 9.08mmol) 용액에 THF에 있는 1 M LiAlH4 용액 (10.9 mL, 10.9 mmol)을 0 °C에서 질소 하에서 첨가시켰으며 및 이 반응 혼합물은 Na2SO4 (aq) 용액을 한 방울씩 첨가시켜 중지시켰으며 및 물 (50mL) 및 에틸 아세테이트 (ethyl acetate) (100 mL)로 희석시켰다. 유기층은 분리되었으며 및 브라인 (brine) (75 mL)으로 세척되었으며 및 건조 (Na2SO4) 시켰다. 용매는 감압 하에서 증발시켜 거친 재료를 얻었으며 이는 플래시 크로마토그래피로 (헥산에 있는 0-20% EtOAc)로 정제시켜 제목의 화합물 (1.85 g, 73%)을 얻었다. LCMS (방법 D): RT = 3.07 분, m/z = 278 [M+H]+.
단계 2: ( 2S,4R )-2- 페닐피페리딘 --4-올 (( 2S,4R )-2- Phenylpiperidin -4-o)): DCM (58.5 mL)에 있는 tert -부틸(2S)-4-하이드록시-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 (1.3 g, 4.69mmol) 용액에 TFA (6.5 mL) 가 첨가되었으며 및 이 반응 혼합물은 실온에서 4시간 동안 교반되었다. 용매는 감압하에서 증발시켰다. 잔류물은 물 (50 mL) 로 희석시켰으며 및 NaHCO3 용액으로 ~pH 9-10까지 염기화시켰으며, 에틸 아세테이트 (ethyl acetate) (2 x 100mL)로 추출하였다. 유기층은 브라인 (brine) (80 mL)으로 세척되었으며, 건조 (Na2SO4) 시켰고 및 용매는 감압 하에서 증발시켜 (2S)-2- 페닐피페리딘-4-올 ((2S)-2-phenylpiperidin-4-ol)) (690mg, 83%)를 얻었다. 이 재료는 카이랄팩 IG (Chiralpak IG) (21 mm x 250 mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 90:10 헥산(hexane)/EtOH ((0.1% v/v 이소프로필아민 (isopropylamine))으로 카이랄 HPLC 에 의해 단일 입체이성질체로 해결되어 제목의 화합물 (150mg)을 얻었다. GCMS (방법 A): m/z = 177 M+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.36-7.29 (m, 4H), 7.26-7.23 (m, 1H, 겹치는 CDCl3 신호), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.54-1.44 (m, 2H) [주목: 구조 지정을 확인하기 위하여 테트라헤드론(Tetrahedron: Asymmetry, 1999, 10, 4231-4237) 으로부터의 문헌 데이터와 확인 하였다].
단계 3: ( 2S,4R )-4-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-2- 페닐피페리딘 (( 2S,4R )-4-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-2-phenylpiperidine)):교반되고 있는 ( 2S,4R )-2-페닐피페리딘--4-올 (60mg, 0.339mmol) 및 TBDMSCl (128mg, 0.846mmol)의 DCM (2 mL) 용액에 이미다졸(imidazole) (92mg, 1.35mmol)이 첨가되었으며 및 이 반응 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반되었다. 이 반응은 포화된 NaHCO3(aq)로 반응을 중지시켰으며 및 상 분리기를 사용하여 DCM (x3) 으로 추출시켰다. 합친 유기상은 진공에서 농축시켰으며 및 거친 재료는 바이오타지 스파 아미노 D 컬럼 (Biotage Sfar Amino D column) 을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 ((사이클로헥산 (cyclohexane) 에 있는 0-50% DCM)) 로 정제시켜 제목의 화합물 (77 mg, 78%) 을 얻었다. LCMS (방법B): RT = 1.04분, m/z = 292 [M+H]+.
중간체 5: tert -부틸 에틸((2 S ,4 R )-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 ((( tert -Butyl ((2 S ,4 R )-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate)))
단계 1:1-((2S)-4-( 에틸아미노 )-2-페닐피페리딘-1-일)-2,2,2- 트리플루오로에탄 -1-언 (((1-((2S)-4-(Ethylamino)-2-phenylpiperidin-1-yl)-2,2,2-trifluoroethan-1-one))): MeOH (5 mL)에 있는 (S)-2-페닐-1-(2,2,2-트리풀루오로아세틸)피페리딘-4-언 ((S)-2-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroacetyl)piperidin-4-one)) (1.6 g, 5.81mmol) 용액에 EtOH에 있는 EtNH2 2M 용액 (8.22 mL, 17.4 mmol) 및 촉매적 AcOH (1-2 방울) 가 실온에서 첨가되었고 및 1시간 동안 교반되었다. 이 반응 혼합물에 NaBH3CN (1.09 g, 17.4 mmol)이 첨가 되었고 및 실온에서 16시간 동안 교반되었다. 이 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석시켰으며 및 에틸 아세테이트 (2 x 50mL) 로 추출시켰다. 유기층은 건조 (Na2SO4) 시켰고 및 감압 하에서 농축시켜 거친 화합물을 얻었으며 이를 플래시 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM) 로 정제시켜 제목의 화합물(1.0 g, 57%)을 얻었다. LCMS (방법 D): RT = 2.61분, m/z = 301 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 에틸((2S) 2-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘4-일)카바메이트 ((( tert -Butyl ethyl((2S)-2-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroacetyl)piperidin-4-yl)carbamate))): DCM (10 mL) 에 있는 1-((2S)-4-(에틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-언 (1g, 3.33mmol) 의 용액에 0 °C 에서 Et3N (1.4mL, 10mmol) 및 Boc2O (0.920 mL, 4mmol)를 첨가시켰다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석시켰으며 및 에틸 아세테이트 (2 x 100mL) 로 추출시켰다. 유기층은 포화된 NaHCO3 (aq) 용액 (80 mL), 물 (80mL)로 세척시켰고 및 건조 (Na2SO4) 시켰다. 용매는 감압하에서 증발시켜 거친 재료를 얻었으며 이는 플래시 크로마토그래피 (헥산에 0-20% EtOAc) 로 정제시켜 제목의 화합물(1.0 g, 75%)을 얻었다. LCMS (방법D): RT = 3.81, 3.89분, m/z = 401 [M+H]+.
단계 3: tert -부틸 에틸((2S,4R)-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 ( tert -Butyl ethyl((2S,4R)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate): 4:1 MeOH/H2O (10 mL)에 있는 tert-부틸 에틸((2S) 2-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘4-일)카바메이트 (1 g, 2.5mmol)의 용액에 K2CO3 (518mg, 3.75mmol) 를 실온에서 첨가시키고 및 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석시켰으며 및 에틸 아세테이트 (2 x 100mL) 로 추출시켰다. 유기층은 건조 (Na2SO4) 시켰고 및 감압 하에서 농축시켜 거친 화합물을 얻었으며 이를 플래시 크로마토그래피 (핵산에 0-30% EtOAc) 로 정제시켜 tert-부틸 에틸((2S)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 (((tert-butyl ethyl((2S)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))) (600mg, 79%)를 얻었다. 이 재료는 카이랄팩 AY-H (Chiralpak AY-H )(21 mm x 250 mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 0.1% v/v이소프로필아민 (isopropylamine) 을 함유하는 90:10 hexane/EtOH 으로 카이랄 HPLC 에 의해 단일 입체이성질체로 해결시켜:
tert -부틸 에틸((2S,4S)-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 ((( tert-butyl ethyl((2S,4S)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))) (첫 번째 용출: 130mg, de = 100%). LCMS (방법 D): RT = 3.07분, m/z = 305 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.48 (d, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.11-4.08 (m, 1H), 3.26-3.12 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.73-1.70(m, 1H), 1.68 (1H), 1.44 (s, 9H), 1.12 9t, 3H); 및
제목의 화합물 (두 번째 용출: 330mg, de = 100%) . LCMS (방법D): RT = 3.14분, m/z = 305 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.36-7.29 (m, 4H), 7.23-7.22 (m, 1H), 4.22 (bs, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.14 (br s, 2H), 2.88-2.82 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.63 (br s, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.07 (t, 3H) 를 얻었다. [주목: 입체이성질체는 1H NMR nOe 데이터의 비교로 확인되었다.
중간체 6: 2 ,2,2- 트리플루오로 - N - 메틸 - N -(( 2 S ,4 R )-2- 페닐피페리딘 -4- yl ) 아세트아마이드 하이드로클로라이드 (((2,2,2-Trifluoro- N -methyl- N -((2 S ,4 R )-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide hydrochloride)))
단계 1: tert -부틸(2S)-4-( 메틸아미노 )-2- 페닐피페리딘 -1-카복실레이트((tert-Butyl (2S)-4-(methylamino)-2-phenylpiperidine-1-carboxylate)): MeOH (20mL)에 있는 tert-부틸(S)-4-옥소-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 (tert-butyl (S)-4-oxo-2-phenylpiperidine-1-carboxylate) (5.00g, 18.2mmol)의 용액에 MeOH 에 있는 40% MeNH2 (1.69 g, 54.5mmol) 및 촉매성 AcOH (1-2 방울) 를 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 NaBH3CN (3.44g, 54.5mmol)이 첨가되었고 및 실온에서 16시간 동안 교반되었다. 이 반응 혼합물은 물 (100mL)로 희석시켰으며 및 에틸 아세테이트 (2x 100mL) 로 추출시켰다. 유기층은 건조 (Na2SO4) 시켰고 및 감압 하에서 농축시켜 거친 화합물을 얻었으며 이를 플래시 크로마토그래피 (DCM 에 있는 0-10% MeOH)로 정제시켜 제목의 화합물(3.3 g, 62%)을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 2.77분, m/z = 291 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 (2S)-2-페닐-4-(2,2,2- 트리플루오로 -N- 메틸아세트아미도 )피페리딘-1-카복실레이트 (( tert -Butyl (2S)-2-phenyl-4-(2,2,2- trifluoro -N-methylacetamido)piperidine-1-carboxylate)): DCM (30mL) 에 있는 tert-부틸(2S)-4-(메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 (3.3 g, 11.4mmol) 용액에 Et3N (3.5mL, 25.0mmol)이 첨가되었고 및 이어서 트리플루오로아세틱 안하이드라이드 (trifluoroacetic anhydride) (3.48 mL, 25.0mmol) 가 0 °C에서 첨가되었다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 물 (50mL)로 희석시켰으며 및 에틸 아세테이트 (2x 100mL)로 추출시켰다. 유기층은 건조 (Na2SO4) 시켰으며 및 감압하에서 농축시켜 거친 재료를 얻었으며 이는 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 0-30% EtOAc)로 정제시켜 제목의 화합물 (2.5 g, 57%) 을 얻었다.
단계 3: tert -부틸 (2S, 4 R)-2-페닐-4-(2,2,2- 트리플루오로 -N- 메틸아세트아미도 )피페리딘-1-카복실레이트 (( tert -Butyl ( 2S,4R )-2-phenyl-4-(2,2,2-trifluoro-N-methylacetamido)piperidine-1-carboxylate)): tert -부틸 (2S)-2-페닐-4-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트를 카이랄팩 IC (Chiralpak IC) (20mm x 250mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 95:5 헥산 (hexane)/EtOH 로 카이랄 HPLC에 의해 단일 입체이성질체로 해결시켜:
tert -부틸 (2S, 4S)-2-페닐-4-(2,2,2- 트리플루오로 -N- 메틸아세트아미도 )피페리딘-1-카복실레이트 (( tert-Butyl (2S,4S)-2-phenyl-4-(2,2,2-trifluoro-N-methylacetamido)piperidine-1-carboxylate)) ((첫 번째 용출 동족체 (isomer), 0.8g)). LCMS (방법 C): RT = 3.81분, m/z = 387 [M+H]+. 1H NMR at 100 °C (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.39 (t, 2H), 7.29-7.25 (m, 3H), 5.53 (br s, 1H), 4.28-4.10 (m, 3H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.16 (br s, 1H), 1.82 (br s, 1H), 1.63-1.60 (m, 1H), 1.45 (s, 9H); 및
제목의 화합물 (두 번째 용출 동족체: 1.2 g), LCMS (방법 C): RT = 3.77분, m/z = 387 [M+H]+. 1H NMR at 100 °C (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.34-7.21 (m, 5H), 4.85-4.81 (m, 1H), 4.40 (br s, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 3H), 1.79 (br s, 1H), 1.41 (s, 9H) 를 얻었다.
[주목: 입체이성질체는 1H NMR nOe 데이터의 비교로 확인되었다].
단계 4: 2 ,2,2- 트리플루오로 -N- 메틸 -N-(( 2S,4R )-2- 페닐피페리딘 -4- yl ) 아세트 아마이드 하이드로클로라이드 : tert -부틸 (2S, 4 R)-2-페닐-4-(2,2,2- 트리플루오로 -N-메틸아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트 (1.20 g, 3.11mmol)를 DCM (3mL)에 현탁시켰으며 및 이어서 1,4-디옥산에 있는 4M HCl (10mL)을 첨가시켰다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 용매는 감압하에서 증발시켰으며 및 잔류물은 DCM 및 팬탄 (pentane)으로 가루로 만들어 제목의 화합물 (890mg, 89%, de = 100%) 을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 2.39 분, m/z = 287 [M+H]+.
1H NMR at 100 °C (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.39 (br s, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.46-7.39 (m, 3H), 4.61 (br s, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.40-3.44 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.0 (3H, HDO 신호와 겹침), 2.44 (m, 1H), 1.99 (d, 1H),1.87 (d, 1H).
중간체 7: 3 -((( 2 S ,4 R )-2- 페닐피페리딘 -4- yl )아미노) 티에탄 1 ,1- 디옥사이드 하이드로클로라이드 ((((3 -((( 2 S ,4 R )-2- Phenylpiperidin -4- yl )amino) thietane 1,1-dioxide hydrochloride))))
단계 1: tert -부틸 (2S)-4-((1,1- 디옥시도티에탄 -3-일)아미노)-2- 페닐피페리딘 -1-카복실레이트 ((( tert -Butyl (2S)-4-((1,1-dioxidothietan-3-yl)amino)-2-phenylpiperidine-1-carboxylate))): MeOH (10mL)에 있는 tert -부틸 (S)-4-옥소-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 (tert - butyl (S)-4-oxo-2-phenylpiperidine-1-carboxylate) (500mg, 1.82mmol) 용액에 3-아미노 티에탄 1,1-디옥사이드 (3-aminothietane 1,1-dioxide) (264mg, 2.18mmol) 및 촉매성 AcOH (1방울)가 실온에서 첨가되었다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 NaBH3CN (344mg, 5.45mmol)이 첨가되었고 및 실온에서 16시간 동안 교반되었다. 이 반응 혼합물은 물 (20mL)로 희석시켰으며 및 에틸 아세테이트 (2x 50mL)로 추출시켰다. 유기층은 건조 (Na2SO4) 시켰고 및 감압 하에서 농축시켜 거친 화합물을 얻었으며 이를 플래시 크로마토그래피 (DCM 에 있는 0-10% MeOH)로 정제시켜 제목의 화합물(500 mg, 72%) 을 얻었으며 이는 다음 단계로 넘겼다.
단계 2: tert -부틸 ( 2S,4R )-4-((1,1- 디옥시도티에탄 -3-일)아미노)-2- 페닐피페리딘 -1-카복실레이트 ((( tert -Butyl (2S,4R)-4-((1,1-dioxidothietan-3-yl)amino)-2-phenylpiperidine-1-carboxylate))): tert -부틸 (2S)-4-((1,1-디옥시도티에탄-3-일)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 (1.2 g) 를 카이랄팩 AY-H (Chiralpak AY-H )(21mm x 250mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 0.1% v/v 이소프로필아민 (isopropylamine)을 함유하는 80:20 hexane/EtOH 로 카이랄 HPLC 에 의해 단일 입체이성질체로 분리시켜:
tert -부틸 (2S,4S)-4-((1,1-디옥시도티에탄-3-일)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 ((( tert-Butyl (2S,4S)-4-((1,1-dioxidothietan-3-yl)amino)-2-phenylpiperidine-1-carboxylate))) ((첫 번째 용출되는 부분입체이성질체 (diastereoisomer): 125 mg)). LCMS (방법 D): RT = 3.21분, m/z = 381 [M+H]+; 및 제목의 화합물 (두 번째로 용출되는 부분입체이성질체: 292 mg). LCMS (방법 C): RT = 3.39분, m/z = 381 [M+H]+을 얻었다.
단계 3: 3 -((( 2S,4R )-2- 페닐피페리딘 -4- yl )아미노) 티에탄1 ,1- 디옥사이드 하이드로클로라이드 ((((3-((( 2S,4R )-2- Phenylpiperidin -4- yl )amino) thietane 1,1-dioxide hydrochloride))): DCM (2mL)에 있는 tert -부틸 (2S,4R)-4-((1,1-디옥시도티에탄-3-일)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 (700mg, 1.84mmol)의 현탁액에 1,4-디옥산에 있는 4M HCl (10mL)을 0 °C 첨가시켰고 및 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켜 거친 재료를 얻었으며 이는 DCM 및 팬탄 (pentane)으로 가루로 만들어 제목의 화합물 (575 mg, 98%, de = 100%) 을 얻었다. LCMS (방법 G): RT = 2.83 분, m/z = 281 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, methanol-d 4): δ 7.57-7.47 (m, 5H), 4.65-4.60 (m, 2H), 4.53-4.50 (m, 4H), 3.74 (t, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.35 (d, 1H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.32-2.11 (m, 2H). [주목: 입체이성질체는 중간체 8의 1H NMR nOe 데이터와 비교하여 확인되었다].
중간체 8: : 3-((( 2 S ,4S )-2- 페닐피페리딘 -4- yl )아미노) 티에탄 1 ,1- 디옥사이드 하이드로클로라이드 (((3-(((2 S ,4 S )-2-Phenylpiperidin-4-yl)amino)thietane 1,1-dioxide hydrochloride)))
DCM (2mL)에 있는 tert -부틸 (2S,4S)-4-((1,1-디옥시도티에탄-3-일)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 ((( tert-butyl (2S,4S)-4-((1,1-dioxidothietan-3-yl)amino)-2-phenylpiperidine-1-carboxylate))) (300mg, 0.79mmol)의 현탁액에 1,4-디옥산에 있는 4M HCl (7mL)을 0 °C 첨가시켰고 및 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켜 거친 재료를 얻었으며 이는 DCM 및 팬탄(pentane)으로 가루로 만들어 제목의 화합물 (245 mg, 98%, de = 100%) 을 얻었다. LCMS (방법G): RT = 3.34분, m/z = 281 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, methanol-d 4): δ 7.54-7.46 (m, 5H), 4.98 (d, 1H), 4.59-4.45 (m, 4H), 4.35-4.33 (m 1H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 1H), 2.49-2.36 (m, 2H), 2.29-2.27 m, 2H). [주목: 입체이성질체는 중간체 7의 1H NMR nOe데이터와 비교하여 확인되었다].
중간체 9: ( 2 S ,4 R )-4- 메틸 -2- 페닐피페리딘 -4 -올 하이드로클로라이드 ((2 S ,4 R )-4-Methyl-2-phenylpiperidin-4-ol hydrochloride))
단계 1: ( 2S,4R )-4- 하이드록시 -4- 메틸 -2-페닐-1- 카복실릭 에시드 tert -부틸 에스터 (( 2S,4R )-4- Hydroxy -4-methyl-2-phenyl- piperidine -1-carboxylic acid tert-butyl ester)): THF (50mL) 에 있는 교반되고 있는 tert -부틸 (S)-4-옥소- 페닐피페리딘 -1-카복실레이트(( tert-butyl (S)-4-oxo-2-phenylpiperidine-1-carboxylate)) (1g, 3.36 mmol) 용액에 디에틸 에테르 (diethyl ether) (2.42 mL, 7.26mmol) 에 있는 3M MeMgBr 용액을 -10 °C 에서 한 방울씩 첨가시켰고 및 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 포화된 암모늄 클로라이드(aq) (ammonium chloride(aq)) 용액을 한 방울씩 첨가시켜 반응을 중지시켰으며, 물 (50mL)로 희석시켰고 및 에틸 아세테이드 (3x 50mL) 를 사용하여 추출하였다. 유기층은 브라인 ((60mL) 으로 세척시켰고, 건조시켰고 (60mL) 및 감압 하에서 농축시켜 거친 재료를 얻었으며 이는 플래시 크로마토그래피 (헥산에 있는 0-75% EtOAc)로 정제시켜 제목의 화합물(0.5 g, 47%) 을 얻었다. LCMS (방법D): RT = 3.34 분, m/z = 292 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.29-7.25 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 3H), 5.11-5.10 (d, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.22-2.28 (dd, 1H), 1.82-1.76 (dd, 1H), 1.47-1.44 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.13 (s, 3H).
단계 2: ( 2S,4R )-4- 메틸 -2- 페닐피페리딘 -4-올 하이드로클로라이드 ((2S,4R)-4-Methyl-2-phenylpiperidin-4-ol hydrochloride)): (2S,4R)-4-하이드록시-4-메틸-2-페닐-1-카복실릭 에시드 tert -부틸 에스터 (425mg, 1.46 mmol)를 DCM (50mL) 에 용해시켰다. 1,4-디옥산에 있는 4M HCl (12.5mL)을 0 °C 한 방울씩 첨가시켰고 및 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켜 거친 재료를 얻었으며 이는 디에틸 에테르(diethyl ether)로 가루로 만들어 제목의 화합물 (190mg, 68%)을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 1.72분, m/z = 192 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.27 (br s, 1H), 7.58-7.56 (d, 2H), 7.46-7.38 (m, 3H), 5.01 (s, 1H), 4.31-4.28 (d, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.34 (s, 3H). [주목: 입체이성질체 (단지 하나의 형태)는1H NMR nOe 데이터의 분석으로 확인되었다].
중간체 10: 2 ,2,2- 트리플루오로 - N -(( 2 S ,4 R )-2-(3- 플루오로페닐 )피페리딘-4- y일 )- N -메틸아세트아마이드 하이드로클로라이드 (((2,2,2- Trifluoro - N -(( 2 S ,4 R )-2-(3-fluorophenyl)piperidin-4-yl)- N -methylacetamide hydrochloride
단계 1: tert -부틸 (S)-2-(3- 트리플루오로)-4- 옥소피페리딘-1- 카복실레이트 ((tert-Butyl (S)-2-(3- fluorophenyl )-4- oxopiperidine -1- carboxylat )): 제목의 화합물은 시작 재료로 ((S)-3-아미노-3- 페닐프로파노익 에시드 ((S)-3-amino-3-phenylpropanoic acid )) 대신 ((S)-3-아미노-3- 플루오로페닐프로파노익 에시드 ((S)-3-amino-3-(3-fluorophenyl)propanoic acid)를 사용하는 것을 제외하고 tert-부틸(S)-4-옥소-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 1, 단계 1 에서 5) 와 비슷하게 제조되었다. LCMS (방법 C): RT = 3.47분, m/z = 294 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31-7.27 (m, 1H), 57.01 (d, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 5.66 (br s, 1H), 4.20 (br s, 1H), 3.18 (dt, 1H), 2.93-2.81 (m, 2H), 2.56-2.47 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
단계 2: tert -부틸 (2S)-2-(3- 트리플루오로)-4-(메틸아미노)피페리딘-1- 카복실레이트 (( tert -Butyl (2S)-2-(3- fluorophenyl )-4-( methylamino ) piperidine -1-carboxylate)): MeOH (100mL) 에 있는 교반되고 있는 tert -부틸 (S)-2-(3- 트리플루오로)-4- 옥소피페리딘-1-카복실레이트(2.5 g, 8.52 mmol) 용액에 MeNH2 (10mL) 이 첨가 되었으며 및 실온에서 1시간 동안 교반되었다. NaBH3CN (2.4 g, 38.4mmol) 가 한 부분씩 실온에서 첨가되었다. 24시간 후에, 반응 혼합물은 물 (25mL)을 사용하여 반응을 중지시켰으며 및 휘발성 물질을 제거하기 위하여 감압 하에서 농축시켰다. 남은 혼합물은 물 (50mL)로 희석시켰으며 및 에틸 아세테이트 (2x 100mL)를 사용하여 추출시켰다. 합친 유기층은 건조 (Na2SO4) 시켰고 및 농축시켜 거친 화합물을 얻었으며 이를 플래시 크로마토그래피 (헥산에 있는 70-80% EtOAc)로 정제시켜 제목의 화합물 (2.5 g, 95%) 을 얻었다. LCMS (방법 E): RT = 1.53분, m/z = 309 [M+H]+.
단계 3: tert -부틸 (2S)-2-(3- 트리플루오로)-4-(2,2,2- 트리플루오로 -N- 메틸아세트아미도 )피페리딘-1-카복실레이트 (( tert -Butyl (2S)-2-(3- fluorophenyl )-4-(2,2,2-trifluoro-N-methylacetamido)piperidine-1-carboxylate)): DCM (50mL)에 있는 교반된 tert -부틸 (2S)-2-(3- 트리플루오로)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (2.5g, 8.11mmol) 용액에 트리에틸아민(triethylamine) (4.5mL, 32.4mmol) 이어서 트리플루오로아세틱 안하이드라이드 (trifluoroacetic anhydride) (2.5mL 17.8mmol) 가 0°C에서 첨가되었으며 및 이 반응 혼합물은 실온에서 교반되었다. 16시간 후에, 이 반응 혼합물은 물 (70mL)로 희석시켰으며 및 DCM (2x 150mL) 로 추출시켰다. 합친 유기층은 건조 (Na2SO4) 시켰고 및 농축시켜 거친 화합물을 얻었으며 이를 플래시 크로마토그래피 (헥산에 있는 30% EtOAc)로 정제시켜 제목의 화합물 (1.2g, 40%) 을 얻었다.
단계 4: tert -부틸 ( 2S,4R )-2-(3- 트리플루오로)-4-(2,2,2- 트리플루오로 -N-메틸아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트 (( tert -Butyl ( 2S,4R )-2-(3-fluorophenyl)-4-(2,2,2-trifluoro-N-methylacetamido)piperidine-1-carboxylate)): tert -부틸 (2S)-2-(3- 트리플루오로)-4-(2,2,2트리플루오로-N-메틸아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트 (1.2 g) 는 카이랄팩 IC (Chiralpak IC) (20mm x 250mm, 5μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 95:5 hexane/EtOH 으로 카이랄 HPLC 에 의해 단일 입체이성질체로 해결시켜:
tert -부틸 (2S,4S)-2-(3- 트리플루오로)-4-(2,2,2트리플루오로-N-메틸아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트((tert-Butyl (2S,4S)-2-(3-fluorophenyl)-4-(2,2,2-trifluoro-N-methylacetamido)piperidine-1-carboxylate)) (첫 번째 용출되는 동족체: 0.25 g, de = 100%). LCMS (방법D): RT = 3.58분, m/z = 405 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 (br s, 1H), 7.12-7.85 (m, 3H), 5.71-5.53 (br s, 2 peaks, 1H), 4.53-4.11 (m, 2H), 2.99-2.92 (s, 2 peaks, 3H), 2.85-2.71 (m, 1H), 2.35 (d, 1H), 2.21-2.00 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.52 (s, 2 피크, 9H); 및
제목의 화합물(두 번째 용출되는 동족체: 0.45 g, de = 100%). LCMS (방법D): RT = 3.58분, m/z = 405 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28-7.23 (m, 1H), 6.98-6.88 (m, 3H), 4.79 (t, 1H), 4.77-4.58 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 3H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.71-1.69 (m, 1H), 1.25 (s, 9H) 를 얻었다.
단계 5: 2 ,2,2- 트리플루오로 -N-(( 2S,4R )-2-(3- 플루오로페닐 )피페리딘-4- y일 )-N-메틸아세트아마이드 하이드로클로라이드 : DCM (10 Ml) 에 있는 교반된 tert -부틸 (2S,4R)-2-(3- 트리플루오로)-4-(2,2,2트리플루오로-N-메틸아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트 (650mg, 1.61 mmol) 용액에 0 °C에서 1,4-디옥산 (10mL)에 있는 4M HCl이 첨가되었다. 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되기 전에 0 °C에서 3시간 동안 교반시켰다. 남은 거친 생산물은 디에틸 에테르(diethyl ether) 및 팬탄 (pentane)으로 가루로 만들어 제목의 화합물 (445mg, 81%, de = 100%) (190mg, 68%)을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 2.71 분, m/z = 305 [M+H]+. 1H NMR at 100 °C (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.60 (br s, 2H), 7.58-7.43 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 1H), 4.67-4.52 (m, 2H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.24-3.21 (m, 1H), 3.01-2.92 (s, 2 peaks, 3H), 2.36-2.27 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 2H).
중간체 11: 2 ,2,2- 트리플루오로 - N -(( 2 S ,4 R )-2-(3- 플루오로페닐 )피페리딘-4-일) 아세트아마이드 하이드로클로라이드(((2,2,2-Trifluoro- N -((2 S ,4 R )-2-(3-fluorophenyl)piperidin-4-yl)acetamide hydrochloride)))
단계 1: tert -부틸 (2S)-4-아미노-2-(3- 플루오로페닐 )피페리딘-1- 카복실레이트 (( tert -Butyl (2S)-4-amino-2-(3- fluorophenyl ) piperidine -1- carboxylate )): MeOH (10mL) 에 있는 교반된 tert-부틸(S)-2-(3-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (6.0 g, 20.5mmol) 에 MeOH (30mL) 에 있는 7M NH3가 첨가되었으며 이어서 촉매성(catalytic) AcOH (1-2 방울) 가 첨가되었고 실온에서 1시간 동안 교반되었다. NaBH3CN (3.86 g, 61.4mmol)가 한 부분씩 실온에서 첨가되었고 및 실온에서 교반되게 하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물은 물 (50mL)로 희석시켰고 및 에틸 아세테이트 (2x 150mL)를 사용하여 추출하였다. 합친 유기상은 건조시켰고 (Na2SO4) 및 농축시켜 거친 재료를 얻었으며 이는 플래시 크로마토그래피 (DCM1 에 있는 10% MeOH)로 정제시켜 제목의 화합물 (2.6 g, 43%)을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 2.81분, m/z = 295 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸(2S)-2-(3- 플루오로페닐 )-4-(2,2,2- 트리플루오로아세트아미도 )피페리딘-1-카복실레이트 (( tert -Butyl (2S)-2-(3-fluorophenyl)-4-(2,2,2-trifluoroacetamido)piperidine-1-carboxylate)): DCM (25mL) 에 있는 교반된 tert -부틸 (2S)-4-아미노-2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-카복실레이트 (2.4 g, 8.16mmol) 용액에 TEA (3.66 mL, 26.1mmol) 가 첨가되었으며 이어서 트리플루오로아세틱 안하이드라이드 (trifluoroacetic anhydride) (2.50 mL, 18.0mmol) 가 0 °C에서 첨가되었으며 및 이 반응 혼합물은 실온에서 교반되었다. 16시간 후에, 이 반응 혼합물은 물 (70mL) 로 희석시켰으며 및 DCM (2x 150mL)을 사용하여 추출하였다. 유기상은 건조 시켰고 (Na2SO4) 및 농축시켜 거친 재료를 얻었으며 이는 플래시 크로마토그래피 (헥산에 30% EtOAc) 로 정제시켜 제목의 화합물 (2.0 g, 62%)을 얻었다.
단계 3: tert -부틸 ( 2S,4R )-2-(3- 플루오로페닐 )-4-(2,2,2- 트리플루오로아세트아미도 )피페리딘-1-카복실레이트 (( tert -Butyl (2S,4R)-2-(3-fluorophenyl)-4-(2,2,2-trifluoroacetamido)piperidine-1-carboxylate)): tert -부틸(2S)-2-(3-플루오로페닐)-4-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트 (2.0 g)를 카이랄팩 IC (Chiralpak IC) (20mm x 250mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 95:5 hexane/EtOH 로 카이랄 HPLC 에 의해 단일 입체이성질체로 해결시켜:
tert-부틸(2S,4S)-2-(3-플루오로페닐)-4-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트 (첫 번째 용출되는 동족체: 0.45 g, de = 100%). LCMS (방법 C): RT = 3.71 분, m/z = 391 [M+H]+; 및
제목의 화합물 (두 번째 용출되는 동족체: 0.65 g, de = 100%). LCMS (방법 C): RT = 3.63분, m/z = 391 [M+H]+ 을 얻었다.
[주목: 입체이성질체는 1H NMR nOe 데이터의 비교로 확인되었다].
단계 4: 2 ,2,2- 트리플루오로 -N-(( 2S,4R )-2-(3- 플루오로페닐 )피페리딘-4-일)아세트아마이드 하이드로클로라이드 (((2,2,2-Trifluoro-N-((2S,4R)-2-(3-fluorophenyl)piperidin-4-yl)acetamide hydrochloride))) : DCM (5mL)에 있는 교반된 tert -부틸 ( 2S,4R )-2-(3- 플루오로페닐 )-4-(2,2,2- 트리플루오로아세트아미도 )피페리딘-1-카복실레이트 (650mg, 1.67 mmol) 용액에 디옥산 (dioxane) (10mL) 에 있는 4M HCl이 0 °C 에서 첨가되었고 및 이 반응 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반 되었다. 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켰으며 및 동결건조시켜 제목의 화합물 (480mg, 99%) 을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 2.87 분, m/z = 291 [M+H]+. 1H NMR at 100 °C (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.59 (br s, 2H), 9.37 (br s, 1H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.21 (t, 1H), 4.46-4.43 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.43 (d, 1H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.18-2.02 (m, 4H).
중간체 12: ( R )-1-((7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일) 메틸 )-4- 클로로피리딘 -2(1 H )-언 하이드로클로라이드((( R )-1-((7-Azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-chloropyridin-2(1 H )-one hydrochloride)))
1,4-디옥산 (2mL)에 있는 4M HCl의 tert-부틸 (R)-10-((4-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (((tert-butyl (R)-10-((4-chloro-2-oxopyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (300mg, 0.788mmol) [실시 예시 44, 단계 2]의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이 반응은 그 후 진공에서 농축시켜 제목의 화합물 (249 mg, quant.)을 얻었다. CMS (방법 B): RT = 0.62분, m/z = 281, 283 [M+H]+.
중간체 13: 2 -( 트리메틸실릴 )에틸 (( 2 R ,4 R )-2- 에틸피페리딘 -4-일) 카바메이트 2-(Trimethylsilyl)ethyl ((2 R ,4 R )-2-ethylpiperidin-4-yl)carbamate
단계 1: rac -( 2R,4R )-2- 에틸피페리딘 -4- 카복실릭 에시드 ((rac-(2R,4R)-2-Ethylpiperidine-4-carboxylic acid)): 메탄올 (methanol) (150mL) 에 있는 2-에틸피리딘-4-카복실릭 에시드 (2-ethylpyridine-4-carboxylic acid) (5.00 g, 33mmol) 에 10% (w/w) Pd/C (2.00 g) 가 첨가되었으며 및 50 °C에서 수소 (hydrogen)(100atm) 하에서 교반시켰다. 48시간 후에, 이 반응 혼합물을 여과시켰으며 및 건조될 때까지 증발시켜 제목의 화합물 (4.72 g, 90%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.21 (br s, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.2 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 0.90 (t, 3H).
단계 2: rac - 벤질 ( 2R,4R )-2-에틸-4-(((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 카보닐 )아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (( rac -Benzyl (2R,4R)-2-ethyl-4-(((2-(trimethylsilyl)ethoxy)carbonyl)amino)piperidine-1-carboxylate)): 1,4-디옥산 (200mL) 및 물 (100mL)에 있는 rac-(2R,4R)-2-에틸피페리딘-4-카복실릭 에시드 (( rac-(2R,4R)-2-ethylpiperidine-4-carboxylic acid)) (4.72 g, 30.0mmol) 에 소듐 하이드록사이드 (sodium hydroxide) (4.80 g, 120mmol)가 첨가되었다. 이 반응 혼합물을 0 °C 로 냉각시켰고 및 CbzCl (7.70 g, 45.0mmol) 가 한 방울씩 첨가되었다. 24시간 후에, 휘발성 물질은 증발시켰으며 및 잔류하는 수용성 상은 MTBE 으로 세척시켰고, 포화된 소듐 하이드로겐 설페이트 (sodium hydrogensulfate(aq)) 용액을 사용하여 ~pH 4로 산성화시켜 오일을 얻었으며 이를 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 용매를 증발시켜 거친 rac-(2R,4R)-1-((벤질옥시)카보닐)-2-에틸피페리딘-4-카복실릭 에시드 ((rac-(2R,4R)-1-((benzyloxy)carbonyl)-2-ethylpiperidine-4-carboxylic acid)) (7.8 g) 를 얻었으며 이를 톨루엔(toluene) (200mL)에 용해시켰으며, 이어서 디페닐포스포릴 아자이드 (diphenylphosphoryl azide)(11.1g, 40.0 mmol) 및 트리에틸아민(triethylamine)(4.06 g, 40.0 mmol)을 첨가시켰다. 이 반응 혼합물을 75 °C 에서 4시간 동안 가열시켰고, 이어서 트리메틸실릴에탄올 (trimethylsilylethanol) (9.50 g, 80.0mmol)을 첨가시켰다. 이 반응 혼합물을 100 °C에서 가열시켰다. 24시간 후에, 용매는 진공에서 제거시켰으며 및 남아있는 잔류물은 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 제목의 화합물 (5.40 g, 44%)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 7.30 (m, 5H), 7.09 (br s, 1H), 5.02 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 4H), 1.47 (m, 2H), 0.88 (m, 2H), 0.71 (t, 3H), -0.02 (s, 9H).
단계 3: rac -2-( 트리메틸실릴 )에틸 ((2R,4R)-2-에틸피페리딘-4-일)카바메이트 (((rac-2-(Trimethylsilyl)ethyl (( 2R,4R )-2- ethylpiperidin -4- yl ) carbamate ))): rac-벤질 (2R,4R)-2-에틸-4-(((2-(트리메틸실릴)에톡시)카보닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (5.40 g, 13.3 mmol) 를 메탄올 (70mL)에 용해시켰으며 및 10% (w/w) Pd/C (0.5 g)가 첨가되었고 및 실온에서 수소(1atm) 하에서 교반시켰다. 24시간 후에, 이 반응 혼합물을 여과시켰으며, 용매는 진공에서 제거시켰으며 및 잔류물은 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 제목의 화합물 (1.72 g, 47%)을 얻었다. LCMS (방법 F): RT = 0.92분, m/z = 273 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.01 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.30 - 1.11 (m, 3H), 0.88 (m, 2H), 0.83 (t, 3H), -0.01 (s, 9H).
단계 4: 2 -( 트리메틸실릴 )에틸 (( 2R,4R )-2- 에틸피페리딘 -4-일) 카바메이트 (((2-(Trimethylsilyl)ethyl (( 2R,4R )-2- ethylpiperidin -4- yl ) carbamate ))): rac-2-(트리메틸실릴)에틸 ((2R,4R)-2-에틸피페리딘-4-일)카바메이트 (1.4 g) 를 카이랄팩 AD-H (Chiralpak AD-H) (20 mm x 250 mm, 5μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 80:10:10 헥산/IPA/MeOH 로 카이랄 HPLC 에 의해 단일 입체이성질체로 해결시켰다. 첫 번째 용출된 재료 (RT = 9.48분) 는 2-(트리메틸실릴)에틸 ((2S,4S)-2-에틸피페리딘-4-일)카바메이트 (((2-(trimethylsilyl)ethyl ((2S,4S)-2-ethylpiperidin-4-yl)carbamate))) (0.65 g). (0.65 g). [α]D 25 = -9.88 (c 0.25 in CHCl3)를 제공하였으며; 및 두 번째 용출된 재료는 (RT = 13.27분) 제목의 화합물 (0.62 g)을 [α]D 25 = +11.42 (c 0.25 in CHCl3)을 제공하였다
중간체 14: t ert -부틸 ( R )-3,3-디메틸-4-((2-옥소-4- 클로로피리딘 -1(2 H )-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 ((( t ert -Butyl ( R )-3,3- dimethyl -4-((2- oxo -4-chloropyridin-1(2 H )-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate)))
단계 1: tert -부틸 4-( 아이오도메틸 )-3,3-디메틸피페리딘-1- 카복실레이트 ((tert-Butyl 4-( iodomethyl )-3,3- dimethylpiperidine -1- carboxylate )): THF (153mL)에 있는 tert-부틸 4-(하이드록시메틸)-3,3-디메틸-피페리딘-1-카복실레이트 ((tert-butyl 4-(hydroxymethyl)-3,3-dimethyl-piperidine-1-carboxylate)) (15.3 g, 63.0mmol), 이미다졸(imidazole) (5.14 g, 75.6mmol) 및 트리페닐 포스핀(triphenylphosphine) (19.8 g, 75.6mmol)의 교반된 혼합물에, THF (150mL)에 있는 아이오다인 (iodine) (19.2 g, 75.6 mmol) 용액을 0 °C에서 한 방울씩 첨가시켰다. 이 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었으며, 색조가 완전히 없어질 때까지 포화된 Na2SO3 (aq) 용액으로 반응을 중지시켰으며, 이어서 에틸 아세테이트 (3x 500mL)를 사용하여 추출하였다. 합친 유기상은 브라인(brine)(300mL), 물 (300mL), 브라인(300mL)을 사용하여 순차적으로 세척시켰으며, 건조시켰고 (Na2SO4) 및 용매는 진공에서 제거시켰다. 남은 잔류물은 플래시 크로마토그래피 (헥산에 있는 10% MTBE )로 정제시켜 제목의 화합물 (18 g, 81%)을 점액성 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.20 (s, 1H), 3.54 (m, 2H), 2.78 (t, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
단계 2: tert -부틸 3,3-디메틸-4-((2-옥소-4- 클로로피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )피페리딘-1-카복실레이트 ((( tert -Butyl 3,3-dimethyl-4-((2-oxo-4-chloropyridin-1(2H)-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate))): 4-클로로피리딘-2(1H)-언 ((4-chloropyridin-2(1H)-one)) (2.70 g, 20.8mmol), tert-부틸 4-(아이오도메틸)-3,3-디메틸피페리딘-1-카복실레이트 ((tert-butyl 4-(iodomethyl)-3,3-dimethylpiperidine-1-carboxylate)) (8.83 g, 25mmol), Cs2CO3 (8.15 g, 25mmol) 및 1,4-디옥산 (106mL)의 혼합물을 봉인된 튜브에 넣고 및 120 °C 에서 48시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매는 증발시켰다. 잔류물은 DCM에 용해시켰고, 여과시켰고, 및 용매는 증발시켰다. 남은 잔류물은 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 제목의 화합물 (2.3 g, 26%)을 얻었다. LCMS (방법 F): RT = 1.34 min, m/z = 299 [M-butene+H]+.
단계 3: tert -부틸 (R)-3,3-디메틸-4-((2-옥소-4- 클로로피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )피페리딘-1-카복실레이트((( tert -Butyl (R)-3,3-dimethyl-4-((2-oxo-4-chloropyridin-1(2H)-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate))): tert-부틸 3,3-디메틸-4-((2-옥소-4-클로로피리딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1.62 g) 를 카이랄팩 OD-H (Chiralpak OD-H) (4.6 mm x 250 mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 80:10:10 헥산/IPA/MeOH 로 카이랄 HPLC 에 의해 단일 입체이성질체로 해결시켰다: 첫 번째 용출된 재료 (RT = 7.79 분)는 tert-부틸 (S)-3,3-디메틸-4-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (((tert-butyl (S)-3,3-dimethyl-4-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate))) (674mg)를 제공하였다. LCMS (방법 F): RT = 1.30분, m/z = 299 [M-butene+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.72 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.27 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.81 (s, 3H). [α]D 25 = +85.58 (c 0.4 MeOH에); 및 두 번째 용출된 재료 (RT = 9.44 분)는 제목의 화합물 (692mg)을 제공하였다. LCMS (방법 F): RT = 1.30분, m/z = 299 [M-butene+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.72 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.27 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.81 (s, 3H). [α]D 25 = -78.98 (MeOH에 c 0.4 ).
중간체 15: tert -부틸 ((3 S ,5 S )-5-페닐피롤리딘-3-일)카바메이트 ((( tert -Butyl ((3 S ,5 S )-5-phenylpyrrolidin-3-yl)carbamate)))
단계 1: rac - tert -부틸 (( 3S,5S )-5-페닐-1-(2,2,2- 트리플루오로아세틸 ) 피롤리딘 -3-일)카바메이트 ((( rac - tert -Butyl ((3S,5S)-5-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroacetyl)pyrrolidin-3-yl)carbamate))): DCM (100mL)에 있는 rac-tert-부틸 ((3S,5S)-5-페닐피롤리딘-3-일)카바메이트 (((rac-tert-butyl ((3S,5S)-5-phenylpyrrolidin-3-yl)carbamate))) (2.52 g, 9.6mmol)에 0 °C 에서 트리에틸아민 (triethylamine) (2.92 g, 28.8 mmol) 을 첨가시켰고 이어서 트리플루오로아세틱 안하이드라이드 (trifluoroacetic anhydride) (2.22 g, 10.6mmol)를 한 방울씩 첨가시켰다. 24시간 후에, 이 반응 혼합물은 물로 몇 번 세척시켰으며, 합친 유기상은 건조시켰고 (Na2SO4) 및 용매는 진공에서 제거시켜 제목의 화합물 (3.41 g, 99%)을 얻었다. LCMS (방법 F): RT = 1.23분, m/z = 303 [M-butene+H]+.
단계 2: tert -부틸 (( 3S,5S )-5-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일)카바메이트 ((( tert -Butyl ((3S,5S)-5-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroacetyl)pyrrolidin-3-yl)carbamate))): rac-tert-부틸 ((3S,5S)-5-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일)카바메이트 (2.80 g) 를 카이랄팩 IB (Chiralpak IB) (20 mm x 250 mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 90:5:5 헥산/IPA/MeOH (유속 12mL/분) 로 카이랄 HPLC 에 의해 단일 입체이성질체로 해결시켰다. 첫 번째 용출된 재료 (RT = 12.12분)는 제목의 화합물 (1.49 g) 을 제공하였다. [α]D 25 = -9.76 (c 0.25 in CHCl3); 및 두 번째 용출된 재료 (RT = 25.22분) 는 tert-부틸 ((3R,5R)-5-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일)카바메이트 (((tert-butyl ((3R,5R)-5-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroacetyl)pyrrolidin-3-yl)carbamate))) (0.95 g)를 제공하였다 [α]D 25 = +10.44 (c 0.25 in CHCl3).
단계 3: tert -부틸 (( 3S,5S )-5- 페닐피롤리딘 -3-일) 카바메이트 ((( tert -Butyl ((3S,5S)-5-phenylpyrrolidin-3-yl)carbamate))): DCM (70mL)에 있는 교반된 tert-부틸 ((3S,5S)-5-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일)카바메이트 (1.49 g, 4.16mmol) 용액에 2M K2CO3 (aq) (20mL) 용액을 실온에서 첨가시켰다. 24시간 후에, 교반은 중지시켰고 및 결과의 이상 혼합물 (biphasic mixture) 은 분리시켰으며 및 추가로 DCM (x 3) 을 사용하여 추출시켰다. 합친 유기상은 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 용매는 진공에서 제거시켜 제목의 화합물 (0.89 g, 82%) 을 얻었다. LCMS (방법 F): RT = 0.76분, m/z = 263 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.24 (m, 5H), 4.83 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.44 (s, 9H). [α]D 21 = -19.76 (MeOH).에 c 0.25)
중간체 16: ( 2 S ,4 R )- N -(2,2- 디플루오로에틸 )-2- 페닐피페리딘 -4- 아민 하이드 로클로라이드 (( 2 S ,4 R )- N -(2,2- Difluoroethyl )-2- phenylpiperidin -4-amine hydrochloride))
단계 1: tert -부틸 (2S)-4-((2,2- 디플루오로에틸 )아미노)-2- 페닐피페리딘 -1-카복실레이트 ((( tert -Butyl (2S)-4-((2,2-difluoroethyl)amino)-2-phenylpiperidine-1-carboxylate))): MeOH (10mL)에 있는 tert-부틸 (S)-4-옥소-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 ((tert-butyl (S)-4-oxo-2-phenylpiperidine-1-carboxylate)) (1.0 g, 3.63 mmol)의 교반된 용액에 2,2-디플루올에탄-1-아민(2,2-difluoroethan-1-amine) (0.512 mL, 7.26 mmol) 및 촉매성(catalytic) AcOH (1-2 방울) 를 실온에서 첨가시켰다. 1시간 후에, NaBH3CN (0.69 g, 10.9 mmol) 가 첨가되었다. 16시간 후에, 이 반응 혼합물은 물 (50mL) 로 희석시켰으며 및 에틸 아세테이트 (2x 100mL)로 추출시켰다. 합친 유기상은 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 거친 재료를 얻었으며 및 이는 플래시 크로마토그래피 (DCM에 있는 0-10% MeOH )로 정제시켜 제목의 화합물 (1.0 g, 80%) 을 얻었다.
단계 2: tert -부틸 ( 2S,4R )-4-((2,2- 디플루오로에틸 )아미노)-2- 페닐피페리딘 -1-카복실레이트 ((( tert -Butyl ( 2S,4R )-4-((2,2- difluoroethyl )amino)-2-phenylpiperidine-1-carboxylate))): tert-부틸 (2S)-4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 (((tert-Butyl (2S)-4-((2,2-difluoroethyl)amino)-2-phenylpiperidine-1-carboxylate))) (1.1 g)를 카이랄셀 OD-H (Chiralcel OD-H) (20mm x 250mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 95:5 헥산/EtOH + 0.1% 트리에틸아민으로 카이랄 HPLC 에 의해 단일 입체이성질체로 분리시켜 tert-부틸 (2S,4S)-4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 (((tert-butyl (2S,4S)-4-((2,2-difluoroethyl)amino)-2-phenylpiperidine-1-carboxylate))) (첫 번째 용출된 동족체: 300mg, de = 100%) 를 얻었으며 LCMS (방법 D): RT = 3.48분, m/z = 341 [M+H]+; 및 제목의 화합물 (두 번째 용출된 동족체: 600mg, de = 100%)를 얻었다. LCMS (방법 D): RT = 3.48 분m/z = 341 [M+H]+. [주목: 입체이성질체는 1H NMR nOe 데이터의 비교로 확인되었다].
단계 3: ( 2S,4R )-N-(2,2- 디플루오로에틸 )-2- 페닐피페리딘 -4- 아민 하이드로클로라이드 (( 2S,4R )-N-(2,2- Difluoroethyl )-2- phenylpiperidin -4-amine hydrochloride)): DCM (5mL)에 있는 tert -부틸 ( 2S,4R )-4-((2,2- 디플루오로에틸 )아미노)-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 (600mg, 1.77mmol) 에 1,4-디옥산 용액 (5mL)에 있는 4M HCl을 첨가시켰고 및 이 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 16시간 후에, 용매는 진공에서 제거되었으며 및 이 잔류물은 팬탄(pentane)으로 가루로 만들어 제목의 화합물 (412mg, 97%)을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 1.82분, m/z = 241 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.01 (br s, 2H), 9.82 (br s, 1H), 9.46 (br s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 3H), 6.47 (t, 1H), 4.37 (t, 1H), 3.56-3.40 (m, 4H), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.49 (m, 1H, 중첩되는 DMSO 시그날), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 2H)
중간체 17: 메틸 ( 2 S ,4 R )-2- 페닐피페리딘 -4- 카복실레이트 ((Methyl (2 S ,4 R )-2-phenylpiperidine-4-carboxylate))
단계 1: 2 - 페닐이소니코티닉 에시드 (2- Phenylisonicotinic acid): 제목의 화합물은 일반 공정 5에 따라 메틸 2-브로모이소니코티네이트(2-bromoisonicotinate) (10.8 g, 50mmol) [상업적으로 구할 수 있음], 페닐보로닉 에시드 (phenylboronic acid) (9.15 g, 75mmol), 포타슘 포스페이트 트리베이식(potassium phosphate tribasic) (31.8 g, 150mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM (1.22 g, 1.5mmol) 를 사용하여 3:1 1,4-디옥산/물 (400mL) 에서 제조하여 제목의 화합물 (9.5 g, 95%)을 얻었다. LCMS (방법 F): RT = 1.01 분, m/z = 200 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2- 페닐이소니코티네이트 (Methyl 2- phenylisonicotinate ): 메탄올 (285mL)에 있는 2-페닐이소니코티닉 에시드 (2-phenylisonicotinic acid) (9.5 g, 47.7 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드(thionyl chloride) (17.0 g, 143 mmol) 를 0 °C에서 한 방울씩 첨가시켰다. 이 반응 혼합물은 환류시켰으며(refluxed) 및 16시간 후에, 용매는 진공에서 제거시켰으며 및 결과로 얻어진 재료는 60 °C 진공 하에서 건조시켜 제목의 화합물 (10.0g, 98%)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 9.11 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.26 (m, 3H), 7.65 (m, 3H), 4.08 (s, 3H).
단계 3: rac - 메틸 ( 2S,4R )-2- 페닐피페리딘 -4- 카복실레이트 (( rac -Methyl (2S,4R)-2-phenylpiperidine-4-carboxylate)): 메탄올 (400mL) 에 있는 메틸 2-페닐이소니코티닉 에시드 (methyl 2-phenylisonicotinate) (10.0 g, 47.0mmol) [상업적으로 구할 수 있음] 용액에 10% (w/w) Pd/C (2.0 g) 이 첨가 되었으며 및 이 반응 혼합물을 자동멸균기(autoclave) 에 넣고 및 60 °C에서 수소화시켰다(hydrogenated) (100atm). 48시간 후에, 이 반응 혼합물은 여과시켰으며 및 건조될 때까지 증발시켜 제목의 화합물 (10 g, 97%)을 얻었다. LCMS (방법 F): RT = 0.60 분, m/z = 220 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.55 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.41 (m, 3H), 4.29 (t, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.37 (m, 1H), 3.09 (t, 1H), 2.88 (t, 1H), 2.11 (d, 1H), 2.00 (m, 3H).
단계 4: 메틸 ( 2S,4R )-2- 페닐피페리딘 -4- 카복실레이트 (( 메틸 ( 2S,4R )-2- 페닐피페리딘 -4-카복실레이트)): rac-메틸 (2S,4R)-2-페닐피페리딘-4-카복실레이트 (0.80 g) 을 카이랄팩 OD-H (Chiralpak OD-H) (4.6mm x 250 mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 80:10:10 헥산/IPA/MeOH (유속 0.6mL/분) 로 카이랄 HPLC 에 의해 단일 입체이성질체로 해결시켰다. 첫 번째 용출 재료 (RT = 10.93 min) 는 메틸 (2R,4S)-2-페닐피페리딘-4-카복실레이트 ((methyl (2R,4S)-2-phenylpiperidine-4-carboxylate)) (281mg)를 제공하였으며 [α]D 25 = -37.86 (c 0.4 in MeOH); 및 두 번째 용출 재료 (RT = 12.87 min) 는 제목의 화합물 (275 mg)을제공하였다. [α]D 25 = +36.57 (MeOH에, c 0.4 ).
중간체 18: tert -부틸 ( R )-10-((6-옥소-4-(o-톨일)피리미딘-1(6 H )-일) 메틸 )-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트((( tert -Butyl ( R )-10-((6- oxo -4-(o-tolyl)pyrimidin-1(6 H )-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)))
단계 1: tert -부틸 10-((6-옥소-4-(o-톨일)피리미딘-1(6H)-일) 메틸 )-7- 아자스피로[4.5]데케인 -7-카복실레이트 ((( tert -Butyl 10-((6-oxo-4-(o-tolyl)pyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))): 1,4-디옥산 (400mL)에 있는 6-(o-톨일)피리미딘-4(3H)-언 ((6-(o-tolyl)pyrimidin-4(3H)-one)) (7.00 g, 37.6 mmol) [상업적으로 구할 수 있음]에 tert-부틸 10-(아이오도메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 ((tert-butyl 10-(iodomethyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)) (20.0 g, 52.6 mmol) 및 2 당량 (2 eq.)의 세슘 카보네이트 (cesium carbonate) (24.5 g, 75.2 mmol) 가 첨가되었다. 이 반응 혼합물을 100 °C에서 가열시켰으며 및 교반시켰다. 40시간 후에, 이 반응 혼합물은 여과시켰고 및 용매는 진공에서 제거되었다. 남은 잔류물은 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 제목의 화합물 (6.40 g, 39%) 을 얻었다. LCMS (방법 F): RT = 1.68 분, m/z = 382 [M-butene+H]+.
단계 2: tert -부틸 (R)-10-((6-옥소-4-(o- tolyl )피리미딘-1(6H)-일) 메틸 )-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트((( tert -Butyl (R)-10-((6- oxo -4-(o-tolyl)pyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))): tert-부틸 10-((6-옥소-4-(o-톨일)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (7.30 g)를 카이랄팩 IA-III (Chiralpak IA-III) (20 mm x 250 mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 90:5:5 헥산/IPA/MeOH (유속 15mL/분) 로 카이랄 HPLC 에 의해 단일 입체이성질체로 해결시켰다. 첫 번째 용출된 재료 (RT = 17.25분) 는 tert-부틸 (S)-10-((6-옥소-4-(o-톨일)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (2.33 g)를 제공하였고. [α]D 25 = +77.60 (c 0.1 in CHCl3); 및 두 번째 용출된 재료 (RT = 23.76분)는 제목의 화합물 (2.26 g) 을제공하였다. [α]D 25 = -77.50 (c 0.1 in CHCl3).
중간체 19: N -(( 2 S ,4 R )-2-(2,5- 디플루오로페닐 )피페리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로- N -메틸아세트아마이드 하이드로클로라이드 ((( N -((2 S ,4 R )-2-(2,5-Difluorophenyl)piperidin-4-yl)-2,2,2-trifluoro- N -methylacetamide hydrochloride)))
단계 1: 메틸 (S)-3-아미노-3-(2,5- 디플루오로페닐 ) 프로파노에이트 하이드로클로라이드 ((Methyl (S)-3-amino-3-(2,5- difluorophenyl ) propanoate hydrochloride)): MeOH (80mL) 에 있는 (S)-3-아미노-3-(2,5-디플루오로페닐)프로파노익 에시드((S)-3-amino-3-(2,5-difluorophenyl)propanoic acid)) (10 g, 49.7 mmol) 의 교반된 용액에 SOCl2 (4.33 mL, 59.7mmol)를 0 °C에서 한 방울씩 첨가시켰으며 및 그 후 실온에서 교반시켰다. 16시간 후에, 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켰고 및 잔류물은 팬탄(pentane)으로 가루로 만들었으며 및 진공에서 건조시켜 제목의 화합물 (10g, 83%)을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 2.72 분, m/z = 216 [M+H]+.
단계 2: 메틸 (S)-3-((1-(2,5- 디플루오로페닐 )-3-( 메틸퍼옥시 )-3
2 -프로필)아미노)프로파노에이트 (((Methyl (S)-3-((1-(2,5-difluorophenyl)-3-(methylperoxy)-3 2 -propyl)amino)propanoate))): 메틸 (S)-3-아미노-3-(2,5-디플루오로페닐) 프로파노에이트 하이드로클로라이드 ((Methyl (S)-3-amino-3-(2,5-difluorophenyl)propanoate hydrochloride)) (15.6 g, 62.0 mmol)를 MeOH (130mL)에 용해시겼으며 및 실온에서 교반시켰다. TEA (12.7mL, 93.0 mmol) 가 첨가되었으며 및 이어서 MeOH (5mL)에 있는 메틸 아크릴레이트 (methyl acrylate) (8.43 mL, 93.0 mmol) 용액이 한 방울씩 첨가되었다. 16시간 후에, 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 물 (500mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (2x 750mL) 로 추출하였다. 유기층은 건조 시켰으며 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 거친 생산물을 얻었으며 이는 플래시 크로마토그래피 (헥산에 0-10% EtOAc) 로 정제시켜 제목의 화합물 (12 g, 64%)을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 1.72분, m/z = 302 [M+H]+.
단계 3: 메틸 (S)-3-(( tert - 부톡시카보닐 )(3- 메톡시 -3-옥소프로필)아미노)-3-(2,5-디플루오로페닐)프로파노에이트 (((Methyl (S)-3-((tert-butoxycarbonyl)(3-methoxy-3-oxopropyl)amino)-3-(2,5-difluorophenyl)propanoate))): 메틸 (S)-3-((1-(2,5-디플루오로페닐)-3-(메틸퍼옥시)-3
2-프로필)아미노)프로파노에이트 (10.6g, 35.2mmol) 을 MeOH (90mL)에 현탁시켰으며 및 Boc2O (14.6mL, 63.3mmol)를 한 방울씩 교반하면서 실온에서 첨가시켰다. 16시간 후에, 이 반응 혼합물을 물 (750mL)로 희석시켰으며 및 에틸 아세테이트 (2x 1 L)로 추출시켰다. 합친 유기상은 건조 (Na2SO4) 시켰으며 및 감압 하에서 농축시켰다. 남은 잔류물은 플래시 크로마토그래피 (헥산에 0-20% EtOAc)로 정제시켜 제목의 화합물 (12g, 84%)을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 3.67 분, m/z = 402 [M+H]+.
단계 4: 1 - tert -부틸 3- 메틸 (6S)-4- 하이드록시 -6-(2,5-디플루오로페닐)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-1,3-디카복실레이트 ((1-tert-Butyl 3-methyl (6S)-4-hydroxy-6-(2,5-difluorophenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridine-1,3-dicarboxylate)) 및 1-( tert -부틸) 3- 메틸 (2S)-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-4- 하이드록시 -3,6-디하이드로피리딘-1,3(2H)-디카복실레이트 ((1-( tert -butyl) 3-methyl (2S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-hydroxy-3,6-dihydropyridine-1,3(2H)-dicarboxylate)): 메틸 (S)-3-((tert-부톡시카보닐)(3-메톡시-3-옥소프로필)아미노)-3-(2,5-디플루오로페닐)프로파노에이트 (((Methyl (S)-3-((tert-butoxycarbonyl)(3-methoxy-3-oxopropyl)amino)-3-(2,5-difluorophenyl)propanoate))) (15.0 g, 37.4 mmol) 를 톨루엔 (toluene) (300mL)에 용해시켰으며 및 -78 °C로 냉각시켰다. THF (9.38 mL, 56.0 mmol) 에 있는 1M LiHMDS 용액을 한 방울씩 첨가시켰다. 완전히 첨가시킨 후, 이 반응 혼합물을 -78 °C에서 4시간 동안 교반시켰으며 반응은 그 후 물 (500mL) 로 중지시켰으며 (quenched) 및 에틸 아세테이트 (2x 750mL)를 사용하여 추출하였다. 유기층은 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 거친 생산물을 얻었고 이는 플래시 크로마토그래피 (헥산에 0-20% EtOAc ) 로 정제시켜 동족체 제목 화합물의 혼합물(8.0 g, 57%)을 얻었다 LCMS (방법 D): RT = 3.49, 3.77 분 (2 게의 피크), m/z = 370 [M+H]+.
단계 5: tert -부틸 (S)-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-4- 옥소피페리딘 -1- 카복실레이트 ( tert -Butyl (S)-2-(2,5- difluorophenyl )-4- oxopiperidine -1- carboxylate ): 1-tert-부틸 3-메틸 (6S)-4-하이드록시-6-(2,5-디플루오로페닐)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-1,3-디카복실레이트 ((1-) 및 1-(tert-부틸) 3-메틸 (2S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-하이드록시-3,6-디하이드로피리딘-1,3(2H)-디카복실레이트 (12.5 g, 33.8 mmol)의 혼합물을 DMSO (62mL) 에 용해시켰다. 이 반응 혼합물에 NaCl (5.93 g, 102mmol) 및 물 (4mL) 을 첨가시켰으며 및 145 °C에서 가열시켰다. 4시간 후에, 이 반응 혼합물을 물 (100mL) 로 희석시켰으며 및 에틸 아세테이트 (3x 500mL)로 추출하였다. 합친 유기상은 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 거친 생산물을 얻었으며 이는 플래시 크로마토그래피 (헥산에 0-20% EtOAc) 로 정제시켜 제목의 화합물 (8 g, 75%)을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 3.49분, m/z = 312 [M+H]+.
단계 6: tert -부틸 (2S)-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-( 메틸아미노 )피페리딘-1-카복실레이트 (( tert -Butyl (2S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carboxylate)): MeOH (20mL) 에 있는 tert-부틸 (S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (2.1 g, 6.43mmol)의 교반된 용액에 EtOH에 있는 33% (w/w) MeNH2 (7.94mL, 64.34mmol) 및 촉매성(catalytic) AcOH (1-2 방울)를 실온에서 첨가시켰다. 2시간 후에, NaBH3CN (1.21 g, 19.3mmol)를 첨가시켰다. 추가로 16시간 후에, 이 반응 혼합물을 물 (100mL) 로 희석시켰으며 및 에틸 아세테이트 (2x 250mL)로 추출하였다. 합친 유기상은 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 거친 생산물을 얻었으며 이를 플래시 크로마토그래피 (DCM에 0-10% MeOH) 로 정제시켜 제목의 화합물 (1.8 g, 81%)을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 2.9분, m/z = 327 [M+H]+.
단계 7: tert -부틸 (2S)-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-(2,2,2- 트리플루오로 -N-메틸아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트 (( tert -Butyl (2S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-(2,2,2-trifluoro-N-methylacetamido)piperidine-1-carboxylate)): DCM (25mL) 에 있는 tert-부틸 (2S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (2.5 g, 7.66mmol)의 교반된 용액에 피리딘 (6.17mL, 76.6mmol) 이 첨가 되었고 이어서 트리플루오로아세틱 안하이드라이드 (trifluoroacetic anhydride) (1.59mL, 11.5mmol)가 0 °C 에서 첨가되었다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰으며, 그 후 이를 물 (100mL) 로 희석시켰으며 및 에틸 아세테이트 (2x 100mL) 로 추출시켰다. 합친 유기상은 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 거친 생산물을 얻었으며 이를 플래시 크로마토그래피 (헥산에 0-30% EtOAc) 로 정제시켜 제목의 화합물 (2.8 g, 86%)을 얻었다.
단계 8: tert -부틸 ( 2S,4R )-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트 (( tert -Butyl (2S,4R)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-(2,2,2-trifluoro-N-methylacetamido)piperidine-1-carboxylate)): tert-부틸 (2S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트 (2.8 g)를 카이랄팩 IC (Chiralpak IC) (20 mm x 250 mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 95:2.5: 2.5 헥산/DCM/EtOH (유속 18mL/분)로 카이랄 HPLC 에 의해 단일 입체이성질체로 분리시켜 제목의 화합물 (첫 번째 동족체: 1.3 g). LCMS (방법 C): RT = 3.68 분, m/z = 423 [M+H]+. 1H NMR at 100 °C (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.17-7.08 (m, 3H), 4.97-4.93 (m, 1H), 4.39 (br s, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.66-3.59 (m, 1H), 2.96 (d, 3H), 2.24-2.12 (m, 1H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.83 (br s, 1H), 1.24 (s, 9H); 및 tert-부틸 (2S,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트 (두 번째 동족체: 0.65 g). LCMS (방법 C): RT = 3.77 min, m/z = 423 [M+H]+. 1H NMR at 100 °C (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.26-7.15 (m, 2H), 7.04 (br s, 1H), 5.62-5.61 (d, 1H), 4.32 (br s, 1H), 4.21-4.17 (d, 1H), 3.91-3.88 (br s, 1H), 3.18-3.07 (br s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.98-1.17 (m, 2H),1.38 (s, 9H)를 얻었다. [주목: 입체이성질체는 가까운 유사체의 1H NMR 데이터와 비교하여 확인되었다] .
단계 9: N-(( 2S,4R )-2-(2,5- 디플루오로페닐 )피페리딘-4-일)-2,2,2-- 트리플루오로 -N-메틸아세트아마이드 하이드로클로라이드 (((N-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)piperidin-4-yl)-2,2,2-trifluoro-N-methylacetamide hydrochloride))): tert-부틸 (2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트 (1.6g, 3.78mmol) 를 DCM (5mL)에 현탁시켰으며 및 1,4-디옥산 용액에 있는 4M HCl (20mL)을 첨가시켰다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 용매는 감압 하에서 증발시켰으며 및 잔류물은 DCM 및 팬탄 (pentane)으로 가루로 만들었으며 이어서 동결건조시켜 제목의 화합물 (1.2 g, 99%)을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 2.52분, m/z = 323 [M+H]+. 1H NMR at 100 °C (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.76 (br s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 4.75-4.72 (m, 2H), 3.50-3.32 (m, 2H), 3.02 (s, 3H, 중첩되는 물 시그날), 2.49 (m, 2H, 중첩되는 DMSO 시그날), 2.00-1.86 (m, 2H).
중간체 20: tert -부틸 사이클로프로필((2 S ,4 R ) -2- 페닐피페리딘 -4-일) 카바메 이트 ((( tert -Butyl cyclopropyl((2 S ,4 R )-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate)))
단계 1: 1-((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-2-페닐피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-언(((1-((2S)-4-(Cyclopropylamino)-2-phenylpiperidin-1-yl)-2,2,2-trifluoroethan-1-one))): MeOH (10mL)에 있는 교반된 (S)-2-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-언((S)-2-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroacetyl)piperidin-4-one)) (2.0 g, 7.26mmol) 용액에 사이클로프로필아민 (cyclopropylamine) (1.5 mL, 21.8mmol) 및 촉매성(catalytic) AcOH (1-2 drops) 가 실온에서 첨가되었다. 1시간 후에, NaBH3CN (1.4 g, 21.8mmol) 가 첨가되었다. 추가로 16시간 후에, 이 반응 혼합물을 물 (100mL)로 희석시켰으며 및 에틸 아세테이트 (2x 150mL) 사용하여 추출시켰다. 합친 유기상은 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 거친 생산물을 얻었으며 이를 플래시 크로마토그래피 (헥산에 0-30% EtOAc) 로 정제시켜 제목의 화합물 (1.6 g, 70%)을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 3.33분, m/z = 313 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 사이클로프로필((2S)-2-페닐-1- (2,2,2- 트리플루오로아세틸 )피페리딘-4-일)카바메이트 ((( tert -Butyl cyclopropyl((2S)-2-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroacetyl)piperidin-4-yl)carbamate))): DCM (10mL) 에 있는 1-((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-2-페닐피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-언의 교반된 용액에 TEA (2.15mL, 15.4mmol) 및 Boc2O (1.4mL, 6.15mmol)가 실온에서 첨가되었다. 16시간 후에, 이 반응 혼합물은 포화된 NaHCO3 (aq) 용액 (10mL)으로 반응을 중지시켰고, 물 (100mL) 로 희석시켰으며 및 에틸 아세테이트 (2x 100mL)를 사용하여 추출시켰다. 합친 유기상은 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 거친 생산물을 얻었으며 이를 플래시 크로마토그래피 (헥산에 30% EtOAc) 로 정제시켜 제목의 화합물 (1.5 g, 70%)을 얻었다. LCMS (방법 D): RT = 3.94분, m/z = 413 [M+H]+.
단계 3: tert -부틸 사이클로프로필((2S,4R) -2- 페닐피페리딘 -4-일) 카바메이트 (((tert-Butyl cyclopropyl((2S) -2- phenylpiperidin -4- yl ) carbamate ))): 4:1 MeOH/물 (20mL)에 있는 tert-부틸 사이클로프로필((2S)-2-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)카바메이트 (1.5 g, 4.80mmol) 의 교반된 용액에 K2CO3 (0.997 g, 7.21mmol)가 실온에서 첨가되었다. 16시간 후에, 이 반응 혼합물 물 (50mL) 로 희석시켰으며 및 에틸 아세테이트 (2x 100mL) 를 사용하여 추출시켰다. 합친 유기상은 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 거친 생산물을 얻었으며 이를 플래시 크로마토그래피 (헥산에 30% EtOAc)로 정제시켜 제목의 화합물 (900mg, 59%)을 얻었다.
단계 4: tert -부틸 사이클로프로필((2S,4R) -2- 페닐피페리딘 -4-일)카바메이트: tert-부틸 사이클로프로필((2S)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 (900mg) 를 카이랄팩 IC (Chiralpak IC) (20mm x 250mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 95:5 헥산/EtOH (유속 21mL/분) 로 카이랄 HPLC 에 의해 단일 입체이성질체로 분리시켜 제목의 화합물 (첫 번째 용출된 동족체: 400mg). LCMS (방법 D): RT = 3.06분, m/z = 317 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.37-7.24 (m, 5H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.83 (t, 1H), 2.31 (br s, 1H), 2.02-1.91 (m, 3H), 1.79-1.76 (m, 1H), 2.45 (s, 9H), 0.74-0.67 (m, 4H); 및 tert-부틸 사이클로프로필((2S,4S)-2-페닐피페리딘-4-일) 카바메이트 (두 번째 용출된 동족체: 300mg). LCMS (방법 D): RT = 3.19분, m/z = 317 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, 2H), 7.34 (t, 2H), 7.21 (t, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.87-3.85 (m, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.36-2.32 (m, 3H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.77-0.68 (m, 4H)를 얻었다.
중간체 21: N -(( 2 S ,4 R )-2-(2,4- 디플루오로페닐 )피페리딘-4-일)-2,2,2- 트리플루오로아세트아마이드 하이드로클로라이드 ((( N -((2 S ,4 R )-2-(2,4-Difluorophenyl)piperidin-4-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide hydrochloride)))
단계 1: tert -부틸 (S)-2-(2,4- 디플루오로페닐 )-4- 옥소피페리딘 -1- 카복실레이트 (( tert -Butyl (S)-2-(2,4- difluorophenyl )-4- oxopiperidine -1- carboxylate )): 시작 재료로서 (S)-3-아미노-3-페닐프로파노익 에시드 ((S)-3-amino-3-phenylpropanoic acid propanoic acid)) 대신 (S)-3-아미노-3-(2,4-디플루오로페닐) 프로파노익 에시드 ((S)-3-amino-3-(2,4-difluorophenyl)propanoic acid)) 를 사용하는 것을 제외하고 tert-부틸 (S)-4-옥소-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 ((tert-butyl (S)-4-oxo-2-phenylpiperidine-1-carboxylate)) (중간체 1 단계 1에서 5))와 비슷하게 제목의 화합물이 제조되었다. LCMS (방법 C): RT = 3.45분, m/z = 312 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.37-7.31 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 5.42 (br s, 1H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 2H), 1.26 (s, 9H).
단계 2: N-(( 2S,4R )-2-(2,4- 디플루오로페닐 )피페리딘-4-일)-2,2,2- 트리플루 오로아세트아마이드 하이드로클로라이드 : 제목의 화합물은 tert-부틸 (S)-2-(3-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 ((tert-butyl (S)-2-(3-fluorophenyl)-4-oxopiperidine-1-carboxylate)) 대신 tert-부틸 (S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 ((tert-butyl (S)-2-(2,4-difluorophenyl)-4-oxopiperidine-1-carboxylate)) 를 사용하는 것을 제외하고 2,2,2-트리플루오로-N-((2S,4R)-2-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)아세트아마이드 하이드로클로라이드(((2,2,2-trifluoro-N-((2S,4R)-2-(3-fluorophenyl)piperidin-4-yl)acetamide hydrochloride))) (중간체 11, 단계 1에서 4 ) 와 유사하게 제조되었고 및 부분입체이성질체의 분리는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 가능하였다. LCMS (방법 E): RT = 1.81 분, m/z = 309 [M+H]+. 1H NMR at 100 °C (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.48 (br s, 1H), 9.36 (br s, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 4.66-4.62 (m, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 3.43 (d, 1H), 3.30-3.14 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 4H).
중간체 22: N -(( 2 S ,4 R )-2-(2,5- 디플루오로페닐 )피페리딘-4-일)-2,2,2- 트리플루오로아세트아마이드 하이드로클로라이드 ((( N -((2 S ,4 R )-2-(2,5-Difluorophenyl)piperidin-4-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide hydrochloride)))
제목의 화합물은 tert-부틸 (S)-2-(3-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트((tert-butyl (S)-2-(3-fluorophenyl)-4-oxopiperidine-1-carboxylate)) 대신 tert-부틸 (S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트를 사용하는 것 및 하기의 부분입체이성질체 분리 조건: 카이랄셀 OJ-H (CHIRALCEL OJ-H) (20mm x 250mm, 5 μm) 컬럼으로 등장 용매 조건: 95:5 헥산/EtOH (유속: 21 mL/분) 을 제외하고 2,2,2-트리플루오로-N-((2S,4R)-2-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)아세트아마이드 하이드로클로라이드 ((2,2,2-trifluoro-N-((2S,4R)-2-(3-fluorophenyl)piperidin-4-yl)acetamide hydrochloride)) (중간체 11, 단계 1 에서 4) 와 유사하게 제조되었다. LCMS (방법 C): RT = 2.97분, m/z = 309 [M+H]+. 1H NMR at 100 °C (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.03 (br s, 1H), 9.70 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 4.71 (br s, 1H), 4.20 (br s, 1H), 3.43 (d, 1H), 2.07-1.96 (m, 4H).
중간체 23: tert -부틸 ( 2 S ,4 S )-4- 아지도 -5- 플루오로 -2- 페닐피페리딘 -1- 카복 실레이트 ((tert-Butyl (2 S ,4 S )-4- azido -5- fluoro -2- phenylpiperidine -1-carboxylate)))
DCM (30 mL)에 있는 교반된 tert-부틸 (2S,4S,5S)-4-아지도-5-하이드록시-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 ((tert-butyl (2S,4S,5S)-4-azido-5-hydroxy-2-phenylpiperidine-1-carboxylate)) (1.02 g, 3.3mmol) [여기서 서술된 대로 다음 단계를 통해 취해질 바람직한 단일 입체이성질체로서 tert-부틸 (S)-2-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트((tert-butyl (S)-2-phenyl-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate))를 생성하기 위하여 상업적으로 구할 수 있는 (S)-1-페닐부트-3-앤-1-아민((S)-1-phenylbut-3-en-1-amine))을 사용하는 것을 제외하고 Angew . Chem . Int . Ed., 2011, 50, 2734 -2737 에 따라 제조됨] 용액에 -10 °C 에서 소듐 바이카보네이트 (sodium bicarbonate) (1.62 g, 19.2mmol) 를 첨가시켰고 및 이어서 4-모르포리닐설퍼 트리플루오라이드(4-morpholinylsulfur trifluoride) (0.72 g, 5.2mmol)를 한 방울씩 첨가시켰다. 24시간 후에, 이 반응 혼합물은 물(x 3)로 세척시켰고, 유기상은 건조시켰으며 (Na2SO4), 용매는 진공에서 제거시켰고 및 남은 잔류물은 제조용 HPLC (preparative HPLC) 로 정제시켜 제목의 화합물 (0.361 g, 35%) 을 얻었다. LCMS (방법 F): RT = 2.86 분, m/z = 265 [M-butene+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 7.38 - 7.19 (m, 5H), 5.31 - 5.24 (m, 1H), 4.85 - 4.29 (m, 2H), 4.10 - 3.87 (m, 1H), 3.49 - 3.32 (m, 1H), 2.66 - 2.38 (m, 1H), 2.24 - 2.05 (m, 1H), 1.43 - 1.38 (d, 9H).
중간체 24: tert -부틸 메틸((3 S ,5 S )-5-페닐피롤리딘-3- 일)카바메이트((( tert -Butyl methyl((3 S ,5 S )-5-phenylpyrrolidin-3-yl)carbamate)))
단계 1: rac - tert -부틸 (( 3S,5S )-1-(4-메톡시벤질)-5- 페닐피롤리딘 -3-일) 카바메이트 ((( rac - tert -Butyl ((3S,5S)-1-(4-methoxybenzyl)-5-phenylpyrrolidin-3-yl)carbamate))) : DCE (60mL) 에 있는 rac-tert-부틸 ((3S,5S)-5-페닐피롤리딘-3-일)카바메이트 (((rac-tert-butyl ((3S,5S)-5-phenylpyrrolidin-3-yl)carbamate))) (2.0 g, 7.63mmol, 1 당량) [상업적으로 구할 수 있음]의 교반된 용액에 p-메톡시벤즈알데하이드(p-methoxybenzaldehyde) (1.14 g, 8.40mmol), 아세틱 에시드(acetic acid) (0.458 g, 7.63mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(sodium triacetoxyborohydride) (4.85 g, 22.9 mmol) 가 실온에서 첨가되었다. 48시간 후에, 이 반응 혼합물은 DCM (200mL)로 희석시켰고, 포화된 K2CO3 (aq) 용액, 물 및 브라인으로 세척시켰다. 휘발성 물질은 진공에서 제거되었고 및 남은 잔류물은 플래시 크로마토그래피 (헥산에 0-100%, EtOAc) 로 정제시켜 제목의 화합물 (2.65 g, 91%)을 얻었다. LCMS (방법 F): RT = 1.01 분, m/z = 383 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ1.28 - 1.37 (m, 10H), 1.52 - 1.66 (m, 1H), 2.39 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 13.2Hz, 1H), 3.54 (d, J = 13.2Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.89 - 3.99 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 2H).
단계 2: tert -부틸 (( 3S,5S )-1-(4-메톡시벤질)-5- 페닐피롤리딘 -3-일) 카바메이트 ((( tert -Butyl (( 3S,5S )-1-(4- methoxybenzyl )-5- phenylpyrrolidin -3-yl)carbamate))): rac-tert-부틸 ((3S,5S)-1-(4-메톡시벤질)-5-페닐피롤리딘-3-일)카바메이트 (2.5 g) 가 카이랄셀 OJ-H (Chiralpak OJ-H) (20mm x 25 mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 90:10 CO2/MeOH (유속 50 mL/분)로 카이랄 SFC 에 의해 단일 입체이성질체로 해결되었다. 첫 번째 용출된 재료 (RT = 11.63분) 는 제목의 화합물 (1.20 g)을 제공하였다. 이 재료의 샘플은 (40mg) 일반 공정 9의 조건하에서 N-PMB 탈 보호가 되도록 하였으며 및 이 생산물의 광학적 회전 (optical rotation) 이 tert-부틸 ((3S,5S)-5-페닐피롤리딘-3-일)카바메이트 (((tert-butyl ((3S,5S)-5-phenylpyrrolidin-3-yl)carbamate))) (중간체 15)의 광학적 회전과 맞는지 확인하기 위하여 측정되었다. 그러므로, 첫 번째 용출된 재료는 제목의 화합물로 확인되었으며 및 다음 단계로 넘겨졌다. 두 번째 용출된 재료 (RT = 13.79분) 는 tert-부틸 ((3R,5R)-1-(4-메톡시벤질)-5-페닐피롤리딘-3-일)카바메이트((( tert-butyl ((3R,5R)-1-(4-methoxybenzyl)-5-phenylpyrrolidin-3-yl)carbamate))) (501 mg)를 제공하였다.
단계 3: ( 3S,5S )-1-(4-메톡시벤질)-N- 메틸 -5- 페닐피롤리딘 -3- 아민 ((3S,5S)-1-(4-Methoxybenzyl)-N-methyl-5-phenylpyrrolidin-3-amine)): THF (20 mL)에 있는 tert-부틸 ((3S,5S)-1-(4-메톡시벤질)-5-페닐피롤리딘-3-일)카바메이트 (0.76 g, 1.99mmol) 의 교반된 용액에 LiAlH4 (0.2 g, 5.26mmol) 를 한 부분씩 첨가시켰으며 및 이 결과로 얻어진 혼합물은 환류시켰다. 5시간 후에, 이 반응 혼합물을 0 °C 로 냉각시켰으며 및 35% NaOH(aq) 용액을 사용하여 반응을 중지시켰다. 결과의 현탁액은 여과되었으며, 뜨거운 THF를 사용하여 세척시켰으며, 용매는 진공에서 제거시켜 제목의 화합물 (0.47 g, 79%) 을 황색 오일로 얻었다. LCMS (방법 F): RT = 0.86 분, m/z = 297 [M+H]+.
단계 4: tert -부틸 (( 3S,5S )-1-(4-메톡시벤질)-5- 페닐피롤리딘 -3-일)( 메틸 )카바메이트 ((( tert -Butyl (( 3S,5S )-1-(4- methoxybenzyl )-5- phenylpyrrolidin -3-yl)(methyl)carbamate))): 메탄올 (15 mL)에 있는 (3S,5S)-1-(4-메톡시벤질)-N-메틸-5-페닐피롤리딘-3-아민 (0.51 g, 1.72 mmol) 의 교반된 용액에 Boc2O (0.417 g, 1.91 mmol) 가 실온에서 첨가되었다. 16시간 후에, 휘발성 물질은 진공에서 제거시켜 제목의 화합물 (0.68 g, 정량적으로) 을 황색 오일로 얻었으며 이는 정제 없이 다음 단계로 들어갔다. LCMS (방법 F): RT = 1.11분, m/z = 397 [M+H]+.
단계 5: tert -부틸 메틸((3S,5S)-5-페닐피롤리딘-3-일)카바메이트 (((tert-Butyl methyl((3S,5S) -5- phenylpyrrolidin -3- yl ) carbamate ))): 교반된 tert-부틸 ((3S,5S)-1-(4-메톡시벤질)-5-페닐피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (0.68 g, 1.72mmol) 용액을 아세토니트릴 (acetonitrile) (13.5 mL)에 용해시켰으며 및 물 (13.5 mL)에 있는 세릭 암모늄 나이트레이트 (ceric ammonium nitrate) (3.76 g, 6.67 mmol) 용액을 0 °C에서 한 방울씩 첨가시켰다. 18시간 후에, 휘발성 물질은 진공에서 제거되었고, 남은 혼합물은 과량의 K2CO3 를 사용하여 염기화시켰으며 및 MTBE 를 사용하여 추출시켰다. 용매는 진공에서 제거되었고 및 거친 재료 (0.37 g, 52% pure) 는 제조용 (preparative) HPLC로 정제시켜 제목의 화합물 (11.5mg, 2.4%)을 얻었다. LCMS (방법 F): RT = 0.98분, m/z = 277 [M+H]+.
중간체 25: tert -부틸 ( R )-10-((4-(2- 메톡시페닐 )-6- 옥소피리미딘 -1(6 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 ((( tert -Butyl ( R )-10-((4-(2-methoxyphenyl)-6-oxopyrimidin-1(6 H )-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)))
제목의 화합물은 첫 번째 단계에서 6-(o-톨일)피리미딘-4(3H)-언 ((6-(o-tolyl)pyrimidin-4(3H)-one)) 대신 6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-언((6-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4(3H)-one)) [상업적으로 구할 수 있음]을 사용한 것을 제외하고 tert-부틸 (R)-10-((6-옥소-4-(o-톨일)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (((tert-butyl (R)-10-((6-oxo-4-(o-tolyl)pyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (중간체 18) 와 비슷하게 제조되었다. tert-부틸 10-((4-(2-메톡시페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트(((tert-Butyl 10-((4-(2-methoxyphenyl)-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)))( 3.75 g) 가 카이랄팩 IG (Chiralpak IG) (20 mm x 250 mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 60:20:20 헥산/IPA/MeOH (유속 12mL/분)로 카이랄 HPLC 에 의해 단일 입체이성질체로 분리시켰다. 첫 번째 용출된 재료 (RT = 26.2분) 는 tert-부틸 (S)-10-((4-(2-메톡시페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (((tert-butyl (S)-10-((4-(2-methoxyphenyl)-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (1.77 g). [α]D 25 = +7.28 (c 0.1 in CHCl3)를 제공하였고; 및 두 번째 용출된 재료(RT = 32.0분)는 제목의 화합물 (1.82 g)을 제공하였다. LCMS (방법 F): RT = 1.63 분, m/z = 454 [M+H]+. [α]D 25 = -9.76 (c 0.1 CHCl3에).
중간체 26: N -(( 2 S ,4 R )-2-(2,4- 디플루오로페닐 )피페리딘-4-일)-2,2,2- 트리플루오로 - N -메틸아세트아마이드 하이드로클로라이드 (( N -(( 2 S ,4 R )-2-(2,4-Difluorophenyl)piperidin-4-yl)-2,2,2-trifluoro- N -methylacetamide hydrochloride))
제목의 화합물은 시작 재료로서(S)-3-아미노-3-(2,5-디플루오로페닐)프로파노익 에시드 ((S)-3-amino-3-(2,5-difluorophenyl)propanoic acid)) 대신 (S)-3-아미노-3-(2,4-디플루오로페닐) 프로파노익 에시드 ((S)-3-amino-3-(2,4-difluorophenyl)propanoic acid)) 를 사용하는 것을 제외하고 N-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아마이드 하이드로클로라이드 (((N-((2S,4R)-2-(2,5-difluorophenyl)piperidin-4-yl)-2,2,2-trifluoro-N-methylacetamide hydrochloride))) (중간체 19) 와 비슷하게 제조되었다. tert-부틸 (2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-(2,2,2- 트리플루오로-N-메틸아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트 ((tert-Butyl (2S)-2-(2,4-difluorophenyl)-4-(2,2,2-trifluoro-N-methylacetamido)piperidine-1-carboxylate)) (2.0 g) 를 역상 제조용 HPLC (reversed phase preparative HPLC) (C18 컬럼)로 분리시켜 tert-부틸 (2S,4R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트 ((tert-butyl (2S,4R)-2-(2,4-difluorophenyl)-4-(2,2,2-trifluoro-N-methylacetamido)piperidine-1-carboxylate)) (1st 용출 동족체: 1.0 g, de = 100%)를 얻었다. [주목: 시스(cis) 및 트랜스 (trans) 입체화학은 nOe 데이터에 의해 지정되었다]. LCMS (방법 C): RT = 3.73분, m/z = 423 [M+H]+. 이 재료를 탈 보호시켜 제목의 화합물 (610mg) 을 얻었다. LCMS (방법 E): RT = 1.81 분, m/z = 323 [M+H]+. 1H NMR at 100°C (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.72 (br s, 2H), 8.11-8.05 (m, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 4.72-4.69 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.02 (s, 3H, 중첩되는 물 시그날), 2.49 (m, 1H, 중첩되는 DMSO 시그날), 2.00-1.85 (m, 2H).
중간체 27: tert -부틸 ( R )-10-((6- 플루오로 -4- 옥소퀸아졸린 -3(4 H )-일) 메틸 )-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트((( tert -Butyl ( R )-10-((6- fluoro -4-oxoquinazolin-3(4 H )-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)))
제목의 화합물은 첫 번째 단계에서 6-(o-톨일)피리미딘-4(3H)-언((6-(o-tolyl)pyrimidin-4(3H)-one)) 대신 6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언 ((6-fluoroquinazolin-4(3H)-one)) [상업적으로 구할 수 있음]을 사용하는 것을 제외하고 tert-부틸 (R)-10-((6-옥소-4-(o-톨일)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (((tert-butyl (R)-10-((6-oxo-4-(o-tolyl)pyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)) (중간체 18) 와 유사하게 제조되었다. tert-부틸 10-((6-플루오로-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (((tert-Butyl 10-((6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (2.46 g) 를 카이랄 아트 셀루로즈 -SC (CHIRAL ART Cellulose-SC) (20 mm x 250 mm, 5 μm)를 사용하여 등장 용매 조건: 80:10:10 헥산/IPA/MeOH (유속: 13 mL/분) 으로 카이랄 HPLC에 의해 단일 입체이성질체로 해결시켰다. 첫 번째 용출된 재료 (RT = 12.9분) 는 tert-부틸 (S)-10-((6-플루오로 -4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 ((tert-butyl (S)-10-((6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)) ( 1.11 g). [α]D 25 = +77.96 (c 0.25 CHCl3에) 를 제공하였고; 및 두 번째 용출된 재료 (RT = 16.9분)는 제목의 화합물 (1.09 g)을 제공하였다. LCMS (방법 F): RT = 4.13 분, m/z = 360 [M-butene+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.37 (s, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 3H), 4.18 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.82 - 2.55 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.40 - 1.14 (m, 5H). [α]D 25 = -77.36 (c 0.25 in CHCl3).
중간체 28: tert -부틸 (( 2 S ,4 R )-2-(2- 플루오로페닐 )피페리딘-4-일)( 메틸 ) 카 바메이트((( tert -Butyl (( 2 S ,4 R )-2-(2- fluorophenyl ) piperidin -4-yl)(methyl)carbamate)))
단계 1: rac -( 2S,4R )-1-(( 벤질옥시 ) 카보닐 )-2-(2- 플루오로페닐 )피페리딘-4-카복실릭 에시드 (((rac-(2S,4R)-1-((Benzyloxy)carbonyl)-2-(2-fluorophenyl)piperidine-4-carboxylic acid))): 2:1 1,4-디옥산/물에 있는 rac-메틸 (2S,4R)-2-(2-플루오로페닐)피페리딘-4-카복실레이트 ((rac-methyl (2S,4R)-2-(2-fluorophenyl)piperidine-4-carboxylate)) [메틸 2-브로모이소니코티네이트 (methyl 2-bromoisonicotinate) (21.6 g, 100 mmol)와 작용시키기 위하여 페닐보로닉 에시드 (phenylboronic acid) 대신 (2-플루오로페닐)보로닉 에시드( (2-fluorophenyl)boronic acid) (21 g, 150 mmol)를 사용한 것을 제외하고 중간체 17, 단계 1-3 공정에 따라 제조되었다] 의 교반된 용액에 소듐 하이드록사이드 (4 당량)가 0 °C에서 첨가되었고, 이어서 1,4-디옥산에 있는 CbzCl (1.5당량)이 한 방울씩 첨가되었다. 16시간 후에, 용매는 진공에서 제거되었고, 및 남은 잔류물은 물로 희석시켰으며 및 수용성 혼합물은 MTBE (x 2)을 사용하여 세척시켰으며, 그 후 포화된 NaHSO4 (aq) 용액을 사용하여 ~pH 2로 산성화시켰으며 및 EtOAc를 사용하여 추출시켰다. 용매를 진공에서 제거시켜 제목의 화합물 (12.1g, 33.9mmol)을 얻었으며 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
단계 2: rac - 벤질 ( 2S,4R )-4-(( tert - 부톡시카보닐 )( 메틸 )아미노)-2-(2- 플루오로페닐 )피페리딘-1-카복실레이트 (( rac -Benzyl (2S,4R)-4-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-2-(2-fluorophenyl)piperidine-1-carboxylate)): rac-(2S,4R)-1-((벤질옥시)카보닐)-2-(2-플루오로페닐)피페리딘-4-카복실릭 에시드 (12.1 g, 33.9 mmol)가 톨루엔 (242mL)에 용해되었으며 및 디포스포릴아자이드(diphosphorylazide) (11.2g, 40.7mmol) 및 트리에틸아민 (triethylamine) (4.11 g, 40.7mmol)으로 처치되었다. 이 반응 혼합물을 75 °C 에서 4시간 동안 가열시켰으며, 이어서 트리메실릴에탄올(trimethylsilylethanol) (12.0g, 102mmol) 이 첨가 되었다. 이 반응 혼합물을 100 °C에서 가열시켰다. 24시간 후에, 용매는 진공에서 제거되었으며 및 거친 재료를 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 rac-벤질 (2S,4R)-2-(2-플루오로페닐)-4-(((2-(트리메틸실릴)에톡시)카보닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 ((((rac-benzyl (2S,4R)-2-(2-fluorophenyl)-4-(((2-(trimethylsilyl)ethoxy)carbonyl)amino)piperidine-1-carboxylate)))) (9.80 g, 61%) 를 얻었으며 이는 THF (98 mL)에 용해시켰으며 및 THF 용액에 있는 1M TBAF (35.3mL, 35.3mmol, 1.7 당량)가 첨가되었으며 및 이 반응 혼합물은 50 °C에서 가열시켰다. 18시간 후에, 용매는 진공에서 제거되었으며 및 남은 잔류물을 EtOAc (320 mL)에 용해시켰으며, 물, 브라인으로 차례로 세척시켰으며, 및 건조시켰다 (Na2SO4). 용매는 진공에서 제거시켜 거친 rac-벤질 (2S,4R)-4-아미노-2-(2-플루오로페닐)피페리딘-1-카복실레이트 ((rac-benzyl (2S,4R)-4-amino-2-(2-fluorophenyl)piperidine-1-carboxylate))(6.13 g, 90%)를 얻었으며 이는 이어서 메탄올 (125 mL) 에 있는 Boc2O (5.0 g, 23.4mmol, 1.25 당량)로 처치되었으며 및 실온에서 교반되었다. 16시간 후에, 용매는 진공에서 제거되었으며 및 남은 잔류물은 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 rac-벤질 (2S,4R)-4-((tert-butoxy카보닐)아미노)-2-(2-플루오로페닐)피페리딘-1-카복실레이트 (2.2 g, 28%) (((rac-benzyl (2S,4R)-4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-(2-fluorophenyl)piperidine-1-carboxylate))) 를 얻었으며 이는 이어서 DMF (22 mL) 에 용해시켰으며 및 0 °C에서 냉각시켰다. 소듐 하이드라이드(Sodium hydride) (미네랄 오일에 60%, 0.26 g, 5.92 mmol, 1.15 당량) 및 아이오도메탄(iodomethane) (0.95 g, 6.68 mmol, 1.3 당량) 이 첨가 되었으며 및 이 반응 혼합물은 실온에서 교반되었다. 18시간 후에, 이 반응 혼합물은 물 (85 mL)로 희석시켰으며 및 포화된 NH4Cl(aq) 용액으로 반응을 중지시켰다. 결과의 혼합물은 MTBE (x 3) 를 사용하여 추출시켰으며, 합친 유기상은 농축시켰으며 및 남은 잔류물은 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 제목의 화합물 (1.9 g, 84%) 을 얻었다. LCMS (방법 F): RT = 1.49 분, m/z = 443 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.28 (m, 5H), 7.16 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 4.97 (m, 3H), 4.00 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
단계 3: 벤질 ( 2S,4R )-4-(( tert - 부톡시카보닐 )( 메틸 )아미노)-2-(2- 플루오로페닐 )피페리딘-1-카복실레이트((Benzyl ( 2S,4R )-4-(( tert -butoxycarbonyl)(methyl)amino)-2-(2-fluorophenyl)piperidine-1-carboxylate)): rac-벤질 (2S,4R)-4-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-2-(2-플루오로페닐)피페리딘-1-카복실레이트 (1.9 g) 가 카이랄팩 AD-H (Chiralpak AD-H) (20 mm x 250mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 80:10:10 헥산/IPA/MeOH (유속 12mL/분) 로 카이랄 HPLC 에 의해 단일 입체이성질체로 분리시켰다. 첫 번째 용출된 재료(RT = 12.32분) 는 벤질 (2R,4S)-4-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-2-(2-플루오로페닐)피페리딘-1-카복실레이트 ((benzyl (2R,4S)-4-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-2-(2-fluorophenyl)piperidine-1-carboxylate)) (0.85 g) 를 제공하였으며 및 두 번째 용출된 재료 (RT = 15.35분) 는 제목의 화합물 (0.84 g)을 제공하였다.
단계 4: tert -부틸 (( 2S,4R )-2-(2- 플루오로페닐 )피페리딘-4-일)( 메틸 ) 카바메이트 ((( tert -Butyl (( 2S,4R )-2-(2- fluorophenyl ) piperidin -4-yl)(methyl)carbamate))): 메탄올 (30 mL) 에 있는 벤질 (2S,4R)-4-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-2-(2-플루오로페닐)피페리딘-1-카복실레이트 (0.84 g, 1.90 mmol) 의 교반된 용액에 10% (w/w) Pd/C (80 mg, 40 mol%)가 첨가되었으며 및 이 반응 혼합물은 실온에서수소화되었다 (hydrogenated) (~1 atm, 풍선). 24시간 후에, 이 반응 혼합물은 여과시켰으며 및 건조될 때까지 증발시켜 제목의 화합물 (0.43 g, 74%)을 얻었다. LCMS (방법 F): RT = 1.00 min, m/z = 309 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.85 (dd, 1H), 1.70 (m, 3H), 1.45 (s, 9H). [α]D 25 = +44.6 (MeOH)에 c 0.35).
중간체 29: tert -부틸 (( 2 S ,4 R )-2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-4-일)( 메틸 ) 카 바메이트 ((( tert -Butyl (( 2 S ,4 R )-2-(4- fluorophenyl ) piperidin -4-yl)(methyl)carbamate)))
제목의 화합물은 (2-플루오로페닐)보로닉 에시드((2-fluorophenyl)boronic acid)) 대신 (4-플루오로페닐) 보로닉 에시드 ((4-fluorophenyl)boronic acid))을 사용하는 것을 제외하고 중간체 28의 공정에 따라 제조되었으며 및 rac-벤질 (2S,4R)-4-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카복실레이트 (((rac-benzyl (2S,4R)-4-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-2-(4-fluorophenyl)piperidine-1-carboxylate))) (2.2 g) 를 제조하는 단계를 따랐으며 이는 카이랄팩 AD-H (Chiralpak AD-H) (20 mm x 250 mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 80:10:10 헥산/IPA/MeOH (유속 12mL/분) 로 카이랄 HPLC 에 의해 단일 입체이성질체로 분리시켰다. 첫 번째 용출된 재료 (RT = 15.85분) 는 벤질 (2S,4R)-4-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카복실레이트 (((benzyl (2S,4R)-4-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-2-(4-fluorophenyl)piperidine-1-carboxylate)))(996 mg)를 제공하였으며 및 두 번째 용출된 재료 (RT = 33.58분) 는 벤질 (2R,4S)-4-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카복실레이트 (((benzyl (2R,4S)-4-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-2-(4-fluorophenyl)piperidine-1-carboxylate))) (1.08 g)를 제공하였다. 벤질 (2S,4R)-4-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카복실레이트 (996mg)를 최종 단계에 사용하여 (Cbz 탈 보호) 제목의 화합물 (0.58 g, 84%)을 얻었다. LCMS (방법 F): RT = 0.82분, m/z = 309 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.66 (m, 2H), 7.24 (t, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.12 (q, 2H), 1.70 (dd, 2H), 1.38 (s, 9H). [α]D 25 = +46.5 (MeOH에서 c 0.25).
중간체 30: N -(( 2 S ,4 R )-2-(3,5- 디플루오로페닐 )피페리딘-4-일)-2,2,2- 트리플루오로아세트아마이드 하이드로클로라이드 ((( N -((2 S ,4 R )-2-(3,5-Difluorophenyl)piperidin-4-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide hydrochloride)))
(S)-3-아미노-3-(2,5-디플루오로페닐)프로파노익 에시드 ((S)-3-amino-3-(2,5-difluorophenyl)propanoic acid)) 대신 (S)-3-아미노-3-(3,5-디플루오로페닐) 프로파노익 에시드 ((S)-3-amino-3-(3,5-difluorophenyl)propanoic acid))를 사용하는 것을 제외하고tert-부틸 (S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트((tert-Butyl (S)-2-(3,5-difluorophenyl)-4-oxopiperidine-1-carboxylate)) 가 tert-부틸 (S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트((tert-butyl (S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-oxopiperidine-1-carboxylate)) (중간체 19, 단계 1 에서 5) 와 비슷하게 제조되었다. 제목의 화합물은 tert-부틸 (S)-2-(3-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트((tert-butyl (S)-2-(3-fluorophenyl)-4-oxopiperidine-1-carboxylate)) 대신 tert-부틸 (S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트((tert-butyl (S)-2-(3,5-difluorophenyl)-4-oxopiperidine-1-carboxylate)) 를 사용하는 것을 제외하고 2,2,2-트리플루오로-N-((2S,4R)-2-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)아세트아마이드 하이드로클로라이드 (((2,2,2-trifluoro-N-((2S,4R)-2-(3-fluorophenyl)piperidin-4-yl)acetamide hydrochloride)) (중간체 11, 단계 1 에서 4) 와 유사하게 제조되었으며 및 유사한 단계 3에서 부분입체이성질체는 카이랄 제조용 HPLC 방법 대신 역상 제조용 HPLC (reversed phase preparative HPLC) (C18 컬럼) 를 사용하여 분리되었다. LC MS (방법 C): RT = 1.82분, m/z = 309 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.71 (br s, 1H), 9.38 (d, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.58-3.42 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.19-2.01 (m, 4H).
중간체 31: tert -부틸 ( R )-10-((4-(2- 플루오로페닐 )-6- 옥소피리미딘 -1(6 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 ((( tert -Butyl ( R )-10-((4-(2-fluorophenyl)-6-oxopyrimidin-1(6 H )-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)))
제목의 화합물은 첫 번째 단계에서 6-(o-톨일)피리미딘-4(3H)-언 ((6-(o-tolyl)pyrimidin-4(3H)-one)) 대신 6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-언((6-(2-fluorophenyl)pyrimidin-4(3H)-one)) [상업적으로 구할 수 있음]을 사용하는 것을 제외하고 tert-부틸 (R)-10-((6-옥소-4-(o-톨일)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 ((tert-butyl (R)-10-((6-oxo-4-(o-tolyl)pyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)) (중간체 18) 와 유사하게 제조되었다. tert-부틸 10-((4-(2-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (((tert-Butyl 10-((4-(2-fluorophenyl)-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (0.53 g)는 카이랄팩 IB (Chiralpak IB) (20mm x 250mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 75:15:15 헥산/IPA/MeOH (유속 15mL/분)로 카이랄 HPLC 에 의해 단일 입체이성질체로 해결시켰다. 첫 번째 용출된 재료 (RT = 6.70 분) 는 tert-부틸 (S)-10-((4-(2-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트((tert-butyl (S)-10-((4-(2-fluorophenyl)-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)) (0.18 g)를 제공하였으며. [α]D 25 = +70.15 (CHCl3에 c 0.25 ); 및 두 번째 용출된 재료 (RT = 7.98분) 는 제목의 화합물 (0.17 g)을 제공하였다. LCMS (방법 F): RT = 3.66분, m/z = 386 [M-butene+H]+. [α]D 25 = -60.15 (CHCl3에서 c 0.25 ).
중간체 32: 4 -(( 2 S ,4 R )-2- 페닐피페리딘 -4-일) 모르포린 하이드로클로라이드 (((4-((2 S ,4 R )-2-Penylpiperidin-4-yl)morpholine hydrochloride)))
단계 1: tert -부틸 (2S)-4- 모르포리노 -2- 페닐피페리딘 -1- 카복실레이트 ((tert-Butyl (2S)-4- morpholino -2- phenylpiperidine -1- carboxylate )): MeOH (10 mL)에 있는 tert-부틸 (S)-4-옥소-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트(( tert-butyl (S)-4-oxo-2-phenylpiperidine-1-carboxylate)) (800mg, 2.9mmol)의 교반된 용액에 모르포린(morpholine) (0.75mL, 8.72mmol) 및 촉매적 양 (catalytic amount)의 AcOH (1-2 방울) 이 실온에서 첨가되었다. 1시간 후에 NaBH3CN (550mg, 8.72 mmol) 가 첨가되었다. 추가의 16시간 후에, 이 반응 혼합물을 물 (50mL) 희석시켰으며 및 에틸 아세테이트 (2x 100mL)를 사용하여 추출시켰다. 합친 유기상은 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 거친 생산물을 얻었으며 이는 플래시 크로마토그래피 (0-10% MeOH in DCM) 로 정제시켜 제목의 화합물 (800mg, 80%)을 얻었다. LCMS (방법 D): RT = 3.29 분, m/z = 347 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 ( 2S,4R )-4- morpholino -2- 페닐피페리딘 -1- 카복실레이트 (( tert-Butyl ( 2S,4R )-4- morpholino -2- phenylpiperidine -1- carboxylate )): tert-부틸 (2S)-4-모르포리노-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 (900mg) 를 카이랄팩 IC (Chiralpak IC) (20mm x 250mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 85:15 헥산/EtOH ) + 0.1% 이소프로필아민(isopropylamine) (유속: 18 mL/분)으로 카이랄 HPLC 에 의해 단일 입체이성질체로 분리시켜 tert-부틸 (2S,4S)-4-모르포리노-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 (( tert-butyl (2S,4S)-4-morpholino-2-phenylpiperidine-1-carboxylate)) (첫 번째로 용출되는 동족체: 90mg) 를 얻었고. LCMS (방법 D): RT = 3.33 분, m/z = 347 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.37 (t, 2H), 2.23 (t, 1H), 7.17 (t, 2H), 5.41 (br s, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.54 (t, 4H), 2.71 (br s, 1H), 2.45-2.38 (m, 4H), 2.18-2.15 (m, 1H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.32-1.28 (m, 1H); 및 제목의 화합물 (두 번째로 용출되는 동족체: 450mg) 을 얻었다. LCMS (방법 D): RT = 3.29분, m/z = 347 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 7.29 (t, 2H), 7.22-7.17 (m, 3H), 4.73-4.69 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 4H), 2.35-2.32 (m, 4H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.66-1.63 (m, 1H), 1.21 (s, 9H). [주목: 시스(cis) 및 트란스(trans) 입체화학은 nOe 데이터에 의해 지정되었다],
단계 3: 4 -(( 2S,4R )-2- 페닐피페리딘 -4-일) 모르포린 하이드로클로라이드 (((4-((2S,4R)-2-Phenylpiperidin-4-yl)morpholine hydrochloride))): DCM (3 mL)에 있는 tert-부틸 (2S,4R)-4-모르포리노-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 (450mg, 1.30 mmol) 의 교반된 용액에 1,4-디옥산 (10mL) 에 있는 4M HCl을 실온에서 16시간 동안 첨가시켰다. 용매는 감압 하에서 증발시켰으며 및 잔류물은 팬탄(pentane)으로 가루로 만들어 제목의 화합물 (320mg, 87%)을 얻었다. LCMS (방법 E): RT = 0.14 분, m/z = 247 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 11.64 (br s, 1H), 9.75 (d, 1H), 9.51 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 4.35 (t, 1H), 3.99-3.84 (m, 4H), 3.61 (br s, 1H), 3.52 (br s, 2H), 3.12-3.10 (m, 3H), 2.53 (br s, 1H, DMSO와 합침), 2.38-2.16 (m, 3H).
중간체 33: ( 2 S ,4 R )- N -(3- 메틸옥세탄 -3-일)-2- 페닐피페리딘 -4- 아민 2,2,2- 트리플루오로아세테이트 ((2 S ,4 R )- N -(3-Methyloxetan-3-yl)-2-phenylpiperidin-4-amine 2,2,2-trifluoroacetate))
단계 1: tert -부틸 (2S)-4-((3- 메틸옥세탄 -3-일)아미노)-2- 페닐피페리딘 -1-카복실레이트 (( tert -Butyl (2S)-4-((3-methyloxetan-3-yl)amino)-2-phenylpiperidine-1-carboxylate)): MeOH (20 mL) 에 있는 tert-부틸-4-옥소-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 (600mg, 2.18 mmol)의 교반된 용액에 3-메틸옥세탄-3-아민 (569mg, 6.54mmol)를 첨가시켰으며 이어서 촉매적 양의 AcOH (1-2 drops)를 실온에서 첨가시켰다. 3시간 후에, NaBH3CN (412mg, 6.54mmol) 를 0 °C 에서 한 부분씩 첨가시켰으며 및 온도는 실온으로 증가되도록 하였다. 16시간 후에 이 반응 혼합물 DCM (500 mL)로 희석시켰으며, 물 (100mL), 브라인 (150mL)으로 세척시켰으며, 및 건조시켰다 (Na2SO4). 용매는 감압 하에서 증발시켜 거친 생산물을 얻었으며 이를 플래시 크로마토그래피 (헥산에 0-50% EtOAc)로 정제시켜 제목의 화합물 (520 mg, 69%) 을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 3.17분, m/z = 347 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 ( 2S,4R )-4-((3- 메틸옥세탄 -3-일)아미노)-2- 페닐피페리딘 -1-카복실레이트 ((( tert -Butyl ( 2S,4R )-4-((3- methyloxetan -3- yl )amino)-2-phenylpiperidine-1-carboxylate))): tert-부틸 (2S)-4-((3-메틸옥세탄-3-일)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 (600mg) 를 Lux i-아밀로즈-3 (Lux i-Amylose-3) (21.2 mm x 250 mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 80:20 CO2/MeOH+0.3% 이소프로필아민 (유속: 30 g/분) 으로 카이랄 HPLC 에 의해 단일 입체이성질체로 분리시켜 제목의 화합물 (두 번째 용출된 동족체: 140mg). LCMS (방법 D): RT = 3.17분, m/z = 347 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.12 (m, 5H), 4.99 (t, 1H, J = 6.8Hz), 4.25-4.28 (m, 4H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.08 (bs, 1H), 3.09-1.88 (m, 4H), 1.46 (s, 3H). 1.30 (s, 9H); 및 tert-부틸 (2S,4S)-4-((3-메틸옥세탄-3-일)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 (((tert-butyl (2S,4S)-4-((3-methyloxetan-3-yl)amino)-2-phenylpiperidine-1-carboxylate))) (첫 번째 용출된 동족체: 140mg)를 얻었다. LCMS (방법 D): RT = 3.17분, m/z = 347 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.29 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 3H), 5.54-5.51 (m, 1H), 4.49-4.44 (m, 2H), 4.40-4.34 (m, 2H), 4.17-4.11 (m, 1H), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.45 (s, 12H), 1.32-1.29 (m, 1H). [주목: 입체화학은 nOe데이터로 확인 되었다]
단계 3: ( 2S,4R )-N-(3- 메틸옥세탄 -3-일)-2- 페닐피페리딘 -4- 아민 2,2,2- 트리플루오로아세테이트 (( 2S,4R )-N-(3- Methyloxetan -3- yl )-2- phenylpiperidin -4-amine 2,2,2-trifluoroacetate)): DCM (10 mL) 에 있는 tert-부틸 (2S,4R)-4-((3-메틸옥세탄-3-일)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 (130mg, 0.36mmol) 의 교반된 용액에 TFA (0.5 mL) 를 0 °C에서 한 방울씩 첨가시켰다. 온도는 실온으로 증가되도록 하였으며 및 5시간 후에, 이 반응 혼합물은 감압 하에 낮은 온도(즉, ≤ 35°C) 에서 농축시켰으며 이어서 팬탄(pentane)/디에틸 에테르 (diethyl ether) 로 가루로 만들어 제목의 화합물 (135mg, 76%)을 얻었다. LCMS (방법 G): RT = 1.38분, m/z = 247 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.94 (br s, 1H), 9.32 (br s, 1H), 9.22 (br s, 1H), 7.51-7.42 (m, 5H), 4.77-4.73 (m, 2H), 4.41-4.38 (m, 3H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 3H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.71 (s, 3H).
중간체 34: ( 2 S ,4 R )- N -(3-( 플루오로메틸 ) 옥세탄 -3-일)-2- 페닐피페리딘 -4- 아민 ((2 S ,4 R )- N -(3-(Fluoromethyl)oxetan-3-yl)-2-phenylpiperidin-4-amine))
제목의 화합물이 3-메틸옥세탄-3-아민 (3-methyloxetan-3-amine) 대신 3-(플루오로메틸)옥세탄-3-아민 ((3-(fluoromethyl)oxetan-3-amine)) (801mg, 7.64 mmol)을 tert-부틸-4-옥소-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 (tert-butyl-4-oxo-2-phenylpiperidine-1-carboxylate) (700mg, 2.55mmol)) 와 반응시키는 것 및 부분입체이성질체 분리 조건: 카이랄 팩 IG (Chiralpak IG)(21mm x 250mm, 5 μm) 컬럼으로 등장 용매 조건: 70:30 헥산/ EtOH (유속: 21 mL/분)를 따르는 것을 제외하고 (2S,4R)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)-2-페닐피페리딘-4-아민 TFA 염 ((2S,4R)-N-(3-methyloxetan-3-yl)-2-phenylpiperidin-4-amine TFA salt)) (중간체 33)의 공정에 따라 제조되었다. LCMS (방법 I): RT = 0.33분, m/z = 265 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.06 (br s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 7.51-7.42 (m, 5H), 5.00-4.88 (m, 2H), 4.59 (br s, 2H), 4.49-4.44 (m, 2H), 4.36-4.34 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 2H), 3.15-3.12 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.86-1.73 (m, 2H).
중간체 35: N -(( 2 S ,4 R )-2-(3,5- 디플루오로페닐 )피페리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로- N -메틸아세트아마이드 하이드로클로라이드 ((( N -((2 S ,4 R )-2-(3,5-Difluorophenyl)piperidin-4-yl)-2,2,2-trifluoro- N -methylacetamide hydrochloride)))
제목의 화합물은 (S)-3-아미노-3-(2,5-디플루오로페닐) 프로피오닉 에시드 ((S)-3-amino-3-(2,5-difluorophenyl)propanoic acid)) 대신 (S)-3-아미노-3-(3,5-디플루오로페닐)프로피오닉 에시드((S)-3-amino-3-(3,5-difluorophenyl)propanoic acid))를 사용하고 및 유사한 단계 8에서 부분입체 이성질체가 카이랄 제조용 (choral preparative) HPLC 방법 대신 역상 제조용 (reversed phase preparative) HPLC (C18 컬럼) 를 사용하는 것을 제외하고는 N-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아마이드 하이드로클로라이드(((N-((2S,4R)-2-(2,5-difluorophenyl)piperidin-4-yl)-2,2,2-trifluoro-N-methylacetamide hydrochloride))) (중간체 19) 와 유사하게 제조되었다. LCMS (방법 H): RT = 1.86분, m/z = 323 [M+H]+. 1H NMR at 100 °C (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.74 (br s, 1H), 7.48 (t, 2H), 7.21-7.17 (m, 1H), 4.62-4.52 (m, 2H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.5-2.49 (m, 2H), 2.03 (d, 1H), 1.87 (d, 1H).
중간체 36: tert -부틸 10-((4-(2- 메톡시페닐 )-6-옥소-3,6- 디하이드로피리딘 -1(2 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트((( tert -Butyl 10-((4-(2-methoxyphenyl)-6-oxo-3,6-dihydropyridin-1(2 H )-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)))
단계 1: tert -부틸 10-((6-옥소-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트(((tert-Butyl 10-((6-oxo-4-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))): 메탄올(methanol) (150 mL) 에 있는 tert-부틸 10-(아미노메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 ((tert-butyl 10-(aminomethyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)) (5.00 g, 18.6 mmol) [상업적으로 구할 수 있음] 의 교반된 용액에 메틸아크릴레이트 (methylacrylate) (1.60 g, 18.6 mmol) 가 0 °C에서 한 방울씩 첨가되었다. 24시간 후에, 휘발성 물질은 진공에서 제거되었으며 및 남은 잔류물은 DCM (150mL)에 용해시켰고, 트리에틸아민 (triethylamine) (2.07 g, 20.5mmol)이 첨가 되었으며, 이어서 메틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (methyl 3-chloro-3-oxopropanoate) (2.80 g, 20.5mmol) 가 0 °C에서 한 방울씩 첨가되었다. 24시간 후에, 이 반응 혼합물은 물(x 3)로 세척시켰으며 및 건조시켰다 (Na2SO4). 용매는 감압 하에서 증발시켰으며 및 거친 생산물은 메탄올 (100 mL) 에 있는 소듐 메톡사이드(sodium methoxide) (4.02 g, 74.4mmol) 용액에 용해시켰으며 및 환류 (reflux)로 가열시켰다. 48시간 후에, 이 반응 혼합물은 농축시켰으며 및 아세틱 에시드 (acetic acid) 로 조심스럽게 산성화시켰다. 거친 생산물은 DCM (x 3) 을 사용하여 추출시켰으며, 용매는 진공에서 제거되었으며 및 남은 잔류물은 1:1 아세토니트릴(acetonitrile)/물에 용해시켰으며 및 환류로 가열시켰다. 추가 48시간 후에, 이 반응 혼합물은 증발시켜 건조시켰으며 및 거친 생산물을 건조 THF (15 mL) 에 용해시켰으며 이어서 포타슘 tert -부톡사이드 (potassium tert-butoxide) (2.03 g, 18 mmol) 및 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드) ((N-phenyl-bis(trifluoromethanesulfonimide)) (6.47g, 18mmol) 가 첨가되었다. 24시간 후에, 용매는 증발시켰고 및 남은 잔류물은 DCM에 용해시켰으며 및 포화된 NH4Cl(aq) 용액으로 세척시켰다. 유기상은 건조시켰으며(Na2SO4), 용매는 진공에서 제거되었으며 및 거친 생산물을 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 제목의 화합물 (3.40 g, 5단계에 걸쳐 45%)을 얻었다. LCMS (방법 F): RT = 1.40 분, m/z = 396 [M-Boc+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 2H), 1.78 (m, 3H), 1.75 - 1.53 (m, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.40 - 1.22 (m, 5H).
단계 2: tert -부틸 10-((4-(2- 메톡시페닐 )-6-옥소-3,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 ((( tert -Butyl 10-((4-(2-methoxyphenyl)-6-oxo-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))): 3:1 1,4-디옥산/물 (40 mL) 에 있는 tert-부틸 10-((6-옥소-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (0.50 g, 1.00mmol)의 교반된 용액에 알곤(argon) 대기 하에서 (2-메톡시페닐)보로닉 에시드((2-methoxyphenyl)boronic acid)) (0.141 g, 1.10mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (0.041 g, 0.05 mmol) 및 소듐 카보네이트 (sodium carbonate) (0.32 g, 3.00mmol)가 첨가되었다. 이 반응 혼합물은 환류로 가열시켰다. 24시간 후에, 유기상은 분리되었고 및 건조될 때까지 증발시켰다. 거친 생산물은 역 상 제조용 (reversed phase preparative) HPLC (C18 컬럼) 로 정제시켜 제목의 화합물 (0.22 g, 57%) 을 얻었다. LCMS (방법 F): RT = 1.60분, m/z = 355 [M-Boc+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.00 - 3.48 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 2.90 - 2.61 (m, 4H), 1.75 - 1.48 (m, 8H), 1.42 (s, 9H), 1.38 - 1.21 (m, 3H).
중간체 37: tert -부틸 ( R )-10-((2- 옥소피리미딘 -1(2 H )-일) 메틸 )-7- 아자스피 로[4.5]데케인-7-카복실레이트(( tert -Butyl ( R )-10-((2- oxopyrimidin -1(2 H )-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)))
제목의 화합물이 첫 번째 단계에서 6-(o-톨일)피리미딘-4(3H)-언 ((6-(o-tolyl)pyrimidin-4(3H)-one)) 대신 피리미딘-2(1H)-언 ((pyrimidine-2(1H)-one)) 을 (1.25 g, 13mmol) [상업적으로 구할 수 있음] 사용한 것을 제외하고 tert-부틸 (R)-10-((6-옥소-4-(o-톨일)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (((tert-butyl (R)-10-((6-oxo-4-(o-tolyl)pyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (중간체 18) 와 유사하게 제조되었다. tert-부틸 10-((2-옥소피리미딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (((tert-Butyl 10-((2-experimenting-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (0.41 g) 를 카이랄팩 IA-3 (Chiralpak IA-3) (20mm x 250mm, 5μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 80:10:10 헥산/ IPA/MeOH) (유속: 15mL/분) 으로 카이랄 HPLC 에 의해 단일 입체이성질체로 해결시켰다. 첫 번째 용출된 재료(RT = 18.84분) 는 tert-부틸 (S)-10-((2-옥소피리미딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (((tert-butyl (S)-10-((2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (143mg) 를 제공하였으며. [α]D 25 = +142.56 (CHCl3에서 c 0.25 ); 및 두 번째 용출된 재료(RT = 25.30분) 는 제목의 화합물 (147mg)을 제공하였다. LCMS (방법 F): RT = 1.26 분, m/z = 292 [M-butene+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.60 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.82 - 2.65 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.65 (m, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.40 - 1.15 (m, 5H). [α]D 25 = -130.68 (CHCl3에서 c 0.25 ).
중간체 38: tert -부틸 ( R )-10-((6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일) 메틸 )-7- 아자스피 로[4.5]데케인-7-카복실레이트 ( (( tert -Butyl ( R )-10-((6- oxopyridazin -1(6 H )-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)))
제목의 화합이 첫 번째 단계에서 6-(o-톨일)피리미딘-4(3H)-언 ((6-(o-tolyl)pyrimidin-4(3H)-one)) 대신 피리다진-3(2H)-언 ((pyridazin-3(2H)-one)) (2.5 g, 26 mmol) [상업적으로 구할 수 있음]을 사용한 것을 제외하고tert-부틸 (R)-10-((6-옥소-4-(o-톨일)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (중간체 18) 와 유사하게 제조되었다. tert-부틸 10-((6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트(((tert-Butyl 10-((6-oxopyridazin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (2.60 g) 를 카이랄팩 IC (Chiralpak IC) (4.6mm x 250mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 70:15:15 헥산/IPA/MeOH) (유속: 0.6mL/분)으로 카이랄 HPLC 에 의해 단일 입체이성질체로 해결시켰다. 첫 번째 용출된 재료 (RT = 20.28분)는 제목의 화합물 (1.22 g)을 제공하였으며. LCMS (방법 F): RT = 1.46분, m/z = 248 [M-Boc+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.82 - 2.65 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.65 (m, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.40 - 1.15 (m, 5H). [α]D 25 = -26.2 (c 0.25 in CHCl3 에); 및 두 번째 용출된 재료 (RT = 24.17분)는 tert-부틸 (S)-10-((6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (1.32 g)를 제공하였다. [α]D 25 = +26.5 (CHCl3에서 c 0.25).
중간체 39: : tert -부틸 ( R )-10-((4-( 디풀루오로메틸 )-6- 옥소피리미딘 -1(6 H )-일) 메틸 )-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 ((( tert -Butyl ( R )-10-((4-(difluoromethyl)-6-oxopyrimidin-1(6 H )-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)))
제목의 화합물은 첫 번째 단계에서 6-(o-톨일)피리미딘-4(3H)-언 ((6-(o-tolyl)pyrimidin-4(3H)-one)) 대신 6-(디플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-언((6-(difluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one)) (0.38 g, 2.6 mmol) [상업적으로 구할 수 있음]을 사용한 것을 제외하고 tert-부틸 (R)-10-((6-옥소-4-(o-톨일)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (중간체 18) 와 유사하게 제조되었다. tert-부틸 10-((4-(디플루오로메틸)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (((tert-Butyl 10-((4-(difluoromethyl)-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (0.9 g)를 카이랄팩 IC (Chiralpak IC) (20 mm x 250 mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 70:15:15 헥산/IPA/MeOH) (유속: 12mL/분)으로 카이랄 HPLC 에 의해 단일 입체이성질체로 해결시켰다. 첫 번째 용출된 재료 (RT = 15.03분)는 tert-부틸 (S)-10-((4-(디플루오로메틸)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (((tert-butyl (S)-10-((4-(difluoromethyl)-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)) (0.396 g)를 제공하였으며. [α]D 25 = +65.16 (c 0.25 CHCl3에); 및 두 번째 용출된 재료 (RT = 25.28 min)는 제목의 화합물 (0.379 g)을 제공하였다. LCMS (방법 F): RT = 4.04분, m/z = 342 [M-butene+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.59 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.82 - 2.55 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.40 - 1.15 (m, 5H). [α]D 25 = -67.52 (CHCl3에서 c 0.25 ).
중간체 40: N -(( 2 S ,4 R )-2-(2,3- 디플루오로페닐 )피페리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로- N -메틸아세트아마이드 하이드로클로라이드 (( N -((2 S ,4 R )-2-(2,3-Difluorophenyl)piperidin-4-yl)-2,2,2-trifluoro- N -methylacetamide hydrochloride))
제목의 화합물은 (S)-3-아미노-3-(2,5-디플루오로페닐) 프로피오닉 에시드 ((S)-3-amino-3-(2,5-difluorophenyl)propanoic acid)) 대신 (S)-3-아미노-3-(2,3-디플루오로페닐)프로피오닉 에시드 ((S)-3-amino-3-(2,3-difluorophenyl)propanoic acid))를 사용한 것을 제외하고 N-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-4-일)-2,2,2트리플루오로 -N-메틸아세트아마이드 하이드로클로라이드 (중간체 19) 와 유사하게 제조되었으며 및 유사한 단계 8에서 부분입체이성질체는 카이랄 제조용 HPLC 방법보다는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 분리되었다. LCMS (방법 H): RT = 1.82분, m/z = 323 [M+H]+. 1H NMR at 100 °C (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.63 (br s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 4.80-4.77 (d, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.39-3.33 (t, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.50-2.46 (m, 2H), 2.03-2.00 (d, 1H), 1.90-1.87 (d, 1H),1.27 (1H), 0.87 (m, 1H).
중간체 41: N -(( 2 S ,4 R )-2-(3,4- 디플루오로페닐 )피페리딘-4-일)-2,2,2- 트리플루오로 - N -메틸아세트아마이드 하이드로클로라이드((( N -((2 S ,4 R )-2-(3,4-Difluorophenyl)piperidin-4-yl)-2,2,2-trifluoro- N -methylacetamide hydrochloride)))
제목의 화합물은 (S)-3-아미노-3-(2,5-디플루오로페닐) 프로피오닉 에시드 ((S)-3-amino-3-(2,5-difluorophenyl)propanoic acid)) 대신 (S)-3-아미노-3-(3,4-디플루오로페닐)프로피오닉 에시드 ((S)-3-amino-3-(3,4-difluorophenyl)propanoic acid))를 사용한 것을 제외하고 N-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아마이드 하이드로클로라이드 (중간체 19) 와 유사하게 제조되었으며 및 유사한 단계 8에서 부분입체이성질체는 다음의 조건을 사용하여 분리되었다: 카이랄팩 IG (Chiralpak IG) (21 mm x 250 mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 90:10 hexane/EtOH +0.1% 이소프로필아민 (isopropylamine) (유속: 21 mL/분). LCMS (방법 C): RT = 1.75분, m/z = 323 [M+H]+. 1H NMR 100 °C에서 (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.49 (br s, 2H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 4.60 (br s, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.47 (d, 1H), 3.21 (t, 1H), 3.01 (d, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.0 (d, 1H), 1.88 (d, 1H).
중간체 42: N -(2,2- 디플루오로에틸 )- N -(( 2 S ,4 R )-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아마이드 하이드로클로라이드((( N -(2,2-Difluoroethyl)- N -((2 S ,4 R )-2-(2,5-difluorophenyl)piperidin-4-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide hydrochloride)))
단계 1: tert -부틸 (2S)-4-((2,2- 디플루오로에틸 )아미노)-2-(2,5- 디플루오로페닐 )피페리딘-1-카복실레이트 ((( tert -Butyl (2S)-4-((2,2-difluoroethyl)amino)-2-(2,5-difluorophenyl)piperidine-1-carboxylate))): MeOH (10 mL) 에 있는 tert-부틸 (S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 ((tert-butyl (S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-oxopiperidine-1-carboxylate)) (1.0 g, 3.21 mmol) 의 교반된 용액에 2,2-디플루오로에탄-1 아민(2,2-difluoroethan-1-amine) (0.312 mL, 3.85 mmol) 이 실온에서 첨가되었다. 8시간 후에, NaBH3CN (0.606 g, 9.63 mmol)이 첨가되었다. 추가의 16시간 후에, 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켜 거친 생산물을 얻었으며 이를 플래시 크로마토그래피 (DCM에서 0-10% MeOH) 로 정지시켜 제목의 화합물 (700mg, 58%)을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 3.55 분, m/z = 377 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 (2S)-4-(N-(2,2- 디플루오로에틸 )-2,2,2- 트리플루오로아세트아미도 )-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카복실레이트 (( tert -Butyl (2S)-4-(N-(2,2-difluoroethyl)-2,2,2-trifluoroacetamido)-2-(2,5-difluorophenyl)piperidine-1-carboxylate)): tert-부틸 (2S)-4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카복실레이트 (3.0 g, 7.97 mmol) 을 DCM (25 mL) 에 현탁시켰으며 및 0 °C에서 교반시켰다. 트리에틸아민 (triethylamine) (1.65 mL, 12.0 mmol) 및 트리플루오로아세틱 안하이드라이드 (trifluoroacetic anhydride) (1.66 mL, 12.0 mmol) 가 첨가되었으며 및 온도는 실온으로 증가되게 하였다. 16시간 후에, 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켜 거친 생산물을 얻었으며 이를 플래시 크로마토그래피 (헥산에 0-30% EtOAc) 로 정제시켜 제목의 화합물 (2.4 g, 64%)을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 3.78 분, m/z = 473 [M+H]+.
단계 3: tert -부틸 ( 2S,4R )-4-(N-(2,2- 디플루오로에틸 )-2,2,2- 트리플루오로아세트아미도 )-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카복실레이트 (( tert -Butyl (2S,4R)-4-(N-(2,2-difluoroethyl)-2,2,2-trifluoroacetamido)-2-(2,5-difluorophenyl)piperidine-1-carboxylate)): tert-부틸 (2S)-4-(N-(2,2-디플루오로에틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카복실레이트를 역상 제조용 HPLC (C18 컬럼)로 단일 입체이성질체로 분리시켜 제목의 화합물 (첫 번째 용출되는 동족체: 840mg). LCMS (방법 C): RT = 3.75분, m/z = 473 [M+H]+. 1H NMR 100 °C에서 (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.21-7.06 (m, 3H), 6.31 (t, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.93-3.85 (m, 3H), 3.69-3.61 (m, 1H), 2.31-2.32 (m, 1H), 2.16-2.13 (m, 1H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.21 (s, 9H); 및 tert-부틸 (2S,4S)-4-(N-(2,2-디플루올에틸)-2,2,2- 트리플루오로아세트아미도)-2-(2,5-디플루오로페닐) 피페리딘-1-카복실레이트 (두 번째 용출되는 동족체: 300mg)를 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 3.81분, m/z = 473 [M+H]+. 1H NMR at 100 °C (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.26-7.12 (m, 2H), 6.97 (br s, 1H), 6.33-6.03 (dt, 1H), 5.61 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 3.92-3.81 (m, 3H), 3.68 (br s, 1H), 3.25-3.21 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.20-2.16 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.37 (s, 9H). [주목: 입체이성질체 (stereoisomers) 는 가까운 유사체와의 1H NMR 데이터 비교로 확인되었다].
단계 4: N-(2,2- 디플루오로에틸 )-N-(( 2S,4R )-2-(2,5- 디플루오로페닐 )피페리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아마이드 하이드로클로라이드 (((N-(2,2-Difluoroethyl)-N-((2S,4R)-2-(2,5-difluorophenyl)piperidin-4-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide hydrochloride))): DCM (25 mL) 에 있는 tert-부틸 (2S,4R)-4-(N-(2,2-디플루오로에틸)-2,2,2- 트리플루오로아세트아미도)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카복실레이트 (1.8 g, 3.81mmol)의 교반된 현탁액에 1,4-디옥산 (10 mL) 에 있는 4M HCl이 실온에서 첨가되었다. 3시간 후에, 용매는 진공에서 제거되었으며 및 남은 잔류물은 DCM 및 팬탄(pentane)으로 가루로 만들었으며, 이어서 동결건조시켜 제목의 화합물 (1.4 g, 90%)을 얻었다. LCMS (방법 H): RT = 2.77분, m/z = 373 [M+H]+. 1H NMR at 100 °C (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.4 (br s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.28 (t, 1H), 4.74 (br s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 3.92-3.86 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.37-3.28 (m, 1H), 2.01 (dd, 2H).
중간체 43: N -(3,3- 디플루오로사이클로부틸 )-2,2,2- 트리플루오로 - N -(( 2 S ,4 R )-2- 페닐피페리딘 -4-일)아세트아마이드 하이드로클로라이드 ((( N -(3,3-Difluorocyclobutyl)-2,2,2-trifluoro- N -((2 S ,4 R )-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide hydrochloride)))
단계 1: tert -부틸 (2S)-4-((3,3- 디플루오로사이클로부틸 )아미노)-2- 페닐피페리딘 -1-카복실레이트 ((( tert -Butyl (2S)-4-((3,3- difluorocyclobutyl )amino)-2-phenylpiperidine-1-carboxylate))): MeOH (10 mL) 에 있는 tert-부틸 (S)-4-옥소-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 ((tert-butyl (S)-4-oxo-2-phenylpiperidine-1-carboxylate)) (1.0 g, 3.63 mmol) 의 교반된 용액에 3,3-디플루오로사이클로부탄-1-아민 (3-difluorocyclobutan-1-amine) (1.16mL, 10.9mmol)일 실온에서 첨가되었다. 8시간 후에, NaBH3CN (1.14 g, 18.2mmol)가 첨가되었다. 추가의 16시간 후에, 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 거친 생산물을 얻었으며 및 이를 플래시 크로마토그래피 (DCM 에 있는 0-10% MeOH) 로 정제시켜 제목의 화합물 (970mg, 73%)을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 3.67 분, m/z = 367 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 (2S)-4-(N-(3,3- 디플루오로사이클로부틸 )-2,2,2- 트리플루오로아세트아미도 )-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 (( tert -Butyl (2S)-4-(N-(3,3-difluorocyclobutyl)-2,2,2-trifluoroacetamido)-2-phenylpiperidine-1-carboxylate)): tert-부틸 (2S)-4-((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 (1.0 g, 2.73 mmol) 을 DCM (25 mL) 에 현탁시켰으며 및 0 °C에서 교반시켰다. 트리에틸아민 (triethylamine) (2.30 g, 16.4 mmol) 및 트리플루오로아세틱 안하이드라이드 (trifluoroacetic anhydride) (0.80 mL, 5.74 mmol)를 첨가시켰으며 및 온도는 실온으로 증가되게 하였다. 16시간 후에, 이 반응 혼합물을 물로 (100mL) 희석시켰으며 및 DCM (2x 100mL) 를 사용하여 추출시켰다. 유기층은 포화된 NaHCO3 (aq) 용액 (50 mL), 물(50 mL)로 세척시켰으며 및 건조시켰다 (Na2SO4). 용매는 감압 하에서 증발시켜 거친 생산물을 얻었으며 이를 플래시 크로마토그래피 (0-30% EtOAc in hexane) 로 정제시켜 제목의 화합물 (980mg, 77%)을얻었다. LCMS (방법 C): RT = 3.96분, m/z = 463 [M+H]+.
단계 3: tert -부틸 ( 2S,4R )-4-(N-(3,3- 디플루오로사이클로부틸 )-2,2,2- 트리 플루오로아세트아미도)-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 (( tert -Butyl (2S,4R)-4-(N-(3,3-difluorocyclobutyl)-2,2,2-trifluoroacetamido)-2-phenylpiperidine-1-carboxylate)): tert-부틸 (2S)-4-(N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트를 역상 제조용 (reversed phase preparative) HPLC (C18 컬럼)로 단일 입체이성질체로 분리시켜 제목의 화합물 (첫 번째 용출되는 동족체: 200mg). LCMS (방법 C): RT = 3.94 분, m/z = 463 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.35-7.22 (m, 5H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.47-3.37 (m, 1H), 3.29-2.93 (m, 1H), 2.91-2.68 (m, 2H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.25-2.08 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.23-1.14 (m, 9H); 및 tert-부틸 (2S,4S)-4-(N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트((tert-Butyl (2S,4S)-4-(N-(3,3-difluorocyclobutyl)-2,2,2-trifluoroacetamido)-2-phenylpiperidine-1-carboxylate)) (두 번째 용출되는 동족체: 65mg)를 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 3.99 min, m/z = 463 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.4-7.37 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 5.56-5.47 (m, 1H), 4.23-4.05 (m, 2H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 3H), 2.44-2.32 (m, 2H), 1.93-1.91 (m, 1H), 1.56-1.54 (m, 1H), 1.38 (s, 9H). [Note: 입체화학은 nOe 데이터로 확인 되었다].
단계 3; N-(3,3- 디플루오로사이클로부틸 )-2,2,2- 트리플루오로 -N-(( 2S,4R )-2-페닐피페리딘-4-일)아세트아마이드 하이드로클로라이드 (((N-(3,3-Difluorocyclobutyl)-2,2,2-trifluoro-N-((2S,4R)-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide hydrochloride))): DCM (5 mL) 에 있는 tert-부틸 (2S,4R)-4-(N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 (200mg 0.432mmol) 의 교반된 용액에 1,4-디옥산 (1 mL) 에 있는 4M HCl이 실온에서 첨가되었다. 3시간 후에, 용매는 감압하에서 증발시켰으며 및 잔류물은 DCM 및 팬탄(pentane)으로 가루로 만들었으며 이어서 동결건조시켜 제목의 화합물 (120mg, 70%)을 얻었다. LCMS (방법 H): RT = 1.93분, m/z = 363 [M+H]+. 1H NMR at 100 °C (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.35 (br s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.47-7.44 (m, 3H), 4.50 (d, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.46-3.24 (m, 4H), 2.85-2.83 (m, 2H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.03 (d, 1H), 1.92 (d, 1H).
중간체 44: 2 ,2,2- 트리플루오로 - N -(( 2 S ,4 R )-2- 페닐피페리딘 -4-일)- N -(피리딘-2-일메틸)아세트아마이드 하이드로클로라이드 (((2,2,2- Trifluoro - N -(( 2 S ,4 R )-2-phenylpiperidin-4-yl)- N -(pyridin-2-ylmethyl)acetamide hydrochloride)))
단계 1: tert -부틸 (2S)-2-페닐-4-((피리딘-2- 일메틸 )아미노)피페리딘-1- 카복실레이트 ((( tert -Butyl (2S)-2-phenyl-4-((pyridin-2-ylmethyl)amino)piperidine-1-carboxylate))): MeOH (10 mL)에 있는 tert-부틸 (S)-4-옥소-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 ((tert-butyl (S)-4-oxo-2-phenylpiperidine-1-carboxylate)) (1.0 g, 3.63mmol) 의 교반된 용액에 피리딘-2-일메탄아민 (pyridin-2-ylmethanamine) (436mg, 4.03mmol)을 실온에서 첨가시켰다. 2시간 후에, NaBH3CN (914mg, 14.5mmol) 이 첨가 되었다. 추가의 16시간 후에, 이 반응 혼합물은 물 (100mL)로 희석시켰으며 및 9:1 DCM/MeOH (2x 250mL)로 추출시켰다. 유기층은 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 거친 생산물을 얻었으며 이를 플래시 크로마토그래피 (50% EtOAc in hexane)로 정제시켜 제목의 화합물 (1.2 g, 90%)을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 3.27 분, m/z = 368 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 (2S)-2-페닐-4-(2,2,2- 트리플루오로 -N-(피리딘-2- 일메틸 )아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트 (( tert -Butyl (2S)-2-phenyl-4-(2,2,2-trifluoro-N-(pyridin-2-ylmethyl)acetamido)piperidine-1-carboxylate)): DCM (25 mL) 에 있는 tert-부틸 (2S)-2-페닐-4-((피리딘-2-일메틸)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (1.2 g, 3.26 mmol) 의 교반된 용액에 트리에틸아민(triethylamine) (1.36 mL, 9.76 mmol) 이 0 °C에서 첨가되었다. 10분 후에, 트리플루오로아세틱 안하이드라이드 (trifluoroacetic anhydride) (0.68mL, 4.89mmol) 가 첨가되었다. 온도는 실온으로 증가되게 하였다. 16시간 후에, 이 반응 혼합물은 물로 (50mL) 희석시켰으며 및 DCM (2x 50mL) 사용하여 추출시켰다. 유기층은 포화된 NaHCO3(aq) 용액 (100 mL)으로 세척시켰으며, 및 건조시켰다 (Na2SO4). 용매는 진공에서 제거시켜 거친 생산을 얻었으며 이를 플래시 크로마토그래피 (헥산에 30% EtOAc) 로 정제시켜 제목의 화합물 (350 mg, 45%)을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 3.81분, m/z = 464 [M+H]+.
단계 3 tert -부틸 ( 2S,4R )-2-페닐-4-(2,2,2- 트리플루오로 -N-(피리딘-2- 일메틸 )아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트 (( tert -Butyl ( 2S,4R )-2-phenyl-4-(2,2,2-trifluoro-N-(pyridin-2-ylmethyl)acetamido)piperidine-1-carboxylate)): tert-부틸 (2S)-2-페닐-4-(2,2,2-트리플루오로-N-(피리딘-2-일메틸)아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트를 카이랄팩 OD-H (Chiralpak OD-H) (4.6 mm x 250 mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 90:10 헥산/EtOH + 0.1% 이소프로필아민(isopropylamine) (유속: 21 mL/분) 으로 카이랄 HPLC 에 의해 단일 입체이성질체로 분리시켜 tert-부틸 (2S,4S)-2-페닐-4-(2,2,2-트리플루오로-N-(피리딘-2-일메틸)아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트 ((tert-butyl (2S,4S)-2-phenyl-4-(2,2,2-trifluoro-N-(pyridin-2-ylmethyl)acetamido)piperidine-1-carboxylate)) (첫 번째 용출되는 동족체: 120 mg). LCMS (방법 C): RT = 3.81분, m/z = 464 [M+H]+. 1H NMR at 100°C (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.53 (d, 1H), 7.77 (t. 1H), 7.38-7.23 (m, 5H), 7.17 (d, 2H), 5.47 (br s, 1H), 4.81-4.71 (m, 2H), 4.05-3.99 (m, 2H), 2.78 (br s, 1H), 2.43 (d, 1H), 2.32-2.16 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.67 (d, 1H), 1.42 (m, 9H). ; 및 제목의 화합물 (두 번째 용출되는 동족체 : 250 mg)을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 3.81분, m/z = 464 [M+H]+. [주목: 시스(cis) 및 트란스(trans) 입체화학은 유사체의 NMR 데이터의 비교로 지정되었다].
단계 4: 2 ,2,2- 트리플루오로 -N-(1- 메틸사이클로프로필 )-N-(( 2S,4R )-2- 페닐피 페리딘-4-일)아세트아마이드 하이드로클로라이드 (((2,2,2- Trifluoro -N-(1-methylcyclopropyl)-N-((2S,4R)-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide hydrochloride))): DCM (5 mL) 에서 교반된 tert-부틸 (2S,4R)-2-페닐-4-(2,2,2-트리플루오로-N-(피리딘-2-일메틸)아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트 (230 mg, 0.496 mmol)의 현탁액에 1,4-디옥산 (2.5 mL)에 있는 4M HCl이 실온에서 첨가되었다. 3시간 후에, 용매는 감압하에서 증발시켰으며 및 잔류물은 DCM 및 팬탄(pentane)으로 가루로 만들었으며 이어서 동결건조시켜 제목의 화합물 (220 mg, 정량적)을 얻었다. LCMS (방법 H): RT = 1.71분, m/z = 364 [M+H]+. 1H NMR at 100 °C (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.69 (br s, 1H), 9.29 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.64-7.57 (m, 3H), 7.42-7.28 (m, 5H), 4.83 (s, 2H), 4.49-4.46 (m, 2H), 3.42-3.20 (m, 3H), 2.33 (br s, 2H), 2.06 (d, 1H), 1.95 (d, 1H).
중간체 45: 2 ,2,2- 트리플루오로 - N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일)- N -(( 2 S ,4 R )-2- 페닐피페리딘 -4-일)아세트아마이드 하이드로클로라이드 2,2,2- Trifluoro - N -(1-methyl-1 H -pyrazol-3-yl)- N -((2 S ,4 R )-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide hydrochloride
단계 1: tert -부틸 (2S)-4-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)-2- 페닐피페리딘 -1-카복실레이트 ((( tert -Butyl (2S)-4-((1-methyl-1H- pyrazol -3- yl )amino)-2-phenylpiperidine-1-carboxylate))): MeOH (5mL) 에 있는 tert-부틸 (S)-4-옥소-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 ((tert-butyl (S)-4-oxo-2-phenylpiperidine-1-carboxylate)) (500mg, 1.82mmol)의 교반된 용액에 1-메틸-1H-피라졸-3-아민 (1-methyl-1H-pyrazol-3-amine) (530 mg, 5.46 mmol) 및 촉매성 AcOH (1-2 방울) 가 실온에서 첨가되었다. 1시간 후에, NaBH3CN (571mg, 9.10mmol) 가 한 부분씩으로 첨가되었다. 추가의 16시간 후에, 이 반응 혼합물은 물 (10mL) 로 반응을 중지시켰으며 및 감압 하에서 농축시켜 휘발성 물질을 제거시켰다. 이 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석시켰으며 및 에틸 아세테이트 (2x 50mL)를 사용하여 추출시켰다. 합친 유기상은 건조시켰으며(Na2SO4) 및 농축시켜 거친 생산물을 얻었으며 및 이를 플래시 크로마토그래피 (헥산에 70-80% EtOAc)로 정제시켜 제목의 화합물 (450 mg, 69%)을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 3.43 분, m/z = 357 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 ( 2S,4R )-4-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)-2- 페닐피페리딘 -1-카복실레이트 ((( tert -Butyl ( 2S,4R )-4-((1-methyl-1H- pyrazol -3-yl)amino)-2-phenylpiperidine-1-carboxylate))): tert-부틸 (2S)-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 (900 mg)를 역상 제조용 HPLC (C18 컬럼)로 단일 입체이성질체로 분리시켜 제목의 화합물 (첫 번째 용출되는 동족체: 480 mg). LCMS (방법 C): RT = 3.41분, m/z = 357 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 7.32-7.26 (m, 3H), 7.21-7.17 (m, 3H), 5.33 (d, 1H), 4.82-4.78 (m, 1H), 4.65 (d, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.51-3.49 (m, 1H), 3.37-3.34 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 1H), 2.05-2.02 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.51-1.47 (m, 1H), 1.22 (s, 9H); 및 tert-부틸 (2S,4S)-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-2-페닐피페리딘e-1-카복실레이트(((tert-butyl (2S,4S)-4-((1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)-2-phenylpiperidine-1-carboxylate))) (두 번째 용출되는 동족체: 120 mg)를 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 3.46분, m/z = 357 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.39 (t, 2H), 7.28-7.26 (m, 4H), 5.40 (bs, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.97 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.74-2.63 (m, 2H), 1.88 (d, 1H), 1.62-1.54 (m, 1H), 1.41 (s, 9H). [주목: 입체화학은 nOe 데이터로 확인되었다].
단계 3: tert -부틸 ( 2S,4R )-2-페닐-4-(2,2,2- 트리플루오로 -N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트(( tert -Butyl (2S,4R)-2-phenyl-4-(2,2,2-trifluoro-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)acetamido)piperidine-1-carboxylate)): DCM (5 mL) 에 있는 tert-부틸 (2S,4R)-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 (432 mg, 1.21 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (1.02 mL, 7.28 mmol)이 첨가 되었고, 이어서 트리플루오로아세틱 안하이드라이드 (trifluoroacetic anhydride) (0.36mL, 2.55mmol) 가 0 °C에서 첨가되었다. 온도는 실온으로 증가되게 하였다. 16시간 후에, 이 반응 혼합물은 물 (30 mL)로 희석시켰으며 및 DCM (2x 75mL)로 추출시켰다. 합친 유기상은 건조시켰으며(Na2SO4) 및 농축시켜 거친 생산물을 얻었으며 이를 플래시 크로마토그래피 (헥산에 0-30% EtOAc) 로 정제시켜 제목의 화합물 (350 mg, 64%)을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 3.67 min, m/z = 453 [M+H]+.
단계 4: 2 ,2,2- 트리플루오로 -N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-N-(( 2S,4R )-2- 페닐피페리딘 -4-일)아세트아마이드 하이드로클로라이드 (((Trifluoro-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-N-((2S,4R)-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide hydrochloride: DCM (5 mL) 에 있는 tert-부틸 (2S,4R)-2-페닐-4-(2,2,2-트리플루오로-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트 (325mg, 1.07mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 (0.2mL) 에 있는 4M HCl이 실온에서 첨가되었다. 3시간 후에, 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켜 거친 생산물을 얻었으며 이를 디에틸 에테르 (diethyl ether) 및 팬탄(pentane)으로 가루로 만들어 제목의 화합물 (280 mg, 71%)을 얻었다. LCMS (방법 H): RT = 1.65 분, m/z = 353 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.47 (br s, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.44-7.37 (m, 3H), 6.33 (d, 1H), 4.82 (t, 1H), 4.51 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.35 (br s, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H).
중간체 46: 2 ,2,2- 트리플루오로 - N -((5- 플루오로피리딘 -2-일) 메틸 )- N -(( 2 S ,4 R )-2- 페닐피페리딘 -4-일)아세트아마이드 하이드로클로라이드(((2,2,2-Trifluoro- N -((5-fluoropyridin-2-yl)methyl)- N -((2 S ,4 R )-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide hydrochloride)))
제목의 화합물은 피리딘-2-일메탄아민 (pyridin-2-ylmethanamine) 대신 (5-플루오로피리딘-2-일)메탄아민 (330mg, 2.61mmol)으로 tert-부틸-4-옥소-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 (tert-butyl-4-oxo-2-phenylpiperidine-1-carboxylate) (700mg, 2.55mmol)와 반응시키고 및 부분입체이성질체의 분리 조건: 카이랄팩 IG (Chiralpak IG) (4.6mm x 250mm, 5 μm) 컬럼으로 등장 용매 조건: 80:20 헥산/EtOH+0.1% 이소프로필아민 (유속: 21mL/분)을 따르는 것을 제외하고 2,2,2-트리플루오로-N-((2S,4R)-2-페닐피페리딘-4-일)-N-(피리딘-2-일메틸)아세트아마이드 하이드로클로라이드 (중간체 44) 를 위한 공정에 따라 제조되었다. LCMS (방법 H): RT = 1.74 분, m/z = 382 [M+H]+. 1H NMR at 100 °C (400MHz, DMSO-d 6): δ 8.45 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.39-7.19 (m, 5H), 4.75 (s, 2H), 4.14 (br s, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.13 (d, 1H), 2.71 (t, 1H), 2.19 (br s, 1H), 1.8-1.68 (m, 4H).
중간체 47: 2 ,2,2- 트리플루오로 - N -페닐- N -(( 2 S ,4 R )-2- 페닐피페리딘 -4-일) 아세트아마이드 하이드로클로라이드(((2,2,2-Trifluoro- N -phenyl- N -((2 S ,4 R )-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide hydrochloride)))
제목의 화합물은 1-메틸-1H-피라졸-3-아민 (1-methyl-1H-pyrazol-3-amine) 대신 아닐린 (aniline) (0.246 mL, 2.72 mmol)을 사용하여 tert-부틸-4-옥소-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 (tert-butyl-4-oxo-2-phenylpiperidine-1-carboxylate) (500 mg, 1.81 mmol)과 반응시키고 및 부분입체이성질체의 분리 조건: 카이랄팩 IG (Chiralpak IG) (21mm x 250mm, 5 μm) 컬럼으로 등장 용매 조건: 90:10 헥산/EtOH+0.1% 이소프로필아민(유속: 21 mL/분) 을 따르는 것을 제외하고는 2,2,2-트리플루오로-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N-((2S,4R)-2-페닐피페리딘-4-일)아세트아마이드 하이드로클로라이드 (중간체 45)를 위한 공정에 따라 제조되었다. LCMS (방법): RT = 1.57 분m/z = 349 [M+H]+. 1H NMR at 100 °C (400MHz, DMSO-d 6): δ 9.20 (br s, 1H), 7.51-7.39 (m, 10H), 4.85 (t, 1H), 4.49 (d, 1H) 3.42-3.39 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 1H), 2.11 (d, 1H) 1.94-1.83 (m, 2H).
중간체 48: 2 ,2,2- 트리플루오로 - N -(1- 메틸사이클로프로필 )- N -(( 2 S ,4 R )-2- 페닐피페리딘 -4-일)아세트아마이드 하이드로클로라이드(((2,2,2-Trifluoro- N -(1-methylcyclopropyl)- N -((2 S ,4 R )-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide hydrochloride)))
단계 1: tert -부틸 (2S)-4-((1- 메틸사이클로프로필 )아미노)-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 ((( tert -Butyl (2S)-4-((1-methylcyclopropyl)amino)-2-phenylpiperidine-1-carboxylate))): MeOH (50 mL) 에 있는 tert-부틸 (S)-4-옥소-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 ((tert-butyl (S)-4-oxo-2-phenylpiperidine-1-carboxylate)) (1.0 g, 3.63mmol)의 교반된 용액에 1-메틸사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드(1-methylcyclopropan-1-amine hydrochloride) (584 mg, 5.44 mmol) 가 실온에서 첨가되었다. 2시간 후에, NaBH3CN (684 mg, 10.9 mmol) 가 첨가되었다. 추가의 16시간 후에, 이 반응 혼합물은 물 (100mL)로 희석시켰으며 및 DCM 에 있는 5% (v/v) MeOH (2x 200mL)을 사용하여 추출시켰다. 합친 유기상은 건조시켰으며(Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 거친 생산물을 얻었으며 이를 플래시 크로마토그래피 (50% EtOAc in hexane) 로 정제시켜 제목의 화합물 (600 mg, 50%)을얻었다. LCMS (방법 C): RT = 3.62분, m/z = 331 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 (2S)-2-페닐-4-(2,2,2- 트리플루오로 -N-(1- 메틸사이클로프로필 )아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트 (( tert -Butyl (2S)-2-phenyl-4-(2,2,2-trifluoro-N-(1-methylcyclopropyl)acetamido)piperidine-1-carboxylate)): DCM (5 mL)에 있는 tert-부틸 (2S)-4-((1-메틸사이클로프로필)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 (600mg, 1.81mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (triethylamine) (0.5 mL, 3.63mmol)이 0 °C에서 첨가되었다. 10분 후에, 트리플루오로아세틱 안하이드라이드 (trifluoroacetic anhydride) (0.38mL, 2.71mmol) 가 첨가되었으며 및 온도는 실온으로 증가되게 하였다. 추가의 16시간 후에, 이 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석시켰으며 및 DCM (2x 50mL)을 사용하여 추출시켰다. 합친 유기상은 포화된 NaHCO3 (aq) 용액 (100mL)을 사용하여 세척시켰으며, 및 건조시켰다 (Na2SO4). 용매는 감압하에서 증발시켰으며 거친 생산물을 얻었으며 이를 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 제목의 화합물 (350mg, 45%)을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 3.84분, m/z = 427 [M+H]+.
단계 3: tert -부틸 ( 2S,4R )-2-페닐-4-(2,2,2- 트리플루오로 -N-(1- 메틸사이클로프로필 )아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트 (( tert -Butyl (2S,4R)-2-phenyl-4-(2,2,2-trifluoro-N-(1-methylcyclopropyl)acetamido)piperidine-1-carboxylate)): tert-부틸 (2S)-2-페닐-4-(2,2,2-트리플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트를 카이랄팩 IC (Chiralpak IC) (4.6 mm x 250 mm, 5 μm) 컬럼으로 등장 용매 조건: 90:10 헥산/EtOH+0.1% 이소프로필아민 (유속: 21 mL/분) 을 사용하여 카이랄 HPLC 단일 입체이성질체로 분리시켜 제목의 화합물 (첫 번째 용출되는 동족체: 150 mg). LCMS (방법 C): RT = 3.84분, m/z = 427 [M+H]+. 1H NMR at 100 °C (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.33-7.29 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 3H), 4.78-.4.74 (m, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.15 (br s, 1H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.17-1.06 (br s, 2H), 0.83 (br s, 2H); 및 tert-부틸 (2S,4S)-2-페닐-4-(2,2,2-트리플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트 (두 번째 용출되는 동족체: 130 mg). LCMS (방법 C): RT = 3.85분, m/z = 427 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.43-7.39 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 3H), 5.66 (s, 0.35H), 5.49 (s, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 1H), 1.72-1.69 (d, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.35 (s, 3H), 1.08 (br s, 2H), 0.85-0.74 (br s, 2H). [주목: 시스 (cis) 및 트란스(trans) 입체화학은 유사체 (analogues)와의NMR데이터의 비교로 확인되었다].
단계 3: 2 ,2,2- 트리플루오로 -N-(1- 메틸사이클로프로필 )-N-(( 2S,4R )-2- 페닐피페리딘 -4-일)아세트아마이드 하이드로클로라이드(((2,2,2-Trifluoro-N-(1-methylcyclopropyl)-N-((2S,4R)-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide hydrochloride))): DCM (5 mL) 에 있는 tert-부틸 (2S,4R)-2-페닐-4-(2,2,2-트리플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트 (150 mg, 0.351 mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 (1 mL) 에 있는 4M HCl이 실온에서 첨가되었다. 3시간 후에, 용매는 감압하에서 증발시켰으며 및 잔류물은 DCM 및 팬탄(pentane)으로 가루로 만들었으며 이어서 동결건조시켜 제목의 화합물 (89 mg, 70%)을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 2.49분, m/z = 327 [M+H]+. 1H NMR at 100 °C (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.30 (br s, 1H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 3H), 4.43-4.40 (d, 1H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 2H), 2.08 (d, 1H), 1.97 (d, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.20 (s, 2H), 0.84 (br s, 2H).
중간체 49: N -(( 2 S ,4 R )-2-(2,5- 디플루오로페닐 )피페리딘-4-일)- N -에틸-2,2,2-트리플루오로아세트아마이드 하이드로클로라이드 (( N -(( 2 S ,4 R )-2-(2,5-Difluorophenyl)piperidin-4-yl)- N -ethyl-2,2,2-trifluoroacetamide hydrochloride))
단계 1: tert -부틸 (2S)-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-( 에틸아미노 )피페리딘-1-카복실레이트 (( tert -Butyl (2S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-(ethylamino)piperidine-1-carboxylate)): MeOH (5 mL) 에 있는 tert-부틸 (S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl (S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-oxopiperidine-1-carboxylate) (700mg, 2.41mmol) 의 교반된 용액에 에틸아민 (ethylamine) (163mg, 3.61mmol) 이 실온에서 첨가되었다. 2시간 후에, NaBH3CN (454mg, 7.23mmol) 이 첨가 되었다. 추가의 16시간 후에, 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켜 거친 생산물을 얻었으며 이를 플래시 크로마토그래피 (DCM에서 0-10% MeOH) 로 정제시켜 제목의 화합물 (820mg, 91%)을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 2.94분, m/z = 341 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 (2S)-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-(N-에틸-2,2,2- 트리플루오로아세트아미도 )피페리딘-1-카복실레이트 (( tert -Butyl (2S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-(N-ethyl-2,2,2-trifluoroacetamido)piperidine-1-carboxylate)): tert-부틸 (2S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(에틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (700mg, 2.06mmol) 를 DCM (5mL) 에 현탁시키고 및 0 °C에서 교반시켰다. 피리딘 (pyridine) (1.63mg, 20.6mmol) 및 트리플루오로아세틱 안하이드라이드 (trifluoroacetic anhydride) (648mg, 3.08mmol) 를 첨가시켰으며 및 온도는 실온으로 증가되게 하였다. 16시간 후에, 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켜 거친 생산물을 얻었으며 이를 플래시 크로마토그래피 (헥산에 0-30% EtOAc)로 정제시켜 제목의 화합물 (960 mg, 77%)을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 3.79 분, m/z = 437 [M+H]+.
단계 3: tert -부틸 ( 2S,4R )-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-(N-에틸-2,2,2- 트리플루오로아세트아미도 )피페리딘-1-카복실레이트 (( tert -Butyl ( 2S,4R )-2-(2,5-difluorophenyl)-4-(N-ethyl-2,2,2-trifluoroacetamido)piperidine-1-carboxylate)): tert-부틸 (2S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(N-에틸-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트를 역상 제조용 HPLC (C18 컬럼)로 단일 입체이성질체로 분리시켜 제목의 화합물 (첫 번째 용출되는 동족체: 250 mg). LCMS (방법 C): RT = 3.79분, m/z = 437 [M+H]+. 1H NMR at 100 °C (400MHz, DMSO-d 6): δ 7.20-7.08 (m, 3H), 4.95-4.90 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.90-1.07 (d, 12H); 및 tert-부틸 (2S,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(N-에틸-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트((tert-butyl (2S,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-(N-ethyl-2,2,2-trifluoroacetamido)piperidine-1-carboxylate)) (두 번째 용출되는 동족체: 100 mg)를 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 3.80분, m/z = 437 [M+H]+. 1H NMR at 100 °C (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.26-7.20 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.00 (br s, 1H), 5.62-5.60 (d, 1H), 4.18-4.18 (d, 1H), 3.89 (br s, 1H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.19 (t, 1H), 2.50-2.32 (m, 1H), 2.18-2.14 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.16 (m, 3H). [주목: 시스 (cis) 및 트랜스 (trans) 입체화학은 nOe 데이터로 확인되었
단계 4: N-(( 2S,4R )-2-(2,5- 디플루오로페닐 )피페리딘-4-일)-N-에틸-2,2,2- 트리플루오로아세트아마이드 하이드로클로라이드 ((( N-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)piperidin-4-yl)-N-ethyl-2,2,2-trifluoroacetamide hydrochloride))): DCM (5 mL) 에 있는 tert-부틸 (2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(N-에틸-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트 (290mg 0.664mmol)의 현탁액에 1,4-디옥산 (2mL)에 있는 4M HCl을 실온에서 첨가시켰다. 3시간 후에, 용매는 감압 하에서 증발시켰으며 및 잔류물은 DCM 및 팬탄(pentane)으로 가루로 만들었으며 이어서 동결건조시켜 제목의 화합물 (232mg, 97%)을 얻었다. LCMS (방법 H): RT = 2.64분, m/z = 337 [M+H]+. 1H NMR at 100 °C (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.81 (br s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 4.73-4.70 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 3H), 3.36-3.30 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.05-1.92 (dd, 2H), 1.22 (s, 3H).
중간체 50: N -(( 2 S ,4 R )-2-(2,5- 디플루오로페닐 )피페리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로- N -이소프로필아세트아마이드 하이드로클로라이드((( N -((2 S ,4 R )-2-(2,5-Difluorophenyl)piperidin-4-yl)-2,2,2-trifluoro- N -isopropylacetamide hydrochloride)))
제목의 화합물은 에틸아민 대신 이소프로필아민 (isopropylamine) (171 mg, 2.89 mmol)을 tert-부틸 (S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (( tert-butyl (S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-oxopiperidine-1-carboxylate)) (600 mg, 1.93 mmol) 와 사용하는 것을 제외하고 N-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-4-일)-N-에틸-2,2,2-트리플루오로아세트아마이드 하이드로클로라이드 (중간체 49) 제조 공정에 따라 제조되었으며 및 역상 제조용 HPLC (C18 컬럼) 이 부분입체이성질체의 분리를 위하여 사용되었다. LCMS (방법 C): RT = 1.75분, m/z = 255 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.24 (br s, 1H), 9.75 (br s, 1H), 9.24 (br s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 4.68 (t, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.56-3.43 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 1H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 2H), 1.27 (d, 6H
중간체 51: N -(2-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )에틸)-2,2,2-트리플루오로- N -((2 S ,4 R )-2-페닐피페리딘-4-일)아세트아마이드((( N -(2-(( tert -Butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-2,2,2-trifluoro- N -((2 S ,4 R )-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide)))
단계 1: tert -부틸 (2S)-4-((2-하이드록시에틸)아미노)-2- 페닐피페리딘 -1- 카복실레이트 ((( tert -Butyl (2S)-4-((2-hydroxyethyl)amino)-2- phenylpiperidine -1-carboxylate))): MeOH (25 mL) 에 있는 tert-부틸 (S)-4-옥소-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트((tert-butyl (S)-4-oxo-2-phenylpiperidine-1-carboxylate)) (1.00 g, 3.63 mmol)의 교반된 용액에 2-아미노에탄-1-ol (2-aminoethan-1-ol) (0.32 mL, 5.44 mmol) 및 촉매성 (catalytic) AcOH (1-2 방울) 가 실온에서 첨가되었다. 2시간 후에, NaBH3CN (0.685g, 10.9mmol) 가 첨가되었다. 추가의 16시간 후에 이 반응 혼합물을 물 (50mL) 로 희석시켰고 및 DCM 에 있는 5% (v/v) MeOH (3x 50mL)로 추출시켰다. 유기층은 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 거친 생산물을 얻었으며 이를 플래시 크로마토그래피 (0-10% MeOH in DCM) 로 정제시켜 제목의 화합물 (1.00 g, 86%)을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 2.79분, m/z = 321 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 (2S)-4-((2-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )에틸)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 ((( tert -Butyl (2S)-4-((2-(( tert -butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)amino)-2-phenylpiperidine-1-carboxylate)): DCM (25 mL) 에 있는 tert-부틸 (2S)-4-((2-하이드록시에틸)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 (1.00 g, 3.12mmol)의 교반된 용액에 TBDMSCl (940 mg, 6.24 mmol) 및 이미다졸(imidazole) (1.06 g, 15.6 mmol)을 실온에서 첨가시켰다. 16시간 후에, 이 반응 혼합물은 물 (100 mL)로 희석시켰으며 및
EtOAc (2x 100 mL)로 추출시켰다. 합친 유기상은 포화된 NaHCO3 (aq) 용액(100ml)으로 세척시켰으며 및 건조시켰다 (Na2SO4). 용매는 감압하에서 증발시켜 거친 생산물을 얻었으며 이를 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 제목의 화합물을 얻었다 (750 mg, 55%). LCMS (방법 C): RT = 2.51분, m/z = 435 [M+H]+.
단계 3: tert -부틸 (2S)-4-(N-(2-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )에틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 ((( tert -Butyl (2S)-4-(N-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-2,2,2-trifluoroacetamido)-2-phenylpiperidine-1-carboxylate))): DCM (25 mL) 에 있는 tert-부틸 (2S)-4-((2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 (750 mg, 1.73mmol) 의 교반된 용액에 피리딘 (1.39 mL, 17.3 mmol)을 0 °C에서 첨가시켰고, 이어서 트리플루오로아세틱 안하이드라이드 (trifluoroacetic anhydride) (0.362mL, 2.56mmol)를 첨가시켰다. 16시간 후에, 이 반응 혼합물은 물 (100mL)로 희석시켰으며 및 DCM (2x 100mL)을 사용하여 추출시켰다. 유기층은 포화된 NaHCO3(aq) 용액(100mL)으로 세척시켰으며 및 건조시켰다 (Na2SO4). 용매는 감압하에서 증발시켜 거친 생산물을 얻었으며 이를 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 제목의 화합물 (750mg, 82%)을 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 2.81분, m/z = 531 [M+H]+.
단계 4: tert -부틸 (2S,4R)-4-(N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 ((( tert -Butyl (2S,4R)-4-(N-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-2,2,2-trifluoroacetamido)-2-phenylpiperidine-1-carboxylate))): tert-부틸 (2S)-4-(N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트를 역상 제조용 HPLC (C18 컬럼)로 분리시켜 제목의 화합물 (첫 번째 용출되는 동족체: 200mg). LCMS (방법 C): RT = 2.81분, m/z = 531 [M+H]+. 1H NMR 100 °C에서 (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.33-7.30 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 3H), 4.79-4.75 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 2H), 3.56-3.48 (m, 3H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 4H), 1.83-1.2 (m, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.03 (s, 6H); 및 tert-부틸 (2S,4S)-4-(N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트(((tert-butyl (2S,4S)-4-(N-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-2,2,2-trifluoroacetamido)-2-phenylpiperidine-1-carboxylate))) (두 번째 용출되는 동족체: 190 mg)를 얻었다. LCMS (방법 C): RT = 2.79분, m/z = 531 [M+H]+. 1H NMR 100 °C (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.40-7.36 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 3H), 5.52 (s, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.83-3.82 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.32 (br s,1H), 1.68-1.64 (d, 1H), 1.60 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.06 (s, 6H). [주목: 시스 (cis) 및 트랜스 (trans) 입체화학은 유사체와의 NMR 데이터의 비교로 지정되었다].
단계 4: N-(2-(( tert - 부디메틸실릴 ) 옥시 )에틸)-2,2,2- 트리플루오로 -N-((2S,4R)-2-페닐피페리딘-4-일)아세트아마이드 (((N-(2-(( tert -Butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-2,2,2-trifluoro-N-((2S,4R)-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide))): tert-부틸 (2S,4R)-4-(N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 (250 mg, 0.471 mmol)를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol) (5 mL) 에 현탁시켰으며 및 120 °C로 가열시켰다. 16시간 후에, 용매는 감압하에서 증발시켰으며 및 잔류물은 역상 제조용 (reversed phase preparative) HPLC 로 정제시켜 제목의 화합물 (164mg, 81%)을 얻었다. LCMS (방법 J): RT = 4.00분, m/z = 431 [M+H]+. 1H NMR at 100 °C (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.38-7.36 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 3H), 3.93 (br s, 1H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.49 (br s, 2H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 1.91 (br s, 1H), 1.18-1.67 (m, 4H), 0.85 (s, 9H), 0.21 (s, 1H).
중간체 52: tert -부틸 ( R )-10-((4- 사이클로프로필 -6- 옥소피리미딘 -1(6 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 ((( tert -Butyl ( R )-10-((4-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-1(6 H )-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)))
제목의 화합물은 첫 번째 단계에서 6-(o-톨일)피리미딘-4(3H)-언 ((6-(o-tolyl)pyrimidin-4(3H)-one)) 대신 6-사이클로프로필피리미딘-4(3H)-언 ((6-cyclopropylpyrimidin-4(3H)-one)) (0.35 g, 2.6 mmol) [상업적으로 구할 수 있음] 을 사용하는 것을 제외하고tert-부틸 (R)-10-((6-옥소-4-(o-톨일)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (((tert-butyl (R)-10-((6-oxo-4-(o-tolyl)pyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (중간체 18) 와 유사하게 제조되었다. tert-부틸 10-((4-사이클로프로필-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (((tert-Butyl 10-((4-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (0.30 g) 가 카이랄팩 IA (Chiralpak IA) (20mm x 250mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건 : 70:15:15 헥산/IPA/MeOH (유속: 15 mL/분) 으로 카이랄 HPLC로 단일 입체이성질체로 해결되었다. 첫 번째 용출된 재료 (RT = 12.03 min)는 tert-부틸 (S)-10-((4-(디플루오로메틸)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 ((tert-butyl (S)-10-((4-(difluoromethyl)-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)) (92 mg)를 제공하였고. [α]D 25 = +59.6 (c 0.25 in MeOH); 및 두 번째 용출된 재료 (RT = 19.82 min) 는 제목의 화합물 (99 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 F): RT = 4.17분, m/z = 332 [M-butene+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.28 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.80 - 2.54 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.40 - 1.15 (m, 5H), 0.90 (m, 4H). [α]D 25 = -59.2 (MeOH서 c 0.25) .
중간체 53: tert -부틸 10-((6-옥소-4-페닐-3,6- 디하이드로피리딘 -1(2 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 ((( tert -Butyl 10-((6-oxo-4-phenyl-3,6-dihydropyridin-1(2 H )-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)))
알곤(argon) 대기 하에서 3:1 1,4-디옥산/물(40 mL) 에 있는 tert-부틸 10-((6-옥소-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트(((tert-butyl 10-((6-oxo-4-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (0.50 g, 1.00mmol) 교반된 용액에 페닐보로닉 에시드 (phenylboronic acid) (0.135 g, 1.10mmol), Pd(dppf).Cl2 (0.041 g, 0.05 mmol) 및 소듐카보네이트 (sodium carbonate) (0.32 g, 3.00mmol)가 첨가되었다. 이 반응 혼합물은 가스를 없애고, 알곤으로 다시 채우고 (backfilled) 및 환류로 시켰다. 24시간 후에, 유기상은 분리되었고 및 증발시켜 건조시켰다. 거친 생산물은 역상 제조용 HPLC (C18 컬럼)으로 정제시켜 제목의 화합물 (0.32 g, 72%)을 얻었다. LCMS (방법 F): RT = 1.53분, m/z = 369 [M-butene+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 4.00 - 3.48 (m, 5H), 2.90 - 2.61 (m, 4H), 1.75 - 1.48 (m, 8H), 1.43 (s, 9H), 1.40 - 1.22 (m, 3H)
중간체 54: tert -부틸 ( R )-10-((2-옥소-4-페닐-2,5- 디하이드로 -1 H -피롤-1-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 ((( tert -Butyl ( R )-10-((2-oxo-4-phenyl-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-1-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)))
제목의 화합물은 첫 번째 단계에서 6-(o-톨일)피리미딘-4(3H)-언 ((6-(o-tolyl)pyrimidin-4(3H)-one)) 대신 4-페닐-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-언 (4-phenyl-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-one) (2.00 g, 12.6 mmol) [상업적으로 구할 수 있음]을 사용하는 것을 제외하고 tert-부틸 (R)-10-((6-옥소-4-(o-톨일)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (((tert-butyl (R)-10-((6-oxo-4-(o-tolyl)pyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (중간체 18) 와 유사하게 제조되었다. tert-부틸 10-((2-옥소-4-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트(((tert-Butyl 10-((2-oxo-4-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (1.1 g) 가 카이랄셀 OZ-H (CHIRALCEL OZ-H) (20 mm x 250 mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건 : 80:10:10 헥산/IPA/MeOH (유속: 20 mL/분) 으로 카이랄 HPLC로 단일 입체이성질체로 해결시켰다. 첫 번째 용출된 재료(RT = 13.43 min) 는 제목의 화합물 (0.43 g)을 제공하였고. LCMS (방법 F): RT = 1.49분, m/z = 355 [M-butene+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 5H), 6.35 (s, 1H), 4.26 -4.15 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.68 - 2.36 (m, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.40 - 1.14 (m, 5H). [α]D 25 = -9.76 (c 0.25 in CHCl3); 및 두 번째 용출된 재료 (RT = 22.43 min)는 tert-부틸 (R)-10-((2-옥소-4-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트((tert-butyl (R)-10-((2-oxo-4-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)) (0.44 g) 를 제공하였다. [α]D 25 = +10.44 (c 0.25 in CHCl3).
중간체 55: N -(3,3- 디플루오로사이클로부틸 )- N -(( 2 S ,4 R )-2-(2,5- 디플루오로페닐 )피페리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아마이드 하이드로클로라이 ((( N -(3,3-Difluorocyclobutyl)- N -((2 S ,4 R )-2-(2,5-difluorophenyl)piperidin-4-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide hydrochloride)))
제목의 화합물은 tert-부틸 (S)-4-옥소-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트((tert-butyl (S)-4-oxo-2-phenylpiperidine-1-carboxylate)) 대신 tert-부틸 (S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (((tert-butyl (S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-oxopiperidine-1-carboxylate)))를 사용하고 및 부분입체이성질체의 분리 조건: 카이랄 팩 IG (Chiralpak IG) (21mm x 250mm, 5 μm) 컬럼으로 등장 용매 조건: 98:2 헥산/EtOH+ 0.1% 이소프로필아민 (유속: 21 mL/분)를 따르는 것을 제외하고 N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-2,2,2-트리플루오로-N-((2S,4R)-2-페닐피페리딘-4-일)아세트아마이드 하이드로클로라이드(((N-(3,3-difluorocyclobutyl)-2,2,2-trifluoro-N-((2S,4R)-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide hydrochloride))) (중간체 43) 에 대한 공정에 따라 제조되었다. LCMS (방법 H): RT = 2.92분, m/z = 399 [M+H]+. 1H NMR at 100 °C (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.44 (br s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 4.77 (d, 1H), 4.23-4.21 (m, 2H), 3.58-3.34 (m, 4H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.00 (d, 1H), 1.90 (d, 1H).
중간체 56: 2 -( 트리메틸실릴 )에틸 (( 3 R ,6 S )-6- 페닐피페리딘 -3-일) 카바메이트 및 2-(트리메틸실릴)에틸 (( 3 S ,6 R )-6- 페닐피페리딘 -3-일)카바메이트(((2-(Trimethylsilyl)ethyl ((3 R ,6 S )-6-phenylpiperidin-3-yl)carbamate and 2-(trimethylsilyl)ethyl ((3 S ,6 R )-6-phenylpiperidin-3-yl)carbamate)))
rac-벤질 (2S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-(((2-(트리메틸실릴)에톡시)카보닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (rac-Benzyl (2S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(((2-(trimethylsilyl)ethoxy)carbonyl)amino)piperidine-1-carboxylate) 는 시작 단계에서 메틸 2-브로모이소니코티네이트 (methyl 2-bromoisonicotinate) 및 (2-플루오로페닐)보로닉 에시드 ((2-fluorophenyl)boronic acid)) 대신 메틸 6- 브로모이소니코티네이트 (methyl 6-bromonicotinate) 및 (2,5-디플루오로페닐) 보로닉 에시드 ((2,5-difluorophenyl)boronic acid))를 사용하는 것을 제외하고 rac-벤질 (2S,4R)-2-(2-플루오로페닐)-4-(((2-(트리메틸실릴)에톡시)카보닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트((((rac-benzyl (2S,4R)-2-(2-fluorophenyl)-4-(((2-(trimethylsilyl)ethoxy)carbonyl)amino)piperidine-1-carboxylate)))) ((중간체 (Intermediate) 28 참조))와 유사하게 제조되었다. Teoc 군은 일반 공정 10 (General Procedure 10) 을 사용하여 제거시켜 제목의 화합물을 얻었으며 이는 2D NMR 분석으로 트란스 (trans) 인 것으로 확인되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.65분, m/z 321 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.34 (d, 2H), 7.28 (t, 2H), 7.21 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.12-3.98 (m, 2H), 3.43 (d, 1H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.07 (d, 1H), 2.37 (t, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.43-1.32 (m, 2H), 0.98-0.88 (m, 2H), 0.03 (s, 9H). [1x NH 시그날은 관찰되지 않았다].
중간체 57: 2 ,2,2- 트리플루오로 -N-(2- 플루오로에틸 )-N-(( 2 S ,4 R )-2-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)아세트아마이드 하이드로클로라이드 ((( Trifluoro -N-(2-fluoroethyl)-N-((2 S ,4 R )-2-(3-fluorophenyl)piperidin-4-yl)acetamide hydrochloride)))
제목의 화합물은 tert-부틸 (S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 ((tert-butyl (S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-oxopiperidine-1-carboxylate)) 대신 tert-부틸 (S)-2-(3-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트((tert-butyl (S)-2-(3-fluorophenyl)-4-oxopiperidine-1-carboxylate)), 2,2-디플루오로에탄-1-아민 (2,2-difluoroethan-1-amine) 대신 2-플루오로에탄-1-아민(2-fluoroethan-1-amine)을 사용하는 것, 및 부분입체이성질체 분리를 위하여 역상 제조용(reversed phase preparative) HPLC (C18 컬럼) 를 사용하는 것을 제외하고 N-(2,2-디플루오로에틸)-N-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아마이드 하이드로클로라이드 (((N-(2,2-difluoroethyl)-N-((2S,4R)-2-(2,5-difluorophenyl)piperidin-4-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide hydrochloride))) (중간체 42) 에 대한 공정에 따라 제조되었다. LCMS (방법 C): RT = 2.56 분, m/z = 337 [M+H]+. 1H NMR 100 °C에 (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.59 (br s, 1H), 7.57-7.46 (m, 3H), 7.22 (t, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.48-3.41 (m, 1H), 3.21 (t, 1H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.09-1.93 (m, 2H).
중간체 58: 2 ,2,2- 트리플루오로 - N -(( 2 S ,4 R )-2-(3- 플루오로페닐 )피페리딘-4-일)- N -(2-메톡시에틸)아세트아마이드 하이드로클로라이드 (((2,2,2-Trifluoro- N -((2 S ,4 R )-2-(3-fluorophenyl)piperidin-4-yl)- N -(2-methoxyethyl)acetamide hydrochloride)))
제목의 화합물은 tert-부틸 (S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트((tert-butyl (S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-oxopiperidine-1-carboxylate)) 대신 tert-부틸 (S)-2-(3-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트((tert-butyl (S)-2-(3-fluorophenyl)-4-oxopiperidine-1-carboxylate)), 2,2-디플루오로에탄-1-아민(2,2-difluoroethan-1-amine) 대신 2-메톡에탄-1-아민(2-methoxyethan-1-amine) 를 사용하는 것 및 부분입체이성질체의 분리를 위해 역상 제조용 HPLC (C18 컬럼)를 사용하는 것을 제외하고 N-(2,2-디플루오로에틸)-N-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아마이드 하이드로클로라이드 (((N-(2,2-difluoroethyl)-N-((2S,4R)-2-(2,5-difluorophenyl)piperidin-4-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide hydrochloride))) (중간체 42) 를 위한 공정에 따라 제조되었다. LCMS (방법 C): RT = 2.56분, m/z = 349 [M+H]+. 1H NMR at 100 °C (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.50 (br s, 2H), 7.53-7.44 (m, 3H), 7.22 (t, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.21 (t, 1H), 3.60-3.55 (m, 4H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.20 (t, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 2H).
중간체 59: tert -부틸 ( R )-10-((6- 클로로 -4- 옥소퀸아졸린 -3(4 H )-일) 메틸 )-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트((( tert -Butyl ( R )-10-((6- chloro -4-oxoquinazolin-3(4 H )-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)))
제목의 화합물은 6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언((6-fluoroquinazolin-4(3H)-one)) 대신 6-클로로퀸아졸린-4(3H)-언 ((6-chloroquinazolin-4(3H)-언))을 사용하는 것을 제외하고 tert-부틸 (R)-10-((6-플루오로-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트(((tert-butyl (R)-10-((6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)) (중간체 27) 를 위한 공정과 유사하게 제조되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.91분, m/z = 432 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.40 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 13.3, 3.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.55 (s, 1H), 2.83 - 2.65 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.36 - 1.16 (m, 4H).
중간체 60: tert -부틸 ( R )-10-((4- 옥소퀸아졸린 -3(4 H )-일) 메틸 )-7- 아자스피 로[4.5]데케인-7-카복실레이트((( tert -Butyl ( R )-10-((4- oxoquinazolin -3(4 H )-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)))
제목의 화합물은 6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언 대신 퀸아졸린-4(3H)-언 ((quinazolin-4(3H)-one)) 을 사용하는 것을 제외하고 tert-부틸 (R)-10-((6-플루오로-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (중간체 27) 를 위한 공정과 유사하게 제조되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.68 분, m/z = 398 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.37 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 13.3, 3.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.55 (s, 1H), 2.83 - 2.65 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 2H), 1.39 (s, 9H), 1.36 - 1.17 (m, 4H)
중간체 61: ( 2 S ,5 R )-5-(2,5- 디플루오로페닐 )-2- 메틸모르포린 ((2 S ,5 R )-5-(2,5-Difluorophenyl)-2-methylmorpholine))
DCM (50 mL )에 있는 (S)-2-((트리부틸스태닐)메톡시)프로판-1-아민(((S)-2-((tributylstannyl)methoxy)propan-1-amine))) (1.00 g, 2.65 mmol) [1-아미노프로판-2-올 (1-aminopropan-2-ol) 대신 상업적으로 구할 수 있는 (S)-1-아미노프로판-20올 ((S)-1-aminopropan-2-ol)]을 사용하는 것을 제외하고 Org . Lett., 2014, 16, 1236-1239 에 따라 제조되었다] 의 교반된 용액에 2,5-디플루오로벤즈알데하이드(2,5-difluorobenzaldehyde) (376 mg, 2.65 mmol), 이어서 곱게 가루로 된 4A 분자 체 (molecular sieves) (5 g)를 첨가시켰다. 16시간 후에, 반응은 NMR 분석으로 알데하이드의 (CDCl3 에 ~ 10.35ppm) 소비를 모니터하여 완성되도록 결정되었다. 이 반응 혼합물은 여과되었으며, 휘발성 물질은 진공에서 제거되었고, 결과로 얻어진 거친 재료인 ((S,E/Z)-N-(2,5-디플루오로벤질리덴)-2-((트리부틸스탠닐)메톡시)프로판-1-아민 ((S,E/Z)-N-(2,5-difluorobenzylidene)-2-((tributylstannyl)methoxy)propan-1-amine)) 은 1:1 DCM/헥사플루오로-2-프로파놀(hexafluoro-2-propanol) (20 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 미리-제조된 헥사플루오로-2-프로판올(hexafluoro-2-propanol) (50 mL)에 있는 무수 구리 (II) 트리플레이트 (anhydrous copper (II) triflate) (958 mg, 2.65 mmol ) 현탁액에 첨가시켰고 여기에 2,6-루티딘(2,6-lutidine) (284 mg, 2.65 mmol) 이 첨가 되었으며 및 색이 엷은 파란색 (light-blue) 에서 짙은 초록색 (deep-green)으로 바뀔 때까지 6시간 동안 교반시켰다. 결과로 얻어진 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 2일 후에 25% NH3(aq) (50 mL) 및 브라인 (50mL)이 첨가 되었으며 및 결과의 2 상 혼합물 (biphasic mixture) 을 30분 동안 교반시켰다. 결과의 2 상 혼합물은 분리되었으며, 수용성 상 (aqueous phase) 은 DCM (2x 50mL)을 사용하여 추출시켰으며, 합친 유기상은 건조시켰으며 (Na2SO4), 용매는 진공에서 제거시켰으며, 및 거친 생산물은 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 제목의 화합물 (248 mg, 44%)을 얻었다. LCMS (방법 F): RT = 0.74 분, m/z = 214 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 2.83 - 2.89 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 11.9, 2.4 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 10.4Hz, 1H), 3.46 - 3.58 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 10.7, 3.1 Hz, 1H), 3.93 - 4.05 (m, 1H), 7.15 (td, J = 8.7, 8.2, 3.8 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 9.3, 4.6 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 9.3, 5.5, 3.3 Hz, 1H).
실시 예시 1: ( R )-6-페닐-3-((1-(2- 페닐피페라진 -1- 카보닐 )피페리딘-4-일) 메 틸)피리미딘-4(3 H )-언 (((R )-6-Phenyl-3-((1-(2- phenylpiperazine -1-carbonyl)piperidin-4-yl)methyl)pyrimidin-4(3 H )-one)))
단계 1: tert -부틸 4-((6-옥소-4- 페닐피리미딘 -1(6H)-일) 메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트 (( tert -Butyl 4-((6- oxo -4- phenylpyrimidin -1(6H)-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate)): 무수 1,4-디옥산 (anhydrous 1,4-dioxane) (4 mL) 에 교반되고 있는 6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((6-phenylpyrimidin-4(3H)-one)) (106mg, 0.62mmol), tert-부틸 4-(아이오도메틸)피페리딘-1-카복실레이트 ((tert-butyl 4-(iodomethyl)piperidine-1-carboxylate)) (200mg, 0.62mmol) 및 세슘 카보네이트(cesium carbonate) (401 mg, 1.23 mmol) 용액을 실온에서 16시간 동안 가열시켰고 그 후 120　°C 에서 20시간 동안 가열시켰다.　이 혼합물은　DCM (20 mL) 및 브라인/물 (1:1, 40mL) 사이에서 분획시켰다 (partitioned). 수용액 층은 분리시켰으며 및　DCM (3x 10mL)으로 추출시켰다. 합친 DCM 분획은 건조 시켰으며 ((상 분리기(phase separator)), 여과시켰고 및 진공에서 감소시켰다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-100% EtOAc) 로 정제시켜 제목의 화합물 (187 mg, 82%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 1.32분,　m/z 314 [M-butene+H]+.
단계 2: 6 -페닐-3-(피페리딘-4- 일메틸 )피리미딘-4(3H)-언((6-Phenyl-3-(piperidin-4-ylmethyl)pyrimidin-4(3H)-one)): tert-부틸 4-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (((tert-butyl 4-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate))) (187mg, 0.51 mmol) 및 TFA (2.3 mL) 를 사용하여 일반 공정 1에 따라 제조하였으며, 20분 동안 교반시켜 제목의 화합물 (134mg, 98%).을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 0.57분,　m/z 270 [M+H]+.　
단계 3: tert -부틸 (R)-4-(4-((6-옥소-4- 페닐피리미딘 -1(6H)-일) 메틸 )피페리딘-1-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 ((( tert -Butyl (R)-4-(4-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)piperidine-1-carbonyl)-3-phenylpiperazine-1-carboxylate))): 트리포스겐(triphosgene) (13.8mg, 0.046mmol), 피리딘 (37.4 μL, 0.46 mmol), tert-부틸 (R)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 ((tert-butyl (R)-3-phenylpiperazine-1-carboxylate)) (29.2mg, 0.11mmol) [상업적으로 구할 수 있음], 6-페닐-3-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-4(3H)-언 ((6-phenyl-3-(piperidin-4-ylmethyl)pyrimidin-4(3H)-one)) (25.0mg, 0.093mmol) 및 DIPEA (81.1μL, 0.46 mmol)를 사용하여 일반공정 2에 따라 제조하여 제목의 화합물 (48.6 mg, 94%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 1.48 분m /z 502 [M-butene+H]+.
단계 4: (R)-6-페닐-3-((1-(2- 페닐피페라진 -1- 카보닐 )피페리딘-4-일) 메틸 )피리미딘-4(3H)-언 (((R)-6-Phenyl-3-((1-(2- phenylpiperazine -1-carbonyl)piperidin-4-yl)methyl)pyrimidin-4(3H)-one))): tert-부틸 (R)-4-(4-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (((tert-butyl (R)-4-(4-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)piperidine-1-carbonyl)-3-phenylpiperazine-1-carboxylate))) (48.6 mg, 0.087 mmol) 및　TFA (1.0 mL)를 사용하여 일반 공정 1에 따라 제조하였으며, 20분 동안 교반시켜 제목의 화합물의 (36.1 mg, 89%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 0.77분,　m/z 458 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.53 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 4H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 3.87-3.79 (m, 2H), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.09-2.98 (m, 3H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.81-2.71 (m, 3H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.22-1.09 (m, 2H). NH 시그날이 관찰되지 않았다.
실시 예시 2 및 3: ( R )-6-페닐-3-((7-(2- 페닐피페라진 -1- 카보닐 )-7-아자스피로[4.5]덱-9-엔-10-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-언 및 ( R ,Z)-6-페닐-3-((7-(2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일리덴메틸)피리미딘-4(3 H )-언(((( R )-6-Phenyl-3-((7-(2-phenylpiperazine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]dec-9-en-10-yl)methyl)pyrimidin-4(3 H )-one and ( R ,Z )-6-phenyl-3-((7-(2- phenylpiperazine -1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-ylidene)methyl)pyrimidin-4(3 H )-one)))
단계 1: tert -부틸 (R)-10- 하이드록시 -10-((6-옥소-4- 페닐피리미딘 -1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 ((( tert -Butyl (R)-10-hydroxy-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))): 　1,4-디옥산 (9 mL) 및 물 (3 mL) 에서 교반되고 있는　tert-부틸 (R)-10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 　(((tert-butyl (R)-10-((4-chloro-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-10-hydroxy-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (500 mg, 1.26 mmol) [WO2019/150119에 있는 실시 예시 210, 단계 1에 따라 제조 ],　페닐보로닉 에시드 (phenylboronic acid) (306 mg, 2.51 mmol),　소듐 카보네이트 (sodium carbonate) (400 mg, 3.77 mmol) 및　Pd(dppf)Cl2.DCM (53.9 mg, 0.063 mmol)의 현탁액이 봉인된 마이크로웨이브 용기에서 탈 가스화 되었다 (진공 하에서 및 질소로 재충전, 3번). 이 혼합물은 마이크로웨이브 조사 (microwave irradiation) 로 120　°C에서 1시간 동안 가열시켰다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 물에 쏟아붓고 및 15분 동안 교반시켰다. 고체는 진공하에서 여과시켜 모았으며, 물 (100 mL)로 세척시켰으며, 및 진공에서 50　°C에서 68시간 동안 건조시켜 제목의 화합물 (583 mg, 100%)을 얻었으며 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. LCMS (방법 B): RT　= 1.44분, m/z 384　[M-butene+H]+.
단계 2: tert -부틸 (Z)-10-((6-옥소-4- 페닐피리미딘 -1(6H)-일)메틸렌)-7- 아 자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 ((( tert -Butyl (Z)-10-((6- oxo -4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methylene)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) 및 tert -부틸 10-((6-옥소-4- 페닐피리미딘 -1(6H)-일) 메틸 )-7- 아자스피로[4.5]덱 -9-엔-7-카복실레이트((( tert -butyl 10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]dec-9-ene-7-carboxylate))): 질소 무수 DCM (5 mL)　에서 대기 하에서 교반되고 있는　tert-부틸 (R)-10- 하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (((tert-butyl (R)-10-hydroxy-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (583 mg, 1.33 mmol)　 용액에 피리딘 (0.32 mL, 3.98 mmol)이 첨가 되었으며 및 이 용액은 0　°C로 냉각시켰다.　티오닐 클로라이드(Thionyl chloride)(0.19 mL, 2.65 mmol) 가 한 방울씩 첨가되었으며 및 이 혼합물은 실온으로 따듯하게 하면서 하룻밤 동안 휘저음 시켰다. 이 혼합물은 DCM (20 mL) 및 물 (20 mL) 사이에서 분획시켰다 (partitioned). 수용액 층은 분리시켰으며 및　DCM (3x 10 mL)으로 추출시켰다. 합친 DCM 분획은 건조시켰으며((상 분리기(phase separator)) 및 진공에서 감소시켰다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산에서 0-50% EtOAc) 로 정제시켜 제목의 화합물 (165 mg, 15%) 을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 1.56분, m/z 422　[M+H]+.
단계 3: (Z)-3-((7- 아자스피로[4.5]데칸 -10- 일리덴 ) 메틸 )-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 및 3-((7- 아자스피로[4.5]덱 -9-엔-10-일) 메틸 )-6- 페닐피리미딘 -4(3H)-언 (혼합물) ((((Z)-3-((7- Azaspiro[4.5]decan -10- ylidene )methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one and 3-((7- azaspiro[4.5]dec -9-en-10- yl )methyl)-6- phenylpyrimidin -4(3H)-one (mixture))): tert-부틸 (Z)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸렌)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 및 tert-부틸 10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]덱-9-엔-7-카복실레이트 (50.0 mg, 0.059 mmol) 혼합물 및 TFA (0.5 ml)를 사용하여 일반 공정 1에 따라 제조되었으며, 20분 동안 교반시켜 제목의 화합물 혼합물 (35.4 mg, 93%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 0.70분,　322 [M+H]+.
단계 4: tert -부틸 ( R,Z )-4-(10-((6-옥소-4- 페닐피리미딘 -1(6H)-일)메틸렌)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (((tert-Butyl (R,Z)-4-(10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methylene)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-3-phenylpiperazine-1-carboxylate))) 및 tert -부틸 (R)-4-(10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]덱-9-엔-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 ((( tert -butyl (R)-4-(10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]dec-9-ene-7-carbonyl)-3-phenylpiperazine-1-carboxylate))): 트리포스겐 (triphosgene) (8.2 mg, 0.028 mmol), 피리딘 (22.2 μL, 0.28 mmol), tert-부틸 (R)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 ((tert-butyl (R)-3-phenylpiperazine-1-carboxylate)) (17.3 mg, 0.066 mmol), (Z)-3-((7-아자스피로[4.5]데칸-10-일리덴)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 및 3-((7-아자스피로[4.5]덱-9-엔-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언의 혼합물 (17.7 mg, 0.028 mmol) 및 DIPEA (48.1μL, 0.2 mmol)를 사용하여 일반 공정 2에 따라 제조하여　제목의 화합물의 혼합물 (32.8 mg, 98%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 1.63분,　m/z 610 [M+H]+.
단계 5: (R)-6-페닐-3-((7-(2- 페닐피페라진 -1- 카보닐 )-7- 아자스피로[4.5]덱 -9-엔-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언 (((R)-6-Phenyl-3-((7-(2-phenylpiperazine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]dec-9-en-10-yl)methyl)pyrimidin-4(3H)-one))) 및 ( R,Z )-6-페닐-3-((7-(2- 페닐피페라진 -1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일리덴)메틸)피리미딘-4(3H)-언 (((R,Z)-6-phenyl-3-((7-(2-phenylpiperazine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-ylidene)methyl)pyrimidin-4(3H)-one))): tert-부틸 (R,Z)-4-(10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸리덴)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 및 tert-부틸 (R)-4-(10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]덱-9-엔-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (32.8 mg, 0.0538 mmol) 의 혼합물 및 TFA (0.3 mL) 를 사용하여 일반 공정 1에 따라 제조되었으며, 20분 동안 교반시켜 제목의 화합물의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물은 하기의 구 배 (gradient) 를 사용하여 제조용 HPLC 로 정제시켰다:
분리된 잔류물은 각각 MeCN (2mL) 및 물 (10 mL)에 용해시켰으며 그 후 냉동-건조시켜 (R)-6-페닐-3-((7-(2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]덱-9-엔-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언(((R)-6-phenyl-3-((7-(2-phenylpiperazine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]dec-9-en-10-yl)methyl)pyrimidin-4(3H)-one))) (첫 번째 용출되는 화합물: 6.2 mg, 22% yield)을 얻었으며. LCMS (방법 B): RT　= 0.96분, m/z 510 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.49 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.31-7.23 (m, 4H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.57-4.51 (m, 2H), 4.30 (dd, 1H), 4.00-3.83 (m, 2H), 3.27-3.24 (m, 2H), 3.18-2.82 (m, 7H), 1.77-1.69 (m, 1H), 1.69-1.52 (m, 5H), 1.38-1.25 (m, 2H) 및 (R,Z)-6-페닐-3-((7-(2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일리덴)메틸)피리미딘-4(3H)-언 (((R,Z)-6-phenyl-3-((7-(2-phenylpiperazine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-ylidene)methyl)pyrimidin-4(3H)-one))) (두 번째 용출되는 화합물: 8.6 mg, 30%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 0.93분, m/z 510 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.32 (s, 1H), 8.12-8.05 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.37-7.27 (m, 4H), 7.25-7.15 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 3.46-3.32 (m, 2H), 3.23-2.96 (m, 6H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 2H), 1.74-1.56 (m, 6H), 1.56-1.41 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 1H).
실시 예시 4: 6 -페닐-3-((7-(( R )-4,4,4- 트리플루오로 -2- 메틸부타노일 )-7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-언 (((6-Phenyl-3-((7-(( R )-4,4,4-trifluoro-2-methylbutanoyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyrimidin-4(3 H )-one)))
단계 1: tert -부틸 10-옥소-7- 아자스피로[4.5]데케인 -7- 카복실레이트 ( tert-Butyl 10- oxo -7- azaspiro[4.5]decane -7- carboxylate ) : 톨루엔 (toluene (200ml) 에서 N2 대기 하에서 교반되고 있는 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (20.0 g, 100 mmol) 용액에 포타슘 tert-부톡사이드 (Potassium tert-butoxide)(24.8 g, 221 mmol)를 한 부분씩 첨가시켰다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반 시켰다. 1,4-디브로모부탄(1,4-Dibromobutane) (12.0mL, 100mmol)　이 한 방울씩 15분에 걸쳐 첨가되었으며 그 후 이 혼합물은 환류로 2시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물은 냉각시켰고 그 후 이 혼합물은 1:1 포화된 암모늄 클로라이드 (aq) 용액/물 ((saturated ammonium chlorid (aq) solution/water)) (200 mL) 및 EtOAc (75 mL) 사이에서 분획시켰다. 수용액 층은 분리시켰으며 및 EtOAc (2x 75 mL)로 추출시켰다. 합친 EtOAc 분획은 건조시켰으며 (Na2SO4), 여과시켰으며((상 분리기(phase separator)) 및 진공에서 감소시켰다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산에서 0-10% EtOAc) 로 정제시켜 제목의 화합물 (9.4 g, 37%) 을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 3.71 (t, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.48 (t, 2H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.51-1.44 (m, 2H).
단계 2: tert -부틸 10-메틸렌-7- 아자스피로[4.5]데케인 -7- 카복실레이트 (tert-Butyl 10- methylene -7- azaspiro[4.5]decane -7- carboxylate ): 무수 THF (55 mL) 에서 N2 대기 하 -78 °C 에서 교반되고 있는 (메틸)트리페닐포스포니움부로마이드 ((methyl)triphenylphosphoniumbromide)) (6.2 g, 17.3 mmol) 용액에 헥산(hexanes) (5.5 mL, 13.7 mmol)에 있는 2.5 M n-부틸 리튬 (n-butyl lithium) (5.5 mL, 13.7 mmol)을 한 방울씩 첨가시켰다. 냉각은 제거되었고 및 교반은 실온에서 45분 동안 계속되었다. 무수 THF (20mL) 에 있는 tert-부틸 10-옥소-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 ( tert-butyl 10-oxo-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate) (3.7 g, 14.4 mmol) 용액이 한 방울씩 첨가되었으며 및 이 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물은 그 후 환류 (reflux) 에서 40시간 동안 가열시켰다. 냉각시킨 후, 용매는 진공에서 제거되었다. 잔류물은 디에틸 에테르 (diethyl ether) (150 mL) 에서 가루로 만들었다. 고체는 여과 ((실리카 플러그(silica plug)) 로 제거시켰으며 및 여과액은 진공에서 감소시켰다.　남은 잔류물은 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산에서 0-10% EtOAc) 로 정제시켜 제목의 화합물 (2.8 g, 78%)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 4.70 (d, 2H), 2.52-3.35 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.24 (t, 2H), 1.73-1.58 (m, 6H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 3: tert -부틸 10-( 하이드록시메틸 )-7- 아자스피로[4.5]데케인 -7- 카복실레이트 (( tert -Butyl 10-( hydroxymethyl )-7- azaspiro[4.5]decane -7- carboxylate )): 무수 THF (145 mL) 에서 N2 대기 하 0°C에서 교반되고 있는　tert-부틸 10-메틸렌-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (tert-butyl 10-methylene-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate) (5.1 g, 20.3 mmol) 용액에 THF 에 있는 0.5 M　 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 (9-borabicyclo[3.3.1]nonane) (97.6 mL, 48.8 mmol) 을 한 방울씩 첨가시켰다. 이 혼합물을 실온에서 따듯하게 하면서 16시간 동안 교반시켰다. 5M 소듐 아세테이트(sodium acetate) (aq) (14.1mL, 70. mmol) 용액이 첨가되었으며 이어서 하이드로겐 퍼옥사이드(hydrogen peroxide) (30% w/w 물에) (14.1mL, 138.1mmol)가 첨가되었다. 교반은 68시간 동안 계속되었다. 이 혼합물은 EtOAc (750 mL) 및 포화된 소듐 하이드로겐 카보네이트 (sodium hydrogen carbonate (aq)) 용액 (750 mL) 사이에서 분획시켰다. 수용액 층은 분리시켰으며 및 EtOAc (2x 250 mL)로 추출시켰다. 합친 EtOAc 분획은 건조시켰으며 (Na2SO4), 여과시켰으며 및 진공에서 감소시켰다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산에서 0-100% EtOAc) 로 정제시켜 제목의 화합물 (4.7 g, 86%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.04-3.85 (m, 1H), 3.81　(dd, 1H), 3.68-3.49 (m, 1H), 3.45 (t, 1H), 2.92 (t, 1H), 2.62 (d, 1H), 1.82 (dq, 1H), 1.72-1.56 (m, 5H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.43-1.18 (4H).
단계 4: tert -부틸 10-( 브로모메틸 )-7- 아자스피로[4.5]데케인 -7- 카복실레이 트 ( tert -Butyl 10-( bromomethyl )-7- azaspiro[4.5]decane -7- carboxylate ): 무수 DCM (150 mL)에서 0　°C에서　교반되고 있는 tert-부틸 10-(하이드록시메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트((tert-butyl 10-(hydroxymethyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)) (4.7 g, 17.5mmol) 및　트리페닐포스핀 (triphenylphosphine) (6.0 g, 22.8 mmol) 용액에 카본 테트라브로마이드 (carbon tetrabromide) (7.6 g, 22.8 mmol)이 첨가 되었다. 이 혼합물을 실온으로 따듯하게 하고 및 40시간 동안 교반시켰다. 용매는 진공에서 제거시켰다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-20% EtOAc)로 정제시켜 제목의 화합물 (4.6 g, 79%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.04-3.78 (m, 1H), 3.68-3.48 (m, 2H), 3.15 (t, 1H), 2.92 (t, 1H), 2.61 (d, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.78 (tt, 1H), 1.74-1.67 (m, 1H), 1.67-1.54 (m, 3H), 1.53-1.42 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.39-1.28 (m, 2H), 1.25-1.15 (m, 1H).
단계 5: tert -부틸 10-((6-옥소-4- 페닐피리미딘 -1(6H)-일) 메틸 )-7- 아자스피로[4.5]데케인 -7-카복실레이트 ((( tert -Butyl 10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))): 무수 DMF (2 mL) 에서 교반되고 있는 tert-부틸 10-(브로모메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 ((tert-butyl 10-(bromomethyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)) (110 mg, 0.33 mmol)용액에　6-페닐피리미딘-4(3H)-언 (6-phenylpyrimidin-4(3H)-one) (57.0 mg, 0.33 mmol), 이어서 세슘 카보네이트 (cesium carbonate )(21 mg, 0.66 mmol) 가 첨가되었다. 이 혼합물을 80　°C에서 16시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 EtOAc (5mL) 및 1:1 브라인/물 (20mL) 사이에서 분획시켰다. 수용액 층은 분리시켰으며 및 EtOAc (3x 5mL)로 추출시켰다. 합친 EtOAc 분획은 1:1 브라인/물 (4x 5 mL)로 세척시켰으며, 건조시켰으며 (Na2SO4), 여과시켰으며 및 진공에서 감소시켰다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-50% EtOAc)로 정제시켜 제목의 화합물 (30.8 mg, 22%) 을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 1.57　분,　m/z 368 [M-butene+H]+.
단계 6: 3 -((7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일) 메틸 )-6- 페닐피리미딘 -4(3H)-언 (((3-((7-Azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))): Prepared according to General Procedure 1 using tert -부틸 10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (15.6 mg, 0.037 mmol) 및 TFA (0.25 mL)를 사용하여, 일반공정 1에 따라 제조되었으며, 20분 동안 교반시켜 제목의 화합물 (10.1 mg, 85%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 0.73 min, m/z 324　[M+H]+.
단계 7: 6 -페닐-3-((7-((R)-4,4,4- 트리플루오로 -2- 메틸부타노일 )-7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언 (((6-Phenyl-3-((7-((R)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutanoyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyrimidin-4(3H)-one))): 3-((7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 (((3-((7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))) (10.0 mg, 0.031 mmol),　(R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노익 에시드((R)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutanoic acid)) (5.3 mg, 0.034 mmol) [WO2019/150119: Acid 3에 따라 제조되었다], HATU (14.1 mg, 0.037 mmol)　및 DIPEA (16.2 μL, 0.093 mmol)　를 사용하여 일반 공정 3에 따라 제조되어 제목의 화합물　(8.3 mg, 56%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 1.42 분, m/z 462 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.62-8.51 (m, 1H), 8.13-8.00 (m, 2H), 7.57-7.42 (m, 3H), 6.97　(s, 1H), 4.32-3.39 (m, 4H), 3.19-2.94 (m, 2H), 2.88-2.65 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.34-2.18 (m, 1H), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.78-1.48 (m, 4H), 1.46-1.14 (m, 5H), 1.14-1.01 (m, 3H).
실시 예시 5: 4 -페닐-1-((7-(( R )-4,4,4- 트리플루오로 -2- 메틸부타노일 )-7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일)메틸)피리딘-2(1 H )-언 (((4-Phenyl-1-((7-(( R )-4,4,4-trifluoro-2-methylbutanoyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyridin-2(1 H )-one)))
단계 1: tert -부틸 10-((2-옥소-4- 페닐피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 ((( tert -Butyl 10-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))): 무수 DMF (2 mL)에서 교반되고 있는 tert-부틸 10-(브로모메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트((tert-butyl 10-(bromomethyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)) (100 mg, 0.30 mmol) 용액에 4-페닐피리딘-2(1H)-언(( 4-phenylpyridin-2(1H)-one)) (51.5 mg, 0.30mmol) 이어서 세슘 카보네이트 (cesium carbonate) (196 mg, 0.60 mmol) 가 첨가되었다. 이 혼합물을 실온에서 72시간 동안 가열시켰다. 별도로, 무수 DMF (4mL)에서 교반되고 있는 tert-부틸 10-(브로모메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (200 mg, 0.60 mmol) 용액에 4-페닐피리딘-2(1H)-언 (103 mg, 0.60 mmol) 이어서 세슘 카보네이트 (392 mg, 1.20 mmol)를 첨가시켰다. 이 혼합물을 80　°C에서 16시간 동안 가열시켰다. 냉각 후, 합친 혼합물은 EtOAc (15 mL) 및 1:1 브라인/물(60 mL) 사이에서 분획 되었다. 수용액 층은 분리시켰으며 및 EtOAc (3x 5 mL)로 추출시켰다. 합친 EtOAc 분획은 1:1 브라인/물 (4x 15 mL)로 세척시켰으며, 건조시켰으며 (Na2SO4), 여과시켰으며 및 진공에서 감소시켰다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-100% EtOAc)로 정제시켜 제목의 화합물 (33.8 mg, 13%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 1.56분,　m/z 367 [M-butene+H]+.
단계 2: 1 -((7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일) 메틸 )-4- 페닐피리딘 -2(1H)-언 ((1-((7-Azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)): tert -부틸 10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (33.8 mg, 0.080 mmol) 및　TFA (0.3 mL)를 사용하여 일반 공정 1에 따라 제조되었으며, 20분 동안 교반시켜 제목의 화합물 (13.5 mg, 52%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 0.79분,　m/z 323 [M+H]+.　
단계 3: 4 -페닐-1-((7-((R)-4,4,4- 트리플루오로 -2- 메틸부타노일 )-7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일)메틸)피리딘-2(1H)-언 (((4-Phenyl-1-((7-((R)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutanoyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyridin-2(1H)-one))): 1-((7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 (((1-((7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one))) (10.0 mg, 0.0310 mmol),　(R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노익 에시드 ((R)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutanoic acid)) (5.3 mg, 0.034 mmol) [WO2019/150119: Acid 3에 따라 제조되었다],　HATU (14.2 mg, 0.037 mmol)　및 DIPEA (16.3μL, 0.093 mmol)를 사용하여 일반 공정 3에 따라 제조되어 제목의 화합물　(9 mg, 60%) 을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 1.41분, m/z 461 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.78-7.68 (m, 3H), 7.52-7.43 (m, 3H), 6.68-6.63 (m, 1H), 6.60-6.55 (m, 1H), 4.30-3.39 (m, 4H), 3.19-2.96 (m, 2H), 2.88-2.56 (m, 2H), 2.33-2.19 (m, 1H), 2.02-1.72 (m, 2H), 1.72-1.46 (m, 4H), 1.46-1.15 (m, 5H), 1.14-0.98 (m, 3H).
실시 예시 6: ( R )-4-페닐-1-((1-(2-페닐피페라진-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)피리딘-2(1 H )-언((( R )-4-Phenyl-1-((1-(2-phenylpiperazine-1-carbonyl)piperidin-4-yl)methyl)pyridin-2(1 H )-one)))
단계 1: tert -부틸 4-((2-옥소-4- 페닐피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트 (( tert -Butyl 4-((2- oxo -4- phenylpyridin -1(2H)- yl )methyl) piperidine -1-carboxylate)): 무수 1,4-디옥산 (4 mL) 에서 교반되고 있는 4-페닐피리딘-2(1H)-언((4-phenylpyridin-2(1H)-one)) (105 mg, 0.62 mmol), tert-부틸 4-(아이오도메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (( tert-butyl 4-(iodomethyl)piperidine-1-carboxylate)) (200 mg, 0.62 mmol) 및 세슘 카보네이트 (cesium carbonate) (401 mg, 1.23 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 가열시켰고 그 후 120 °C 에서 20시간 동안 가열시켰다.　이 혼합물을 DCM (20 mL) 및 1:1 브라인/물 (40 mL)사이에서 분획시켰다. 수용액 층은 분리시켰으며 및 DCM (3x 10 mL) 으로 추출시켰다. 합친 DCM 분획은 건조시켰으며 (상 분리기), 여과시켰으며 및 진공에서 감소시켰다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-100% EtOAc)로 정제시켜 제목의 화합물 (132mg, 58%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 1.31 분, m/z 313　[M-butene+H]+.
단계 2: 4 -페닐-1-(피페리딘-4- 일메틸 )피리딘-2(1H)-언 ((4-Phenyl-1-(piperidin-4-ylmethyl)pyridin-2(1H)-one)): tert-부틸 4-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘1-카복실레이트 (((tert-butyl 4-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate))) (132 mg, 0.36 mmol)　및 TFA (1.0 mL, 13.0 mmol)를 사용하여, 일반 공정 1 에 따라 제조되었으며, 20분 동안 교반시켜 제목의 화합물 (86.7 mg, 90%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 0.55분,　m/z 269 [M+H]+.　
단계 3: tert -부틸 (R)-4-(4-((2-옥소-4- 페닐피리딘 -1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 ((( tert -Butyl (R)-4-(4-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)piperidine-1-carbonyl)-3-phenylpiperazine-1-carboxylate))): 트리포스겐(triphosgene) (13.8 mg, 0.047 mmol),　피리딘(37.5 μL, 0.47 mmol), tert-부틸 (R)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (( tert-butyl (R)-3-phenylpiperazine-1-carboxylate)) (29.3 mg, 0.11 mmol),　4-페닐-1-(피페리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-언 ((4-phenyl-1-(piperidin-4-ylmethyl)pyridin-2(1H)-one)) (25.0 mg, 0.093 mmol) 및　DIPEA (81.4 μL, 0.47 mmol) 를 사용하여 일반 공정 2 에 따라 제조하여 제목의 화합물 (49.7 mg, 95%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 1.47 분, m/z 557 [M+H]+.
단계 4: (R)-4-페닐-1-((1-(2- 페닐피페라진 -1- 카보닐 )피페리딘-4-일) 메틸 )피리딘-2(1H)-언 (((R)-4-Phenyl-1-((1-(2-phenylpiperazine-1-carbonyl)piperidin-4-yl)methyl)pyridin-2(1H)-one))): tert-부틸 (R)-4-(4-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (((tert-butyl (R)-4-(4-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)piperidine-1-carbonyl)-3-phenylpiperazine-1-carboxylate))) (49.7 mg, 0.089 mmol) 및 TFA (1.0 mL, 0.18 mmol) 를 사용하여 일반 공정 1에 따라 제조되어, 20분 동안 교반시켜 제목의 화합물 (17.7 mg, 41%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 0.83 분m /z 457 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6): δ 7.77-7.68 (m, 3H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 4H), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 6.59-6.54 (m, 1H), 4.45 (t, 1H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.09-2.97 (m, 3H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.81-2.70 (m, 3H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.60-1.46 (m, 2H), 1.22-1.09 (m, 2H).
실시 예시 7: 6 -페닐-3-((7-(( S )-4,4,4- 트리플루오로 -2-( 메톡시메틸 ) 부타노일 )-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-언 (((6-Phenyl-3-((7-(( S )-4,4,4-trifluoro-2-(methoxymethyl)butanoyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyrimidin-4(3 H )-one)))
단계 1: (R)-4- 벤질 -3-(4,4,4- 트리플루오로부타노일 ) 옥사졸리딘 -2-언 ((R)-4-Benzyl-3-(4,4,4-trifluorobutanoyl)oxazolidin-2-one)): THF (100 mL) 에 있는 (R)-4-벤질옥사졸리딘-2-언 ((R)-4-benzyloxazolidin-2-one)) (8.06 g, 45.5 mmol) 의 -78 °C 용액에 THF 에 있는 2.5M BuLi 용액 (45.5 mL, 114 mmol)이 첨가 되었다. 15분 후에, 3-트리플루오로메틸프로파노일 클로라이드 (3-trifluoromethylpropanoyl chloride) (7.30 g, 45.5 mmol) 가 첨가되었다. 24시간 후에, 이 반응 혼합물은 포화된 NH4Cl (aq) 용액을 사용하여 분획시켰다. 유기상은 분리시켰고, 건조시켰고 (Na2SO4) 및 건조되게 증발시켰다. 거친 재료는 거친 재료는 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 제목의 화합물 (2.80 g, 20%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.15 (m, 5H), 4.70 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.30 - 3.15 (m, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.56 (m, 2H).
단계 2: (R)-4- 벤질 -3-((S)-4,4,4- 트리플루오로 -2-( 메톡시메틸 ) 부타노일 ) 옥사졸리딘 -2-언 (((R)-4-Benzyl-3-((S)-4,4,4-trifluoro-2-(methoxymethyl)butanoyl)oxazolidin-2-one))): THF (70mL) 에 있는 (R)-4-벤질-3-(4,4,4-트리플루오로부타노일)옥사졸리딘-2-언 (((R)-4-benzyl-3-(4,4,4-trifluorobutanoyl)oxazolidin-2-one)) (2.60 g, 8.6mmol) 의 -70 °C 용액에 THF 에 있는 1.7M NaHMDS (7.5mL) 가 첨가되었으며 이어서 메톡시메틸 브로마이드 (methoxymethylbromide) (1.62 g, 13mmol)가 첨가되었다. 24시간 후에, 이 반응 혼합물은 포화된 NH4Cl (aq) 용액으로 분획시켰다. 유기상은 분리되었고, 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 건조될 때까지 증발시켰다. 거친 재료는 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 제목의 화합물 (0.75 g, 25%)을 얻었다. LCMS (방법 F): RT　= 1.50분, m/z 346 [M+H]+.
단계 3: (S)-4,4,4- 트리플루오로 -2-( 메톡시메틸 ) 부타노익 에시드 ((S)-4,4,4-Trifluoro-2-(methoxymethyl)butanoic acid)): 1:1 THF/물 (20 mL)에 있는 (R)-4-벤질-3-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(메톡시메틸)부타노일)옥사졸리딘-2-언(((R)-4-benzyl-3-((S)-4,4,4-trifluoro-2-(methoxymethyl)butanoyl)oxazolidin-2-one))) (0.60 g, 1.7 mmol) 용액에 30% 하이드로젠 퍼옥사이드 (hydrogen peroxide) (aq) 용액 (0.79 mL, 6.8 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 하이드레이트(lithium hydroxide hydrate) (0.15 g, 3.5 mmol)를 첨가시켰다. 24시간 후에, 휘발성 물질은 증발시켰고 및 남은 수용성 혼합물은 에틸 아세테이트 (ethyl acetate)를 사용하여 추출시켰다. 수용액 상은 소듐 하이드로젠설페이트(sodium hydrogensulfate (aq) ) 용액을 사용하여 산성화시켰으며 및 DCM (x 2) 사용하여 추출시켰다. 유기상은 건조시켰고 (Na2SO4) 및 증발시켜 제목의 화합물 (0.14 g, 43%)을 얻었다. GCMS (방법 A): m/z 186 M+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H).
단계 4: 6-페닐-3-((7-((S)-4,4,4- 트리플루오로 -2-( 메톡시메틸 ) 부타노일 )-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언 (((6-Phenyl-3-((7-((S)-4,4,4-trifluoro-2-(methoxymethyl)butanoyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyrimidin-4(3H)-one))): 3-((7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 (((3-((7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))) (10.0 mg, 0.031 mmol),　(S)-4,4,4-트리플루오로-2-(메톡시메틸)부타노익 에시드 ((S)-4,4,4-trifluoro-2-(methoxymethyl)butanoic acid)) (6.3 mg, 0.034 mmol), HATU (14.1 mg, 0.037 mmol)　및 DIPEA (16.2 μL, 0.093 mmol) 를 사용하여 일반 공정 3에 따라 제조하여 제목의 화합물　(9.5 mg, 60%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 1.40분, m/z 492 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.62-8.52 (m, 1H), 8.11-8.02 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 4.26 (d, 0.16H), 4.18-4.08 (m, 1H), 4.00 (d, 0.39H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.86-3.64 (m, 1H), 3.59 (d, 0.16), 3.50-3.42 (m, 0.34H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.28-3.19 (m, 3H), 3.12-2.82 (m, 1H), 2.82-2.64 (m, 1H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.44-2.29 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.89-1.73 (m, 1H), 1.72-1.02　(m, 10H).
실시 예시 8: 6 -페닐-3-((7-(( S )-2- 페닐피롤리딘 -1- 카보닐 )-7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-언 (((Phenyl-3-((7-(( S )-2-phenylpyrrolidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyrimidin-4(3 H )-one)))
트리포스겐 (triphosgene) (4.6 mg, 0.016 mmol), 피리딘 (12.5 μL, 0.15 mmol), (S)-2-페닐피롤리딘 ((S)-2-phenylpyrrolidine)) (5.5 μL, 0.037mmol), 3-((7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 (((3-((7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))) (10.0 mg, 0.031 mmol) 및 DIPEA (27.0 μL, 0.15mmol를 사용하여 일반 공정 2에 따라 제조하여 제목의 화합물 (11.5 mg, 67%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 1.53분, m/z 497 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6): δ 8.58 (d, 1H), 8.10-8.00 (m, 2H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.30-7.16 (m, 5H), 6.95 (s, 1H), 4.90 (t, 1H),　4.15-4.02 (m, 1H), 3.84 (t, 0.5H), 3.75 (d, 0.5H), 3.68-3.55 (m, 1.5H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.40 (t, 0.5H), 3.34 (t, 1H), 3.27-3.25 (m, 0.5H), 2.98-2.89 (t, 0.5H), 2.58 (t, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.94-1.80 (m, 2.5H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.72-1.46 (m, 6H), 1.46-1.35 (m, 1H), 1.33-1.15 (m, 3.5H).
실시 예시 9: 3 -((1-(( 2 S ,4 R )-4-아미노-2- 페닐피페리딘 -1- 카보닐 )피페리딘-4-일) 메틸 )-6-페닐피리미딘-4(3 H )-언 (((3-((1-((2 S ,4 R )-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)piperidin-4-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3 H )-one)))
단계 1: tert -부틸 (( 2S,4R )-1-(4-((6-옥소-4- 페닐피리미딘 -1(6H)-일) 메틸 )피페리딘-1-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 ((( tert -Butyl ((2S,4R)-1-(4-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)piperidine-1-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))): 트리포스겐 (triphosgene) (5.5 mg, 0.019 mmol), 피리딘 (15.0 μL, 0.19 mmol), tert-부틸 ((2S,4R)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 (((tert-butyl ((2S,4R)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))) (12.3 mg, 0.045 mmol), 6-페닐-3-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-4(3H)-언(( 6-phenyl-3-(piperidin-4-ylmethyl)pyrimidin-4(3H)-one)) (10.0 mg, 0.037mmol) 및 DIPEA (32.4 μL, 0.19 mmol) 를 사용하여 일반 공정 3에 따라 제조하여 제목의 화합물 (14.7 mg, 69%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 1.41 분, m/z 572 [M-butene+H]+.
단계 2: 3-((1-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언(((3-((1-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)piperidin-4-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))): tert -부틸 ((2S,4R)-1-(4-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 (((tert -butyl ((2S,4R)-1-(4-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)piperidine-1-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))) (14.7 mg, 0.026 mmol) 및 TFA (0.3 mL)를 사용하여 일반 공정 1에 따라 제조하였고, 20분 동안 교반시켜 제목의 화합물 (10.9 mg, 87%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 0.78 분,　m/z 472 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ　8.53 (s, 1H), 8.10-8.03 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.22 (t, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.08 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.05-3.90 (m, 3H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.89-2.59 (m, 5H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.81 (d, 2H), 1.59 (d, 1H), 1.51 (d, 1H), 1.37 (q, 1H), 1.23 (q, 1H), 1.08 (dq, 1H), 0.99 (m, 1H).
실시 예시 10: N - 벤질 -10-((6-옥소-4- 페닐피리미딘 -1(6 H )-일) 메틸 )-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복스아마이드 ((( N -Benzyl-10-((6- oxo -4- phenylpyrimidin -1(6 H )-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxamide)))
트리포스겐(triphosgene) (4.6 mg, 0.016 mmol), 피리딘 (12.5 μL, 0.15 mmol), 벤질아민 (4.1 μL, 0.037 mmol), 3-((7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 (((3-((7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))) (10.0 mg, 0.031 mmol) 및 DIPEA (27.0 μL, 0.15 mmol)를 사용하여 일반 공정 2에 따라 제조하여 제목의 화합물 (9.3 mg, 65%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 1.34분 m/z 457 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ　8.56 (s, 1H), 8.11-8.02 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 3H), 7.29 (t, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.19 (t, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.28-4.18 (m, 2H), 4.13 (dd, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.61 (d, 1H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.59 (d, 1H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.48-1.39 (m, 2H), 1.36-1.27 (m, 2H), 1.26-1.17 (m, 1H).
실시 예시 11: 3-((7-(( R )-2-(3,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-언(((3-((7-(( R )-2-(3,5-Difluorophenyl)piperazine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3 H )-one)))
단계 1: tert -부틸 (3R)-3-(3,5- 디플루오로페닐 )-4-(10-((6-옥소-4- 페닐피리미딘 -1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 (((tert-butyl (3R)-3-(3,5- difluorophenyl)-4-(10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)piperazine-1-carboxylate))): 트리포스겐( triphosgene) (4.6 mg, 0.0156 mmol),　피리딘 (12.5 μL, 0.15 mmol), tert-부틸 (R)-3-(3,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트 ((tert-butyl (R)-3-(3,5-difluorophenyl)piperazine-1-carboxylate)) (11.1 mg, 0.037 mmol) [중간체 2], 3-((7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 (((3-((7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))) (10.0 mg, 0.031 mmol) 및 DIPEA (27.0 μL, 0.15 mmol) 를 사용하여 일반 공정 2에 따라 제목의 화합물 (13.9 mg, 69%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 1.68 분, m/z 648 [M+H]+.
단계 2: 3 -((7-((R)-2-(3,5- 디플루오로페닐 )피페라진-1- 카보닐 )-7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 (((3-((7-((R)-2-(3,5-Difluorophenyl)piperazine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))): tert-부틸 (3R)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-(10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 ((tert-butyl (3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-4-(10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)piperazine-1-carboxylate)) (13.9 mg, 0.022 mmol) 및　TFA (0.3 mL)를 사용하여 일반 공정 1 에 따라 제조되었으며, 20분 동안 교반시켜 제목의 화합물 (11.6 mg, 98%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 1.04 분, m/z 548 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.59-8.52 (m, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.09-7.03 (m, 1H), 7.00 (t, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.41-4.27 (m, 1H), 4.15-4.03 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 2H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.13-3.01 (m, 1H), 3.01-2.90 (m, 3H), 2.88-2.75 (m, 2H), 2.74-2.59 (m, 1H), 1.92-1.74 (m, 2H), 1.70-1.44 (m, 4H), 1.44-1.20 (m, 5H).
실시 예시 12: 3 -((7-(( 3 R ,4 R )-1- 이미노-1-옥시도-4-페닐테트라하이드로-1 H -1λ 6 -티오펜-3-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-언 및 3-((7-(( 3 S ,4 S )-1-이미노-1- 옥시도 -4- 페닐테트라하이드로 -1 H - 1λ 6 - 티오 펜-3-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-언 (((3-((7-((3 R ,4 R )-1-Imino-1-oxido-4-phenyltetrahydro-1 H -1λ 6 -thiophene-3-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3 H )-one and 3-((7-((3 S ,4 S )-1-imino-1-oxido-4-phenyltetrahydro-1 H -1λ 6 -thiophene-3-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3 H )-one)))
단계 1: rac -6-페닐-3-((7-(( 3R,4R )-4- 페닐테트라하이드로티오펜 -3-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언 (((rac-6-Phenyl-3-((7-((3R,4R)-4-phenyltetrahydrothiophene-3-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyrimidin-4(3H)-one))): 3-((7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 (((3-((7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))) (10.0 mg, 0.031 mmol),　rac-(3R,4R)-4-페닐테트라하이드로티오펜-3-카복실릭 에시드 ((rac-(3R,4R)-4-phenyltetrahydrothiophene-3-carboxylic acid)) (7.1 mg, 0.034 mmol), HATU (14.1 mg, 0.037 mmol)　및 DIPEA (16.2 μL, 0.093 mmol) 를 사용하여 일반 공정 3에 따라 제목의 화합물 (13.7 mg, 86%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 1.55분, m/z 514 [M+H]+.
단계 2: 3 -((7-(( 3R,4R )-1-이미노-1- 옥시도 -4- 페닐테트라하이드로 -1H- 1λ 6 -티오펜 -3- 카보닐 )-7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일) 메틸 )-6- 페닐피리미딘 -4(3H)-언 및 3-((7-((3S,4S)-1-이미노-1-옥시도-4-페닐테트라하이드로-1H-1λ 6 - 티오펜 -3- 카보닐 )-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언: MeOH (0.5mL) 에서 교반되고 있는 rac -6-페닐-3-((7-((3R,4R)-4-페닐테트라하이드로티오펜 -3-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언 (21.5mg, 0.067 mmol)　에 (디아세톡시아이오도) 벤젠 ((diacetoxyiodo)benzene)) (21.5 mg, 0.067 mmol)　및 암모늄 카보네이트 (ammonium carbonate) (5.1 mg, 0.053 mmol)　를 첨가시켰으며 및 이 현탁액을 30분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 진공에서 감소시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (EtOAc 에서 0-100% MeOH)로 정제시켰으며 및 동결-건조시켜 제목의 화합물　(11.9 mg, 79%) 을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 1.19분, m/z 545 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.52-8.37 (m, 1H), 8.10-7.97 (m, 2H), 7.53-7.44 (m, 3H), 7.42-7.18 (m, 5H), 6.98-6.91 (m, 1H), 4.28-3.84 (m, 4H), 3.84-3.30 (m, 5.5H), 3.27-3.08 (m, 1.5H), 2.98-2.65 (m, 1H), 1.90-1.32 (m,7H), 1.30-1.01 (m, 3H), 1.00-0.80 (m, 1H), 0.76-0.38 (m, 1H).
실시 예시 13: 6-페닐-3-((( S )-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-언((((6-Phenyl-3-((( S )-7-(( R )-2-phenylpiperazine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyrimidin-4(3 H )-one))))
및
실시 예시 14: 6 -페닐-3-((( R )-7-(( R )-2- 페닐피페라진 -1- 카보닐 )-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-언 ((((6-Phenyl-3-((( R )-7-(( R )-2-phenylpiperazine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyrimidin-4(3 H )-one))))
단계 1: tert -부틸 (3R)-4-[10-[(6-옥소-4-페닐-피리미딘-1-일) 메틸 ]-7- 아자스피로[4.5]데케인 -7-카보닐]-3-페닐-피페라진-1-카복실레이트 (( tert -Butyl (3R)-4-[10-[(6-oxo-4-phenyl-pyrimidin-1-yl)methyl]-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl]-3-phenyl-piperazine-1-carboxylate)): 트리포스겐(triphosgene) (22.9 mg, 0.077mmol), 피리딘 (62.3μL, 0.77mmol), tert-부틸 (R)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 ((tert-butyl (R)-3-phenylpiperazine-1-carboxylate))(48.7mg, 0.19 mmol), 3-((7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 (((3-((7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))) (50.0 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA (135μL, 0.77mmol) 를 사용하여 일반 공정 2 에 따라 제조하여 제목의 화합물 (89.7mg, 95%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 1.64 min, m/z 612 [M+H]+.
단계 2:6-페닐-3-(((S)-7-((R)-2- 페닐피페라진 -1- 카보닐 )-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언 및 6-페닐-3-(((R)-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언 ((((6-Phenyl-3-(((S)-7-((R)-2-phenylpiperazine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyrimidin-4(3H)-one and 6-phenyl-3-(((R)-7-((R)-2-phenylpiperazine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyrimidin-4(3H)-one)))): tert-부틸 (3R)-4-[10-[(6-옥소-4-페닐-피리미딘-1-일)메틸]-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐]-3-페닐-피페라진-1-카복실레이트 ((tert-butyl (3R)-4-[10-[(6-oxo-4-phenyl-pyrimidin-1-yl)methyl]-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl]-3-phenyl-piperazine-1-carboxylate)) (89.7 mg, 0.15 mmol) 및 TFA (1.0 mL)를 사용하여 일반 공정 1에 따라 제조하였으며, 20분 동안 교반시켜 제목의 화합물을 혼합물로서 (76.2 mg, 100%) 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 0.96분,　m/z 512 [M+H]+. 이 재료를 Lux C1 (21.2 mm x 250 mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: MeOH (0.2% v/v NH3) 로 카이랄 제조용 HPLC로 분리시켰으며 및 동결-건조 시켜:
6-페닐-3-(((S)-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언 ((((6-Phenyl-3-(((S)-7-((R)-2-phenylpiperazine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyrimidin-4(3H)-one)))) (첫 번째 용출되는: 27.1 mg, 35%). LCMS (방법 B): RT　= 0.96분,　m/z 512 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.59-8.54 (m, 1H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.38-7.28 (m, 4H), 7.27-7.17 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 4.48-4.27 (m, 1H), 4.12-4.04 (dd, 1H), 3.84-3.65 (m, 2H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.13-2.79 (m, 7H), 2.62-2.55 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 1H),　 1.65-1.41 (m, 4H), 1.41-1.34 (m, 1H), 1.34-1.18 (m, 4H). 카이랄 순도(Chiral purity) (방법 C): RT = 8.08 분, 99.5% ee.
6-페닐-3-(((R)-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언 ((((6-Phenyl-3-(((R)-7-((R)-2-phenylpiperazine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyrimidin-4(3H)-one)))) (두 번째 용출되는: 27.0 mg, 35%). LCMS (방법 B): RT　= 0.99 분,　m/z 512 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.55 (s, 1H), 8.08-8.03 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 4H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.40-4.32 (m, 1H), 4.11 (dd, 1H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.34 (d, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 1H), 3.01-2.88 (m, 3H), 2.81-2.71 (m, 3H), 2.65 (d, 1H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H),　 1.56-1.45 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 5H). 카이랄 순도 (Chiral purity) (방법 C): RT = 11.1 min, 99.3% ee 를 얻었다.
실시 예시 15: 4 -페닐-1-((( S )-7-(( R )-2- 페닐피페라진 -1- 카보닐 )-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1 H )-언 ((((4-Phenyl-1-((( S )-7-(( R )-2-phenylpiperazine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyridin-2(1 H )-one))))
및
실시 예시 16: 4 -페닐-1-((( R )-7-(( R )-2- 페닐피페라진 -1- 카보닐 )-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1 H )-언 ((((4-Phenyl-1-((( R )-7-(( R )-2-phenylpiperazine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyridin-2(1 H )-one))))
단계 1: tert -부틸 (3R)-4-(10-((2-옥소-4- 페닐피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )-7- 아자스피로[4.5]데케인 -7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (( tert -Butyl (3R)-4-(10-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-3-phenylpiperazine-1-carboxylate)): 트리포스겐(triphosgene) (23.0 mg, 0.078mmol), 피리딘 (62.5 μL, 0.7 mmol), tert-부틸 (R)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 ((tert-butyl (R)-3-phenylpiperazine-1-carboxylate)) (48.8mg, 0.19mmol), 1-((7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 (((1-((7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one))) (50.0mg, 0.16mmol) 및　DIPEA (135μL, 0.78mmol)를 사용하여 Prepared 일반 공정 2에 따라 제조하여 제목의 화합물 (89.7mg, 95%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 1.63 분, m/z 611 [M+H]+.
단계 2: 4 -페닐-1-(((S)-7-((R)-2- 페닐피페라진 -1- 카보닐 )-7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일)메틸)피리딘-2(1H)-언 및 4-페닐-1-(((R)-7-((R)-2- 페닐피페라진 -1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-언 ((((4-Phenyl-1-(((S)-7-((R)-2-phenylpiperazine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyridin-2(1H)-one and 4-phenyl-1-(((R)-7-((R)-2-phenylpiperazine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyridin-2(1H)-one)))): tert -부틸 (3R)-4-(10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (((tert -butyl (3R)-4-(10-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-3-phenylpiperazine-1-carboxylate))) (89.7 mg, 0.15 mmol) 및 TFA (1.0 mL)를 사용하여 일반 공정 1에 따라 제조되었으며, 20분 동안 교반시켜 제목의 화합물의 혼합물 (70.3 mg, 91%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 0.85 분, m/z 511　[M+H]+. 이 재료를 Lux C1 (21.2 mm x 250 mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: MeOH (0.2% v/v NH3) 로 카이랄 제조용 HPLC로 분리시켰으며 및 동결-건조 시켜:
4-페닐-1-(((S)-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-언 ((((4-Phenyl-1-(((S)-7-((R)-2-phenylpiperazine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyridin-2(1H)-one)))) (첫 번째 용출되는: 22.0 mg, 29%). LCMS (방법 B): RT　= 0.97분,　m/z 511 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.77-7.69 (m, 3H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.34-7.24 (m, 4H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.67-6.63 (m, 1H), 6.60-6.55 (m, 1H), 4.50-4.23 (m, 1H), 4.07 (dd, 1H), 3.82-3.64 (m, 2H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.13-2.86 (m, 5H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.60 (d, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.65-1.42 (m, 4.5H), 1.41-1.20 (m, 5.5H). 카이랄 순도 (Chiral purity )(방법 C): RT = 5.89분, 99.5% ee.
4-페닐-1-(((R)-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-언 ((((4-Phenyl-1-(((R)-7-((R)-2-phenylpiperazine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyridin-2(1H)-one))) (두 번째 용출되는: 18.6 mg, 25%). LCMS (방법 B): RT　= 0.97분, m/z 511　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ　7.75-7.69 (m, 3H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.33-7.24 (m, 4H), 7.23-7.15 (m, 1H), 6.67-6.63 (m, 1H), 6.59-6.54 (m, 1H), 4.60-4.32 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.78-3.64 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 3H), 2.82-2.72 (m, 3H),　 2.65 (d, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 2H), 1.41-1.19 (m, 5H). 카이랄 순도(Chiral purity) (방법 C): RT = 7.33분, 99.5% ee 를 얻었다.
실시 예시 17: 1 -((1-(( 2S , 4R )-4-아미노-2- 페닐피페리딘 -1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-언(((1-((1-(( 2S , 4R )-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)piperidin-4-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1 H )-one)))
단계 1: tert -부틸 (( 2S,4R )-1-(4-((2-옥소-4- 페닐피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )피페리딘-1-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 ((( tert -Butyl ((2S,4R)-1-(4-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)piperidine-1-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))): 트리포스겐(triphosgene) (11.1 mg, 0.037 mmol), 피리딘 (30.0 μL, 0.37 mmol), tert-부틸 ((2S,4R)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 (((tert-butyl ((2S,4R)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))) (24.7 mg, 0.089mmol), 4-페닐-1-(피페리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-언 ((4-phenyl-1-(piperidin-4-ylmethyl)pyridin-2(1H)-one)) (20.0mg, 0.075mmol) 및 DIPEA (65.1 μL, 0.37 mmol) 을 사용하여 일반 공정 2에 따라 제조하여 제목의 화합물 (11.8 mg, 28%) 을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 1.40 분, m/z 571 [M+H]+.
단계 2: 1 -((1-(( 2S,4R )-4-아미노-2- 페닐피페리딘 -1- 카보닐 )피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 (((1-((1-(( 2S,4R )-4-Amino-2- phenylpiperidine -1-carbonyl)piperidin-4-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one))): tert-부틸 ((2S,4R)-1-(4-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 (((tert-butyl ((2S,4R)-1-(4-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)piperidine-1-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))) (11.8mg, 0.021mmol) 및 TFA (0.2mL)를 사용하여 일반 공정 1에 따라 제조하였으며, 20분 동안 교반시켜 제목의 화합물 (9.5mg, 93%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 0.82 분, m/z 471 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.74-7.68 (m, 3H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.24 (t, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.11 (t, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.03-3.91 (m, 3H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 2H), 2.88-2.65 (m 3H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.85 (d, 2H), 1.57 (d, 1H), 1.50 (d, 1H), 1.46-1.35 (m, 1H), 1.27 (q, 1H), 1.16-0.93 (m, 2H).
실시 예시 18: 3 -((3,3-디메틸-1-(( R )-2- 페닐피페라진 -1- 카보닐 )피페리딘-4-일) 메틸 )-6-페닐피리미딘-4(3 H )-언 (((3-((3,3-Dimethyl-1-(( R )-2-phenylpiperazine-1-carbonyl)piperidin-4-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3 H )-one)))
단계 1: tert -부틸 4-( 하이드록시메틸 )-3,3-디메틸-피페리딘-1-카복실레이트(( tert -Butyl 4-(hydroxymethyl)-3,3-dimethyl-piperidine-1-carboxylate)): 무수 THF (10 mL) 에서 N2 대기 하 0　°C에서 교반되고 있는　tert-부틸 3,3-디메틸-4-메틸렌-피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 3,3-dimethyl-4-methylene-piperidine-1-carboxylate) (500mg, 2.22mmol) 용액에 보란-THF 복합체 (borane-THF complex) (5.6 mL, 5.55mmol) 를 한 방울씩 첨가시켰다. 이 혼합물을 실온으로 따듯하게 하면서 24시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 50　°C 로 가열시켰으며 및 교반은 5일 동안 계속되었다. 5M 소듐 아세테이트(sodium acetate) (aq) 용액 (1.5 mL, 7.69mmol)이 첨가 되었으며 이어서 하이드로젠 퍼옥사이드(hydrogen peroxide) (30% w/w 물에) (1.5 mL, 15.1mmol)가 첨가되었다. 교반은 16시간 동안 계속되었다. 이 혼합물은 EtOAc (10mL) 및 포화된 소듐 하이드로겐 카보네이트(sodium hydrogen carbonate)(aq) 용액 (10mL) 사이에 분획시켰다. 수용액 층은 분리시켰으며 및 EtOAc (2x 5mL)로 추출시켰다. 합친 EtOAc 분획은 건조시켰고 (Na2SO4), 여과시켰고 및 진공에서 감소시켰다. 이 잔류물은 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-100% EtOAc) 로 정제시켜 제목의 화합물 (502 mg, 93%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.30-4.01 (m, 1H), 3.84　 (d, 1H), 3.76-3.50 (m, 1H), 3.35 (dd, 1H), 2.79-2.60 (m, 1H), 2.58-2.38 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.43-1.32 (2H), 1.23-1.14 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.81 (s, 3H).
단계 2: tert -부틸 4-( 브로모메틸 )-3,3-디메틸-피페리딘-1- 카복실레이트 ((tert-Butyl 4-( bromomethyl )-3,3- dimethyl - piperidine -1- carboxylate )): 무수 DCM (15 mL)에 0　°C 에서 교반되고 있는 tert-부틸 4-(하이드록시메틸)-3,3-디메틸-피페리딘-1-카복실레이트(( tert-butyl 4-(hydroxymethyl)-3,3-dimethyl-piperidine-1-carboxylate)) (502mg, 2.06mmol) 및 트리페닐포스핀 (triphenylphosphine) (704mg, 2.68mmol)의 용액에 카본 테트라브로마이드(carbon tetrabromide) (890mg, 2.68mmol) 가 첨가되었다. 실온에서 68시간 동안 교반시킨 후에, 이 혼합물은　0　°C 로 냉각시켰고 그 후 트리페닐포스핀 (704 mg, 2.68 mmol) 및 카본 테트라브로마이드 (890mg, 2.68mmol)를 추가로 첨가시켰다. 실온으로 따듯하게 하면서 교반은 20시간 동안 계속되었다. 용매는 진공에서 제거되었다.　잔류물은 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-20% EtOAc)로 정제시켜 제목의 화합물 (93.3 mg, 15%)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 4.35-3.97 (m, 1H), 3.84-3.52 (m, 2H), 3.03 (t, 1H), 2.80-2.58 (m, 1H), 2.57-2.33 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.60 (tt, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.36-1.29 (m, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.80 (s, 3H).
단계 3: tert -부틸 3,3-디메틸-4-((6-옥소-4- 페닐피리미딘 -1(6H)-일) 메틸 )피페리딘-1-카복실레이트 ((( tert -Butyl 3,3-dimethyl-4-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate))): 무수 1,4-디옥산 (1 mL)에서 교반되고 있는 6-페닐피리미딘-4(3H)-언((6-phenylpyrimidin-4(3H)-one)) (25.4mg, 0.15mmol), tert-부틸 4-(브로모메틸)-3,3-디메틸-피페리딘-1-카복실레이트 ((tert-butyl 4-(bromomethyl)-3,3-dimethyl-piperidine-1-carboxylate)) (45.1 mg, 0.15 mmol) 및 세슘 카보네이트( cesium carbonate) (96.0 mg, 0.29 mmol) 용액을 120　°C 에서 68시간 동안 가열시켰다 .　이 혼합물을 DCM (6 mL) 및 1:1 브라인/물 (12mL) 사이에서 분획시켰다. 수용액 층은 분리시켰으며 및 DCM (3x 3 mL) 로 추출시켰다. 합친 DCM 분획은 건조시켰고 (상 분리기로), 여과시켰고 및 진공에서 감소시켰다. 이 잔류물은 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-50% EtOAc) 로 정제시켜 제목의 화합물 (31.8 mg, 21%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 1.45분, m/z 342　[M-butene+H]+.
단계 4: 3 -((3,3-디메틸피페리딘-4-일) 메틸 )-6- 페닐피리미딘 -4(3H)-언 (((3-((3,3-Dimethylpiperidin-4-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))): tert-부틸 3,3-디메틸-4-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (((tert-butyl 3,3-dimethyl-4-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate))) (31.8 mg, 0.080 mmol)　및 TFA (0.2 mL)를 사용하여 일반 공정 1에 따라 제조하였으며, 20분 동안 교반시켜 제목의 화합물 (22.5 mg, 95%)의 화합물을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 0.65분,　m/z 298 [M+H]+.
단계 5: tert -부틸 (3R)-4-(3,3-디메틸-4-((6-옥소-4- 페닐피리미딘 -1(6H)-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 ((( tert -Butyl (3R)-4-(3,3-dimethyl-4-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)piperidine-1-carbonyl)-3-phenylpiperazine-1-carboxylate))): 트리포스겐(triphosgene) (6.0 mg, 0.020 mmol), 피리딘 (16.3 μL, 0.20 mmol), tert-부틸 (R)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트((tert-butyl (R)-3-phenylpiperazine-1-carboxylate)) (12.7 mg, 0.048 mmol), 3-((3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 (((3-((3,3-dimethylpiperidin-4-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one)) (12.0 mg, 0.040 mmol) 및 DIPEA (35.2μL, 0.20mmol)를 사용하여 일반 공정 2에 따라 제목의 화합물 (23.8 mg, 99%). LCMS (방법 B)을 얻었다: RT　= 1.56분, m/z 586 [M+H]+.
단계 6: 3 -((3,3-디메틸-1-((R)-2- 페닐피페라진 -1- 카보닐 )피페리딘-4-일) 메틸 )-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 (((3-((3,3-Dimethyl-1-((R)-2-phenylpiperazine-1-carbonyl)piperidin-4-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))): tert-부틸 (3R)-4-(3,3-디메틸-4-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (((tert-butyl (3R)-4-(3,3-dimethyl-4-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)piperidine-1-carbonyl)-3-phenylpiperazine-1-carboxylate))) (23.8 mg, 0.04 mmol) 및 TFA (0.3 mL)를 사용하여 일반 공정 1에 따라 제조되었으며, 20분 동안 교반시켜 제목의 화합물 (19.6 mg, 99%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 0.85분, m/z 486 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6): δ 8.55 (s, 0.5H), 8.51 (s, 0.5H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.40-7.22 (m, 6H), 6.97-6.94 (m, 1H), 4.49 (dd, 0.5H), 4.42 (dd, 0.5H), 4.20-4.10 (m, 1H), 4.02 (d, 0.5H), 3.89 (d, 0.5H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.26-3.05 (m, 6H), 2.80-2.70 (m, 0.5H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.47-2.44 (m, 0.5H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.44-1.30 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 1H), 1.02 (s, 1.5H), 0.96 (s, 1.5H), 0.81 (s, 1.5H), 0.59 (s, 1.5H).
실시 예시 19: 3 -((1-(( 2S , 4R )-4-아미노-2- 페닐피페리딘 -1- 카보닐 )-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-언 (((3-((1-(( 2S , 4R )-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3 H )-one)))
단계 1: 　tert -부틸 (( 2S,4R )-1-(3,3-디메틸-4-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 (((tert-Butyl ((2S,4R)-1-(3,3-dimethyl-4-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)piperidine-1-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))): 트리포스겐 (triphosgene) (5.3 mg, 0.018 mmol), 피리딘 (14.4 μL, 0.18 mmol), tert-부틸 ((2S,4R)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 (((tert-butyl ((2S,4R)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))) (11.8 mg, 0.043 mmol), 3-((3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 (((3-((3,3-dimethylpiperidin-4-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))) (10.6mg, 0.036mmol) 및 DIPEA (31.1 μL, 0.18mmol) 를 사용하여 일반 공정 2 에 따라 제조하여 제목의 화합물 (19.5 mg, 91%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 1.51분, m/z 600 [M+H]+.
단계 2: 3 -((1-(( 2S,4R )-4-아미노-2- 페닐피페리딘e -1- 카보닐 )-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 (((3-((1-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))):　tert-부틸 ((2S,4R)-1-(3,3-디메틸-4-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 (((tert-butyl ((2S,4R)-1-(3,3-dimethyl-4-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)piperidine-1-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))) (19.5 mg, 0.033mmol) 및 TFA (0.3mL)를 사용하여 일반 공정 1에 따라 제조되었으며, 20분 동안 교반시켜 제목의 화합물 (14.7 mg, 90%) 을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 0.84 분, m/z 500 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.59-8.51 (m, 1H), 8.11-8.01 (m, 2H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 3H), 7.17-7.10 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 4.21-4.09 (m, 1.5H), 4.00 (d, 0.5H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.60-3.49 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 0.5H), 3.14 (dt, 0.5H), 2.80-2.66 (m, 1.5H), 2.66-2.53 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 0.5H), 2.11-1.56 (m, 5H), 1.44-1.16 (m, 4H), 1.01 (s, 1.5H), 0.95 (s, 1.5H), 0.82 (s, 1.5H), 0.49 (s, 1.5H).
실시 예시 20: 1-((3,3-디메틸-1-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-언(((1-((3,3-Dimethyl-1-(( R )-2-phenylpiperazine-1-carbonyl)piperidin-4-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1 H )-one)))
단계 1: tert-부틸 3,3-디메틸-4-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (((tert-Butyl 3,3-dimethyl-4-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate))): 무수 1,4-디옥산 (1mL)에서 교반되고 있는 4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((4-phenylpyridin-2(1H)-one)) (23.9mg, 0.14 mmol), tert-부틸 4-(브로모메틸)-3,3-디메틸-피페리딘-1-카복실레이트 ((tert-butyl 4-(bromomethyl)-3,3-dimethyl-piperidine-1-carboxylate)) (42.7mg, 0.14 mmol) 및 세슘 카보네이트(cesium carbonate) (90.9mg, 0.28mmol) 의 용액을 120　°C 에서 68시간 동안 가열시켰다.　이 혼합물을 DCM (6mL) 및 1:1 브라인/물 (12 mL) 사이에서 분획시켰다. 수용액 층은 분리시켰으며 및 DCM (3x 3 mL) 로 추출시켰다. 합친 DCM 분획은 건조시켰고 (상 분리기로), 여과시켰고 및 진공에서 감소시켰다. 이 잔류물은 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-50% EtOAc) 로 정제시켜 제목의 화합물 (31.9 mg, 58%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 1.45분, m/z 341　[M-butene+H]+.
단계 2: 1-((3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 (((1-((3,3-Dimethylpiperidin-4-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one))): 일반 공정 에 따라 1 using tert-부틸 3,3-디메틸-4-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (((tert-butyl 3,3-dimethyl-4-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate))) (31.9mg, 0.080mmol)　및 TFA (0.2 mL)를 사용하여 일반 공정 1에 따라 제조되었으며, 20분 동안 교반시켜 제목의 화합물 (21.6 mg, 91%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 0.65 분, m/z 297　[M+H]+.
단계 3: tert-부틸 (3R)-4-(3,3-디메틸-4-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (((tert-Butyl (3R)-4-(3,3-dimethyl-4-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)piperidine-1-carbonyl)-3-phenylpiperazine-1-carboxylate))): 트리포스겐(triphosgene) (5.0 mg, 0.017 mmol), 피리딘 (13.5 μL, 0.17 mmol), tert-부틸 (R)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트((tert-butyl (R)-3-phenylpiperazine-1-carboxylate)) (10.5 mg, 0.040 mmol), 1-((3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 (((1-((3,3-dimethylpiperidin-4-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one))) ((9.9 mg, 0.033mmol) 및 DIPEA (29.2μL, 0.17mmol) 를 사용하여 일반 공정 2에 따라 제조하여 제목의 화합물 (17.7mg, 91%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 1.54 분m/z 585 [M+H]+.
단계 4: 1 -((3,3-디메틸-1-((R)-2- 페닐피페라진 -1- 카보닐 )피페리딘-4-일) 메틸 )-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((1-((3,3-Dimethyl-1-((R)-2-phenylpiperazine-1-carbonyl)piperidin-4-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)): tert -부틸 (3R)-4-(3,3-디메틸-4-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트(((tert-butyl (3R)-4-(3,3-dimethyl-4-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)piperidine-1-carbonyl)-3-phenylpiperazine-1-carboxylate))) (17.7 mg, 0.030 mmol) 및 TFA (0.2 mL)를 사용하여 일반 공정 1에 따라 제조되었으며, 20분 동안 교반시켜 제목의 화합물 (13.1 mg, 82%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 0.84분, m/z 485 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.74-7.67　(m, 3H), 7.53-7.42 (m, 3H), 7.34-7.24 (m, 4H), 7.24-7.16 (m, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 6.59-6.53 (m, 1H), 4.44-4.39 (m, 0.5H), 4.33-4.27 (m, 0.5H), 4.19-4.09 (m, 1H), 3.92-3.77 (m, 1H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 0.5H), 3.05-2.97 (m, 2H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 2H), 2.71 (td, 0.5H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.47-1.36 (m, 1H), 1.29-1.17 (m, 1H), 1.01 (s, 1.5H), 0.96 (s, 1.5H), 0.82 (s, 1.5H), 0.70 (s, 1.5H).
실시 예시 21: 1 -((1-(( 2S , 4R )-4-아미노-2- 페닐피페리딘 -1- 카보닐 )-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-언 (((1-((1-(( 2S , 4R )-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1 H )-one)))
단계 1: tert -부틸 (( 2S,4R )-1-(3,3-디메틸-4-((2-옥소-4- 페닐피리딘 -1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 ((( tert -Butyl ((2S,4R)-1-(3,3-dimethyl-4-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)piperidine-1-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))): 트리포스겐(triphosgene) (5.9 mg, 0.020 mmol), 피리딘 (15.9μL, 0.20mmol), tert-부틸 ((2S,4R)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 (((tert-butyl ((2S,4R)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))) (13.1mg, 0.047mmol), 1-((3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 (((1-((3,3-dimethylpiperidin-4-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one))) (11.7 mg, 0.040 mmol) 및 DIPEA (34.5 μL, 0.20 mmol) 를 사용하여 일반 공정 2에 따라 제조하여 제목의 화합물 (16.2 mg, 69%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 1.49 min, m/z 599 [M+H]+.
단계 2: 1 -((1-(( 2S,4R )-4-아미노-2- 페닐피페리딘 -1- 카보닐 )-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 (((1-((1-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one))): tert-부틸 ((2S,4R)-1-(3,3-디메틸-4-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트(((tert-butyl ((2S,4R)-1-(3,3-dimethyl-4-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)piperidine-1-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))) (16.2 mg, 0.027mmol) 및 TFA (0.2mL)를 사용하여: 일반 공정 1에 따라 제조되었으며, 20 분 동안 교반하여 제목의 화합물 (12.9mg, 91% yield)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 0.85 분, m/z 499 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ　7.75-7.67　(m, 3H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.24-7.10 (m, 4H), 6.68-6.62 (m, 1H), 6.60-6.54 (m, 1H), 4.19-4.07 (m, 1.5H), 4.00 (d, 0.5H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.62-3.47 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 0.5H), 3.15 (dt, 0.5H), 2.81-2.70 (m, 1.5H), 2.69-2.54 (m, 2H), 2.43-2.37 (m, 0.5H), 1.87-1.70 (m, 3H), 1.45-1.19 (m, 4H), 1.00 (s, 1.5H), 0.94 (s, 1.5H), 0.82 (s, 1.5H), 0.50 (s, 1.5H).
실시 예시 22: ( R )-1-((1-(2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-언((( R )-1-((1-(2-(2,5-Difluorophenyl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-4-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1 H )-one)))
단계 1: tert -부틸 (R)-3-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-(4-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 ((tert-Butyl (R)-3-(2,5-difluorophenyl)-4-(4-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)piperidine-1-carbonyl)piperazine-1-carboxylate)):　 트리포스겐(triphosgene) (5.5 g, 0.019 mmol), 피리딘 (15.0μL, 0.19mmol), tert-부틸 (R)-3-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트((tert-butyl (R)-3-(2,5-difluorophenyl)piperazine-1-carboxylate)) (13.3mg, 0.045mmol), 4-페닐-1-(피페리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-언((4-phenyl-1-(piperidin-4-ylmethyl)pyridin-2(1H)-one)) (10.0mg, 0.037mmol) 및 DIPEA (32.5μL, 0.19mmol)를 사용하여 일반 공정 2에 따라 제조하여 제목의 화합물 (12.1mg, 55%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 1.48분, m/z 593 [M+H]+.
단계 2: (R)-1-((1-(2-(2,5- 디플루오로페닐 )피페라진-1- 카보닐 )피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 (((R)-1-((1-(2-(2,5- Difluorophenyl ) piperazine -1-carbonyl)piperidin-4-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one))): tert-부틸 (R)-3-(2,5-디플루오로페닐)-4-(4-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(((tert-butyl (R)-3-(2,5-difluorophenyl)-4-(4-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)piperidine-1-carbonyl)piperazine-1-carboxylate))) (12.1 mg, 0.020 mmol) 및 TFA (0.2 mL)를 사용하여 일반 공정 1에 따라제조되었으며, 20분 동안 교반시켜 제목의 화합물 (8.9 mg, 87%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 0.82분, m/z 493 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.74-7.67　(m, 3H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.22 (ddd, 1H), 7.16 (td, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.49 (dd, 1H), 3.88-3.73 (m, 4H), 3.17 (dt, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.84-2.69 (m, 4H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.50 (d, 1H), 1.18-1.02 (m, 2H).
실시 예시 23: 1-((( R )-7-(( 2S , 4R )-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-언((((1-((( R )-7-(( 2S , 4R )-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1 H )-one))))
단계 1: tert -부틸 (( 2S,4R )-1-((R)-10-((2-옥소-4- 페닐피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 and tert-부틸 (( 2S,4R )-1-((S)-10-((2-옥소-4- 페닐피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )-7- 아자스피로[4.5]데케인 -7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 ((( tert -Butyl ((2S,4R)-1-((R)-10-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate and tert -butyl ((2S,4R)-1-((S)-10-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))): 트리포스겐 (triphosgene) (23.0 mg, 0.078 mmol), 피리딘 (62.5 μL, 0.78 mmol), tert-부틸 ((2S,4R)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트(((tert-butyl ((2S,4R)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))) (51.4 mg, 0.19 mmol), 1-((7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 (((1-((7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one))) (50.0mg, 0.16mmol) 및 DIPEA (135μL, 0.78 mmol) 를 사용하여 일반 공정 2에 따라 제조하여 제목의 화합의 혼합물을 얻었다. 이 재료를 Lux C1 (21.2mm x 250mm, 5μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 60:40 MeOH/CO2 으로 카이랄 SFC (chiral SFC)로 정제시켜:
tert-부틸 ((2S,4R)-1-((R)-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 (((tert-Butyl ((2S,4R)-1-((R)-10-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))) (두 번째 용출되는: 33.5mg, 34%). LCMS (방법 B): RT　= 1.61분,　m/z 625 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.59-7.55 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 4H), 7.22 (d, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.43 (dd, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.97 (dt, 1H), 3.84-3.72 (m, 1H), 3.71-3.59 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 2H), 3.28 (dt, 1H), 3.02-2.84 (m, 2H), 2.72 (d, 1H), 2.14 (d, 1H), 2.07 (d, 1H), 1.91 (tt, 1H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.54-1.45 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.35-1.21 (m, 3H). Chiral purity (방법 D): RT = 3.27 min, 100% ee.
tert-부틸 ((2S,4R)-1-((S)-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 (((tert-Butyl ((2S,4R)-1-((S)-10-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))) (첫 번째 용출되는: 30.8 mg, 32%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 1.60분, m/z 625　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.60-7.55 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 4H), 7.24 (d, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.09 (dd, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.80-3.64 (m, 2H), 3.60 (d, 1H), 3.21 (dt, 1H), 3.02-2.88 (m, 2H), 2.61 (d, 1H), 2.15 (d, 1H), 2.06 (d, 1H), 1.93 (tt, 1H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.53-1.44 (m, 5H), 1.41 (s, 9H), 1.40-1.23 (m, 3H), 1.22-1.06 (m, 2H). Chiral purity (방법 D): RT = 1.56 min, 100% ee를 얻었다.
단계 2: 1 -(((R)-7-(( 2S,4R )-4-아미노-2- 페닐피페리딘 -1- 카보닐 )-7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 (((((1-(((R)-7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)))): tert-부틸 ((2S,4R)-1-((R)-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 (((tert-butyl ((2S,4R)-1-((R)-10-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))) (33.5mg, 0.054mmol) 및 TFA (0.3 mL) 를 사용하여 일반 공정 1 에 따라 제조되었고, 20분 동안 교반시켜 제목의 화합물 (28.1mg, 98%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 0.89분,　m/z 525 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6): δ　7.76-7.68 (m, 3H), 7.51-7.42 (m, 3H), 7.22 (t, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.57 (dd, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.41 (d, 1H), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.95-2.77 (m, 2H), 2.72-2.64 (m, 2H), 1.92-1.72 (m, 4H), 1.70-1.57 (m, 2H), 1.57-1.40 (m, 3H), 1.39-1.25 (m, 4H), 1.25-1.12 (m, 2H).
실시 예시 24: 1-((( S )-7-(( 2S , 4R )-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-언((((1-((( S )-7-(( 2S , 4R )-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1 H )-one))))
tert-부틸 ((2S,4R)-1-((S)-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트(((tert-butyl ((2S,4R)-1-((S)-10-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))) (30.8 mg, 0.049 mmol) 및 TFA (0.3 mL)를 사용하여 일반 공정 1에 따라 제조되었으며, 20분 동안 교반시켜 제목의 화합물 (25.5 mg, 98%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 0.92분,　m/z 525 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ　 7.81-7.68 (m, 3H), 7.59-7.40 (m, 3H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.23-7.12 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.70 (t, 1H), 3.49 (d, 1H), 3.16 (d, 1H), 2.98 (t, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 3H), 1.92-1.72 (m, 4H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 2H), 1.42-1.13 (m, 8H), 1.08-0.96 (m, 1H).
실시 예시 25: 3-((( R )-7-(( 2S , 4R )-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-언((((3-((( R )-7-(( 2S , 4R )-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3 H )-one))))
단계 1: tert -부틸 (( 2S,4R )-1-((R)-10-((6-옥소-4- 페닐피리미딘 -1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 및 tert-부틸 (( 2S,4R )-1-((S)-10-((6-옥소-4- 페닐피리미딘 -1(6H)-일) 메틸 )-7- 아자스피로[4.5]데케인 -7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 ((( tert -Butyl ((2S,4R)-1-((R)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate and tert -butyl ((2S,4R)-1-((S)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))): 트리포스겐(triphosgene) (22.9 mg, 0.077 mmol), 피리딘 (62.3 μL, 0.77 mmol), tert-부틸 ((2S,4R)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 (((tert-butyl ((2S,4R)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))) (51.3 mg, 0.19 mmol), 3-((7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 (((3-((7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))) (50.0 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA (135 μL, 0.77mmol) 를 사용하여 일반 공정 2에 따라 제조하여 제목의 화합물의 혼합물을 얻었다. 이 재료를 Lux C4 (21.2 mm x 250 mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 50:50 MeOH/CO2 으로 카이랄 SFC (chiral SFC)로 정제시켜:
tert-부틸 ((2S,4R)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트(((tert-Butyl ((2S,4R)-1-((R)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))) (첫 번째 용출된: 29.3 mg, 30%). LCMS (방법 B): RT　= 1.63분　m/z 626 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 4H), 7.21-7.12 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.98 (dt, 1H), 3.74-3.46 (m, 3H), 3.27 (dt, 1H), 3.00-2.84 (m, 2H), 2.68 (d, 1H), 2.14 (d, 1H), 2.08 (d, 1H), 1.90 (tt, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 5H), 1.42 (s, 9H), 1.35-1.23 (m, 3H). Chiral purity (방법 E): RT = 2.25 분, 100% ee.
tert-부틸 ((2S,4R)-1-((S)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 (((tert-Butyl ((2S,4R)-1-((S)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))) (두 번째 용출: 27.1 mg, 27%). LCMS (방법 B): RT　= 1.62 min,　m/z 626 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 4H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.21-4.12 (m, 2H), 4.04 (d, 1H), 3.76-3.53 (m, 3H), 3.20 (dt, 1H), 2.94 (t, 2H), 2.56 (d, 1H), 2.15 (d, 1H), 2.07 (d, 1H), 1.91 (tt, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 1H), 1.59-1.55 (m, 1H), 1.52-1.44 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.37-1.24 (m, 3H) 1.17-1.06 (m, 2H). 카이랄 순도 (Chiral purity) (방법 E): RT = 3.28 분, 99.8% ee 을 얻었다.
단계 2: 3 -(((R)-7-(( 2S,4R )-4-아미노-2- 페닐피페리딘 -1- 카보닐 )-7- 아자스피 로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one)))): tert-부틸 ((2S,4R)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 (((tert-butyl ((2S,4R)-1-((R)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))) (29.3 mg, 0.047 mmol) 및 TFA (0.3 mL)를 사용하여 일반 공정 1에 따라제조되었으며, 20분 동안 교반시켜 제목의 화합물 (23.3 mg, 94%)의 화합물을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 0.90분,　m/z 526 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ　8.54 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.22-7.16 (m, 4H), 7.13 (t, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.88 (dt, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.22 (dt, 1H), 2.93-2.79 (m, 1H), 2.73 (tt, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.27 (br s, 2H), 1.90-1.72 (m, 4H), 1.71-1.58 (m, 2H), 1.58-1.44 (m, 2H), 1.42-1.15 (m, 7H).
실시 예시 26: 3-((( S )-7-(( 2S , 4R )-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-언((((3-((( S )-7-(( 2S , 4R )-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3 H )-one))))
tert-부틸 ((2S,4R)-1-((S)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트(((tert-butyl ((2S,4R)-1-((S)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))) (27.1mg, 0.043mmol) 및　TFA (0.3mL)를 사용하여 일반 공정 1에 따라 제조되었으며, 20분 동안 교반시켜 제목의 화합물 (22.1mg, 96%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 0.92분,　m/z 526 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6): δ　8.58 (s, 1H), 8.10-8.04 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.26 (t, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.15 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.91 (dd, 1H), 3.70 (t, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.15 (dt, 1H), 2.97 (t, 1H), 2.73 (tt, 1H), 2.62 (t, 1H), 2.17 (br s, 2H), 1.91-1.72 (m, 4H), 1.65-1.54 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 2H), 1.43-1.11 (m, 8H), 1.08-0.96 (m, 1H).
실시 예시 27: 3 -((7-(( 2S , 4R )-4-아미노-2- 페닐피페리딘 -1- 카보닐 )-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3 H )-언 (((3-((7-(( 2S , 4R )-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-fluoroquinazolin-4(3 H )-one)))
단계 1: tert -부틸 10-( 아이오도메틸 )-7- 아자스피로[4.5]데케인 -7- 카복실레이트 (( tert -Butyl 10-( iodomethyl )-7- azaspiro[4.5]decane -7- carboxylate )): THF (600 mL) 에 있는 tert-부틸 10-(하이드록시메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 ((tert-butyl 10-(hydroxymethyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)) (36.0 g, 134 mmol)에 트리페닐포스핀 (triphenylphosphine) (45.6 g, 174 mmol) 및 트리메틸아민 (trimethylamine) (20.0 g, 174 mmol)이 첨가 되었으며, 이어서 아이오다인(iodine) (44.2 g, 174 mmol)이 첨가 되었다. 24시간 후에, 이 반응 혼합물은 물로 처치되었고 및 MTBE로 추출시켰다. 유기상은 옮겨 붓고, 포화된 소듐 티오설페이트 (sodium thiosulfate) (aq) 용액으로 세척시켰고, 건조시켰고 (Na2SO4) 및 건조될 때까지 증발시켜 제목의 화합물 (41.2 g, 81%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.03 - 3.78 (m, 1H), 3.68 - 3.48 (m, 2H), 3.12 (t, 1H), 2.90 (t, 1H), 2.60 (d, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.74 - 1.40 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.39 - 1.14 (m, 3H).
단계 2: tert -부틸 10-((6- 플루오로 -4- 옥소퀸아졸린 -3(4H)-일) 메틸 )-7- 아자스피로[4.5]데케인 -7-카복실레이트 ((( tert -Butyl 10-((6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))): 6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언 ((6-fluoroquinazolin-4(3H)-one)) (0.45 g, 2.6 mmol), tert-부틸 10-(아이오도메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (( tert-butyl 10-(iodomethyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)) (1.09 g, 2.9 mmol) 및 세슘 카보네이트(cesium carbonate) (1.70 g, 5.2 mmol) 를 사용하여 일반 공정 4에 따라 제조하여 제목의 화합물 (0.070 g, 5%) 을 얻었다. LCMS (방법 F): RT　= 4.13분,　m/z 360 [M-butene+H]+.
단계 3: 3 -((7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일) 메틸 )-6- 플루오로퀸아졸린 -4(3H)-언 (((3-((7-Azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-fluoroquinazolin-4(3H)-one))): tert-부틸 10-((6-플루오로-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트(((tert-butyl 10-((6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (21.7 mg, 0.052 mmol) 및 TFA (0.2 mL)를 사용하여 일반 공정 1에 따라 제조되었으며, 20분 동안 교반시켜 제목의 화합물 (11.8 mg, 72%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 0.61분,　m/z 316 [M+H]+.
단계 4: tert -부틸 (( 2S,4R )-1-(10-((6- 플루오로 -4- 옥소퀸아졸린 -3(4H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 (((tert-Butyl ((2S,4R)-1-(10-((6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))):　트리포스겐 (triphosgene) (5.6 mg, 0.019 mmol), 피리딘(15.1 μL, 0.19 mmol), tert-부틸 ((2S,4R)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 (((tert-butyl ((2S,4R)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))) (12.4 mg, 0.045 mmol), 3-((7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언 (((3-((7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-fluoroquinazolin-4(3H)-one))) (11.8 mg, 0.037 mmol) 및 DIPEA (32.7μL, 0.19mmol) 를 사용하여 일반 공정 2에 따라 제조하여 제목의 화합물 (21.7mg, 94%)을 얻었다. LCMS (방법 A): RT　= 1.76분, m/z 618 [M+H]+.
단계 5: 3 -((7-(( 2S,4R )-4-아미노-2- 페닐피페리딘 -1- 카보닐 )-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언 (((3-((7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-fluoroquinazolin-4(3H)-one))): tert-부틸 ((2S,4R)-1-(10-((6-플루오로-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 (((tert-butyl ((2S,4R)-1-(10-((6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate (21.7 mg, 0.035 mmol) 및 TFA (0.2 mL)를 사용하여 일반 공정 1에 따라 제조되었으며, 20분 동안 교반시켜 제목의 화합물 (15mg, 75%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 0.83분, m/z 518 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.40 (s, 0.5H), 8.36 (s, 0.5H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.80-7.68 (m, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.24-7.10 (m, 4H), 4.19-4.10 (m, 1H), 4.01-3.82 (m, 2H), 3.77 (t, 1H), 3.53 (d, 0.5H), 3.45 (d, 0.5H), 3.22 (dt, 0.5H), 3.14 (dt, 0.5H), 2.94 (t, 0.5H), 2.88-2.79 (m, 0.5H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.69-2.56 (m, 2H), 1.99-1.73 (m, 4.5H), 1.72-1.45 (m, 4H), 1.45-1.10 (m, 8H), 1.06-0.98 (m, 0.5H).
하기의 표에 목록화된 실시 예시들은 상업적으로 구할 수 있는 친핵성 물질 (nucleophiles) 또는 하기에 서술된 중간체로부터 실시 예시 27의 공정과 비슷하게 제조되어 해당하는 최종 화합물이 얻어졌다 (실시 예시 28-43).
실시 예시 36을 위한 중간체: 6-(1- 메틸사이클로프로필 )피리미딘-4(3 H )-언 ((6-(1-Methylcyclopropyl)pyrimidin-4(3 H )-one))
메탄올(methanol) (80 mL) 에 있는 메틸 3-(1-메틸사이클로프로필)-3-옥소프로파노에이트 ((methyl 3-(1-methylcyclopropyl)-3-oxopropanoate)) (3.00 g, 19 mmol) 에 포름아미딘 아세테이트 (formamidine acetate )(4.00 g, 38 mmol) 및 소듐 메톡사이드(sodium methoxide) (7.30 g, 134 mmol) 가 첨가되었다. 이 반응 혼합물을 환류 하에서 2일 동안 가열시켰다. 용매는 증발시켰고 및 남은 잔류물은 물로 희석시켰고 및 HCl (aq) 용액으로 산성으로 만들었다. 침전물은 여과시켰고, 물 및 MTBE로 세척시켰으며, 및 진공 하에서 건조시켜 제목의 화합물 (1.50 g, 52%)을 얻었다. LCMS (방법 F): RT　= 0.79 분, m/z 151 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 12.21 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.17 (d, 2H), 0.75 (d, 2H).
실시 예시 41을 위한 중간체: tert -부틸 10-((3- 옥소모르포리노 ) 메틸 )-7- 아자스피로[4.5]데케인 -7-카복실레이트 ((( tert -Butyl 10-((3-oxomorpholino)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)))
단계 1: tert -부틸 10- 포밀 -7- 아자스피로[4.5]데케인 -7- 카복실레이트 (tert-Butyl 10- formyl -7- azaspiro[4.5]decane -7- carboxylate ): DCM (150 mL)에 있는 tert-부틸 10-( 하이드록시메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 ((tert-butyl 10-(hydroxymethyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)) (8.00 g, 29.8 mmol)에 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디하이드로-1,2-벤즈아이오독솔-3-(1H)-언 1((,1,1-tris(acetyloxy)-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-언)) (데스-마틴 페리오디난)(Dess-Martin periodinane) (15.2 g, 35.8 mmol)이 첨가 되었다. 3시간 후에, 이 반응 혼합물은 소듐 티오설페이트(sodium thiosulfate) 용액 (포화된 포타슘 카보네이트 (potassium carbonate) (aq) 용액에 1 M)으로 처치되었다. 유기상은 옮겨 붓고, 건조시켰고(Na2SO4), 및 건조될 때까지 증발시켜 거친 제목의 화합물을 얻었으며 이는 추가의 정제 없이 다음 단계로 사용되었다.
단계 2: tert -부틸 10-(((2-(( 트리메틸실릴 ) 옥시 )에틸)아미노) 메틸 )-7- 아자스피로[4.5]데케인 -7-카복실레이트 (((( tert -Butyl 10-(((2-((trimethylsilyl)oxy)ethyl)amino)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)))) : 디클로로에탄 (dichloroethane) (40 mL) 에 있는 tert-부틸 10-포밀-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (tert-butyl 10-formyl-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate) (1.50 g, 5.6mmol) 에 2-((트리메틸실릴)옥시)에탄아민 (((2-((trimethylsilyl)oxy)ethanamine))) (0.75 g, 5.6mmol), 이어서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (sodium triacetoxyborohydride) (3.58 g, 16.9mmol)가 첨가 되었다. 24시간 후에, 이 용액은 포화된 소듐 하이드로젠카보네이트 (sodium hydrogencarbonate) (aq) 용액으로 처치되었으며, 유기상은 옮겨 붓고 (decanted), 건조시켰고 (Na2SO4), 및 건조될 때까지 증발시켜 거친 제목의 화합물 (2.16 g, 거친) 을 얻었으며 이는 추가의 정제 없이 다음 단계로 사용되었다.
단계 3: tert -부틸 10-((3- 옥소모르포리노 ) 메틸 )-7- 아자스피로[4.5]데케인 -7-카복실레이트 ((( tert -Butyl 10-((3- oxomorpholino )methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))): DCM (50 mL) 에 있는 0 °C tert-부틸 10-(((2-((트리메틸실릴)옥시)에틸)아미노)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트(((tert-butyl 10-(((2-((trimethylsilyl)oxy)ethyl)amino)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (2.16 g, 거친) 에 10% w/v 소듐 하이드록사이드 (sodium hydroxide) (aq) 용액 (50 mL) 및 클로로아세틸 클로라이드 (chloroacetyl chloride) (0.63 g, 5.6 mmol) 가 첨가되었으며 이어서 트리메틸벤질암모늄 클로라이드 (trimethylbenzylammonium chloride) (0.1 g) 가 첨가되었다. 10시간 후에, 유기상은 분리되었고, 건조되었고 (Na2SO4), 및 건조될 때까지 증발시켰으며 및 제조용 HPLC로 정제시켜 제목의 화합물 (0.32 g, 16%)을 얻었다. LCMS (방법 F): RT　= 3.50분, m/z 297 [M-butene+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 4.02 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.45 - 3.20 (m, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.95 - 2.60 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.40 - 1.14 (m, 5H).
실시 예시 42를 위한 중간체: tert -부틸 10-((6-옥소-5,6- 디하이드로이미다조[1,2- a ]피라진 -7(8 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 ((( tert -Butyl 10-((6- oxo -5,6- dihydroimidazo[1,2- a ]pyrazin -7(8 H )- yl )methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)))
계 1: tert -부틸 10-((((1H-이미다졸-2-일) 메틸 )아미노) 메틸 )-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 ((((( tert -Butyl 10-((((1H-imidazol-2-yl)methyl)amino)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))))): 디클로로에탄(dichloroethane) (40mL) 에 있는 tert-부틸 10-formyl-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (tert-butyl 10-formyl-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate) (1.50 g, 5.6mmol)에 2-아미노메틸이미다졸 디하이드로클로라이드 (2-aminomethylimidazole dihydrochloride) (0.96 g, 5.6mmol) 및 소듐 아세테이트 (sodium acetate) (1.39 g, 16.9mmol), 이어서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(sodium triacetoxyborohydride) (3.58 g, 16.9mmol)가 첨가되었다. 24시간 후에, 이 용액은 포화된 소듐 하이드로젠카보네이트 (sodium hydrogencarbonate) (aq) 용액으로 처치되었으며, 유기상은 옮겨 붓고 (decanted), 건조시켰고 (Na2SO4), 및 건조될 때까지 증발시켜 제목의 화합물 (1.90 g, 거친)을 얻었으며 이는 추가의 정제 없이 다음 단계로 사용되었다.
단계 2: tert -부틸 10-((6-옥소-5,6- 디하이드로이미다조 [1,2-a] 피라진 -7(8H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 ((( tert -Butyl 10-((6-oxo-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))): DCM (50 mL)에 있는 0 °C tert-부틸 10-((((1H-이미다졸-2-일)메틸)아미노)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트(((((tert-butyl 10-((((1H-imidazol-2-yl)methyl)amino)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)))) (1.90 g, 거친) 에 10% w/v 소듐 하이드록사이드(aq) (50 mL) 용액 및 클로로아세틸 클로라이드 (chloroacetyl chloride) (0.63 g, 5.6 mmol), 이어서 트리메틸벤질암모늄 클로라이드 (trimethylbenzylammonium chloride) (0.1 g) 가 첨가되었다. 10시간 후에, 유기상은 분리되었고, 건조되었고 (Na2SO4), 및 건조될 때까지 증발시켰으며 및 제조용 HPLC로 정제시켜 제목의 화합물 (0.11 g, 8%)을 얻었다. LCMS (방법 F): RT　= 2.52분, m/z 389 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.09 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.62 - 4.45 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.95 - 2.60 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.40 - 1.14 (m, 5H).
실시 예시 44: 1-((( R )-7-((2 S ,4 R )-4-하이드록시-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-언((((1-((( R )-7-((2 S ,4 R )-4-Hydroxy-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1 H )-one))))
단계 1: tert -부틸 10-((4- 클로로 -2- 옥소피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )-7- 아자스피로[4.5]데케인 -7-카복실레이트 ((( tert -Butyl 10-((4-chloro-2-oxopyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))): 4-클로로피리돈(4-chloropyridone) (5.00 g, 38.6 mmol), tert-부틸 10-(브로모메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 ((tert-butyl 10-(bromomethyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)) (14.1 g, 42.5 mmol) 및 세슘 카보네이트(cesium carbonate) (25.2 g, 77.2 mmol) 를 사용하여 일반 공정 4에 따라 제조하여 제목의 화합물 (4.00 g, 27%)을 얻었다. LCMS (방법 F): RT = 1.52분, m/z = 281 [M-Boc+H]+. 1H NMR (CDCl3): δ 7.11 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.17 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.75 - 3.40 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.63 (d, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.80 -- 1.25 (d, 1H), 1.43 (s, 9H).
단계 2: tert -부틸 (R)-10-((4- 클로로 -2- 옥소피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )-7- 아자스피로[4.5]데케인 -7-카복실레이트 및 tert -부틸 (S)-10-((4- 클로로 -2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (((tert-Butyl (R)-10-((4-chloro-2-oxopyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate and tert -butyl (S)-10-((4-chloro-2-oxopyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))): tert-부틸 10-((4-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트(((tert-Butyl 10-((4-chloro-2-oxopyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (4.00 g) 가 카이랄팩 IA (Chiralpak IA) (20 mm x 250 mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건(isocratic solvent conditions): 70:15:15 헥산(hexane)/IPA/MeOH로 카이랄 HPLC로 단일 입체이성질체로 해결되었다. 첫 번째 용출된 재료는 tert-부틸 (R)-10-((4-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (((tert-butyl (R)-10-((4-chloro-2-oxopyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (1.54 g) 를 제공하였다. [α]D 25 = +84.2 (MeOH에 c 0.25). 두 번째 용출된 재료는 tert-부틸 (S)-10-((4-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (((tert-butyl (S)-10-((4-chloro-2-oxopyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (1.52 g) 를 제공하였다. [α]D 25 = -86.2 (MeOH에 c 0.25).
단계 3: tert -부틸 (R)-10-((2-옥소-4- 페닐피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )-7- 아자스피로[4.5]데케인 -7-카복실레이트 ((( tert -Butyl (R)-10-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))): 1,4-디옥산 (1.2 mL) 및 물 (0.4 mL) 에서 tert-부틸 (R)-10-((4-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (((tert-butyl (R)-10-((4-chloro-2-oxopyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (100 mg, 0.26 mmol), 페닐보로닉 에시드 (phenylboronic acid) (64 mg, 0.53 mmol), Na2CO3 (84 mg, 0.79 mmol) 및 PdCl2(dppf)·DCM (11.1 mg, 0.013 mmol)를 사용하여 일반 공정 5에 따라 제조하여 제목의 화합물 (106 mg, 95%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.56 min, m/z = 367 [M-butene+H]+.
단계 4: (R)-1-((7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일) 메틸 )-4- 페닐피리딘 -2(1H)-언 ((R)-1-((7-Azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)): DCM (2 mL) 에 있는 tert-부틸 (R)-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트(((tert-butyl (R)-10-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (110 mg, 0.26 mmol) 및 TFA (0.5mL) 를 사용하여 일반 공정 1에 따라 제조하여 제목의 화합물 (80 mg, 95%)을얻었다. LCMS (방법 B): RT =　0.73 분, m/z =　323 [M+H]+.
단계 5: 1-(((R)-7-((2S,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-4-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)))): MeCN (1 mL) 에 있는 (R)-1-((7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((R)-1-((7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)) (30.0 mg, 0.093 mmol), (2S,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-페닐피페리딘 ((((2S,4R)-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-phenylpiperidine))) (29.8 mg, 0.102 mmol), 트리포스겐(triphosgene) (11 mg, 0.037 mmol), 피리딘 (30 μL, 0.37 mmol) 및 DIPEA (52 μL, 0.37 mmol)를 사용하여 일반 공정 2에 따라 제조하여 제목의 화합물 (40 mg, 67%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 2.04분, m/z = 640 [M+H]+.
단계 6: 1 -(((R)-7-(( 2S,4R )-4- 하이드록시 -2- 페닐피페리딘 -1- 카보닐 )-7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-(( 2S,4R )-4-Hydroxy-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)))): MeOH (1 mL)에서 교반되고 있는 1-(((R)-7-((2S,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)))) (40 mg, 0.063 mmol) 용액에 p-톨루엔설포닉 에시드 모노하이드레이트 (p-toluenesulfonic acid monohydrate) (2.4 mg, 0.013 mmol)를 첨가시켰고 및 결과로 얻어진 용액은 실온에서 18시간 동안 교반 시켰다. 이 반응은 포화된 NaHCO3(aq) 로 중지시켰으며 및 상 분리기 (phase separator) 를 사용하여 DCM (x3)으로 추출시켰다. 합친 유기상은 진공에서 농축시켰으며 및 거친 재료는 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산에서 10-100% EtOAc, 그 후 EtOAc 에서 0-20% MeOH )로 정제시켜 제목의 화합물 (16 mg, 48%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.27분, m/z = 526 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.76 - 7.67 (m, 3H), 7.48 (q, J = 6.6 Hz, 3H), 7.24 - 7.16 (m, 4H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.4, 3.1 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11.7, 6.5 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 11.8Hz, 1H), 3.59 (tq, J = 9.4, 4.4 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 12.9Hz, 1H), 3.22 (dt, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.68 (t, J = 12.0Hz, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 3H), 1.76 (s, 1H), 1.71 - 1.12 (m, 11H).
실시 예시 45: 1 -((( R )-7-(( 2 S ,4 R )-4-( 에틸아미노 )-2- 페닐피페리딘 -1- 카보닐 )-7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-언 ((((1-((( R )-7-((2 S ,4 R )-4-(Ethylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1 H )-one))))
단계 1: tert -부틸 에틸((2S,4R)-1-((R)-10- ((2-옥소-4- 페닐피리딘 -1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 (((tert-Butyl ethyl((2S,4R)-1-((R)-10-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))): MeCN (1 mL)에 있는 (R)-1-((7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((R)-1-((7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)) (20.0 mg, 0.062 mmol), tert-부틸 에틸((2S,4R)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 (((tert-butyl ethyl((2S,4R)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))) (20.6 mg, 0.074 mmol), 트리포스겐(triphosgene) (6.4 mg, 0.022 mmol), 피리딘 (20 μL, 0.248 mmol) 및 DIPEA (43 μL, 0.248 mmol) 을 사용하여 일반 공정 2에 따라 제조하여 제목의 화합물 (32 mg, 79%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.76 분, m/z = 653 [M+H]+.
단계 2: 1 -(((R)-7-(( 2S,4R )-4-( 에틸아미노 )-2- 페닐피페리딘 -1- 카보닐 )-7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-4-(Ethylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)))): DCM (2 mL)에 있는 tert-부틸 에틸((2S,4R)-1-((R)-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 (((tert-butyl ethyl((2S,4R)-1-((R)-10-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))) (30.0 mg, 0.046 mmol) 및 TFA (0.5 mL)를 사용하여 일반 공정 1에 따라 제조하여 동결건조 후에 제목의 화합물 (12 mg, 45%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 0.94분, m/z = 553 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.75 - 7.67 (m, 3H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 7.25 - 7.16 (m, 4H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 6.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.71 (t, J = 11.8Hz, 1H), 3.41 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H, 용매 시그날과 중첩), 1.96 - 1.71 (m, 4H), 1.70 - 1.12 (m, 12H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H). [NH 시그날은 관찰되지 않음].
실시 예시 46: 1-((( R )-7-((2 S ,4 R )-4-(디메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-언((((1-((( R )-7-((2 S ,4 R )-4-(Dimethylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1 H )-one))))
MeCN (0.6 mL) 및 MeOH (0.6 mL)에 있는 1-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언((((1-(((R)-7-((2S,4R)-4-amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)))) (30.0 mg, 0.057 mmol) 용액에 포름알데하이드(formaldehyde) (37% 수용액, 85 μL, 1.14 mmol) 를 첨가시키고 이어서 소듐 트리아세톡시하이드로보레이트 (sodium triacetoxyhydroborate (242 mg, 1.14 mmol) 를 매 15분마다 4부분 (portions)으로 첨가시켰다. 이 반응은 추가로 3시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 포화된 NaHCO3(aq) 로 중지시켰으며 및 상 분리기 (phase separator) 를 사용하여 DCM (x3)으로 추출시켰다. 합친 유기상은 진공에서 농축시켰으며 및 거친 재료는 바이오타지 스파 아미노 D (Biotage Sfar Amino D) 컬럼 (사이클로헥산에서 0-100% DCM; 그 후 DCM 에서 0-15% MeOH)을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제시켰고 및 동결-건조시켜 제목의 화합물 (23.7 mg, 74%) 을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 0.94분, m/z = 553 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.52 - 7.45 (m, 3H), 7.21 (h, J = 6.0 Hz, 4H), 7.14 (td, J = 6.3, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 13.3, 4.5 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 2H), 2.31 (tt, J = 11.7, 4.0 Hz, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.89 - 1.71 (m, 4H), 1.69 - 1.42 (m, 5H), 1.41 - 1.13 (m, 6H). [HDO에 의해 모호해진 1H 시그날이 없음].
실시 예시 47: 1 -((1-(( 2 S ,4 R )-4-( 메틸아미노 )-2- 페닐피페리딘 -1- 카보닐 )피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-언
단계 1: 2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-((2S,4R)-1-(4-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)아세트아마이드 (((2,2,2-Trifluoro-N-methyl-N-((2S,4R)-1-(4-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)piperidine-1-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide))): MeCN (1 mL)에 있는 4-페닐-1-(피페리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-언 ((4-phenyl-1-(piperidin-4-ylmethyl)pyridin-2(1H)-one)) (20.0 mg, 0.075 mmol), 2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-((2S,4R)-2-페닐피페리딘-4-일)아세트아마이드 하이드로클로라이드 (((2,2,2-trifluoro-N-methyl-N-((2S,4R)-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide hydrochloride))) (24.0 mg, 0.075 mmol), 트리포스겐(triphosgene) (8.8 mg, 0.030 mmol), 피리딘 (30 μL, 0.373 mmol) 및 DIPEA (65 μL, 0.373 mmol) 를 사용하여 일반 공정 2에 따라 제조하여 제목의 화합물 (17 mg, 39%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.76 분, m/z = 653 [M+H]+.
단계 2: 1 -((1-(( 2S,4R )-4-( 메틸아미노 )-2- 페닐피페리딘 -1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 (((1-((1-((2S,4R)-4-(Methylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)piperidin-4-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one))): MeOH (2 mL) 및 물 (0.2 mL)에 있는 2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-((2S,4R)-1-(4-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)아세트아마이드 (((2,2,2-trifluoro-N-methyl-N-((2S,4R)-1-(4-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)piperidine-1-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide))) (17.0 mg, 0.029 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (potassium carbonate) (20.2 mg, 0.146 mmol)를 사용하여 일반 공정 6에 따라 제조하여 제목의 화합물 (13 mg, 87%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 0.79분, m/z = 485 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.76 - 7.68 (m, 3H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 8.1, 7.1 Hz, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 3.96 (td, J = 11.9, 9.7, 5.9 Hz, 3H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.36 - 3.22 (m, 2H, obscured by HDO signal), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.48　- 2.41 (1H, m, obscured by DMSO signal), 2.25 (s, 3H), 2.03 - 1.86 (m, 3H), 1.57 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 1.26 - 0.94 (m, 3H). [NH 시그날이 관찰되지 않았음].
실시 예시 48: 1-((( R )-7-((2 S ,4 R )-4-(메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-언((((1-((( R )-7-((2 S ,4 R )-4-(Methylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1 H )-one))))
단계 1: 2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-((2S,4R)-1-((R)-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)아세트아마이드(((2,2,2-Trifluoro-N-methyl-N-((2S,4R)-1-((R)-10-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide))): MeCN (1 mL) 에 있는 (R)-1-((7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((R)-1-((7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)) (30.0mg, 0.093mmol), 2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-((2S,4R)-2-페닐피페리딘-4-일)아세트아마이드 하이드로클로라이드 (((2,2,2-trifluoro-N-methyl-N-((2S,4R)-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide hydrochloride))) (30.0mg, 0.093mmol), 트리포스켄(triphosgene) (11mg, 0.037 mmol), 피리딘 (38 μL, 0.465mmol) 및 DIPEA (81 μL, 0.465mmol)를 사용하여 일반 공정 2에 따라 제조하여 제목의 화합물 (26mg, 44%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.58 min, m/z = 634 [M+H]+.
단계 2: 1 -(((R)-7-(( 2S,4R )-4-( 메틸아미노 )-2- 페닐피페리딘 -1- 카보닐 )-7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-(( 2S,4R )-4-(Methylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)))): MeOH (2 mL) 및 물 (0.2 mL)에 있는 2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-((2S,4R)-1-((R)-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)아세트아마이드 (((2,2,2-trifluoro-N-methyl-N-((2S,4R)-1-((R)-10-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide))) (26.0 mg, 0.041 mmol) 및 포타슘 카보네이트(potassium carbonate) (28.3mg, 0.205mmol) 를 사용하여 일반 공정 6 에 따라 제조하여 제목의 화합물 (21mg, 93%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 0.93 분, m/z = 539 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6): δ 7.75 - 7.69 (m, 3H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.25 - 7.16 (m, 4H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 10.7, 6.4 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.25 (dt, J = 12.1, 3.8 Hz, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.57　- 2.45 (m, 2H, obscured by DMSO 시그날에 의해 모호해짐), 2.25 (s, 3H), 1.97 - 1.72 (m, 4H), 1.70 - 1.42 (m, 4H), 1.40 - 1.11 (m, 7H).
실시 예시 49: 3-((10-아미노-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-언(((3-((10-Amino-7-(( R )-4,4,4-trifluoro-2-methylbutanoyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3 H )-one)))
단계 1: tert -부틸 1-((4- 니트로페닐 ) 설포닐l )-1,10- 디아자디스피로[2.0.4 4 .4 3 ]도데케인 -10-카복실레이트 ((( tert -Butyl 1-((4-nitrophenyl)sulfonyl)-1,10-diazadispiro[2.0.4 4 .4 3 ]dodecane-10-carboxylate))): 건조 탈가스된 아세토니트릴 (degassed acetonitrile)에 있는 tert-부틸 10-메틸렌-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (tert-butyl 10-methylene-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate) (4.00g, 15.9mmol)에 노질 아자이드 (nosyl azide) (5.45 g, 23.9mmol) 및 구리(I) 헥사플루오로포스페이트 ((copper(I) hexafluorophosphate)) (0.33 g, 1.6mmol) 를 알곤 (argon) 대기 하에서 첨가시켰다. 이 반응 혼합물은 80 °C 로 48시간 동안 가열시켰다. 용매는 진공에서 제거시켰고 및 잔류물은 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 제목의 화합물 (2.50 g, 35%)을 얻었다. LCMS (방법 F): RT = 1.62분, m/z = 352 [M-Boc+H]+.
단계 2: tert -부틸 10-((4- 니트로페닐 ) 설폰아미도 )-10-((6-옥소-4- 페닐피리미딘 -1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 ((( tert -Butyl 10-((4-nitrophenyl)sulfonamido)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))): 건조 DMF (10 mL) 에 있는 tert-부틸 1-((4-니트로페닐)설포닐)-1,10-디아자디스피로[2.0.44.43]도데케인-10-카복실레이(((tert-butyl 1-((4-nitrophenyl)sulfonyl)-1,10-diazadispiro[2.0.44.43]dodecane-10-carboxylate))) (0.60 g, 1.3mmol)에 6-페닐피리미돈(6-phenylpyrimidone) (0.23 g, 1.3 mmol)이 첨가 되었으며 및 이 반응 혼합물은 85 °C에서 40시간 동안 가열시켰다. 용매는 진공에서 제거시켰고 및 잔류물은 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 제목의 화합물 (0.29 g, 35%) 을 얻었다. LCMS (방법 F): RT = 4.08 분, m/z = 624 [M+H]+.
단계 3: 4-니트로-N-(10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)벤젠설폰아마이드(((4-Nitro-N-(10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)benzenesulfonamide))): tert -부틸 10-((4-니트로페닐)설폰아미도)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (((tert -butyl 10-((4-nitrophenyl)sulfonamido)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (34.7 mg, 0.056 mmol), DCM (1mL) 및 TFA (0.5mL)를 사용하여 일반 공정 1에 따라 제조되었으며, 실온에서 1시간 동안 교반시켜 제목의 화합물 (26.1 mg, 88%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 0.84 분 m/z = 524 [M+H]+.
단계 4: 4-니트로-N-(10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)벤젠설폰아마이드 (((4-Nitro-N-(10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-((R)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutanoyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)benzenesulfonamide))): DCM (1 mL) 에 있는 4-니트로-N-(10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일) 벤젠설폰아마이드 (((4-nitro-N-(10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)benzenesulfonamide))) (26.1 mg, 0.050 mmol), (R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노익 에시드 ((R)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutanoic acid)) (7.8 mg, 0.050 mmol), HATU (19.0 mg, 0.050 mmol) 및 DIPEA (28 μL, 0.199 mmol) 를 사용하여 일반 공정 3 에 따라 제조하여 제목의 화합물 (12.0 mg, 36%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.43분, m/z = 662 [M+H]+.
단계 5: 3-((10-아미노-7-((R)-4,4,4- 트리플루오로 -2- 메틸부타노일 )-7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 (((3-((10-Amino-7-((R)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutanoyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))): 건조 MeCN (0.6mL) 에서 교반된 4-니트로-N-(10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일) 벤젠설폰아마이드 (4-nitro-N-(10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-((R)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutanoyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)benzenesulfonamide)) (12.0 mg, 0.018 mmol) 용액에 포타슘 카보네이트 (potassium carbonate) (25.1 mg, 0.182 mmol) 및 티오페놀(thiophenol) (10 μL, 0.121 mmol)이 첨가 되었다. 이 반응 혼합물은 EtOAc 로 희석시키기 전에 50 °C 에서 2시간 동안 교반시켰고 및 포화된 NaHCO3 (aq) 용액 (x2) 으로 세척시켰다. 수용액 상은 EtOAc (x2)를 사용하여 추출시켰으며 및 합친 유기상은 건조시켰으며(상 분리기) 및 진공에서 농축시켰다. 이 재료는 KP-NH 컬럼(사이클로헥산에서 0-100% EtOAc)을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제시켰고 및 동결-건조시켜 제목의 화합물 (3.5 mg, 41%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 0.85분, m/z = 477 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.64-8.59 (m, 1H), 8.12-8.04 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 3.78-3.38 (m, 5.5H), 3.19-3.06 (m, 1.5H), 2.79-2.67 (m, 1H), 2.32-2.20 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.73-1.52 (m, 6H), 1.44-1.29 (m, 2H), 1.20-1.01 (m, 5H).
실시 예시 50: 1 -((( R )-7-(( 2 S ,4 R )-4-((1,1- 디옥시도티에탄 -3-일)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-언 ((((1-((( R )-7-((2 S ,4 R )-4-((1,1-Dioxidothietan-3-yl)amino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1 H )-one))))
단계 1: (R)-10-((2-옥소-4- 페닐피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )-7- 아자스피로[4.5]데케인 -7-카보닐 클로라이드 (((R)-10-((2-Oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl chloride))): 0 °C 로 냉각된 DCM (6 mL)에 있는 트리포스겐( triphosgene) (110 mg, 0.372 mmol) 용액에 피리딘 (251 μL, 3.10 mmol) 이 첨가 되었으며 및 결과로 얻어진 혼합물은 0 °C 에서 10분 동안 교반되었다. DCM (6 mL)에 있는 (R)-1-((7-자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((R)-1-((7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)) (200 mg, 0.620 mmol) 용액이 트리포스겐 용액에 한 방울씩 첨가되었다. 결과로 얻어진 혼합물은 실온으로 따듯하게 하였고 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응은 1M HCl (aq)용액으로 중지시켰으며 및 상 분리기를 사용하여 DCM (x3)로 추출시켰다. 합친 상은 진공에서 농축시켜 제목의 화합물 (230 mg, 96%)을 얻었으며 이는 추가의 정제 없이 다음 단계로 사용되었다. [주목: 중간체의 화학적 불안정성 때문에 LCMS 데이터는 생성되지 않았다]
단계 2: 1 -(((R)-7-(( 2S,4R )-4-((1,1- 디옥시도디에탄 -3-일)아미노)-2- 페닐피페리딘 -1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-4-((1,1-Dioxidothietan-3-yl)amino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)))): MeCN (1 mL)에 있는 (R)-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐 클로라이드 ((((R)-10-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl chloride))) (34 mg, 0.091 mmol) 및 3-(((2S,4R)-2-페닐피페리딘-4-일)아미노)티에탄 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드 ((((3-(((2S,4R)-2-phenylpiperidin-4-yl)amino)thietane 1,1-dioxide hydrochloride)))) (32.4 mg, 0.102 mmol) 용액에 DIPEA (81 μL, 0.465 mmol)가 첨가되었다. 이 결과로 얻어진 혼합물은 실온에서 18시간 동안 교반되었다. 이 반응은 포화된 NaHCO3 (aq))용액으로 중지시켰으며 및 상 분리기를 사용하여 DCM (x3)로 추출시켰다. 합친 상은 진공에서 농축시켰으며 및 거친 재료는 바이오타지 스파 아미노 D (Biotage Sfar Amino D) 컬럼 (사이클로헥산에서 10-100% DCM; 그 후 DCM 에서 0-20% MeOH)을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제시켰고 및 동결-건조시켜 제목의 화합물 (16 mg, 26%) 을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.03분, m/z = 629 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.76 - 7.69 (m, 3H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 7.24 - 7.16 (m, 4H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 3H), 3.76 - 3.60 (m, 2H), 3.41 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.23 (dt, J = 12.2, 3.7 Hz, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.68 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.59 - 2.39 (m, 2H, DMSO 에 의해 시그날이 모호해졌다), 1.86 (dt, J = 21.3, 10.9 Hz, 3H), 1.76 (s, 1H), 1.70 - 1.11 (m, 12H).
실시 예시 51: 1 -((( R )-7-(( 2 S ,4 S )-4-((1,1- 디옥시도티에탄 -3-일)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-((((1-((( R )-7-((2 S ,4 S )-4-((1,1-Dioxidothietan-3-yl)amino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1 H )-one))))
MeCN (1mL) 에 있는 (R)-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐 클로라이드 (((R)-10-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl chloride))) (34 mg, 0.091 mmol), 3-(((2S,4S)-2-페닐피페리딘-4-일)아미노)티에탄 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드 ((((3-(((2S,4S)-2-phenylpiperidin-4-yl)amino)thietane 1,1-dioxide hydrochloride)))) (32.4mg, 0.102mmol) 및 DIPEA (81μL, 0.465mmol) 를 사용하여 실시 예시 50과 유사하게 제조하여 제목의 화합물 (20mg, 32%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.07분, m/z = 629 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.77 - 7.68 (m, 3H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 2H), 7.28 (dt, J = 8.4, 1.2 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.1, 2.2 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 2H), 4.11 (dd, J = 12.6, 3.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.74 - 3.56 (m, 3H), 3.47 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 1H, obscured by DMSO satellite signal), 2.44 (s, 2H), 1.87 (dq, J = 11.6, 7.1 Hz, 2H), 1.75 - 1.11 (m, 13H).
실시 예시 52: 1 -((( R )-7-(( 2 S ,4 R )-4- 하이드록시 -4- 메틸 -2- 페닐피페리딘 -1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-언 ((((1-((( R )-7-((2 S ,4 R )-4-Hydroxy-4-methyl-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1 H )-one))))
(R)-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐 클로라이드 ((((R)-10-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl chloride))) (15 mg, 0.039 mmol), (2S,4R)-4-메틸-2-페닐피페리딘-4-ol ((2S,4R)-4-methyl-2-phenylpiperidin-4-ol)) (10.7 mg, 0.047 mmol) 및 DIPEA (27 μL, 0.156 mmol) 을 사용하여 일반 공정 7에 따라 제조하여 동결건조 후에 제목의 화합물 (8 mg, 37%) 을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.30 분, m/z = 540 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.75 - 7.69 (m, 3H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 4H), 7.13 (ddd, J = 8.5, 5.6, 2.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.1, 2.2 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.09 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.34 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.24 (ddd, J = 12.6, 6.7, 3.8 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J = 12.3, 8.7, 3.4 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 1.82 (ddd, J = 16.3, 11.8, 8.1 Hz, 3H), 1.70 - 1.42 (m, 7H), 1.40 - 1.14 (m, 8H).
실시 예시 53: 4 -(2- 메톡시페닐 )-1-((( R )-7-(( 2 S ,4 R )-4-( 메틸아미노 )-2- 페닐피페리딘 -1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1 H )-언 ((((4-(2-Methoxyphenyl)-1-((( R )-7-((2 S ,4 R )-4-(methylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyridin-2(1 H )-one))))
단계 1: N-((2S,4R)-1-((R)-10-((4-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아마이드 (((N-((2S,4R)-1-((R)-10-((4-Chloro-2-oxopyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)-2,2,2-trifluoro-N-methylacetamide: tert-부틸 (R)-10-((4-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (((tert-butyl (R)-10-((4-chloro-2-oxopyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (300 mg, 0.788 mmol)를 함유하는 반응 용기에 1,4-디옥산 (5mL)에 있는 4M HCl을 첨가시켰다. 이 반응은 실온에서 1시간 동안 교반시켰고 그 후 진공에서 농축시켰고 및 진공 오븐에서 50 °C 에 18시간 동안 건조시켰다. 동시에, 0 °C 에서 MeCN (8 mL) 에 있는 트리포스겐 (triphosgene) (93.4 mg, 0.315 mmol) 을 함유하는 별도의 용기에 피리딘(319 μL, 3.94 mmol)이 첨가 되었으며 및 이 결과의 혼합물은 10분 동안 교반되었으며 2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-((2S,4R)-2-페닐피페리딘-4-일)아세트아마이드 하이드로클로라이드 (((2,2,2-trifluoro-N-methyl-N-((2S,4R)-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide hydrochloride))) (305 mg, 0.945 mmol) 및 DIPEA (179 μL, 1.02 mmol) 가 이 트리포스겐 혼합물에 한 방울씩 첨가되었다. 이 결과의 반응은 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이 반응은 그 후 진공-건조된 잔류물을 함유하는 용기로 옮겨졌으며 및 DIPEA (509 μL, 2.91 mmol) 가 첨가되었다. 실온에서 40시간 교반시킨 후, 이 반응은 0.5 M HCl(aq)로 중지시켰으며 및 상 분리기를 사용하여 DCM (x3) 로 추출시켰다. 합친 유기상은 진공에서 농축시켰으며 및 거친 재료는 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산에 10-100% EtOAc)로 정제시켜 제목의 화합물 (376mg, 80%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.49 분, m/z = 593, 595 [M+H]+.
단계 2: 2,2,2-트리플루오로-N-((2S,4R)-1-((R)-10-((4-(2-메톡시페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아마이드 (((2-Trifluoro-N-((2S,4R)-1-((R)-10-((4-(2-methoxyphenyl)-2-oxopyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)-N-methylacetamide))): 1,4-디옥산 (0.6 mL) 및 물 (0.2 mL)에서 N-((2S,4R)-1-((R)-10-((4-클로로 -2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아마이드 (((N-((2S,4R)-1-((R)-10-((4-chloro-2-oxopyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)-2,2,2-trifluoro-N-methylacetamide))) (50mg, 0.084mmol), (2-메톡시페닐)보로닉 에시드 ((2-methoxyphenyl)boronic acid)) (25.6mg, 0.169 mmol), Na2CO3 (26.8mg, 0.253 mmol) 및 PdCl2(dppf)·DCM (3.57mg, 0.004mmol) 을 사용하여 일반 공정 5에 따라 제조하여 제목의 화합물 (41 mg, 73%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.56분, m/z = 665 [M+H]+.
단계 3: 4 -(2- 메톡시페닐 )-1-(((R)-7-(( 2S,4R )-4-( 메틸아미노 )-2- 페닐피페리딘 -1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-언 ((((4-(2-Methoxyphenyl)-1-(((R)-7-((2S,4R)-4-(methylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyridin-2(1H)-one: MeOH (2 mL) 및 물 (0.2 mL)에 있는 2,2,2-트리플루오로-N-((2S,4R)-1-((R)-10-((4-(메톡시페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아마이드(((2,2,2-trifluoro-N-((2S,4R)-1-((R)-10-((4-(2-methoxyphenyl)-2-oxopyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)-N-methylacetamide))) (41.0 mg, 0.062 mmol) 및 포타슘 카보네이트(potassium carbonate) (42.6 mg, 0.308 mmol) 사용하여 일반 공정 6에 따라 제조하여 제목의 화합물 (26 mg, 73%)을 무색 고체로 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 0.94분, m/z = 569 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.61 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.3, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 4H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 7.03 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.25 (dt, J = 12.1, 3.8 Hz, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.43 (tt, J = 10.6, 4.0 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.96 - 1.72 (m, 4H), 1.71 - 1.42 (m, 5H), 1.40 - 1.11 (m, 7H).
실시 예시 54: 1 -((( R )-7-(( 2 S ,4 R )-4-( 메틸아미노 )-2- 페닐피페리딘
-1- 카보닐 )-7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일) 메틸 )-4-( o -톨일)피리딘-2(1 H )-언 ((((1-((( R )-7-((2 S ,4 R )-4-(Methylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-( o -tolyl)pyridin-2(1 H )-one))))
단계 1: 2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-((2S,4R)-1-((R)-10-((2-옥소-4-(o-톨일)피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)아세트아마이드 (((2,2,2-Trifluoro-N-methyl-N-((2S,4R)-1-((R)-10-((2-oxo-4-(o-tolyl)pyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide))): 1,4-디옥산 (0.6 mL) 및 물 (0.2 mL)에 있는 N-((2S,4R)-1-((R)-10-((4-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아마이드 (((N-((2S,4R)-1-((R)-10-((4-chloro-2-oxopyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)-2,2,2-trifluoro-N-methylacetamide))) (50 mg, 0.084 mmol), o-톨일보로닉 에시드(o-tolylboronic acid) (22.9 mg, 0.169 mmol), Na2CO3 (26.8 mg, 0.253 mmol) 및 PdCl2(dppf)·DCM (3.57 mg, 0.004 mmol) 를 사용하여 일반 공정 5에 따라 제조하여 제목의 화합물 (40 mg, 73%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.62 분, m/z = 649 [M+H]+.
단계 2: 1 -(((R)-7-(( 2S,4R )-4-( 메틸아미노 )-2- 페닐피페리딘 -1- 카보닐 )-7- 아 자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(o-톨일)피리딘-2(1H)-언 (((1-(((R)-7-((2S,4R)-4-(Methylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-(o-tolyl)pyridin-2(1H)-one))): MeOH (2 mL) 및 물 (0.2 mL) 에 있는 2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-((2S,4R)-1-((R)-10-((2-옥소-4-(o-tolyl)피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)아세트아마이드(((2,2,2-trifluoro-N-methyl-N-((2S,4R)-1-((R)-10-((2-oxo-4-(o-tolyl)pyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide))) (40.0mg, 0.062mmol) 및 포타슘 카보네이트 (potassium carbonate) (42.6mg, 0.308mmol)) 를 사용하여 일반 공정 6 에 따라 제조하여 제목의 화합물 (22mg, 63%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 0.96분, m/z = 553 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6): δ 7.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.17 (m, 8H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 6.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.0, 6.4 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.56 - 2.38 (m, 2H, obscured by DMSO signal), 2.27 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.97 - 1.82 (m, 3H), 1.76 (s, 1H), 1.70 - 1.43 (m, 4H), 1.41 - 1.11 (m, 7H).
실시 예시 55: 4-(2-플루오로페닐)-1-((( R )-7-((2 S ,4 R )-4-(메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1 H )-언((((4-(2-Fluorophenyl)-1-((( R )-7-((2 S ,4 R )-4-(methylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyridin-2(1 H )-one))))
단계 1: 2,2,2-트리플루오로-N-((2S,4R)-1-((R)-10-((4-(2-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아마이드 (((2,2,2-Trifluoro-N-((2S,4R)-1-((R)-10-((4-(2-fluorophenyl)-2-oxopyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)-N-methylacetamide))): 1,4-디옥산 (0.6 mL) 및 물 (0.2 mL) 에서 N-((2S,4R)-1-((R)-10-((4-chloro-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아마이드 (((N-((2S,4R)-1-((R)-10-((4-chloro-2-oxopyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)-2,2,2-trifluoro-N-methylacetamide))) (50 mg, 0.084 mmol), (2-플루오로페닐)보로닉 에시드 ((2-fluorophenyl)boronic acid)) (23.6 mg, 0.169 mmol), Na2CO3 (26.8 mg, 0.253 mmol) 및 PdCl2(dppf)·DCM (3.57 mg, 0.004 mmol)를 사용하여 일반 공정 5 에 따라 제조하여 제목의 화합물 (50mg, 91%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.56 분, m/z = 653 [M+H]+.
단계 2: 4 -(2- 플루오로페닐 )-1-(((R)-7-(( 2S,4R )-4-( 메틸아미노 )-2- 페닐피페 리딘 -1- 카보닐 )-7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일) 메틸 )피리딘-2(1H)-언 ((((4-(2-Fluorophenyl)-1-(((R)-7-((2S,4R)-4-(methylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)pyridin-2(1H)-one)))): MeOH (2 mL) 및 물 (0.2 mL)에서 2,2,2-트리플루오로-N-((2S,4R)-1-((R)-10-((4-(2-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아마이드 (((2,2,2-trifluoro-N-((2S,4R)-1-((R)-10-((4-(2-fluorophenyl)-2-oxopyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)-N-methylacetamide))) (50.0g, 0.077mmol) 및 포타슘 카보네이트 (potassium carbonate) (52.9mg, 0.383mmol) 를 사용하여 일반 공정 6에 따라 제조하여 제목의 화합물 (18.7mg, 43%) 을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 0.95분, m/z = 557 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6): δ 7.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (dddd, J = 8.5, 7.2, 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 4H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.54 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.42 (dt, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.1, 6.5 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.25 (dt, J = 12.1, 3.8 Hz, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 2H), 2.56　- 2.39 (m, 2H, obscured by DMSO signal), 2.24 (s, 3H), 1.96 - 1.71 (m, 4H), 1.70 - 1.42 (m, 4H), 1.40 - 1.12 (m, 7H).
실시 예시 56: 3-((( R )-7-((2 S ,4 R )-4-(메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-언((((3-((( R )-7-((2 S ,4 R )-4-(Methylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3 H )-one))))
단계 1: tert -부틸 10-((6-옥소-4- 페닐피리미딘 -1(6H)-일) 메틸 )-7- 아자스피로[4.5]데케인 -7-카복실레이트 ((( tert -Butyl 10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))): 6-페닐피리미돈(6-phenylpyrimidone) (6.00 g, 35 mmol), tert-부틸 10-(브로모메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 ((tert-butyl 10-(bromomethyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate)) (12.8 g, 38 mmol) 및 세슘 카보네이트 (cesium carbonate) (22.7 g, 70 mmol) 를 사용하여 일반 공정 4에 따라 제조하여 제목의 화합물 (7.30 g, 50%)을 얻었다. LCMS (방법 F): RT = 1.49분, m/z = 368 [M-butene+H]+.
단계 2: tert -부틸 (R)-10-((6-옥소-4- 페닐피리미딘 -1(6H)-일) 메틸 )-7- 아자스피로[4.5]데케인 -7-카복실레이트 및 tert -부틸 (S)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (((tert-Butyl (R)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate and tert -butyl (S)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))): tert-부틸 10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 ((( tert-Butyl 10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (7.30 g)가 카이랄팩 IB (Chiralpak IB) (30 mm x 250 mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 80:20 헥산/IPA로 카이랄 HPLC에 의해 단일 입체이성질체로 해결되었다. 첫 번째 용출된 재료는 tart-부틸 (R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (((tert-butyl (R)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (3.30 g)를 제공하였다. [α]D 25 = +69.3 (MeOH 에 c 0.25 ). 두 번째 용출된 재료는 tert-부틸 (S)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트((( tert-butyl (S)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (3.12 g)를 제공하였다. [α]D 25 = -72.4 (MeOH 에 c 0.25). (3.12 g). [α]D 25 = -72.4 (c 0.25 in MeOH).
단계 3: (R)-3-((7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일) 메틸 )-6- 페닐피리미딘 -4(3H)-언 ((R)-3-((7- Azaspiro[4.5]decan -10- yl )methyl)-6- phenylpyrimidin -4(3H)-one)): tert-부틸 (R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (((tert -butyl (R)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (1000 mg, 2.36 mmol), DCM (20 mL) 및 TFA (10mL)를 사용하여 일반 공정 1에 따라 제조하였으며, 실온에서 1시간 동안 교반시켜 제목의 화합물 (764 mg, 정량적) 을 얻었다.
LCMS (방법 B): RT = 0.716분, m/z = 324 [M+H]+.
단계 4: 2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-((2S,4R)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)아세트아마이드 (((2,2,2-Trifluoro-N-methyl-N-((2S,4R)-1-((R)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide))): 건조 MeCN (1 mL)에서 (R)-3-((7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언(((R)-3-((7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))) (50 mg, 0.155 mmol), 2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-((2S,4R)-2-페닐피페리딘-4-일)아세트아마이드 하이드로클로라이드(((2,2,2-trifluoro-N-methyl-N-((2S,4R)-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide hydrochloride))) (50.0mg, 0.155mmol), 트리포스겐(triphosgene) (18.4 mg, 0.062mmol), 피리딘 (63 μL, 0.773mmol) 및 DIP (108μL, 0.773mmol)를 사용하여 일반 공정 2에 따라 제조하여 제목의 화합물 (53.5 mg, 54%) 을 얻었다. LCMS (방법 A): RT = 1.75분, m/z = 636 [M+H]+.
단계 5: 3 -(((R)-7-(( 2S,4R )-4-( 메틸아미노 )-2- 페닐피페리딘 -1- 카보닐 )-7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-(Methylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one)))): MeOH (3 mL) 및 물 (0.3 mL)의 용액에서 2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-((2S,4R)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)아세트아마이드(((2,2,2-trifluoro-N-methyl-N-((2S,4R)-1-((R)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide))) (53.5 mg, 0.084 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (potassium carbonate) (58.2 mg, 0.421 mmol) 를 사용하여 일반 공정 6에 따라 제조하였다. 거친 잔류물은 KP-NH 카트리지(cartridge) (사이클로헥산에서 0-100% EtOAc; 그 후 EtOAc 에서 0-20% MeOH)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제시켰으며 및 냉동-건조시켜 제목의 화합물 (27.4 mg, 59%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 0.905분, m/z = 540 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.55 (s, 1H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.25-7.10 (m, 5H), 6.97 (s, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 2.89-2.76 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.96-1.43 (m, 9H), 1.39-1.13 (m, 8H).
실시 예시 57: 3-((7-((2 S ,4 R )-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-10-fluoro-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-언(((3-((7-((2 S ,4 R )-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-10-fluoro-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3 H )-one)))
단계 1: tert -부틸 10- 플루오로 -10-(( 토실옥시 ) 메틸 )-7- 아자스피로[4.5]데케인 -7-카복실레이트 ((( tert -Butyl 10-fluoro-10-((tosyloxy)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))): 0 °C 벤젠(benzene) (300 mL) 에 있는 tert-부틸 1-옥사-10-아자디스피로[2.0.44.43]도데케인-10-카복실레이트 (tert-butyl 1-oxa-10-azadispiro[2.0.44.43]dodecane-10-carboxylate) (9.00g, 33.7 mmol) [WO2020115501 (p99, Epoxide 2) 에 따라 제조] 에 보론 플루오라이드 디에틸 에테레이트) (boron fluoride diethyl etherate) (4.78g, 33.7mmol) 를 첨가시켰으며 및 2시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 트리에틸아민 (triethylamine) (17.0 g, 168 mmol) 및 p-톨루엔 설포닐 클로라이드(p-toluenesulfonyl chloride)(7.70 g, 40.4 mmol)를 첨가시켰다. 24시간 후에, 이 반응 혼합물을 여과시켰으며 및 증발시켜 건조하였다. 남은 잔류물은 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 제목의 화합물 (5.00 g, 34%)을 얻었다. LCMS (방법 F): RT = 1.59분, m/z = 386 [M-butene+H]+.
단계 2: tert-부틸 10- 플루오로 -10-((6-옥소-4- 페닐피리미딘 -1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 ((( tert-Butyl 10-fluoro-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))): DMF (25mL)에 있는 6-페닐피리미딘-4(3H)-언((6-phenylpyrimidin-4(3H)-one)) (0.50 g, 2.9 mmol) 에 tert-부틸 10-플루오로-10-((토실옥시)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (((tert-butyl 10-fluoro-10-((tosyloxy)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (1.41 g, 3.2 mmol) 및 세슘 카보네이트(cesium carbonate) (1.89 g, 5.8 mmol) 를 첨가시켰으며 및 결과의 혼합물은 120 °C에서 48시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물은 여과시켰으며 및 증발시켜 건조하였다. 거친 재료는 제조용 HPLC 로 정제시켜 제목의 화합물 (0.044g, 3.4%)을 얻었다. LCMS (방법 F): RT = 1.45분, m/z = 386 [M-butene+H]+.
단계 3: 3 -((10- 플루오로 -7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일) 메틸 )-6- 페닐피리미딘 -4(3H)-언 (((3-((10-Fluoro-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))): tert-부틸 10-fluoro-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (((tert-butyl 10-fluoro-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (44mg, 0.100mmol) 및 1,4-디옥산 (2 mL)에 있는 4 M HCl을 사용하여 일반 공정1 에 따라 제조하여 제목의 화합물 (37mg, 98%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 0.77분, m/z = 322 [M-butene+H]+.
단계 4: tert -부틸 ((2S,4R)-1-(10-플루오로-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 ((( tert -Butyl ((2S,4R)-1-(10-fluoro-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))): MeCN (1mL) 에 있는 3-((10-플루오로-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 (((3-((10-fluoro-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))) (14mg, 0.037mmol), tert-부틸 ((2S,4R)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트(((tert-butyl ((2S,4R)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))) (11.3mg, 0.041mmol), 트리포스겐(triphosgene) (3.85mg, 0.013mmol), 피리딘 (15.0 μL, 0.185 mmol) 및 DIPEA (32.4μL, 0.185mmol) 를 사용하여 일반 공정 2에 따라 제조하여 제목의 화합물 (10 mg, 42%)을얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.62분, m/z = 644 [M+H]+.
단계 5: 3-((7-(( 2S,4R )-4-아미노-2- 페닐피페리딘 -1- 카보닐 )-10- 플루오로 -7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 (((3-((7-((2S,4R)-4-Amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-10-fluoro-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))): tert-부틸 ((2S,4R)-1-(10-플루오로 -10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트(((tert-butyl ((2S,4R)-1-(10-fluoro-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)carbamate))) (10 mg, 0.016 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 mL)에 있는 4M HCl을 사용하여 일반 공정1 에 따라 제조하여 제목의 화합물 (2.5 mg, 26%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 0.99분, m/z = 544 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 2H), 7.51 (qd, J = 4.3, 1.6 Hz, 3H), 7.26 - 7.17 (m, 4H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.04 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 35.9, 14.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 14.4, 10.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 3.11 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 2H (DMSO 위성에 의해 모호해졌다)), 1.96 - 1.32 (m, 13H), 1.26 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 1.09 - 1.00 (m, 1H). [NH 시그날이 관찰되지 않았음].
실시 예시 58: 1-((( S )-10-메톡시-7-((2 S ,4 R )-4-(메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-언((((1-((( S )-10-Methoxy-7-((2 S ,4 R )-4-(methylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1 H )-one))))
단계 1: tert -부틸 (S)-10-((4- 클로로 -2- 옥소피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )-10- 메톡시 -7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 ((( tert -Butyl (S)-10-((4- chloro -2-oxopyridin-1(2H)-yl)methyl)-10-methoxy-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))): 0 °C로 냉각시킨 DMF (10 mL) 에 있는 교반되고 있는 tert-부틸 (S)-10-((4-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (((tert-butyl (S)-10-((4-chloro-2-oxopyridin-1(2H)-yl)methyl)-10-hydroxy-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (500mg, 1.26 mmol) [WO2020115501 (p263, 실시 예시 287, 단계 1)에 따라 제조] 용액에 소듐 하이드라이드(sodium hydride) (미네랄 오일 60% 분산, 60.5 mg, 1.51 mmol)를 일부분씩 첨가시켰으며 및 결과의 혼합물은 0 °C에서 1시간 동안 교반시켰다. 아이도 메탄 (Iodomethane) (118μL, 1.89 mmol) 이 첨가 되었으며 및 결과로 얻어진 혼합물은 실온으로 따듯하게 하면서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 EtOAc 로 희석시켰으며 및 1:1물/브라인 혼합으로 (x3) 세척시켰고, 그 후 브라인(brine)으로 세척시켰고, 건조시켰으며 (MgSO4), 여과시켰고, 및 진공에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-60% EtOAc)로 정제시켜 제목의 화합물 (365 mg, 70%)을 얻었다. LCMS (방법 A): RT = 1.76분, m/z = 355, 357 [M-butene+H]+.
단계 2: tert -부틸 (S)-10- 메톡시 -10-((2-옥소-4- 페닐피리딘 -1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 ((( tert -Butyl (S)-10-methoxy-10-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))): 1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL)에 있는 tert-부틸 (S)-10-((4-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-메톡시-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (((tert-butyl (S)-10-((4-chloro-2-oxopyridin-1(2H)-yl)methyl)-10-methoxy-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (200 mg, 0.487 mmol), 페닐보로닉 에시드(phenylboronic acid) (119 mg, 0.973 mmol), Na2CO3 (155 mg, 1.46 mmol) 및 PdCl2(dppf)·DCM (20.6 mg, 0.024 mmol)를 사용하여 일반 공정 5에 따라 제조하여 제목의 화합물 (220 mg, quantitative)을얻었다. LCMS (방법 A): RT = 1.87 분, m/z = 453 [M+H]+.
단계 3: (S)-1-((10- 메톡시 -7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일) 메틸 )-4- 페닐피리딘 -2(1H)-언: (((S)-1-((10- Methoxy -7- azaspiro[4.5]decan -10- yl )methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one))): DCM (3 mL) 에 있는 tert-부틸 (S)-10-메톡시-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트(((tert-butyl (S)-10-methoxy-10-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (220 mg, 0.486 mmol) 및 TFA (1 mL) 를 사용하여 일반 공정1 에 따라 제조하여 제목의 화합물 (170 mg, 99%)을 얻었다. LCMS (방법 A): RT = 0.72분, m/z = 353 [M+H]+.
단계 4: 2,2,2-트리플루오로-N-((2S,4R)-1-((S)-10-메톡시-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아마이드 (((2,2,2-Trifluoro-N-((2S,4R)-1-((S)-10-methoxy-10-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)-N-methylacetamide))): MeCN (2 mL) 에 있는 (S)-1-((10-메톡시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 (((S)-1-((10-methoxy-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one))) (30 mg, 0.085 mmol), 2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-((2S,4R)-2-페닐피페리딘-4-일)아세트아마이드 하이드로클로라이드 (((2,2,2-trifluoro-N-methyl-N-((2S,4R)-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide hydrochloride))) (30.2 mg, 0.094 mmol), 트리포스겐 (triphosgene) (8.8 mg, 0.030 mmol), 피리딘 (34 μL, 0.426 mmol) 및 DIPEA (74μL, 0.426mmol) 를 사용하여 일반 공정 2에 따라 제조하여 제목의 화합물 (41 mg, 72%)을얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.63분, m/z = 665 [M+H]+.
단계 5: 1 -(((S)-10- 메톡시 -7-(( 2S,4R )-4-( 메틸아미노 )-2- 페닐피페리딘 -1- 카보닐 )-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((S)-10-Methoxy-7-((2S,4R)-4-(methylamino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)))): MeOH (2 mL) 및 물 (0.2 mL)에 있는 2,2,2-트리플루오로-N-((2S,4R)-1-((S)-10-메톡시-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아마이드 (((2,2,2-trifluoro-N-((2S,4R)-1-((S)-10-methoxy-10-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)-N-methylacetamide))) (41 mg, 0.062 mmol) 및 K2CO3 (42.6mg, 0.308mmol) 를 사용하여 일반 공정 6에 따라 제조하여 제목의 화합물 (21 mg, 60%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.02분, m/z = 569 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.77 - 7.72 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.26 - 7.17 (m, 4H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.76 - 3.47 (m, 2H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.69 - 2.64 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.92 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.74 - 1.26 (m, 10H), 1.25 - 1.14 (m, 2H), 0.90 (s, 1H).
하기의 표는 이전 실시 예시에서 개요된 그런 공정과 유사한 화학 공정을 사용하여 제조된 추가의 실시 예시들을 함유한다. 실시 예시들 59, 60 및 61은, 중간체 6 대신 중간체 1을 사용하고 및 그러므로, 모든 경우 최종 탈 보호 단계에서 일반 공정6 대신 일반 공정 1을 사용하는 것을 제외하고 각각 실시 예시 53, 54 및 55와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 62 는 중간체 6 대신 중간체 5를 사용하고 및 그러므로, 최종 탈 보호 단계에서 일반 공정6 대신 일반 공정 1을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 56과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 63 및 실시 예시 64 는 2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-((2S,4R)-2-페닐피페리딘-4-일)아세트아마이드 하이드로클로라이드 (((2,2,2-trifluoro-N-methyl-N-((2S,4R)-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide hydrochloride))) 대신 2,2,2-트리플루오로-N-((2S,4R)-2-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아마이드 하이드로클로라이드 (((2,2,2-trifluoro-N-((2S,4R)-2-(3-fluorophenyl)piperidin-4-yl)-N-methylacetamide hydrochloride))) (중간체 10) 를 사용하는 것을 제외하고 각각 실시 예시 56 및 실시 예시 48과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 65 및 실시 예시 66은 2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-((2S,4R)-2-페닐피페리딘-4-일)아세트아마이드 하이드로클로라이드 (((2,2,2-trifluoro-N-methyl-N-((2S,4R)-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide hydrochloride 대신 2,2,2-트리플루오로-N-((2S,4R)-2-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)아세트아마이드 하이드로클로라이드 (((2,2,2-trifluoro-N-((2S,4R)-2-(3-fluorophenyl)piperidin-4-yl)acetamide hydrochloride))) (중간체 11) 를 사용하는 것을 제외하고 각각 실시 예시 48 및 실시 예시 56 와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 67 은 (R)-1-((7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((R)-1-((7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)) 대신 중간체 12 및 중간체 5 대신 중간체 1을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 45와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 68은 중간체 5 대신 중간체 13을 사용하고 및 보호 군 제거에 일반 공정 10을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 45 와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 69 은 tert-부틸 (R)-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (tert-butyl (R)-10-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate) 대신 중간체 14를 사용하고 및 페닐보로닉 에시드 (phenylboronic acid) 및 일반 공정 5를 사용하여 tert-부틸 (R)-3,3-디메틸-4-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(((tert-butyl (R)-3,3-dimethyl-4-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate)))로 전환시키고 및 중간체 5 대신 중간체 1을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 45와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 70은 중간체 6 대신 중간체 15를 사용하고 그러므로, 최종 탈 보호 단계에서 일반 공정 6 대신 일반 공정 1을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 56 와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 71은 중간체 6 대신 중간체 16을 사용하고 및 최종 탈 보호 단계가 요구되지 않는다는 것을 제외하고 실시 예시 56 와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 72는 중간체 1 및 일반 공정 1 대신 중간체 6 및 일반 공정 6을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 69 와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 73은 중간체 6 및 일반 공정 6 대신 중간체 1 및 일반 공정 1을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 58과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 74 는 중간체 1 및 일반 공정 1 대신 중간체 10 및 일반 공정 6을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 9과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 75는 중간체 5를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 9과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 76은 중간체 6 대신 중간체 17을 사용하고 및 최종 탈 보호 단계가 요구되지 않는다는 것을 제외하고 실시 예시 56 와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 77은 tert-부틸 (R)-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (((tert-butyl (R)-10-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) 대신 중간체 18을 사용하고 및 중간체 5 중간체 1을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 45와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 78 은 중간체 6 대신 중간체 19를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 56 와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 79는 중간체 5 대신 중간체 20을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 62 와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 80 은 중간체 11 대신 중간체 21을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 66과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 81은 중간체 1 및 일반 공정 1 대신 중간체 11 및 일반 공정 6을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 77과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 82 는 중간체 11 대신 중간체 22를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 81 과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 83 은 중간체 1 및 일반 공정 1 대신 중간체 6 및 일반 공정 6을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 67 과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 84는 중간체 11 대신 중간체 6 을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 81과 유사하게 제조되었다.
실시 예시 85: 1 -((( R )-7-(( 2 S ,4 S ,5 R )-4-아미노-5- 플루오로 -2- 페닐피페리딘 -1- 카보닐 )-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-언 및 1-((( R )-7-((2 S ,4 S ,5 S )-4-아미노-5-플루오로-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-언 ((((1-((( R )-7-((2 S ,4 S ,5 R )-4-Amino-5-fluoro-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1 H )-one and 1-((( R )-7-((2 S ,4 S ,5 S )-4-Amino-5-fluoro-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1 H )-one))))
단계 1: tert -부틸 ( 2S,4S )-4-아미노-5- 플루오로 -2- 페닐피페리딘 -1- 카복실레이트 ((tert-Butyl ( 2S,4S )-4-amino-5- fluoro -2- phenylpiperidine -1- carboxylate ): THF (3 mL) 및 물 (1 mL)에서 교반된 tert-부틸 (2S,4S)-4-아지도-5-플루오로-2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 ((tert-butyl (2S,4S)-4-azido-5-fluoro-2-phenylpiperidine-1-carboxylate)) (80 mg, 0.250 mmol) [중간체 23] 용액에 트리페닐포스핀 (triphenylphosphine) (72 mg, 0.275mmol) 이 첨가 되었다. 결과의 혼합물은 40 °C 에서 18시간 동안 교반되었다. 이 반응 혼합물은 진공에서 농축되었고 및 남은 잔류물은 KP-NH 컬럼 (사이클로헥산에 5-100% EtOAc; 그 후 EtOAc)에 0-20% MeOH) 을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 제목의 화합물 (65 mg, 88%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 0.79분, m/z = 239 [M-butene+H]+.
단계 2: tert -부틸 ( 2S,4S )-5- 플루오로 -2-페닐-4-(2,2,2- 트리플루오로아세트아미도 )피페리딘-1-카복실레이트 (( tert -Butyl (2S,4S)-5-fluoro-2-phenyl-4-(2,2,2-trifluoroacetamido)piperidine-1-carboxylate)): 0 °C DCM (1.7 mL) 에 있는 교반된 tert-부틸 (2S,4S)-4-아미노-5-플루오로 -2-페닐피페리딘-1-카복실레이트 (100 mg, 0.340 mmol) 및 트리플루오로아세틱 안하이드라이드 (trifluoroacetic anhydride) (58 μL, 0.408 mmol) 용액에 DIPEA (0.24 mL, 1.36 mmol) 및 피리딘(82 μL, 1.02 mmol) 이 첨가 되었다. 이 반응은 실온으로 따듯하게 하였고 및 1.5시간 동안 교반시켰다. 이 반응은 포화된 NaHCO3 (aq) 용액으로 중지시켰고 및 상 분리기를 사용하여 DCM (x 3) 로 추출시켰다. 합친 유기상은 진공에서 농축시켜 제목의 화합물 (130 mg, 정량적)의 화합물을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.43분, m/z = 291 [M-Boc+H]+.
단계 3: 2,2,2-트리플루오로-N-((2S,4S)-5-플루오로-2-페닐피페리딘-4-일)아세트아마이드(((2,2,2-Trifluoro-N-((2S,4S)-5-fluoro-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide))): DCM (3mL) 에서 tert-부틸 (2S,4S)-5-플루오로-2-페닐-4-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트 ((tert-butyl (2S,4S)-5-fluoro-2-phenyl-4-(2,2,2-trifluoroacetamido)piperidine-1-carboxylate)) (130 mg, 0.333 mmol) 및 TFA (1mL)를 사용하여 일반 공정 1에 따라 제조되어 제목의 화합물 (90mg, 93%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 0.56 분, 0.62 min, m/z = 291 [M+H]+. [Note: LCMS 은1:1 입체이성질체 혼합물을 제시한다].
단계 4: 2,2,2-트리플루오로-N-((2S,4S)-5-플루오로-1-((R)-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)아세트아마이드 (((Trifluoro-N-((2S,4S)-5-fluoro-1-((R)-10-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide))): MeCN (2 mL) 에서 (R)-1-((7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((R)-1-((7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one (25 mg, 0.078 mmol)), 2,2,2-트리플루오로-N-((2S,4S)-5-f?a루오로-2-페닐피페리딘-4-일)아세트아마이드 (((2,2,2-trifluoro-N-((2S,4S)-5-fluoro-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide))) (27mg, 0.093mmol), 트리포스겐(triphosgene) (9.2 mg, 0.031 mmol), 피리딘(31 μL, 0.388 mmol) 및 DIPEA (68μL, 0.388mmol) 를 사용하여 일반 공정 2에 따라 제조하여 제목의 화합물 (10 mg, 20%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.47 분, m/z = 639 [M+H]+.
단계 5: 1 -(((R)-7-(( 2S,4S,5R )-4-아미노-5- 플루오로 -2- 페닐피페리딘 -1- 카보닐 )-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 및 1-(((R)-7-((2S,4S,5S)-4-아미노-5-fluoro-2-페닐피페리딘e-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4S,5R)-4-Amino-5-fluoro-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one and 1-(((R)-7-((2S,4S,5S)-4-Amino-5-fluoro-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)))): MeOH (1 mL) 및 물 (0.1 mL) 에서 2,2,2-트리플루오로-N-((2S,4S)-5-플루오로-1-((R)-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)아세트아마이드 (((2,2,2-trifluoro-N-((2S,4S)-5-fluoro-1-((R)-10-((2-oxo-4-phenylpyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide))) (10mg, 0.016mmol), 포타슘 카보네이트 (potassium carbonate) (10.8mg, 0.078mmol)를 사용하여 일반 공정 6에 따라 제조하여 제목의 화합물 (4.2 mg, 47%)을 무색 고체로 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 0.93분, m/z = 543 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.77 - 7.69 (m, 3H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.27 - 7.14 (m, 5H), 6.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.39 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 11.6, 3.5 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.0, 6.9 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.49 (ddd, J = 14.0, 12.1, 4.1 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.92 (ddt, J = 19.5, 15.1, 5.6 Hz, 2H), 2.82 (s, 1H), 2.69 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.74 (m, 3H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.57 - 1.43 (m, 3H), 1.43 - 1.28 (m, 3H), 1.28 - 1.13 (m, 4H).
실시 예시 86은 중간체 11 대신 중간체 22를 사용한 것을 제외하고 실시 예시 66과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 87은 중간체 11 대신 중간체 22를 사용한 것을 제외하고 실시 예시 65와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 88 및 실시 예시 89는 중간체 11 및 중간체 22를 각각 사용하고, 및 둘 다의 경우 일반 공정 1 대신 일반 공정 6을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 59와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 90은 중간체 15 대신 중간체 24를 사용한 것을 제외하고 실시 예시 70과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 91은 중간체 10대 신 중간체 19를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 64와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 92는 중간체 18 대신 중간체 25를 사용한 것을 제외하고 실시 예시 77과 유사하게 제조되었다.
실시 예시 93: N -(( 2 S ,4 R )-1-(( R )-10-((2-옥소-4- 페닐피리딘 -1(2 H )-일) 메틸 )-7- 아자스피로[4.5]데케인 -7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)아세트아마이드 ((( N -((2 S ,4 R )-1-(( R )-10-((2-Oxo-4-phenylpyridin-1(2 H )-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide)))
DCM (0.5 mL) 에서 교반된 1-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-4-amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)))) (40 mg, 0.075 mmol) [실시 예시 23] 및 아세틱 안하이드라이드 (acetic anhydride) (36 μL, 0.376 mmol) 용액에 DIPEA (131 μL, 0.751 mmol) 를 첨가시켰다. 이 반응을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응은 포화된 ((NaHCO3 (aq))용액으로 중지시켰고 및 상 분리기를 사용하여 DCM (x 3) 로 추출시켰다. 합친 유기상은 진공에서 농축시켰으며 및 거친 재료는 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산에서 10-100% EtOAc; 그 후 EtOAc 에서 0-20% MeOH) 로 정제시켜 제목의 화합물 (33 mg, 76%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.26분, m/z = 567 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.78 - 7.68 (m, 4H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.26 - 7.12 (m, 5H), 6.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.70 (tdd, J = 11.6, 7.2, 3.5 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.70 (dd, J = 15.6, 12.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.71 (m, 7H), 1.71 - 1.43 (m, 5H), 1.43 - 1.26 (m, 4H), 1.18 (dq, J = 14.1, 7.4 Hz, 2H).
실시 예시 94는 중간체 19 대신 중간체 26을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 78과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 95는 중간체 19 대신 중간체 26을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 91과 유사하게 제조되었다.
실시 예시 96: N -((2 S ,4 R )-1-(( R )-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)사이클로프로판카복스아마이드 ((( N -((2 S ,4 R )-1-(( R )-10-((2-Oxo-4-phenylpyridin-1(2 H )-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)cyclopropanecarboxamide)))
DCM (1 mL)에서 1-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘e-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언((((1-(((R)-7-((2S,4R)-4-amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)))) (40 mg, 0.075 mmol) [실시 예시 23], 사이클로프로판카복실릭 에시드 (cyclopropanecarboxylic acid) (7.8 mg, 0.090 mmol), HATU (34 mg, 0.090 mmol) 및 DIPEA (39μL, 0.225mmol)를 사용하여 일반 공정 3 에 따라 제조하여 제목의 화합물 (27mg, 60%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.37분, m/z = 593 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6): δ 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 3H), 7.52 - 7.42 (m, 3H), 7.26 - 7.12 (m, 5H), 6.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 11.3, 6.6 Hz, 1H), 3.73 (dtd, J = 12.2, 8.4, 8.0, 4.5 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.26 (dt, J = 12.3, 3.8 Hz, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.70 (dd, J = 12.6, 10.0 Hz, 2H), 1.95 - 1.72 (m, 4H), 1.72 - 1.13 (m, 12H), 0.68 - 0.54 (m, 4H).
실시 예시 97 은 중간체 1 및 일반 공정 1 대신 중간체 6 및 일반 공정 6을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 92 와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 98은 중간체 6 대신 중간체 19를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 47 와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 99는 중간체 6 대신 중간체 19 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 97 과 유사하게 제조되었다.
실시 예시 100 은 중간체 25 대신 중간체 27을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 92와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 101은 중간체 25 대신 중간체 27을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 97과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 102는 중간체 19 대신 중간체 10을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 99와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 103 은 중간체 19 대신 중간체 28을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 99와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 104는 중간체 19 대신 중간체 29를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 99와 유사하게 제조되었다.
실시 예시 105: 메틸 (( 2 S ,4 R )-1-(( R )-10-((6-옥소-4- 페닐피리미딘 -1(6 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)글리시네이트 (((Methyl (( 2 S ,4 R )-1-(( R )-10-((6- oxo -4- phenylpyrimidin -1(6 H )- yl )methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)glycinate)))
DMF (1 mL) 에서 교반된 3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘e-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one)))) (40 mg, 0.076 mmol) [실시 예시 25] 및 포타슘 카보네이트(potassium carbonate) (31.5 mg, 0.228 mmol) 용액에 메틸 2-브로모아세테이트 (methyl 2-bromoacetate) (10 μL, 0.106 mmol) 가 첨가되었다. 이 반응은 실온에서 20시간 동안 교반되었다. 이 반응은 EtOAc로 희석시켰고 및 물(x 3)로, 그 후 브라인(brine)으로 세척시켰고, 건조시켰고 (MgSO4), 여과시켰고, 및 진공에서 농축시켰다. 결과로 얻어진 거친 재료는 KP-NH 컬럼(사이클로헥산에 10-100% EtOAc; 그 후 EtOAc에 0-20% MeOH) 을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 제목의 화합물 (36 mg, 74%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 0.98분, m/z = 598 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.55 (s, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 3H), 7.25 - 7.17 (m, 4H), 7.13 (ddt, J = 8.6, 6.1, 1.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 13.2, 3.1 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.43 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 2H, obscured by DMSO satellite), 1.98 (s, 1H), 1.85 (dd, J = 20.6, 10.6 Hz, 3H), 1.76 (s, 1H), 1.71 - 1.42 (m, 4H), 1.42 - 1.13 (m, 8H).
실시 예시 106: 소듐 (( 2 S ,4 R )-1-(( R )-10-((6-옥소-4- 페닐피리미딘 -1(6 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일) 글리시네이트 (((Sodium (( 2 S ,4 R )-1-(( R )-10-((6- Oxo -4- phenylpyrimidin -1(6 H )- yl )methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)glycinate)))
MeOH (0.5 mL)에서 교반된 메틸 ((2S,4R)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)글리시네이트 (((methyl ((2S,4R)-1-((R)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)glycinate ))) (30 mg, 0.050 mmol) [실시 예시 105] 용액에 1 M NaOH(aq) (55 μL, 0.055 mmol) 이 첨가 되었으며 및 이 반응은 실온에서 96시간 동안 교반되었다. 이 반응은 진공에서 농축시켰으며 및 결과의 잔류물은 EtOAc (x 3) 로 가루로 만들었다. 남은 용매는 진공에서 제거되었고 및 잔류된 고체는 물/MeCN의 용액으로부터 동결건조시켜 제목의 화합물 (27 mg, 79%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.08분, m/z = 584 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4): δ 8.44 (s, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 3H), 7.29 - 7.22 (m, 4H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.26 (dd, J = 13.2, 3.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.81 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.27 - 3.24 (m, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.91 - 2.76 (m, 3H), 2.07 (t, J = 14.0 Hz, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.85 (s, 1H), 1.79 - 1.22 (m, 12H).
실시 예시 107 는 중간체 11 대신 중간체 30을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 66와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 108은 중간체 11 대신 중간체 30을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 65와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 109 는 중간체 25 대신 중간체 31을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 97과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 110 은 중간체 6 대신 중간체 32를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 97과 유사하게 제조되었으며 및 최종 탈 보호 단계가 요구되지 않았다. 실시 예시 111은 중간체 10 대신 중간체 33을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 64와 유사하게 제조되었으며 및 최종 탈 보호 단계가 요구되지 않았다. 실시 예시 112는 중간체 10 대신 중간체 34를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 64와 유사하게 제조되었으며 및 최종 탈 보호 단계가 요구되지 않았다. 실시 예시 113은 중간체 6 대신 중간체 19를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 53과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 114는 중간체 6 대신 중간체 19를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 84와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 115 는 중간체 1 대신 tert-부틸 (R)-3-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트((tert-butyl (R)-3-(3-fluorophenyl)piperazine-1-carboxylate [WO2019150119]에 따라 제조))를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 92와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 116은 중간체 1 대신 중간체 3을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 92와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 117은 중간체 19 대신 중간체 26을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 99와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 118은 중간체 61 대신 중간체 28을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 53과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 119는 중간체 19 대신 중간체 10을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 114와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 120 은 중간체 6 대신 중간체 29를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 53과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 121 은 중간체 19 대신 중간체 35를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 91과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 122는 중간체 19 대신 중간체 35를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 78과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 123은 중간체 6 대신 중간체 19를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 83과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 124는 중간체 6 대신 중간체 35를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 97과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 125는 중간체 6 대신 중간체 19를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 101과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 126은 중간체 6 대신 중간체 35를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 53과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 127은 중간체 25 대신 중간체 36을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 117과 유사하게 제조되었다.
실시 예시 128은 중간체 25 대신 중간체 37을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 117과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 129는 중간체 25 대신 중간체 38을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 117과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 130은 중간체 25 대신 중간체 39를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 117과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 131은 중간체 6 대신 중간체 40을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 53과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 132는 중간체 6 대신 중간체 40을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 56과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 133은 중간체 6 대신 중간체 41을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 56과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 134는 중간체 6 대신 중간체 42를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 97과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 135는 중간체 6 대신 중간체 43을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 53과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 136은 중간체 6 대신 중간체 40을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 84와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 137은 중간체 6 대신 중간체 26을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 84와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 138은 중간체 6 대신 중간체 41을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 97과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 139는 중간체 6 대신 중간체 41을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 84와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 140은 중간체 6 대신 중간체 40을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 109와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 141은 중간체 6 대신 중간체 26을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 109와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 142는 중간체 6 대신 중간체 41을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 109와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 143은 중간체 6 대신 중간체 35를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 109와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 144는 중간체 6 대신 중간체 44를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 56과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 145는 중간체 6 대신 중간체 19를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 109와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 146은 중간체 6 대신 중간체 35를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 84와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 147은 중간체 6 대신 중간체 45를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 56과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 148은 중간체 6 대신 중간체 46을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 56과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 149는 중간체 6 대신 중간체 40을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 97과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 150은 중간체 6 대신 중간체 47을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 57과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 151은 중간체 6 대신 중간체 48을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 56과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 152는 중간체 26 대신 중간체 42를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 130과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 153은 중간체 6 대신 중간체 35를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 101과 유사하게 제조되었다.
실시 예시 154: tert -부틸 ((2 S ,4 R )-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-(( R )-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)글리시네이트 ((( tert -Butyl ((2 S ,4 R )-2-(2,5-difluorophenyl)-1-(( R )-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6 H )-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)piperidin-4-yl)glycinate)))
DMF (1mL)에서 교반된 3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-amino-2-(2,5-difluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one)))) (72 mg, 0.128 mmol) [실시 예시 86] 및 포타슘 카보네이트(potassium carbonate) (53 mg, 0.385 mmol)의 용액에 실온에서 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (tert-butyl 2-bromoacetate) (19 μL, 0.128 mmol) 를 첨가시켰다. 1시간 후에, 이 반응은 DCM로 희석시켰으며 및 물(x 3)로 세척시켰고, 그 후 브라인(brine)으로 세척시켰고, 건조시켰고 (MgSO4), 여과시켰고, 및 진공에서 농축시켰다. 결과로 얻어진 거친 재료는 바이오타지 스파 아미노D (Biotage Sfar Amino D) 컬럼 (사이클로헥산에서 10-100% EtOAc)을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 제목의 화합물 (48 mg, 53%) 을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.06분, m/z = 676 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.08 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 3H), 7.19 (td, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 8.6, 6.5, 3.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.80 (m, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.77 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.11 (s, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.48 (m, 7H), 1.46 (s, 9H), 1.41 - 1.13 (m, 5H).
실시 예시 155: N -((2 S ,4 R )-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-(( R )-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)아세트아마이드((( N -((2 S ,4 R )-2-(2,5-Difluorophenyl)-1-(( R )-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6 H )-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)piperidin-4-yl)acetamide)))
DCM (0.5 mL) 에서 교반된 3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-amino-2-(2,5-difluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one)))) (26 mg, 0.046 mmol) [실시 예시 86] 및 아세틱 안하이드라이드 (acetic anhydride) (22 μL, 0.232mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA (81μL, 0.463mmol) 가 첨가되었다. 1.5시간 후에, 이 반응은 포화된 NaHCO3 (aq) 로 중지시켰고 및 상 분리기를 사용하여 DCM (x 3) 로 추출시켰다. 합친 유기상은 진공에서 농축시켰으며 및 거친 재료는 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산에서 10-100% EtOAc; 그 후 EtOAc에서 0-20% MeOH)로 정제시켜 제목의 화합물 (19mg, 68%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.29분, m/z = 604 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6): δ 8.55 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 3H), 7.15 (td, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 7.04 (tt, J = 8.2, 3.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 13.1, 3.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.70 (dtd, J = 11.4, 7.2, 3.5 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 1.88 (q, J = 5.1 Hz, 3H), 1.83 - 1.72 (m, 4H), 1.65 (d, J = 18.9 Hz, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 3H), 1.43 - 1.25 (m, 4H), 1.21 (dt, J = 14.1, 6.9 Hz, 2H).
실시 예시 156은 중간체 6 대신 중간체 49를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 56과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 157은 중간체 6 대신 중간체 42를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 101과 유사하게 제조되었다.
실시 예시 158: (( 2 S ,4 R )-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-1-(( R )-10-((6-옥소-4- 페닐피리미딘 -1(6 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)글라이신 ((( 2 S ,4 R )-2-(2,5- Difluorophenyl )-1-(( R )-10-((6- oxo -4- phenylpyrimidin -1(6 H )-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)piperidin-4-yl)glycine)))
1,4-디옥산 (1 mL) 에 4M HCl에 있는 tert-부틸 ((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)글리시네이트(((tert-butyl ((2S,4R)-2-(2,5-difluorophenyl)-1-((R)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)piperidin-4-yl)glycinate))) (35mg, 0.052mmol) [실시 예시 154] 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰으며 및 역상 제조용(reversed phase preparative) HPLC로 정제시켜 제목의 화합물 (22 mg, 68%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.02분, m/z = 620 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.54 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 6.7, 3.0 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 3H), 7.16 (td, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 8.9, 7.4, 3.5 Hz, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 13.1, 3.0 Hz, 1H), 3.84 (dt, J = 12.5, 3.8 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 3H, obscured by HDO signal), 3.18 - 3.09 (m, 3H), 3.02 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.75 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.01 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.86 (td, J = 10.6, 5.3 Hz, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.72 - 1.43 (m, 6H), 1.42 - 1.12 (m, 5H).
실시 예시 159: 4-((( R )-7-((2 S ,4 R )-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)모르포린-3-언((((4-((( R )-7-((2 S ,4 R )-2-(2,5-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)morpholin-3-one))))
단계 1: N-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-(10-((3-옥소모르포리노)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아마이드 (((N-((2S,4R)-2-(2,5-difluorophenyl)-1-(10-((3-oxomorpholino)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)piperidin-4-yl)-2,2,2-trifluoro-N-methylacetamide))): 제목의 화합물은 중간체 1 및 일반 공정 1 대신 중간체 19 및 일반 공정 6을 사용하는 것을 제외하고 실시 예사 44와 유사하게 제조되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.36분, m/z = 601 [M+H]+.
단계 2: N-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-((R)-10-((3-옥소모르포리노)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아마이드 (((N-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-1-((R)-10-((3-oxomorpholino)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)piperidin-4-yl)-2,2,2-trifluoro-N-methylacetamide))): N-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-(10-((3-옥소모르포리노)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아마이드 (((N-((2S,4R)-2-(2,5-difluorophenyl)-1-(10-((3-oxomorpholino)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)piperidin-4-yl)-2,2,2-trifluoro-N-methylacetamide))) (210 mg)를 Lux C4 (21.2 mm x 250 mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 100% MeOH (유속: 21 mL/분)으로 카이랄 (chiral) HPLC로 정제시켜 단일 입체이성질체로 분리시켜 제목의 화합물 (첫 번째 용출되는 동족체, 1.25분: 73.9 mg); 및 N-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-((S)-10-((3-옥소모르포리노)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아마이드 (((N-((2S,4R)-2-(2,5-difluorophenyl)-1-((S)-10-((3-oxomorpholino)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)piperidin-4-yl)-2,2,2-trifluoro-N-methylacetamide))) (두 번째 용출되는 동족체, 2.78분: 75.0 mg)로 분리시켰다. [주목: 입체화학은 탈 보호된 유도체의 강도SAR와 가까운 유사체와의 비교로 지정되었다].
단계 3: 4 -(((R)-7-(( 2S,4R )-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-( 메틸아미노 )피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)모르포린-3-언 ((((4-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5- Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)morpholin-3-one)))): MeOH (1 mL) 및 물 (0.1 mL) 용액에서 N-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-((R)-10-((3-옥소모르포리노)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아마이드 (((N-((2S,4R)-2-(2,5-difluorophenyl)-1-((R)-10-((3-oxomorpholino)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)piperidin-4-yl)-2,2,2-trifluoro-N-methylacetamide))) (70 mg, 0.117 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (potassium carbonate) (80.5mg, 0.583mmol)를 사용하여 일반 공정 6 에 따라 제조되었다. 거친 잔류물은 바이오타지 스파 아미노 D (Biotage Sfar Amino D) 컬럼 (사이클로헥산에서 0-100% EtOAc; 그 후 EtOAc에서 0-10% MeOH)을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제시켰고 및 냉동-건조시켜 제목의 화합물 (29.1mg, 49%).을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 0.72분, m/z = 505 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6): δ 7.13 (td, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H), 7.00 (dddd, J = 14.9, 8.9, 6.5, 3.4 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 11.8, 2.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 3H), 3.67 (s, 1H), 3.37 (dt, J = 12.3, 5.1 Hz, 1H), 3.29 - 3.17 (m, 3H), 3.16 - 2.96 (m, 2H), 2.81 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.67 - 1.29 (m, 8H), 1.29 - 1.08 (m, 5H).
실시 예시 160는 중간체 6 대신 중간체 50을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 56과 유사하게 제조되었다.
실시 예시 161: 3-((( R )-7-((2 S ,4 R )-4-((2-하이드록시에틸)아미노)-2-페닐피페리딘e-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-언((((3-((( R )-7-((2 S ,4 R )-4-((2-Hydroxyethyl)amino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3 H )-one))))
단계 1: (R)-10-((6-옥소-4- 페닐피리미딘 -1(6H)-일) 메틸 )-7- 아자스피로[4.5]데케인 -7-카보닐 클로라이드 ((((R)-10-((6-Oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl chloride))): DCM (30 mL)에서 (R)-3-((7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 (((R)-3-((7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))) (330 mg, 1.02 mmol), 트리포스겐(triphosgene) (242 mg, 0.816 mmol) 및 피리딘 (0.83 mL)을 사용하여 일반 공정 8에 따라 제조하여 제목의 화합물 (400 mg, quantitative)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.43 분, m/z = 386 [M+H]+
단계 2: N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2,2,2-트리플루오로-N-((2S,4R)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)아세트아마이드 (((N-(2-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-2,2,2-trifluoro-N-((2S,4R)-1-((R)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide))): DCM (2 mL) 에서 (R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐 클로라이드 (((R)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl chloride))) (50 mg, 0.130 mmol), N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2,2,2-트리플루오로-N-((2S,4R)-2-페닐피페리딘-4-일)아세트아마이드 (((N-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-2,2,2-trifluoro-N-((2S,4R)-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide))) (61 mg, 0.143 mmol) [중간체 51] 및 DIPEA (121 μL, 0.694 mmol) 를 사용하여 일반 공정 7에 따라 제조하여 제목의 화합물 (76 mg, 75%)을 얻었다. LCMS (방법 A): RT = 1.97분, m/z = not observed since > 750.
단계 3: 3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((2-하이드록시에틸)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((2-Hydroxyethyl)amino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one)))): 포타슘 카보네이트 (potassium carbonate) (133 mg, 0.962 mmol)가 MeOH (2 mL) 및 물 (0.2 mL)에서 교반된 N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2,2,2-트리플루오로-N-((2S,4R)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)아세트아마이드 (((N-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-2,2,2-trifluoro-N-((2S,4R)-1-((R)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidin-4-yl)acetamide))) (75 mg, 0.096 mmol) 용액에 첨가되었으며 및 이 반응은 실온에서 48시간 동안 교반되었다. 이 반응에 물이 첨가되었으며 및 결과의 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (x 3) 로 추출시켰다. 합친 유기상은 진공에서 농축시켰으며 및 결과로 얻어진 잔류물은 DCM (3 mL)에 녹였다. TFA (1 mL) 를 첨가시켰으며 및 이 반응을 18시간 동안 교반시켰다. 바람직한 생산물이 바이오타지 SCX-2 카트리지 (Biotage SCX-2 cartridge) (3:1 DCM/MeOH로 사전 평형시켰고, 반응 혼합물을 로딩하였고, 카트리지는 3:1 DCM/MeOH로 세척시켰고, 생산물은 3:1 DCM/ MeOH 에 있는 7 M 암모니아) 를 사용하여 용출시켰다) 를 사용하여 분리되었으며 및 추가로 바이오타지 스파 아미노 D( Biotage Sfar Amino D) 컬럼 (사이클로헥산에서 10-100% EtOAc; 그 후 EtOAc에서 0-10% MeOH)을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 제목의 화합물 (31.6 mg, 57%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 0.90분, m/z = 570 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.55 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 3H), 7.25 - 7.16 (m, 4H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.41 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 13.0, 3.0 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.70 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.40 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.25 (dt, J = 12.2, 3.7 Hz, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.58 (t, J = 5.9 Hz, 3H), 1.95 - 1.81 (m, 3H), 1.77 (s, 1H), 1.72 - 1.42 (m, 4H), 1.42 - 1.12 (m, 7H). [OH 시그날은 관찰되지 않았음].
실시 예시 162는 중간체 6 대신 중간체 49를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 101과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 163은 tert-부틸 (R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (((tert-butyl (R)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) 대신 중간체 52를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 78과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 164는 1-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-4-amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-on)))) 대신 3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-amino-2-(2,5-difluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one)))) [실시 예시 86] 을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 96과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 165는 사이클로프로판 카복실릭 에시드 (cyclopropanecarboxylic acid) 대신 피콜리닉 에시드 (picolinic acid)를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 164와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 166은 중간체 6 대신 중간체 40을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 101과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 167은 중간체 6 대신 중간체 10을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 101과 유사하게 제조되었다.
실시 예시 168: 1-((( R )-7-((2 S ,4 R )-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5,6-디하이드로피리딘-2(1 H )-언 ((((1-((( R )-7-((2 S ,4 R )-2-(2,5-Difluorophenyl)-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenyl-5,6-dihydropyridin-2(1 H )-one))))
단계 1: 1 -((7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일) 메틸 )-4-페닐-5,6- 디하이드로피리딘 -2(1H)-언 (((1-((7-Azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenyl-5,6-dihydropyridin-2(1H)-one))): 1 tert-부틸 10-((6-옥소-4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트(((tert-butyl 10-((6-oxo-4-phenyl-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (150.0 mg, 0.35 mmol) 및 3:2 TFA/DCM (2.5 mL)을 사용하여 일반 공정 1에 따라 제조하였으며 및 20분 동안 교반시켜 제목의 화합물 (121 mg, 99%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 0.71분, m/z 325 [M+H]+.
단계 2: 트리플루오로메틸 (( 2S,4R )-1-( 클로로카보닐 )-2-(2,5- 디플루오로페닐 )피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트 ((( Trifluoromethyl ((2S,4R)-1-(chlorocarbonyl)-2-(2,5-difluorophenyl)piperidin-4-yl)(methyl)carbamate))): 트리포스겐(triphosgene) (49.6 mg, 0.17 mmol), 피리딘 (135 uL, 1.7 mmol), N-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아마이드 하이드로클로라이드 (((N-((2S,4R)-2-(2,5-difluorophenyl)piperidin-4-yl)-2,2,2-trifluoro-N-methylacetamide hydrochloride))) (120mg, 0.33mmol) 및 DIPEA (87.6 uL, 0.50mmol)를 사용하여 일반 공정 8에 따라 제조하여 제목의 화합물 (119 mg, 92%)을얻었다.
단계 3: N-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-(10-((6-옥소-4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아마이드 (((N-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-1-(10-((6-oxo-4-phenyl-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)piperidin-4-yl)-2,2,2-trifluoro-N-methylacetamide))): 1-((7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5,6-디하이드로피리딘-2(1H)-언 (((1-((7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenyl-5,6-dihydropyridin-2(1H)-one))) (121 mg, 0.35 mmol), DIPEA (307 uL, 1.76 mmol)　및 트리플루오로메틸 ((2S,4R)-1-(클로로카보닐)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트 (((trifluoromethyl ((2S,4R)-1-(chlorocarbonyl)-2-(2,5-difluorophenyl)piperidin-4-yl)(methyl)carbamate))) (119 mg, 0.31 mmol) 를 사용하여 일반 공정 7에 따라 제조하여 제목의 화합물 (159 mg, 67%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 1.66 분, m/z 673　[M+H]+.
단계 4: N-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아마이드 (((N-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-1-((R)-10-((6-oxo-4-phenyl-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)piperidin-4-yl)-2,2,2-trifluoro-N-methylacetamide))): N-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-(10-((6-옥소-4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아마이드(((N-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-1-(10-((6-oxo-4-phenyl-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)piperidin-4-yl)-2,2,2-trifluoro-N-methylacetamide))) (157 mg) 를 Lux C4 (21.2 mm x 250 mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 등장 용매 조건: 50:50 MeOH/CO2 (유속: 50 mL/분) 으로 카이랄 제조용 (chiral preparative) SFC로 단일 입체이성질체로 분리시켜 제목의 화합물 (첫 번째 용출되는 동족체, 2.15분: 53.7 mg); 및 N-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-((S)-10-((6-옥소-4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아마이드 (((N-((2S,4R)-2-(2,5-difluorophenyl)-1-((S)-10-((6-oxo-4-phenyl-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)piperidin-4-yl)-2,2,2-trifluoro-N-methylacetamide))) (두 번째 용출되는 동족체, 3.76분: 62.1 mg)를 얻었다. [Note: 입체화학은 탈 보호된 유도체와 가까운 유사체와의 강도 SAR 비교로 지정되었다].
단계 5: 1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5,6-디하이드로피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-(( 2S,4R )-2-(2,5- Difluorophenyl )-4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenyl-5,6-dihydropyridin-2(1H)-one)))) : N-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아마이드 (((N-((2S,4R)-2-(2,5-difluorophenyl)-1-((R)-10-((6-oxo-4-phenyl-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)piperidin-4-yl)-2,2,2-trifluoro-N-methylacetamide))) (53mg, 0.080mmol) 및 포타슘 카보네이트 (potassium carbonate) (55mg, 0.40mmol) 를 사용하여 일반 공정 6에 따라 제조하여 제목의 화합물 (45mg, 98%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT　= 0.99 분, m/z 577　[M+H]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6): δ 7.62 (d, 2H), 7.51-7.35 (m, 3H), 7.13 (td, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.24 (d, 1H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.67-3.56 (m, 1H), 3.55-3.43 (m, 2H), 3.28-3.19 (m, 2H), 3.19-3.01 (m, 2H), 2.87-2.72 (m, 3H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.92 (d, 2H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.65-1.47 (m, 5H), 1.47-1.32 (m, 2H), 1.32-1.10 (m, 5H).
실시 예시 169: 3-((( R )-7-((2 S ,4 R )-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-((피리미딘-2-일메틸)아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-언((((3-((( R )-7-((2 S ,4 R )-2-(2,5-Difluorophenyl)-4-((pyrimidin-2-ylmethyl)amino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3 H )-one))))
DMF (1 mL)에서 교반된 3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-amino-2-(2,5-difluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))) (40 mg, 0.071 mmol) [실시예시 86] 및 2-(브로모메틸)피리미딘((2-(bromomethyl)pyrimidine)) (12mg, 0.071mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (potassium carbonate) (29 mg, 0.213 mmol) 가 첨가되었다. 이 반응은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 이 반응은 DCM 으로 희석시켰고 및 물(x 3)로, 그 후 브라인 (brine)으로 세척시켰고, 여과시켰고(상 분리기), 및 진공에서 농축시켰다. 남은 잔류물은 바이오타지 스파 아미노 D (Biotage Sfar Amino D) 컬럼 ((사이클로헥산에서 10-100% EtOAc; 그 후 EtOAc에서 0-10% MeOH; 이어서 실리셉 실리카 컬럼(Silisep silica column), EtOAc에서 0-20% MeOH ))을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 제목의 화합물 (16.4 mg, 34%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 0.94분, m/z = 654 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6): δ 8.85 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 6.7, 3.0 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 4H), 7.17 (td, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 7.07 (tt, J = 8.3, 3.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 4.30 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 4.11 (dd, J = 13.1, 3.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.77 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 1H, obscured by DMSO signal), 2.12 (s, 2H), 1.88 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.64 (q, J = 43.9, 35.7 Hz, 7H), 1.42 - 1.13 (m, 6H).
실시 예시 170: 3-((( R )-7-((2 S ,4 R )-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-((피리미딘-4-일메틸)아미노)피페리딘e-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-언((((3-((( R )-7-((2 S ,4 R )-2-(2,5-Difluorophenyl)-4-((pyrimidin-4-ylmethyl)amino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3 H )-one))))
DMF (1 mL)에서 교반된 3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-amino-2-(2,5-difluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one)))) (40 mg, 0.071 mmol) [실시 예시 86] 및 4-(클로로메틸)피리미딘 ((4-(chloromethyl)pyrimidine)) (9.1mg, 0.071mmol) 의 용액에 포타슘 카보네이트 (potassium carbonate) (29mg, 0.213mmol)이 첨가되었다. 이 반응은 실온에서 65시간 동안 교반되었다. 이 반응은 DCM으로 희석시켰고 및 물(x 3)로, 그 후 브라인 (brine)으로 세척시켰고, 여과시켰고(상 분리기), 및 진공에서 농축시켰다. 남은 잔류물은 바이오타지 스파 아미노 D (Biotage Sfar Amino D) 컬럼 ((사이클로헥산에서 10-100% EtOAc; 그 후 EtOAc에서 0-10% MeOH; 이어서 실리셉 실리카 컬럼(Silisep silica column), EtOAc에서 0-20% MeOH)) 을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 제목의 화합물 (196 mg, 41%) 을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 0.94분, m/z = 654 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.17 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 3H), 7.17 (td, J = 9.3, 4.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 4.38 - 3.96 (m, 3H), 3.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.77 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.73 - 1.43 (m, 6H), 1.43 - 1.13 (m, 6H).
실시 예시 171은 중간체 6 대신 중간체 32를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 101과 유사하게 제조되었고 및 최종 탈 보호 단계는 요구되지 않았으나, 그러나, 동결건조 전에 아세토니트릴/물에의 용해를 돕기 위하여 디옥산에 있는 4M HCl을 첨가시켜, HCl 염을 형성하게 하였다.
실시 예시 172: N -((2 S ,4 R )-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-(( R )-10-((6-플루오로-4-옥소퀸아졸린-3(4 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)아세트아마이드 ((( N -((2 S ,4 R )-2-(2,5-Difluorophenyl)-1-(( R )-10-((6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4 H )-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)piperidin-4-yl)acetamide)))
단계 1: (R)-10-((6- 플루오로 -4- 옥소퀸아졸린 -3(4H)-일) 메틸 )-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐 클로라이드 (((R)-10-((6-Fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl chloride))): DCM (10 mL)에서 트리포스겐 (triphosgene) (150 mg, 0.507 mmol), 피리딘 (0.51 mL, 6.34 mmol) 및 (R)-3-((7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언 (((R)-3-((7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-fluoroquinazolin-4(3H)-one))) (200 mg, 0.634 mmol)을 사용하여 일반 공정8 에 따라 제조하여 제목의 화합물 (220 mg, 91%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.42분, m/z = 378 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 ((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-((R)-10-((6-플루오로-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)카바메이트 ((( tert -Butyl ((2S,4R)-2-(2,5-difluorophenyl)-1-((R)-10-((6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)piperidin-4-yl)carbamate))): MeCN 50 °C에서 (R)-10-((6-플루오로-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐 클로라이드 (((R)-10-((6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl chloride))) (150 mg, 0.397 mmol), tert-부틸 ((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-4-일)카바메이트 (((tert-butyl ((2S,4R)-2-(2,5-difluorophenyl)piperidin-4-yl)carbamate))) (149 mg, 0.476 mmol) 및 DIPEA (0.35 mL, 1.99 mmol) 를 사용하여 일반 공정7 에 따라 제조하여 제목의 화합물 (220 mg, 85%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.61 분, m/z = 598 [M-butene+H]+.
단계 3: 3 -(((R)-7-(( 2S,4R )-4-아미노-2-(2,5- 디플루오로페닐 )피페리딘-1- 카보닐 )-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-Amino-2-(2,5-difluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-fluoroquinazolin-4(3H)-one)))): DCM (4 mL) 에서 tert-부틸 ((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-((R)-10-((6-플루오로-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)카바메이트 (((tert-butyl ((2S,4R)-2-(2,5-difluorophenyl)-1-((R)-10-((6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)piperidin-4-yl)carbamate))) (220 mg, 0.337 mmol) 및 TFA (2 mL) 를 사용하여 일반 공정 1에 따라 제목의 화합물 (170 mg, 91%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 0.91분, m/z = 554 [M+H]+.
단계 4: N-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-((R)-10-((6-플루오로-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)아세트아마이드 (((N-((2S,4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-1-((R)-10-((6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)piperidin-4-yl)acetamide))): DCM (1mL)에서 교반된 3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-amino-2-(2,5-difluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-fluoroquinazolin-4(3H)-one)))) (40 mg, 0.072 mmol) 및 아세틱 안하이드라이드 (acetic anhydride) (34 μL, 0.361mmol) 용액에 DIPEA (0.13 mL, 0.723mmol)를 첨가시켰다. 이 반응은 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 그 후 포화된 NaHCO3 (aq) 으로 중지시켰고 및 상 분리기를 사용하여 DCM (x 3) 로 추출시켰다. 합친 유기상은 진공에서 농축시켰고 및 결과로 얻어진 잔류물은 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산에서 10-100% EtOAc;그 후 EtOAc에서 0-10% MeOH) 로 정제시켜 제목의 화합물 (25.8 mg, 60%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.26분, m/z = 596 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.37 (s, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 4H), 7.15 (td, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 8.8, 7.4, 3.5 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 9.0, 5.5, 3.3 Hz, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 13.4, 2.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 2H), 3.70 (dtt, J = 11.6, 8.1, 3.9 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 1.89 (td, J = 10.4, 3.0 Hz, 3H), 1.81 (s, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.65 (d, J = 18.1 Hz, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 3H), 1.44 - 1.26 (m, 4H), 1.22 (dt, J = 13.9, 7.1 Hz, 2H).
실시 예시 173은 3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-amino-2-(2,5-difluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one)))) [실시 예시 86] 대신 3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-fluoroquinazolin-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-amino-2-(2,5-difluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-fluoroquinazolin-4(3H)-one))))을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 164와 유사하게 제조되었다.
실시 예시 174: 3-((( R )-7-((2 S ,4 R )-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3 H )-언((((3-((( R )-7-((2 S ,4 R )-2-(2,5-Difluorophenyl)-4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-fluoroquinazolin-4(3 H )-one))))
1:1 MeCN/MeOH (1.0 mL)에서 교반된 용액 3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-Amino-2-(2,5-difluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-fluoroquinazolin-4(3H)-one)))) (40mg, 0.072 mmol) 및 37% 포름알데하이드(formaldehyde) (aq) 용액 (108 μL, 1.45mmol) 에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (sodium triacetoxyborohydride)(306mg, 1.45mmol)를 실온에서 일부분씩 첨가시켰다. 18시간 후에, 이 반응 혼합물은 포화된 NaHCO3(aq)으로 중지시켜고 및 상 분리기를 사용하여 DCM (x 3) 로 추출시켰다. 합친 유기상은 진공에서 농축시켰고 및 결과로 얻어진 잔류물은 바이오타지 스파 아미노D (Biotage Sfar Amono D) 컬럼 (사이클로헥산에서 10-100% EtOAc; 그 후 EtOAc에서 0-10% MeOH)을 사용하여 플래시 크로마토그래피 정제시켜 제목의 화합물 (23.6 mg, 56%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 0.91 분, m/z = 582 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.37 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.13 (td, J = 9.7, 4.6 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 7.9, 6.1, 3.1 Hz, 2H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 13.3, 3.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 2H), 3.39 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.75 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.92 - 1.73 (m, 4H), 1.71 - 1.44 (m, 5H), 1.43 - 1.15 (m, 6H)
실시 예시 175: ( 2 S ,4 R )-1-(( R )-10-((6-옥소-4- 페닐피리미딘 -1(6 H )-일) 메틸 )-7- 아자스피로[4.5]데케인 -7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-카복실릭 에시드 (((2 S ,4 R )-1-(( R )-10-((6-Oxo-4-phenylpyrimidin-1(6 H )-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidine-4-carboxylic acid)))
무수 THF (0.90 mL) 에서 교반된 메틸 (2S,4R)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-카복실레이트 (((methyl (2S,4R)-1-((R)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidine-4-carboxylate))) (90.3mg, 0.159mmol) [실시 예시 76] 의 용액에 물 (0.30 mL)에 있는 리튬 하이드록사이드 (lithium hydroxide) (7.6mg, 0.318mmol) 용액을 실온에서 첨가시켰다. 16시간 후에, 이 혼합물은 2M 하이드로클로라이드 (hydrochloric acid) (2 mL)로 분획 되었다. 수용액 상은 분리되었고 및 DCM (2x 1 mL)를 사용하여 추출시켰다. 합친 유기상은 건조시켰고 (상 분리기) 및 진공에서 농축시켜 거친 생산물을 얻었고 이를 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산에서 0-100% EtOAc +1% (v/v) 아세틱 에시드) 로 정제시켰으며 및 냉동-건조시켜 제목의 화합물 (94.5 mg, 정량적) 을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.31분, m/z = 555 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.55 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.25-7.17 (m, 4H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.70 (t, 1H), 3.44 (d, 1H), 2.91-2.77 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.43-2.36 (m, 1H), 1.97-1.81 (m, 3H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 3H), 1.59-1.42 (m, 3H), 1.39-1.13 (m, 6H). OH 시그날은 관찰되지 않았다.
실시 예시 176은 1-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 ((((1-(((R)-7-((2S,4R)-4-amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one))) 및 사이클로프로판 카복실릭 에시드 (cyclopropanecarboxylic acid) 대신 (2S,4R)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-카복실릭 에시드 (((2S,4R)-1-((R)-10-((6-oxo-4-phenylpyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)-2-phenylpiperidine-4-carboxylic acid))) 및 메틸아민 (methylamine) 을 각각 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 96와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 177은 1-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 및 사이클로프로판 카복실릭 에시드 대신 (2S,4R)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-카복실릭 에시드 및 디메틸아민 (dimethylamine)을 각각 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 96와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 178은 중간체 53 대신 중간체 54를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 168과 유사하게 제조되었으며 및 부분입체이성질체 분리 단계는 요구되지 않았다. 실시 예시 179는 중간체 19 대신 중간체 49를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 123과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 180은 중간체 19 대신 중간체 49를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 91과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 181은 중간체 35 대신 중간체 30을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 153과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 182는 중간체 19 대신 중간체 42를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 163과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 183은 중간체 42 대신 중간체 55를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 152와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 184는 3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-amino-2-(2,5-difluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-fluoroquinazolin-4(3H)-one)))) 대신 3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(3,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-amino-2-(3,5-difluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-fluoroquinazolin-4(3H)-one)))) [단계 3에서 tert-부틸 ((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-4-일)카바메이트(((tert-butyl ((2S,4R)-2-(2,5-difluorophenyl)piperidin-4-yl)carbamate))) 대신 중간체 30을 사용하고 및 일반 공정 1 대신 일반 공정 6을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 172의 단계 1-3에 따라 제조되었다] 를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 174와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 185는 중간체 19 대신 중간체 42를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 123과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 186은 중간체 19 대신 중간체 55를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 123과 유사하게 제조되었다.
실시 예시 187: 3-((( S )-7-(( R )-2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-메톡시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3 H )-언((((3-((( S )-7-(( R )-2-(2,5-Difluorophenyl)piperazine-1-carbonyl)-10-methoxy-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4(3 H )-one))))
단계 1: tert -부틸 (S)-10- 메톡시 -10-((4-(2- 메톡시페닐 )-6- 옥소피리미딘 -1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 ((( tert -Butyl (S)-10-methoxy-10-((4-(2-methoxyphenyl)-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))): 0 °C로 냉각된 DMF (8 mL)에 있는 교반된 tert-부틸 (S)-10-하이드록시-10-((4-(2-메톡시페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트(((tert-butyl (S)-10-hydroxy-10-((4-(2-methoxyphenyl)-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (400 mg, 0.852 mmol) 용액에 소듐 하이드라이드(sodium hydride) (오일에 60% 분산으로, 68.1mg, 1.70mmol)가 한 부분씩 첨가되었다. 결과로 얻어진 현탁액은 디메틸설페이트 (dimethylsulfate) (121 μL, 1.28 mmol) 가 첨가되기 전에 0 °C 에서 30분 동안 교반되었다. 이 반응은 포화된 NaHCO3 (aq) 로 반응을 중지시키기 전에 0°C 에서 2시간 동안 교반시켰으며 및 결과의 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (x 3) 로 추출시켰다. 합친 유기상은 진공에서 농축되었고 및 결과로 얻어진 잔류물은 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산에서 0-100% EtOAc) 로 정제시켜의 제목의 화합물 (130 mg, 31%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.66분, m/z = 484 [M+H]+.
단계 2: (S)-3-((10- 메톡시 -7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일) 메틸 )-6-(2- 메톡시페닐 )피리미딘-4(3H)-언 ((((S)-3-((10-Methoxy-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4(3H)-one))): DCM (1 mL) 에 있는 tert-부틸 (S)-10-메톡시-10-((4-(2-메톡시페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트 (((tert-butyl (S)-10-methoxy-10-((4-(2-methoxyphenyl)-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate))) (130 mg, 0.269 mmol) 및 TFA (0.5 mL)를 사용하여 일반 공정1 에 따라 제조하여 제목의 화합물 (91 mg, 88%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 0.81 분, m/z = 384 [M+H]+.
단계 3: tert -부틸 (R)-3-(2,5-디플루오로페닐)-4-((S)-10-메톡시-10-((4-(2-메톡시페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 ((( tert -Butyl (R)-3-(2,5-difluorophenyl)-4-((S)-10-methoxy-10-((4-(2-methoxyphenyl)-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)piperazine-1-carboxylate))): DCM (1 mL)에 있는 트리포스겐(triphosgene) (15.5 mg, 0.052 mmol), 피리딘 (42 μL, 0.522 mmol) 및 tert-부틸 (R)-3-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트 ((tert-butyl (R)-3-(2,5-difluorophenyl)piperazine-1-carboxylate)) (18.7 mg, 0.063 mmol) 를 사용하여 일반 공정 8에 따라 제조하여 카바모일 클로라이드 (carbamoyl chloride) 를 생산하였고 이는 이어서 (S)-3-((10-메톡시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-언 (((S)-3-((10-methoxy-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4(3H)-one))) (20 mg, 0.052mmol) 및 DIPEA (27 μL, 0.157mmol) 와 함께 일반 공정 7에서 사용되어 제목의 화합물 (12 mg, 32%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.72 분, m/z = 708 [M+H]+.
단계 4: 3 -(((S)-7-((R)-2-(2,5- 디플루오로페닐 )피페라진-1- 카보닐 )-10- 메톡시 -7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((S)-7-((R)-2-(2,5-Difluorophenyl)piperazine-1-carbonyl)-10-methoxy-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4(3H)-one)))): DCM (1mL)에서 tert-부틸 (R)-3-(2,5-디플루오로페닐)-4-((S)-10-메톡시-10-((4-(2-메톡시페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(((tert-butyl (R)-3-(2,5-difluorophenyl)-4-((S)-10-methoxy-10-((4-(2-methoxyphenyl)-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-7-azaspiro[4.5]decane-7-carbonyl)piperazine-1-carboxylate))) (12 mg, 0.017 mmol) 및 TFA (0.5 mL )을 사용하여 일반 공정 1에 따라 제조하여 제목의 화합물 (10 mg, quantitative)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.01 분, m/z = 608 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.31 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.8, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (ddt, J = 14.0, 9.3, 5.2 Hz, 3H), 7.10 - 7.03 (m, 3H), 4.47 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.1, 3.5 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.35 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.16 (s, 4H), 2.97 - 2.71 (m, 5H), 2.68 - 2.61 (m, 1H (obscured by DMSO satellite)), 1.67 (ddd, J = 35.3, 11.8, 6.2 Hz, 2H), 1.56 (dt, J = 16.3, 6.2 Hz, 3H), 1.43 (dq, J = 19.1, 9.1 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.05 - 0.97 (m, 1H). NH 시그날은 관찰되지 않았다.
실시 예시 188은 (R)-3-((7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 (((R)-3-((7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))) 대신 (R)-1-((7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언 (((R)-1-((7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-4-phenylpyridin-2(1H)-one)))을 사용하고 및 중간체 13 대신 중간체 56을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 68과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 189는 중간체 6 대신 중간체 50을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 101과 유사하게 제조되었다.
실시 예시 190: 3-((( S )-7-((2 S ,4 R )-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(이소프로필아미노)피페리딘-1-카보닐)-10-메톡시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3 H )-언 ((((3-((( S )-7-((2 S ,4 R )-2-(2,5-Difluorophenyl)-4-(isopropylamino)piperidine-1-carbonyl)-10-methoxy-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4(3
DCM (4mL) 에서 트리포스겐(triphosgene) (27 mg, 0.091 mmol), 피리딘 (74 μL, 0.913 mmol) 및 (S)-3-((10-메톡시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-언 (35 mg, 0.091 mmol)을 사용하여 일반 공정 8에 따라 제조하여 카바모일 클로라이드 (carbamoyl chloride)을 생산하였으며 이는 이어서 일반 공정 7에서 (2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-N-이소프로필피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드 ((2S,4R)-2-(2,5-difluorophenyl)-N-isopropylpiperidin-4-amine hydrochloride)) (32mg, 0.110mmol) 및 DIPEA (80 μL, 0.456mmol)와 함께 MeCN (2mL) 에서 사용되어 50 °C에서 72시간 동안 가열시켜 제목의 화합물 (25.1 mg, 40%)을 얻었다. LCMS (방법 B): RT = 1.02분, m/z = 664 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.31 (s, 1H), 8.03 (dd,　J　= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (ddd,　J　= 8.7, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 7.11 - 6.98 (m, 4H), 4.49 (d,　J　= 14.1 Hz, 1H), 4.24 (d,　J　= 11.4 Hz, 1H), 3.97 (d,　J　= 14.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.40 (d,　J　= 12.8 Hz, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.99 - 2.80 (m, 2H), 2.73　-　2.62 (m, 2H, DMSO 위성에 의해 모호함), 2.46　-　2.38 (m, 1H, obscured by DMSO signal), 1.90 (d,　J　= 12.4 Hz, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.59 - 1.30 (m, 7H), 1.30 - 1.12 (m, 3H), 0.98 - 0.88 (m, 7H).
실시 예시 191은 중간체 6 대신 중간체 26을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 101과 유사하게 제조되었다.
실시 예시 192: 3-((( R )-7-((2 S ,4 R )-2-(3,5-디플루오로페닐)-4-(이소프로필아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-언((((3-((( R )-7-((2 S ,4 R )-2-(3,5-Difluorophenyl)-4-(isopropylamino)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3 H )-one))))
MeOH (1mL)에서 교반된 3-[[(10R)-7-[(2S,4R)-4-아미노-2-(3,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐]-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일]메틸]-6-페닐-피리미딘-4-언 (((3-[[(10R)-7-[(2S,4R)-4-amino-2-(3,5-difluorophenyl)piperidine-1-carbonyl]-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl]methyl]-6-phenyl-pyrimidin-4-one)))) (41.2mg, 0.073 mmol) [실시 예시 107] 및 아세톤 (acetone) (10.9μL, 0.147mmol) 용액에 NaBH(OAc)3 가 첨가되었으며 (31.1mg, 0.147mmol) 및 이 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 추가의 아세톤 (10.9μL, 0.147mmol), 이어서 NaBH(OAc)3 (31.1mg, 0.147 mmol) 가 첨가되었다. 추가의 30분 후에, 추가의 아세톤 (10.9 uL, 0.147 mmol) 이어서 NaBH(OAc)3 (31.1 mg, 0.147mmol) 가 첨가되었다. 추가의 아세톤 (10.9 uL, 0.147 mmol), 이어서 NaBH(OAc)3 (31.1mg, 0.147mmol) 이 첨가 되었으며 및 교반은 30분 동안 계속되었다. 추가의 아세톤 (10.9 uL, 0.147 mmol), 이어서 NaBH(OAc)3 (31.1 mg, 0.147 mmol) 의 첨가는 반응이 충분히 완성될 때까지 8번 더 반복되기를 요구하였다. SCX-2 실리카 카트리지(silica cartridge) (5 g) 을 DCM (50 mL)에 있는 20% (v/v) MeOH로 전처리시켰다. 이 반응 혼합물은 용액이 될 때까지 MeOH로 희석하였으며 (ca. 0.5 mL) 및 플라스크를 헹구기 위하여 MeOH (3x 0.5 mL) 를 사용하면서, SCX-2 컬럼에 골고루 로딩시켰다. 5분 후에, 컬럼은 DCM (50 mL)에 있는 20% (v/v) MeOH를 흘려보내고 이어서 DCM (50 mL) 에 있는 20% (v/v) (MeOH 에 있는 7M 암모니아) (50 mL)를 흘려보냈다. 암모니아 용액은(ammonia solution) 진공에서 농축시켰으며 및 남은 잔류물은 KP-NH 컬럼 (사이클로헥산에서0-100% EtOAc) 을 사용하여 플래시 크로마토그래피 로 정제시켰고 및 냉동-건조시켜 제목의 화합물 (32 mg, 71% 수율)을 얻었다. LCMS (방법 K): RT = 0.93분, m/z = 604 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.55 (s, 1H), 8.10-8.01 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.02-6.93 (m, 2H), 6.92-6.84 (m, 2H), 4.11 (dd 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.85 (dt, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.41 (d, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 2H), 2.74 (d, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 3H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.61-1.44 (m, 2H), 1.42-1.11 (m, 8H), 0.98-0.88 (m, 6H).
실시 예시 193: 3-((( R )-7-((2 S ,4 R )-4-(((3-메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-언((((3-((( R )-7-((2 S ,4 R )-4-(((3-Methylpyridin-2-yl)methyl)amino)-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3 H )-one))))
MeOH (1mL) 있는 N2 하에 있는 교반된 3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one)))) (70mg, 0.133 mmol) [실시예시 25] 용액에 3-메틸피콜린알데하이드 (3-methylpicolinaldehyde) ( 20.2 mg, 0.167 mmol)가 첨가되었다. 결과로 얻어진 혼합물은 실온에서 NaBH(OAc)3 (282 mg, 1.33 mmol)를 한 부분씩 첨가하기 전에 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 1시간 후에, 이 반응은 포화된 NaHCO3 (aq) 로 중지시켰으며 및 상 분리기를 사용하여 DCM (x 3) 로 추출시켰다. 합친 유기상은 진공에서 농축시켰으며 및 거친 재료는 바이오타지 스파 아미노 D (Biotage Sfar 아미노 D) 컬럼 (사이클로헥산에서 10-100% EtOAc; 그 후 EtOAc에서 0-10% MeOH)을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 제목의 화합물 (43 mg, 50%)을 얻었다. LCMS (방법 K): RT = 0.95분, m/z = 631 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.55 (s, 1H), 8.30 (dd,　J　= 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.50 (dtt,　J　= 8.4, 5.3, 2.5 Hz, 4H), 7.22 (d,　J　= 6.1 Hz, 4H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.10 (dd,　J　= 13.0, 3.1 Hz, 1H), 3.97 (dd,　J　= 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.88 (d,　J　= 13.2 Hz, 1H), 3.80 (t,　J　= 4.8 Hz, 2H), 3.70 (t,　J　= 12.0 Hz, 1H), 3.44 (d,　J　= 12.9 Hz, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (s, 1H), 1.99 (dd,　J　= 12.7, 4.0 Hz, 2H), 1.85 (ddt,　J　= 10.5, 7.0, 3.4 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.72 - 1.40 (m, 5H), 1.39 - 1.24 (m, 4H), 1.19 (td,　J　= 15.9, 14.2, 8.6 Hz, 2H).
실시 예시 194는 3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-amino-2-(2,5-difluorophenyl)piperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one)))) 대신 3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((3-(((R)-7-((2S,4R)-4-amino-2-phenylpiperidine-1-carbonyl)-7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one))))을 사용하고 및 4-(클로로메틸)피리미딘((4-(chloromethyl)pyrimidine)) 대신 2-(클로로메틸)-4,6-디메틸피리미딘 ((2-(chloromethyl)-4,6-dimethylpyrimidine)) 을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 170과 유사하게 제조되었다.
실시 예시 195는 중간체 19 대신 중간체 57을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 78과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 196 및 실시 예시 197 [주목: 이것은 실시 예시 196의 합성 동안에 기대하지 않았던 부산물이었다) 은 중간체 19 대신 중간체 58을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 78과 유사하게 제조되었다. 실시 예시 198은 중간체 27 대신 중간체 59를 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 125와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 199는 중간체 27 대신 중간체 60을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 125와 유사하게 제조되었다. 실시 예시 200은 중간체 1 대신 중간체 61을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 125와 유사하게 제조되었으며 및 탈 보호 단계가 요구되지 않았다. 실시 예시 201 은 중간체 27 대신 (R)-3-((7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언 ((((R)-3-((7-azaspiro[4.5]decan-10-yl)methyl)-6-phenylpyrimidin-4(3H)-one)))을 사용하는 것을 제외하고 실시 예시 200과 유사하게 제조되었다.
USP19 억제제 화합물은 WO2018/020242, WO2020/115500, WO2019/150119, 및 WO2020/115501에 또한 공개되어 있으며, 이들 각각은 여기 참고 문헌으로 분명히 병합되었다. WO2018/020242, WO2020/115500, WO2019/150119, 및 WO2020/115501 -, 즉, R0 위치가 H, F, NH2, 또는 OCH3인 유사체- 에 공개된 화합물의 유사체인 화학식(I) 에 따른 화합물은 분명히 여기에 병합되었으며 및 통상 전문가에 의해 여기 및 WO2018/020242, WO2020/115500, WO2019/150119, 및 WO2020/115501에서 제공된 합성 프로토콜에 따라 얻어질 수 있다.

Claims (68)

  1. 화학식 (I)의 화합물로서:

    (I)
    R0은 H, NH2, F, 또는 OCH3 이고;
    R1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 (alkyl), 에틸사이클로프로필 (ethylcyclopropyl), 에틸사이클로부틸 (ethylcyclobutyl), 선택적으로 치환된 C5-C8 아릴 (aryl), 선택적으로 치환된 C3-C8 헤테로아릴 (heteroaryl), 선택적으로 치환된 C3-C8 헤테로사이클로알킬 (heterocycloalkyl), NRaRb, NRaCH2Rb, ORa, 또는 OCH2Ra이고,
    Ra 및 Rb 는 H, C1-C6 알킬, CF3, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 (cycloalkyl), 선택적으로 치환된 C5-C8 아릴 (aryl), 선택적으로 치환된 C6-C9 아릴알킬 (arylalkyl), 및 선택적으로 치환된 C2-C8 헤테로아릴 (heteroaryl)로부터 독립적으로 선택되고, 및 R1이 NRaCH2Rb일 때, 메틸렌 그룹은 선택적으로 CF3와 치환될 수 있고,
    또는 R1은 NRaRb 이고 및 Ra 및 Rb는 이들이 붙는 N과 함께 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클 (heterocycle)을 함께 형성하고;
    R2 및 R3는 H, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 붙는 탄소와 함께 C3-C6 사이클로알킬 (cycloalkyl) 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬 (heterocycloalkyl)을 함께 형성하고;
    X는 없거나, C, CR4a, CR4aR4b, N, NR4a, 또는 C=O이고,
    R4a 및 R4b는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 및 할로 (halo)로 부터 독립적으로 선택되고;
    또는 R4a 및 R4b는 이들이 붙는 탄소를 포함하여 C3-C6 사이클로알킬 (cycloalkyl) 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬 (heterocycloalkyl)을 함께 형성하고;
    Y는 C, CR5, CR5R6, N, NR5, 또는 O이고
    R5 및 R6는 H, 할로(halo), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐(alkenyl), C2-C6 알키닐 (alkynyl) , 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬 선택적으로 치환된 C5-C8 아릴, 선택적으로 치환된 C6-C9 아릴일킬 (arylalkyl), 선택적으로 치환된 C3-C8 헤테로아릴, CH2OH, NR'R", NS(O)R'R'', SO2R', C(O)R', COR', C(O)OR', C(O)NR'R'', OR'로부터 독립적으로 선택되고, R' 및 R''은 H, C1-C6 알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, 및 C3-C8 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 또는 R5는 NR'R'' 이고 및 R' 및 R''는 이들이 붙는 질소를 포함하여 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고,
    또는 R5 및 R6은 이들의 붙는 탄소를 포함하여 C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
    Z는 N, NR7, C, CR7, CR7R8, 또는 C=O이고,
    R7 및 R8은 H, 할로 (halo), 시아노(cyano), 옥소 (oxo), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 (alkyl), C2-C6 알켄 (alkene), C2-C6 알킨(alkyne), C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C8 헤테로아릴, CN, C(O)ORc, CONRcRd, NRcRd, NS(O)RcRd, S(O)(Rc)NRd, SORc, SO2Rc, 및 SRc로부터 독립적으로 선택되고, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C6 헤테로아릴, CN, COOH, COCH3, 또는 Rc 및 Rd 는 이들이 붙는 헤테로원자와 함께 선택적으로 치환된 C3-C7 헤테로사이클을 함께 형성하고;
    또는 R7 및 R8은 이들이 붙는 탄소를 포함하여 C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
    M은 없거나, C, CR13 또는 CR13R14이고, R13 및 R14는 H, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R13 및 R14는 이들이 붙는 탄소와 함께 C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
    및
    A는 CR9, CHR9, N, NR9, S, 또는 O이고;
    D는 CR9, CHR9, N 또는 NR9,
    G는 없거나, CR9, CHR9, 또는 N이고,
    R9는 H, 할로 (halo), C1-C6 alkyl, CF3, 및 OR*로부터 독립적으로 선택되고, R*는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고,
    E는 CR10, CHR10, N, NR10, S, 또는 O이고,
    R10는 H, 할로 (halo), C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C4-C8 헤테로아릴, SRx, ORx, NRxRy, 및 NS(O)RxRy, S(O)(Rx)NRy 로부터 선택되고,
    Rx 및 Ry는 H, C1-C6 알킬, CF3, C3-C6 사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C4-C8 헤테로아릴, COOH, 아미도 (amido), 시아노 (cyano), C2-C6 알켄(alkene), C2-C6 알킨(alkyne)으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rx 및 Ry는 이들이 붙는 질소와 함께 선택적으로 치환된 C4-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
    또는 A, D, E 및 G가 모두 없고, 선택적으로 X 및 M이 둘 다 없거나, 또는 선택적으로 Y 및 Z는 선택적으로 치환된 C5-C6 아릴 또는 C5-C6 헤테로아릴 융합 링 (fused ring)을 함께 형성하거나 또는 Z 및 M는 선택적으로 치환된 C5-C6 아릴 또는 C5-C6 헤테로아릴 융합 링 (fused ring)을 함께 형성하고;
    또는 하기로부터 선택된 구조를 가진 화합물이거나,

    또는 이들의 입체이성질체 (stereoisomer), 호변이성질체 (tautomer), 수화물 (hydrate), N-옥사이드 유도체 (N-oxide derivative) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 각 선택적으로 치환된 그룹을 위해, 각 하나 또는 그 이상의 선택적 치환체는 C1-C4 알킬, C3-C4 사이클로알킬, 할로(halo), CHF2, CF3, 하이드록시(hydroxyl), NH2, 치환된 아미노 (예를 들어, NHCH3, NHCH2CH3), NO2, CH2OH, CH2OCH3, 메톡시 (methoxy), OCHF2, OCF3, 사이클로프로필옥시(cyclopropyloxy), 페닐(phenyl), 플루오로-치환된 페닐 (fluoro-substituted phenyl) ((예를 들어, 디플루오로-치환된 페닐 (difluoro-substituted phenyl)), 벤질(benzyl), 및 옥소 (oxo)로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 입체이성질체 (stereoisomer), 호변이성질체 (tautomer), 수화물 (hydrate), N-옥사이드 유도체 (N-oxide derivative) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R0는 H인, 화합물, 입체이성질체 (stereoisomer), 호변이성질체 (tautomer), 수화물 (hydrate), N-옥사이드 유도체 (N-oxide derivative) 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R0는 NH2인, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R0는 F 또는 OCH3 인, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 선행 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 바람직하게 선택적 치환체는 할로(halo), C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시(alkoxy), 및 OH로부터 선택되는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 선행 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 트리플루오로프로필(trifluoropropyl)이고, 각 선택적 치환체는 메틸 (methyl), CH2OCH3 및 CH2OH로부터 선택되는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 NRaRb 또는 NRaCH2Rb 이고, Ra 및 Rb는 H, 메틸 (methyl), 에틸 (ethyl), 프로필 (propyl), CF3, 선택적으로 치환된 사이클로프로필 (cyclopropyl), 선택적으로 치환된 사이클로부틸 (cyclobutyl), 선택적으로 치환된 사이클로팬틸 (cyclopentyl), 선택적으로 치환된 사이클로헥실 (cyclohexyl), 선택적으로 치환된 페닐 (phenyl), 선택적으로 치환된 벤질 (benzyl), 선택적으로 치환된 피리디닐 (pyridinyl), 피라졸 (pyrazole), 이미다졸 (imidazole), 후란(furan), 벤조디옥솔(benzodioxol), 선택적으로 치환된 옥사디아졸(oxadiazole), 티아졸(thiazole), 및 티오펜 (thiophen)으로부터 독립적으로 선택되고, 선택적 치환체는 할로, 메틸, 사이클로프로필(cyclopropyl) 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고,
    선택적으로 R1은 NRaCH2Rb 이고 및 메틸렌 (methylene) 군은 CF3로 치환되는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    NRaRb이고 및 Ra 및 Rb는 이들이 붙는 N과 함께 선택적으로 치환된 C3-C9 헤테로사이클을 함께 형성하고,
    하나 또는 그 이상의 선택적인 치환체 각각은 OH, 옥소(oxo), 선택적으로 OH 및/또는 할로(halo)로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 벤질, C1-C3 알콕시(alkoxy), NRmRn, NHC(O)Rm, 및 NHCH2Rn, 로부터 선택되고,
    Rm 및 Rn은 H; OH, 메톡시 또는 할로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬; 메틸 및/또는 할로로 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬 (cycloalkyl); 옥소, 메틸, 또는 플루오로-메틸(fluoro-methyl)로 선택적으로 치환된 C3-C4 헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl); 메틸로 선택적으로 치환된 C3-C5 헤테로아릴(heteroaryl); 및 Boc로부터 독립적으로 선택되고; 및/또는 Rn은 추가로 CH2OCH3, COOH 및 COOCH3로부터 선택되고,
    또는 Rm 및 Rn은 이들이 붙는 N과 함께 C3-C5 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 군을 형성하고, 선택적으로 Rm 및 Rn은 이들이 붙는 N과 모르포리닐(morpholinyl) 군을 함께 형성하는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항 또는 제9항에 있어서, R1은 NRaRb이고 및 Ra 및 Rb는 이들이 붙는 N과 함께 선택적으로 치환된 C3-C9 헤테로사이클을 함께 형성하고, OH, CH2OH, CH2OCH3, 옥소 (oxo), NH2, C1-C3 아미노알킬(aminoalkyl), 아미노-티에탄 디옥사이드 (amino-thietane dioxide), 메틸, 에틸, 프로필, CF3, 페닐, 치환된 페닐, 및 벤질(benzyi) 과 선택적으로 치환되는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, R1은 NRaRb이고 및 Ra 및 Rb는 이들이 붙는 N과 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클을 함께 형성하고, 헤테로사이클은 피롤리디닐 (pyrrolidinyl), 피페리디닐 (piperidinyl), 모르포리노 (morpholino), 피페라지닐 (piperazinyl), 및 티오모르포리노(thiomorpholino)로부터 선택되는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제11항에 있어서, 헤테로사이클은 같은 링 탄소가 메틸로 또한 치환되지 않는다는 조건하에서 메틸, NH2, C1-C2 아미노알킬, CH2CF3, 옥소, 티오펜 (thiophene), 및 F 및 CF3, 및 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb는 이들이 붙는 N과 함께 헤테로사이클을 이들이 붙는 N과 함께 형성하고, 헤테로사이클은 피페리디닐(piperidinyl) 또는 피페라지닐 (piperazinyl) 링으로부터 선택되고, 헤테로사이클은 같은 링 탄소가 메틸로 또한 치환되지 않는다는 조건하에서 메틸, NH2, NHCH3, NHCH2CH3, CH2CF3, 옥소, 티오펜 (thiophene), 및 F 및 CF3, 및 OH로 선택적으로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제9항 내지 제13항에 있어서, R1은 NRaRb이고 및 Ra 및 Rb는 이들이 붙는 N과 함께 페닐, 플루오로-페닐 (fluoro-phenyl), 또는 디플루오로-페닐(difluorophenyl) 로 치환된 피페라지닐 (piperazinyl) 군을 형성하고, 및 피페라지닐 군은 선택적으로 추가로 메틸 (methyl)로 치환되는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제9항 내지 제14항에 있어서, R1은 하기로부터 선택되는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.

  16. 제9항 내지 제11항에 있어서, R1은 NRaRb이고 및 Ra 및 Rb는 이들이 붙는 N과 함께 페닐, 플루오로-페닐, 또는 디플루오로-페닐로 선택적으로 치환된 피페리디닐 (piperidinyl) 군을 함께 형성하고, 및 피페리디닐(piperidinyl) 군은 선택적으로 추가로 NRmRn, NHC(O)Rm, 또는 NHCH2Rn, 으로 치환되고,
    Rm 및 Rn은 H; OH, 메톡시 또는 할로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 (alkyl); 메틸, 및/또는 할로로 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬(heterocycloalkyl); 옥소, 메틸 또는 플루오로-메틸(fluoro-methyl)로 선택적으로 치환된 C3-C4 헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl); 메틸로 선택적으로 치환된 C3-C5 헤테로아릴(heteroaryl); 및 Boc으로부터 독립적으로 선택되고; 및/또는 여기서 Rn은 추가로 CH2OCH3, COOH 및COOCH3로부터 선택되고,
    또는 Rm 및 Rn은 이들이 붙는 N과 함께 C3-C5 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 군을 형성하고, 선택적으로 Rm 및 Rn은 이들이 붙는 N과 함께 모르포리닐(morpholinyl) 군을 형성하는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제9항 내지 제11항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 NRaRb이고 및 Ra 및 Rb는 이들이 붙는 N과 함께 피페리디닐 (piperidinyl) 군을 함께 형성하고, 피페리디닐 군은 4번 위치에 NRmRn, NHC(O)Rm, 및 NHCH2Rn 로 치환되고, 및 추가로 2번 위치에 페닐, 플루오로-페닐, 또는 디플루오로-페닐로 치환된, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제9항 내지 제11항 및 제16항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb는 이들이 붙는 N과 함께 페닐, 플루오로-페닐, 또는 디플루오로-페닐로 선택적으로 치환된 피페리디닐 (piperidinyl) 군을 함께 형성하고, 및 피페리디닐 군은 NH2, NHCH3 또는 NHCH2CH3 로 선택적으로 추가로 치환되는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 약제학적으로 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제9항 내지 제11항 및 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하기로부터 선택된, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.

  20. 제8항에 있어서, R1은 NRaCH2Rb 이고, Ra는 H 또는 메틸이고 및 Rb는 F로 선택적으로 치환된 사이클로부틸(cyclobutyl), 사이클로헥실(cyclohexyl), F로 선택적으로 치환된 페닐, 후란 (furan) 및 티오펜 (thiophene)으로부터 선택되고, 선택적으로 메틸렌 (methylene) 군은 CF3로 치환된, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제19항에 있어서, Rb는 페닐 또는 플루오로-치환된 페닐 인, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  22. 선행 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3는 H, 메틸 (methyl) 및 에틸 (ethyl)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 붙는 탄소와 함께 선택적으로 치환된 사이클로프로필 (cyclopropyl), 선택적으로 치환된 사이클로부틸 (cyclobutyl), 선택적으로 치환된 사이클로팬틸 (cyclopentyl), 선택적으로 치환된 사이클로헥실 (cyclohexyl), 선택적으로 치환된 피롤리딘 (pyrrolidine), 선택적으로 치환된 테트라하이드로피란 (tetrahydropyran) 또는 선택적으로 치환된 테트라하이드로푸란 (tetrahydrofuran)을 함께 형성하는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  23. 선행 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3는 H, 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게, R2 및 R3는 둘 다 H인, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제22항에 따라서, R2 및 R3는 이들이 붙는 탄소와 함께 사이클로헥실 (cyclohexyl), 사이클로팬틸 (cyclopentyl), 또는 사이클로부틸 (cyclobutyl)을 함께 형성하고, 바람직하게는 사이클로팬틸을 형성하는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  25. 선행 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 링 XYADE (선택적으로 G)가 존재할 때, Y는 N이 아닌, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  26. 선행 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 CR4a 이고, R4a는 제1항에서 정의된 대로, 선택적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    Y는 N이고;
    Z는 CR7이고, R7은 제1항에서 정의된 대로이고;
    M은 CH 또는 C-CH3이고;
    X, Y 및 Z를 포함하는 링은 아로마틱 (aromatic)이고, 및 A, D, E 및 G는 모두 없는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제26항에 있어서, Z는 CR7이고 및 R7은 H, 페닐, 피리딘, 피라졸, 인다졸 (indazole), 이미다졸(imidazole), Cl, Br, COOH, COOCH3, CONRcRd, NRcRd 로부터 선택되고
    RcRd는 각각 메틸이거나, 또는 Rc 및 Rd는 함께 선택적으로 치환된 피페라진, 선택적으로 치환된 모르포린, 또는 선택적으로 치환된 피롤리딘을 이들이 붙은 N과 함께 형성하는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제26항에 있어서, R7은 Cl, Br 또는 C(O)OCH3이거나, 또는 R7은 CONRcRd 이고 및 Rc 및 Rd는 각각 메틸이고, 또는 Rc 및 Rd는 이들이 붙는 N과 함께 피페라지닐 링을 형성하는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기:
    X는 CR4a 이고, R4a 는 제1항에서 정의된 대로, 선택적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    Y는 CR5이고;
    Z는 N 또는 CR7이고,
    M은 CH 또는 C-CH3이고;
    R5 및 R7은 제1항에서 정의된 대로이고, X, Y 및 Z를 포함하는 링은 아로마틱 (aromatic)이고, 및 A, D, E 및 G는 모두 없는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제29항에 있어서, Z는 N 또는 CR7이고 R7은 H, C1-C6 알킬, NR'R'', C(O)NR'R'', 시아노(cyano), 카복실(carboxyl), 할로 (halo), C1-C6 알킬아민(alkylamine), C3-C6 알킬에스터(alkylester), 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로 아릴이고, 하나 또는 그 이상의 헤테로원자는 N 및 O로부터 선택되고, 및 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 또는 그 이상의 선택적 치환체는 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아민 (alkylamine), 아미도 (amido), 또는 시아노(cyano) 로부터 선택되고,
    R' 및 R''는 H, OH로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬(cycloalkyl), C1-C7 헤테로사이클로알킬 (heterocycloalkyl), C4-C7 알킬사이클로알킬(alkylcycloalkyl), C3-C7 알킬헤테로사이클로알킬(alkylheterocycloalkyl), 벤질, 페닐, 및 메톡시(methoxy) 로부터 독립적으로 선택되고, 또는 R' 및 R''은 서로 연결되어 이들이 붙는 N을 포함하는 C2-C7 헤테로사이클 (heterocycle)을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 하이드록실-치환되고, 옥소-치환되고, 메틸-치환되고, CH2OH-치환되고, 또는 아세틸-치환되는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, Y는 CR5이고 및 R5는: 메틸, 할로 (예를 들어, 플루오로), 및 OCH3로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐; 할로; 메틸로 선택적으로 치환된 사이클로프로필 (cyclopropyl);.두 개 또는 세 개의 플루오로로 선택적으로 치환된 메틸; 및 SCH3 로부터 선택되는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  32. 제29항 내지 제31항에 있어서, Z는 N 또는 CH인, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  33. 제29항 또는 제30항에 있어서,
    X는 CH이고,
    Z는 N 또는 CH이고
    M은 CH이고
    Y는 CR5이고 R5는 할로(halo), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C5-C8 아릴, 선택적으로 치환된 C3-C8 헤테로아릴, 및 NR'R''로부터 선택되고, R' 및 R''은 이들의 붙는 질소를 포함하는 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 형성하는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  34. 제29항, 제32항 또는 제33항에 있어서, R5는 할로, 선택적으로 치환된 사이클로프로필 (cyclopropyl), 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 티오페닐(thiophenyl), 선택적으로 치환된 피페리디닐(piperidinyl), 선택적으로 치환된 피라졸일(pyrazolyl), 선택적으로 치환된 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 선택적으로 치환된 디하이드로벤조푸라닐(dihydrobenzofuranyl), 선택적으로 치환된 아자바이사이클로헥실(azabicyclohexyl), 및 선택적으로 치환된 아제티디닐(azetidinyl)로부터 선택되는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  35. 제29항 또는 제32항 내지 제34항에 있어서, R5의 하나 또는 그 이상의 선택적 치환체 각각은: Cl, F, 메틸, CHF2, CF3, 메톡시(methoxy), OCHF2, OCF3, 및 사이클로프로필옥시 (cyclopropyloxy) 로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  36. 제29항 또는 제32항 내지 제34항에 있어서, R5는: 할로; 플루오로, 메톡시 또는 메틸로 선택적으로 치환된, 페닐; 플루오로, 디플루오로 또는 트리플루오로로 선택적으로 치환된 메틸; 메틸로 선택적으로 치환된 사이클로프로필로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  37. 제29항 또는 제30항에 있어서, R4a는 H이고, R5는 Cl 또는 플루오로 또는 메톡시로 선택적으로 치환된 페닐이고, 및 Z는 N 또는 CR7인, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  38. 제29항 또는 제30항에 있어서, R4a는 H이고, R5는 Cl 또는 플루오로 또는 메톡시로 선택적으로 치환된 페닐이고, 및 Z는 N 또는 CR7이고, R7은 H인, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  39. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, X, Y 및 Z를 포함하는 링은 알리파틱 (aliphatic)이고, A, D, E 및 G는 모두 없고 및:
    X는 없거나, CR4aR4b, NR4a, 또는 C=O이고,
    Y는 O, CR5R6, 또는 NR5이고,
    Z는 CR7R8이고, R7 및 R8는 H, 할로 (halo), C1-C6 알킬, C2-C6 알켄 (alkene), C2-C6 알킨 (alkyne), C3-C6 사이클로알킬 (cycloalkyl), 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬 (heterocycloalkyl), C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬 (arylalkyl), C3-C8 헤테로아릴 (heteroaryl), CN, COORc, CONRcRd, NRcRd로부터 독립적으로 선택되고, Rc 및 Rd는 H, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬 (cycloalkyl)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rc 및 Rd는 이들이 붙는 헤테로원자와 함께 선택적으로 치환된 C3-C7 헤테로사이클을 (heterocycle)을 함께 형성하고,
    또는 R7 및 R8는 이들이 붙는 탄소를 포함하는 C3-C6 사이클로알킬 (cycloalkyl) 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬 (heterocycloalkyl)을 함께 형성하고;
    M은 없거나, CH2, 또는 Z이고 및 M은 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딘 (pyridine) 링의 한 부분을 함께 형성하고,
    또는 M은 없고 및 Y 및 Z는 융합된 페닐 또는 헤테로아릴 링을 함께 형성하고,
    또는 M 및 X는 모두 없고 및 Z는 CHR7이고,
    R4a, R4b, R5, 및 R6는 제1항에서 정의된 대로인, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  40. 제39항에 있어서:
    X는 CR4aR4b 이고, R4a는 H 또는 C1-C6 알킬 로부터 선택되고, 및 R4b는 H이고;
    Y는 O 또는 CR5R6이고, R5 및 R6는 H, 할로(halo), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 벤질, 피리디닐, CH2OH, C(O)R', COR', C(O)OR', C(O)NR'R'', 및 SO2R'로부터 독립적으로 선택되고, R' 및 R''은 메틸, 에틸, 프로필(propyl), 부틸, 페닐, 및 벤질로부터 독립적으로 선택되고, R5 및 R6는 이들의 붙는 탄소를 포함하여 사이클로헥실을 함께 형성하고;
    및 Z는 CR7R8이고, R7은 H, C1-C6 알킬, 페닐, 및 C(O)NRcRd로부터 선택되고, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 메틸 또는 Rc 및 Rd는 이들이 붙는 질소와 함께 선택적으로 치환된 피롤리딘을 함께 형성하고, 및 R8은 H인, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 상기:
    R4a 및 R4b는 둘 다 H이고;
    Y는 O 또는 CR5R6이고, R5는 페닐(phenyl) 또는 C(O)NR'R''이고, R' 및 R''는 둘 다 메틸이고, 및 R6는 H이고; 및
    Z는 CR7R8이고, R7은 페닐 또는 C(O)NRcRd이고, Rc 및 Rd는 둘 다 메틸인, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  42. 제38항에 있어서, Z는 CH2이고 및 Y는 NR5이고, 선택적으로 R5는 페닐, 피리디닐, 부틸 카복실레이트 또는 C(O)CH3, 바람직하게 R5는 페닐 인, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  43. 제38항에 있어서, X는 CR4aR4b 이고 및 R4a 및 R4b는 둘 다 H이고; Y는 O이고; 및 Z는 CR7R8이고, R7 및 R8 둘 다 H인, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  44. 제38항에 있어서, X는 CR4aR4b 이고 및 R4a 및 R4b는 둘 다 H이고; Y는 N이고; 및 Z는 C이고 및 Y 및 Z는 함께 융합된 헤테로아릴 링 (heteroaryl ring), 선택적으로 융합된 이마다졸일 링 (imadozolyl ring)을 함께 형성하는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  45. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, X, Y 및 Z를 포함하는 링은 알리파틱 (aliphatic)이고, 및:
    A, D, E 및 G는 각각 C 또는 N이고 및 X, Y 및 Z를 포함하는 알리파틱 링을 가진 융합된 아릴 또는 헤테로아릴 링을 형성하고,
    X는 C이고,
    Y는 C이고
    Z는 NR7, CR7R8 또는 C=O이고
    M은 없거나 또는 CR13R14이고, R13 및 R14는 H, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R13 및 R14는 이들이 붙는 탄소와 함께 C3-C6 사이클로알킬 (cycloalkyl)을 함께 형성하고: 및
    R7 및 R8는 제1항에서 정의된 대로인, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  46. 제45항에 있어서, M은 없고 및 Z는 CR7R8이고 및 여기서 R7 및 R8은 H, 인, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, A, D 및 E는 C이고, 및 G는 C 또는 N인, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  48. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서:
    X는 C 또는 N이고
    Y는 C 또는 N이고
    Z는 N, NR7, 또는 CR7이고, R7은 제1항에서 정의한 대로이고,
    M은 없거나, CH 또는 C-CH3이고,
    A는 CR9, CHR9, N, NR9, S, 또는 O이고,
    D는 CR9, CHR9, N 또는 NR9이고,
    G는 없거나, CR9, CHR9, 또는 N이고,
    R9은 H, 할로 (halo), C1-C6 알킬, CF3, 및 OR*로부터 독립적으로 선택되고, R*은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 (cycloalkyl) 및 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬 (heterocycloalkyl)이고,
    E는 CR10, CHR10, N, NR10, S, 또는 O이고,
    R10은 H, 할로 (halo), C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬( cycloalkyl), C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬 (arylalkyl), C4-C8 헤테로아릴 (heteroaryl), SRx, ORx, NRxRy, 및 NS(O)(Rx)Ry, S(O)(Rx)NRy 로부터 선택되고,
    Rx 및 Ry는 H, C1-C6 알킬, CF3, C3-C6 사이클로알킬 (cycloalkyl), C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬 (arylalkyl), C4-C8 헤테로아릴 (heteroary), COOH, 아미도 (amido), 시아노 (cyano), C2-C6 알켄 (alkene), C2-C6 알킨 (alkyne)으로 부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rx 및 Ry는 이들이 붙는 질소와 함께 선택적으로 치환된 C4-C6 헤테로사이클로알킬 (heterocycloalkyl)을 함께 형성하는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  49. 제48항에 있어서, Z는 N, 또는 CR7이고, R7은 H, C1-C6 알킬, CN 또는 C(O)NRcRd 로부터 선택되고, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 메틸 (methyl)이거나 또는 이들이 붙는 질소와 함께 선택적으로 치환된 피페리딘 (piperidine), 피페라진 (piperazine) 또는 모르포린 (morpholine) 링을 함께 형성하는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서,
    E는 CR10, CHR10, N, NR10, S 또는 O이고,
    R10은 H, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 사이클로프로필 (cyclopropyl), 사이클로부틸 (cyclobutyl), 사이클로팬틸 (cyclopentyl), 사이클로헥실 (cyclohexyl), SRx, ORx, NRxRy, 및 NS(O)(CH3)2로부터 선택되고, Rx 및 Ry는 H, 메틸, 에틸, CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로팬틸, 사이클로헥실, COOH, 아미도 (amido), 시아노 (cyano)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rx 및 Ry는 이들이 붙는 질소와 함께 피페리딘 (piperidine), 피페라진 (piperazine) 또는 모르포린(morpholine)을 함께 형성하고, 선택적으로 메틸로 치환된, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  51. 제48항 내지 제50항에 있어서,
    A, M, X 및 Y는 C이고, E는 CR10 이고,
    D는 N이고,
    G는 C 또는 N이고, 및
    Z는 C 또는 N이고,
    A, D, E, G, X, Y, Z 및 M을 포함하는 링들은 융합된 방향족 링 시스템 (aromatic ring system)을 형성하도록 하는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  52. 제48항에 있어서:
    M은 없고,
    A, X 및 Y는 C이고, D 및 G는 N이고, E는 CR10이고, 및 Z는 NR7이고, A, D, E, G, X, 및 Y를 포함하는 링은 X, Y 및 Z를 포함하는 링에 융합되는 방향족 링 (aromatic ring)을 형성하도록 하고,
    R7은 H 또는 C1-C6 알킬이고, 선택적으로 R7은 메틸인, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  53. 제48항 또는 제50항에 있어서,
    M, A, X, Y 및 Z는 C이고,
    D 및 G는 N이고,
    E는 CR10이고,
    및 A, D, E, G, X, 및 Y를 포함하는 링은, X, Y, M 및 Z를 포함하는 링에 융합되는 방향족 링 (aromatic ring)을 형성하는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  54. 제48항 내지 제53항에 있어서, E는 CR10이고, R10는 H 또는 SRx이고, Rx는 C1-C6 알킬이고, 바람직하게는 Rx는 메틸인, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  55. 제42항에 있어서:
    X, Y, M, A 및 G는 C이고, Z는 N이고, D는 CR9이고 및 E는 CR10이고,
    이로써 A, D, E, G, X, Y, Z 및 M을 포함하는 링은 융합된 방향족 링 시스템을 형성하도록 하고,
    R9는 할로 (halo), 바람직하게는 F 또는 Cl이고, 및 R10는 H 또는 할로이고, 선택적으로 F 또는 Cl인, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  56. 제48항에 있어서:
    G는 없고, A는 C이고, D 및 Z는 N이고, 및 E는 NR10이고, 이로써 A, D, E, X, Y, Z 및 M을 포함하는 링은 융합된 방향족 링 시스템을 형성하고, R10은 H, 에틸, 페닐 및 벤질로 부터 선택되는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  57. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서:
    X는 CR4이고, R4는 제1항에서 정의된 대로이고,
    Y는 CR5이고, R5는 H, 할로 (halo), C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 (cycloalkyl), 선택적으로 할로-치환된 페닐(halo-substituted phenyl), 선택적으로 할로-치환된 벤질 (halo-substituted benzyl), 피리디닐 (pyridinyl), 피라졸 (pyrazole), 이미다졸 (imidazole), CH2OH, NR'R'', COR', C(O)OR', C(O)NR'R'', OR'로부터 선택되고, R' 및 R''은 C1-C6 알킬, 및 페닐, 벤질 (benzyl), 피리디닐 (pyridinyl), 피라졸 (pyrazole), 이미다졸 (imidazole)로부터 독립적으로 선택되고;
    Z는 CR7이고, R7은 제1항에서 정의된 대로이고,
    M은 CH이고;
    X, Y 및 Z를 포함하는 링은 방향족 (aromatic)이고, 및 A, D, E 및 G는 모두 없는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  58. 제57항에 있어서, R5는: F, OCH3 또는 메틸로 선택적으로 치환된 페닐; 플루오로로 선택적으로 치환된 메틸; CHF2 또는 CF3으로부터 선택되는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  59. 제57항 또는 제58항에 따라서, Z는 CH인, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  60. 제1항 내지 제26항, 제29항, 제45항, 제48항, 제57항 및 제58항 중 어느 한 항에 있어서:
    Z는 CR7 또는 CHR7 이고 및 R7은 NS(O)RcRd, S(O)(Rc)NRd, SO2Rc, 및 SRc로부터 선택되고, Rc 는 H, 메틸로부터 선택되고;
    및 Rd는 H, C1-C6 알킬, C5-C6 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C6 헤테로아릴, CN, COOH, 또는 COCH3로부터 선택되는, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  61. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 CR4aR4b 이고, R4a 및 R4b는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R4a 및 R4b는 이들이 붙는 탄소를 포함하는 C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
    Y는 O이고,
    Z는 CR7R8이고, R7 및 R8은 H, 할로 (halo), 시아노 (cyano), 옥소(ox), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 (alkyl), C2-C6 알켄 (alkene), C2-C6 알킨(alkyne), C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C8 헤테로아릴, CN, C(O)ORc, CONRcRd, NRcRd, NS(O)RcRd, S(O)(Rc)NRd, SORc, SO2Rc, 및 SRc로부터 독립적으로 선택되고, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C6 헤테로아릴, CN, COOH, 또는 COCH3이거나, 또는 Rc 및 Rd는 이들이 붙는 헤테로원자와 함께 선택적으로 치환된 C3-C7 헤테로사이클을 함께 형성하고; 또는 R7 및 R8는 이들이 붙는 탄소를 포함하여 C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
    M은 CR13R14이고, R13 및 R14는 H, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R13 및 R14는 이들이 붙는 탄소와 함께 C3-C6 사이클로알킬 (cycloalkyl) 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
    XYZM을 포함하는 링은 알리파틱 (aliphatic) 인, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  62. 제1항 내지 제24항 또는 제61항 중 어느 한 항에 있어서, X, Z 및 M은 CH2이고 및 Y는 O인, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  63. 제1항에 따라서 하기로부터 선택되는, 화합물:
    (R)-6-페닐-3-((1-(2-페닐피페라진-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언
    (R)-6-페닐-3-((7-(2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]덱-9-엔-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언
    (R,Z)-6-페닐-3-((7-(2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일리덴)메틸)피리미딘-4(3H)-언
    6-페닐-3-((7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언
    4-페닐-1-((7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-언
    (R)-4-페닐-1-((1-(2-페닐피페라진-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)피리딘-2(1H)-언
    6-페닐-3-((7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(메톡시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언
    6-페닐-3-((7-((S)-2-페닐피롤리딘e-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언
    3-((1-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    N-벤질-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카복스아마이드
    3-((7-((R)-2-(3,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    3-((7-((3R,4R)-1-이미노-1-옥시도-4-페닐테트라하이드로-1H-1λ6-티오펜-3-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    3-((7-((3S,4S)-1-이미노-1-옥시도-4- 페닐테트라하이드로-1H-1λ6-티오펜-3-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-yl)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    6-페닐-3-(((S)-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언
    6-페닐-3-(((R)-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언
    4-페닐-1-(((S)-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-언
    4-페닐-1-(((R)-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-언
    1-((1-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언
    3-((3,3-디메틸-1-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    3-((1-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    1-((3,3-디메틸-1-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언
    1-((1-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언
    (R)-1-((1-(2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언
    1-(((S)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    3-(((S)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    3-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언
    3-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(디플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-언
    3-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-사이클로프로필피리미딘-4(3H)-언
    3-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언
    1-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-언
    3-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4(3H)-언
    2-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1(2H)-언
    3-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-언
    5-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-사이클로프로필-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-언
    3-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(1-메틸사이클로프로필)피리미딘-4(3H)-언
    3-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6,7-디플루오로퀸아졸린-4(3H)-언
    1-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2(1H)-언
    1-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-메틸피리딘-2(1H)-언
    6-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-언
    4-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)모르포린-3-언
    7-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7,8-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-6(5H)-언
    1-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4R)-4-하이드록시-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4R)-4-(에틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4R)-4-(디메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언
    1-((1-((2S,4R)-4-(메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4R)-4-(메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언
    3-((10-아미노-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4R)-4-((1,1- 디옥시도티에탄-3-일)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4S)-4-((1,1-디옥시도티에탄 -3-일)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4R)-4-하이드록시-4-메틸-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언
    4-(2-메톡시페닐)-1-(((R)-7-((2S,4R)-4-(메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4R)-4-(메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(o-톨일)피리딘-2(1H)-언
    4-(2-플루오로페닐)-1-(((R)-7-((2S,4R)-4-(메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-4-(메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    3-((7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-10-플루오로-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    1-(((S)-10-메톡시-7-((2S,4R)-4-(메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-메톡시페닐)피리딘-2(1H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(o-톨일)피리딘-2(1H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-4-(에틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-클로로피리딘-2(1H)-언
    1-(((R)-7-((2R,4R)-4-아미노-2-에틸피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언
    1-(((R)-1-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4S)-4-아미노-2-페닐피롤리딘e-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    1-(((R)-3,3-디메틸-1-((2S,4R)-4-(메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언
    1-(((S)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-10-메톡시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언
    3-((1-((2S,4R)-2-(3-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    3-((1-((2S,4R)-4-(에틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    메틸 (2S,4R)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-카복실레이트
    3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(o-톨일)피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-4-(사이클로프로필아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(2,4-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(o-톨일)피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(o-톨일)피리미딘-4(3H)-언
    4-Chloro-1-(((R)-7-((2S,4R)-4-(메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-4-(메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(o-톨일)피리미딘-4(3H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4S,5R)-4-아미노-5-플루오로-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4S,5S)-4-아미노-5-플루오로-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-메톡시페닐)피리딘-2(1H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-메톡시페닐)피리딘-2(1H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4S)-4-(메틸아미노)-2-페닐피롤리딘e-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-언
    N-((2S,4R)-1-((R)-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)아세트아마이드
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언
    N-((2S,4R)-1-((R)-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)사이클로프로판카복스아마이드
    6-(2-메톡시페닐)-3-(((R)-7-((2S,4R)-4-(메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언
    1-((1-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언
    6-플루오로-3-(((R)-7-((2S,4R)-4-(메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀸아졸린-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-언
    메틸 ((2S,4R)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)글리시네이트
    소듐((2S,4R)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-일)글리시네이트
    3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(3,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(3,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언
    6-(2-플루오로페닐)-3-(((R)-7-((2S,4R)-4-(메틸아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언
    6-(2-메톡시페닐)-3-(((R)-7-((2S,4R)-4-모르포리노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4R)-4-((3-메틸옥세탄-3-일)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4R)-4-((3-(플루오로메틸)옥세탄-3-일)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-메톡시페닐)피리딘-2(1H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(o-톨일)피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((R)-2-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-메톡시페닐)피리딘-2(1H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(o-톨일)피리미딘-4(3H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-메톡시페닐)피리딘-2(1H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    4-Chloro-1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-메톡시페닐)피리딘-2(1H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-메톡시페닐)-5,6-디하이드로피리딘-2(1H)-언
    1-(((S)-7-((2S,4R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-메톡시페닐)-5,6-디하이드로피리딘-2(1H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-2(1H)-언
    2-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리다진-3(2H)-언
    6-(디플루오로메틸)-3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-메톡시페닐)피리딘-2(1H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(o-톨일)피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(o-톨일)피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(o-톨일)피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-언
    6-페닐-3-(((R)-7-((2S,4R)-2-페닐-4-((피리딘-2-일메틸)아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(o-톨일)피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-4-(((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-언
    6-페닐-3-(((R)-7-((2S,4R)-2-페닐-4-(페닐아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((1-메틸사이클로프로필)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(디플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언
    tert-부틸 ((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)글리시네이트
    N-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)아세트아마이드
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(에틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언
    ((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)글라이신
    4-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)모르포린-3-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(이소프로필아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((2-하이드록시에틸)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(에틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언
    6-사이클로프로필-3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언
    N-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)사이클로프로판카복스아마이드
    N-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)피콜린아마이드
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언
    6-플루오로-3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀸아졸린-4(3H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5,6-디하이드로피리딘-2(1H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-((피리미딘-2-일메틸)아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-((피리미딘-4-일메틸)아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    6-플루오로-3-(((R)-7-((2S,4R)-4-모르포리노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀸아졸린-4(3H)-언 하이드로클로라이드
    N-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-((R)-10-((6-플루오로-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)아세트아마이드
    N-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-((R)-10-((6-플루오로-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)사이클로프로판카복스아마이드
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언
    (2S,4R)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-카복실릭 에시드
    (2S,4R)-N-메틸-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-카복스아마이드
    (2S,4R)-N,N-디메틸-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)-2-페닐피페리딘-4-카복스아마이드
    1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-언
    4-클로로-1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(에틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-언
    1-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(에틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-(3,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언 하이드로클로라이드
    6-사이클로프로필-3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(디플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언 하이드로클로라이드
    4-클로로-1-(((R)-7-((2S,4R)-4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-언
    4-클로로-1-(((R)-7-((2S,4R)-4-((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-언
    3-(((S)-7-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-메톡시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,5R)-5-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2R,5S)-5-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(이소프로필아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언
    3-(((S)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(이소프로필아미노)피페리딘-1-카보닐)-10-메톡시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-4-(이소프로필아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-4-(((3-메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-4-(((4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸)아미노)-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(3-플루오로페닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-4-((2-플루오로에틸)아미노)-2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언
    3-((2S,4R)-2-(3-플루오로페닐)-1-((R)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데케인-7-카보닐)피페리딘-4-일)옥사졸리딘-2-언
    6-클로로-3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀸아졸린-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀸아졸린-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,5R)-5-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸모르포린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀸아졸린-4(3H)-언
    3-(((R)-7-((2S,5R)-5-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸모르포린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-언,
    또는 이들의 입체 이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  65. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 따른 치료에 사용하는 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 제64항에 따른 약제학적 조성물.
  66. 근위축증 (muscular atrophy), 비만(obesity), 인슐린 저항성 (insulin resistance), 또는 제2형 당뇨병 (type II diabetes) 치료에 사용하는, 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 제64항에 따른 약제학적 조성물.
  67. 비만, 인슐린 저항성, 제2형 당뇨병, 또는 근위축증을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로하는 개체에게, 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량 또는 제64항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  68. 개체에서 근육 질량의 손실을 감소시키는 방법으로서, 이를 필요로하는 개체에게, 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 주효량 또는 제64항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.

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