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KR20230123944A - 포도당 센서 및 제조 방법 - Google Patents

포도당 센서 및 제조 방법 Download PDF

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KR20230123944A
KR20230123944A KR1020237019742A KR20237019742A KR20230123944A KR 20230123944 A KR20230123944 A KR 20230123944A KR 1020237019742 A KR1020237019742 A KR 1020237019742A KR 20237019742 A KR20237019742 A KR 20237019742A KR 20230123944 A KR20230123944 A KR 20230123944A
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KR
South Korea
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layer
monitoring device
glucose monitoring
glucose
enzyme
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020237019742A
Other languages
English (en)
Inventor
벤카타라마난 크리슈나마니
사한드 파이바디안
케빈 휴즈 폴리
세르게이 페트로비치 발라쇼프
아난다 데바도스
Original Assignee
세르카코르 래버러토리즈, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 세르카코르 래버러토리즈, 인크. filed Critical 세르카코르 래버러토리즈, 인크.
Publication of KR20230123944A publication Critical patent/KR20230123944A/ko
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

본 개시의 구현예는 온도 독립적인 포도당 센서 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 포도당 모니터링 장치는 작동 전극, 기준 전극, 포도당 산화효소를 포함하는 효소층, 제1투과성 선택층, 산소 보충층 및 외부 보호층을 포함할 수 있다. 다른 구현예는 포도당 산화 효소 및 고분자 매개체를 포함하는 효소층을 갖는 포도당 센서에 관한 것이다. 상기 센서는 온도 센서 없이도 이식 가능한 연속 포도당 모니터링 장치로 사용될 수 있다.

Description

포도당 센서 및 제조 방법
우선권 출원 참조에 의한 통합
본 출원은 2020년 11월 18일에 출원된 미국 출원 제63/115474호에 대한 우선권을 주장하며, 이 출원은 그 전체가 참조로 통합된다.
본 개시는 생리학적 모니터링 장치에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 개시는 포도당 모니터링 장치 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
혈당 농도 수준을 모니터링하는 것은 당뇨병의 관리 및 치료에 있어 오랫동안 매우 중요했다. 현재의 혈당 모니터는 혈액 또는 혈청과 테스트 스트립 사이의 화학 반응을 포함하며, 란셋 또는 핀프릭을 통한 침습적 혈액 채취가 필요하다. 환자가 언제 어디서나 이 절차를 수행할 수 있도록 소형 휴대용 모니터가 개발되었다. 그러나 채혈, 시술과 관련된 통증, 란셋과 테스트 스트립의 사용 및 폐기 등의 절차의 불편함으로 인해 검사 순응도가 낮았다. 이와 같이 인체의 포도당 농도를 지속적으로 모니터링하는 것이 바람직하다.
1세대 전기화학적 연속 포도당 모니터링(CGM) 센서는 Clark-type 전류 측정법을 기반으로 개발되었다. 이러한 CGM 센서는 활성화된 백금 또는 백금/이리듐(90:10 Pt:Ir) 전극 표면에서 과산화수소(H2O2)의 전기화학적 산화에 의해 생성된 전류를 측정한다. 과산화수소(H2O2)는 포도당 산화효소(GOx)에 의해 포도당 산화 반응(전자 손실)의 부산물이다. GOx에 의해 산화되는 각 포도당 분자는 부산물로 H2O2 분자를 하나씩 생성하며, 이 분자는 포도당 농도를 측정하는 프록시 역할을 한다. 안쪽(전극 쪽)으로 확산되는 H2O2 부분은 Pt 표면에서 전기화학적으로 산소로 산화되어 포도당 농도를 측정하기 위한 전류를 생성한다.
그러나, H2O2의 일 분율은 GOx 효소층 내에 남아 있고, H2O2의 다른 분율은 바깥쪽으로(외부로) 확산된다. 전극에 의해 전기화학적으로 산화되지 않은 이러한 H2O2의 분율은 센서의 모든 층에 비가역적인 산화 손상을 입힌다. 이러한 산화 손상은 포도당 감지에 대한 센서의 감도와 효능을 서서히 변화시켜 수명 기간 동안 센서에 바람직하지 않고 수정할 수 없는 드리프트를 유발한다. 또한 센서의 작동 전위에서 산화환원 활성을 가지는 체액이나 혈청 내의 다양한 내인성 및 외인성 종의 존재도 포도당 수준의 정확한 측정을 방해할 수 있다.
보다 최근의 CGM 기술은 반선택적 고분자 멤브레인을 사용하여 이러한 간섭을 차단할 뿐만 아니라 GOx 효소층에서 포도당과 산소의 농도를 균일화한다. 결과적으로 멤브레인은 (크기에 따른) 모든 분자의 확산을 차단/감소시켜 센서 엔지니어링을 복잡하게 만든다. 또한 이러한 포도당 센서의 온도 민감도는 여전히 문제로 남아 있다. 따라서 생리적 조건(예: 저체온증 및 고열로 인한 체온 변화)에 따른 넓은 온도 범위 내에서 온도에 독립적인 CGM 센서를 개발해야 할 필요성이 남아 있다.
본 개시의 일 양태는 포도당 모니터링 장치에 관한 것으로서,
기준 전극;
기준 전극의 부근에 배치되는 작동 전극;
포도당 산화효소를 포함하며, 상기 포도당 산화효소는 포도당과 산소의 반응을 촉매하여 하나 이상의 산화 종을 생성할 수 있는 것인, 효소층;
포도당이 효소층으로 확산되는 것을 줄이거나 차단하기 위한 제1투과성 선택층;
하나 이상의 효소를 포함하며, 상기 산소 보충층의 적어도 하나의 효소는 효소층으로부터 적어도 하나의 산화 종을 소비하고 산소를 생성할 수 있는 것인, 산소 보충층; 및
외부 보호층; 을 포함하고,
상기 효소층은 상기 산소 보충층보다 작동 전극에 더 근접하고, 상기 효소층 내의 포도당 산화 효소의 반응 속도와 상기 산소 보충층 내의 산소 생성 효소의 반응 속도가 실질적으로 동일하여, 상기 포도당 모니터링 장치가 작동 온도 범위 내에서 온도에 독립적이다.
본 명세서에 기술된 포도당 모니터링 장치의 제1양태의 일부 실시예에서, 효소층 내의 포도당 산화효소는 소 혈청 알부민(BSA), 폴리(오르토-페닐렌디아민)(PoPD), 폴리(메타-페닐렌디아민)(PmPD) 또는 폴리(파라-페닐렌디아민)(PpPD) 또는 이들의 조합을 포함하는 매트릭스 내에 존재한다. 이러한 일부 실시예에서, 포도당 산화효소는 페닐렌 디아민(예컨대, oPD, mPD 또는 pPD), 또는 피롤 또는 아닐린과 같은 다른 전기 중합 가능한 단량체, 또는 이들의 조합 중 하나 이상과 공전기중합될 수 있다. 일부 다른 실시예에서, 포도당 산화효소는 하이드로젤 매트릭스 내에 존재한다. 이러한 일부 실시예에서, 하이드로젤 매트릭스는 셀룰로스 아세테이트, 키토산, 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트)(pHEMA), 폴리에틸렌 글리콜 디아민, 3,6,9-트리옥사운데칸디오산, 구연산 나트륨, 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌이민(PEI) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함한다. 일부 다른 실시예에서, 하이드로젤 매트릭스는 본 명세서에 기술된 둘 이상의 가교 물질을 포함한다. 추가의 실시예에서, 하이드로젤 매트릭스는 하이드로젤 매트릭스를 음전하를 띠게 만드는 하나 이상의 고분자 물질, 예를 들어 양이온기 또는 음이온기를 갖는 중합체 또는 이들의 염을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 고분자 물질은 폴리(나트륨 4-스티렌설포네이트), 폴리(4-스티렌 설폰산-코-말레산) 나트륨 염, 폴리(아크릴산-코-말레산) 또는 폴리(비닐설폰산) 나트륨 염 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 포도당 산화효소는 가교되어 있다. 일부 실시예에서, 상기 효소층에서 포도당과 산소의 반응의 산화 종은 과산화수소(H2O2)와 글루코노락톤을 포함한다.
본 명세서에 기술된 포도당 모니터링 장치의 제1양태의 일부 실시예에서, 상기 산소 보충층은 과산화효소, 전달 효소, 가수분해 효소, 산화효소, 키나아제, 슈퍼옥시다제, 포스파타제, 피로포스파타제, 하이드록실라제, 다이옥시제네이스, 탈수소효소, 카르복실라제, 아미나제, 카탈라아제, 포스포하이드롤라제, 다이아미나제, 환원 효소, 생성효소 및 카스파제와 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 효소를 포함한다. 일부 추가 실시예에서, 상기 산소 보충층은 산소를 생성하기 위해 H2O2를 변환하는 카탈라아제를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 산소 보충층은 글루코노락톤의 축적을 감소 또는 제거하기 위해 글루코키나아제 또는 글루코네이트 탈수소효소를 더 포함한다. 일부 실시예에서, 산소 보충층은 아스코르베이트 과산화효소 또는 아스코르베이트 산화효소를 더 포함하며, 이로써 간섭 분자 아스코르브산이 작동 전극에 도달하기 전에 이를 감소 또는 제거할 수 있다. 일부 추가 실시예에서, 상기 효소층 및 산소 보충층 중 하나 또는 둘 모두는 하나 이상의 산소 결합 단백질 또는 산소 결합 글로빈, 또는 이들의 조합을 더 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 산소 결합 단백질은 헤메리트린을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 산소 결합 글로빈은 미오글로빈, 헤모글로빈 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에 기술된 포도당 모니터링 장치의 제1양태의 일부 실시예에서, 제1투과성 선택층은 폴리아세탈, 폴리올레핀, 폴리아크릴, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리아미드이미드, 폴리아릴레이트, 폴리아릴설폰, 폴리에테르설폰, 폴리페닐렌설파이드, 폴리염화비닐, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리설폰, 폴리이미드, 폴리에테르이미드, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리에테르케톤, 폴리에테르에테르케톤, 폴리에테르케톤케톤, 폴리벤족사졸, 폴리프탈라이드, 폴리아세탈, 폴리언하이드라이드, 폴리비닐에테르, 폴리비닐티오에테르, 폴리비닐알콜, 폴리비닐케톤, 폴리비닐할라이드, 폴리비닐니트릴, 폴리비닐에스테르, 폴리설포네이트, 폴리설파이드, 폴리(알릴아민), 폴리티오에스테르, 폴리설폰, 폴리설폰아미드, 폴리우레아, 폴리포스파젠, 폴리실라잔, 폴리염화비닐, 폴리비닐아세테이트, 휴믹산, 셀룰로스아세테이트, 폴리티오펜, 폴리페닐렌디아민, 폴리피롤, 폴리나프탈렌, 폴리우레탄, 에틸렌 프로필렌 디엔 고무, 폴리테트라플루오로에틸렌, 불소화 에틸렌 프로필렌, 설폰화 테트라플루오로에틸렌 기반 플루오로폴리머-코폴리머(예: 나피온™), 퍼플루오로알콕시에틸렌, 폴리클로로트리플루오로에틸렌, 폴리비닐리덴플루오라이드 및 폴리실록산, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 중합체를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 제1투과성 선택층은 나피온™을 포함한다. 일부 실시예에서, 제1투과성 선택층은 폴리(오르토-페닐렌디아민)(PoPD), 폴리(메타-페닐렌디아민)(PmPD), 폴리(파라-페닐렌디아민)(PpPD) 또는 이들의 조합을 포함하거나 이로 구성되는 층이다. 일부 실시예에서, 제1투과성 선택층은 상기 효소층과 산소 보충층 사이에 배치된다. 일부 다른 실시예에서, 제1투과성 선택층은 상기 효소층 및 산소 보충층 중 하나 또는 둘 모두와 직접 접촉한다. 일부 다른 실시예에서, 제1투과성 선택층은 산소 보충층과 외부 보호층 사이에 배치된다. 일부 다른 실시예에서, 제1투과성 선택층은 산소 보충층 및 외부 보호층 중 하나 또는 둘 모두와 직접 접촉한다.
본 명세서에 기술된 포도당 모니터링 장치의 제1양태의 일부 실시예에서, 상기 장치는 하나 이상의 산화환원 활성 종과 작동 전극 및/또는 기준 전극의 접촉을 차단하기 위한 제2투과성 선택층을 더 포함한다. 일부 실시예에서, 제2투과성 선택층은 작동 전극과 효소층 사이에 배치된다. 일부 다른 실시예에서, 제2투과성 선택층은 작동 전극 및 효소층 중 하나 또는 둘 모두와 직접 접촉한다. 일부 실시예에서, 제2투과성 선택층은 전기 중합된 PoPD, 전기 중합된 PmPD, 전기 중합된 PpPD, 디아미노-나프탈렌(DAN), 아미노 나프톨, 폴리피롤, 폴리아닐린, 셀룰로스 아세테이트 또는 이온성 중합체(예: Nafion™또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 제2투과성 선택층은 약 1nm 내지 약 10㎛, 약 2nm 내지 약 1㎛, 또는 약 5nm 내지 약 500nm의 두께를 갖는다. 일부 추가 실시예에서, 제2투과성 선택층은 약 10nm 내지 약 300nm의 두께를 갖는다. 일부 실시예에서, 하나 이상의 산화환원 활성 종은 포유류의 체액, 조직액 또는 혈청에 존재하는 내인성 또는 외인성 화합물을 포함한다. 일부 실시예에서, 하나 이상의 산화환원 활성 종은 아스코르브산, 요산 또는 아세트아미노펜, 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에 기술된 포도당 모니터링 장치의 제1양태의 일부 실시예에서, 상기 제2투과성 선택층은 상기 작동 전극과 상기 효소층 사이에 배치되고, 상기 효소층은 상기 제2투과성 선택층과 상기 제1투과성 선택층 사이에 배치되고, 상기 제1투과성 선택층은 상기 효소층과 상기 산소 보충층 사이에 배치되고, 상기 산소 보충층은 상기 제1투과성 선택층과 상기 외부 보호층 사이에 배치된다. 일부 다른 실시예에서, 제2투과성 선택층은 작동 전극과 효소층 중 하나 또는 둘 모두와 접촉하여 배치되고, 효소층은 제2투과성 선택층과 제1투과성 선택층 중 하나 또는 둘 모두와 접촉하여 배치되며, 상기 제1투과성 선택층은 상기 효소층 및 산소 보충층 중 어느 하나 또는 둘 모두와 접촉하여 배치되고, 상기 산소 보충층은 상기 제1투과성 선택층 및 외부 보호층 중 어느 하나 또는 둘 모두와 접촉하여 배치된다.
본 명세서에 기술된 포도당 모니터링 장치의 제1양태의 추가 실시예에서, 제1투과성 선택층, 효소층, 산소 보충층, 제2투과성 선택층 및 외부 보호층 중 하나 이상은 작동 전극에 대한 하나 이상의 간섭 분자의 간섭을 감소시키거나 제거하기 위한 하나 이상의 효소를 더 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 하나 이상의 간섭 분자는 아스코르브산, 요산 또는 아세트아미노펜, 하이드록시우레아, 콜레스테롤, 크레아티닌, 도파민, 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA), 겐티스산, 헤파린 또는 살리실산 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 개시의 제2양태는 포도당 모니터링 장치에 관한 것으로서,
기준 전극;
기준 전극의 부근에 배치되는 작동 전극;
포도당 산화효소 및 상기 포도당 산화효소와 작동 전극 사이의 전자 전달을 촉진하기 위한 고분자 매개체를 포함하는 효소층;
포도당이 효소층으로 확산되는 것을 줄이거나 차단하기 위한 제1투과성 선택층; 및
외부 보호층; 을 포함한다.
본 명세서에 기술된 포도당 모니터링 장치의 제2양태의 일부 실시예에서, 상기 포도당 산화효소 및 고분자 매개체는 하이드로젤 매트릭스 내에 존재한다. 일부 실시예에서, 하이드로젤 매트릭스는 셀룰로스 아세테이트, 키토산, 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트)(pHEMA), 폴리에틸렌 글리콜 디아민, 3,6,9- 트리옥사운데칸디오산, 구연산 나트륨, 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌이민(PEI) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함한다. 일부 다른 실시예에서, 하이드로젤 매트릭스는 본 명세서에 기술된 둘 이상의 가교 물질을 포함한다. 다른 실시예에서, 하이드로젤 매트릭스는 하이드로젤 매트릭스를 음전하를 띠게 만드는 하나 이상의 고분자 물질, 예를 들어 양이온기 또는 음이온기를 갖는 중합체 또는 이들의 염을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 고분자 물질은 폴리(나트륨 4-스티렌설포네이트), 폴리(4-스티렌 설폰산-코-말레산) 나트륨 염, 폴리(아크릴산-코-말레산) 또는 폴리(비닐설폰산) 나트륨 염 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 명세서에 기술된 포도당 모니터링 장치의 제2양태의 일부 실시예에서, 상기 고분자 매개체는 백본 물질, 하나 이상의 산화환원 매개체 모이어티를 포함하며, 여기서 하나 이상의 산화환원 매개체 모이어티는 하나 이상의 링커를 통해 선택적으로 백본 물질에 부착된다. 일부 실시예에서, 상기 백본 물질은 폴리에틸렌이민(PEI), 폴리알릴아민, 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 키토산, 폴리아크릴산, 폴리젖산, 탄소 나노 섬유, 탄소 나노 튜브 또는 금속 나노 섬유 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 고분자 매개체는 고분자 매개체의 수용성을 개선하기 위한 하나 이상의 작용기를 더 포함하며, 여기서 하나 이상의 작용기는 하나 이상의 링커를 통해 선택적으로 백본 물질에 부착된다. 일부 실시예에서, 상기 작용기는 양이온 또는 음이온, 또는 이들의 조합을 포함한다. 예를 들어, 상기 작용기는 -SO3 -, -PO3 -, -NH3 + 또는 -N(CH3)3 +, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 하나 이상의 링커는 알킬렌 링커, 헤테로 알킬렌 링커, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 링커 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 고분자 매개체의 하나 이상의 산화환원 매개체 모이어티는 페로센 또는 그 유도체, 전이금속 착물 또는 유기 분자 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 전이 금속 착물은 철-페난트롤린, 루테늄 착물, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 유기 분자는 비올로겐 또는 퀴논, 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에 기술된 포도당 모니터링 장치의 제2양태의 일부 실시예에서, 포도당 산화효소 및 고분자 매개체를 포함하는 효소층은 제2효소를 더 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 제2효소는 과산화효소, 예를 들어 겨자무과산화효소이다. 다른 실시예에서, 상기 제2효소는 카탈라아제이다.
본 명세서에 기술된 포도당 모니터링 장치의 제2양태의 일부 실시예에서, 상기 제1투과성 선택층은 폴리아세탈, 폴리올레핀, 폴리아크릴, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리아미드이미드, 폴리아릴레이트, 폴리아릴설폰, 폴리에테르설폰, 폴리페닐렌설파이드, 폴리염화비닐, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리설폰, 폴리이미드, 폴리에테르이미드, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리에테르케톤, 폴리에테르에테르케톤, 폴리에테르케톤케톤, 폴리벤족사졸, 폴리프탈라이드, 폴리아세탈, 폴리언하이드라이드, 폴리비닐에테르, 폴리비닐티오에테르, 폴리비닐알콜, 폴리비닐케톤, 폴리비닐할라이드, 폴리비닐니트릴, 폴리비닐에스테르, 폴리설포네이트, 폴리설파이드, 폴리(알릴아민), 폴리티오에스테르, 폴리설폰, 폴리설폰아미드, 폴리우레아, 폴리포스파젠, 폴리실라잔, 폴리염화비닐, 폴리비닐아세테이트, 휴믹산, 셀룰로스아세테이트, 폴리티오펜, 폴리페닐렌디아민, 폴리피롤, 폴리나프탈렌, 폴리우레탄, 에틸렌 프로필렌 디엔 고무, 폴리테트라플루오로에틸렌, 불소화 에틸렌 프로필렌, 설폰화 테트라플루오로에틸렌 기반 플루오로폴리머-코폴리머(예: 나피온™), 퍼플루오로알콕시에틸렌, 폴리클로로트리플루오로에틸렌, 폴리비닐리덴플루오라이드 및 폴리실록산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 중합체를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 제1투과성 선택층은 나피온™을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 제1투과성 층은 폴리(오르토-페닐렌디아민)(PoPD), 폴리(메타-페닐렌디아민)(PmPD), 폴리(파라-페닐렌디아민)(PpPD) 또는 이들의 조합을 포함하거나 이로 구성되는 층이다. 일부 실시예에서, 상기 제1투과성 선택층은 효소층과 외부 보호층 사이에 배치된다. 일부 실시예에서, 상기 제1투과성 선택층은 효소층 및 외부 보호층 중 하나 또는 둘 모두와 직접 접촉한다.
본 명세서에 기술된 포도당 모니터링 장치의 제2양태의 일부 실시예에서, 상기 장치는 하나 이상의 산화환원 활성 종과 작동 전극 및/또는 기준 전극의 접촉을 차단하기 위한 제2투과성 선택층을 더 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 제2투과성 선택층은 작동 전극과 효소층 사이에 배치된다. 일부 다른 실시예에서, 상기 제2투과성 선택층은 작동 전극 및 효소층 중 하나 또는 둘 모두와 직접 접촉한다. 일부 실시예에서, 상기 제2투과성 선택층은 전기중합된 PoPD, 전기중합된 PmPD, 전기중합된 PpPD, 디아미노-나프탈렌(DAN), 아미노 나프톨, 폴리피롤, 폴리아닐린, 셀룰로스 아세테이트 또는 이온성 중합체(예: 나피온™) 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 하나 이상의 산화환원 활성 종은 포유류의 체액, 조직액 또는 혈청에 존재하는 내인성 또는 외인성 화합물을 포함한다. 일부 실시예에서, 하나 이상의 산화환원 활성 종은 아스코르브산, 요산 또는 아세트아미노펜, 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에 기술된 포도당 모니터링 장치의 제2양태의 일부 실시예에서, 상기 제2투과성 선택층은 작동 전극과 효소층 사이에 배치되고, 상기 효소층은 제2투과성 선택층과 제1투과성 선택층 사이에 배치되고, 상기 제1투과성 선택층은 효소층과 외부 보호층 사이에 배치된다.
본 명세서에 기술된 임의의 포도당 모니터링 장치의 일부 실시예에서, 외부 보호층은 단백질 부착을 감소시키거나 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 외부 보호층은 폴리머, 하이드로젤, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 외부 보호층은 폴리비닐알코올(PVA), 나피온TM, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일 실시예에서, 외부 보호층은 가교된 PVA를 포함한다. 일부 다른 실시예에서, 외부 보호층은 항염증제, 혈관 신생 인자 또는 이들의 조합을 더 포함한다. 외부 보호층의 임의의 실시예에서, 그러한 층은 생체 적합성이다.
본 명세서에 기술된 임의의 포도당 모니터링 장치의 일부 실시예에서, 작동 전극 및/또는 기준 전극은 금속과 같은 하나 이상의 전도성 물질을 포함한다. 일부 다른 실시예에서, 작동 전극 및/또는 기준 전극은 백금, 금, 은, 로듐, 이리듐, 탄소, 흑연, 실리콘, 또는 이들의 조합 또는 합금을 포함한다. 일 실시예에서, 작동 전극은 백금(Pt)을 포함한다. 다른 실시예에서, 작동 전극은 백금 및 이리듐을 모두 포함한다. 일 실시예에서, 기준 전극은 은 및 염화은을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 장치는 상대 전극을 더 포함한다. 상기 상대 전극은 본 명세서에 설명된 하나 이상의 금속을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 상기 상대 전극은 금(Au)을 포함한다.
본 개시의 일부 추가 양태는 포도당 모니터링 장치를 필요로 하는 피험자에게 포도당 모니터링 장치를 이식하는 방법에 관한 것으로서, 본 명세서에 기술된 포도당 모니터링 장치를 수성 매질과 접촉시키는 단계; 및 포도당 모니터를 피험자의 조직에 이식하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 포도당 모니터링 장치를 수성 매질과 접촉시키는 것은 포도당 모니터링 장치의 효소층의 팽윤을 유도한다.
본 개시의 일부 추가 양태는 질병 관리 시스템에 관한 것으로서,
본 명세서에 기술된 포도당 모니터링 장치;
인슐린 투여 시스템;
케이스;
배터리; 및
포도당 모니터링 장치로부터 측정값을 수신하고 포도당 모니터링 장치로부터의 측정값에 기초하여 환자에게 인슐린 투여량을 제공하기 위해 상기 인슐린 투여 시스템을 제어하도록 구성된 컴퓨팅 장치; 를 포함하고,
상기 케이스는 포도당 모니터링 장치, 인슐린 투여 시스템, 배터리 및 컴퓨팅 장치 중 하나 이상을 수용한다.
본 명세서에 기술된 포도당 모니터링 장치의 임의의 실시예에서, 상기 장치는 포도당 센서를 포함하거나 포도당 센서이다.
본 명세서에 기술된 포도당 모니터링 장치의 임의의 실시예에서, 포도당 모니터링 장치는 이식형 연속 포도당 모니터링(CGM) 장치이다. 일부 실시예에서, CGM 장치는 약 35 ℃ 내지 약 41 ℃ 사이의 작동 온도 범위를 갖는다. 다른 실시예에서, 포도당 모니터링 장치는 온도 센서를 포함하거나 필요로 하지 않으며, 및/또는 온도 관련 변동성에 대한 알고리즘 보정을 포함하거나 필요로 하지 않는다.
도 1A는 작동 전극 외부에 3개의 개별 층을 포함하는 전형적인 1세대 포도당 센서의 개략적인 도면이다.
도 1B는 본 명세서에 설명된 포도당 모니터링 장치의 예시적인 개략도로서, 작동 전극 외부의 5개의 개별 층을 포함한다.
도 1C는 본 명세서에 설명된 포도당 모니터링 장치의 예시적인 개략도로서, 효소층 내의 고분자 매개체를 포함하며, 작동 전극 외부의 세 개의 개별 층을 포함한다.
도 2는 본 명세서에 설명된 포도당 모니터링 장치의 예시적인 개략도로서, 작동 전극을 코팅하는 5개의 개별 층을 포함하며, 각 층은 특정 유형의 물질을 포함한다.
도 3A는 분지형 중합체 백본 물질에 기초한 고분자 매개체의 일반적인 구조를 예시하는 도면이다.
도 3B는 하나 또는 두 가지 유형의 매개체 분자가 부착될 수 있는 고분자 매개체의 일반적인 구조를 예시하는 도면이다.
도 4A-4C는 본 명세서에 설명된 포도당 모니터링 장치를 포함할 수 있는 예시적인 제어 시스템을 도시한 도면이다.
도 5는 본 명세서에 설명된 포도당 모니터링 장치를 포함하는 예시적인 질병 관리 시스템을 도시한 도면이다.
도 6은 본 명세서에 설명된 질병 관리 시스템의 예시적인 구현을 도시한 도면이다.
이제, 본 개시의 양태는 도면 및 다양한 실시예와 관련하여 상세히 설명될 것이다. 그러나, 당업자는 본 명세서에 개시된 장치 및 방법의 다른 구성이 상세히 설명되지 않더라도 여전히 본 개시의 범위 내에 속한다는 것을 인식할 것이다. 논의된 다양한 구성의 양태는 본 개시의 범위를 제한하지 않으며, 대신 본 설명에 따른 청구범위에 의해 정의된다.
본 개시의 실시예는 온도 독립적인 포도당 모니터링 장치에 관한 것이다. 특히, 일반적인 포도당 센서의 온도 감도는 포도당 산화 효소의 온도 상관 거동을 상쇄하기 위해 효소의 고유한 조합을 사용하여 해결되었다. 포도당 센서를 온도에 독립적으로 만들면 다음에 대한 요구 사항이 필요하지 않는다: (a) CGM 제품 내의 온도 센서; (b) 온도 알고리즘 보간으로 인해 시스템에 도입된 온도 관련 오류 및 불안정성에 대한 보정. 또한, 본 명세서에 설명된 다중 효소 함유 포도당 센서는 간섭 분자를 구체적이고 안정적으로 분해하여 분자의 확산으로 인한 센서 히스테리시스를 줄이거나 제거하며, 여러 크기의 배제 기반 층을 가짐으로써 확산 문제를 완화할 수 있다.
정의
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 일반적인 약어는 다음과 같이 정의된다:
℃ 섭씨 온도 단위
CE 상대 전극
CGM 연속 혈당 모니터링
DAN 디아미노 나프탈렌
GOx 포도당 산화 효소
H2O2 과산화수소
oPD 오르토-페닐렌디아민
mPD 메타-페닐렌디아민
PBS 인산 완충 식염수
pPD 파라-페닐렌디아민
PmPD 폴리(메타-페닐렌디아민)
PoPD 폴리(오르토-페닐렌디아민)
PpPD 폴리(파라-페닐렌디아민)
PVA 폴리비닐알코올
RE 기준 전극
WE 작동 전극
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. "포함하다(including)"라는 용어의 사용뿐만 아니라 "포함하다(include)", "포함하다(includes)", "포함하다(included)"와 같은 다른 형태의 사용은 제한되지 않는다. "갖는(having)"이라는 용어와 "가지다(have)", "가지고 있다(has)", "가졌던(had)"과 같은 다른 형태의 사용은 제한되지 않는다. "포함하다(comprising)", "포함하다(including)", "가지다(having)" 등의 용어는 동의어이며 개방적인 방식으로 포괄적으로 사용되며 추가 요소, 기능, 행위, 운영 등을 배제하지 않는다. 즉, 위의 용어는 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함"이라는 문구와 동의어로 해석되어야 한다. 예를 들어, 프로세스의 맥락에서 사용되는 경우, "포함한다(comprising)"는 용어는 프로세스가 적어도 열거된 단계를 포함하지만 추가 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 장치와 관련하여 사용될 때 "포함한다(comprising)"는 용어는 장치가 적어도 열거된 기능 또는 구성 요소를 포함하지만 추가 기능 또는 구성 요소를 포함할 수도 있음을 의미한다. 또한 "또는"이라는 용어는 배타적 의미가 아닌 포괄적 의미로 사용되므로, 예를 들어 요소 목록을 연결하는 데 사용되는 경우 "또는"이라는 용어는 목록에 있는 요소 중 하나, 일부 또는 전부를 의미한다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 "각"이라는 용어는 일반적인 의미 외에도 "각"이라는 용어가 적용되는 요소 집합의 모든 하위 집합을 의미할 수 있다.
"할 수 있다(can)", "할 수 있었다(could)", "할 수도 있다(might)", 또는 "할 수도 있다(may)"와 같은 조건부 언어는, 특별히 달리 명시되지 않는 한, 또는 사용된 문맥 내에서 달리 이해되지 않는 한, 일반적으로 특정 실시예는 특정 특징, 요소 또는 단계를 포함하는 반면, 다른 실시예는 포함하지 않는다는 것을 전달하기 위해 의도된다. 따라서, 이러한 조건부 언어는 일반적으로 특징, 요소 또는 단계가 하나 이상의 실시예에 어떤 식으로든 필요하거나 하나 이상의 실시예가 사용자 입력 또는 프롬프트의 유무에 관계없이 이러한 특징, 요소 또는 단계가 특정 실시예에 포함되거나 수행되어야 하는지를 결정하기 위한 논리를 반드시 포함한다는 것을 암시하려는 의도가 아니다.
"X, Y 및 Z 중 적어도 하나"라는 문구와 같은 접속사는, 특별히 달리 명시되지 않는 한, 항목, 용어 등이 X, Y 또는 Z 중 하나일 수 있음을 전달하기 위해 일반적으로 사용되는 문맥과 함께 이해된다. 따라서, 이러한 접속사는 일반적으로 특정 실시예들이 X 중 적어도 하나, Y 중 적어도 하나 및 Z 중 적어도 하나의 존재를 필요로 한다는 것을 암시하는 것으로 의도되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 "대략(approximately)", "약(about)", "일반적으로" 및 "실질적으로"라는 용어와 같이, 본 명세서에서 사용된 정도의 언어는 여전히 원하는 기능을 수행하거나 원하는 결과를 달성하는 명시된 값, 양 또는 특성에 가까운 값, 양 또는 특성을 나타낸다. 예를 들어, "대략", "약", "일반적으로" 및 "실질적으로"라는 용어는 명시된 수량의 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만, 0.1% 미만 및 0.01% 미만 이내인 수량을 나타낼 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "및/또는"이라는 용어는 가장 넓은 최소한의 제한적 의미를 가지며, 이는 개시가 A 단독, B 단독, A와 B 모두, 또는 A 또는 B를 함께 포함하지만, A와 B를 모두 요구하거나 A 또는 B 중 하나를 요구하지 않는 것이다. 본 명세서에서 사용되는 "적어도 하나의" A, B, "및" C라는 문구는 비배타적 논리를 사용하여 논리적 A 또는 B 또는 C를 의미하는 것으로 해석되어야 한다.
본 명세서에서 사용되는 "온도 독립적"이라는 용어는, 포도당 모니터링 장치에 의한 포도당 레벨의 판독 또는 측정 또는 포도당 센서의 반응이 온도 변화에 의해 영향을 받지 않거나 실질적으로 영향을 받지 않음을 의미한다. 즉, 센서는 온도 변화(예컨대, 저체온증 및 고열과 같은 생리적 조건의 결과로 인한 체온 변화)에 둔감하다. 일부 실시예에서, 포도당 모니터링 장치의 온도 독립적 특성은 디바이스의 작동 온도 범위(예를 들어, 약 30℃ 내지 약 45℃, 약 33℃ 내지 약 43℃ 약 35℃ 내지 약 41℃, 또는 약 36℃ 내지 약 40℃) 내에서 유지된다. 일부 실시예에서, (℃당) 온도 변화는 다른 모든 파라미터가 동일하게 유지될 때(예를 들어, 포도당 농도가 일정할 때) 센서의 반응 또는 장치에 의해 제공되는 측정/판독값에서 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1% 또는 0.01% 미만의 변화를 초래한다.
본 명세서에 개시된 임의의 방법은 반드시 기재된 순서대로 수행될 필요는 없다. 본 명세서에 개시된 방법들은 개업의에 의해 수행되는 특정 동작들을 포함하지만, 명시적으로 또는 묵시적으로 그러한 동작들에 대한 제3자의 지시도 포함할 수 있다.
1세대 혈당 센서
도 1A는 예시적인 1세대 포도당 센서의 개략도이다. 이 예에서, 이식된 경우, 포도당은 외부 투과성 선택층(40)(제1투과성 선택층 또는 확산 제어층)을 통해 인체로부터 효소에 의해 촉매되어 H2O2 및 글루코노락톤을 생성하는 GOx 효소층(30)으로 확산된다. 포도당 산화효소는 기질(즉, 포도당)이 있는 한 특정 속도로 이 반응을 연속적으로 촉매한다. H2O2의 일 분율은 안쪽으로(간섭 차단층(20)을 통해 전극(10)으로) 확산되고, H2O2의 또 다른 분율은 바깥쪽으로(외부 투과성 선택 층(40)을 통해 바깥쪽으로) 확산되며, GOx 효소층 내에 남아 있는 분율도 있다. 전극에 도달한 H2O2 분율은 Pt 표면에서 전기 화학적으로 산소로 산화되어 포도당 농도를 측정하기 위한 전류를 생성한다. 그러나 나머지 두 개의 H2O2 분율은 단순 확산에 의해 센서 외부로 손실되어 센서의 모든 층에 각각 비가역적인 산화 손상을 입힌다. 이러한 산화 손상은 포도당 감지에 대한 센서의 감도와 효능을 서서히 변화시켜 센서의 수명 기간 동안 센서에 바람직하지 않고 수정할 수 없는 드리프트를 유발한다.
다중 효소 함유 포도당 센서
본 개시의 일부 실시예는 포도당 모니터링 장치에 관한 것으로서,
기준 전극;
기준 전극의 부근에 배치되는 작동 전극;
포도당 산화효소를 포함하며, 상기 포도당 산화효소는 포도당과 산소의 반응을 촉매하여 하나 이상의 산화 종을 생성할 수 있는 것인, 효소층;
포도당이 효소층으로 확산되는 것을 줄이거나 차단하기 위한 제1투과성 선택층;
하나 이상의 효소를 포함하며, 상기 산소 보충층의 적어도 하나의 효소는 효소층으로부터 적어도 하나의 산화 종을 소비하고 산소를 생성할 수 있는 것인, 산소 보충층; 및
외부 보호층; 을 포함하고,
상기 효소층은 상기 산소 보충층보다 작동 전극에 더 근접하고, 상기 효소층 내의 포도당 산화 효소의 반응 속도와 상기 산소 보충층 내의 산소 생성 효소의 반응 속도가 실질적으로 동일하여, 상기 포도당 모니터링 장치가 작동 온도 범위 내에서 온도에 독립적이다.
산소 보충층
본 명세서에 설명된 개선된 다중 효소 함유 포도당 센서의 실시예가 도 1B에 도시되어 있다. 도 1A에 도시된 층들 이외에, 이것은 카탈라아제 층(50)(산소 보충층의 실시예)과 GOx층(30)과 카탈라아제 층(50) 사이의 외부 투과성 선택층(40)(제1투과성 선택층 또는 확산 제어층의 실시예)을 포함한다. 산소 보충층(50)(즉, 카탈라아제 층)은 반응성이 높은 H2O2를 GOx층(30)으로부터 지속적으로 격리하여 산소(O2)와 물로 변환한다.
본 명세서에 기술된 다중 효소 함유 포도당 센서는 온도 변화에 독립적이다. 사람의 체온은 일반적으로 35℃(저체온증)에서 41℃(고열증)에 이른다. 이러한 온도는 이식된 포도당 센서의 작동 조건이 된다. 효소 촉매 반응 속도는 온도가 상승함에 따라 증가한다. 온도가 10℃ 상승하면 대부분의 효소의 활성도가 50~100% 증가한다. 그러나 각 개별 효소의 온도에 따른 구체적인 활성 변화는 다양하다. 그림 1B에 도시된 포도당 센서의 실시예에서, 온도가 상승하면 포도당 산화 효소와 카탈라아제 활성이 모두 증가한다.
전반적으로, 전기 화학적 산화를 위해 전극에서 사용 가능한 H2O2의 분율은 포도당 산화 효소의 경우 포도당, 카탈라아제의 경우 H2O2와 같은 사용 가능한 기질 농도뿐만 아니라 GOx 및 카탈라아제의 비율의 복잡한 상호 작용이다. CGM 센서에서 이 두 효소의 효소 로딩 균형을 최적화함으로써 센서에 일정한 포도당 농도가 제공되면 온도 변화로 인한 상대적인 효소 활성 변화는 작동 전극에서 사용 가능한 H2O2의 일정한 비율을 유지한다. 따라서 센서 반응이 온도에 영향을 받지 않는다.
포도당 산화 효소에 의한 촉매 작용 동안 생성물과 기질 사이의 관계는 마이클리스-멘텐 동역학(Michaelis-Menten kinetics)에 의해 주어진다:
카탈라아제의 경우도 마찬가지이다:
다양한 온도와 함께 Vmax과 KM는 두 효소 모두 변화하지만 Vmax가 KM보다 더 빠르게 변화한다. 온도 독립성을 달성하기 위해 일정한 포도당 농도에서 CGM 센서의 카탈라아제와 포도당 산화효소 효소의 균형은 온도 변화로 인한 H2O2의 생성 증가가 카탈라아제에 의한 H2O2의 소비를 비례적으로 증가시켜 전극에 도달하는 H2O2의 총량이 일정하게 유지되도록 해야 한다. H2O2 분자 2개가 O2 분자 1개로 변환되므로 방정식은 다음과 같다:
또한, H2O2의 일부가 작동 전극에 의해 소비되고 있기 때문에 단순 확산에서 보정해야 하는 H2O2의 양은 포도당 산화효소에 의해 생성된 총 H2O2의 약 50%이다. 따라서 최종 균형은 다음과 같다:
이는 포도당 산화 효소와 산소 생성 효소(예컨대, 카탈라아제)의 반응 속도가 실질적으로 동일할 때, 포도당 센서에 대한 온도 변화의 영향이 상쇄될 수 있음을 시사한다. 이는 센서 증착층에 산소 생성 효소(예: 카탈라아제) 및/또는 포도당 산화효소의 로딩을 변화시킴으로써 달성할 수 있다. 포도당 산화 효소층과 산소 생성 효소(예: 카탈라아제)를 포함하는 산소 보충층은 물리적으로 분리되어야 하며 일반적으로 전극=>포도당 산화 효소=>산소 생성 효소의 순서를 따라야 한다는 점에 유의하는 것이 중요하다.
산소 보충층(50)(예를 들어, 카탈라아제 층)은 CGM 센서를 떠나는 H2O2의 분율을 포획하여 이를 O2로 변환하기 때문에, 도 1B에서 제안된 바와 같이 이 산소 보충층을 추가하면 CGM 센서 근처의 O2 분자의 국소 가용성이 증가한다. 이는 센서의 선형성, 즉 센서의 정확도를 (센서에 로드된 포도당 산화 효소의 농도가 제한되지 않는다는 가정 하에) 더 넓은 범위의 포도당 농도로 증가시킨다.
카탈라아제는 턴오버(Turnover) 비율이 높기 때문에 센서 내에 남아있는 H2O2의 분해를 촉매하여 센서 구성 요소의 산화를 줄이고 센서의 수명을 늘린다. 또한 카탈라아제층을 추가하면 센서 내부에 남아있는 H2O2의 비율이 완전히 제거되지는 않더라도 최소한으로 유지된다. 이는 또한 포도당 센서의 바람직하지 않은 히스테리시스를 줄여준다.
본 명세서에 기술된 산소 보충층의 다른 실시예에서, 카탈라아제는 포도당 산화효소와의 시너지 기능을 허용하는 적절한 농도에서 임의의 다른 과산화효소로 대체될 수 있다. 또한, 산소 보충층은 간섭 분자가 전극으로 확산되는 것을 감소시키거나 제거하기 위해 다른 효소를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 산소 보충층은 과산화효소, 전달 효소, 가수분해 효소, 산화효소, 키나아제, 슈퍼옥시다제, 포스파타제, 피로포스파타제, 하이드록실라제, 다이옥시제네이스, 탈수소효소, 카르복실라제, 아미나제, 카탈라아제, 포스포하이드롤라제, 다이아미나제, 환원 효소, 생성효소 및 카스파제와 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 효소를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 산소 보충층은 글루코노락톤의 축적을 감소 또는 제거하기 위해 글루코키나아제 또는 글루코네이트 탈수소효소를 더 포함한다. 일부 실시예에서, 산소 보충층은 아스코르베이트 과산화효소 또는 아스코르베이트 산화효소를 더 포함하며, 이는 간섭 분자 아스코르브산이 작동 전극에 도달하기 전에 이를 감소 또는 제거할 수 있다. 특히, 카탈라아제층에 아스코르베이트 과산화효소를 추가하면 H2O2의 나가는 분율을 활용하여 CGM 센서 작동 중에 아스코르브산의 간섭을 줄일 수 있다. 흥미롭게도 아스코르베이트 산화효소(산화환원 전위 ~+0.2 [V] Vs Ag/AgCl)는 비타민-C(간섭 물질)를 산화시켜 디히드록시아스코르베이트(산화환원 전위>+0.9 [V] Vs Ag/AgCl)으로 전환한다. 따라서 +0.6 [V]의 CGM 센서 작동 전위에서 아스코르브산 또는 디히드록시아스코르베이트의 활성을 제거한다.
일부 추가 실시예에서, 효소층 및 산소 보충층 중 하나 또는 둘 모두는 국소 산소 농도를 증가시키기 위해 하나 이상의 산소 결합 단백질 또는 산소 결합 글로빈, 또는 이들의 조합을 더 변형하거나 도핑할 수 있다. 일부 실시예에서, 산소 결합 단백질은 헤메리트린을 포함한다. 일부 실시예에서, 산소 결합 글로빈은 미오글로빈, 헤모글로빈 또는 이들의 조합을 포함한다.
고분자 매개체를 포함하는 포도당 센서
본 개시의 일부 실시예는 포도당 모니터링 장치로서,
기준 전극;
기준 전극의 부근에 배치되는 작동 전극;
포도당 산화효소 및 상기 포도당 산화효소와 작동 전극 사이의 전자 전달을 촉진하기 위한 고분자 매개체를 포함하는 효소층;
포도당이 효소층으로 확산되는 것을 줄이거나 차단하기 위한 제1투과성 선택층; 및
외부 보호층; 을 포함한다.
포도당 산화효소 효소층의 고분자 매개체
본 명세서에 기술된 포도당 모니터링 장치의 일부 실시예에서, 포도당 산화효소를 함유하는 효소층은 또한 하나 이상의 고분자 매개체를 포함한다. 이러한 일부 실시예에서, 포도당 산화효소 및 고분자 매개체는 하이드로젤 매트릭스 내에 존재한다. 일부 실시예에서, 상기 하이드로젤 매트릭스는 셀룰로스 아세테이트, 키토산, 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트)(pHEMA), 폴리에틸렌 글리콜 디아민, 3,6,9- 트리옥사운데칸디오산, 구연산 나트륨, 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌이민(PEI) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함한다. 일부 다른 실시예에서, 하이드로젤 매트릭스는 본 명세서에 기술된 둘 이상의 가교 물질을 포함한다. 적절한 가교 분자는 폴리(에틸렌 글리콜) 디글리시딜 에테르, 글리세롤 디글리시딜 에테르, 글루타르알데히드 등이 될 수 있다. 다른 실시예에서, 하이드로젤 매트릭스는 하이드로젤 매트릭스를 음전하를 띠게 만드는 하나 이상의 고분자 물질, 예를 들어 양이온기 또는 음이온기를 갖는 중합체 또는 카르복시기를 포함하는 중합체의 염 형태를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 고분자 물질은 폴리(나트륨 4-스티렌설포네이트), 폴리(4-스티렌 설폰산-코-말레산) 나트륨 염, 폴리(아크릴산-코-말레산) 또는 폴리(비닐설폰산) 나트륨 염 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 포도당 센서는 도 1C에 도시된 층들을 포함한다. 이 예에서, 포도당 산화효소는 본 명세서에 기술된 바와 같이 하이드로젤 효소층(70)에 갇힌 고분자 매개체와 함께 존재한다. 하이드로젤 매트릭스는 포도당 검출에 적용되는 전위가 낮고 간섭 분자로 인한 센서 신호가 적거나 없다는 측면에서 유리할 수 있다. 고분자 매개체는 본질적으로 포도당의 효소적 산화 과정에서 포도당 산화 효소를 산화시키기 위해 산소와 경쟁한다.
일부 예들에서, 본 명세서에 기술된 고분자 매개체는 감지 반응 동안 포도당 산화 효소와 전극(10) 사이의 전자 전달을 용이하게 하기 위해 효소층(70)에서 도 3A에 도시된 바와 같은 구조를 가질 수 있다. 이러한 경우, 전극은 탄소, 흑연, 금, 백금, 실리콘, Pt-Ir 합금 등과 같은 적절한 전도성 물질일 수 있다. 도 3A에 도시된 바와 같이, 고분자 매개체는 백본 물질, 적어도 하나의 유형의 링커 및 적어도 하나의 유형의 산화환원 매개체 모이어티의 세 가지 구성 요소를 갖는다. 일부 실시예에서, 백본 물질은 PEI, 폴리알릴아민, 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 키토산, 폴리(아크릴산) 또는 폴리(젖산) 등과 같은 폴리머일 수 있다. 일부 실시예에서, 백본 물질은 탄소 나노섬유, 탄소 나노튜브 또는 금속 나노섬유 등이 될 수 있다. 상기 링커(도 3A에서 L로 표시됨)는 에틸렌 글리콜(-OCH2CH2-) 단위가 반복되는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 사슬 또는 메틸렌 단위가 반복되는 알킬렌 사슬과 같은 헤테로알킬렌 사슬을 포함할 수 있다. 반복 단위의 수는 1 내지 20, 2 내지 10, 3 내지 8 또는 4 내지 7일 수 있다. 산화환원 매개체 M은 페로센 또는 그 유도체, 철-페난트롤린, 루테늄 착물과 같은 전이 금속 착물 또는 비올로겐, 퀴논 등과 같은 유기 분자일 수 있다.
다른 예들에서, 본 명세서에 기술된 고분자 매개체는 도 3B에 도시된 바와 같은 구조를 가질 수 있다. 이 예에서, 중합체 백본은 알킬렌 사슬, 또는 폴리에틸렌 글리콜 사슬과 같은 헤테로 알킬렌 사슬을 포함할 수 있으며, 반복되는 (-OCH2CH2-) 단위의 수는 1 내지 10000, 2 내지 5000, 5 내지 1000 또는 10 내지 50 범위의 수일 수 있다. 도 3B에 도시된 산화환원 매개체 M은 페로센, 철 착물(예: 철-페난트롤린), 루테늄 착물과 같은 전이금속 착물, 또는 비올로겐, 퀴논 등과 같은 유기 분자와 같은 매개체 분자일 수 있다. 도 3B에 도시된 말단 그룹 N은 중합체 분자의 수용성을 개선하거나 증가시키는 양이온 또는 음이온 또는 중성 분자일 수 있는 작용기일 수 있다. 양이온 및 음이온기 중 일부는 -SO3 -, -PO3 -, -NH3 +, -N(CH3)3 + 등이 될 수 있다. 수용성을 만들 수 있는 중성 말단 그룹 중 일부는 포도당, 수크로스, 락토스 등이 될 수 있다. 경우에 따라 말단 그룹 N은 반응성 링커일 수 있다. 다른 경우에, 말단 그룹 N은 동일한 유형이거나 말단 그룹 M과 유사한 상이한 유형의 산화환원 매개체 분자일 수 있다.
일부 실시예에서, 포도당 산화효소 및 고분자 매개체를 포함하는 효소층은 제2효소를 더 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 제2효소는 과산화효소, 예를 들어 겨자무과산화효소이다. 다른 실시예에서, 제2효소는 카탈라아제이다.
포도당 산화효소 함유 효소층
본 명세서에 기술된 포도당 모니터링 장치의 임의의 실시예에서, 포도당 산화효소는 다양한 방법에 의해 포도당 센서 상에 포획될 수 있다. 전형적으로, 이 단계는 포도당 산화 효소의 효소적 특성 때문에 수성 용매에서 수행된다.
A. 효소의 물리적 흡착 및 글루타르알데히드에 의한 가교 결합
예를 들어, 소 혈청 알부민(BSA)의 존재 하에서 GOx의 물리적 흡착을 반복함으로써 다층 증착 방법을 사용할 수 있다. 센서 상의 포도당 산화 효소 증착 효율은 소 혈청 알부민(BSA)과 함께 포획함으로써 향상될 수 있다. 또한 BSA는 글루타르알데히드에 노출되었을 때 다른 1차 아민을 가교하는 부위 역할을 하는 라이신 잔기로 BSA의 외부 표면이 장식되어 있어 구조적 안정성을 제공한다.
일 실시예에서, 와이어 기반 전극 상에, 포도당 산화효소와 소 혈청 알부민 용액을 pH 6.5의 인산 완충 식염수(PBS)에, 그리고 10% 글루타르알데히드 용액을 pH 6.5의 PBS에 교대로 침지함으로써 포도당 산화효소를 증착시켰다. 침지 절차는 침지 및 인출 속도, 침지 타이밍, 침지 사이의 대기 시간 및 침지 용액의 교반을 정밀하게 제어할 수 있는 상용 딥코팅 기기를 사용하여 수행되었다. 이러한 파라미터는 전극에 효소를 반복 가능하고 일관되게 증착하는 데 중요하다.
BSA가 침지 동안 센서에 포도당 산화 효소의 일관성과 로딩 밀도를 용이하게 하는 것이 경험적으로 관찰되었다. 포도당 산화 효소의 라이신 잔기가 약 7개인 것에 비해, BSA는 표면에 균일하게 분포된 1차 아민기를 갖는 30개 이상의 라이신 잔기를 가지고 있다. BSA 표면의 라이신 가용성이 높기 때문에 글루타르알데히드에 의한 포도당 산화효소의 가교결합/포획이 강력하게 이루어질 수 있다. 또한 글루타르알데히드는 중합체 네트워크 내에 반응하지 않은 1차 아민기를 가질 수 있는 기본 PoPD층에 BSA 및 포도당 산화 효소를 가교 결합시킬 수 있다.
다른 예에서, 디스크 기반 전극에 포도당 산화효소 및 BSA를 글루타르알데히드와 혼합하고 드롭캐스팅에 의해 증착시켰다. 전극을 실온에서 1시간 동안 진공 상태에서 건조시켰다. 그 직후, 전극을 pH 7.4의 PBS에서 30분 동안 교반하면서 세척하여 가교되지 않거나 느슨하게 결합된 포도당 산화효소 및 BSA를 제거했다.
B. 정전기적 상호 작용을 기반으로 한 층별 증착
또 다른 예로서, 음전하 및 양전하를 번갈아 가며 갖는 층들의 정전기적 상호작용에 기초한 포도당 산화효소의 층별 증착을 들 수 있다. 포도당 산화 효소 분자의 총 전하량은 pH 7.4에서 음(pI 4.3)이다. 이 특성을 이용하여 포도당 산화효소는 양전하를 띠도록 미리 준비된 전극 표면에 정전기적으로 포획될 수 있다.
C. 글루타르알데히드 고정을 통한 공동 전기 중합
센서에서 포도당 산화 효소를 포획하는 또 다른 방법은 포도당 산화 효소와 오르토-페닐렌디아민(oPD)의 공동 전기 중합에 이어 글루타르알데히드 고정을 하는 것이다. 이 과정에서 oPD 단량체와 포도당 산화효소 용액(1-5 mg/ml)이 포함된 전기화학 셀을 작동 백금 전극에서 약 15분 동안 +0.7 [V] vs Ag/AgCl에 노출시킨다. 이 양전위를 가하면 전극 표면 근처에서 oPD 단량체가 PoPD로 전기 중합이 시작된다. 용액에 포도당 산화효소 분자(약 8nm 크기)가 존재하기 때문에 이 과정에서 포도당 산화효소 분자는 PoPD "매트릭스" 내의 전극 표면으로 "포획"된다. 이 절차를 통해 1cm2당 약 3.5 단위의 GOx가 전극에 포집될 수 있으며, 이 전극은 약 5μA/cm2 mM 및 높은 KM=16 mM의 전류를 생성할 수 있다. 그 후 센서를 2.5% 글루타르알데히드(GA)에 30분 동안 담가 포도당 산화효소 분자를 서로 가교결합시켰다(포도당 산화효소 분자와 PoPD간에도 교차결합될 수 있음). GA는 1차 아민기(예: 라이신 및 아르기닌 잔기의 측쇄와 PoPD 폴리머의 노출된/중합되지 않은 아민기) 사이에 공유 결합을 추가하는 강력한 가교제이다. 이 단계에서는 공유 결합을 통해 포도당 산화효소 분자를 센서에 "고정"한다. 그러나 oPD 분자를 전기 중합하는 동안 포도당 산화효소의 비선택적 포획은 여전히 매우 가변적일 수 있다. mPD 및 pPD와 같은 다른 페닐렌 디아민도 oPD를 대체하거나 공전기중합에서 oPD와 함께 사용할 수 있다. 또한, 피롤 또는 아닐린과 같은 다른 전기 중합 가능한 단량체도 단독으로 또는 본 명세서에 기술된 페닐 디아민과 조합하여 공전기중합의 견고성을 증가시키기 위해 사용될 수 있다,
oPD에서 PoPD로의 중합 반응은 용존 산소 함량, 용액의 pH, 용액의 도핑(H2SO4 vs HCl vs HNO3), 전해질/염 농도 및 중합 온도에 따라 크게 달라진다. 이러한 조건은 PoPD 폴리머층의 균일성을 결정한다. 이러한 변수의 농도는 탈이온수에서 완충액을 준비하여 제어할 수 있다. 또한, 전기중합에는 o-페닐렌 디아민, 피롤, 아닐린, 아닐린, 설폰화 아닐린, 설폰화 티오펜, 플라빈 모노뉴클레오티드, 치환된 아닐린, 치환된 피롤, 치환된 티오펜, 아세틸렌, 폴리에틸렌 디옥시티오펜, 에틸렌디옥시피롤, 페닐렌 비닐렌, 카르바졸, 치환 카르바졸, 인돌, 카르복시 기능화 수성 분산 탄소 나노 튜브, 플라빈 모노뉴클레오티드가 코팅된 단일벽 탄소 나노 튜브, 아닐린 기능성을 갖는 수성 분산 나노 입자 및 이들의 조합물을 포함하되 이에 국한되지 않는 다른 단량체도 사용될 수 있다,
포도당 센서의 신뢰할 수 있는 성능에 중요한 요소는 GOx 효소층 근처의 포도당과 산소의 국소 농도이다. 간질액(interstitial fluid, 이식된 센서의 위치)의 산소 수준은 정상 산소 조건에서 1-4 kPa(0.4 mM ~ 1.6 mM) 또는 중간 정도의 저산소 조건에서 0.1-1 kPa(0.04 mM ~ 0.4 mM) 범위일 수 있다. 그러나 간질액의 포도당 농도는 40-400[mg/dl](2.2mM ~ 22.2mM)이다. 포도당 산화 효소가 동일한 몰 양의 포도당과 O2를 소비하여 동일한 몰 양의 H2O2를 생성한다고 가정할 때, 작동 전극에서 H2O2를 산화시키는 전류 반응은 O2 농도가 센서의 포도당 산화 효소 옆 국소 영역의 포도당 농도보다 훨씬 높을 경우에만 포도당 농도에 비례하다. 따라서 센서의 선형 포도당 의존 전류 응답을 보장하려면 센서의 포도당 산화 효소층 또는 그 근처에서 포도당 농도를 최대 0.4mM(정상산소 조건에서 O2의 하한)으로 제한해야 하다. 이는 내인성 포도당 수치에 비해 98.2% 감소한 수치이다. 이와 같이, 본 명세서에 설명된 제1투과성 선택층은　O2에 완전히 투과하면서　포도당의 확산을 선택적으로 제한하는 역할을 한다. 또한 산소 보충층 내의 효소에 의해 생성된 산소는 GOx 효소층의 국소 산소 농도를 증가시키는 역할을 한다. 이 두 층의 시너지 효과는 여기에 설명된 포도당 모니터링 장치의 성능을 최적화한다.
제1투과성 선택층
도 1B 및 도 1C에 도시된 층(40)과 같은 제1투과성 선택층은 GOx 효소층에서 포도당 및 산소 분자의 농도를 균등화하도록 설계된다. 포도당 산화 효소가 기질 포도당의 촉매 반응을 촉매하는 데 필요한 산소와 포도당의 몰 농도가 동일하다. 그러나 간질액(이식된 센서의 위치)에 용해된 산소의 농도는 포도당 농도의 1/100th 정도로 낮을 수 있다. 결과적으로 포도당 농도가 증가하면 포도당 센서의 비선형 반응이 발생하여 결국 포화 상태에 도달하게 된다. 센서 응답을 선형 영역으로 유지하는 것은 생리적 포도당 농도 범위에서 CGM 센서의 정확도를 높이는 데 매우 중요하다. 따라서 투과성 선택적 외부 층을 사용하여 포도당 분자가 전극으로 확산되는 것을 선택적으로 차단하여 모든 포도당 농도에서 산소와 포도당 분자의 비율을 최소 1 이상의 값으로 유지한다.
제1투과성 선택층(즉, 외부 투과성 선택층)은 방해받지 않는 산소의 확산을 허용하면서 포도당의 접근성을 물리적으로 및 화학적으로 차단한다. 이 층의 기공 크기와 화학 성분의 제어에 따라 이 층의 주요 기능의 효율성과 특이성이 결정된다.
일부 실시예에서, 제1투과성 선택층은 폴리아세탈, 폴리올레핀, 폴리아크릴, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리아미드이미드, 폴리아릴레이트, 폴리아릴설폰, 폴리에테르설폰, 폴리페닐렌설파이드, 폴리염화비닐, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리설폰, 폴리이미드, 폴리에테르이미드, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리에테르케톤, 폴리에테르에테르케톤, 폴리에테르케톤케톤, 폴리벤족사졸, 폴리프탈라이드, 폴리아세탈, 폴리언하이드라이드, 폴리비닐에테르, 폴리비닐티오에테르, 폴리비닐알콜, 폴리비닐케톤, 폴리비닐할라이드, 폴리비닐니트릴, 폴리비닐에스테르, 폴리설포네이트, 폴리설파이드, 폴리(알릴아민), 폴리티오에스테르, 폴리설폰, 폴리설폰아미드, 폴리우레아, 폴리포스파젠, 폴리실라잔, 폴리염화비닐, 폴리비닐아세테이트, 휴믹산, 셀룰로스아세테이트, 폴리티오펜, 폴리페닐렌디아민, 폴리피롤, 폴리나프탈렌, 폴리우레탄, 에틸렌 프로필렌 디엔 고무, 폴리테트라플루오로에틸렌, 불소화 에틸렌 프로필렌, 설폰화 테트라플루오로에틸렌 기반 플루오로폴리머-코폴리머(예: 나피온TM), 퍼플루오로알콕시에틸렌, 폴리클로로트리플루오로에틸렌, 폴리비닐리덴플루오라이드 및 폴리실록산, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 중합체를 포함한다. 폴리(오르토-페닐렌디아민)(PoPD), 폴리(메타-페닐렌디아민)(PmPD), 폴리(파라-페닐렌디아민)(PpPD) 또는 이들의 조합을 포함하거나 이로 구성되는 층이다. 일부 실시예에서, 하나 이상의 층은 페닐렌 디아민(예컨대, oPD, mPD 또는 pPD), 또는 피롤 또는 아닐린과 같은 다른 중합 가능한 단량체, 또는 이들의 조합 중 하나 이상의 중합에 의해 형성될 수 있다. 중합 방법은 바람직한 전극 물질에서 전기 화학적 수단 또는 전극 물질에서 화학적 수단에 의해 수행될 수 있다. 일부 실시예에서, 미리 중합된 물질은 적절한 증착 방법에 의해 표면에 증착될 수 있다. 일 실시예에서, 상기 제1투과성 선택층은 나피온TM을 포함한다.
본 명세서에 기술된 다중 효소 온도 독립적 포도당 모니터링 장치의 일부 실시예에서, 제1투과성 선택층은 효소층과 산소 보충층 사이에 배치된다. 일부 다른 실시예에서, 제1투과성 선택층은 효소층 및 산소 보충층 중 하나 또는 둘 모두와 직접 접촉한다. 일부 다른 실시예에서, 제1투과성 선택층은 산소 보충층과 외부 보호층 사이에 배치된다. 일부 다른 실시예에서, 제1투과성 선택층은 산소 보충층 및 외부 보호층 중 하나 또는 둘 모두와 직접 접촉한다.
본 명세서에 기술된 포도당 모니터링 장치의 일부 다른 실시예에서, 제1투과성 선택층은 포도당 산화효소 및 고분자 매개체를 포함하는 효소층과 외부 보호층 사이에 배치된다. 일부 다른 실시예에서, 제1투과성 선택층은 효소층 및 외부 보호층 중 하나 또는 둘 모두와 직접 접촉한다.
제2투과성 선택층
일부 실시예에서, 본 명세서에 기술된 포도당 모니터링 장치의 임의의 양태는 하나 이상의 산화환원 활성 종과 작동 전극 및/또는 기준 전극의 접촉을 차단하기 위한 제2투과성 선택층(예컨대, 도 1B에 도시된 내부 투과성 선택층(20))을 더 포함한다. 이러한 일부 실시예에서, 제2투과성 선택층은 도 1A 및 도 1B에 도시된 바와 같이 작동 전극(10)과 포도당 산화효소 함유 효소층(30) 또는 도 1C에 도시된 바와 같이 포도당 산화효소 및 고분자 매개체 함유 효소층(70) 사이에 배치된다. 일부 추가 실시예에서, 제2투과성 선택층은 작동 전극 및 효소층 중 하나 또는 둘 모두와 직접 접촉한다. 제1투과성 선택층(내부 투과성 선택층)의 기능은 전극의 작동 전위(예를 들어, +0.6V)에서 내인성 및 외인성 산화환원 활성 종의 간섭을 방지하는 것이다. 일부 실시예에서, 하나 이상의 산화환원 활성 종은 포유류의 체액, 조직액 또는 혈청에 존재하는 내인성 또는 외인성 화합물 또는 대사 산물을 포함한다. 일부 다른 실시예에서, 하나 이상의 산화환원 활성 종은 아스코르브산, 요산 또는 아세트아미노펜, 또는 이들의 조합을 포함한다. 원하지 않는 산화환원 활성 종의 필터링은 화학적 특성 및/또는 크기에 따라 간섭 분자를 선택적으로 제한함으로써(제2투과성 선택층의 기공 크기를 제어함으로써) 달성할 수 있다. 제1투과성 선택층은 H2O2가 전극에 도달하는 것을 차단하거나 방해하지 않는다.
일부 실시예에서, 상기 제2투과성 선택층은 전기 중합된 폴리(오르토-페닐렌디아민)(PoPD), 전기 중합된 폴리(메타-페닐렌디아민)(PmPD), 전기 중합된 폴리(파라-페닐렌디아민)(PpPD), 셀룰로스 아세테이트, 이온 중합체(예: 나피온TM) 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 제2투과성 선택층은 약 1nm 내지 약 10㎛, 약 2nm 내지 약 1㎛, 또는 약 5nm 내지 약 500nm의 두께를 갖는다. 일부 다른 실시예에서, 상기 제2투과성 선택층은 약 10nm 내지 약 300nm의 두께를 갖는다. 일 실시예에서, 상기 제2투과성 선택층은 약 50nm 내지 약 500nm, 약 100nm 내지 약 300nm, 또는 약 150nm 내지 약 230nm 범위의 두께를 갖는 전기 중합된 PoPD를 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 제2투과성 선택층은 약 10nm 내지 약 100nm, 약 20nm 내지 약 50nm, 약 25nm 내지 약 40nm, 또는 약 30nm 범위의 두께를 갖는 전기중합된 PmPD를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 제2투과성 선택층은 약 200nm 내지 약 5㎛, 약 500nm 내지 약 2㎛, 또는 약 1㎛ 범위의 두께를 갖는 전기중합된 PpPD를 포함한다.
PoPD/PmPD/PpPD는 작동 전극에 양전위가 인가될 때 전기화학적 중합 과정에 의해 각각 오르토-페닐렌디아민(oPD), 메타-페닐렌디아민(mPD) 또는 파라-페닐렌디아민(pPD) 단량체의 수용액으로부터 Pt/Ir 전극의 표면에 형성된다. 아스코르베이트 및 아세트아미노펜과 같은 원치 않는 전기 화학적 활성 간섭에 대한 효율적인 장벽 역할을 하는 박막(예: 사용되는 단량체에 따라 두께가 약 10~약 300nm)이 형성된다. 과산화수소 및 기타 간섭 종(아스코르베이트, 요산, 아세트아미노펜 등)에 대해 PoPD, PmPD 및 PpPD는 다양한 정도의 투과-선택성을 갖는다. 놀랍게도 PmPD 기반 간섭 차단층(즉, 제2투과성 선택층)은 아스코르브산과 아세트아미노펜을 거의 약 100% 차단하여 가장 높은 투과 선택성을 제공하는 동시에 (베어 Pt 전극에 대해 기준)과산화수소의 최소 약 60%가 PmPD층을 통해 전극 표면으로 확산되도록 한다는 것이 발견되었다. oPD의 일반적인 농도는 pH 7.4의 인산 완충 식염수(PBS)에서 100mM이다.
순환 전압(cyclic voltammetry)을 기반으로 한 증착은 간섭하는 산화환원 활성 분자에 대해 더 높은 투과성을 갖는 중합체를 생성하기 때문에, oPD/mPD/pPD의 전기 중합의 바람직한 방법 중 하나는 전류 측정법(amperometry)이다. 제2투과성 선택층은 전극 표면에 직접 증착될 수 있다. 일 실시예에서, PoPD를 포함하거나 PoPD로 만들어진 제2투과성 선택층의 두께는 약 150m 내지 약 230nm이다. 일 실시예에서, PmPD를 포함하거나 PmPD로 만들어진 제2투과성 선택층의 두께는 약 30nm이다. 다른 실시예에서, PpPD를 포함하거나 PpPD로 만들어진 제2투과성 선택층의 두께는 약 1 μm이다. PmPD는 다른 간섭 종에 대해 H2O2의 선택성 면에서 가장 우수한 성능을 발휘한다. PmPD는 아스코르브산과 아세트아미노펜을 거의 완벽하게 차단하면서도 (베어 Pt 전극 기준으로)H2O2에 대한 60% 이상의 투과성을 유지하고 세 가지 고분자 막(즉, PoPD, PmPD 및 PpPD) 중 가장 얇은 증착 프로파일을 제공한다.
본 명세서에 기술된 페닐렌디아민 단량체로부터 형성된 중합체 이외에, 디아미노-나프탈렌 유사체 및 아미노 나프톨 유사체도 제2투과성 선택층을 제조하는 데 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 2,3-디아미노-나프탈렌(p-2,3-DAN)으로부터 제조된 중합체는 아스코르브산, 아세트아미노펜 및 요산 분자의 우수한 차단(거의 0에 가까운)을 가지면서 H2O2에 대한 일부 선택성을 유지하는 것으로 관찰된다. 일부 실시예에서, p-2,3-DAN은 평균 두께가 약 100nm 내지 약 300nm, 또는 약 120nm 내지 약 200nm, 또는 약 150nm이다. 일부 추가 실시예에서, p-2,3-DAN은 (베어 Pt 전극에 대해) 약 30%의 H2O2에 대한 투과성을 갖는다. 또 다른 예로서, 중합된 5-아미노-나프톨(p-5-AIN)은 평균 두께가 약 40nm 내지 약 150nm, 또는 약 60nm 내지 약 100nm, 또는 약 70nm이고, 또한 간섭 분자의 완전 또는 거의 완전 차단 및 (베어 Pt 전극에 대하여) 20% H2O2 투과성을 갖는다. 제2투과성 선택층을 형성하기 위해 전기 화학 중합에 사용될 수 있는 단량체의 다른 비제한적인 예로는 1,5-다이아미노-납탈렌(1,5-DAN), 1,8-다이아미노-납탈렌(1,8-DAN), 폴리피롤(PPy) 및 폴리아닐린(PANI)을 포함한다. 이러한 단량체는 단독으로 사용하거나 본 명세서에서 설명된 다른 단량체와 조합하여 제2투과성 선택층을 형성하는 데 사용할 수 있다.
모든 전극에 걸쳐 균일하지 않고 일관되지 않은 전압 적용, 온도 제어 및 중합하는 동안 전극에서 oPD 단량체의 가용성(확산 특성)이 변동성의 주요 원인이다. 일부 실시예에서는 재현성을 달성하기 위해 PBS에 용해된 단량체에서 용존 산소를 제거하는 것이 중요하다.
다른 실시예에서는, 6% 셀룰로스 아세테이트(CA) 및 5% 나피온TM의 교번 층이 딥 코팅되어 이 두 물질의 균일하고 기복 없는 분자 층을 보장한다. 각 재료(6% 셀룰로스 아세테이트 및 5% 나피온TM)의 비율에 따라 각 층의 작용기 밀도와 함께 기계적 기공 크기가 결정된다. CA/Nafion™ 이중층을 한 번 증착하면 대부분의 간섭 분자를 제거할 수 있지만, 간섭을 더 제거하기 위해 CA/Nafion™ 이중층을 여러 번 번갈아 증착하는 방식으로 확장할 수 있다. 기능적으로 셀룰로스 아세테이트 층은 셀룰로스 아세테이트의 농도에 따라 특정 기공 크기를 갖춤으로써 간섭 종을 기계적으로 차단하다. CA 층은 아세트아미노펜을 효과적으로 차단할 수 있는 것으로 보고되었다. 나피온TM은 음전하를 띠는 설폰화 테트라플루오로에틸렌 기반의 플루오로폴리머-코폴리머로 요산과 아스코르브산(둘 다 생리학적 조건에서 요산염과 아스코르베이트와 같은 음이온 또는 염 형태로 존재함)을 효과적으로 차단할 수 있다.
외부 보호층
도 1B 및 도 1C에 도시된 포도당 센서에 외부 보호층(60)을 추가하는 것은 주로 센서의 기계적 안정성을 개선하고 단백질 부착과 같은 센서와 생물학적 매체 사이의 바람직하지 않은 상호작용을 감소시키기 위한 목적이다. 일부 실시예에서, 외부 보호층은 생체 적합성이다.
모든 이식 장치는 생리적 환경을 교란하고 생물학적 반응을 유발하다. 이로 인해 생체 내 센서의 감도가 시험관 내 감도에 비해 낮아질 수 있다. 급성 염증 반응은 센서가 이식된 직후에 시작된다. 그 동안 혈장 단백질과 염증 세포를 운반하는 체액이 이식 부위로 이동한다. 처음에는 단백질이 흡착된 후 식세포(호중구, 단핵구, 대식세포)가 바이오센서를 둘러싸고 바이오센서를 파괴하려고 시도한다. 바이오센서는 식세포에 비해 크기가 크기 때문에 식세포는 센서를 섭취하려고 시도하지만 실패한다. 또한 활성 산소 종[ROS (H2O2, O2 -, NO, OH-)]과 임플란트를 분해하기 위한 효소를 방출한다. 이 과정의 정확한 타이밍, 작용 및 강도는 이물질의 크기, 모양, 물리적 및 화학적 특성과 관련된 이물질의 특성에 따라 달라진다. 급성 반응은 약 3일간 지속되며, 그 후 만성 염증 반응이 시작되거나 치유 과정의 변형된 버전이 시작될 수 있다. 궁극적으로 이물질 반응의 특징인 섬유성 캡슐이 형성된다.
포도당 센서의 경우, 염증 반응이 센서 바로 부근의 포도당 농도에 영향을 미칠 가능성이 있다. 이는 염증 반응으로 인한 조직의 확산 특성의 변화 또는 센서 임플란트를 둘러싼 섬유성 캡슐의 형성으로 인한 것일 수 있다. 문헌에 따르면 이식된 센서를 둘러싼 혈관 형성이 불충분하면 센서 이식 부위의 적절한 포도당 농도가 감소하며, 혈관 신생으로 인해 새로운 모세혈관이 생성되면 며칠 후에 이러한 현상이 완화된다고 한다. 혈관 내피 성장 인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)와 같은 혈관 신생 인자를 통합하거나 센서 표면에 특수 구조의 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 막을 추가하여 신생 혈관 형성을 개선한 것으로 보고되었다. 염증 반응을 제거하는 가장 간단한 방법은 센서 자체에 덱사메타손(dexamethasone), 산화질소(NO)와 같은 항염증제를 사용하는 것이다. 예를 들어, 이식 후 덱사메타손이 천천히 장기간 방출되도록 마이크로 스피어에 덱사메타손을 충전한 PVA 복합체를 사용하면 염증을 예방할 수 있다고 보고되었다.
일부 실시예에서, 상기 외부 보호층은 중합체, 하이드로젤, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 외부 보호층은 폴리비닐 알코올(PVA), 나피온TM, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일 실시예에서, 외부 보호층은 가교된 PVA를 포함한다. 이러한 물질은 단백질 부착을 억제하여 가능한 염증 반응을 감소시키기 위한 것이다. 일부 다른 실시예에서, 외부 보호층은 항염증제, 혈관 신생 인자 또는 이들의 조합을 더 포함한다.
온도 독립적인 포도당 센서 층 구성
본 명세서에 기술된 온도 독립적 포도당 모니터링 장치의 일부 실시예에서, 제2투과성 선택층은 작동 전극과 효소층 사이에 배치되고, 효소층은 제2투과성 선택층과 제1투과성 선택층 사이에 배치되고, 제1투과성 선택층은 효소층과 산소 보충층 사이에 배치되고, 산소 보충층은 제1투과성 선택층과 외부 보호층 사이에 배치된다. 일부 추가 실시예에서, 제2투과성 선택층은 작동 전극 및 효소층 중 하나 또는 둘 모두와 직접 접촉하면서 양자 사이에 배치되고, 효소층은 제2투과성 선택층 및 제1투과성 선택층 중 하나 또는 둘 모두와 직접 접촉하면서 양자 사이에 배치된다. 상기 제1투과성 선택층은 상기 효소층 및 산소 보충층 중 하나 또는 둘 모두와 직접 접촉하면서 양자 사이에 배치되고, 상기 산소 보충층은 상기 제1투과성 선택층 및 외부 보호층 중 하나 또는 둘 모두와 직접 접촉하면서 양자 사이에 배치된다.
본 명세서에 기술된 온도 독립적 포도당 모니터링 장치의 일부 다른 실시예에서, 제2투과성 선택층은 작동 전극과 효소층 사이에 배치되고, 효소층은 제2투과성 선택층과 산소 보충층 사이에 배치되고, 산소 보충층은 효소층과 제1투과성 선택층 사이에 배치되고, 제1투과성 선택층은 산소 보충층과 외부 보호층 사이에 배치된다. 일부 다른 실시예에서, 제2투과성 선택층은 작동 전극과 효소층 중 하나 또는 둘 모두와 직접 접촉하면서 양자 사이에 배치되고, 효소층은 제2투과성 선택층과 산소 보충층 중 하나 또는 둘 모두와 직접 접촉하면서 양자 사이에 배치되고, 산소 보충층은 효소층과 제1투과성-선택성층 중 하나 또는 둘 모두와 직접 접촉하면서 양자 사이에 배치되고, 제1투과성-선택성층은 산소 보충층과 외부 보호층 중 하나 또는 둘 모두와 직접 접촉하면서 양자 사이에 배치된다.
다른 실시예들에서, 제2투과성 선택층(내부 선택적 층)은 존재하지 않는다. 효소층은 작동 전극과 제1투과성 선택층 사이에 배치되고, 제1투과성 선택층은 효소층과 산소 보충층 사이에 배치되며, 산소 보충층은 제1투과성 선택층과 외부 보호층 사이에 배치된다. 일부 다른 실시예에서, 효소층은 작동 전극과 제1투과성 선택층 중 하나 또는 둘 모두와 직접 접촉하면서 양자 사이에 배치되고, 제1투과성 선택층은 효소층과 산소 보충층 중 하나 또는 둘 모두와 직접 접촉하면서 양자 사이에 배치되고, 산소 보충층은 제1투과성 선택층과 외부 보호층 중 하나 또는 둘 모두와 직접 접촉하면서 양자 사이에 배치된다.
다른 실시예들에서, 제2투과성 선택층(내부 선택적 층)은 존재하지 않는다. 효소층은 작동 전극과 산소 보충층 사이에 배치되고, 산소 보충층은 효소층과 제1투과성 선택층 사이에 배치되며, 제1투과성 선택층은 산소 보충층과 외부 보호층 사이에 배치된다. 일부 다른 실시예에서, 효소층은 작동 전극과 산소 보충층 중 하나 또는 둘 모두와 직접 접촉하면서 양자 사이에 배치되고, 산소 보충층은 효소층과 제1투과성 선택층 중 하나 또는 둘 모두와 직접 접촉하면서 양자 사이에 배치되고, 제1투과성 선택층은 산소 보충층과 외부 보호층 중 하나 또는 둘 모두와 직접 접촉하면서 양자 사이에 배치된다.
도 2는 본 명세서에 설명된 특정 층 구성의 온도 독립적 포도당 모니터링 장치의 예시적인 개략도이다. 이 장치는 Pt 작동 전극; Pt 전극과 직접 접촉하는 셀룰로스 아세테이트 및 나피온TM의 교번 층을 포함하는 제2투과성 선택층; 포도당 산화효소와 오르토-페닐렌디아민(oPD)의 공동 전기중합으로 생성되고, 제2투과성 선택층과 나피온TM을 포함하는 제1투과성 선택층 사이에 끼워져 있는 GOx 효소층; 카탈라아제를 포함하는 산소 보충층; 및 PVA 또는 나피온TM을 포함하는 외부 보호층; 을 포함한다.
포도당 센서 층을 포함하는 고분자 매개체의 구성
일부 실시예에서, 제1투과성 선택층은 (포도당 산화 효소 및 고분자 매개체를 함유하는) 효소층과 외부 보호층 사이에 배치된다. 일부 실시예에서, 제1투과성 선택층은 효소층 및 외부 보호층 중 하나 또는 둘 모두와 직접 접촉한다. 일부 실시예에서, 상기 장치는 하나 이상의 산화환원 활성 종과 작동 전극 및/또는 기준 전극의 접촉을 차단하기 위한 제2투과성 선택층을 더 포함한다. 일부 실시예에서, 제2투과성 선택층은 작동 전극과 효소층 사이에 배치된다. 일부 추가 실시예에서, 제2투과성 선택층은 작동 전극 및 효소층 중 하나 또는 둘 모두와 직접 접촉한다. 일부 추가 실시예에서, 제2투과성 선택층은 작동 전극과 효소층 사이에 배치되고, 효소층은 제2투과성 선택층과 제1투과성 선택층 사이에 배치되고, 제1투과성 선택층은 효소층과 외부 보호층 사이에 배치된다.
본 명세서에 기술된 포도당 모니터링 장치의 다양한 층의 임의의 실시예에서, 각 층은 또한 사용된 제조 방법에 따라 복수의 서브층을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기술된 제2투과성 선택층은 딥 코팅에 의해 형성된 셀룰로스 아세테이트(CA) 및 나피온TM의 교번 층을 포함할 수 있다.
본 명세서에 기술된 임의의 실시예에서, 제1투과성 선택층, 효소층, 산소 보충층, 제2투과성 선택층 및 외부 보호층 중 하나 이상은 작동 전극에 대한 하나 이상의 간섭 분자의 간섭을 감소시키거나 제거하기 위한 하나 이상의 효소를 더 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 하나 이상의 간섭 분자는 아스코르브산, 요산 또는 아세트아미노펜, 하이드록시우레아, 콜레스테롤, 크레아티닌, 도파민, 에틸렌디아미네테트라세산(EDTA), 겐티스산, 헤파린 또는 살리실산 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
전극
본 명세서에 기술된 포도당 모니터링 장치의 임의의 실시예는 적어도 2개의 전극, 즉 작동 전극 및 기준 전극을 포함한다. 일부 실시예에서, 작동 전극 및/또는 기준 전극은 금속과 같은 하나 이상의 전도성 물질을 포함한다. 일부 다른 실시예에서, 작동 전극 및/또는 기준 전극은 백금(Pt), 금(Au), 은(Ag), 로듐(Rh), 이리듐(Ir), 또는 이들의 조합을 포함한다. 일 실시예에서, 작동 전극은 Pt를 포함한다. 다른 실시예에서, 작동 전극은 Pt 및 Ir을 모두 포함한다. 일 실시예에서, 기준 전극은 은 및 염화은을 포함한다. 다른 실시예에서, 전극은 흑연, 유리 탄소, 탄소 섬유, 실리콘(예: p-도핑 또는 n-도핑 실리콘) 등과 같은 비금속 물질을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 장치는 상대 전극을 더 포함한다. 상대 전극은 본 명세서에 설명된 하나 이상의 금속을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 상대 전극은 Au를 포함한다.
Pt 또는 Pt/Ir 작동 전극의 표면 특성은 CGM 센서의 모든 후속 제조 단계에 중요하다. 유기 물질, 화학적 불순물 및 산화 금속의 증착은 분석물에 대한 상이한 표면 흡착 특성으로 인해 표면을 따라 불규칙한 전기 전도도(전기 화학적 증착, 전기 중합, 전기 화학적 면적 측정 등); 내부 선택적 층의 불규칙한 물리적 흡착(PoPD, 셀룰로스 아세테이트, 나피온TM, 폴리페놀 등); 또는 H2O2의 균일한 산화 속도에 중요한 Pt 와이어 표면의 수산기 분포의 불규칙성을 초래할 수 있다. a) 티타늄 팁 초음파 처리를 사용하여 100% 아세톤 및 탈이온수에서 기계적 교반, b) 잔류 유기물을 용해하고 백금 표면을 약간 에칭하기 위해 농축 질산에 담그기, c) 1M 황산(H2 SO4)에서 -0.2 [V] ~ 1.145 [V] 사이의 순환 전압 측정 사이클을 여러 차례 수행하여 표면의 전기 화학적 컨디셔닝/활성화 등 Pt/Ir 표면을 세척하기 위한 다양한 프로토콜이 있지만 이에 국한되지는 않는다.
따라서, 대부분의 산화환원 종의 전기 화학적 산화 반응은 가장 큰 반응을 위해 백금 산화물(Pt(O)) 표면 형성의 전위와 가까운 전위에서 선호된다.
전기 화학 종은 산소와의 반응을 통해 Pt 표면에서 전기 촉매 산화를 거치며, 이는 벌크 물 또는 Pt 표면의 양극 활성화에 의해 형성된 전극의 표면 산화물에서 비롯된다. Pt 표면에 산화물 층이 있으면 쉽게 구할 수 있는 백금 산화물로 인해 전기 화학 전하 전달 반응이 가속화된다. 이 순환 메커니즘의 첫 번째 단계에서는 H2O2가 Pt 표면과 반응하여 Pt(O)를 형성하고, 한 분자의 H2O를 방출한다. 두 번째 단계에서는 두 번째 H2O2 분자가 Pt(O)를 금속 Pt로 환원하여 두 번째 H2O 및 O2 분자를 방출한다. 첫 번째 반응은 이 두 부분으로 구성된 반응에서 속도 제한 단계(rate-limiting step)이다. 표면에서 Pt(O)를 통합(활성화)하면 반응의 속도 제한 단계가 첫 번째 사이클에서 생략되기 때문에 H2O2 분해 속도가 더 빨라진다.
많은 잠재적 병렬/경합 Pt 기반 H2O2 전기 화학적 산화 반응 메커니즘이 있다. 양극 영역에서 전위를 스캔하거나 양극 한계에서 일정 시간 동안 전위를 유지함으로써 전극이 양극화되는 순환 전압 측정법을 적용하여 Pt의 양극 활성화를 달성할 수 있다. 한 예로, 1M H2SO4를 사용한 Pt 세정 절차 중에 순환 전압 측정 스캔은 최종 높은 양극 전위인 1.145V vs Ag/AgCl에서 중지되었다. 이 전위에서 균일한 Pt(O)층과 활성화된 Pt/Ir 표면이 형성된다.
H2O2를 검출하기 위해, GOx 효소층은 포도당 신호를 정상화(normalize)하기 위한 다른 층과 함께 백금 전극에 증착되며, 이는 작동 전극(WE)으로 작용한다. 3전극 구성에는 두 개의 다른 전극, 즉 작동 전극의 전위가 일정한 값으로 유지되는 기준 전극(RE)으로서 고체 은/은염화물(Ag/AgCl)과 작동 전극과 그 자체 사이에 전류를 전달하는 도관 역할을 하는 안정/귀금속(Au, Pt, 스테인리스강 또는 기타)으로 만들어진 상대 전극(CE)이 포함된다. 작업 전극 표면이 Ag/AgCl에 대해 CGM의 작동 전위(+0.6V)로 유지될 때, H2O2는 O2 로 산화되고 H2O2의 분자당 두 개의 전자를 방출한다.
그러나 아세트아미노펜과 같은 외인성 산화환원 활성종뿐만 아니라 아스코르브 산, 요산과 같은 다른 내인성 산화환원 활성종도 전극 표면에서 환원/산화를 겪을 수 있는 가능성이 있다. 이는 전류 측정 신호의 증가 또는 감소로 이어지며, 이는 1세대 센서의 주요 한계 중 하나이다. 본 명세서에 설명된 바와 같이, 제2투과성 층 및/또는 산소 보충층을 통합하면 이러한 간섭 종들이 전극 표면에 도달하는 것을 차단함으로써 간섭으로 인한 신호를 실질적으로 줄이거나 제거할 수 있다. 본 명세서에 설명된 바와 같이, 아스코르브산, 요산 또는 아세트아미노펜, 하이드록시우레아, 콜레스테롤, 크레아티닌, 도파민, 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA), 겐티스산, 헤파린 또는 살리실산 또는 이들의 조합과 같은 간섭 분자가 전극에 도달하기 전에 센서 외부 층에서 분해를 특별히 촉매하는 효소의 조합을 추가함으로써 CGM 센서 간섭을 감소/제거할 수 있다. 각각의 간섭 분자에 특이적인 효소는 제2투과성 선택층(내부 선택층), GOx 효소층, 제1투과성 선택층(외부 투과-선택층) 또는 외부 보호층 중 하나 이상에 첨가될 수 있다.
센서에 대한 조건, 메트릭 및 변수
1. 제작 및 보관
본 명세서에 설명된 일부 작업 예에서는 두 가지 물리적/기하학적 구조의 센서에 대해 실험을 수행했다. 첫 번째 유형의 구조는 원통형 기하학적 구조(~0.85 [mm2] 면적)를 갖는 백금 와이어 기반 센서이다. 두 번째 유형의 구조는 평평한 원형 형상의 백금 디스크 기반 센서이다(2 [mm2] 면적). 각 층의 증착 조건은 지오메트리에 따라 달라진다. 예를 들어, 디스크 전극은 포도당 산화효소, 산소 보충층 또는 제1/제2투과성 선택층을 증착하기 위한 딥 코팅 방법과 호환되지 않는다. 각 구조 유형에 따라 각 층의 부피/질량을 제어하는 드롭캐스팅이 적절하게 채택되었다.
본 명세서에 기술된 모든 실험 결과는 배치 현명한 방식으로 제조된 물리적으로 구별되는 6개의 전극에 대해 수집되었다. 층 증착의 다양한 단계에 있는 모든 전극은 실온(약 22-23℃)에서 보관되었고, 매일 종료 시 또는 장기 보관을 위해 유리 바이알 내에 밀폐되어 보관되었다.
2. 측정 조건
본 명세서에 기술된 모든 결과는 23 ± 0.1o ℃에서 유지된 150ml, 워터 재킷 전기화학 셀에서 수행된 측정에 기초한다. 본 명세서에 기술된 결과는 전기화학 셀 내의 정적, 비교반(non-stirred) 용액에서 확산 체제에서 분석되었다. 특히, 층별 특성화를 위한 분자 추적자를 셀에 추가하고 용액을 균질화하기 위해 교반하고 모든 혼합 대류가 안정될 때까지 기다린 후 다양한 추적자 분자에 대한 전류 반응에 대한 통계를 계산했다. 보정된 현미경을 사용하여 각 전극의 면적을 기하학적으로 측정하여 가정된 전기 화학적 활성 표면을 결정했다. 와이어 기반 전극의 경우, 와이어의 직경은 (제조된 대로) 0.125[mm]로 길이가 다양했으며 의도된 길이는 2[mm]였지만 실제 길이는 보정된 현미경을 사용하여 정밀하게 측정했다. 디스크 전극의 경우, 기하학적 표면적은 제조업체의 사양으로 가정했다. 분자 추적자(디스크 전극)의 투과성 평가에는 과산화수소(베어 전극의 37%), 아세트아미노펜(베어 전극의 5%), 아스코르브산(베어 전극의 0.7%)이 포함되었다.
본 개시의 또 다른 양태는 포도당 모니터링 장치를 필요로 하는 피험자에 포도당 모니터링 장치를 이식하는 방법에 관한 것으로서, 본 명세서에 기술된 포도당 모니터링 장치를 수성 매질과 접촉시키는 단계; 및 포도당 모니터를 피험자의 조직 내에 이식하는 단계; 를 포함한다. 일부 실시예에서, 본 명세서에 기술된 포도당 모니터링 장치는 관심 조직에 이식되기 전에 포도당 산화효소 함유 층의 부종을 초래할 수 있는 소량의 수성 매질(예컨대, 식염수)에 노출된다. 이는 전극 간의 전기적 접촉을 신속하게 확립하고 센서 층과 조직 영역 사이의 액체 접촉을 확립하는 데 유리할 수 있다. 이 방법은 센서 작동 및 센서 데이터 획득에 필요한 시간을 단축할 수 있을 것으로 기대된다.
본 개시의 또 다른 양태는 질병 관리 시스템에 관한 것으로서,
본 명세서에 기술된 포도당 모니터링 장치;
인슐린 투여 시스템;
케이스;
배터리; 및
포도당 모니터링 장치로부터 측정값을 수신하고 포도당 모니터링 장치로부터의 측정값에 기초하여 환자에게 인슐린 투여량을 제공하기 위해 상기 인슐린 투여 시스템을 제어하도록 구성된 컴퓨팅 장치; 를 포함하고,
상기 케이스는 포도당 모니터링 장치, 인슐린 투여 시스템, 배터리 및 컴퓨팅 장치 중 하나 이상을 수용한다.
포도당 모니터링 장치 및 시스템의 추가적인 비제한적인 실시예는 아래에 상세히 설명되어 있다.
제어 시스템 구성 요소
도 4A-4C는 인슐린 제제의 투여가 발생할 수 있는 예시적인 폐쇄 루프 환경(100)을 예시한다. 예를 들어, 폐쇄 루프 환경(100)은 사용자(101), 하나 이상의 센서 디바이스 (110), 하나 이상의 사용자 디바이스(102), 네트워크(104) 및 백엔드 시스템(106)을 포함할 수 있으며, 여기서 적어도 하나의 센서 디바이스가 본 명세서에 설명되어 있다.
사용자(101)는 하나 이상의 센서 디바이스(110)와 직접 또는 하나 이상의 사용자 디바이스(102)를 통해 상호 작용할 수 있다. 하나 이상의 사용자 디바이스(102)는 스마트 시계, 스마트 폰, 태블릿, 컴퓨터 등과 같은 스마트 디바이스 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 스마트폰과 같은 사용자의 모바일 디바이스는 영구적인 통신 회선으로 간주될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다는 점에 유의해야 한다. 일부 예에서는, 내장된 폐쇄 루프 시스템에서 사용자가 엄격한 혈당 조절을 유지하기 위해 휴대폰과 같은 사용자의 모바일 장치가 필요하지 않을 수도 있다.
일부 예들에서, 하나 이상의 사용자 디바이스(102)는 네트워크(104)를 통해 센서 디바이스(110) 및/또는 백엔드 시스템(106)과 통신할 수 있다. 예를 들어, 사용자 디바이스(102)는 사용자(101)로부터 사용자 음식 섭취의 시간 및 구성과 같은 데이터를 수신할 수 있다. 사용자 디바이스(102)는 네트워크를 통해 백엔드 시스템(106)으로 데이터를 통신할 수 있다. 그런 다음, 백엔드 시스템(106)은 수신된 데이터에 기초한 정보를 사용자 디바이스(102)로 전송할 수 있다. 일부 예들에서, 사용자 디바이스(102)는 유선 또는 무선을 통해 센서 디바이스(110)와 직접 통신할 수 있다. 일부 예들에서, 무선 통신 모드는 와이파이, NFC 또는 블루투스 연결을 포함할 수 있지만, 이에 국한되지 않는다.
일부 예들에서, 폐쇄 루프 시스템의 하나 이상의 구성요소는 본 명세서에 기술된 바와 같이 포도당 센서 또는 포도당 모니터 장치를 포함하는 적어도 하나의 센서 디바이스(110)를 포함할 수 있다. 센서 디바이스(110)는 사용자 디바이스(102) 또는 네트워크(104)를 통해 데이터를 업로드 및/또는 수신하도록 구성될 수 있다. 도 4B에 도시된 바와 같이, 일부 예들에서, 하나 이상의 하드웨어 구성요소는 한 쌍의 연속 혈당 모니터와 같은 두 개의 센서 디바이스(110A, 110B)를 포함할 수 있다. 일부 예들에서, 센서 디바이스 (110)들은 제1센서 디바이스(110A) 및 제2센서 디바이스(110B)를 포함할 수 있다. 유리하게, 이는 포도당 센서의 이중화(redundancy) 및 시차를 둔(staggered) 활성 사용을 허용하여, 이중화 시차를 둔 시스템(redundant staggered system)을 사용하는 동안 주어진 시간에 적어도 하나의 포도당 센서(110)가 활성 및 보정될 수 있도록 할 수 있다. 일부 예들에서, 하나 이상의 센서 디바이스(110A, 110B)는 단일 센서 디바이스 및 인슐린 펌프를 포함할 수 있다. 일부 예들에서, 하나 이상의 센서 디바이스(110A, 110B)는 도 4C에 도시되고, 그 전체가 참조에 의해 통합된 미국 출원번호 2021/0236729에 기술된 바와 같이, 결합된 포도당 센서 및 인슐린 투여 시스템(111)을 포함할 수 있다.
질병 관리 시스템 예시
도 5는 본 명세서에 설명된 인슐린 제제를 포함하는 예시적인 질병 관리 시스템(예컨대, 전당뇨병, 제1형 당뇨병, 또는 제2형 당뇨병)의 블록 다이어그램(1101)을 도시한다. 일부 예들에서, 질병 관리 시스템(1101)은 전술한 바와 같은 질병 관리 환경의 일부일 수 있다. 질병 관리 시스템(1101)은 환자의 하나 이상의 생리학적 파라미터(예컨대, 맥박, 피부 온도, 또는 다른 값)를 측정하고, 환자의 혈액에 존재하는 하나 이상의 분석물(예컨대, 포도당, 지질, 또는 다른 분석물)을 측정하고, 약물(예컨대, 인슐린, 글루카곤, 또는 다른 약물)을 투여하도록 구성될 수 있다. 일부 예들에서, 질병 관리 시스템(1101)은 클라우드 기반 프로세서 또는 사용자 디바이스와 같이 질병 관리 시스템(1101)의 외부에 있을 수 있는 하나 이상의 하드웨어 프로세서와 통신하도록 구성될 수 있다. 질병 관리 시스템(1101)은 사용자 디바이스(예를 들어, 스마트폰 또는 스마트 워치)와의 인증 및 페어링, 추가적인 질병 관리 시스템 또는 디바이스와의 블루투스 통신, 및 관련 제어 애플리케이션을 실행하는 페어링된 사용자 디바이스와의 블루투스 통신을 지원하기 위한 NFC 태그를 포함할 수 있다. 사용 편의성과 환자와의 안전한 상호 작용을 지원하기 위해 시스템은 탭 감지 가속도계를 통해 사용자 입력을 통합하고 오디오 스피커, 햅틱 진동 및/또는 광학 표시기를 통해 피드백을 제공할 수 있다. 이 시스템은 배터리 전원으로 작동할 수 있으며, 환자에게 부착한 후에는 보관 수명과 안정적인 작동을 모두 지원할 수 있다. 배터리 수명은 몇 가지 계획된 수면 및 전력 소비 수준을 제어하여 관리할 수 있다. 이러한 안정성을 지원하기 위해 제어기는 여러 시스템 상태 매개변수를 모니터링하고 포함된 약품의 온도와 주변 온도를 기기 수명 동안 모니터링할 수 있다.
도 5에 도시된 바와 같이, 질병 관리 시스템(1101)의 제어기(1138)는 질병 관리 시스템(1101)의 하나 이상의 구성요소들과 통신 및 제어하도록 구성될 수 있다. 제어기(1138)는 인쇄 회로 기판(PCB) 등과 같은 하나 이상의 하드웨어 프로세서를 포함할 수 있다. 제어기(1138)는 검출기 전자 장치를 사용하여 환자의 맥박, 체온 및 혈당과 같은 생리학적 파라미터 및 혈액 분석물의 정확한 측정을 지원하기 위해 주변 장치 또는 구성요소와 통신하도록 구성될 수 있다. 이어서, 제어기(1138)는 투여량을 계산하거나, 계산된 투여량 값을 수신하고, 작동 펌프의 작동에 의해 본 명세서에 설명된 인슐린 제형과 같은 약물을 투여할 수 있다. 제어기(1138)는 장치 활동을 기록하고 기록된 데이터를 비휘발성 보안 메모리 공간으로 전송할 수 있다. 장치 또는 시스템의 수명이 종료되면, 제어기는 작동을 잠그고, 필요한 경우 기록된 데이터에 대한 인증된 액세스를 허용하는 데이터 복구 모듈을 생성하도록 구성될 수 있다.
질병 관리 시스템(1101)은 본 명세서에 설명된 포도당 센서와 같은 분석물 센서(1120)를 포함할 수 있다. 분석물 센서(1120)는 환자의 혈액에서 분석물을 검출하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 분석물 센서(1120)는 피부의 표면(1121)을 관통하도록 구성된 포도당 감지 프로브를 포함할 수 있다. 일부 예들에서, 질병 관리 시스템(1101)은 하나 이상의 분석물을 검출하기 위한 복수의 분석물 센서(1120)를 포함할 수 있다. 일부 예들에서, 분석물 센서(1120)는 복수의 분석물들을 검출하도록 구성될 수 있다. 감지된 분석물은 포도당, 인슐린 및 기타 분석물을 포함할 수 있지만, 이에 국한되지 않는다. 분석물 센서(1120)는 분석물 검출기(1126)와 통신하도록 구성될 수 있다. 분석물 검출기(1126)는 환자의 혈액에서 하나 이상의 분석물을 측정하기 위해 하나 이상의 분석물 센서(1120)의 신호를 수신하도록 구성될 수 있다. 분석물 검출기(1126)는 제어기(1138)와 통신하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 분석물 검출기(1126)는 예를 들어, 분석물 값을 제어기(1138)로 전송하고 제어기로부터 제어 신호를 수신하도록 구성될 수 있다.
질병 관리 시스템(1101)은 약물 카테터(1122)를 포함할 수 있다. 약물 카테터(1122)는 인슐린을 포함하되 이에 국한되지 않는 약물을 환자에게 투여하도록 구성될 수 있다. 약물 카테터(1122)는 투여될 약물을 포함하도록 구성된 약물 블래더(1128)으로부터 약물을 수신할 수 있다. 약물 블래더(1128)는 1일, 3일, 6일 또는 그 이상과 같이 장기간 동안 약물을 포함하도록 구성될 수 있다. 약물 블래더(1128)은 인슐린과 같은 특정 약물 유형을 포함하도록 구성될 수 있다. 일부 예들에서, 질병 관리 시스템(1101)은 동일하거나 다른 약물의 하나 이상의 저장소를 위한 복수의 약물 블래더(1128)을 포함할 수 있다. 일부 예들에서, 질병 관리 시스템(1101)은 환자에게 투여하기 전에 약물 블래더(1128)로부터 약물을 혼합하도록 구성될 수 있다. 펌프(1130)는 약물이 인슐린 카테터(1122)를 통해 약물 블래더(1128)으로부터 환자에게 투여되도록 구성될 수 있다. 펌프(1130)는 본 명세서에 기술된 바와 같은 펌프를 포함할 수 있지만, 이에 국한되지 않는다.
질병 관리 시스템(1101)은 선택적으로 생리적 센서(1124)를 포함할 수 있다. 생리적 센서(1124)는 맥박 센서, 온도 센서, 맥박 산소 측정기 등 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 예들에서, 질병 관리 시스템(1101)은 복수의 생리적 센서를 포함하도록 구성될 수 있다. 생리적 센서(1124)는 생리적 검출기(1134)와 통신하도록 구성될 수 있다. 생리적 검출기(1134)는 생리적 센서(1124)의 신호를 수신하도록 구성될 수 있다. 생리적 검출기(1134)는 신호로부터 생리학적 값을 측정 또는 결정하고 통신하도록 구성될 수 있다. 생리적 검출기(1134)는 제어기(1138)와 통신하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 생리적 검출기(1134)는 예를 들어, 측정된 생리적 값을 제어기(1138)로 전송하고 제어기로부터 제어 신호를 수신하도록 구성될 수 있다.
질병 관리 시스템(1101)은 하나 이상의 로컬 사용자 인터페이스 컴포넌트(1136)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 로컬 사용자 인터페이스 컴포넌트(1136)는 하나 이상의 광학 디스플레이, 햅틱 모터, 오디오 스피커, 및 사용자 입력 감지기를 포함할 수 있지만, 이에 국한되지는 않는다. 일부 예들에서, 광학 디스플레이는 복수의 색상을 표시하도록 구성된 LED 조명을 포함할 수 있다. 일부 예들에서, 광학 디스플레이는 기기 상태, 약물 상태, 환자 상태, 측정된 분석물 또는 생리학적 값 등을 포함하되 이에 한정되지 않는, 질병 관리 시스템(1101)과 관련된 정보의 디지털 디스플레이를 포함할 수 있다. 일부 예들에서, 사용자 입력 검출기는 관성 측정 유닛, 탭 검출기, 터치 디스플레이, 또는 사용자 입력을 수락 및 수신하도록 구성된 다른 구성요소를 포함할 수 있다. 일부 예들에서, 오디오 스피커는 장치 상태, 투약 상태 사용자 상태 등과 관련된 가청 경보를 전달하도록 구성될 수 있다. 제어기(1138)는, 예를 들어, 하나 이상의 사용자 입력 컴포넌트로부터 사용자 입력을 수신하거나, 제어 신호를 전송하여, 예를 들어, 햅틱 모터를 활성화하거나, 광학 디스플레이로의 출력을 생성하거나, 가청 출력을 생성하거나, 또는 다른 방식으로 하나 이상의 로컬 사용자 인터페이스 컴포넌트(1136) 중 하나를 제어함으로써, 하나 이상의 로컬 인터페이스 구성요소(1136)와 통신하도록 구성될 수 있다.
질병 관리 시스템(1101)은 하나 이상의 통신 컴포넌트(1140)를 포함할 수 있다. 통신 컴포넌트(1140)는 블루투스, 셀룰러, 와이파이, 또는 다른 무선 신호를 방출하도록 구성된 하나 이상의 라디오를 포함할 수 있지만, 이에 국한되지는 않는다. 일부 예들에서, 통신 구성요소(1140)는 유선 연결을 위한 포트를 포함할 수 있다. 또한, 질병 관리 시스템(1101)은 하나 이상의 하드웨어 프로세서와의 통신을 용이하게 하기 위해 NFC 태그(1142)를 포함할 수 있다. 하나 이상의 통신 컴포넌트(1140) 및 NFC 태그(1142)는 질병 관리 시스템(1101)과 관련된 정보를 송신 및/또는 수신하기 위해 제어기(1138)와 통신하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 제어기(1138)는 하나 이상의 통신 컴포넌트들(1140)을 통해 약물 정보 및 측정값을 외부 디바이스로 통신할 수 있다. 또한, 제어기(1138)는 하나 이상의 외부 디바이스로부터 하나 이상의 통신 컴포넌트(1140)를 통해 측정 샘플링 속도, 약물 전달 또는 관리 시스템(1101)의 작동과 관련된 기타 정보와 관련된 지시를 수신할 수 있다.
질병 관리 시스템(1101)은 하나 이상의 전력 컴포넌트(1144)를 포함할 수 있다. 전력 컴포넌트들은 하나 이상의 배터리 및 전압 조정기와 같은 전력 관리 컴포넌트들을 포함할 수 있지만, 이에 국한되지는 않는다. 하나 이상의 전원 컴포넌트들(1144)로부터의 전력은 질병 관리 시스템(1101)을 작동시키기 위해 제어기 및/또는 질병 관리 시스템(1101)의 다른 컴포넌트들에 의해 액세스될 수 있다.
질병 관리 시스템(1101)은 전력 사용을 조절하는 데 도움이 되는 하나 이상의 전력 및 절전 모드를 가질 수 있다. 예를 들어, 질병 관리 시스템(1101)은 절전 모드를 가질 수 있다. 절전 모드는 시스템을 깨우고 시스템의 온도 측정 등을 수행하기 위한 RTC(또는 실시간 시계) 및 알람 등과 같은 최소한의 기능을 갖는 매우 저전력 모드일 수 있다. 다른 예에서, 질병 관리 시스템(1101)은 기능이 감소된 저전력 모드에 대응할 수 있는 측정 온도 모드를 포함할 수 있다. 온도 측정 모드는 시스템이 온도 측정을 수행하고, 값을 저장하고, 시스템을 절전 모드로 복귀시키도록 구성되는 RTC에 의해 트리거될 수 있다. 다른 예에서, 질병 관리 시스템(1101)은 웨이크업 모드를 포함할 수 있다. 웨이크업 모드는 NFC 디바이스에 의해 트리거될 수 있으며, 시스템이 예를 들어 블루투스를 사용하여 외부 디바이스와 페어링할 수 있도록 하다. 페어링 이벤트가 발생하지 않으면, 시스템은 절전 모드로 돌아갈 수 있다. 다른 예에서, 질병 관리 시스템(1101)은 페어링 모드를 포함할 수 있다. 페어링 모드는 NFC 디바이스에 의해 트리거될 수 있다. 제어 애플리케이션이 인식되면, 시스템은 애플리케이션과 페어링을 진행하고 시스템을 온 상태로 설정하고 클라우드 또는 다른 외부 디바이스와 통신하여 초기 데이터 이동을 설정할 수 있다. 다른 예에서, 질병 관리 시스템(1101)은 시스템이 측정 사이에 저전력 모드로 진입하도록 구성되는 휴식 모드를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 질병 관리 시스템(1101)은 시스템이 데이터 수집이 이루어지는 중간 전력 모드로 진입하도록 구성되는 데이터 수집 모드를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 질병 관리 시스템(1101)은, 시스템이 혈당 계산과 같은 파라미터 계산이 수행되고 데이터가 외부 디바이스 및/또는 클라우드로 통신되는 중간 전력 모드로 진입하도록 구성되는 파라미터 계산 모드를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 질병 관리 시스템(1101)은 펌프 모드를 포함할 수 있는데, 여기서 시스템은 펌프가 환자에게 약물을 전달하기 위해 전력을 끌어들이는 고전력 모드로 진입하도록 구성된다.
질병 관리 시스템(1101)은 하나 이상의 커넥터 테스트 포인트(1146)를 포함할 수 있다. 커넥터 테스트 포인트들은 질병 관리 시스템(1101)의 프로그래밍, 디버깅, 테스트 또는 다른 액세스를 지원하도록 구성될 수 있다. 일부 예들에서, 커넥터 테스트 포인트들(1146)은, 예를 들어, GPIO 스페어, UART 수신기 또는 송신기, 등과 같은 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
도 6은 질병 관리 시스템(1103) 및 질병 관리 시스템(1103)을 환자에게 적용하기 위한 어플리케이터(1190)의 예시적인 구현을 도시한 도면이다. 질병 관리 시스템(1103)은 아래에 설명된 특징들 이외에, 질병 관리 시스템(1101)과 관련하여 전술한 특징들 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다. 예시된 실시예에서, 어플리케이터(1190)는 질병 관리 시스템(1103)과 결합하도록 구성될 수 있다. 일부 예들에서, 어플리케이터(1190)는 릴리스 또는 어플리케이터(1190)와의 다른 상호작용을 위한 안전 버튼(1192)을 포함할 수 있다. 예시된 예에서, 질병 관리 시스템(1103)은 디스플레이의 색상, 주파수 및 길이 중 하나 이상을 사용하여 정보를 출력하도록 구성될 수 있는 하나 이상의 LED(1160)를 포함할 수 있다. 일부 예들에서, 질병 관리 시스템(1103)은 부저(1176), 햅틱 액추에이터(1170), 또는 알람과 같은 정보를 환자에게 출력하기 위한 스피커와 같은 다른 피드백 메커니즘을 포함할 수 있다. 일부 예들에서, 질병 관리 시스템(1103)은 배터리(1174), 제어기(1172)를 포함할 수 있다. 일부 예들에서, 질병 관리 시스템(1103)은 약물 투여 시스템(예컨대, 인슐린 투여 시스템)의 측면들, 예를 들어, 블래더(1180), 블래더에 압력을 제공하기 위한 블래더 압력 어플리케이터(1178)(펌프의 구성요소 등), 액추에이터(1182), 펌프 기어(1184) 및 펌프(1186)를 포함할 수 있다. 일부 예들에서, 질병 관리 시스템(1103)은 하나 이상의 분석물 센서(예컨대, 본 명세서에 설명된 포도당 센서)(1156)를 포함할 수 있는 하나 이상의 니들(1158)을 포함할 수 있다. 일부 예들에서, 질병 관리 시스템(1103)은 환자에게 약물(예컨대, 본 명세서에 설명된 인슐린 제제)을 투여하도록 구성된 하나 이상의 캐뉼라(1164)를 포함할 수 있는 하나 이상의 니들(1162)을 포함할 수 있다. 일부 예들에서, 질병 관리 시스템(1103)은 환자에게 전달되기 전에 약물 내 기포의 존재를 감지하도록 구성되는 기포 센서(1152)를 포함할 수 있다. 일부 예들에서, 혈당 제어 시스템(1103)은 하나 이상의 생리적 센서(예컨대, 맥박 센서를 포함하나 이에 국한되지 않는 비침습적 생리적 센서)를 포함할 수 있다. 일부 예들에서, 질병 관리 시스템(1103)은 베이스 플레이트(1106) 및 베이스 플레이트(1106) 아래의 접착층(1168)을 포함하여 환자의 피부에 질병 관리 시스템(1103)의 접착을 제공할 수 있다. 이하에서 설명하는 바와 같이, 질병 관리 시스템(1103)의 하우징은 질병 관리 시스템(1103)의 구성요소를 지지하고 질병 관리 시스템(1103)을 적어도 부분적으로 환자의 피부에 적합하게 할 수 있도록 유연성 및 강성 재료의 조합으로 구성될 수 있다.
접착층(1168)은 장기간 동안 접착력을 제공하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 접착층(1168)은 질병 관리 시스템(1103)을 1일, 3일, 6일, 또는 더 많거나 더 적은 일 또는 시간의 기간 동안 환자의 피부에 접착하도록 구성될 수 있다. 일부 예들에서, 접착층은 질병 관리 시스템(1103)의 의도된 사용 기간 동안 질병 관리 시스템(1103)의 우발적인 제거 또는 이동을 방지하기에 충분한 접착력을 갖도록 구성될 수 있다. 일부 예들에서, 접착층(1168)은 환자와 인터페이스하도록 구성된 질병 관리 시스템(1103) 표면의 적어도 일부에 걸친 단일 접착제 층일 수 있다. 일부 예들에서, 접착층(1168)은 환자와 인터페이스하도록 구성된 질병 관리 시스템(1103)의 표면 상에 복수의 접착 영역을 포함할 수 있다. 일부 예들에서, 접착층(1168)은 통기성이 있고, 수돗물, 소금물, 염소 처리된 물과 같은 습기 또는 액체에 의해 습윤된 후 환자의 피부에 부착되도록 구성될 수 있다. 접착제의 두께는 예를 들어, 0.1 내지 0.5mm의 범위 또는 그보다 더 많거나 적은 두께의 범위일 수 있다.
일부 예들에서, 바늘(1158, 1162)은 환자의 연령, 체중 또는 다른 파라미터에 기초하여 상이한 깊이로 삽입될 수 있다. 예를 들어, 약물 캐뉼라의 삽입 깊이는 7~12세 아동의 경우 약 3mm일 수 있다. 또 다른 예로, 13세 이상의 경우 약물 캐뉼라 삽입 깊이는 약 4mm일 수 있다. 또 다른 예에서, 7~12세의 경우 투약 바늘의 삽입 깊이는 약 4~4.5mm일 수 있다. 또 다른 예에서, 13세 이상은 약 5 ~ 5.5mm의 깊이로 정맥 주사 바늘을 삽입할 수 있다. 또 다른 예에서, 분석물 센서의 삽입 깊이는 7~12세의 경우 약 3mm일 수 있다. 또 다른 예에서, 분석물 센서의 삽입 깊이는 13세 이상의 경우 약 4mm일 수 있다. 또 다른 예에서, 분석물 센서와 연결된 바늘의 삽입 깊이는 7~12세의 경우 약 4 ~ 4.5mm일 수 있다. 또 다른 예에서, 13세 이상의 경우 분석물 센서와 연결된 바늘의 삽입 깊이는 약 5 ~ 5.5mm일 수 있다. 그러나 삽입된 구성 요소에 대한 다른 값이나 범위도 가능하다.
상술한 상세한 설명은 새로운 특징들을 도시, 설명 및 지적한 것이지만, 본 개시의 정신을 벗어나지 않는 범위 내에서 예시된 장치 또는 알고리즘의 형태 및 세부 사항에 대한 다양한 생략, 치환 및 변경이 이루어질 수 있음을 이해할 수 있다. 인식될 수 있는 바와 같이, 본 명세서에 개시된 설명의 특정 부분은 본 명세서에 개시된 모든 특징 및 이점을 제공하지 않는 형태로 구체화될 수 있는데, 이는 일부 특징이 다른 특징과 별도로 사용되거나 실행될 수 있기 때문이다. 본 명세서에 개시된 특정 구현의 범위는 전술한 설명이 아닌 첨부된 청구범위에 의해 표시된다. 청구항의 의미와 동등성의 범위 내에 있는 모든 변경 사항은 그 범위 내에 포용되어야 하다.

Claims (74)

  1. 포도당 모니터링 장치로서,
    기준 전극;
    기준 전극의 부근에 배치되는 작동 전극;
    포도당 산화효소를 포함하며, 상기 포도당 산화효소는 포도당과 산소의 반응을 촉매하여 하나 이상의 산화 종을 생성할 수 있는 것인, 효소층;
    포도당이 효소층으로 확산되는 것을 줄이거나 차단하기 위한 제1투과성 선택층;
    하나 이상의 효소를 포함하며, 상기 산소 보충층의 적어도 하나의 효소는 효소층으로부터 적어도 하나의 산화 종을 소비하고 산소를 생성할 수 있는 것인, 산소 보충층; 및
    외부 보호층; 을 포함하고,
    상기 효소층은 상기 산소 보충층보다 작동 전극에 더 근접하고, 상기 효소층 내의 포도당 산화 효소의 반응 속도와 상기 산소 보충층 내의 산소 생성 효소의 반응 속도가 실질적으로 동일하여, 상기 포도당 모니터링 장치가 작동 온도 범위 내에서 온도에 독립적인 것인, 포도당 모니터링 장치.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 포도당 산화효소는 소 혈청 알부민(BSA), 폴리-오르토-페닐렌디아민(PoPD), 폴리-메타-페닐렌디아민(PmPD), 폴리-파라-페닐렌디아민(PpPD), 폴리피롤, 폴리아닐린 또는 이들의 조합을 포함하는 매트릭스에 존재하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 포도당 산화효소는 하이드로젤 매트릭스에 존재하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 하이드로젤 매트릭스는 셀룰로스 아세테이트, 키토산, 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트)(pHEMA), 폴리에틸렌 글리콜 디아민, 3,6,9- 트리옥사운데칸디오산, 구연산 나트륨, 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌이민(PEI) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 하이드로젤 매트릭스는 둘 이상의 가교 물질을 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하이드로젤 매트릭스는, 하이드로젤 매트릭스를 음전하를 띠게 만드는 하나 이상의 고분자 물질을 더 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 하나 이상의 고분자 물질은 폴리(나트륨 4-스티렌설포네이트), 폴리(4-스티렌 설폰산-코-말레산) 나트륨 염, 폴리(아크릴산-코-말레산) 또는 폴리(비닐설폰산) 나트륨 염 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 포도당 산화효소는 가교 결합된 것인, 포도당 모니터링 장치.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 효소층에서 포도당과 산소의 반응의 산화 종은 과산화수소(H2O2)와 글루코노락톤을 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 산소 보충층은 과산화효소, 전달 효소, 가수분해 효소, 산화효소, 키나아제, 슈퍼옥시다제, 포스파타제, 피로포스파타제, 하이드록실라제, 다이옥시제네이스, 탈수소효소, 카르복실라제, 아미나제, 카탈라아제, 포스포하이드롤라제, 다이아미나제, 환원 효소, 생성효소 및 카스파제와 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 효소를 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 산소 보충층은 카탈라아제를 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    상기 산소 보충층은 글루코키나아제 또는 글루코네이트를 더 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 산소 보충층은 아스코르베이트 과산화효소 또는 아스코르베이트 산화효소를 더 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 효소층 및 산소 보충층 중 하나 또는 둘 모두는 하나 이상의 산소 결합 단백질 또는 산소 결합 글로빈 또는 이들의 조합을 더 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 산소 결합 단백질은 헤메리트린을 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 산소 결합 글로빈은 미오글로빈, 헤모글로빈 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1투과성 선택층은 폴리아세탈, 폴리올레핀, 폴리아크릴, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리아미드이미드, 폴리아릴레이트, 폴리아릴설폰, 폴리에테르설폰, 폴리페닐렌설파이드, 폴리염화비닐, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리설폰, 폴리이미드, 폴리에테르이미드, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리에테르케톤, 폴리에테르에테르케톤, 폴리에테르케톤케톤, 폴리벤족사졸, 폴리프탈라이드, 폴리아세탈, 폴리언하이드라이드, 폴리비닐에테르, 폴리비닐티오에테르, 폴리비닐알콜, 폴리비닐케톤, 폴리비닐할라이드, 폴리비닐니트릴, 폴리비닐에스테르, 폴리설포네이트, 폴리설파이드, 폴리(알릴아민), 폴리티오에스테르, 폴리설폰, 폴리설폰아미드, 폴리우레아, 폴리포스파젠, 폴리실라잔, 폴리염화비닐, 폴리비닐아세테이트, 휴믹산, 셀룰로스아세테이트, 폴리티오펜, 폴리페닐렌디아민, 폴리피롤, 폴리나프탈렌, 폴리우레탄, 에틸렌 프로필렌 디엔 고무, 폴리테트라플루오로에틸렌, 불소화 에틸렌 프로필렌, 설폰화 테트라플루오로에틸렌 기반 플루오로폴리머-코폴리머, 퍼플루오로알콕시에틸렌, 폴리클로로트리플루오로에틸렌, 폴리비닐리덴플루오라이드 및 폴리실록산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 중합체를 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 제1투과성 선택층은 폴리(오르토-페닐렌디아민)(PoPD), 폴리(메타-페닐렌디아민)(PmPD), 폴리(파라-페닐렌디아민)(PpPD) 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1투과성 선택층은 상기 효소층과 산소 보충층 사이에 배치되는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 제1투과성 선택층은 효소층 및 산소 보충층 중 하나 또는 둘 모두와 직접 접촉하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1투과성 선택층은 상기 산소 보충층과 상기 외부 보호층 사이에 배치되는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 제1투과성 선택층은 산소 보충층 및 외부 보호층 중 하나 또는 둘 모두와 직접 접촉하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 산화환원 활성 종과 작동 전극 및/또는 기준 전극의 접촉을 차단하기 위한 제2투과성 선택층을 더 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 제2투과성 선택층은 상기 작동 전극과 효소층 사이에 배치되는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 제2투과성 선택층은 작동 전극 및 효소층 중 하나 또는 둘 모두와 직접 접촉하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2투과성 선택층은 전기중합된 PoPD, 전기중합된 PmPD, 전기중합된 PpPD, 디아미노-나프탈렌(DAN), 아미노 나프톨, 폴리피롤, 폴리아닐린, 셀룰로스 아세테이트 또는 이온성 중합체 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2투과성 선택층은 약 1 nm 내지 약 10 μm의 두께를 갖는, 포도당 모니터링 장치.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 제2투과성 선택층은 약 10 nm 내지 약 300 nm의 두께를 갖는, 포도당 모니터링 장치.
  29. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 산화환원 활성 종은 포유류의 체액, 조직액 또는 혈청에 존재하는 내인성 또는 외인성 화합물을 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.

  30. 제29항에 있어서,
    상기 하나 이상의 산화환원 활성 종은 아스코르브산, 요산 또는 아세트아미노펜 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 외부 보호층은 단백질 부착을 감소시키거나 억제하기 위한 폴리머, 하이드로젤 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  32. 제31항에 있어서,
    상기 외부 보호층은 폴리비닐알코올(PVA), 나피온TM 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서,
    상기 외부 보호층은 항염증제, 혈관 신생 인자 또는 이들의 조합을 더 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  34. 제23항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2투과성 선택층은 상기 작동 전극과 효소층 사이에 배치되고, 상기 효소층은 상기 제2투과성 선택층과 상기 제1투과성 선택층 사이에 배치되고, 상기 제1투과성 선택층은 상기 효소층과 산소 보충층 사이에 배치되고, 상기 산소 보충층은 상기 제1투과성 선택층과 외부 보호층 사이에 배치되는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  35. 제23항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1투과성 선택층, 효소층, 산소 보충층, 제2투과성 선택층 및 외부 보호층 중 하나 이상은 작동 전극에 대한 하나 이상의 간섭 분자의 간섭을 감소시키거나 제거하기 위한 하나 이상의 효소를 더 포함하는, 포도당 모니터링 장치.
  36. 제35항에 있어서,
    상기 하나 이상의 간섭 분자는 아스코르브산, 요산 또는 아세트아미노펜, 하이드록시우레아, 콜레스테롤, 크레아티닌, 도파민, 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA), 겐티스산, 헤파린 또는 살리실산 또는 이들의 조합을 포함하는, 포도당 모니터링 장치.
  37. 포도당 모니터링 장치로서,
    기준 전극;
    기준 전극의 부근에 배치되는 작동 전극;
    포도당 산화효소 및 상기 포도당 산화효소와 작동 전극 사이의 전자 전달을 촉진하기 위한 고분자 매개체를 포함하는 효소층;
    포도당이 효소층으로 확산되는 것을 줄이거나 차단하기 위한 제1투과성 선택층; 및
    외부 보호층; 을 포함하는, 포도당 모니터링 장치.
  38. 제37항에 있어서,
    상기 포도당 산화효소 및 고분자 매개체는 하이드로젤 매트릭스에 존재하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  39. 제38항에 있어서,
    상기 하이드로젤 매트릭스는 셀룰로스 아세테이트, 키토산, 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트)(pHEMA), 폴리에틸렌 글리콜 디아민, 3,6,9- 트리옥사운데칸디오산, 구연산 나트륨, 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌이민(PEI) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  40. 제39항에 있어서,
    상기 하이드로젤 매트릭스는 둘 이상의 가교 물질을 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  41. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하이드로젤 매트릭스는, 하이드로젤 매트릭스를 음전하를 띠게 만드는 하나 이상의 고분자 물질을 더 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  42. 제41항에 있어서,
    상기 하나 이상의 고분자 물질은 폴리(나트륨 4-스티렌설포네이트), 폴리(4-스티렌 설폰산-코-말레산) 나트륨 염, 폴리(아크릴산-코-말레산) 또는 폴리(비닐설폰산) 나트륨 염 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  43. 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고분자 매개체는 백본 물질, 하나 이상의 산화환원 매개체 모이어티를 포함하며, 상기 하나 이상의 산화환원 매개체 모이어티는 하나 이상의 링커를 통해 선택적으로 백본 물질에 부착되는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  44. 제43항에 있어서,
    상기 백본 물질은 폴리에틸렌이민(PEI), 폴리알릴아민, 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 키토산, 폴리아크릴산, 폴리젖산, 탄소 나노 섬유, 탄소 나노 튜브 또는 금속 나노 섬유 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서,
    상기 고분자 매개체는 고분자 매개체의 수용성을 개선하기 위한 하나 이상의 작용기를 더 포함하며, 상기 하나 이상의 작용기는 하나 이상의 링커를 통해 선택적으로 백본 물질에 부착되는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  46. 제45항에 있어서,
    상기 작용기는 양이온 또는 음이온, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  47. 제46항에 있어서,
    상기 작용기는 -SO3 -, -PO3 -, -NH3 + 또는 -N(CH3)3 +, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  48. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 링커는 알킬렌 링커, 헤테로 알킬렌 링커, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 링커 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  49. 제43항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고분자 매개체의 하나 이상의 산화환원 매개체 모이어티는 페로센, 전이금속 착물 또는 유기 분자 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  50. 제49항에 있어서,
    상기 전이 금속 착물은 철-페난트롤린, 루테늄 착물 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  51. 제49항에 있어서,
    상기 유기 분자는 비올로겐 또는 퀴논, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  52. 제37항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 효소층은 제2효소를 더 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  53. 제52항에 있어서,
    상기 제2효소는 겨자무과산화효소 또는 카탈라아제인, 포도당 모니터링 장치.
  54. 제37항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1투과성 선택층은 폴리아세탈, 폴리올레핀, 폴리아크릴, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리아미드이미드, 폴리아릴레이트, 폴리아릴설폰, 폴리에테르설폰, 폴리페닐렌설파이드, 폴리염화비닐, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리설폰, 폴리이미드, 폴리에테르이미드, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리에테르케톤, 폴리에테르에테르케톤, 폴리에테르케톤케톤, 폴리벤족사졸, 폴리프탈라이드, 폴리아세탈, 폴리언하이드라이드, 폴리비닐에테르, 폴리비닐티오에테르, 폴리비닐알콜, 폴리비닐케톤, 폴리비닐할라이드, 폴리비닐니트릴, 폴리비닐에스테르, 폴리설포네이트, 폴리설파이드, 폴리(알릴아민), 폴리티오에스테르, 폴리설폰, 폴리설폰아미드, 폴리우레아, 폴리포스파젠, 폴리실라잔, 폴리염화비닐, 폴리비닐아세테이트, 휴믹산, 셀룰로스아세테이트, 폴리티오펜, 폴리페닐렌디아민, 폴리피롤, 폴리나프탈렌, 폴리우레탄, 에틸렌 프로필렌 디엔 고무, 폴리테트라플루오로에틸렌, 불소화 에틸렌 프로필렌, 설폰화 테트라플루오로에틸렌 기반 플루오로폴리머-코폴리머, 퍼플루오로알콕시에틸렌, 폴리클로로트리플루오로에틸렌, 폴리비닐리덴플루오라이드 및 폴리실록산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 중합체를 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  55. 제54항에 있어서,
    상기 제1투과성 선택층은 폴리(오르토-페닐렌디아민)(PoPD), 폴리(메타-페닐렌디아민)(PmPD), 폴리(파라-페닐렌디아민)(PpPD) 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  56. 제37항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1투과성 선택층은 효소층과 외부 보호층 사이에 배치되는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  57. 제56항에 있어서,
    상기 제1투과성 선택층은 효소층 및 외부 보호층 중 하나 또는 둘 모두와 직접 접촉하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  58. 제37항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 산화환원 활성 종과 작동 전극 및/또는 기준 전극의 접촉을 차단하기 위한 제2투과성 선택층을 더 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  59. 제58항에 있어서,
    상기 제2투과성 선택층은 상기 작동 전극과 효소층 사이에 배치되는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  60. 제59항에 있어서,
    상기 제2투과성 선택층은 작동 전극 및 효소층 중 하나 또는 둘 모두와 직접 접촉하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  61. 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2투과성 선택층은 전기중합된 PoPD, 전기중합된 PmPD, 전기중합된 PpPD, 디아미노-나프탈렌(DAN), 아미노 나프톨, 폴리피롤, 폴리아닐린, 셀룰로스 아세테이트 또는 이온성 중합체 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  62. 제37항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 외부 보호층은 단백질 부착을 감소시키거나 억제하기 위한 폴리머, 하이드로젤 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  63. 제62항에 있어서,
    상기 외부 보호층은 폴리비닐알코올(PVA), 나피온TM 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  64. 제62항 또는 제63항에 있어서,
    상기 외부 보호층은 항염증제, 혈관 신생 인자 또는 이들의 조합을 더 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  65. 제58항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2투과성 선택층은 상기 작동 전극과 효소층 사이에 배치되고, 상기 효소층은 상기 제2투과성 선택층과 상기 제1투과성 선택층 사이에 배치되고, 상기 제1투과성 선택층은 상기 효소층과 외부 보호층 사이에 배치되는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 작동 전극은 하나 이상의 전도성 물질을 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  67. 제66항에 있어서,
    상기 작동 전극은 백금, 금, 은, 로듐, 이리듐, 탄소, 흑연, 실리콘, 이들의 조합 또는 합금을 포함하는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서,
    상대 전극을 더 포함하는, 포도당 모니터링 장치.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 포도당 모니터링 장치는 이식형 연속 포도당 모니터링 장치인, 포도당 모니터링 장치.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서,
    작동 온도 범위는 약 35 ℃ 내지 약 41 ℃인, 포도당 모니터링 장치.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 포도당 모니터링 장치는 온도 센서를 포함하거나 필요로 하지 않거나, 온도 관련 변동성에 대한 알고리즘 보정을 포함하거나 필요로 하지 않는 것인, 포도당 모니터링 장치.
  72. 포도당 모니터링 장치를 이를 필요로 하는 피험자에게 이식하는 방법으로서,
    제1항 내지 제71항 중 어느 한 항의 포도당 모니터링 장치를 수성 매질과 접촉시키는 단계; 및
    포도당 모니터를 피험자의 조직에 이식하는 단계; 를 포함하는 방법.
  73. 제72항에 있어서,
    포도당 모니터링 장치를 수성 매질과 접촉시키는 것이 포도당 모니터링 장치의 효소층의 팽윤을 유도하는 것인, 방법.
  74. 질병 관리 시스템으로서,
    제1항 내지 제71항 중 어느 한 항의 포도당 모니터링 장치;
    인슐린 투여 시스템;
    케이스;
    배터리; 및
    포도당 모니터링 장치로부터 측정값을 수신하고 포도당 모니터링 장치로부터의 측정값에 기초하여 환자에게 인슐린 투여량을 제공하기 위해 상기 인슐린 투여 시스템을 제어하도록 구성된 컴퓨팅 장치; 를 포함하고,
    상기 케이스는 포도당 모니터링 장치, 인슐린 투여 시스템, 배터리 및 컴퓨팅 장치 중 하나 이상을 수용하는 것인, 질병 관리 시스템.
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