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KR20230135163A - 안구 병리학을 치료하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

안구 병리학을 치료하기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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KR20230135163A
KR20230135163A KR1020237030827A KR20237030827A KR20230135163A KR 20230135163 A KR20230135163 A KR 20230135163A KR 1020237030827 A KR1020237030827 A KR 1020237030827A KR 20237030827 A KR20237030827 A KR 20237030827A KR 20230135163 A KR20230135163 A KR 20230135163A
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KR
South Korea
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receptor agonist
doi
ocular
leu
eye
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Ceased
Application number
KR1020237030827A
Other languages
English (en)
Inventor
티모시 폴 포스터
찰스 데이비드 니콜스
Original Assignee
보드 오브 슈퍼바이저스 오브 루이지애나 스테이트 유니버시티 앤드 애그리컬추얼 앤드 메카니컬 컬리지
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Filing date
Publication date
Application filed by 보드 오브 슈퍼바이저스 오브 루이지애나 스테이트 유니버시티 앤드 애그리컬추얼 앤드 메카니컬 컬리지 filed Critical 보드 오브 슈퍼바이저스 오브 루이지애나 스테이트 유니버시티 앤드 애그리컬추얼 앤드 메카니컬 컬리지
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Abstract

본 발명은 세로토닌 수용체 효능제를 투여함에 의해 병리적 안구 신생혈관형성과 관련된 병태를 치료하고, 눈에서의 흉터를 감소시키고, 안구 건조를 치료하고, 황반 변성을 치료하고, 그리고 각막염을 치료하기 위한 조성물, 방법 및 키트를 특징으로 한다.

Description

안구 병리학을 치료하기 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING OCULAR PATHOLOGIES}
본원은 2017년 5월 1일에 출원된 미국 가출원 번호 62/492,841의 우선권을 주장하며, 그 내용은 전체적으로 참고로 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보는 이로써 전체적으로 참고로 포함된다. 이들 간행물의 전체의 개시내용은 본 명세서에 기술되고 청구된 본 발명의 날짜에 당업자에게 공지된 바와 같은 기술의 상태를 보다 완전하게 설명하기 위해 본원에 참고로 포함된다.
본 특허 개시내용은 저작권 보호 대상이 되는 물질을 함유한다. 저작권 소유자는 미국 특허 상표청 특허 파일 또는 기록에 나타난 바와 같은 특허 문서 또는 특허 개시내용 중 어느 하나에 의해 팩시밀리 재생산에 반대하지는 않지만 그 밖에는 임의의 및 모든 저작권을 보유한다.
연방 지원된 연구에 대한 서술
본 발명은 미국 상무부 경제 개발국에 의해 수여된 국립 보건원 및 프로젝트 번호 08-69-04921에 의해 수여된 과제 번호 P30GM106392하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에서 특정 권리를 가진다.
생리적 혈관신생 및 신생혈관형성 과정은 배아 발생, 조직 재형성 및 상처 치유에 중요하다. 그러나, 눈과 같은 특정 조직 및 질환에서, 이들 엄격하게 제어된 과정의 조절장애는 혈관형성-매개된 병리적 상태를 초래할 수 있다. 병리적 안구 신생혈관형성 및 혈관 기능의 조절장애는 기질 각막염, 증식성 망막증 및 황반 변성을 포함하여, 실질적인 건강 합병증을 발생시키는 다양한 병태를 초래할 수 있다.
본 분야에서 병리적 안구 신생혈관형성과 관련된 병태의 치료를 위한 효과적인 치료법을 개발할 필요가 있다.
본 발명은 대상체(예를 들어, 포유동물, 예를 들어, 인간 대상체)에서 병리적 안구 신생혈관형성과 관련된 병태를 치료하고, 눈에서의 흉터를 감소시키고, 안구 건조를 치료하고, 황반 변성을 치료하고, 그리고 각막염을 치료하기 위한 조성물, 방법 및 키트를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 병리적 안구 신생혈관형성(예를 들어, 각막 신생혈관형성 또는 맥락막 신생혈관형성)과 연관된 병태를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 그와 같은 방법은 그것을 필요로 하는 대상체에게 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 이들의 염에서 치료 유효량의 세로토닌 수용체 효능제(예를 들어, 5-HT2A 수용체 효능제, 예를 들어, DOI(±)-1-(2,5-디메톡시페닐)-2-아미노프로판 하이드로클로라이드; (R)-DOI((R)-1-(2,5-디메톡시-4-아이오도페닐)-2-아미노프로판)(95% 초과 R 거울상이성질체); LA-SS-Az(2'S,4'S)-(+)-9,10-디데하이드로-6-메틸에르골린-8β-(트랜스-2,4-디메틸아제티디드); 2C-BCB(4-브로모-3,6-디메톡시벤조사이클로부텐-1-일)메틸아민; 또는 라이세르직산 디에틸아미드(LSD))를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 병리적 안구 신생혈관형성과 연관된 병태는, 비제한적으로, 황반 변성(예를 들어, 연령 관련 황반 변성), 각결막염(아데노바이러스 각결막염), 결막염(아데노바이러스 결막염), 당뇨 망막병증, 미숙아 망막증, 결절 맥락막 맥관병증, 허혈성 증식성 망막증, 색소성 망막염, 추체 이상증, 증식성 유리체망막병증, 망막 동맥 폐색, 망막 정맥 폐색, 레버병, 망막 박리, 망막 색소 상피 박리, 홍채 조홍, 각막 신생혈관형성, 망막 신생혈관형성, 맥락막 신생혈관형성, 망막맥락막 신생혈관형성, 암(예를 들어, 안구 암, 예를 들어, 망막모세포종), 또는 이들의 조합을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 대상체에게 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 이들의 염에서 치료 유효량의 세로토닌 수용체 효능제(예를 들어, 5-HT2A 수용체 효능제, 예를 들어, DOI, R-DOI, 또는 LSD)를 투여함에 의해 눈에서의 흉터(예를 들어, 각막의 흉터 또는 연령 관련 황반 변성(예를 들어, 습식 연령 관련 황반 변성)과 연관된 흉터)를 감소시키는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 대상체에게 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 이들의 염에서 치료 유효량의 세로토닌 수용체 효능제(예를 들어, 5-HT2A 수용체 효능제, 예를 들어, DOI, R-DOI, 또는 LSD)를 투여함에 의해 안구 건조(예를 들어, 각결막염 시카)를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 대상체에게 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 이들의 염에서 치료 유효량의 세로토닌 수용체 효능제(예를 들어, 5-HT2A수용체 효능제, 예를 들어, DOI, R-DOI, 또는 LSD)를 투여함에 의해 황반 변성(예를 들어, 연령 관련 황반 변성(AMD))을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 각막염을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 그것을 필요로 하는 대상체에게 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 이들의 염에서 치료 유효량의 세로토닌 수용체 효능제(예를 들어, 5-HT2A 수용체 효능제, 예를 들어, DOI, R-DOI, 또는 LSD)를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 각막염은 바이러스 각막염(예를 들어, 헤르페스 각막염)이다.
임의의 이전의 양태의 일부 구현예에서, 세로토닌 수용체 효능제는 5-HT2A 수용체 효능제(예를 들어, DOI, R-DOI, 또는 LSD)이다. 일부 구현예에서, 세로토닌 수용체 효능제는 식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물이다.
일부 구현예에서, 5-HT2A 수용체 효능제는 2,5-디메톡시-4-아이오도암페타민(DOI)이다. 다른 구현예에서, 5-HT2A 수용체 효능제는 R-2,5-디메톡시-4-아이오도암페타민(R-DOI)이다.
임의의 이전의 방법의 일부 구현예에서, 세로토닌 수용체 효능제는 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여된다. 예를 들어, 하나 이상의 추가의 치료제는 항생제, 항균제, 항바이러스제, 항-염증제, 항-VEGF 제제, 코르티코스테로이드, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 항바이러스제는 트리플루리딘(TFT) 또는 강시클로비르이다. 일부 구현예에서, 세로토닌 수용체 효능제(예를 들어, 5-HT2A 수용체 효능제, 예를 들어, DOI, R-DOI, 또는 LSD)는 추가의 치료제와 상이한 시간에 투여된다. 다른 구현예에서, 세로토닌 수용체 효능제(예를 들어, 5-HT2A 수용체 효능제, 예를 들어, DOI, R-DOI, 또는 LSD)는 추가의 치료제와 동반하여 투여된다. 일부 구현예에서, 세로토닌 수용체 효능제는 눈에(예를 들어, 안구 제형으로) 투여된다. 예를 들어, 세로토닌 수용체 효능제는 안구로(예를 들어, 국소 투여에 의해(예를 들어, 점안액 투여, 겔 투여, 또는 연고 투여에 의해), 결막낭 내 점적주입, 유리체내 투여, 결막하 투여, 안구뒤 투여, 전방내 투여, 또는 하위-테논의 투여에 의해) 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 세로토닌 수용체 효능제는 전신으로 투여된다.
임의의 이전의 양태의 대상체는 포유동물(예를 들어, 인간, 예를 들어, 병원성 안구 신생혈관형성과 연관된 병태를 갖는 인간, 예를 들어, 황반 변성(예를 들어, 연령 관련 황반 변성), 각결막염, 결막염, 각막염, 당뇨 망막병증, 미숙아 망막증, 결절 맥락막 맥관병증, 허혈성 증식성 망막증, 색소성 망막염, 추체 이상증, 증식성 유리체망막병증, 망막 동맥 폐색, 망막 정맥 폐색, 레버병, 망막 박리, 망막 색소 상피 박리, 홍채 조홍, 각막 신생혈관형성, 망막 신생혈관형성, 맥락막 신생혈관형성, 망막맥락막 신생혈관형성, 또는 이들의 조합을 갖는 인간)일 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 세로토닌 수용체 효능제 및 항바이러스제를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 세로토닌 수용체 효능제는 식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물이다.
일부 구현예에서, 5-HT2A 수용체 효능제는 2,5-디메톡시-4-아이오도암페타민(DOI)이다. 다른 구현예에서, 5-HT2A 수용체 효능제는 R-2,5-디메톡시-4-아이오도암페타민(R-DOI)이다.
일부 구현예에서, 항바이러스제는 TFT, 아사이클로비르, 강사이클로비르, 펜시클로비르, 파미시클로비르, 사이도포비르, 사이도포비르 유사체 유도체, 리바비린, 인터페론, 포스포노아세테이트, 포스카르네트, 포미비르센, 또는 발강시클로비르이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 세로토닌 수용체 효능제 및 항바이러스제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 일부 구현예에서, 세로토닌 수용체 효능제는 5-HT2A 수용체 효능제이다. 일부 구현예에서, 세로토닌 수용체 효능제는 식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물이다.
일부 구현예에서, 5-HT2A 수용체 효능제는 2,5-디메톡시-4-아이오도암페타민(DOI)이다. 다른 구현예에서, 5-HT2A 수용체 효능제는 R-2,5-디메톡시-4-아이오도암페타민(R-DOI)이다. 일부 구현예에서, 키트의 항바이러스제는 TFT, 아사이클로비르, 강시클로비르, 펜시클로비르, 파미시클로비르, 사이도포비르, 사이도포비르 유사체 유도체, 리바비린, 인터페론, 포스포노아세테이트, 포스카르네트, 포미비르센, 또는 발강시클로비르이다.
정의
단수 형태 "일", "하나" 및 "한"는 문맥상 다르게 지시하지 않는 한, 복수의 참조를 포함한다. 청구 범위 및/또는 명세서에서 "포함하는"이라는 용어와 함께 사용될 때 단어 "일" 또는 "하나"의 사용은 "하나"를 의미할 수 있지만, "하나 이상", 적어도 하나" 및 "하나 또는 하나 초과"의 의미와 또한 일치한다.
임의의 어구 "예를 들어", "예컨대", "포함하는" 및 기타 동종의 것이 본 명세서에 사용되는 경우, 상기 어구 "및 제한 없음"은 달리 명백하게 언급되지 않는 한 다음과 같은 것으로 이해된다. 유사하게, "예", "예시적인" 및 기타 동종의 것은 비제한적인 것으로 이해된다.
용어 "실질적으로"는 의도된 목적에 부정적인 영향을 미치지 않는 서술자로부터의 편차를 허용한다. 설명적인 용어들은 "실질적으로"라는 단어가 명시적으로 언급되지 않더라도 "실질적으로"라는 용어에 의해 변형되는 것으로 이해된다.
용어들 "포함하는" 및 "함유하는" 및 "갖는" 및 "관련되는"(및 유사하게 "포함한다", "함유한다", "가진다" 및 "관련된다") 및 기타 동종의 것은 상호교환적으로 사용되고 동일한 의미를 갖는다. 구체적으로, 각각의 용어들은 "포함하는"의 일반적인 미국 특허법 정의와 일치하고, "적어도 다음"을 의미하는 개방적 용어를 가지고 추가 특징, 제한, 양태, 등을 배제하지도 않는다는 것으로 이해된다. 용어들 "일" 또는 "하나"가 사용되는 경우, 문맥상 의미가 맞지 않지 않는 한 "하나 이상"이 이해된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약"은 대략, 거의, 그 주위 또는 영역을 지칭한다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용될 때, 그것은 제시된 수치의 위 및 아래로 경계를 확장함으로써 그 범위를 수정한다. 일반적으로, 용어 "약"은 본 명세서에 언급된 값의 위 및 아래의 수치를 20 퍼센트 위로 또는 아래로 (더 높거나 더 낮은) 변동에 의해 수정하는 데 사용된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 "본 발명의 화합물"은, 예를 들어, 식 (I)의 화합물, 식 (II)의 화합물, 식 (III)의 화합물, 및 이들의 임의의 아속 및/또는 종을 포함한다. 구현예들에서, 세로토닌 수용체 효능제는 적어도 하나의 펜에틸아민 그룹을 갖는 효능제, 적어도 하나의 트립트아민 그룹를 갖는 효능제, 또는 적어도 하나의 에르골린 그룹을 갖는 효능제를 포함한다.
펜에틸아민 그룹을 포함하는 효능제의 비-제한적인 예는 1-(4-아이오도-2,5-디메톡시페닐)프로판-2-아민(DOI; 또한 일명 2,5-디메톡시-4-아이오도암페타민), 1-(4-브로모-2,5-디메톡시페닐)프로판-2-아민(DOB), 1-(4-메틸-2,5-디메톡시페닐)프로판-2-아민(DOM), 1-(2,5-디메톡시-4-니트로페닐)프로판-2-아민(DON), 2-(4-아이오도-2,5-디메톡시페닐)에탄-1-아민(2CI), 4-브로모-2,5-디메톡시페닐에탄아민(2CB), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로판-2-아민(TMA), 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에탄아민 (Mescaline), 1-[2,5-디메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-아민(DOTFM), (8R)-1-[(2S)-2-아미노프로필]-8,9-디하이드로-7H-피라노[2,3-g]인다졸-8-올(Alcon #13), (2R)-1-[4-(트리플루오로메틸)-2,3,6,7-테트라하이드로푸로[2,3-f][1]벤조푸란-8-일]프로판-2-아민(TFMFly), 그리고 25CINMoMe를 포함한다. 트립트아민 그룹을 포함하는 효능제의 비-제한적인 예는 DMT, [3-(2-디메틸아미노에틸)-1H-인돌-4-일] 디하이드로젼 포스페이트(Psilocybin), 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-4-올(Psilocin) 및 5MEO-DMT를 포함한다. 일부 구현예에서, 세로토닌 수용체 효능제는 인다졸 화합물, 예컨대 (S)-2-(8,9-디하이드로-7H-피라노[2,3-g]인다졸-1-일)-1-메틸에틸아민(AL-38022A)이다. 에르골린 그룹을 포함하는 효능제의 비-제한적인 예는 6aR,9R)-N,N-디에틸-7-메틸-4,6,6a,7,8,9-헥사하이드로인돌로-[4,3-fg]퀴놀린-9-카복사미드(LSD), 1,1-디에틸-3-(7-메틸-4,6,6a,7,8,9-헥사하이드로-인돌로[4,3-fg]퀴놀린-9-일)-우레아(리수라이드) 및 (6aR,9R)-5-브로모-N,N-디에틸-7-메틸-4,6,6a,7,8,9-헥사하이드로인돌로[4,3-fg]퀴놀린-9-카복사미드(브로모-LSD; BOL)를 포함한다. 일부 구현예에서, 세로토닌 수용체 효능제는 1-(4-아이오도-2,5-디메톡시페닐)프로판-2-아민(DOI; 또한 일명 2,5-디메톡시-4-아이오도암페타민)을 포함한다.
"유효량", "충분한 양" 또는 "치료 유효량"은 임상 결과를 포함하여 유익하거나 원하는 결과를 유효하게 하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 이와 같이, 유효량은, 예를 들어, 고통 또는 병태의 중증도 및/또는 지속기간, 또는 그의 하나 이상의 증상을 감소시키거나 개선하기에 충분할 수 있거나, 고통 또는 상태와 관련된 병태의 진행을 방지하거나, 고통 또는 상태와 관련된 하나 이상의 증상의 재발, 발병 또는 개시를 방지하거나, 또는 또 다른 요법의 예방적 또는 치료적 효과(들)를 향상 시키거나 또는 달리는 개선시킨다. 유효량은 또한 바람직하지 않은 부작용을 피하거나 실질적으로 약화시키는 화합물의 양을 포함한다.
당업계에서 이해되는 바와 같이, "치료하는" 또는 "치료"는 임상 결과를 포함하여 유익하거나 원하는 결과를 얻기위한 접근법을 지칭한다. 유익한 또는 원하는 임상 결과는, 비제한적으로, 검출가능하든 또는 검출불가능하든 간에, 하나 이상의 증상 또는 병태의 완화 또는 개선, 질환 정도의 축소, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환의 확산 방지, 질환 진행의 지연 또는 늦춤, (부분적이든 전체적이든 간에) 질환 상태의 개선 또는 일시적 처방 및 차도를 포함할 수 있다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우 기대된 생존과 비교하여 생존을 연장시킬 수 있다. 치료의 효과는 질환의 중증도를 역전, 경감, 감소하는 것, 질환의 진행을 치료, 억제하는 것 및/또는 질환의 재발의 가능성 또는 질환의 하나 이상의 증상 또는 징후의 감소시크는 것을 포함할 수 있다.
용어 "그것을 필요로 하는"은 병태(예를 들어, 병리적 안구 신생혈관형성과 연관된 병태)로부터의 증상 또는 무증상 완화에 대한 필요성을 지칭한다. 그것을 필요로 하는 대상체는 그것에 관련된 병태에 대한 치료를 받고 있거나 받지 않을 수 있다.
용어 "담체"는 화합물이 투여되는 희석제, 아쥬반트, 부형제, 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 약학적 담체의 비제한적인 예는 액체, 예컨대 물 및 오일로, 석유, 동물, 야채 또는 합성 기원의 것을 포함하여, 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 광유, 참께 오일 및 기타 동종의 것을 포함한다. 약제학적 담체는 또한 염수, 아카시아검, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드 실리카, 우레아, 및 기타 동종의 것일 수있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제가 사용될 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 다른 예는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition(University of the Sciences in Philadelphia, ed., Lippincott Williams & Wilkins 2005)]; 및 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th Edition(Raymond Rowe et al., ed., Pharmaceutical Press 2012)]에 기재되어 있고; 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
용어들 "동물", "대상체" 및 "환자"는 비제한적으로, 포유동물, 동물(예를 들어, 고양이, 개, 소, 말, 돼지, 등) 및 인간을 포함한 동물계의 모든 구성원을 지칭한다.
"안구 조직"은 눈 내에 함유된 조직을 지칭한다. 안구 조직은 렌즈, 각막(예를 들어, 내피, 기질 및/또는 상피성 각막 세포), 홍채, 망막, 맥락막, 공막, 모양체, 시험관 체, 안구 맥관구조, 쉴렘관, 안구 근육 세포, 시신경, 및 다른 안구 감각, 운동 및 자율신경)의 세포를 포함한 조직을 포함한다.
"안구 질환"은 비제한적으로, 황반 변성(예를 들어, 연령 관련 황반 변성; AMD), 맥락막 혈관형성, 당뇨병성 망막증, 바이러스 망막증, 녹내장, 각막 동종이식편 이식 거부, 안구 고혈압, 각막 신생혈관형성, 각결막염, 바이러스 결막염, 각결막염, 알러지성 결막염, 포도막염, 홍채염, 각막염, 감염, 및 암을 포함하여, 눈 또는 눈의 조직의 질환 또는 병태를 지칭한다.
"증상"은 비제한적으로 과민증, 화끈거림, 가려움 및 광 감수성, 시력 감소, 적열상태, 통증, 자극 및 광공포증을 포함한 생물학적 및/또는 생리적 후유증을 지칭한다.
"효능제"는 세로토닌 수용체와 같은 수용체와 결합하여 세포 반응을 생성할 수 있는 화합물을 지칭한다. 효능제는 수용체에 직접적으로 결합하는 리간드일 수 있다. 대안적으로, 효능제는, 예를 들어, (a) 수용체에 직접적으로 결합하는 또 다른 분자와 복합체를 형성하거나, 또는 (b) 달리는 또 다른 화합물을 변형시켜 다른 화합물이 직접적으로 수용체에 결합하도록 함에 의해 간접적으로 수용체와 결합할 수 있다. 효능제는 특정 세로토닌 수용체의 효능제, 예컨대 5-HT2A세로토닌 수용체 효능제로 지칭될 수 있다.
도 1은 BS, XTPFDOI 또는 0.5%TFT+XTPFDOI로 치료에 따라 C57Black 마우스에서 급성 및 만성 질환 점수의 비교를 도시한다. 치료: 8일 동안 매일 4μl/눈/4x (치료 기간은 8일을 초과하지 않음); 감염 모델 헤르페스 기질 각막염; C57Black; HSV-1 RE; 12,000PFU/눈; 도시된 임상 평가 파라미터: 눈의 슬릿-램프 바이오현미경검사; 기질 불투명/염증; 각막 신생혈관형성.
도 2는 BSS, 1% TFT 및 XTPFDOI로 치료에 따라 BALBc 마우스에서 급성 및 만성 질환 점수의 비교를 도시한다. 치료: 8일 동안 매일 4μl/눈/4x(치료 기간은 8일을 초과하지 않음); 감염 모델 헤르페스 기질 각막염; BALBc; HSV-1 RE; 10,000PFU/눈; 도시된 임상 평가 파라미터: 눈의 슬릿-램프 바이오현미경검사; 기질 불투명/염증; 각막 신생혈관형성.
도 3은 감염 후 15일째: HSV-매개된 기질 각막염의 장기간 만성 효과를 제어하는 DOI의 능력을 검사하는 것을 도시한다. 임상적으로 질환이 해결되지 않은 이 그룹의 세 눈은 수반하는 병리학에서 나타낸 바와 같이 그것의 병리학과 관련된 임상 점수가 여전히 낮았다.
도 4는 감염 후 15일째: HSV-매개된 기질 각막염의 장기간 만성 효과를 제어하는 DOI의 능력을 검사하는 BalBc 실험으로부터의 눈의 안구 조직을 도시한다. 감염되지 않은 정상적인 눈.
도 5는 감염 후 15일째: HSV-매개된 기질 각막염의 장기간 만성 효과를 제어하는 DOI의 능력을 검사하는 BalBc 실험으로부터의 눈의 안구 조직을 도시한다. 감염된 HSV/RE; 대조군 BSS 치료 방울; 도 5a는 눈 1을 도시하고, 도 5b는 눈 2를 도시하고, 도 5c는 눈 3을 도시한다.
도 6은 감염 후 15일째: HSV-매개된 기질 각막염의 장기간 만성 효과를 제어하는 DOI의 능력을 검사하는 BalBc 실험으로부터의 눈의 안구 조직을 도시한다. 감염된 HSV/RE; 대조군 1%TFT 항바이러스 치료 방울; 도 6a는 눈 1을 도시하고, 도 6b는 눈 1을 도시하고, 도 6c는 눈 2(Tx 그룹의 악화)를 도시한다.
도 7은 포진성 기질 각막염 안구 만성 질환 모델에서 금 표준 안구 항바이러스 1%TFT/바이롭틱(청색) 또는 대조 염수 방울(블랙)과 비교하여 5-HT 수용체 효능제(XTPFDOI, 적색)의 치료적 효능의 비교 전임상 평가를 도시한다. DOI 방울을 감염 후 7일 동안 국소적으로 적용하고 만성 질환을 15일째까지 평가하였다. DOI는 15일째까지 완전한 임상 해상도를 나타내는 눈의 60%로 모든 임상적으로 채점된 파라미터의 발달을 억제하였다.
도 8은 도 2에 도시된 임상 연구로부터 대표적인 눈의 조직병리학적 분석을 나타낸다. 상부 패널: 감염되지 않은 마우스 눈의 각막은 규칙적이고 일관된 중단되지 않은 최외부 상피성 장벽 및 균일한 두께의 기저의 단단한 각막 기질층을 나타낸다. 염증성 또는 적혈구가 전혀 없으며 각막 조직의 혈관형성이 없다. 두 번째 열 패널: HSV 감염 및 장기간 염증 반응은 상피층의 파괴, 기질의 증점, 및 면역 침윤물의 광범위한 존재로 각막 조직의 식별가능한 혈관형성(황색 화살표)를 유도한다. 세 번째 열 패널: 항바이러스 TFT로의 치료 및 HSV 복제의 완전한 억제에도 불구하고, Tx를 제어하는 유사한 질환 과정이 15일에 우세하다. 네 번째 열 패널 및 확대된 삽입부: 대조적으로, 5-HT 효능제 DOI로 치료된 눈은 안구 질환의 임상 적 징후가 없는 정상적인 안구 형태를 갖는다.
도 9는 전신 및 국소 치료의 효과를 평가하기 위한 일련의 실험을 도시한다.
도 10은 병리적 신생혈관형성 또는 헤르페스 각막염과 연관된 병태에 대한 반응을 정량적으로 특성화하기 위해 임상적으로 채점된 다양한 파라미터를 열거한 표이다.
도 11은 전임상 모델에서 헤르페스 각막염에 대한 치료의 효과를 시험하기 위한 예시적인 프로토콜을 도시한다. 0일째: 각막 난절 및 HSV 감염. 3일째: 초기 임상 평점, 6개의 임상적으로 균형을 이룬 그룹으로 분류하고 치료를 시작함. 감염되지 않은 동물 4 마리를 희생시키고(8개의 눈이 분석됨), 감염된 4 마리 동물을 희생시켰다(8개의 눈이 분석됨). 동물을 매일 4회 치료하고 4 마리 동물의 그룹을 6, 9 및 12일째에 희생시켰다(8개의 눈이 분석됨).
도 12는 예시적인 연구 계획에 대한 타임 라인이다.
도 13은 R-DOI, TCB2 및 4F4PP의 존재하에 대동맥 고리로부터 VEGF-매개된 신생혈관형성을 보여주는 일련의 사진이다.
도 14는 R-DOI, TCB2 및 4F4PP의 존재하에 VEGF-매개된 인간 혈관 내피 소관 형성을 보여주는 일련의 사진이다.
도 15a 및 15b는 R-DOI가 삼차 신경절(TG) 내 잠복 뉴런으로부터 HSV-1 재활성화를 억제함을 보여주는 그래프이다. 잠복 HSV-1의 재활성화는 HSV-1로 이전에 안구로 감염된 마우스로부터의 TG 외식편으로부터 유도되었다. 신경절은 대조군(모의 치료; 청색) 또는 500nM (R)-DOI(DOI 500nM; 적색)을 함유하는 배지 중 하나로 처리되었다. 감염성 HSV-1의 존재를 10 연속 일 동안 평가하였다.
도 16은 조직-유사 회전타원체로부터의 혈관 소관 성장에 대한 5HT2A 수용체 효능제의 효과를 보여주는 일련의 형광 현미경사진이다.
도 17은 24 시간(상단부), 48 시간(중간) 및 72 시간(하단부)에서 건강한 망막 색소 상피 세포(APRE) 및 암성 망막모세포종 세포(Y-79)의 세포독성에 대한 R-DOI 용량의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
하나 이상의 바람직한 구현예의 상세한 설명이 본 명세서에 제공된다. 그러나, 본 발명은 다양한 형태로 구현될 수 있다. 그러므로, 본 명세서에 개시된 특정한 세부사항은 제한하는 것으로 해석되지 않고, 청구범위의 기초 및 당해 분야의 숙련가에게 본 발명을 임의의 적절한 방식으로 이용하도록 교시하기 위한 대표적인 기초로 해석되어야 한다.
본 발명은 안구 병태(예를 들어, 눈의 임의의 영역, 예컨대 각막, 망막, 홍채, 포도막, 결막, 및 황반과 연관된 병태)를 치료 또는 예방하기위한 수단을 제공한다. 특히, 본 발명의 방법 및 조성물은 병리적 안구 신생혈관형성(예를 들어, 결막염)과 연관된 병태를 치료할 수 있어 눈의 흉터를 감소시키고, 안구 건조를 치료하고, 황반 변성(예를 들어, 연령 관련 황반 변성)을 치료하고, 및/또는 각막염(예를 들어, 헤르페스 각막염)을 치료한다. 본 발명은, 적어도 부분적으로, 세로토닌 수용체(예를 들어, 5-HT2A 수용체)의 효능제가, 예를 들어, 병리적 신생혈관형성(예를 들어, 혈관신생 및 또는 림프관신생)을 억제함에 의해, (a) 병리적 안구 신생혈관형성과 연관된 병태를 치료하고; (b), 눈에서의 흉터를 감소하고; (c) 안구 건조를 치료하고; (d) 황반 변성을 치료하고; 및/또는 (e) 각막염 (예를 들어, 헤르페스 각막염)을 치료하는데에 유용할 수 있다는 본 명세서에 개시된 발견에 기초한다.
세로토닌 및 5-HT 2A 수용체
세로토닌(5 하이드록시트립트아민; 5-HT)은 그 효과가 13개 G-단백질 커플링된 수용체 및 1개 리간드-관문 이온 채널로 구성되는 14개의 상이한 아형을 포함하는 수용체 단백질의 7개 상이한 계열에서 상호작용을 통해 매개되는 신경전달물질 및 호르몬이다. 본 명세서에서 기재된 바와 같은 구현예는 수용체 단백질의 7개 상이한 계열의 임의의 수용체 단백질을 포함할 수 있다.
세로토닌은 주로 CNS 내에서 신경전달물질로서의 그것의 기능에 대해 알려져 있으며 인지와 기억을 포함한 많은 과정에 관여한다. 그러나, 주변에서, 세로토닌은 또한(예를 들어, 세로토닌 수용체 5-HT2A를 통해) 혈관수축과 같은 과정을 매개한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 일부 구현예들에서, 본 발명은 눈에서 5-HT2A 의 활성화를 포함한다. 다른 구현예에서, 세로토닌 수용체는 세로토닌 수용체의 다른 수용체 단백질의 계열, 예컨대 5-HT2B 및 5-HT2C 수용체, 또는 세포 또는 조직에 대한 치료 효과를 전달하는 세로토닌 5-HT2A 수용체에 의해 활성화된 다운스트림 효과기 단백질을 포함한다.
안구 병태
용어 "안구 병태"는 눈의 정상적인 기능화를 손상시키는 눈의 하나 이상의 조직, 부분 또는 안구 영역의 질환 또는 병태를 지칭할 수 있다. 눈의 전측 분절은 안구의 앞쪽 1/3을 지칭하고, 유리체와 각막의 전면 표면 사이에 위치한 구조를 포함한다. 눈의 후부는 안구의 뒤쪽 3분의 2(렌즈 뒤)를 지칭하며 유리체, 망막, 시신경, 맥락막 및 유리체를 포함한다.
"눈"은 시력을 위한 감각 기관이며, 빛을 받고 중추 신경계에 시각 정보를 전달하는, 안구 또는 글로브인 궤도 감각 기관을 포함한다. 광범위하게 말하면, 눈은 안구 및 안구를 구성하는 조직 및 체액, 눈주위 근육(예컨대 경사 및 직장 근육) 및 안구 내에 또는 안구에 인접한 시신경의 부분을 포함한다.
생리적 혈관신생, 신생혈관형성, 및 정상적 면역계가 배아 발생, 조직 리모델링 및 상처 치유에 필요하다. 그러나, 특정 조직 및 질환에서, 이들 단단히 제어된 과정의 조절장애는 병리 상태, 예컨대 안구 병태를 초래할 수 있다.
병리적 혈관형성, 혈관 기능의 조절장애, 및 과민증은 많은 안구 질환 및 병리학의 결과에서 중요한 결정요인이다. 예를 들어, 병리적 혈관형성은 기질 각막염, 증식성 망막증 및 황반 변성(예를 들어, 연령 관련 황반 변성)을 막는데 중요한 요소이다. 본 명세서에서 기재된 바와 같은 구현예는 황반 변성(예를 들어, 연령 관련 황반 변성), 각결막염, 결막염, 당뇨 망막병증, 미숙아 망막증, 결절 맥락막 맥관병증, 허혈성 증식성 망막증, 색소성 망막염, 추체 이상증, 증식성 유리체망막병증, 망막 동맥 폐색, 망막 정맥 폐색, 레버병, 망막 박리, 망막 색소 상피 박리, 홍채 조홍, 각막 신생혈관형성, 망막 신생혈관형성, 맥락막 신생혈관형성, 망막맥락막 신생혈관형성, 각막염, 또는 이들의 조합에서와 같은, 안구 혈관형성-연관된 질환 과정의 병태 또는 증상을 치료할 수 있다.
눈의 질환에서, 병리적 혈관형성은 신경이 통하는 조직 내의 병리적 과정의 악화와 연관이 있으며 질병 해결의 예후를 낮춘다. 시험관내 및 생체내 혈관형성-연관된 질환 모델 시스템의 개발은 추가의 병리적 혈관형성-연관된 질환으로 확장되었으며 세로토닌 수용체 효능제 예컨대 세로토닌(5-HT) 효능제 2,5-디메톡시-4-아이오도암페타민(DOI)을 포함한 추가의 치료제를 평가할 기회를 제공했다. 발견은 질환의 안구 모델에서, DOI가 조직의 질환-연관된 혈관형성을 강력하게 억제함으로써, 질환 진행과 일반적으로 연관된 만성 병리학을 예방한다는 것을 나타낸다.
본 명세서에서 기재된 바와 같은 구현예는 눈의 질환과 연관된 증상을 치료 또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 혈관형성 과정의 조절장애 또는 과민증은 시력-위협 안구 질환 또는 병리학으로 이어질 수 있다. 구현예들에서, 혈관-연관된 안구 질환 또는 과민증은, 비제한적으로, 혈관신생, 림프관신생, 신생혈관형성, 혈관 누출, 부종, 증가된 산소, 허혈, 혈관수축, 혈관확장, 출혈, 혈관 폐색, 증가된 과민증 반응 및/또는 안구 고혈압을 포함한 혈관 결함과 연관되거나, 이에 의해 야기되거나, 또는 이에 의해 악화될 수 있다. 안구 질환, 예컨대 눈의 혈관형성-연관된 질환의 비-제한적인 예는 황반 변성(예를 들어, 연령 관련 황반 변성), 각결막염(예를 들어, 아데노바이러스 각결막염), 결막염(예를 들어, 아데노바이러스 결막염), 당뇨 망막병증, 미숙아 망막증, 결절 맥락막 맥관병증, 허혈성 증식성 망막증, 색소성 망막염, 추체 이상증, 증식성 유리체망막병증, 망막 동맥 폐색, 망막 정맥 폐색, 레버병, 망막 박리, 망막 색소 상피 박리, 홍채 조홍, 각막 신생혈관형성, 망막 신생혈관형성, 맥락막 신생혈관형성, 망막맥락막 신생혈관형성, 각막염을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 안구 건조(예를 들어, 각결막염 시카)를 치료하기 위한 조성물, 방법, 및 키트를 제공한다.
본 발명의 조성물, 방법, 및 키트는 또한 눈의 흉터(예를 들어, 각막의 흉터, 또는 황반 변성, 예를 들어 연령 관련 황반 변성, 예를 들어, 습식 연령 관련 황반 변성으로부터 유래한 흉터)를 감소, 개선 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
각막염
본 발명은 본 명세서에 기재되어 있는 예에 비-제한적인, 각막염을 감소, 개선 또는 예방하는데 사용될 수 있 조성물, 방법, 및 키트를 제공한다.
일부 구현예에서, 각막염은 완전히 해결될 수 있는 감염과 연관될 수있다. 다른 구현예에서, 감염은 헤르페스 바이러스성 감염으로의 경우인 것과 같이 결코 해결되지 않을 수있다. 예를 들어, 감염의 초기 부위에서의 복제는 해결될 수 있지만, 감염은 산발적인 재감염의 에피소드와 함께 잠복의 상태 내에 지속된다. 만성 포진성 안구 질환에서 볼 수 있듯이 안구 질환의 반복적인 발작을 유발하는 뉴런으로부터 재활성화되는 평생동안 감염의 재발성 특성을 제어하여 것이 중요할 수 있다. 본 명세서에서 기재된 바와 같은 구현예는 재활성화-매개된 재발성 질환을 제어할 수 있다.
본 명세서에서 기재된 바와 같은 구현예는 바이러스 쉐딩, 전염, 조직의 산발적인 재감염, 후속적인 재발성 급성 질환 및 만성 질환 증후의 발생을 예방하기 위해 잠복 바이러스의 재활성화를 방지할 수 있다.
바이러스 망막증
"망막증"은 눈의 망막에 대한 지속적 또는 급성 손상을 지칭할 수 있다. 특정 사례에서, 눈의 망막에 대한 손상은 눈의 기능 상실을 유발할 수 있다. 특정 사례에서, 과민증 및 혈관 리모델링은 병리를 앓고 있는 대상체에 의해 간과되는 장기적인 기간에 걸쳐 일어날 수 있다.
망막증은 진성 당뇨병, 동맥 고혈압, 미숙아 망막증, 방사선 망막증, 태양 망막증, 겸상 적혈구 질환, 망막 혈관 질환 예컨대 망막 정맥 또는 동맥 폐색, 트라우마, 또는 감염, 예컨대 바이러스성 감염(예를 들어, 헤르페스 각막염)에 의해 야기될 수 있다. 구현예들에서, 망막증은 바이러스 망막증이고, 사이토메갈로바이러스 (CMV)- 또는 수두-대상포진 바이러스 (VZV)-연관될 수 있다.
망막증은 종종 증식성이고, 신생혈관형성으로 인해 발생할 수 있다.
바이러스 망막증은 CMV-연관된 망막증, 예컨대 CMV 망막염 및 VZV-연관된 망막증을 포함한다.
사이토메갈로바이러스는 다수의 성인 모집단을 감염시키는 도처에 존재하는 DNA 바이러스이다. 면역적격 숙주에서, 감염은 무증상일 수 있거나 또는 단핵증-유사 증후군에 제한될 수 있다. 많은 다른 헤르페스바이러스와 마찬가지로, CMV는 숙주에서 잠복상태를 유지하고 숙주 면역이 손상되면 재활성화될 수 있다.
면역 저하된 개체에서, 잠복 바이러스의 1차 감염 또는 재활성화는 다수 기관계의 기회 감염을 야기할 수 있다. 눈에서 CMV는 바이러스 괴사성 망막염으로 가장 일반적으로 나타난다. 치료하지 않고 방치하면, CMV 망막염은 가차 없이 시력 손실과 실명으로 진행된다.
당뇨 망막병증
"당뇨 망막병증"은 당뇨병에 의해 야기되는 망막에 대한 손상 또는 망막의 장애를 지칭할 수 있다. 예를 들어, 망막에 산소와 영양소를 가져오는 데 필수적인 눈의 망막 내 혈관에 손상이 있을 수 있다.
당뇨 망막병증은 성인 실명의 세 번째 주요 원인이며(미국에서 실명의 거의 7%를 차지함) 광범위한 혈관신생 사건과 연관된다. 비증식성 망막증은 망막 내에서 혈관주위세포의 선택적 손실을 동반하고, 이들의 손실은 연관된 모세관 팽창의 팽창 및 그에 따른 혈류의 증가를 초래한다. 팽창된 모세관에서, 내피 세포는 증식하여 아웃푸칭을 형성하여, 미세동맥류가 되고, 인접한 모세관은 차단되어 이들 미세동맥류를 둘러싼 망막의 영역이 관류되지 않게 된다. 결국, 션트 혈관은 미세동맥류의 인접한 영역 사이에 나타나며, 미세동맥류 및 비관류된 망막의 영역을 갖는 초기 당뇨 망막병증의 임상적 사진이 보여진다. 미세동맥류 누출 및 모세혈관이 출혈할 수 있어, 삼출물 및 출혈을 유발한다. 배경 당뇨 망막병증의 초기 단계가 일단 확립되면, 병태는 몇 년에 걸쳐 진행되어, 약 5%의 경우에서 증식성 당뇨 망막병증 및 실명으로 발전한다. 증식성 당뇨 망막병증은 망막의 일부 영역이 그것의 모세혈관을 계속 손실하여 버리고 비관류되어 디스크와 망막 상의 다른 곳에 새로운 혈관의 발현을 초래하는 경우에 발생한다. 이들 새로운 혈관은 유리체 안으로 자라며 쉽게 출현되어, 전망막 출혈로 이어진다. 진행된 증식성 당뇨 망막병증에서, 대량의 유리체 출혈은 유리체 공동의 대부분을 채울 수 있다. 또한, 새로운 혈관에는 견인 망막 박리를 유발할 수 있는 섬유질 조직 증식이 수반된다.
당뇨 망막병증은 주로 진성 당뇨병의 지속기간과 관련이 있다. 따라서, 모집단이 나이 먹고 당뇨 환자가 더 오래 살수록, 당뇨 망막병증의 유병률이 증가할 것이다. 레이저 요법은 현재 비증식성 및 증식성 당뇨 망막병증 둘 모두에 사용된다. 황반 영역을 둘러싸는 새는 미세동맥류의 국소 레이저 치료는 임상적으로 유의한 황반 부종이 있는 환자의 50%에서 시력 손실을 감소시킨다. 증식성 당뇨 망막병증에서, 범망막성 광응고는 망막 전반에 흩어져 있는 수천 개의 작은 화상을 초래한다(황반 영역을 구함); 이 치료는 실명률을 60%까지 줄인다. 황반 부종 및 증식성 당뇨 망막병증의 조기 치료는 환자의 95%에서 5년 동안 실명을 예방하는 반면, 후기 치료는 실명을 단지 50%로 예방한다. 따라서 조기 진단 및 치료가 필수적이다.
연령 관련 황반 변성
"황반 변성"은 안구 뒤쪽의 작은 황색 영역이고 망막의 중간에 위치한 황반의 퇴행을 지칭할 수 있다. 황반의 위치(망막의 중심) 때문에 황반 변성에서의 결과적인 시력 손실이 중심 시력이다. 많은 경우에서, 연령 관련 황반 변성을 앓고 있는 사람들은 정상적인 주변 시력을 갖지만, 그것의 시야 경로의 바로 중간에 사각 지대를 생성한다. 따라서 황반 변성은 읽고, 운전하고, 얼굴을 인식하는 능력에 영향을 줄 수 있다.
65세 이상 미국인 10명 중 약 1명에게 영향을 미치는 질환인 연령 관련 황반 변성(AMD)은 망막의 중앙 영역인 황반에서의 일련의 병리적 변화를 특징으로 하여, 특히 중심 시력에 영향을 미치는, 줄어든 시력을 동반한다. AMD는 감각 망막 바로 아래에 있는 망막 색소 상피로 불리는 단일 세포층을 포함한다. 이들 세포는 이들과 접촉하는 망막의 일부, 즉 시각적 안료를 함유하는 광수용체 세포에 영양을 공급하고 지지한다. 망막 색소 상피는 AMD에서 두껍게 되고 경화되는, 기저막 복합체인, 브루흐 막 상에 위치한다. 새로운 혈관은 풍부한 혈관상을 함유하는 기저 맥락막으로부터 브루흐 막을 뚫을 수 있다. 이들 혈관은 차례로 망막 색소 상피 아래 및 또한 망막 색소 상피와 감각 망막 사이에서 유체 또는 출혈을 누출시킬 수 있다. 후속적인 섬유질 흉터는 광수용체 세포의 영양공급을 교란시키고 그들의 사망으로 이어져, 중심 시력의 손실을 초래한다. 이러한 유형의 연령 관련 황반병증은 누출되는 혈관과 망막 하 부종 또는 혈액 때문에 "습식" 유형으로 불린다. 습식 유형은 연령 관련 황반병증 사례의 단지 10%만 차지하지만, 노인에서의 황반 변성으로부터 법적 실명 사례 중 90%를 초래한다. "건조" 유형의 연령 관련 황반병증은 위에 놓인 광수용체 세포의 손실과 함께 망막 색소 상피의 붕해를 포함한다. 건조 유형은 시력을 감소시키지만 일반적으로 단지 20/50 내지 20/100의 수준으로만 감소시킨다.
AMD는 더 크거나 더 작아 보이는 물체 또는 왜곡되고, 구부러지거나 중심 분절 없이 보이는 직선으로 중심 시력의 뒤틀림을 동반한다. 습식 유형의 AMD에서, 황반 영역에서 감각 망막의 작은 박리가 언급될 수 있지만, 망막하 신생혈관 막의 결정적인 진단은 플루오레세인 혈관조영술이 필요하다. 건조 유형에서, 결정강은 황반 영역에서의 색소침착 패턴을 방해할 수 있다. 결정강은 세포 내로 돌출되어 망막 색소 상피의 기저막의 이상성장으로, 이들을 앞쪽으로 튀어나오게 한다; 연령 관련 황반병증에서 위험 인자로서의 그것의 역할은 불확실하다. 건조 유형의 연령 관련 황반병증에 대한 치료는 현재 존재하지 않는다. 레이저 치료는 습식 유형의 연령 관련 황반병증에 사용되고, 초기에 신생혈관 막을 제거하고 18개월에서 환자의 약 50%에서 추가의 시력 손실을 예방한다. 그러나, 60개월까지는 단지 20%만이 여전히 실질적인 이점이 있다.
발병
발병은 기원의 방식, 생물학적 기전(들), 또는 질환 또는 병태의 발달을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 발병은, 예를 들어 혈관 또는 림프관의 과민증, 혈관신생; 혈관형성; 혈관 폐색; 혈관 누출; 혈관 투과도; 혈관신생; 림프관신생; 신생혈관형성; 혈관확장; 혈관수축, 예를 들어 림프 또는 혈관의 것; 혈관 폐색; 부종; 각막 상피성 결함; 증가된 안구내 압력; 증가된 산소 포화; 허혈; 출혈; 괴사성 염증; 상피성 과증식; 상피성 증점; 섬유증; 또는 이들의 조합을 지칭할 수 있다.
본 발명은 비정상적인 혈액 신생혈관형성 및 림프 신생혈관형성(예를 들어, 혈관신생 및 림프관신생)과 연관된 병리학을 포함한, 눈에서의 혈관 병리학과 연관된 병태를 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 병리적 신생혈관형성과 연관된 안구 병태는 황반 변성(예를 들어, 연령 관련 황반 변성), 각결막염(예를 들어, 아데노바이러스 각결막염), 결막염(예를 들어, 아데노바이러스 결막염), 당뇨병성 망막염, 미숙아 망막증, 결절 맥락막 맥관병증, 허혈성 증식성 망막증, 색소성 망막염, 추체 이상증, 증식성 유리체망막병증, 망막 동맥 폐색, 망막 정맥 폐색, 레버병, 망막 박리, 망막 색소 상피 박리, 홍채 조홍, 각막 신생혈관형성, 망막 신생혈관형성, 맥락막 신생혈관형성, 망막맥락막 신생혈관형성, 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 구현예들은 안구 질환의 발병과 연관된 병태를 감소, 개선 또는 예방할 수 있다. 일부 구현예에서, 발병은 만성 발병이고, 급성 질환 자체가 해결된 후에도 지속된다. 안구 발병의 비-제한적인 예는 과민증, 혈관신생, 신생혈관형성, 혈관 누출, 혈관 투과도, 또는 이들의 조합을 포함한다.
병리적 혈관형성 및 혈관 기능의 조절장애는 안구 조직에서의 모든 감염성 및 많은 비-감염성 질환 과정에 대한 주요 원인제공자이다. 본 명세서에서 기재된 바와 같은 구현예는 대상체의 안구 조직에서 혈관형성, 예컨대 신생혈관형성을 감소, 개선 또는 억제하는데 사용될 수 있다.
본 명세서에서 기재된 바와 같은 구현예는 대상체의 안구 조직에서 혈관형성과 관련된 증상을 감소, 개선 또는 예방할 수 있다. 이러한 증상의 비-제한적인 예는 결막염, 각결막염, 안구 고혈압, 녹내장, 황반 변성 또는 부종을 포함한다.
구현예들에서, 혈관을 발달시키는 조직은 눈의 조직을 포함할 수 있다.
구현예들에서, 신생혈관형성은 조직의 임의의 유형의 혈관신생 또는 새로운 혈관형성을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 혈관형성은 혈관의 혈관신생, 림프관의 혈관신생 또는 이들의 조합을 지칭할 수 있다.
림프관신생은 과민증, 조직 부종, 안구내 압력 및 과민증 질환 과정을 조절하는데 핵심적인 역할을 한다.
혈관형성 및/또는 림프관신생의 비제한적인 마커는 LYVE, VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, VEGFR-3, PROX1, CCL21, TNF, IL-6, 안지오피오에틴 1, 안지오피오에틴 2, FLT-1, KDR, Tie-1, HIF1a, PGF, FGF, IL8, IL1B, IFN, TGF, IL17, TIMP, MMP2, MMP9 및 NOTCH를 포함한다. 구현예들에서, 신생혈관형성은 등급 척도로 점수화될 수 있다. 예를 들어, 토끼 모델에는 3점 척도를 사용할 수 있고, 마우스에는 16점 척도를 사용할 수 있다. 그와 같은 척도는 신생혈관형성의 평가에서 보다 더 정확도를 허용한다. 예를 들어, 각막 신생혈관형성은 0 내지 16의 척도를 사용하여, 눈의 4 사분면의 각각이 각막 상에 성장한 혈관의 밀도 및 신생형관의 정도에 대해 평가되는, 문헌[Rajasagi et al. (2011; J Immunol 186:1735, 이는 전체적으로 본 명세서에 편입됨)]에서 이전에 기재된 바와 같이 평가될 수 있다. 이 시스템에 따르면, 눈의 4 사분면(혈관이 없음을 나타내는 0과 새로운 맥관구조의 최대 밀도를 의미하는 4 사이)의 점수를 그 다음 합산하여 주어진 시점에 각각의 눈에 대해 신생혈관형성 지수(총 0-16의 범위)를 도출하였다.
본 명세서에서 기재된 바와 같은 구현예는 안구 과민증을 감소, 예방 또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 과민증은 자극, 손상, 감염 또는 질환에 대한 조직의 국소 보호성 반응을 지칭하며 통증, 적열상태, 팽윤, 및 잠재적 기능 상실을 특징으로 한다.
본 명세서에서 기재된 바와 같은 구현예는 혈관 누출을 감소, 예방 또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 혈관 누출은 조직의 과민증, 부종의 형성 또는 조직으로 혈구의 누출을 초래할 수 있는 혈관 및 모세관의 투과도를 지칭한다. 혈관 누출은 또한 혈관 투과도로 지칭될 수 있다. 혈관 누출은 세포 또는 유체의 일방향 흐름일 수 있거나, 세포 또는 유체의 양방향 흐름일 수 있다.
구현예들에서, 임상 질환, 예를 들어 기질 질환, 각막 불투명, 및 안구 과민증은 등급 척도에 따라 점수가 매겨진다. 예를 들어, 척도는 3 점 척도(0 내지 3)일 수 있으며, Hill 등(Antiviral Res. 2013 Oct;100(1):14-9) 및 Clement 등(Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011 Jan 21;52(1):339-44)의 문헌인 파라미터를 포함하며, 이 둘 모두는 그 전체적으로 본 명세서에 포함된다.
구현예들에서, 슬릿 램프 생체현미경검사의 임상 평점은 형광단 증강 슬릿 램프 생체현미경을 사용하여 시각화될 수 있다. 구현예들에서, 이것은 Hill 등(Antiviral Res. 2013 Oct;100(1):14-9) 및 Clement 등(Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011 Jan 21;52(1):339-44)의 문헌 내에서 상세한 바와 같이, 등급 척도, 예컨대 4 점 척도(0 내지 4)로 채점될 수 있으며, 이 둘 모두는 그것의 전체로 본 명세서에 포함된다.
효능제
"효능제"는 세포 반응을 생성하도록 수용체, 예컨대 세로토닌 수용체와 결합 및/또는 상호작용할 수 있는 화합물을 지칭할 수 있다. 효능제는 수용체에 직접적으로 결합하는 리간드일 수 있다. 대안적으로, 효능제는, 예를 들어, (a) 수용체에 직접적으로 결합하는 또 다른 분자와 복합체를 형성하거나, 또는 (b) 달리는 또 다른 화합물의 변형을 초래하여 상기 화합물이 직접적으로 수용체에 결합하도록 함에 의해 간접적으로 수용체와 결합할 수 있다. 효능제는 특정 세로토닌 수용체의 효능제, 예컨대 5-HT2A 세로토닌 수용체 효능제 (예를 들어, DOI 또는 R-DOI)로 지칭될 수 있다.
용어 "5-HT2A 효능제"는 5-하이드록시트립트아민 2A 수용체의 활성을 증가시키는 임의의 화합물 또는 리간드를 지칭한다. 이러한 효능제의 비-제한적인 예는, 비제한적으로, DOI(±)-1-(2,5-디메톡시페닐)-2-아미노프로판 하이드로클로라이드; (R)-DOI((R)-1-(2,5-디메톡시-4-아이오도페닐)-2-아미노프로판)(95% 초과 R 거울상이성질체); LA-SS-Az(2'S,4'S)-(+)-9,10-디데하이드로-6-메틸에르골린-8β-(트랜스-2,4-디메틸아제티디드); 2C-BCB(4-브로모-3,6-디메톡시벤조사이클로부텐-1-일) 메틸아민; 및 라이세르직산 디에틸아미드(LSD)를 포함한다.
세로토닌 수용체 효능제의 비-제한적인 예는 본 명세서에 전체적으로 포함되는 Nichols 등의 문헌(WIREs Membr Transp Signal 2012)에서 발견될 수 있다.
구현예들에서, 세로토닌 수용체 효능제는 펜에틸아민, 트립트아민, 에르골린, 또는 이들의 조합일 수 있다. 펜에틸아민의 비-제한적인 예는 1-(4-아이오도-2,5-디메톡시페닐)프로판-2-아민(DOI), 1-(4-브로모-2,5-디메톡시페닐)프로판-2-아민(DOB), 1-(4-메틸-2,5-디메톡시페닐)프로판-2-아민(DOM), 1-(2,5-디메톡시-4-니트로페닐)프로판-2-아민(DON), 2-(4-아이오도-2,5-디메톡시페닐)에탄-1-아민(2CI), 4-브로모-2,5-디메톡시페닐에탄아민(2CB), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로판-2-아민(TMA), 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에탄아민(Mescaline), 1-[2,5-디메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-아민(DOTFM), (2R)-1-[4-(트리플루오로메틸)-2,3,6,7-테트라하이드로푸로[2,3-f][1]벤조푸란-8-일]프로판-2-아민(TFMFly), 및 25CINMoMe를 포함한다.
트립트아민의 비-제한적인 예는 DMT, [3-(2-디메틸아미노에틸)-1H-인돌-4-일]디하이드로젼 포스페이트(Psilocybin), 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-4-올 (Psilocin) 및 5MEO-DMT를 포함한다.
구현예들에서, 세로토닌 수용체 효능제는 인다졸 화합물, 예컨대 (S)-2-(8,9-디하이드로-7H-피라노[2,3-g]인다졸-l-일)-l-메틸에틸아민(AL-38022A)이다.
에르골린의 비-제한적인 예는 6aR,9R)-N,N-디에틸-7-메틸-4,6,6a,7,8,9-헥사하이드로인돌로-[4,3-fg]퀴놀린-9-카복사미드(LSD), 1,1-디에틸-3-(7-메틸-4,6,6a,7,8,9-헥사하이드로인돌로[4,3-fg]퀴놀린-9-일)-우레아(Lisuride) 및 (6aR,9R)-5-브로모-N,N-디에틸-7-메틸-4,6,6a,7,8,9-헥사하이드로-인돌로[4,3-fg]퀴놀린-9-카복사미드(브로모-LSD; BOL)를 포함한다.
구현예들에서, 본 조성물은 하기 화학식 (II)를 갖는 화합물을 포함한다.
여기서, 상기 치환된 화학 구조에서 R 기의 비제한적인 예시적인 값은 하기 표 1에 제시되어 있다.
[표 1]
일부 구현예에서, 식 (II)의 R2는 OH, O-(C1-C6-알킬), -O-(C2-C6-알킬)-N(R5)2,또는 -O-(C2-C6-알킬)-N(Rx)3 +할로겐'일 수 있고; 식 (II)의 R3은 OH, O-(C1-C6-알킬), -O-(C2-C6-알킬)-N(Rx)2, 또는 -O-(C2-C6-알킬)-N(Rx)3 +할로겐'일 수 있고; 식 (II)의 R4는 할로겐, C1-C2-할로알킬, H, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬 설파이드, OH, O-(C1-C6-알킬), -O-(C2-C6-알킬)-N(Rx)2, 또는 -O-(C2-C6-알킬)-N(Rx)3 +할로겐'일 수 있고; 식 (II)의 R5는 할로겐, C1-C2-할로알킬, H, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬 설파이드, OH, O-(C1-C6-알킬), -O-(C2-C6-알킬)-N(Rx)2, 또는 -O-(C2-C6-알킬)-N(Rx)3 +할로겐'일 수 있고; 식 (II)의 R6은 할로겐, C1-C2-할로알킬, H, C1-C6-알킬, -S-(C1-C6-알킬), OH, O-(C1-C6-알킬), -O-(C2-C6-알킬)-N(R5)2, 또는 -O-(C2-C6-알킬)-N(R5)3 +할로겐'일 수 있고; 식 (II)의 Rα는 H, 할로겐, 또는 C1-C6-알킬이고; 식 (II)의 Rβ는 OH, O-(C1-C6-알킬), -O-(C2-C6-알킬)-N(R5)2,또는 -O-(C2-C6-알킬)-N(Rx)3 +할로겐'일 수 있고; 식 (II)의 RN은 할로겐, C1-C2-할로알킬, H, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬 설파이드, OH, O-(C1-C6-알킬), -O-(C2-C6-알킬)-N(Rx)2, 또는 -O-(C2-C6-알킬)-N(Rx)3 +할로겐'일 수 있고; 그리고 Rx는 독립적으로 H 또는 C1-C4-알킬이다.
구현예들에서, 본 조성물은 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물을 포함한다.
여기서, 상기 치환된 화학 구조에서 R 기의 비제한적인 예시적인 값은 하기 표 2에 제시되어 있다.
[표 2]
일부 구현예에서, 식 (I)의 R1은 H, C1-C6-알킬, OH, O-(C1-C6-알킬), 할로겐, 또는 C1-C4-할로알킬일 수 있고; 식 (I)의 R2는 H, C1-C6-알킬, OH, O-(C1-C6-알킬), 할로겐, 또는 C1-C4-할로알킬일 수 있고; 그리고 식 (I)의 R3은 H, C1-C6-알킬, OH, O-(C1-C6-알킬), 할로겐, 또는 C1-C4-할로알킬일 수 있다.
구현예들에서, 본 조성물은 하기 화학식 (III)을 갖는 화합물을 포함한다.
여기서 상기 치환된 화학 구조에서 R 기의 비제한적인 예시적인 값은 하기 표 3에 제시되어 있다.
[표 3]
일부 구현예에서, 식 (III)의 RN1은 H, C1-C6-알킬, OH, O-(C1-C6-알킬), 할로겐, 또는 C1-C4-할로알킬일 수 있고; 식 (III)의 RN2는 H, C1-C6-알킬, OH, O-(C1-C6-알킬), 할로겐, 또는 C1-C4-할로알킬일 수 있고; 식 (I)의 Rα는 H, C1-C6-알킬, OH, O-(C1-C6-알킬), 할로겐, 또는 C1-C4-할로알킬일 수 있고; 식 (I)의 R4는 H, C1-C6-알킬, OH, O-(C1-C6-알킬), 할로겐, 또는 C1-C4-할로알킬일 수 있고; 식 (I)의 R5는 H, C1-C6-알킬, OH, O-(C1-C6-알킬), 할로겐, 또는 C1-C4-할로알킬일 수 있고; 식 (I)의 R6은 H, C1-C6-알킬, OH, O-(C1-C6-알킬), 할로겐, 또는 C1-C4-할로알킬일 수 있고; 그리고 식 (I)의 R7은 H, C1-C6-알킬, OH, O-(C1-C6-알킬), 할로겐, 또는 C1-C4-할로알킬일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물(예를 들어 식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물)은 대상체에서 세로토닌 수용체에 결합한다. 세로토닌 수용체의 비-제한적인 예는 HTR2A(5-하이드록시트립트아민 수용체 2A 동형체 1(뉴클레오타이드 서열에 대한 유전자은행 수탁 번호: NM_000621.4 및 아미노산 서열에 대한 유전자은행 수탁 번호: NP_000612.1); 5-하이드록시트립트아민 수용체 2A 동형체 2(뉴클레오타이드 서열에 대한 유전자은행 수탁 번호: NM_001165947.2 및 아미노산 서열에 대한 유전자은행 수탁 번호: NP_001159419.1)); HTR2B(5-하이드록시트립트아민 수용체 2B 동형체 1(뉴클레오타이드 서열에 대한 유전자은행 수탁 번호: NM_000867.4 및 아미노산 서열에 대한 유전자은행 수탁 번호: NP_000858.3); 5-하이드록시트립트아민 수용체 2B 동형체 2(뉴클레오타이드 서열에 대한 유전자은행 수탁 번호: NM_001320758.1 및 아미노산 서열에 대한 유전자은행 수탁 번호: NP_001307687.1)); 및 HTR2C(5-하이드록시트립트아민 수용체 2C 동형체 전구체(뉴클레오타이드 서열에 대한 유전자은행 수탁 번호: NM_000868.3 및 아미노산 서열에 대한 유전자은행 수탁 번호: NP_000859.1); 5-하이드록시트립트아민 수용체 2C 동형체 전구체 (뉴클레오타이드 서열에 대한 유전자은행 수탁 번호: NM_001256760.2 및 아미노산 서열에 대한 유전자은행 수탁 번호: NP_001243689.1); 5- 하이드록시트립트아민 수용체 2C 동형체 b 전구체(뉴클레오타이드 서열에 대한 유전자은행 수탁 번호: NM_001256761.2 및 아미노산 서열에 대한 유전자은행 수탁 번호: NP_001243690.1))를 포함한다.
일부 구현예에서, 세로토닌 수용체는 서열번호: 1(유전자은행 수탁 번호 NP_000858.3을 갖는 아미노산 1-481)을 포함한다.
MALSYRVSELQSTIPEHILQSTFVHVISSNWSGLQTESIPEEMKQIVEEQGNKLHWAALLILMVIIPTIGGNTLVILAVSLEKKLQYATNYFLMSLAVADLLVGLFVMPIALLTIMFEAMWPLPLVLCPAWLFLDVLFSTASIMHLCAISVDRYIAIKKPIQANQYNSRATAFIKITVVWLISIGIAIPVPIKGIETDVDNPNNITCVLTKERFGDFMLFGSLAAFFTPLAIMIVTYFLTIHALQKKAYLVKNKPPQRLTWLTVSTVFQRDETPCSSPEKVAMLDGSRKDKALPNSGDETLMRRTSTIGKKSVQTISNEQRASKVLGIVFFLFLLMWCPFFITNITLVLCDSCNQTTLQMLLEIFVWIGYVSSGVNPLVYTLFNKTFRDAFGRYITCNYRATKSVKTLRKRSSKIYFRNPMAENSKFFKKHGIRNGINPAMYQSPMRLRSSTIQSSSIILLDTLLLTENEGDKTEEQVSYV
일부 구현예에서, 세로토닌 수용체는 서열번호: 2(유전자은행 수탁 번호 NP_000612.1을 갖는 아미노산 1-471)를 포함한다.
MDILCEENTSLSSTTNSLMQLNDDTRLYSNDFNSGEANTSDAFNWTVDSENRTNLSCEGCLSPSCLSLLHLQEKNWSALLTAVVIILTIAGNILVIMAVSLEKKLQNATNYFLMSLAIADMLLGFLVMPVSMLTILYGYRWPLPSKLCAVWIYLDVLFSTASIMHLCAISLDRYVAIQNPIHHSRFNSRTKAFLKIIAVWTISVGISMPIPVFGLQDDSKVFKEGSCLLADDNFVLIGSFVSFFIPLTIMVITYFLTIKSLQKEATLCVSDLGTRAKLASFSFLPQSSLSSEKLFQRSIHREPGSYTGRRTMQSISNEQKACKVLGIVFFLFVVMWCPFFITNIMAVICKESCNEDVIGALLNVFVWIGYLSSAVNPLVYTLFNKTYRSAFSRYIQCQYKENKKPLQLILVNTIPALAYKSSQLQMGQKKNSKQDAKTTDNDCSMVALGKQHSEEASKDNSDGVNEKVSCV
일부 구현예에서, 세로토닌 수용체는 서열번호: 3(유전자은행 수탁 번호 NP_000859.1을 갖는 아미노산 1-458)을 포함한다.
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일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 서열번호: 1. 2, 또는 3의 위치(들) 113, 114, 118, 131, 132, 133, 135, 136, 139, 140, 190, 203, 207, 209, 213, 214, 217, 218, 221, 222, 225, 242, 293, 308, 336, 337, 339, 340, 341, 343, 344, 362, 363, 366, 367, 또는 이들의 조합을 포함하는 세로토닌 수용체의 아미노산 잔기(들)에 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 서열번호: 1의 아미노산 잔기 T114, W131, L132, D135, V136, S139, T140, V190, L209, F214, F217, M218, G221, S222, A225, H242, W337, F340, F341, N344, L362, E363, V366, 또는 이들의 조합에 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 서열번호: 2의 아미노산 잔기 M114, S131, L133, I135, L136, Υ139, R140, Τ190, S203, S207, P209, F213, D217, D218, V221, F222, G225, S242, W336, F339, F340, N343, L362, N363, V366, 또는 이들의 조합에 결합할 수 있다.
본 명세서에서 기재된 바와 같은 구현예는 전구약물로서 대상체에 투여될 수 있다. 전구약물은 투여 후 약제학적으로 활성 약물로 대사 작용되는 약물 또는 화합물이다. 불활성 전구약물은 체내에서 활성 형태로 대사 작용되는 약리적으로 불활성 약물 또는 화합물이다.
본 발명에서 사용된 특이적 5-HT2A 효능제는 안구(예를 들어, 국소 안구(예를 들어, 겔의 점안액에 의함) 또는 안구내), 경구, 정맥내, 비경구, 피하, 폐내, 국소, 유리체내, 진피, 경점막, 직장, 및 비강내 투여를 포함한 임의의 적당한 수단에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 안구 투여는 점안액 투여, 국소 겔 투여, 결막낭 내 점적주입, 유리체내 투여, 결막하 투여 또는 하위-테논의 투여를 포함한다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 또는 복강내 투여를 포함한다. 본 화합물은 또한 경피로, 예를 들어 서방출 피하 임플란트의 형태로 또는 경피 패치로서 투여될 수 있다. 이들은 또한 흡입에 의해 투여될 수 있다. 직접적인 경구 투여는 항-염증성 활성의 일부 손실을 유발할 수 있지만, 효능제는 장용 코팅제, 캡슐 또는 당해 분야에 공지된 다른 방법을 사용하여 활성 성분(들)을 소화로부터 보호하는 방식으로 포장될 수 있다.
비경구, 진피내, 또는 피하 적용을 위해 사용된 용액 또는 현탁액은 하기 성분을 포함할 수 있다. 멸균 희석제 예컨대 주사용 물, 염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제 예컨대 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 산화방지제 예컨대 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨; 킬레이트제 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충액 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 긴장성의 조정을 위한 제제 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다.
식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물을 포함하는 조성물은(예를 들어, 단일 주사 또는 증착으로) 대상체에게 일회 투여될 수 있다. 대안적으로, 투여는 그것을 필요로 하는 대상체에게 약 2 내지 약 28일, 또는 약 7 내지 약 10일, 또는 약 7 내지 약 15일의 기간 동안 매일 1회 또는 매일 2회일 수 있다. 이것은 또한 년간 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24회, 또는 이들의 조합의 기간 동안 대상체에게 매일 1회 또는 매일 2회 투여될 수 있다.
투약량은 알려진 인자 예컨대 활성 성분의 약력학적 특성 및 그것의 방식 및 투여 경로; 활성 성분의 투여 시간; 수령체의 연령, 성별, 건강 및 체중; 증상의 성질과 정도; 동반 치료의 종류, 치료 빈도 및 원하는 효과; 및 배출 속도에 의존하여 다양할 수 있다.
치료적으로 효과적인 용량은 당해 분야의 숙련가에게 알려진 수많은 인자에 의존할 수 있다. 용량(들)은, 예를 들어, 치료되는 대상체 또는 샘플의 동일성, 크기 및 병태에 따라, 추가로, 적용가능하면 본 조성물이 투여되는 경로에 따라, 그리고 의사가 원하는 효과에 따라 다양할 수 있다. 이들 양은 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체에게 투여된 본 발명의 화합물(예를 들어, 세로토닌 수용체 효능제 및/또는 추가의 치료제)의 치료 유효량은 적어도 약 0.0001mg/체중kg, 0.0005mg/체중kg, 0.001mg/체중kg, 0.005mg/체중kg, 0.01mg/체중kg, 0.05mg/체중kg, 0.1mg/체중kg, 적어도 약 0.25mg/체중kg, 적어도 약 0.5mg/체중kg, 적어도 약 0.75mg/체중kg, 적어도 약 1mg/체중kg, 적어도 약 2mg/체중kg, 적어도 약 3mg/체중kg, 적어도 약 4mg/체중kg, 적어도 약 5mg/체중kg, 적어도 약 6mg/체중kg 적어도 약 7mg/체중kg, 적어도 약 8mg/체중kg, 적어도 약 9mg/체중kg, 적어도 약 10mg/체중kg, 적어도 약 15mg/체중kg, 적어도 약 20mg/체중kg, 적어도 약 25mg/체중kg, 적어도 약 30mg/체중kg, 적어도 약 40mg/체중kg, 적어도 약 50mg/체중kg, 적어도 약 75mg/체중kg, 적어도 약 100mg/체중kg 적어도 약 200mg/체중kg, 적어도 약 250mg/체중kg, 적어도 약 300mg/체중kg, 적어도 약 350mg/체중kg 적어도 약 400mg/체중kg, 적어도 약 450mg/체중kg, 적어도 약 500mg/체중kg, 적어도 약 550mg/체중kg, 적어도 약 600mg/체중kg, 적어도 약 650mg/체중kg, 적어도 약 700mg/체중kg, 적어도 약 750mg/체중kg, 적어도 약 800mg/체중kg, 적어도 약 900mg/체중kg, 또는 적어도 약 1000mg/체중kg이다.
일부 구현예에서, 대상체에게 투여된 본 발명의 화합물(예를 들어, 세로토닌 수용체 효능제 및/또는 추가의 치료제)의 치료 유효량은 0.0001mg/체중kg 내지 0.0005mg/체중kg, 0.0005mg/체중kg 내지 0.001mg/체중kg, 0.001mg/체중kg 내지 0.005mg/체중kg, 0.01mg/체중kg 내지 0.05mg/체중kg, 0.05mg/체중kg 내지 0.1mg/체중kg, 0.1mg/체중kg 내지 0.5mg/체중kg, 0.5mg/체중kg 내지 1.0mg/체중kg, 1.0mg/체중kg 내지 2.0mg/체중kg, 2.0mg/체중kg 내지 3.0mg/체중kg, 3.0mg/체중kg 내지 4.0mg/체중kg, 4.0mg/체중kg 내지 5.0mg/체중kg, 5.0mg/체중kg 내지 7.5mg/체중kg, 7.5mg/체중kg 내지 10mg/체중kg, 10mg/체중kg 내지 25mg/체중kg, 25mg/체중kg 내지 50mg/체중kg, 50mg/체중kg 내지 100mg/체중kg, 100mg/체중kg 내지 250mg/체중kg, 250mg/체중kg 내지 500mg/체중kg, 또는 500mg/체중kg 내지 100mg/체중kg이다.
일부 구현예에서, 세로토닌 수용체 효능제는 저용량(예를 들어, 자각 이하 용량, 예를 들어 대상체의 행동이 변경되지 않도록 하는 용량)으로 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 자각 이하 용량은 약 100μg/kg 미만, 약 75μg/kg 미만, 약 50μg/kg 미만, 약 25μg/kg 미만, 약 10μg/kg 미만, 약 7.5μg/kg 미만, 약 5.0μg/kg 미만, 약 2.0μg/kg 미만, 약 1.5μg/kg 미만, 약 1.0μg/kg 미만, 약 0.5μg/kg 미만, 약 0.1μg/kg 미만 또는 그 이하일 수 있다.
본 명세서에 기재된 임의의 치료적 적용은, 예를 들어, 포유동물 예컨대 인간, 마우스, 랫트, 개, 고양이, 소, 말, 토끼, 원숭이, 돼지, 양, 또는 염소를 포함하여, 이러한 요법이 필요한 임의의 대상체에 적용될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 마우스, 랫트, 돼지, 또는 인간이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 마우스이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 랫트이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 돼지이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 치료적 적용은 수의과 환경에 적용될 수 있다. 예를 들어, 대상체는 고양이 또는 개일 수 있다.
식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물은 투여에 적합한 약제학적 조성물에 혼입될 수 있다. 그와 같은 조성물은 식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물로 존재한다.
구현예들에서, 효능제는 DOI이다. 다른 구현예에서, 효능제는 DOI가 아니다.
조성물
용어 "조성물"은 단일 화합물을 지칭할 수 있거나, 적어도 2개의 화합물의 조합을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 세로토닌 수용체 효능제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 본 조성물은 둘 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 세로토닌 수용체 효능제(예를 들어, 5-HT2A 수용체 효능제, 예를 들어, DOI), 항병원성 제제(예를 들어, 항바이러스제, 예를 들어, TFT 또는 강시클로비르) 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 담체 제제는 멸균, 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액, 및 에멀션을 포함한다. 비-수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 카르보이메틸셀룰로스, 식물성 오일 예컨대 올리브 오일, 및 주입가능 유기 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트이다. 수성 캐리어는 물, 알코올성/수용액, 염수 및 완충된 배지를 포함한 에멀션 또는 현탁액을 포함한다. 비경구 비히클은 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이트화된 링거, 또는 고정유를 포함한다. 활성 치료적 성분은 약제학적으로 허용가능하고 활성 성분과 양립가능한 부형제와 혼합될 수 있다. 적합한 부형제는 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 및 에탄올, 또는 이들의 조합을 포함한다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양소 보충제, 전해질 보충제, 예컨대 링거 덱스트로스에 기초한 것들, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 보존제 및 다른 첨가제, 예컨대, 예를 들어, 항미생물제, 산화방지제, 킬레이트제, 불활성 가스, 그리고 기타 동종의 것이 또한 존재할 수 있다.
안구 용도에 적합한 것과 같은 구현예는 눈에 약물의 분산을 증가시키면서 눈에서의 체류를 또한 증가시키기 위해 첨가제를 포함한다. 이러한 첨가제의 비-제한적 예는 카복시메틸셀룰로스 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 안과 제형은 국소 제형, 예컨대 안약, 겔 및 연고를 포함한다. 안과 용액은 하나 이상의 점도-조정제를 함유할 수 있고 1.0 내지 100,000cP(예를 들어, 2.0 내지 90,000cP 또는 2.5 내지 75,000cP)의 점도를 가질 수 있으며, 이는 이 점도 범위에서의 조성물이 눈에 편안함을 느끼고 시력의 흐릿함을 유발하지 않으며, 점도 개질제는 안과용 조성물에 사용될 수 있으며 안과 제형의 증점(점도 증가)을 유발하는 능력을 가지는 물질이기 때문에 허용가능하다. 점성화된 용액은 주로 투여 용이성으로 인해 환자에 의해 크게 허용된다. 점도 개질제는 크산탄 검, 에데테이트, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 키토산, 및 트라가칸쓰를 포함한다. 하이드로겔은 특히 인공 눈물에서 종종 점도 향상 부형제로 사용되고, 겔화 능력이 높은 콜로이드를 지칭한다. 필요한 경우, 양립가능한 점도-조정제가 본 명세서에 언급된 모든 제형 사용될 수 있다. 필요한 경우, 선택된 점도 개질제의 농도는 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%, 그리고 바람직하게는 1 중량% 내지 5 중량%의 범위이다. 소르비톨은 약 0.1 내지 약 10%, 바람직하게는 2% 내지 5%의 농도 범위에서 조합된 긴장성-조절 및 점도-조절 부형제로서 사용될 수 있다.
투여 경로에 따라 형태가 달라질 수 있다. 예를 들어, 주사용 조성물은 각각 단위 용량을 함유하는 앰풀 형태 또는 다중 용량을 함유하는 용기 형태로 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 비경구 제제는 앰풀, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다중 용량 바이알에 포함될 수 있다.
일부 구현예에서, 주입가능 용도에 적합한 약제학적 조성물은 멸균 주입가능 용액 또는 분산물의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산물 및 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여의 경우, 적합한 캐리어는 생리적 염수, 정균 물, Cremophor EM™(BASF, Parsippany, N.J.) 또는 포스페이트 완충 식염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균되어야 하고, 용이한 주사가능성이 존재하는 정도로 유동적이어야 한다. 이것은 제조 및 보관의 조건하에서 안정적이어야 하며 미생물 예컨대 박테리아 및 진균류의 오염 작용에 대비하여 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 글리세롤 같은 약제학적으로 허용 가능한 폴리올, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 적합한 이들의 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산매일 수 있다. 적절한 유체성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산물의 경우 요구되는 입자 크기의 유지 및 계면 활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 및 티메로살에 의해 달성될 수 있다. 많은 사례에서, 조성물 내에 등장제, 예를 들어, 당, 폴리알코올 예컨대 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨를 포함하는 것이 유용할 수 있다. 주입가능 조성물의 장기적인 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴에 의해 초래될 수 있다.
일부 구현예에서, 멸균 주입가능 용액은 필요에 따라 본 명세서에 열거된 성분 중 하나 또는 조합과 함께 적절한 용매에 요구된 양의 화합물을 혼입한 후 여과된 멸균에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산물은 활성 화합물을 염기성 분산매 및 본 명세서에 열거된 것으로부터 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입함에 의해 제조된다. 멸균 주입가능 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 유용한 제조 방법의 예는 이전에 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분의 분말 플러스 임의의 추가의 원하는 성분을 생성하는 진공 건조 및 동결-건조이다.
일부 구현예에서, 경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐에 봉입되거나 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료적 투여의 목적으로, 활성 화합물은 부형제와 혼입되어 정제, 트로키 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강 세정제로 사용하기 위한 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있으며, 여기서 유체 담체 내의 화합물은 경구로 적용되고, 휙하고 움직여 거담되거나 삼켜진다.
본 발명에 따른 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 염산염(예를 들어, 상기 예에서 사용된 (R)-DOI)으로서 치료적 조성물로 제형화될 수 있다. 이들 염은 무기 산, 예를 들어 염산 또는 인산 또는 유기 산 예컨대 아세트산, 옥살산, 또는 타르타르산 및 기타 동종의 것으로 형성된 산 부가 염을 포함한다. 염은 또한 무기 염기 예컨대, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 제이철 하이드록사이드 및 유기 염기 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로카인 및 기타 동종의 것으로부터 형성된 것들을 포함한다.
작용 지속시간을 제어하는 방법은 활성 화합물을 중합체 물질 예컨대 폴리에스테르, 펩타이드, 하이드로겔, 폴리락타이드/글라이콜라이드 공중합체, 또는 에틸렌비닐아세테이트 공중합체의 입자에 혼입시키는 단계를 포함한다. 대안적으로, 활성 화합물은 예를 들어, 각각 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합에 의해, 예를 들어, 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 또는 폴리(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐의 사용에 의해 제조된 마이크로캡슐에, 또는 콜로이드 약물 전달 시스템에 캡슐화될 수 있다. 콜로이드성 분산물 시스템은 거대분자 복합체, 나노캡슐, 마이크로구형체, 비드, 그리고 수중유 에멀션, 교질입자, 혼합된 교질입자, 및 리포좀을 포함한 지질-계 시스템을 포함한다.
약제학적으로 양립 가능한 결합제, 및/또는 아쥬반트 물질이 조성물의 일부로 포함될 수 있다. 정제, 알약, 캡슐, 트로키 및 기타 동종의 것은 하기 성분 중 어느 하나 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제 예컨대 미세결정성 셀룰로스, 트라가칸쓰검 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제 예컨대 알긴산, 프리모겔, 또는 옥수수 전분; 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테로테스; 활택제 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 풍미제 예컨대 박하, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 풍미제.
전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의해 이루어질 수 있다. 경점막 또는 경피 투여를 위해, 침투될 장벽에 적합한 침투제가 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 당 업계에 일반적으로 공지되어 있으며, 예를 들어, 경점막 투여의 경우, 세제, 담즙산염, 및 후시딘산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이 또는 좌약의 사용을 통해 달성될 수 있다. 경피 투여를 위해, 활성 화합물은 당 업계에 일반적으로 알려진 바와 같이 연고, 고약, 겔 또는 크림으로 제형화된다.
구현예들에서, 세로토닌 수용체 효능제는 적어도 하나의 추가의 생체활성제를 포함하는 조성물로 대상체에 투여될 수 있다. 생체활성제의 비-제한적인 예는 항미생물제, 항-병원성 제제, 약물, 또는 이들의 조합을 포함한다. 항미생물제의 비-제한적인 예는 항바이러스제, 항균제, 항생제, 항진균제, 항원충제, 또는 이들의 조합을 포함한다.
임의의 적합한 항-감염제(들)(예를 들어, 항생제 제제, 예를 들어, 항바이러스제 또는 항균제)는 세로토닌 수용체 효능제와 조합하여(예를 들어, 동시에 또는 상이한 시간에) 투여될 수 있다. 안과 투여에 적합한 항-감염제 및 제형은, 예를 들어, 레보플록사신, 나타마이신, 토브라마이신, 폴리믹신 b/트리메토프림, 시프로플록사신, 트리플루리딘, 목시플록사신. 가티플록사신, 베시플록사신, 목시플록사신, 강시클로비르, 아지트로마이신, 클로르암페니콜, 바시트라신/폴리믹신 b, 토브라마이신, 포비돈 요오드, 설파세트아미드 나트륨, 이독수리딘, 에리트로마이신, 겐타마이신, 바시트라신/네오마이신/폴리믹신 b, 그라마이시딘/네오마이신/폴리믹신 b, 오플록사신, 옥시테트라사이클린/폴리믹신 b, 토브라마이신, 비다라빈, 및 가티플록사신을 포함한다.
구현예들에서, 본 발명의 일부로 유용한 항바이러스제의 비-제한적인 예는 TFT, 아사이클로비르, 강시클로비르, 펜시클로비르, 파미시클로비르, 사이도포비르 및 그것의 유사체 유도체; 리바비린, 인터페론, 포스포노아세테이트, 포스카르네트, 및 발라시클로비르를 포함한다. TFT 및 강시클로비르는, 예를 들어, 포진성 감염에서와 같이 눈의 감염에 관련된다.
키트
본 발명은 또한 상기 기재된 조성물을 포함하는 단위 투약 형태, 및 선택적으로, 하나 이상의 추가의 약학적 제제를 함유하는 하나 이상의 용기(예를 들어, 병, 블리스터 팩, 바이알, 앰풀)를 가질 수 있는 키트를 제공한다. 각각의 제제(예를 들어, 세로토닌 수용체 효능제 또는 항바이러스제)는 별도의 용기 또는 동일한 용기에 함유될 수 있다. 이러한 용기(들)와 관련된 것(예를 들어, 용기와 함께 패키지에 동봉된 것)은 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관(예를 들어, 미국 식품 의약국 또는 유럽 의약품 기구)에 의해 규정된 형태의 통지일 수 있고, 이것은 급성 또는 만성 통증의 치료를 위한 인간 투여를 위한 사용의 제조 또는 판매 기관에 의한 승인을 반영한다. 통지는, 예를 들어, 투여 량, 투여의 경로 및/또는 방법, 승인된 적응증, 치료학적으로 유효한 수준을 모니터링하는 방법, 및/또는 의사 및/또는 환자에 대한 다른 사용 정보를 기술할 수 있다.
실시예
생리적 혈관신생 및 신생혈관형성은 배아 발생, 조직 리모델링 및 상처 치유를 위해 필요하다. 그러나, 특정 조직 및 질환에서, 이들 엄격하게 제어된 과정의 조절장애는 혈관형성-매개된 병리 상태를 초래할 수 있다. 병리적 혈관형성 및 혈관 기능의 조절장애는 기질 각막염, 증식성 망막증 및 황반 변성을 포함한 안구 신생혈관형성 질환의 결과에서 중요한 결정적인 인자이다. 하기 실시예는 효능제(예를 들어, DOI)에 의한 5-HT2A 수용체의 활성화가 혈관형성-연관된 과정을 효과적으로 억제함을 입증한다.
하기 실시예는 본 발명의 보다 완전한 이해를 용이하게하고 본 발명을 이행하고 실시하는 예시적인 방식을 예시하기 위해 아래에 제공된다. 그러나, 본 발명의 범위는 이들 실시예에 개시된 특정 구현예로 제한되지 않으며, 이는 단지 예시의 목적을 위한 것이다. 당업자는 이들 방법의 변형이 유사한 결과를 얻기 위해 이용될 수 있음을 이해할 것이다.
실시예 1. 헤르페스 각막염의 치료
세로토닌 또는 5-하이드록시트립트아민(5-HT)는 신경전달물질로서의 그것의 역할에 대해 주로 알려진 작은 모노아민 분자이다. 뇌 내에서 5-HT는 인지, 기분, 공격, 교배, 수유 및 수면을 포함한 다양한 행동을 조절한다(Nichols and Nichols, 2008). 이러한 행동은 14개의 별개의 아형으로 구성된 7개의 다른 수용체 계열(5-HT1-7)에서 상호작용을 통해 매개된다(Nichols and Nichols, 2008). 이들 각각은 리간드-관문 이온 채널인 5-HT3 수용체를 제외하고는 G-단백질 결합된 수용체이다. 모든 세로토닌 수용체 중에서, 주로 Gaq 효과기 경로에 결합하는 것으로 알려진 5-HT2A 수용체(Roth et al., 1986)는 복잡한 행동에 가장 밀접하게 관련되어 있다.
세로토닌 수용체 경로의 효능제, 예컨대 DOI는 전신으로 또는 국소적으로(예를 들어, 국소 안구 드롭을 통해) 전달되어 병원체-선발 숙주-매개된 질환 과정을 예방하고 해소할 수 있다. 그와 같은 국소 제형은 바이러스 복제 과정을 방지하는 이차 화합물의 함입을 포함할 수 있다. 본 발명자들은 상이한 국소 안구 조성물을 비교하고, 포진성 질환 모델에서 DOI의 포함이 급성 및 만성 헤르페스-연관된 안구 질환을 효과적으로 억제함을 입증하였다. 중요하게는, 포진성 안구 질환 모델에서, DOI는 금-표준 항-포진성, 트리플루오로티미딘(TFT)과 비교할 때 급성 및 만성 시력-위협 질환 둘 모두를 제어하는데 우월하였다. 구체적으로, DOI를 포함하는 조성물로의 치료는 각막의 신생혈관형성, 각막안으로 면역 세포의 이동조절, 및 상피성 및 기질 손상을 포함한 질환 과정을 억제했다. DOI는 추가적인 병원체 (예를 들어, 병원체 복제 과정을 억제하는 화합물, 예를 들어 TFT; 도 1 및 2)를 포함하거나 포함하지 않은 상태에서 시험되었다. 특정한 병원체의 복제를 억제할 수 있는 효과적인 항-감염제의 이용가능성에도 불구하고, 병원체-매개된 과정은 만성적인 영속할 수 있는 과정이 될 수있는 중증 질환 제시를 야기한다. 눈에서, 질환-매개된 과정의 축적은 병원체의 복제와 무관한 중증 질환 제시를 초래할 수 있다. 따라서, 현재의 항-감염제에 의한 병원체의 효과적인 치료 및 해소는 종종 안구 조직을 궁극적으로 손상시키는(예를 들어, 흉터) 만성 질환 과정을 자체적으로 예방할 수 없다. 이것은 조직의 병리적 혈관형성을 포함한다. DOI와 같은 세로토닌-효능제로의 치료는 고전적 치료(예를 들어, 면역억제성 치료)와 관련된 잠재적 부작용 없이 이들 숙주 매개된 질환 과정을 억제할 수 있는 새로운 접근법이다. 본 발명자들의 데이터는 DOI와 같은 화합물이 각막의 중증 비가역적 파괴와 흉터를 정상적으로 초래하는 급성 및 만성 포진성 안구 질환을 효과적으로 예방할 수 있음을 나타낸다. DOI는 또한 몇 개의 눈-연관된 질환 과정에 기여하는 과정인 정상적으로 무혈관 각막의 병리적 혈관형성을 예방했다. 병원체 복제를 방지하는 약물은 이들 과정을 제어하지 못하고, 이와 같이, 병원체 복제를 제어하는 약물의 능력에 관계없이 질환이 진행한다. 따라서, 세로토닌 수용체 효능제 단독의 사용 또는 다른 항감염제(예를 들어, 항바이러스제)와의 병용은 포진성 감염 및 연관된 급성 및 만성 질환 과정의 장기적인 만성 결과를 예방하는 데 효과적인 수단인 것으로 보인다.
C57bl/6 마우스는 3개 처리 아암으로 무작위로 분류되었다: 1) 안과용 평형 식염수 용액 (BSS) 처리; 2) DOI 처리 (XTPFDOI); 3) DOI와 함께 0.5% TFT(TFT+XTPFDOI). 동물은 자일렌:케타민으로 마취시키고, 곡선형 바늘을 사용하여 양안을 십자형상 패턴으로 표피에 상처를 냈다. 안구 표피상처화 직후, 눈에는 12,000 플라크 형성 단위(PFU)의 단순 포진 바이러스 1형(HSV-1) RE 균주를 함유하는 3 마이크로리터 방울을 접종하였다. 감염 후 다음날 아침 동물을 그것의 치료 아암 내에서 할당된 대로 각각의 치료로 처리하였다. 치료는 4 마이크로리터 방울로 눈에 국소적으로 적용하였다. 방울들은 오전 9시부터 오후 5시 30분까지 하루에 4번 적용하여, 직후에 임상 평점을 시작하였다. 치료는 감염 후 처음 8일 동안 적용하고 그 다음 중단하였다. 임상 평점은 약물 치료 파라미터에 마스킹된 단일 개체에 의해 지시된 날에 16배로 확대된 슬릿 램프 생체현미경을 사용하여 수행하였다. 슬릿 램프 생체현미경은 또한 모든 임상 파라미터의 평점 후 각막 표면의 플루오레세인 배제 라벨링을 포함하였다. 각각의 눈은 독립적으로 채점되었다.
C57bl/6 마우스 모델 연구의 결과는 도 1에 도시되어 있다. BSS 대조군과 비교하여, DOI로 처리된 마우스는 감염 후 12일째까지 시험된 모든 3가지 메트릭스에서 점수가 감소하였다. 감염 후 16일째까지, DOI-처리된 마우스는 BSS 대조군과 비교하여 각각의 메트릭스에서 훨씬 더 개선된 것으로 나타났다. TFT와 DOI의 조합은 시험된 세 가지 메트릭스 각각에서 이 효과를 개선했다.
16 마리 BALB/c 마우스가 3개 처리 아암으로 무작위로 분류되었다: 1) PBS 내에서 1:1 희석된 안과용 평형 식염수 용액(BSS+PBS) 처리(6 마리 마우스); 2) DOI 처리(XTPFDOI)(5 마리 마우스); 3) 1.0% TFT(TFT+PBS)(5 마리 마우스). 동물은 자일렌:케타민으로 마취시키고, 곡선형 바늘을 사용하여 양안을 십자형상 패턴으로 표피에 상처를 냈다. 안구 표피상처화 직후, 눈에는 10,000 플라크 형성 단위(PFU)의 단순 포진 바이러스 1형(HSV-1) RE 균주를 함유하는 3 마이크로리터 방울을 접종하였다. 감염 후 다음날 아침 동물을 그것의 치료 아암 내에서 할당된 대로 각각의 치료로 처리하였다. 치료는 4 마이크로리터 방울로 눈에 국소적으로 적용하였다. 방울들은 오전 9시부터 오후 5시 30분까지 하루에 4번 적용하여, 직후에 임상 평점을 시작하였다. 치료는 감염 후 처음 8일 동안 적용하고 그 다음 중단하였다. 임상 평점은 약물 치료 파라미터에 마스킹된 단일 개체에 의해 지시된 날에 16배로 확대된 슬릿 램프 생체현미경을 사용하여 수행하였다. 슬릿 램프 생체현미경은 또한 모든 임상 파라미터의 평점 후 각막 표면의 플루오레세인 배제 라벨링을 포함하였다. 각각의 눈은 독립적으로 채점되었다. 중증 뇌염으로 안락사가 필요한 경우 또는 동물이 HSV-관련 질환으로 사망한 경우 동물 사망이 기록되었다. 만성 단계 동안 임의의 임상 파라미터에 질환의 명백한 징후가 존재하지 않는 경우와 같을 때 임상적으로 맑은 눈이 채점되었다.
BALB/c 마우스 모델 연구의 결과는 도 2에 도시되어 있다. BSS 대조군 및 TFT 대조군과 비교하여, DOI으로 처리된 마우스는 감염 후 12일째까지 시험된 모든 3가지 메트릭스에서 줄어든 슬릿 램프 점수, 기질 수용력 점수, 및 신생혈관형성 점수를 가졌다. 또한, 동물 체중은 DOI-처리된 마우스에서 유지되었고, 반면에 TFT 처리는 BSS 대조군에 비해 체중을 변화시키지 않았다.
바이러스가 존재하지 않는 만성 면역-관련 질환 동안으로 되는 감염 후 15일째에, 동물을 안락사시키고 조직학을 위해 눈을 제거하였다. 무작위의 대표적인 눈은 중심 각막을 통해 단면을 취하고 시각화를 위한 H&E 조직학으로 처리했다. 절편을 현미경으로 검사하고 중심 각막을 가로 질러 사진을 찍었다. 이들 그룹의 최고 및 중간 임상 점수의 가장 대표를 나타내는 각각의 그룹으로부터의 다수의 눈이 도 3-9에 도시되어 있다.
실시예 2: 전임상 모델의 개발
상기 제시된 데이터는 DOI가 눈의 질환-연관된 혈관형성을 강력하게 억제하여 질환 진행과 정상적으로 연관된 만성 병리학을 예방한다는 것을 보여준다. 이론에 의해 구속되기를 바라지 않으면서, DOI는 혈관 세포에 대한 직접적 또는 간접적 효과를 통해 이들 질환 과정에서 맥관형성 및 혈관 항상성을 조절할 수 있다.
병리적 혈관형성-연관된 안구 포진성 기질 각막염에 대한 DOI의 효과를 평가하기 위해, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 추가의 동물 모델 시스템이 개발될 수 있다. 본 모델 시스템은 확립된 시험관내 기계론적 연구에 의해 보완되어 혈관 세포 생물학 및 기능에 대한 DOI의 직접적인 영향을 평가할 수 있다. 이 질환 과정에서 5-HT 수용체의 기여도 마찬가지로 탐구될 수 있다.
병리적 혈관형성-연관된 병태의 개선을 위한 5-HT 수용체 조절의 치료적 효능의 평가
데이터는 5-HT 효능제인 R-DOI가 눈 내의 질환 과정을 억제할 수 있음을 입증한다. 구체적으로, R-DOI의 안과 제형은 눈의 HSV-유도된 병리적 혈관형성을 억제하고 만성 숙주-매개 시력-위협 질환 과정을 없앴다. 이론에 의해 구속되기를 바라지 않으면서, 이는 5-HT 수용체가 안구 조직 내에서 연관된 질환 과정에 참여하고 특정한 5-HT 수용체 활성의 조절이 안구 질환의 예방 및 해결을 위한 치료 가능성을 갖는다는 것을 나타낸다.
치료적 효능은 하기에 의해 평가된다: 1) 질환 특이적 모델에서 설명된 바와 같은 임상 평점; 2) 조직병리적 발견; 3) 혈청 염증성 사이토카인 수준 및 영향받은 조직 내의 세포의 침윤을 포함하는 지지적 면역학적 데이터.
DOI의 안과 국소 제형(여기서, XTPF-DOI)이 개발되었고 HSV 감염 후 각막 실명을 유도하는 데 책임이 있는 장기간 혈관형성-매개된 질환 과정을 억제하는 그것의 능력이 평가되었다. 포진성 기질 각막염(HSK)의 마우스 모델로부터의 데이터는 DOI가 HSV-연관된 안구 질환 후유증 및 실명으로의 진행을 억제하는데 효과적임을 입증하였다(도 7 및 8).
포진성 기질 각막염의 토끼 모델
토끼 눈은 임상 질환 파라미터를 정확하게 반영하고 인간 질환 후유증의 임상적 해결을 위한 약물의 잠재력을 예측하는 FDA 허용된 안구 전임상 모델이다. 또한, 토끼 눈은 HSV 복제 및 그것의 연관된 질환 징후를 검사하기 위한 최종적인 임상 모델이다. 약물 치료 파라미터는 도 10에 정의된 바와 같은 매일 임상 파라미터를 평점하는 토끼 포진성 안구 질환 모델과 도 11에 묘사된 프로토콜에서 평가될 수 있다.
실시예 3: 제형 개발 및 검증
본 발명의 양태는 포진성 각막염을 치료할 수 있는 5-HT2R 효능제인 DOI에 관한 것이다. 연구에서, (R)-DOI는 일차 및 만성 포진성 각막염의 마우스 모델에서 항-혈관형성 특성을 입증하였다. 또한, 생체외 뉴런 모델에서, (R)-DOI는 재발성 포진성 기질 각막염의 발생에 대한 잠복한 주요 원인 제공자로부터 HSV-1 재활성화를 억제하였다. 이론에 의해 구속되기를 바라지 않으면서, 본 명세서에 기재된 실험은 (i) (R)-DOI가 포진성 각막염과 관련된 혈관형성을 개선시킨다는 것을 나타내고, (ii) 효과적인 (R)-DOI 안과 전달을 위한 제형 및 투여 파라미터를 개발하고, 그리고 (iii) 안과 (R)-DOI에 대한 CNS 안전성 프로파일을 확립한다.
(R)-DOI의 안과 제형 내성 및 약동학적 파라미터
토끼 눈에서 국소 제제에서의 (R)-DOI의 안구 내성, (R)-DOI의 약물 분포 및 약동학적 평가를 포함한 투여 파라미터를 결정하도록 설계된 일련의 실험이 수행된다. 이 정보는 현행 관리 기준 항바이러스(트리플루오로티미딘; TFT) 및 항-염증성(덱사메타손) 치료에 대한 (R)-DOI의 치료적 효능을 조사하는 데 사용된다.
약물의 독성, 안전성 및 내성 프로파일의 확립은 후속적인 효능 시험의 전제조건이다. 이들 프로파일은 약물의 실제적인 농도 및 내성을 변화시킬 수 있는 담체 제형에 부여되는 특성(즉, pH)을 나타낸다. 적절한 눈 기능에 중요한 재생 및 상처 치유 능력을 갖는 눈의 노출된 상피에서, 약물 제형은: 1) 각막 상피에 세포 독성을 나타내지 않아야 하고; 2) 세포 대사 활성을 감소시키지 않아야 하고; 3) 각막을 태울 수 있는 안구 생리학적 pH를 변경하지 않아야 하고; 4) 각막 사지로부터 줄기-형 세포의 복제 능력을 억제하지 않아야 하고; 또는 5) 상피성 이동/상처 치유를 손상시키지 않아야 한다.
토끼는 안구 약동학의 평가를 위한 비교적 신뢰할 수 있는 모델을 제공하는 안과 화합물의 평가를 위해 선택된 종으로 남아있다. 국소 투여는 가장 흔히 국소 치료 효과를 갖는, 전방 분절 질환의 치료를 위한 선택의 경로이다. 이 경로는 비-침습성이고, 통증이 없으며 빠르게 작용한다. 또한, 낮은 투약 요건은 약물의 전신 효과를 제한한다. 그러나, 국소 생체이용률은 종종 전각막 손실이 증가하는 약물 제거율 및 약물의 분포를 제한하는 각막 장벽으로 인해 종종 제한된다. 토끼 눈에 안구 국소 전달 후 결막, 안방수(AH) 및 각막에서의 시간에 따른 (R)-DOI의 흡수, 약물 분포 및 국소화된 농도는 종에 걸쳐 그리고 각막염의 치료적 패러다임에서의 임상 용량 및 병리의 결정을 안내할 것이다. (R)-DOI가 눈의 각막 후측 안구 매트릭스의 상이한 깊이에 걸쳐 관통하여 분포하는 능력의 연구는 또한 포도막염과 같은 추가의 잠재적 치료 적응증을 알려준다. 또한, 안구 표적 조직에서 약동학을 기술하는 것은 눈의 복잡한 해부학 및 그것의 동적 생리학적 보호를 고려하는 데 어려움이 있다. 약물 개발 동안, 상이한 시점에서 혈장을 샘플링함에 의해 동물 및 인간 약동학을 평가할 수 있다. 안구 국소 전달 후 토끼에서 (R)-DOI에 대한 전신 노출의 수준의 결정은 따라서 전신 노출의 범위가 되는 곳, 및 약물 결정을 위한 안구 매트릭스의 생검이 아닌 혈장 약동학이 수행될 미래의 개발 연구를 알려줄 것이다.
전체적인 평가 그룹 및 파라미터
약동학적 연구 및 내성 연구 둘 모두를 위해, 의식있는 네덜란드 원산 토끼(척추동물 동물 문서 참고)에는 두 눈의 안구 표면에 국소 도포에 의해 시험 화합물이 투여된다. 보정된 피펫을 사용하여 50μL의 제형화된 시험 제품을 투여한다. 아래 눈꺼풀은 안구 표면에서 약간 당겨져 주머니로 역할을 하고 그 다음 투여 후 ~15초 동안 방출된다. 제형에 대한 비히클은 식염수 중 0.5% 카르복시메틸셀룰로스 (CMC)이다.
하위-연구 1 : (R)-DOI의 국소 투여 후 수컷 네덜란드 원산 토끼에서 잠재적 안구 내성의 시험.
실험 접근법: 3가지 (R)-DOI 용량(낮은, 중간- 및 높은(100. 300, 1000μM))의 안구 내성이 특성규명되고, 그리고 4일 동안 1일 3회(TID) 양 눈에 테스트 제형의 국소 투여 후 비히클 단독이 투여된다(N=2 토끼/그룹, n=4 눈/그룹, 50μl/눈, 연구에 대해 총 8마리 토끼 경우; 표 4). 드레이즈 평점은 투여 전 및 1, 3, 및 5일에 수행된다. 전체 안과 검사는 투여 전 및 5일째 안락사 전에 수행된다. 눈은 조직병리학을 위해 제핵화되고 고정된다.
[표 4]
이 목적은 (R)-DOI의 용량 범위의 눈에 대한 내성 및 독성의 기본적 기준 및 모든 후속적인 시험관내 및 생체내 연구 내에서 이용될 수 있는 기능적 파라미터를 확립한다. 이 목적의 성공은 치료적 효과와 양립 가능한 국소 안과 제형에서 (R)-DOI 농도 범위의 결정에 의존한다. 소창 치유 모델 및 방사상 상처-치유 모델을 갖는 실험과정을 포함하는 미래 연구는 손상된 눈에 대한 (R)-DOI의 내성 및 허용 가능한 사용을 결정하기 위해 수행될 것이다.
대안적인 접근법: 안과 약물의 잠재적 한계는 안구 조직에서의 낮은 내성이다. 그러나, R-DOI의 효과적인 용량이 낮고(100-500μM 범위), 짧은 시간 동안 과민성 또는 pH-변화 특성의 가능성을 감소시킨다. 현저하게 더 긴 만성 투여는 특히 반복적인 투여시 약물이 안구 조직에 축적되는 경우 내성 문제를 초래할 수 있다. 이를 해결하기 위해, 곡선하 면적(AUC) 수준 및 반감기와 같은 안구 약동학 및 파라미터의 결정은 표적 안구 조직에서 거의 정상상태 약물 수준을 달성하는 것을 목표로 하는 반복된 약물 투여를 위한 투여 요법을 알려준다(약물 제거의 속도는 약물 투여의 속도를 보상한다).
하위-연구 2 : 포진성 각막염의 치료로 (R)-DOI를 사용한 수컷 네덜란드 원산 토끼에서 국소 안구 약동학적 연구.
실험 접근법: 양 눈에 시험 제형의 단일 안구 국소 투여 후 (R)-DOI의 안구 노출이 특성규명된다. 용량은 각각의 토끼의 양 눈에 한 번 투여된다. 동물은 하기 시점 직전에 안락사된다: 투여 후 0.25, 0.5, 1, 3, 6, & 24시간. 안구 조직 결막, 홍채-모양체, 유리액, 망막, 맥락막 및 각막의 정확한 절개 및 처리가 수행될 것이고, 안방수(전방), 및 혈장이 약물 수준의 결정을 위해 각각의 동물로부터 수집된다. 총 12 마리 토끼에 대해 각각의 시점에서 2 마리 동물(n=4개 눈)을 사용하였다. (R)-DOI에 대한 혈장 및 안구 매트릭스의 샘플 분석을 위한 크로마토그래피-탠덤 질량 분광분석법(LC-MS/MS) 방법 개발 및 설정은 n=144 안구 샘플(24개 눈 x 6개 매트릭스) 및 n=12 혈장 샘플을 이용할 것이다.
이 연구는 인간에 밀접하게 관련되는 모델에서 안구 결막, 홍채-모양체, 유리액, 망막, 맥락막, 각막, 안방수, 및 혈장 내 (R)-DOI의 안과 투여의 첫 번째 용량 약동학적 파라미터(즉, Tmax, Cmax, AUC0-t, AUC0-∞, T1/2, CL)를 추정한다.
대안적인 접근법: 상이한 매트릭스에서 약물 농도의 결정은 연구 동안 사용된 분석 방법의 민감성, 선형성, 정량화 및 검출 한계를 대상으로 한다. 약물 정량화의 LC-MS/MS 분석적 기술은 그 목적에 가장 적합한 접근법 중 하나로 간주된다. 이것은 저분자량 피분석물에 대해 통상의 고성능/액체 액체 크로마토그래피(HPLC)의 것보다 우수한 분석적 특이성을 제공하고 기체 크로마토그래피-질량 분광분석법(GC-MS)보다 더 높은 처리량을 갖는다. 예비 추정 검출 한계(LOD), 정량화의 한계(LOQ) 및 선형성의 상한(ULOL)은 5-1000 ng/ml의 범위에 있다. 이 연구에서, (R)-DOI는 높은 치료적 용량보다 우수하지만 급성 단일 투여에 대한 최대 허용 안구 용량보다 열등한 단일 용량으로 투여된다.
(R)-DOI가 3개의 상보적 동물 모델을 사용하여 급성 및 만성 포진성 각막염 둘 모두와 연관된 임상 징후를 제어한다는 검증
마우스 모델 데이터는 맹검 포진성 기질 각막염의 형성을 예방하는 치료적 효능을 나타낸다. 인간 임상 헤르페스-관련 만성 및 재발성 질환에 직접적으로 관련된 모델에서의 치료적 효능을 구체적으로 조사하는 마우스 연구가 수행된다. 또한, 이들 연구는 바이러스- 및 염증-매개된 질환에 대한 국소 안구 치료제의 개발에 예측의 능력을 입증한 모델인 급성 포진성 각막염 토끼 눈 모델에서 치료적 효능을 검사함으로써 보완된다.
이들 연구는 포진성 각막염에 대한 새로운 치료 접근법에 대한 효능, 최적의 안구 전달 및 투여 파라미터를 확립할 수 있다. 이들 연구는 다른 염증-관련 안구 질환에 대한 본 발명의 구현예의 사용을 입증한다.
포진성 각막염의 전개는 바이러스 및 숙주-매개된 과정 둘 모두에 기인하며, 이는 현재 항바이러스 치료제에 의해 효과적으로 제어되지 않는 만성 및 재발성 질환 징후를 초래한다. 이 전략은 3개의 하위-연구에서 조절되지 않는 바이러스 복제 및 증가된 안구내 압력과 같은 항-염증제와 관련된 유해한 결과 없이 급성, 만성 및 재발성 포진성 각막염과 관련된 질환 징후를 제어하는 (R)-DOI의 능력을 검증한다.
전체적인 평가 그룹 및 파라미터:
각각의 하위-연구는: 1) 대조군 BSS 치료; 2) 항바이러스 약물 (TFT); 또는 3) 항-염증제 덱사메타손과 비교하여 2회 용량의 (R)-DOI의 효과를 평가할 5개 아암(표 5에 요약됨)으로 유사한 실험 설계 개요를 따른다. 모든 치료 그룹은 색상 코딩으로 마스킹된다. 각각의 하위-연구에 대해, 별도의 임상, 행동 및 바이러스학적 평가가 치료에 대해 마스킹된 독립적인 조사자에 의해 매일 채점된다. 각각의 하위-연구 프로토콜의 종단에서, 눈이 제핵되고 조직 병리학이 수행된다.
[표 5]
하위-연구 1 : 토끼 눈 모델에서 급성 HSV 각막염의 해결을 위한 (R)-DOI의 치료적 효능 결정
HSV-1 감염의 토끼 눈 모델은 HSV-매개된 급성 안구 질환에 영향을 미치는 약물의 능력의 금-표준 작은-동물 모델 평가로서 확립되었다. 급성 HSV-1 감염의 토끼 눈 모델은 바이러스학뿐만 아니라 인간 감염의 신생혈관형성-연관된 임상 파라미터를 밀접하게 모방한다. 마우스 눈에서의 다른 연구와 달리, 토끼 눈은 많은 면에서 인간 눈 및 바이러스 복제와 형태학적으로 유사하고, 급성 포진성 각막염 질환 코스는 인간 질환과 유사하게 잇달아 일어난다. 이와 같이, 국소 치료제의 약제학적 효능을 강하게 예측하는 것이 밝혀졌다. 상기에 확립된 안구 약리적 파라미터는 질환 결과와 상관될 수 있고 미래의 투약 및 치료 요법을 최적화하는데 이용될 수 있다.
실험 접근법: 뉴질랜드 흰 토끼(치료 그룹 당 7 마리; n=14개 눈)는 양쪽 눈의 각막에 4x4 십자무늬 형상의 패턴으로 상피 상처를 내고 즉시 50μl의 안과 BSS에 현탁된 HSV-1의 3x105PFU로 접종한다. 감염 해결 및 임상 질환에 대한 치료 효과를 평가하기 위해, 감염은 3일 동안 약화되지 않은 상태에서 진행되며, 이 시점에서 동물은 임상적으로 채점되고 따라서 치료를 시작하기 전에 임상적으로 균형 잡힌 그룹으로 분류될 것이다. 이 과정은 동물 사이의 고유한 차이를 정상화하고 포진성 병변의 개시로 크리닉에 보고하는 사람의 임상 시나리오를 요약한다. 국소 약물은 매일 4회 투여된다. 표 3에 도시된 바와 같이, 각각의 임상 질환 파라미터에 대한 매일 아침 점수는 슬릿 램프 생체현미경에 의해 평가된다. 또한 안구내 압력은 Tonovet 반동 안압계를 사용하여 매일 아침 및 마지막 치료 직전에 결정된다. 감염성 바이러스는 바이러스 복제에 대한 약물 효과를 평가하기 위해 매일 눈물에서 수집된다. 약물 치료가 행동에 유해한 영향을 미치는지 여부를 결정하기 위해, 행동은 본 명세서에 정의된 파라미터에 따라, 각각의 치료 직전 및 마지막 일일 치료 후 연속적 15분 동안 모니터링된다. 급성 질환 연구의 종료시에, 눈의 조직학적 평가가 임상적 및 바이러스학적으로 채점된 것을 시각화하기 위해 수행될 것이다.
하위-연구 2 : 마우스 눈 모델에서 급성 및 만성 HSV 각막염의 예방을 위한 (R)-DOI의 치료적 효능 결정.
급성 토끼 눈 모델이 약물 연구의 바이러스학, 임상 및 약리적 파라미터를 효과적으로 평가하지만, 급성 모델은 포진성 기질 각막염에 기여하는 만성 숙주-매개 인자의 평가를 효율적으로 허용하지 않는다. HSV-1(RE) 균주로 BalbC 마우스의 감염은 항바이러스제에 의한 바이러스 복제의 효과적인 억제에도 불구하고 질환을 전개하는 큰 백분율로, 거의 100%의 동물이 맹검 포진성 기질 각막염을 전개하는 것을 초래한다. 따라서, 이 모델은 숙주-매개 만성 HSV-연관 안구 질환 진전에 대한 (R)-DOI의 효과를 평가하는데 사용된다.
실험 접근법: 9-주령 Balb/C 마우스(그룹 당 10 마리 마우스; n=20개 눈)는 양쪽 눈의 각막에 4x4 십자무늬 형상의 패턴으로 상피 상처를 내고 즉시 50μl의 안과 BSS에 현탁된 HSV-1 (RE) 균주의 5x103PFU로 접종한다. 동물은 표 3에서와 같은 치료 그룹에 무작위로 할당되고, 약물 또는 특정한 대조군이 감염 후 3 시간에 시작하여 매일 4회 투여될 것이다. 감염 후 24시간부터 시작하여 10일까지 매일 임상, 행동 및 바이러스학적 평가가 수행될 것이다. 감염 후 대략 8-9일에, 생존한 동물에서 바이러스 역가가 거의 검출불가능하고 숙주-매개 질환 과정이 시작된다. 초기 10일 후, 임상 및 바이러스학적 평가는 슬릿 램프 생체현미경에 의해 본 명세서에 기재된 임상 질환 파라미터를 채점함에 의해 감염 후 20일까지 매 격일마다 아침마다 계속된다. 감염 후 20일째는 피크 만성 질환의 시간을 나타내고, 따라서 동물은 조직학적 검사를 위해 희생되고 눈이 제거된다. 특정한 면역 세포의 침윤, 혈관형성, 기질 및 상피의 농축 및 섬유성 흉터가 검사될 것이다.
하위-연구 3 : HSV-잠복 재활성화 마우스 모델에서 재발성 포진성 각막염의 예방을 위한 (R)-DOI의 치료적 효능 결정.
인간에서 맹검 포진성 기질 각막염은 수년간의 HSV 재활성화 및 후두부 안구 질환에 이어 발생한다. 이들이 약물 효능을 결정하는데 유용하지만, 본 명세서에 기재된 1차 HSK 모델은 HSV에 대한 적응성 면역 반응을 전개한 면역 숙주의 맥락에서 재활성화의 결과로 발생하는 HSK의 일부 양태를 요약하지는 않는다. 따라서, 이 모델은 HSV 재활성화 및 재발성 면역-매개 질환의 전개에 따른 (R)-DOI의 효과를 평가한다.
실험 접근법: 1차 감염 동안 사망률을 줄이고 급성 HSK를 예방하기 위해, C57BL/6 마우스(그룹 당 15 마리 마우스; n=30 눈)에 감염 이전에 정상 인간 면역글로불린을 IP로 투여한다. 양 눈의 각막은 4x4 십자무늬 형상의 패턴으로 상피 상처를 내고 즉시 5μl의 안과 BSS에 현탁된 HSV-1 McKrae 균주의 1x106PFU로 접종한다. 일차 감염 6 주 후, 눈이 채점되고 안구 질환의 징후를 나타내지 않는 눈을 가진 동물은 본 명세서에서 기재된 바와 같이 평가 그룹으로 무작위로 분류될 것이다. HSV는 트랜스조명장치로 UV-B 광선에 노출에 의해 재활성화되고 바이러스의 존재에 대해 눈물막이 수집되고 치료가 시작된다. 마우스는 25일 동안 5일마다 마스킹된 관찰자에 의해 평가되며, 이때 동물을 희생시키고 조직학적 검사를 위해 눈을 제거한다.
성공의 메트릭스 및 대안적인 접근법: (R)-DOI는 이들 포진성 각막염의 모델에서 유해한 HSV-유도된 질환을 억제한다. (R)-DOI는 HSV 복제 또는 안구내 압력을 증가시키지 않으면서 급성, 만성 및 재발성 HSK와 관련된 질환 후유증을 억제하는데 효과적일 수 있다.
실시예 4. 개발
병리적 혈관형성 및 혈관 기능의 조절장애는 많은 질환, 예컨대 바이러스-매개된 병리학, 암, 류마티스성 관절염, 건선, 및 중증 폐 감염의 결과에서 중요한 결정인자이다. 또한, 눈 내, 그리고 특히 정상적으로 무혈관 각막 내의 병리적 혈관형성은 눈이 부신 기질 각막염, 증식성 망막증, 및 황반 변성을 포함한 많은 안구 질환에 대한 주요 원인제공자이다. 본 명세서에 기재된 연구는 눈의 혈관형성-연관된 질환 과정을 해결하는데 있어 5-HT2A 효능제의 치료적 생존력 및 유효성을 결정한다.
I. 5-HT 2A 효능제 치료적 제형의 안구 독성, 안전성 및 내성 결정.
독성, 안전성, 및 내성 프로파일은 약물의 실제적인 농도, 치료 지수 및 내성을 변화시킬 수 있는 담체 제형에 부여되는 특성을 알려준다. 적절한 눈 기능에 중요한 재생 및 상처 치유 능력을 갖는 눈의 노출된 상피에서, 추가의 기준이 충족되어야 한다. 약물 제형은: 1) 각막 상피에 세포 독성을 나타내지 않아야 하고; 2) 세포 대사 활성을 감소시키지 않아야 하고; 3) 각막을 태울 수 있는 안구 생리학적 pH를 변경하지 않아야 하고; 4) 각막 사지로부터 줄기-형 세포의 복제 능력을 억제하지 않아야 하고; 5) 상피성 이동/상처 치유를 손상시키지 않아야 한다. 이 연구는 이들 기본적 기준 및 모든 후속적인 시험관내 및 생체내 연구 내에서 사용될 수 있는 기능적 파라미터를 확립한다. 이것은 또한 기관 동물 사용 패널에 대한 평가 기준으로 작용한다.
하위-연구 1A : 5-HT 2A 효능제 제형에 대한 전제조건 안구 세포독성 및 상처를 회복하는 능력에 대한 효과 확립.
독성의 시험관내 평가는 각막 상피에 대한 세포 독성, 각막 상피의 소창 회복 및 각막 상피의 방사상 상처 회복을 평가함에 의해 입증된다. 눈의 특성상, 국소 안약의 경우, 각막 상피에 대한 세포 독성을 측정하는 것은 직접적인 세포 독성, 상처 치유 및 회복에 대한 영향, 및 세포 증식 및 대사 에너지 생성에 대한 변화를 포함하는 다중-파라미터 평가를 포함한다.
원발성 인간 각막 상피에 대한 약리적 세포독성 평가.
1) 용량 의존적 세포 세포독성
2) 시간-의존적 세포 세포독성(매일 및 장기간 평가)
3) 50% 세포 세포독성(CC50)의 결정
세포독성 평가 및 세포 생존력은 다음에 의해 평가된다.
1) 막 완전성 검정
2) 대사 활성 검정
3) 에너지 생산 검정
4) 세포 증식 검정
각막은 시력의 유지를 보장하는 재생 능력을 반드시 가지고 있다. 각막 상피에 대한 손상은 세포 복제 및 손상의 각막 가장자리 "충전" 부위로부터의 이동 과정을 통해 복구된다. 이들 과정을 억제하는 약물은 단기 또는 장기간 사용 후 눈에서 본질적으로 독성이 있다. 따라서, 비-세포독성 용량으로 스크래치(2-차원 이동) 및 방사상(증식 및 다차원 이동) 상처 회복 모델에서 5-HT2A효능제의 효과의 평가는 동일한 파라미터의 후속적인 생체내 시험에 정보를 제공하는 유용한 안전성 분석이다.
상처 치유 평가:
1) 24 시간 내 농도-의존적 퍼센트 치유
2) 상처 치유의 동력학
3) 상처 치유에 대한 안구 약물 담체 효과
하위-연구 1B : 5-HT 2A 효능제 국소 치료적 제형에 대한 토끼 눈 모델에서 생체내 독성 및 상처 회복에 대한 효과 평가.
안구 독성의 생체내 평가는 자극/드레이즈, 각막 상피의 소창 회복, 및 각막 상피의 방사상 상처 회복을 포함한다. 일일 임상 평가는 안구내 압력, 상처 크기, 폐쇄 속도, 슬릿-램프 생체현미경검사, 각막 신생혈관형성, 각막 상피, 각막 염증, 상피, 기질 염증, 공막 염증, 결막 염증, 눈꺼풀염, 염증 방출, 행동 독성을 포함한다.
제형은 상승하는 일련의 생체내 안구 독성 모델인: 1) 반복된 투약 후 안구 자극 모델; 2) 소창 치유 모델; 3) 각막 상피의 >90%가 제거되고 반복된 투여 동안 재생될 수 있는 방사상 상처 치유 모델에서 평가된다. 안구 조직 및 혈액 샘플은 약물 분포의 결정을 위해 수집된다.
5HT2a 수용체 효능제 국소 안과 제형:
1. 국소 안과 캐리어 및 무독성 약물 농도의 선택.
2. 용해도, pH, 등의 결정. pH의 최적화.
3. 제형 특성의 단기 유지의 평가: 8일
4. 제형 특성의 장기 유지의 평가: 30일
안구 자극 평가 반복된 투약(토끼 눈 모델):
1. 단기 급성 독성: 1 용량; 본 명세서에 정의된 임상 파라미터의 24 시간 평가.
2. 반복된 투약 독성: 일 당 투약 4-8x; 본 명세서에 정의된 임상 파라미터에 따라 임상 평가 2회/일(아침/저녁): 7일
안구 상처 치유에 대한 약물 효과 (토끼 눈 모델):
1. 각막 십자 해칭된 흠집의 치유에 대한 약물의 효과의 결정
2. 10mm 방사상 각막 탈-상피화의 치유에 대한 약물의 효과의 결정
3. 매일 본 명세서에 정의된 모든 임상 파라미터의 평가
이들 연구는 5HT2A 수용체 효능제 안과 제형의 안구 독성 효과를 평가하도록 설계되었지만, 이들은 또한 예후를 악화시키는 외과적- 또는 트라우마-유도된 안구 신생혈관형성의 감소에 대한 임상 정보를 제공한다. 게다가, 안구내 압력에 대한 이들 약물의 효과는 녹내장과 같은 질환에, 또는 IOP를 증가시키는 스테로이드 항-염증제에 대한 대안으로 사용하기 위한 징후를 제공할 수 있다.
II. 5-HT 2A 효능제의 치료적 제형의 전달, 투약, 및 분포 평가.
안구 국소 또는 전신 전달 후 5-HT2A 효능제의 조직 분포 및 국소화된 농도는 추가의 잠재적인 치료적 징후를 알려줄 수 있다. 이 연구는 하위-연구 1B에 설명된 생체내 안구 안전성 및 독성 연구로 조정된다. 모든 연구가 완료된 후, 임의의 안구 독성을 나타내지 않는 약물 농도로 치료된 눈을 수확하고 하기 조직을 수집하였다: 1) 각막; 2) 결막; 3) 공막; 4) 안방수; 5) 유리액; 6) 망막; 7) 혈액/혈청. 미래 분석을 위해 샘플을 카탈로그화하고, 급속 냉동하고 -80℃에 보관한다.
전신 전달(토끼 귀를 통해 정맥내로 투여됨) 후 분포의 제2 평가는 또한 전신 투여 후 안구 분포 및 농도를 평가하기 위해 24 및 48 시간에 수행된다.
III. 질환의 개선에 대한 5-HT2a 효능제의 치료적 효능 평가.
감염-연관된 안구 질환은 각막 실명 및 시각적 이환율의 주된 원인으로, 5억 명 이상의 개체가 영향을 받는다. 병원체-연관된 안구 질환은 병원체-매개 트라우마 및 숙주-매개 병리학의 복잡한 조합이다. 안과 사용에 대해 이용가능한 경우, 항-병원체 약물은 병원체의 복제를 억제하고 종종 병원체-관련 질환의 심각성을 줄일 수 있다. 그러나, 이들은 주어진 병원체에 특이적일 수 있고, 각막 상피의 약물 유도된 독성을 유발할 수 있으며, 병원체의 복제 기구의 단일 측면만을 목표로 할 수 있다. HSV-1과 같은 지속적 또는 재발성 안구 감염의 경우, 이들 약물의 장기간 사용은 약물 내성 변이체의 발생을 초래할 수 있다. 더 중요한 것은, 현재의 항-병원체 약물은 숙주-매개 신생혈관형성 반응을 저해하지 못하고 따라서, 약물의 감염을 조절하는 능력에도 불구하고 안구 질환이 진행할 수 있다. 이 연구는 5-HT2A 효능제에 대한 안구 및 폐 징후를 직접적으로 평가하는 4개의 하위-연구(3A-3D)를 포함한다.
하위-연구 3A: 급성 및 만성 포진성 각막염의 해결에서 5-HT2a 효능제의 치료적 효능 평가
바이러스 복제의 분석: 뉴질랜드 흰 토끼(1.5-2kgs)의 양 눈의 각막에 4x4 십자무늬 형상의 패턴으로 상피 상처를 내고 즉시 50μl의 안과 BSS에 현탁된 HSV-1의 3x105PFU로 접종한다. 예방 연구를 위해, 동물을 치료 그룹에 무작위로 배정하고, 감염 후 3 시간에 시작하여 약물 또는 특정한 대조군을 투여하고 감염 후 24 시간에 시작하여 임상 및 바이러스학적 평가를 개시한다. 감염 및 임상 질환의 해결을 위해, 감염은 3일 동안 약화되지 않게 진행하며, 이 시점에서 동물은 치료를 시작하기 전에 임상적으로 채점되고 임상적으로 균형을 이룬 그룹으로 분류된다. 이 과정은 동물 사이의 고유한 차이를 정상화하고 포진성 병변의 개시로 임상에 대해 보고하는 사람의 임상 시나리오를 요약한다. 국소 약물은 매일 4-6회와 같이 매일 투여된다. 본 명세서에 묘사된 바와 같이, 감염 후 9일까지 매일 아침, 임상 질환 파라미터에 대한 점수는 슬릿 램프 생체현미경에 의해 평가된다. 또한, 안구내 압력이 평가된다. 평점 후, 임상 결과에 영향을 미치지 않으면서 바이러스 복제에 대한 영향을 평가하기 위해 눈물로부터 안구 면봉 상에 감염성 바이러스를 수집한다. 바이러스 복제에 대한 영향은 감염성 바이러스에 대해 양성인 눈의 수뿐만 아니라 평가된 매일의 안구 면봉 당 바이러스의 상대 역가에 의해 결정된다.
잠재적 HSV-1의 분석: 9-주령 마우스(대략 18g)에는 양 눈의 각막에 4x4 십자무늬 형상의 패턴으로 상피 상처를 내고 그리고 즉시 5μl의 안과 BSS에 현탁된 HSV-1의 1x105PFU로 접종한다. 동물을 치료 그룹에 무작위로 배정하고, 감염 후 3 시간에 시작하여 약물 또는 특정한 대조군을 투여하고 감염 후 24 시간에 시작하여 임상 및 바이러스학적 평가를 개시한다. 국소 약물은 매일 4-6회와 같이 매일 투여되고, 감염 후 9일까지 매일 아침, 9개 임상 질환 파라미터에 대한 점수는 슬릿 램프 생체현미경에 의해 평가되고 각각의 동물의 체중이 결정된다. 평점 후, 임상 결과에 영향을 미치지 않으면서 바이러스 복제에 대한 영향을 평가하기 위해 눈물로부터 안구 면봉 상에 감염성 바이러스를 수집한다.
뉴런 내에서 잠재적 HSV-1의 감소를 분석하기 위해, 뉴런의 수 및 뉴런 내에서 잠재적 바이러스 게놈의 수준은 재활성화 및/또는 바이러스 방출의 증가된 에피소드에 대한 가능성을 나타낼 수 있다. 급성 감염 후 뉴런 내에 존재하는 HSV-1 바이러스 게놈 수준에 대한 치료의 효과를 결정하기 위해, 바이러스는 임의의 평가 이전에 적어도 30일 동안 잠복을 하도록 허용될 것이며 잠복은 감염 30일 후 2개의 연속적인 음성 안구 면봉에 의해 정의될 것이다. 삼차 신경절 (TG)은 제거되고 표준 곡선에 비교한 정량적 RT PCR에 의해 TG 당 바이러스 게놈의 수준이 결정된다. 또한, 잠재 뉴런으로부터 HSV의 생체외 재활성화를 억제하는 5-HT2A 효능제의 능력이 평가된다.
만성 HSV 기질 각막염: 눈의 HSV-1 감염은 선진국에서 감염성 각막 실명의 주된 원인이다. 질환 과정은 안과 항바이러스제에 의해 항상 효과적으로 제어되지 않는 바이러스 및 숙주-매개 과정 둘 모두에 기인한다. 비록 급성 토끼 눈 모델이 약물 연구의 바이러스학, 임상 및 약리적 파라미터를 효과적으로 평가하지만, 이 모델은 재생가능한 포진성 기질 각막염에 기여하는 숙주-매개 질환 인자에 기여하는 평가를 효율적으로 허용하지 못한다. HSV-1 RE로 BalbC 마우스의 감염은 항바이러스 1% TFT에 의한 바이러스 복제의 효과적인 억제에도 불구하고 질환을 여전히 전개하는 큰 백분율로, 거의 100%의 동물이 맹검 기질 각막염을 전개하는 것을 초래한다. 만성 포진성 안구 질환의 특성을 갖는 HSV RE 균주-유도 기질 각막염의 마우스 모델이 사용된다.
하위-목표 3B. 급성 아데노바이러스 결막염(분홍색-눈)의 해결에서 5-HT 2A 효능제의 치료적 효능 평가.
토끼 눈이 안과 약물 효능의 양호한 예측변수이고 관련된 질환 결과가 인간 감염에서 관찰되는 것과 유사하기 때문에, 아데노바이러스 복제 및 관련된 질환의 유도의 토끼 눈 모델이 사용된다.
뉴질랜드 흰 토끼(1.5-2kgs)는 양 눈의 각막에 4x4 십자무늬 형상의 패턴으로 상피 상처를 내고 즉시 50μl 방울의 안과 BSS에 현탁된 아데노바이러스의 2x106PFU로 접종한다. 동물을 치료 그룹에 무작위로 배정하고, 감염 후 3 시간에 시작하여 약물 또는 특정한 대조군을 투여한다. 국소 약물은 매일 4-6회와 같이 매일 투여되고, 단 참조 대조군인 사이도포비르는 독성으로 인해 매일 2회 투여된다. 매일 아침, 본 명세서에 기재된 임상 질환 파라미터에 대한 점수는 슬릿 램프 생체현미경에 의해 평가된다. 또한, 안구내 압력이 평가된다. 평점 후, 복제에 대한 효과를 평가하기 위해 감염성 바이러스를 안구 면봉에서 수집하고 바이러스 A549 세포에서 적정하였다.
아데노바이러스-유도된 안구 질환의 바이러스- 및 숙주-매개 복잡성을 고려할 때, 이 모델의 종점은 바이러스 복제 및 신생혈관형성-연관된 임상 질환 둘 모두에 대한 약물 효과의 매일 평가를 포함한다. 바이러스 복제에 대한 영향은 감염성 바이러스에 대해 양성인 눈의 수뿐만 아니라 안구 면봉 당 바이러스의 상대 역가 둘 모두에 의해 결정될 것이다. 8일째 눈의 조직학적 평가를 수행하여 임상적 및 바이러스학적으로 채점된 것을 시각화한다.
IV. 5-HT 2A 수용체 효능제의 항-신생혈관형성 활성의 검증.
이 연구는 5-HT2A 수용체 효능제가 신생혈관/혈관신생 과정에 직접적으로 영향을 준다는 것을 확인한다. 이 목표는 다음의 3가지 상보적 하위-연구를 통해 달성된다:
하위-연구 4A : 신생혈관형성의 매개체(예를 들어, VEGF, 산화질소, 사이토카인 및 케모카인 어레이)의 발현에 대한 5-HT 2A 효능제 제형의 효과 평가.
5-HT2A 수용체 효능제로의 치료는 신생혈관형성의 특정한 매개체의 발현을 억제할 수 있다. 혈관형성의 매개체의 생산에 대한 5-HT2A 수용체 효능제의 효과가 평가된다. 구체적으로, (1) 혈관형성-연관된 PCR 어레이는 다양한 유발제로의 치료 및 자극 후 이들 질환 촉진 병리적 과정과 관련된 유전자의 상대적 전사 프로파일을 평가하기 위해 이용된다. 이들 어레이는 성장 인자 및 그것의 수용체, 신호전달 경로, 세포 주기 조절 경로, 사이토카인 및 케모카인, 접착 분자, 프로테아제, 및 기질 단백질의 분석을 포함한다. 이들 어레이는 또한 5-HT2A 수용체 효능제가 이들 경로에서 전사 유전자의 발현에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 통계적 분석을 제공한다; (2) 분비된 단백질의 다중화된 정량적 단백질 분석은 질환 진행 또는 불량한 예후와 관련된 다양한 유발제에 의한 치료 및 자극 후 Bioplex를 통해 수행된다. 이 연구는 항-신생혈관형성 활성에 대한 추가의 기계론적 정보를 산출하기 위해 생체내 연구와 결합될 수 있다; 그리고 (3) 이상조절된 혈관 과정에 관여된 산화질소 및/또는 다른 반응 산소 종은 처리되고 자극된 대식세포 및/또는 수지상 세포 계통으로부터 평가된다.
하위-목표 4B : 혈관형성의 시험관내 및 생체외 모델 내에서 신생혈관형성/혈관신생의 직접적인 억제제로서 5-HT 2A 효능제 확인.
예를 들어, 5-HT2A 수용체 효능제는 내피 세포 이동, 혈관 발아, 튜브 형성 및 안정화를 폐지할 수 있다. 내피 세포 이동에 대한 효과가 평가된다. 혈관 내피의 이동은 새로운 맥관구조의 형성에 필수적이다. 1차 HUVEC & HMVEC 이동을 억제하는 5-HT2A 수용체 효능제 능력은 소창 치유 검정 및 트랜스웰 이동 검정을 통해 평가된다.
상처 치유 이동 검정: HUVEC 또는 HMVEC 세포의 융합성 단일층을 5-HT2A 수용체 효능제로 처리하고 소창을 피펫 팁을 사용하여 십자형으로 유도한다. 세포는 생존 세포 이미저에서 24시간 동안 30분마다 실시간으로 현미경적으로 이미지화된다. 폐쇄 백분율 및 폐쇄의 동력학이 결정되고, 세포가 이동하고 포디아 및 세포 연장을 형성하는 능력이 비디오로부터 평가된다.
트랜스웰 이동 검정: 세포는 화학주성 구배를 용이하게하기 위해 하부 챔버에서 유지된 VEGF와 함께 트랜스웰의 상부 챔버 안으로 씨딩된다. 웰들은 5-HT2A 수용체 효능제 또는 대조군 중 어느 하나로 처리하고 24시간 후에 트랜스웰을 통해 이동한 세포를 이미지화하고 정량화한다.
혈관 발아 및 튜브 형성에 대한 영향이 평가된다. 혈관 발아 및 튜브 형성에 직접적으로 영향을 미치는 DOI의 능력은 매트리겔 튜브 형성 검정 및 대동맥 고리 발아와 혈관형성 검정에서 평가된다. 5-HT2A 수용체 효능제 또는 대조군을 함유하는 매트리겔은 48 웰 플레이트 상에 고형화된다. 혈관 내피 세포는 매트리겔 상에 플레이팅될 때 3D 혈관 튜브를 형성한다. 12 및 24시간 후, 세포를 이미지화하고 혈관 튜브 형성, 튜브 두께, 및 분지점의 정도는 WimTube/Wimasis 이미지 분석 패키지를 사용하여 정량화한다. 대동맥 돋아 분석을 위해, 마우스 대동맥을 제거하고 1mm 섹션으로 절단합니다. 대동맥을 발아 검정을 위해, 마우스 대동맥을 제거하고 1mm 섹션으로 절단한다. 대동맥을 초기 매트리겔 층 상에 배치하고 5-HT2A수용체 효능제 또는 대조군을 함유하는 추가의 매트리겔과 중첩시킨다. 대동맥은 스테레오 현미경을 사용하여 매일 이미지화되고: 1) 혈관 발아의 개시; 2) 발아의 길이; 3) 발아의 수; 4) 분지점의 수에 대해 정량화된다.
생체내 연구는 공막과 각막의 혈관형성이 치료를 시작하기 이전에 이미 발생했음을 입증한다. 따라서, 5-HT2A 수용체 효능제는 혈관형성의 진행을 억제할뿐만 아니라, 분지 구조의 현저한 약화 및 혈관의 크기 및 밀도의 박형화에 의해 지시된 바와 같이 신생혈관형성의 영역을 해결할 수 있다. 이것은 혈관의 내피 세포 부착, 분지 구조 및 혈관 평활근 세포 안정화를 불안정화시키는 5-HT2A 수용체 효능제의 능력에 기인할 수 있다. 5-HT2A 수용체 효능제의 불안정화 활성을 평가하기 위해, 대동맥 고리는 다수의 분지점을 갖는 튜브 구조를 성장시킬 수있다 (이들 고리는 본 명세서에 제어 고리로부터 유래될 수 있다). 고리 및 튜브 구조는 5-HT2A 수용체 효능제 또는 대조군을 함유하는 성장 인자 배지에서 이미지화되고 처리된다. 분지점 및 튜브 구조의 유지에 대한 5-HT2A 수용체 효능제의 효과는 7일에 걸쳐 매일 이미지화되고 튜브 구조, 튜브 길이 및 분지점에서의 변화는 정량적으로 결정될 것이다. 7일 후, 고리 및 그것의 부착된 구조는 고정되고 구조적 완전성/안정성의 최종 평가는 평활근 액틴, DAPI 및 세포외 마커로 염색함에 의해 결정된다. 튜브는 디콘볼루션 형광 현미경검사에 의해 이미지화되고 완전성, 분지점 안정화, 혈관의 길이 및 형성된 튜브를 둘러싼 SMA 마커의 존재에서의 전반적인 차이에 대해 분석된다.
하위-목표 4C : 비-염증성 VEGF-각막의 임플란트 및 매트리겔 플러그 임플란트 생체내 모델에서 신생혈관형성/혈관신생을 억제하는데 있어 5-HT 2A 효능제 제형의 직접적인 치료 잠재성 검증.
본 명세서에 기재된 감염성 및 생화학적 모델은 5-HT2A 수용체 효능제가 병리적 혈관형성을 예방하고 해결할 수 있는지를 결정하는데 이용된다. 그러나, 이들 연구의 특성은 바이러스 복제를 억제하는 5-HT2A 수용체 효능제의 능력에 의해 복잡하기 때문에 직접적인 항-혈관형성 활성의 할당을 배제한다. VEGF는 몇몇 심각한 안과 질환 및 암에서 병리적 혈관신생 및 증가된 혈관 투과도를 유도하는 데 관여한다. 따라서 DOI가 2개의 상보적이고 직접적으로 번역 가능한 모델 시스템인: 1) 약물의 항-혈관형성 활성을 평가하기 위한 표준이 되는 VEGF-매개된 안구 혈관형성 모델에서; 2) 질환 조직의 혈관형성을 차단하기 위해 국소적으로 및 전신으로 투여된 DOI 전달의 능력을 평가할 매트리겔 임플란트 종양 혈관형성 모델에서 VEGF-매개된 신생혈관형성을 직접적으로 차단할 수 있는지 여부가 평가된다.
(i) 토끼 각막 마이크로포켓 내에서 서방출 VEGF 펠릿의 이식 후 VEGF-매개된 안구 신생혈관형성 및 그것의 연관된 병리학의 억제제로서 DOI의 검증.
토끼 각막 마이크로포켓 분석을 사용하여 VEGF-매개된 각막 혈관형성을 예방하기 위해 국소적으로 투여된 DOI의 능력을 평가한다. VEGF 또는 식염수 대조군 서방형 마이크로펠릿은 이전에 기재된 바와 같이 생성된다. 각각의 토끼의 눈에서 각막 가장자리에서 3.0mm 떨어진 각막 마이크로포켓이 만들어지고 마이크로펠릿이 이식된다. 이식 다음 날에 시작하여, 짝을 이루는 OD 및 OS 눈은 각각 대조군(OD 눈) 또는 DOI(OS 눈) 방울 중 어느 하나로 매일 4회 치료된다. 국소 약물 평가를 위한 자매 눈의 이용은 동물-대-동물 가변성에 대해 조절한다. 눈은 매일 임상적으로 평가되고 본 명세서에의 다른 모든 안구 연구에서 기재된 바와 같이 슬릿 램프 생체현미경검사에 의해 이미지화된다.
각막 신생혈관형성의 매일 면적은 가장자리로부터의 혈관 길이 (L); 관련된 가장자리의 속도계 시간 (C)의 수; 및 각막의 반경 (r)을 측정함에 의해 결정된다. 매일 각각의 눈에 존재하는 혈관형성의 양은 다음 식에 의해 계산된다: A=C/12×3.1416(r2-(r-L)2).
VEGF-유도된 혈관형성 및 혈관 투과도는 각막 부종, 염증 및 안구 혼탁으로 이어질 수 있다. 따라서, 임상 파라미터의 패널(본 명세서에 기재됨)은 혈관형성-매개된 안구 질환에 대한 국소 DOI 치료의 치료적 효과를 확인하기 위해 슬릿-램프 생체현미경검사에 의해 매일 평가된다.
DOI로 치료된 눈은 혈관형성의 해결을 나타낼뿐만 아니라 부종과 결막부종의 임상적 제시가 크게 감소했다. VEGF는 혈관 투과도의 공지된 매개체이며, 본 발명자들은 이 모델 시스템에서, 유도된 혈관형성의 정도에 관계없이 부종 및 결막부종이 일반적이라는 것을 관찰하였다. VEGF-매개된 혈관 누출에 대한 DOI의 효과를 확인하기 위해, FITC 덱스트란이 귀 정맥을 통해 전신으로 전달되고 그것의 존재는 형광 생체현미경검사에 의해 각막, 결막 및 공막에서 평가된다. 시각적 시험가 DOI가 안구 조직 내에 FITC의 상대적 부재에 의해 혈관 누출을 억제한다는 명백한 징후를 나타내면, 동물이 희생되고, 각막이 제거되며, FITC의 상대 수준이 조직 균질화 및 소화 후에 분광광도법적으로 결정된다. 안구 혈관형성의 정도 및 부종의 존재의 직접적인 가시화를 위해 대표적인 눈이 조직학을 위해 처리된다.
(ii) 종양 혈관형성 모델에서 매트리겔 플러그 임플란트의 혈관신생 및 혈관형성의 억제제로서 DOI 검증.
대부분의 항-혈관형성 요법은 고형 종양의 혈관형성을 억제하기 위해 개발되고 있다. 이 연구는 혈관신생 및 병리적 혈관형성을 억제하는 5-HT2A 수용체 효능제의 능력의 평가로 확장하는 반면, 동시에 국소 또는 전신 전달 후 혈관형성을 억제하는 데 있어서의 그것의 유효성을 평가한다. 매트리겔은 VEGF (및/또는 PDGF)로 주입되고 5-HT2A 수용체 효능제 또는 대조군 치료와 조합된다. 생성된 한 쌍으로 된 현탁액은 각각의 마우스 옆구리 안으로 피하 주입되고 중합화되도록 한다. 이식 후 7일에서 10일에, 마우스를 희생시키고 매트리겔로의 혈관형성의 정도를 평가한다. 병행 실험에서, 치료되지 않은 성장 인자-주입된 매트리겔을 이식하고, 5-HT2A 수용체 효능제 또는 대조군 중 어느 하나를 매일 피하 주사로 전신으로 전달하여 전신 전달이 매트리겔 임플란트의 혈관형성을 억제할 수 있는지 여부를 평가한다.
매트리겔 임플란트의 성장 인자-유도된 혈관형성을 막기 위한 5-HT2A 수용체 효능제의 국소화된 및 전신 전달의 능력은 다음에 의해 평가된다: 1) 두 치료 사이에 존재하는 혈액 함량의 직접적인 가시화 및 이미지형성(혈관화가 없는 경우에는 매트리겔이 깨끗함); 2) Drabkins 시약을 사용하여 절단된 임플란트 내에 존재하는 헤모글로빈의 양을 정량화; 3) 혈관 내피의 CD34 염색으로 플러그의 절편의 면역-조직병리적 시험; 4) 꼬리 정맥으로의 FITC-덱스트란 주사에 이어서 외식편의 절개 및 혈관형성 및 분지화 정도의 공초점 3D 이미지형성.
실시예 5: 대동맥 고리 검정
희생된 마우스로부터의 대동맥은 도 13에 도시된 바와 같이 제거, 세정 및 1mm 소관 절편으로 해부된다. 이들 대동맥 고리를 매트리겔 기저막 안으로 이식하고 혈관 내피 성장 인자를 함유하는 내피 세포 성장 배지에서 배양한다. 대동맥 고리는 지시된 농도에서 5-HT2A수용체 효능제 및 길항제의 존재하에 계속적으로 배양되고 매일 현미경검사에 의해 검사된다. 새로운 혈관의 광범위한 발아, 분지 및 네트워크 형성은 대조 대동맥 고리에서 관찰될 수 있으며, 여기서 형성된 광범위한 혈관 네트워크를 포착하기 위해 다수의 이미지는 함께 스티칭되어야 했다.
대조적으로, 5-HT2A 효능제(R-DOI 및 TCB2)는 혈관 발아, 분지화 및 형성을 억제했다. 10nM 농도의 R-DOI에서, 신생혈관형성, 발아, 분지화 및 네트워크 형성에 대한 억제성 효과가 더 이상 효과적이지 않기 시작했다는 것이 또한 결정되었다.
실시예 6: 내피 소관 형성 검정
모세관-유사 내피 튜브 형성을 억제하는 5-HT2A 효능제 및 길항제의 능력을 평가하기 위해, 인간 미세혈관 내피 세포를 겔트렉스 기저막에 씨딩하고 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 지시된 약물을 함유하는 내피 성장 배지로 중첩하였다. 도 14에 도시된 바와 같이, 5-HT2A 효능제 및 길항제는 내피 튜브 네트워크의 형성, 분지화 형성, 복잡한 모세관 구조 및 모세관 튜브의 상호연결성을 방해하였다.
실시예 7: 삼차 신경절 내에 잠복으로부터 HSV-1 뉴런 재활성화의 억제.
60일 초과 동안 그것의 뉴런 내에 잠복성 HSV-1 게놈을 함유한 7개의 안구로 감염된 마우스로부터의 14개의 삼차 신경절이 제거되고, 7개의 신경절의 2개의 그룹으로 무작위로 나뉘어지고, 이어서 500 nM의 DOI 또는 약물이 없는 등가의 완충액 대조군을 함유하는 배지에 체외이식되고 시사되었다. 잠복 뉴런으로부터 HSV-1 재활성화는 1시간 동안 고열 충격(42C)을 사용하여 유도되었다. 체외이식 및 재활성화의 유도 후 10일 동안 매일, 1/5 부피의 배지 부피를 제거하고 감염성 HSV-1의 존재에 대해 평가하였으며, 이는 잠복으로부터 바이러스의 재활성화를 나타낸다. 이 부피는 500nM의 DOI 약물 또는 동등한 모의 담체 완충제 중 어느 하나를 함유한 배지로 대체되었다.
표 6에서 나타낸 바와 같이, 5HT 효능제인 DOI는 임의의 감염성 HSV-1의 존재에 대해 양성인 뉴런의 수 및 백분율에 의해 관찰되는 바와 같이 재활성화 유도된 뉴런 내에서 HSV-1의 잠복을 유지한다. 또한, 감염성 바이러스의 최종적인 존재에 대해 약간의 양성을 나타낸 TG로부터 HSV-1의 재활성화(2배 이상)에서 상당한 지연이 있었다.
또한, 5HT 효능제인 DOI는 잠복 뉴런으로부터 방출되는 감염성 바이러스의 양과 재활성화 정도를 유의하게 억제하였다. 평균 총 재활성화된 감염성 바이러스(PFU/ml/TG; 도 15a) 또는 양성 TG 당 총 재활성화된 감염성 바이러스(PFU/ml/양성 TG; 도 15b)의 분석은 둘 모두 DOI가 모의 치료 뉴런에 비해 HSV 재활성화, 활성 복제, 및 잠복 뉴런으로부터 감염성 바이러스의 방출을 억제하였다는 것을 나타낸다.
[표 6]
실시예 8: 회전타원체 소관 성장 검정
세로토닌은 혈관형성-유사 복제 및 소관 성장을 유도하였고 그리고 조직-유사 회전타원체에서 인간 미세혈관 내피 세포(HMEC; 도 16)로부터 유래했다. 대조적으로, 다수의 5-HT2A 수용체 효능제(DOI, TCB2, 및 2C2I)는 예상외로 HMEC 회전타원체로부터 혈관-유사 관형 성장의 형성을 폐지하였다. HMEC 세포를 조직-유사 3 차원 회전타원체를 형성하기 위해 특별히 코팅된 U-형상화된 최하부 96웰 플레이트에서 배양하였다. 회전타원체를 후속으로 혈관 내피 성장 인자(VEGF)로 보충되거나 또는 없는(기아 대조군-VEGF 없음) 매트리겔 기저막을 함유하는 웰에 이식하였다. 배양 배지를 세로토닌(50nM), (R)-DOI(100nM) 또는 TCB2(500nM) 중 어느 하나로 처리하여 혈관-유사 구조의 회전타원체로부터의 성장을 현미경적으로 모니터링하였다.
실시예 9: 망막모세포종의 특이적 사멸
건강한(APRE) 및 암성(Y-79) 망막 세포주를 다양한 용량의 R-DOI로 처리하고 24시간 간격으로 용해에 의한 세포독성을 모니터링하였다. 도 17에 도시된 결과는 R-DOI는 24시간에서 망막모세포종 세포의 강한 용량-의존적 독성을 나타내고, 사멸 효과는 모든 용량에서 48시간까지 포화되었음 나타낸다. 비교하자면, 시험된 최고 용량의 R-DOI만이 건강한 망막 색소 상피 세포에 대해 보통의 세포독성을 나타냈다. 함께, 이들 데이터는 암성 세포를 선택적으로 사멸시키기 위한 5-HT2A수용체 효능제의 사용을 지지한다.
다른 구현예
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다른 구현예는 청구 범위 내에 있다.
SEQUENCE LISTING <110> THE BOARD OF SUPERVISORS OF LOUISIANA STATE UNIVERSITY AND AGRICULTURAL AND MECHANICAL COLLEGE <120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING OCULAR PATHOLOGIES <130> 2932719-007-WO2 <140> PCT/US2018/030448 <141> 2018-05-01 <150> 62/492,841 <151> 2017-05-01 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 481 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ala Leu Ser Tyr Arg Val Ser Glu Leu Gln Ser Thr Ile Pro Glu 1 5 10 15 His Ile Leu Gln Ser Thr Phe Val His Val Ile Ser Ser Asn Trp Ser 20 25 30 Gly Leu Gln Thr Glu Ser Ile Pro Glu Glu Met Lys Gln Ile Val Glu 35 40 45 Glu Gln Gly Asn Lys Leu His Trp Ala Ala Leu Leu Ile Leu Met Val 50 55 60 Ile Ile Pro Thr Ile Gly Gly Asn Thr Leu Val Ile Leu Ala Val Ser 65 70 75 80 Leu Glu Lys Lys Leu Gln Tyr Ala Thr Asn Tyr Phe Leu Met Ser Leu 85 90 95 Ala Val Ala Asp Leu Leu Val Gly Leu Phe Val Met Pro Ile Ala Leu 100 105 110 Leu Thr Ile Met Phe Glu Ala Met Trp Pro Leu Pro Leu Val Leu Cys 115 120 125 Pro Ala Trp Leu Phe Leu Asp Val Leu 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Asn Asp Pro Asn Phe Val Leu Ile Gly Ser Phe Val Ala Phe Phe 210 215 220 Ile Pro Leu Thr Ile Met Val Ile Thr Tyr Cys Leu Thr Ile Tyr Val 225 230 235 240 Leu Arg Arg Gln Ala Leu Met Leu Leu His Gly His Thr Glu Glu Pro 245 250 255 Pro Gly Leu Ser Leu Asp Phe Leu Lys Cys Cys Lys Arg Asn Thr Ala 260 265 270 Glu Glu Glu Asn Ser Ala Asn Pro Asn Gln Asp Gln Asn Ala Arg Arg 275 280 285 Arg Lys Lys Lys Glu Arg Arg Pro Arg Gly Thr Met Gln Ala Ile Asn 290 295 300 Asn Glu Arg Lys Ala Ser Lys Val Leu Gly Ile Val Phe Phe Val Phe 305 310 315 320 Leu Ile Met Trp Cys Pro Phe Phe Ile Thr Asn Ile Leu Ser Val Leu 325 330 335 Cys Glu Lys Ser Cys Asn Gln Lys Leu Met Glu Lys Leu Leu Asn Val 340 345 350 Phe Val Trp Ile Gly Tyr Val Cys Ser Gly Ile Asn Pro Leu Val Tyr 355 360 365 Thr Leu Phe Asn Lys Ile Tyr Arg Arg Ala Phe Ser Asn Tyr Leu Arg 370 375 380 Cys Asn Tyr Lys Val Glu Lys Lys Pro Pro Val Arg Gln Ile Pro Arg 385 390 395 400 Val Ala Ala Thr Ala Leu Ser Gly Arg Glu Leu Asn Val Asn Ile Tyr 405 410 415 Arg His Thr Asn Glu Pro Val Ile Glu Lys Ala Ser Asp Asn Glu Pro 420 425 430 Gly Ile Glu Met Gln Val Glu Asn Leu Glu Leu Pro Val Asn Pro Ser 435 440 445 Ser Val Val Ser Glu Arg Ile Ser Ser Val 450 455

Claims (32)

  1. 병리적 안구 신생혈관형성과 연관된 병태를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 그것을 필요로 하는 대상체에게 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 이들의 염에서의 치료 유효량의 세로토닌 수용체 효능제를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 병리적 안구 신생혈관형성은 각막 신생혈관형성 또는 맥락막 신생혈관형성인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 병원성 안구 신생혈관형성은 황반 변성, 각결막염, 결막염, 당뇨병성 망막염, 미숙아 망막증, 결절 맥락막 맥관병증, 허혈성 증식성 망막증, 색소성 망막염, 추체 이상증, 증식성 유리체망막병증, 망막 동맥 폐색, 망막 정맥 폐색, 레버병, 망막 박리, 망막 색소 상피 박리, 홍채 조홍, 각막 신생혈관형성, 망막 신생혈관형성, 맥락막 신생혈관형성, 망막맥락막 신생혈관형성, 암, 또는 이들의 조합과 연관된 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 눈의 흉터를 감소시키는 방법에 있어서, 상기 방법은 그것을 필요로 하는 대상체에게 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 이들의 염에서의 치료 유효량의 세로토닌 수용체 효능제를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 안구 건조를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 그것을 필요로 하는 대상체에게 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 이들의 염에서의 치료 유효량의 세로토닌 수용체 효능제를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 황반 변성을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 그것을 필요로 하는 대상체에게 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 이들의 염에서의 치료 유효량의 세로토닌 수용체 효능제를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 황반 변성은 연령 관련 황반 변성인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 각막염을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 그것을 필요로 하는 대상체에게 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 이들의 염에서의 치료 유효량의 세로토닌 수용체 효능제를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 각막염은 바이러스 각막염인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 바이러스 각막염은 포진성 각막염인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세로토닌 수용체 효능제는 5-HT2A 수용체 효능제인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 세로토닌 수용체 효능제는 식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 5-HT2A 수용체 효능제는 2,5-디메톡시-4-아이오도암페타민(DOI)인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 5-HT2A 수용체 효능제는 R-2,5-디메톡시-4-아이오도암페타민(R-DOI)인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세로토닌 수용체 효능제는 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 항바이러스제, 항균제, 항생제, 항-염증제, 항-VEGF 제제, 코르티코스테로이드, 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 항바이러스제는 트리플루리딘 (TFT) 또는 강시클로비르인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세로토닌 수용체 효능제는 추가의 치료제와 상이한 시간에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세로토닌 수용체 효능제는 추가의 치료제와 동반하여 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세로토닌 수용체 효능제는 안구로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 안구 투여는 국소 투여, 결막낭 내 점적주입, 유리체내 투여, 결막하 투여, 안구뒤, 전방내, 또는 하위-테논의 투여인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 국소 투여는 점안액 또는 겔에 의한 것인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세로토닌 수용체 효능제는 전신으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 포유동물인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 포유동물은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 세로토닌 수용체 효능제 및 항바이러스제를 포함하는 약제학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 세로토닌 수용체 효능제는 5-HT2A 수용체 효능제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 세로토닌 수용체 효능제는 식 (I), 식 (II), 또는 식 (III)의 화합물인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  29. 제27항에 있어서, 상기 5-HT2A 수용체 효능제는 2,5-디메톡시-4-아이오도암페타민(DOI)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 5-HT2A 수용체 효능제는 R-2,5-디메톡시-4-아이오도암페타민(R-DOI)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  31. 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항바이러스제는 TFT, 강시클로비르, 아사이클로비르, 펜시클로비르, 파미오이클로비르, 사이도포비르, 사이도포비르 유사체 유도체, 리바비린, 인터페론, 포스포노아세테이트, 포스카르네트, 포미비르센, 또는 발강시클로비르인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  32. 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 포함하는 키트.
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