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KR20230107568A - 섬유증 치료 방법 - Google Patents

섬유증 치료 방법 Download PDF

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KR20230107568A
KR20230107568A KR1020237015750A KR20237015750A KR20230107568A KR 20230107568 A KR20230107568 A KR 20230107568A KR 1020237015750 A KR1020237015750 A KR 1020237015750A KR 20237015750 A KR20237015750 A KR 20237015750A KR 20230107568 A KR20230107568 A KR 20230107568A
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KR
South Korea
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fibrosis
hydrogen
gli1
treatment
formula
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020237015750A
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English (en)
Inventor
로스 리오스 미구엘 데
존 후드
아니타 디프란체스코
Original Assignee
엔데버 바이오메디신스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 엔데버 바이오메디신스, 인크. filed Critical 엔데버 바이오메디신스, 인크.
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Abstract

본 명세서는 섬유증, 특히 폐 섬유증을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 폐 섬유증은 특발성이거나 폐의 감염 후에 발생할 수 있다. 폐 감염은 SARS-CoV-2에 의한 것일 수 있다. 치료의 결과로서 폐 기능이 안정화되거나 개선된다.

Description

섬유증 치료 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 10월 13일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/091,128호의 이익 및 우선권을 주장하며, 이의 전문은 본원에 참조로 포함된다.
섬유성 질환의 치료는 어려운 것으로 입증되었다. 특발성 폐 섬유증(IPF)에 대한 피르페니돈 및 닌테다닙과 같은 일부 섬유성 질환의 승인된 치료 약물이 있다. 그러나, 이러한 약물은 질환의 진행을 약간 늦출 뿐이지, 질환을 중지시키거나 역전시키지는 않는다. 헤지호그(Hedgehog)/GLI 신호전달 경로는 정상적인 배아 발달의 중요한 조절자이며 섬유증의 발달에도 관련되어 있다. 그러나, 예를 들어, 헤지호그(Hh) 신호전달 경로의 G 단백질-커플 수용체인 Smoothened(SMO)를 억제함에 의한 정규 신호전달 경로의 억제는 폐 섬유증, 신장 섬유증, 또는 골수 섬유증에 대한 임상적으로 실행 가능한 치료로 이어지지 못했다. 실제로, SMO의 억제제인 시클로파민 및 IPI-926은 신장 섬유증 치료에 효과가 없는 것으로 밝혀졌다. 또한, 골수 섬유증에 대한 IPI-926의 2상 임상 시험은 지속적인 개발을 지원하지 않았다. IPF 치료에 대한 또 다른 SMO 억제제인 비스모데깁(vismodegib)(피르페니돈과 병용)의 1b상 임상 시험에서 어느 정도의 효능이 제시되었지만, 많은 환자들이 약물을 견딜 수 없었기 때문에 연구에서 탈락했으며 이러한 적응증에 대한 약물의 개발은 중단되었다.
임상적 활용을 승인하기에 충분히 강력하고 견딜 수 있는 헤지호그 신호전달 경로의 억제제를 사용하여 섬유성 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물이 본원에 개시되어 있다.
한 양태는 Gli1의 억제제를 투여하는 것을 포함하는 섬유증을 치료하는 방법이다. Gli1의 억제는 간접적일 수 있다. 일부 실시양태에서, SMO의 억제제는 Gli1을 간접적으로 억제하기 위해 사용된다.
한 양태는 Gli1을 억제하기 위한 수단을 투여하는 것을 포함하는 섬유증을 치료하는 방법이다. Gli1의 억제는 간접적일 수 있다. 일부 실시양태에서, SMO를 억제하기 위한 수단은 Gli1을 간접적으로 억제하기 위해 사용된다. 다양한 실시양태에서, SMO 억제제의 하나 또는 또 다른 속 또는 종은 구체적으로 제외된다.
상기 양태와 관련하여, 일부 실시양태에서, Gli1의 억제제 또는 Gli1을 억제하기 위한 수단은 SMO의 억제제(또는 SMO를 억제하기 위한 수단)이다. 일부 실시양태에서, SMO의 억제제, Gli1의 억제제, 또는 Gli1 또는 SMO를 억제하기 위한 수단은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00001
;
상기 식에서, R1은 수소 또는 메틸이고; R2는 수소 또는 메틸이고; R3, R4, R5, R6, 또는 R7은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 메틸설포닐, 또는 트리플루오로메틸설포닐이고, 단, R3, R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 3개는 수소이다. 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용되는 표준 명명법 하에서, 지정된 측쇄의 말단 부분이 먼저 기술되고, 이어서 부착점을 향한 인접 작용기가 기술된다. 예를 들어, 메틸설포닐 치환기는 CH3-SO2-와 동일하다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 탈라데깁이라고도 알려진, 4-플루오로-N-메틸-N-(1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)프탈라진-1-일)피페리딘-4-일-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(CAS 1258861-20-9)이다:
Figure pct00002
.
상기 양태와 관련하여, 일부 실시양태에서, SMO의 억제제, Gli1의 억제제, 또는 Gli1 또는 SMO를 억제하기 위한 수단은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00003
상기 식에서, R1은 수소 또는 메틸이고; R2는 수소 또는 메틸이고; R3, R4, R5, R6, 또는 R7은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 메틸설포닐, 또는 트리플루오로메틸설포닐이고, 단, R3, R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 3개는 수소이다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물 L-4이다:
Figure pct00004
상기 양태와 관련하여, 일부 실시양태에서, Gli1의 억제제 또는 Gli1을 억제하기 위한 수단은 이를 필요로 하는 환자, 즉 섬유성 질환을 갖는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 섬유성 질환은 특발성 폐 섬유증(IPF)이다. 일부 실시양태에서, 섬유성 질환은 박테리아 또는 바이러스 감염을 포함하는 감염 후의 폐 섬유증이다. 대부분의 경우, 섬유증은 수년간의 만성 감염 후에 발생하므로 섬유증을 유발하는 데 있어서의 감염의 역할이 결정적으로 입증될 수 없고; 따라서 그러한 섬유증은 여전히 특발성으로 분류된다. Covid-19는 섬유증의 발병이 매우 빠를 수 있다는 점에서 대조점을 제공한다. 일부 실시양태에서, 폐 섬유증은 SARS-CoV-2 감염 후 발생한다. 일부 실시양태에서, 섬유성 질환은 경피증이다. 일부 경우에, 섬유성 질환은 전신성 경피증(전신성 경화증으로도 알려짐)이고 추가의 경우에는 폐를 침범하는 전신성 경피증이다. 일부 실시양태에서, 섬유성 질환은 비알코올성 지방간염(NASH)에서와 같은 간 섬유증이다. 일부 실시양태에서, 섬유성 질환은 신장 섬유증이다. 일부 실시양태에서, 섬유성 질환은 위 섬유증이다. 일부 실시양태에서, 환자는 인간이다.
상기 양태와 관련하여, 일부 실시양태에서, Gli1의 억제제 또는 Gli1을 억제하기 위한 수단은 유효량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 유효량은 증상을 감소시키는데 효과적이다. 일부 실시양태에서, 유효량은 질환의 진행을 늦추거나 정지시키는데 효과적이다. 일부 실시양태에서, 유효량은 질환으로 인한 장애를 감소시키는데 효과적이다. 일부 실시양태에서, 유효량은 질환으로 인한 손상을 역전시키는데 효과적이다(개선 유발). IPF와 관련하여, 손상은 예를 들어, 폐활량계로 결정된, 폐 기능의 변화로 측정할 수 있다. 사용할 수 있는 폐활량계 측정에는 강제 폐활량(forced vital capacity; FVC), 1초간 강제 호기량(FEV1), 및 일산화탄소에 대한 폐의 확산 용량(DLCO)이 포함된다. 섬유증의 정도는 고해상도 컴퓨터 단층촬영(HRCT)과 같은 영상화에 의해 평가할 수도 있다. 일부 실시양태에서, 유효량은 50 내지 200 mg의 Gli1의 억제제 또는 Gli1을 억제하기 위한 수단을 포함한다.
한 양태는 Gli1의 억제제 또는 Gli1을 억제하기 위한 수단을 포함하는 약제학적 화합물이다. 일부 실시양태에서, Gli1의 억제제 또는 Gli1을 억제하기 위한 수단은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서 화학식 1의 화합물은 탈라데깁이다.
도 1은 4가지 IPF 치료제: 피르페니돈, 닌테다닙, GLPG1690, 및 Hh 억제제인 비스모데깁에 대한 임상 시험 결과의 비교를 보여준다. 피르페니돈, 닌테다닙, GLPG1690에 대한 임상 시험은 위약 대조군이었고, 비스모데깁 임상 시험은 오픈 라벨이었다. 피르페니돈 데이터는 24주에서의 3상 연구 3개의 평균이다. 닌테다닙 데이터는 24주에서의 3상 연구 2개의 평균이다. GLPG1690 데이터는 12주에서의 1b상 데이터이다. Hh 억제제(비스모데깁) 데이터는 24주에서의 1b상 데이터이다.
도 2는 다양한 투여량의 탈라데깁을 받은 환자의 피부 샘플에서의 Gli1 mRNA 억제(%)를 보여준다.
도 3은 IPF 치료를 위해 고려된 4가지 약물에 대한 임상 시험에서 약물 관련 중단 비율을 보여준다.
도 4a 내지 도 4b 는 블레오마이신 유도 폐 섬유증 모델에서 탈라데깁으로의 처리 및 비처리 α-SMA 단백질 수준을 나타낸다. 도 4a는 허위 대조군, 비히클 처리 및 탈데깁 처리 마우스의 항 α-SMA 면역염색된 폐 부분의 대표적인 이미지를 나타낸다. 도 4b는 개별 마우스의 α-SMA 양성 영역 백분율과 처리군에 대한 평균 및 표준 편차를 나타낸다.
섬유성 질환의 일반적인 메커니즘은 헤지호그의 상향조절을 유발하는 초기 조직 손상을 수반하여, 세포의 근섬유아세포로의 전환분화(즉, 분화된 세포(비줄기 세포)의 다른 유형의 분화된 세포, 이 경우 근섬유아세포로의 전환)를 유도하는 것으로 이해되어 왔다. 근섬유아세포의 생리학적 기능은 상처를 닫는 것과 같이 세포외 기질을 침착시키고 조직을 수축시켜 조직을 복구하는 것이다. IPF를 포함한 섬유성 질환은 초기 조직 외상이 해결된 지 오랜 시간이 지난 후 만성 기질 침착 및 조직 수축을 수반하는 조절되지 않는 상처 재형성에서 발생한다. 본원에 개시된 방법 및 조성물은 Hh 신호전달 경로를 억제하여 상향 조절된 헤지호그가 더 이상 이러한 병리를 구동할 수 없도록 하고, 근섬유아세포의 생성을 차단하고, 섬유증을 유발하는 만성 재형성을 중단시킴으로써 섬유성 질환을 치료한다. 이 메커니즘이 임상적으로 검증되었지만, 섬유증을 치료하기 위한 Hh 경로 억제제의 가능성은 지금까지 실현되지 않았다.
SMO 및 다운스트림 전사 인자 Gli1 및 Gli2의 강력한 억제제이고 바람직한 독성 프로파일을 나타내는 특정 1,4-이치환된 프탈리진이 이러한 가능성을 충족시키는 것으로 본원에 개시되어 있다. 본 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 치료 방법을 제공한다:
Figure pct00005
상기 식에서, R1은 수소 또는 메틸이고; R2는 수소 또는 메틸이고; R3, R4, R5, R6, 또는 R7은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 메틸설포닐, 또는 트리플루오로메틸설포닐이고, 단, R3, R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 3개는 수소이다. 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용되는 표준 명명법 하에서, 지정된 측쇄의 말단 부분이 먼저 기술되고, 이어서 부착점을 향한 인접 작용기가 기술된다. 예를 들어, 메틸설포닐 치환기는 CH3-SO2-와 동일하다. "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 상대적으로 무독성인 무기 및 유기 염을 의미한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 합성은 미국 특허 제9,000,023호에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 실시양태는 또한 치료 방법에 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제와 함께, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. "약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 포유동물, 예를 들어 인간에게 생물학적 활성제의 전달을 위한 당업계에서 일반적으로 허용되는 매체이다.
화학식 I의 전형적인 화합물은 탈라데깁으로도 알려진 4-플루오로-N-메틸-N-(1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)프탈라진-1-일)피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(CAS 1258861-20-9)이다:
Figure pct00006
.
탈라데깁(LY2940680이라고도 함)은 Hh 경로를 방해할 수 있는 유리한 안전성 프로필을 가진 강력하고 선택적인 경구용 Smo 억제제이다. 이 분자는 192명 초과의 인간 대상체에 사용되었으며 처음에는 폐암 및 기저 세포 암종(BCC)에 초점을 맞춘 종양학적 적응증을 치료할 의도로 개발되었다. 주로 암 환자이지만, 이러한 연구를 통해 투여량과 내약성에 대한 선이해가 가능했다. 탈라데깁은 경구로 생체 이용 가능하다. 일부 실시양태에서, 평균 경구 생체이용률은 약 72% 내지 약 91%이다.
탈라데깁의 주요 대사산물인 M75는 산화성 N-탈메틸화 산물로서 SMO의 억제제로서의 활성을 유지한다. M75는 화학식 I의 R2에서 메틸기를 상실한 것으로 이해되며, 따라서 그 위치는 메틸 대신 수소이다.
탈라데깁은 비스모데깁에 비해 폐를 표적화 하기에 매우 적합하다. 동물 모델에서, 탈라데깁은 Hh 경로가 활성화될 때 발현되는 다운스트림 이펙터 분자인 폐에서의 Gli1을 억제하는 데 비스모데깁보다 20배 초과 더 강력하다. 탈라데깁에 대해 임상적으로 확립된 MTD는 400 mg이다. 이 투여량에서, Gli1 mRNA 억제는 피부에서 >85%이며 중단은 대략 9%이다. 탈라데깁은 50 mg만큼 낮은 투여량(즉, 임상적으로 확립된 MTD보다 8배 낮음)에서 임상적으로 평가되었으며 여기서 Gli1 mRNA의 억제는 여전히 80% 초과였다. 대조적으로, 비스모데깁은 150 mg의 MTD에서 Gli1 mRNA를 50% 미만으로 억제한다. 탈라데깁은 비스모데깁보다 훨씬 더 나은 임상 안전성 프로파일을 가지고 있으며, 근육 경련 발생률이 상당히 낮다(40% 대 최대 80%). 따라서, 비스모데깁이 IPF에 부적합한 것으로 입증되었지만, 비스모데깁을 사용한 임상 연구는 Hh 경로의 억제가 IPF 환자의 폐 기능을 개선할 수 있음을 나타냈다.
화학식 I의 화합물은, Daoy 세포에서 측정되고 미국 특허 제9,000,023호에 기재된 바와 같이, 일반적으로 <40 nM의 IC50으로 Gli1 활성을 억제한다. 탈라데깁은 이 검정에서 약 2.4 nM의 IC50을 갖는다. 그러한 화합물은 Gli1 활성을 억제하기 위한 수단 또는 SMO를 억제하기 위한 수단을 구성한다.
추가로, 미국 특허 출원 공보 제20200000784 A1호는 섬유증, 특히 특발성 폐 섬유증의 치료를 위한 탈라데깁의 용도에 대해 교시하는 모든 내용에 대해 본원에 참조로 포함된다.
상기 프탈라진의 특정 유사체는 SMO 및 다운스트림 전사 인자 Gli1 및 Gli2의 강력한 억제제이며 바람직한 독성 프로파일을 나타낸다. 일부 실시양태에서, SMO의 억제제, Gli1의 억제제, 또는 Gli1 또는 SMO를 억제하기 위한 수단은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00007
상기 식에서, R1은 수소 또는 메틸이고; R2는 수소 또는 메틸이고; R3, R4, R5, R6, 또는 R7은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 메틸설포닐, 또는 트리플루오로메틸설포닐이고, 단, R3, R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 3개는 수소이다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 L-4로도 알려진, 하기 구조를 갖는 N-(1-(4,5-디메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리다진-3-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드이다:
Figure pct00008
L-4는 주(Zhu) 등의 문헌[L-4, a Well-Tolerated and Orally Active Inhibitor of Hedgehog Pathway, Exhibited Potent Anti-tumor Effects Against Medulloblastoma in vitro and in vivo, Frontiers in Pharmacology 10:89, 2019]에 설명되어 있고, 이의 전문이 참조로 포함된다. 주 등은 L-4를 유망한 항암제로 기술한다. Hh 억제에 대해 각각 2.33 nM 대 2.26 nM으로 탈라데깁과 유사한 ID50을 갖는 것으로 보고되었다.
탈라데깁 및 화학식 I의 화합물과 같이, L-4 및 화학식 II의 화합물은 Gli1 활성을 억제하기 위한 수단 또는 SMO를 억제하기 위한 수단을 구성한다. 다양한 실시양태는 구체적으로 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 화학식 I 또는 화학식 II의 특정 하위 속 또는 종을 제외한다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 다수의 무기산 및 유기산과 반응하여 약제학적으로 허용되는 산부가염을 형성할 수 있다. 그러한 약제학적으로 허용되는 염 및 이를 제조하기 위한 통상적인 방법론은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 피. 스탈(P. Stahl)등의 문헌[HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002)]; 에스. 엠. 버지(S. M. Berge) 등의 문헌["Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 66, No. 1, January 1977] 참조.
본원에 개시된 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 사용하여 약제학적 조성물로 제형화되고 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 조성물은 경구 또는 정맥내 투여용이다. 이러한 약제학적 조성물 및 이를 제조하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al., eds., 19.sup.th ed., Mack Publishing Co., 1995)] 참조.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 50 또는 100 mg의 화합물 및 일반적인 약제학적 성분: 크로스카르멜로스 나트륨, HPMCAS-H, 만니톨, 미정질 셀룰로오스, 이산화규소 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 함유하는 정제로 제형화될 수 있다. 한 특정 실시양태는 16.1% 탈라데깁, 37.6% HPMCAS-H, 9.3% 만니톨, 28.6% 미정질 셀룰로오스, 2.9% 크로스카르멜로오스 나트륨, 1.0% 이산화규소, 1.2% 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 3.4% 오파드라이(Opadry)(필름 코팅)를 함유한다.
IPF는 진행성 섬유성 폐 흉터를 유발하는 조절되지 않는 상처 치유 과정이다. 헤지호그 경로를 표적화하는 것은 질환의 진행을 늦추거나 중단하거나 역전시키기 위한 타당한 치료 접근 방식이다. 상처 치유 과정에서, Hh 경로는 섬유아세포의 활성화와 근섬유아세포로의 전환분화를 조절하며, 이는 조절되지 않는 경우 섬유증의 주요 동인이 된다. IPF에서 근섬유아세포는 폐에 침투하여 콜라겐과 같은 세포외 기질 단백질을 생성한다. 근섬유아세포는 세포외 기질에 부착되어 상처를 닫는 것과 유사하게 폐를 닫는다. 근섬유아세포 활동의 결과는 섬유증 및 조직 재형성을 통한 점진적인 폐 기능 손실이다.
Smo 억제를 통한 Hh 경로 표적화는 임상적으로 및 전임상적으로 모두 검증되었다. 임상 환경에서, FDA 승인된 Smo 억제제인 비스모데깁(전이성 BCC 또는 국소적 진행성 BCC가 있는 성인의 치료를 위한 에리벳지(Erivedge)®로 승인됨)이 피르페니돈과 병용한 단일 아암 IPF 연구에서 평가되었다. 6개월의 치료 후, 환자들은 평균적으로 강제 폐활량(FVC)이 대략 100 mL 증가한 것으로 나타났다. 증가된 FVC 및 폐활량은 IPF에 대해 고려된 임의의 다른 표적을 조사하는 이전 임상 연구에서는 보이지 않았다. IPF에 대한 치료 표적으로서 Hh 경로를 방해하는 Smo 억제가 검증된 반면, 비스모데깁은 심각한 근육 경련이 큰 부작용이었기 때문에 환자가 잘 견디지 못했으며 이는 참가자의 40% 초과의 중단을 초래하였다. 이 중단 비율은 비스모데깁을 복용하는 BCC 환자가 경험하는 중단 비율과 유사하다. IPF 치료제로서 비스모데깁에 대한 추가 개발은 모두 중단되었다.
피부에서의 Gli1 mRNA의 억제는 폐에서의 Gli1 mRNA의 억제와 유사하다. 피부 생검에서의 Gli1 mRNA 억제는 폐암 임상 연구에서 폐에서의 Gli1 mRNA 억제에 대한 대체물로서 측정되었다. 비임상 생체 내 모델은 경구 투여된 탈라데깁에 의한 Gli1 mRNA 억제의 동역학 및 크기가 마우스의 피부 및 폐에서 매우 유사함을 입증하였다. 추가로, 마우스의 피부 및 폐에서 Gli1 mRNA 억제 정도는 임상적으로 관련된 투여량으로 치료받은 인간 대상체의 피부 생검에서 관찰된 Gli1 mRNA 억제 정도와 유사하였다.
IPF 환자 샘플은 Hh 경로 성분 및 근섬유아세포의 증가된 수준을 보여주었다. 여러 연구에서 IPF 환자 폐 샘플의 조직을 검사하고 이를 건강한 대상체의 폐 샘플과 비교했다. SHh(Hh 경로의 활성화 리간드)와 Gli1의 상당한 증가가 있음이 분명했다. 정상적인 폐는 임의의 검출 가능한 양의 SHh 또는 Gli1을 나타내지 않았지만, IPF 샘플은 매우 강하게 염색되었고, 이는 상당한 존재를 나타낸다. IPF 폐 샘플은 또한 근섬유아세포를 획정하는 마커인 α-평활근 액틴 1(α-SMA1)에 대해 매우 강하게 염색된다. 정상적인 건강한 폐 샘플은 α-SMA1 염색이 거의 없거나 전혀 없었다.
섬유증을 억제하기 위한 Hh 경로 방해는 여러 Smo 억제제를 사용하여 다수의 동물 모델에서 시험관 내에서 입증되었다. 이러한 동물 모델은 섬유아세포 침윤 및 근섬유아세포로의 전환분화를 항복시킨 후 진행성 섬유증을 유도하는 유사한 특징을 갖는다. Smo의 억제는 섬유증을 방해하고 일부 경우에는 질환을 역전시키는 것으로 관찰되었다. 또한, Smo의 억제는 침윤된 근섬유아세포의 세포사멸 증가, α-SMA1 감소, Gli1 및 SHh 감소, 및 콜라겐 감소를 초래한다는 것이 입증되었다.
탈라데깁에 대한 비임상 독성 결과는 간 손상, 생식 기관에 대한 영향, 횡문근 융해증, 생식 독성 및 골 영향으로 간주되는 탈라데깁의 표적 효과와 관련된 중요한 잠재적 위험과 함께 이 계열에서 승인된 약물과 유사하다. 임상적으로 또는 비임상적으로 탈라데깁에서 아직 관찰되지 않은 계열 효과에는 무월경이 포함된다.
임상적으로, 모든 투여량에 걸친 평균 반감기(t½)는 탈라데깁의 경우 대략 16시간으로 추정되었고 이는 1일 1회 투여를 허용한다. 중앙값 tmax는 2시간이었다.
탈라데깁은 주로 진행성 암 환자를 대상으로 수행된 6개의 업계 후원 연구에서 유리한 안전성 프로파일을 입증했다. 진행성 암에서의 단독요법으로 가장 흔하게 관찰된 부작용(AE)은 메스꺼움, 설사, 미각 이상, 피로, 식욕 감소, 탈모, 구토, 근육 경련, 변비, 체중 감소, 및 두통이었다.
약물의 효능과 독성 사이의 관계는 일반적으로 치료 창(therapeutic window)과 치료 지수(therapeutic index)의 관점으로 표현된다. 치료 창은 검출 가능한 치료 효과를 나타내는 최저 투여량부터 최대 내약 투여량(MTD); 허용 가능하지 않은 독성을 일으키지 않고 원하는 치료 효과를 얻을 수 있는 최고 투여량까지의 투여량 범위이다. 가장 전형적으로 치료 지수는 동물 연구를 기반으로 하는 경우 LD50:ED50 과 인간 연구를 기반으로 하는 경우 TD50:ED50(이 계산은 동물 연구에서 파생될 수도 있으며 때때로 보호 지수라고도 함)의 비로 계산되고, 여기서 LD50, TD50 및 ED50은 각각 시험된 집단의 50%에서 치명적인, 독성인, 및 효과적인 투여량이다.
이들 실시양태의 다양한 양태에서, 독성은 관찰가능한 독성, 실질적인 독성, 심각한 독성, 또는 허용가능한 독성, 또는 투여량 제한 독성(MTD와 같으나 이에 제한되지 않음)이다. 관찰 가능한 독성이란 변화가 관찰되는 동안 그 효과가 무시할 만 하거나 경미하다는 것을 의미한다. 실질적인 독성이란 환자의 전반적인 건강 또는 삶의 질에 부정적인 영향이 있음을 의미한다. 일부 경우에는 다른 지속적인 의료 개입으로 상당한 독성이 경감되거나 해결될 수 있다. 심각한 독성이란 효과가 급성 의료 개입 및/또는 투여량 감소 또는 치료 중단을 필요로 함을 의미한다. 독성의 허용 가능성은 치료 중인 특정 질환 및 이의 중증도 및 경감 의료 개입의 가용성에 의해 영향을 받는다.
독성 및 부작용은 때때로 5점 척도에 따라 등급이 매겨진다. 1등급 또는 경미한 독성은 무증상이거나 경미한 증상만 유발하고; 임상적 또는 진단적 관찰로만 특징지을 수 있고; 개입을 필요로 하지 않는다. 2등급 또는 중간 정도의 독성은 일상 생활 활동(예컨대, 식사 준비, 쇼핑, 돈 관리, 전화 사용 등)을 손상시킬 수 있지만 최소한의, 국소적 또는 비침습적 개입을 필요로 한다. 3등급 독성은 의학적으로 유의미하지만 즉각적으로 생명 위협적이지는 않고; 입원 또는 입원 연장을 필요로 하고; 자기 관리와 관련된 일상 생활 활동(예컨대, 목욕, 옷 입기 및 옷 벗기, 스스로 먹기, 화장실 사용, 약 복용, 및 누워 있지 않기 등)이 손상될 수 있다. 4등급 독성은 생명 위협적이고 긴급 개입을 필요로 한다. 5등급 독성은 부작용 관련 사망을 생성한다. 따라서, 다양한 실시양태에서, 본원에 개시된 요법 또는 투여량에서의 약물의 사용은 그 약물의 다른 요법에 따른 사용과 비교하여 치료와 관련된 독성의 등급을 적어도 하나 감소시킨다. 다른 실시양태에서, 특정 요법 또는 투여량에 따른 약물의 사용에 의해, 독성은 2등급 이하, 1등급 이하로 한정되거나, 독성의 관찰을 생성하지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 Gli1 또는 SMO의 억제제의 치료 지수는 비스모데깁의 치료 지수(약 0.37)보다 크다. 비교해 보면, 탈라데깁 치료제는 대략 8이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 Gli1 또는 SMO의 억제제의 치료 지수는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7보다 크다.
본 명세서의 양태는, 부분적으로, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 유효량(또는 치료 유효량)을 투여하는 것을 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "유효량"은 "유효 투여량"과 동의어이며 IPF 치료와 관련하여 사용되는 경우 원하는 치료 효과를 달성하는 데 필요한 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 적어도 최소 투여량을 의미한다. 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 유효 투여량 또는 양은 모든 기준(예를 들어, 사용된 화합물 또는 조성물의 배출 속도, 사용된 화합물 또는 조성물의 약력학, 조성물에 포함되는 다른 화합물의 특성, 특정 투여 경로, 특정 특징, 예를 들어, 연령, 체중, 전반적인 건강 등과 같은 개인의 위험 인자 및 병력, 치료에 대한 개인의 반응, 또는 이들의 임의의 조합)을 고려하고 특히 본원에 개시된 예시적인 투여량 및 기타 정보에 비추어 개인을 대신한 최선의 판단을 활용하여 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 유효 투여량은 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 또는 400 mg이거나, 또는 전술한 값의 임의의 쌍에 의해 묶인 범위에 속한다. 일부 실시양태에서, 유효 투여량은 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 탈라데깁, L-4 또는 관련 화합물의 투여량은 200 mg/일에서 시작된다. 일부 실시양태에서, 투여량은 단일 일일 투여량으로 제공된다. 3등급 이상의 AE가 관찰되는 경우, 투여량을 단계적으로 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 투여량은 3등급 이상의 AE를 피하기 위해 필요에 따라 50 mg/일의 감소량으로 50 mg/일 만큼 작게 단계적으로 감소된다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량(단계적 감소 전)은 유효 투여량으로 간주되는 최저 투여량보다 높은 임의의 투여량일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 유효 투여량 범위의 상위 절반이다. 일부 실시양태에서, 초기 투여량은 유효 투여량 범위의 상위에 있다. 예를 들어, 유효 투여량 범위가 50 내지 200 mg인 경우, 초기 투여량은 >50 mg(예를 들어, 75 mg), 125 내지 200 mg 또는 200 mg일 수 있다. 일부 경우에서, 초기 투여량은 100 내지 300 mg/일 범위이다. 일부 경우에서, 투여량의 단계적 감소는 25, 50 또는 100 mg/일이다.
일부 실시양태에서, 유효 투여량의 Gli1 또는 SMO 억제제, 또는 Gli1 또는 SMO를 억제하기 위한 수단은 예컨대, 섬유증의 물리적 정도, 폐 기능, 또는 본원에 기재된 바와 같은 다른 척도와 관련하여 섬유증의 안정화 또는 개선을 초래한다. 추가 실시양태에서, 섬유증의 안정화 또는 개선은 환자가 약물 관련 부작용(독성)을 경험하지 않고 달성된다. 특정 경우에서, 회피된 약물 관련 부작용은 3등급 이상의 독성이다. 일부 실시양태에서, 부재 약물 관련 부작용은 근육 경련, QT 연장 또는 간 독성이다.
다양한 양태는 Gli1 또는 SMO의 억제제 또는 Gli1 또는 SMO를 억제하기 위한 수단을, 이를 필요로 하는 환자, 즉 섬유성 질환을 갖는 환자에게 투여함으로써 섬유증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, Gli1 또는 SMO의 억제제, 또는 Gli1 또는 SMO를 억제하기 위한 수단은 단일요법으로 사용된다. 일부 실시양태에서, Gli1 또는 SMO의 억제제, 또는 Gli1 또는 SMO를 억제하기 위한 수단은 또 다른 항섬유증 약물과 함께 사용된다. 일부 실시양태에서, 다른 항섬유증 약물은 Hh 경로 억제제가 아니다. 일부 경우에서, 비-Hh 경로 억제제 항섬유증 약물은 피르페니돈, 닌테다닙, GLPG4716 또는 PRM-151이다.
일부 실시양태에서, 섬유성 질환은 특발성 폐 섬유증(IPF)이다. 일부 실시양태에서, 섬유성 질환은 박테리아 또는 바이러스 감염을 포함하는 감염 후의 폐 섬유증이다. 대부분의 경우, 섬유증은 수년간의 만성 감염 후에 발생하므로 섬유증을 유발하는 데 있어서의 감염의 역할이 결정적으로 입증될 수 없고; 따라서 그러한 섬유증은 여전히 특발성으로 분류된다. Covid-19는 섬유증의 발병이 매우 빠를 수 있다는 점에서 대조점을 제공한다. 일부 실시양태에서, 폐 섬유증은 SARS-CoV-2 감염 후 발생한다. 일부 실시양태에서, 섬유성 질환은 경피증이다. 일부 경우에, 섬유성 질환은 전신성 경피증(전신성 경화증으로도 알려짐)이고 추가의 경우에는 폐를 침범하는 전신성 경피증이다. 일부 실시양태에서, 섬유성 질환은 비알코올성 지방간염(NASH)에서와 같은 간 섬유증이다. 일부 실시양태에서, 섬유성 질환은 신장 섬유증, 예를 들어, 신장 간질 섬유증 또는 신장 동종이식 섬유증이다. 일부 실시양태에서, 섬유성 질환은 위 섬유증, 예를 들어 위 점막 섬유증, 선상 위 섬유증, 또는 후복막 섬유증이다. 일부 실시양태에서, 환자는 인간이다. 일부 실시양태에서, 환자는 비인간 동물, 예를 들어 포유동물이다.
각각의 치료 방법에 대해, 섬유성 질환의 치료에서 Gli1 또는 SMO의 억제제, 또는 Gli1 또는 SMO를 억제하기 위한 수단의 용도, 또는 섬유성 질환의 치료를 위한 약의 제조에서의 이들의 용도, 또는 섬유성 질환을 치료하는데 사용하기 위한 조성물 또는 약제학적 조성물 등으로 표현되는 유사한 실시양태가 있다.
용어 "치료" "치료하는" 등은 질환, 병리학적 상태 또는 장애를 치유, 개선, 안정화 또는 예방하려는 의도로 환자를 의학적으로 관리하는 것을 의미한다. 이 용어는 능동적 치료, 즉 질환, 병리학적 상태 또는 장애의 개선을 구체적으로 지향하는 치료를 포함하고 또한 인과적 치료, 즉 관련 질환, 병리학적 상태 또는 장애의 원인의 제거를 지향하는 치료를 포함한다. 또한, 이 용어에는 일시적(palliative) 치료, 즉 질환, 병리학적 상태 또는 장애의 치유보다는 증상의 완화를 위해 고안된 치료; 예방적 치료, 즉 관련 질환, 병리학적 상태 또는 장애의 발생을 최소화하거나 부분적으로 또는 완전히 억제하는 치료; 및 지지 치료, 즉 관련 질환, 병리학적 상태 또는 장애의 개선을 지향하는 다른 특정 요법을 보완하기 위해 사용되는 치료가 포함된다. 다양한 실시양태는 구체적으로 이들 치료 방식 중 하나 이상을 포함하거나 제외할 수 있다.
치료 활동은 의료 전문가, 환자 자신 또는 임의의 다른 사람에 의한 것이든 간에, 특히 본원에 개시된 다양한 치료 방법에 따라, 환자에게 본원에 기술된 약, 제형 및 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 치료 활동에는 의사, 의사 보조원, 전문 간호사 등과 같은 의료 전문가의 지령, 지시 및 조언이 포함되며, 이는 다른 의료 전문가를 포함한 임의의 다른 사람 또는 환자 자신에 의해 실행된다. 여기에는 예를 들어, 궁극적으로 환자가 적절한 치료를 받을 수 있도록 영상화 또는 폐 기능 평가와 같은 진단 절차를 수행할 임상 검사실, 또는 이를 겪을 환자에 대한 지침이 포함된다. 일부 실시양태에서, 또한 치료 활동의 지령, 지시 및 조언 양태는, 보험 회사 또는 약값 관리 회사(pharmacy benefits management company) 등에 의해 수행될 수 있는 바와 같이, 약에 대한 보험 보장을 승인하거나, 대체약에 대한 보장을 거부하거나, 약품 목록집에서 대체약을 포함하거나 제외하거나, 약의 사용에 대한 금전적인 인센티브를 제공함으로써, 병태의 치료를 위해 특정 약 또는 이들의 조합이 선택되도록 - 그리고 그 약이 실제로 사용되도록 - 격려, 유도 또는 명령하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 또한 치료 활동은 병원, 진료소, 건강 유지 조직, 의료업 또는 의사 그룹 등에 의해, 병태의 치료를 위해 특정 약이 선택되도록 - 그리고 그 약이 실제로 사용되도록 - 격려, 유도 또는 명령하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 모든 지령, 지시 및 조언은 지시 준수에 따라 치료 혜택을 받는 조건부로 간주된다. 일부 경우에서, 환자가 그러한 지령, 지시 또는 조언을 준수한 대가로 금전적 혜택을 받기도 한다. 일부 경우에서, 의료 전문가가 그러한 지령, 지시 또는 조언을 준수한 대가로 금전적 혜택을 받기도 한다.
폐 섬유증에 대한 치료 효능 또는 이점은 일반적으로 예를 들어, 폐활량계에 의해 결정되는 폐 기능의 변화에 의해 평가된다. 사용할 수 있는 폐활량계 측정에는 강제 폐활량(FVC), 1초간 강제 호기량(FEV1), 및 일산화탄소에 대한 폐의 확산 용량(DLCO)이 포함된다. 고려할 수 있는 추가 폐활량계 매개변수에는 FEV1/FVC 비율, 예측된 FVC의 백분율로 관찰된 FVC(예측된 FVC %) 및 예측된 FEV1의 백분율로 관찰된 FEV1(예측된 FEV1 %)이 포함된다. 호흡기 기술 및 생리학 협회에서 발표한 FVC(리터)의 예측 값은 5.76*높이(미터) - 0.026*연령(년) - 4.34이다. 호흡기 기술 및 생리학 협회에서 발표한 FEV1 (리터)의 예측 값은 4.30*높이(미터) - 0.029*연령(년) - 2.49이다.
기타 평가에는 다음이 포함된다:
ㆍ 폐의 모양 - CT 스캔, 자기 공명 영상(MRI) 등에 의해 결정된 바와 같은 섬유증의 정량적 정도(흉터 또는 재형성 포함) 백분율 및/또는 부피;
ㆍ 폐의 모양 - CT 스캔, 자기 공명 영상(MRI) 등에 의해 결정된 바와 같은 섬유증의 정성적 정도: 개선됨, 동일함 또는 악화됨;
ㆍ 호흡기과 입원 횟수;
ㆍ 설정 시간 간격 내에 걸을 수 있는 거리, 예를 들어 6분 보행 거리; 및
ㆍ 호흡기 건강 설문지, 예를 들어, 세인트 조지의 호흡기 설문지(St. George's Respiratory Questionnaire), UCSD 호흡 곤란 설문지(UCSD Shortness of Breath Questionnaire) 등 상의 점수. 평가.
폐활량계 및 기타 평가는 정기적인 간격으로, 예를 들어 약 24주마다, 분기별로, 반년별로 또는 매년 수행될 수 있다.
치료 효능 또는 이점은 질환의 진행 감소, 질환의 안정화 또는 환자 상태의 개선으로 관찰될 수 있다. 일부 실시양태에서, 진행, 안정화 또는 개선은 그 환자의 이전 측정 또는 측정들과 비교하여 판단된다. 일부 실시양태에서, 이전 측정은 치료 개시 전 기준선 측정이다. 일부 실시양태에서, 진행, 안정화 또는 개선은 실제 또는 과거의, 치료를 받지 않은, 위약을 받은, 또는 대체 치료를 받은, 다른 환자와의 비교를 기반으로 판단된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 치료되지 않은 환자에서 예상되는 것과 비교하여 개선 또는 안정화를 판단한다. 예를 들어, 이러한 실시양태에서, 감소된 흉터는 치료되지 않은 환자에서 예상되는 것보다 적은 흉터 증가를 포함한다. 따라서 폐 기능의 안정화는 폐 기능의 하나 또는 다른 측정에서 더 이상의 감소가 없음을 의미하는 것이 아니라, 임의의 감소가 고려된 시간 간격 동안 노화에 따라 예상되는 감소를 초과하지 않음을 의미한다.
실시예
다음의 비제한적 실시예는 현재 고려되는 대표적인 실시양태의 보다 완전한 이해를 용이하게 하기 위해 단지 예시의 목적으로 제공된다. 이들 실시예는 본 명세서에 기술된 실시양태 중 임의의 것을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1
탈라데깁의 시험관 내 약리학
시험관 내 경쟁적 결합 검정을 사용하여, 방사성리간드의 경쟁적 치환에 기초하여 반수 최대 억제 농도(IC50) 및 결합 상수(Ki)를 계산하였다. 탈라데깁은 hSMO 수용체에 결합하고 hSMO에 대한 3H-2406189(알려진 hSMO 작용제)의 결합을 억제하며, Ki는 76.4 ± 75.3 nM이고 IC50은 144 ± 143 nM이다(n=4, 기하 평균 ± 표준 오차[SE]).
마우스 세포에서 탈라데깁의 생물학적 활성을 결정하기 위해, Gli-루시퍼라제 활성을 소닉 헤지호그 제어 배지(SHh-CM)로 자극한 마우스 중간엽 C3H10T½ 세포주에서 정량화했다. 탈라데깁 염산염은 11.2 ± 5.33 nM의 IC50으로 마우스 C3H10T½ 세포에서 Hh 신호전달 활성을 억제했다(n=8, 기하 평균 ± SE). 인간 세포에서 탈라데깁의 생물학적 활성을 결정하기 위해, SHh-CM으로 자극된 인간 Daoy 종양 세포주에서 Gli1 전사 수준을 정량화했다. 탈라데깁 염산염은 분지쇄 데옥시리보핵산(DNA) 분석 기술을 사용한 Gli1 mRNA의 측정에 의해 결정된 2.22 ± 1.14 nM의 IC50으로 인간 Daoy 세포에서 Hh 신호전달 활성을 억제했다(n=8, 기하 평균 ± SE).
실시예 2
탈라데깁의 생체 내 약리학
PK/PD 효과를 이해하고 효능 연구를 위한 투여 요법을 안내하기 위해, Balb/c 대체물 및 PTCH-/+ x p53-/- 종양 모델에서 탈라데깁의 단일 경구 투여 후 투여량 반응 및 시간 경과를 포함하는 주요 PK/PD 연구를 수행했다. 예정된 투여 기간 후, Balb/C 마우스의 대체 조직(폐, 피부, 및 소뇌) 및 Ptch-/+ Х p53-/- 트랜스제닉 종양 모델로부터의 종양을 수확하고, 처리하고, 정량적 역전사 중합효소 연쇄 반응 TaqMan® 분석을 사용하여 Gli1 발현 수준에 대해 평가했다. 표 1에 요약된 바와 같이, 탈라데깁은 평가된 조직에서 마우스 Gli1 발현 수준에 의해 측정된 바와 같이 Hh 신호전달을 억제하였다. 시간 경과에 따른 연구는 8 mg/kg의 탈라데깁 염산염을 단일 경구 투여 후 적어도 24시간 동안 지속적인 표적 억제가 유지될 수 있음을 입증했다. 유사한 PD 효과를 고려할 때, 피부 Gli1은 폐 조직 Gli1에 대한 적절한 PD 대체물이다.
Figure pct00009
실시예 3
SMO 억제제는 IPF 환자에서 FVC를 개선한다.
IPF에 대한 치료의 다양한 임상 시험 결과를 비교하였다(도 1). 항염증성 피르페니돈, 및 키나제 억제제 닌테다닙은 FVC의 악화를 늦추는 것만 가능한 반면, SMO 억제제 비스모데깁(피르페니돈과 병용)은 FVC의 상당한 증가를 생성할 수 있고, 이는 병리학적 역전을 시사한다. 오토탁신 억제제 지르탁세스타트(GLPG1690으로도 알려짐)는 1b상 시험에서 FVC를 약간 증가시켰지만, 이 약물의 개발은 독립 데이터 모니터링 위원회의 평가에서 더 이상 그 사용을 지원하지 않는다는 위험-효용 프로파일로 인해 3상 시험 중에 중단되었다. 지르탁세스타트의 모든 개발이 중단되었다. 심각한 근육 경련으로 인해 IPF 치료에 대한 비스모데깁의 개발도 중단되었지만, 이러한 데이터는 IPF의 치료에서의 Hh 억제제의 용도를 검증한다.
실시예 4
탈라데깁의 저투여량은 근육 경련 부작용의 심각성을 감소시키지만 Gli1 억제 정도는 유지한다
탈데깁은 50, 100, 200, 400 및 600 mg의 투여량으로 대상체에게 투여되었다. 이러한 투여량에서 대부분의 환자는 피부 생검에서 측정된 바와 같은 Gli의 >80% 억제를 나타냈다(도 2). 일부 3등급 독성은 400 mg/일에서 나타났지만, 200 또는 100 mg/일에서는 나타나지 않았다(표 2). 이 연구에서 최소 생물학적 유효 투여량(BED)이 mGli1의 억제가 >50%인 제1 투여량 수준으로 정의된 것을 고려할 때, 탈라데깁은 테스트된 모든 투여량 수준에서 약리학적으로 활성이 있다고 결론지었다.
Figure pct00010
실시예 5
IPF 치료에 대해 테스트된 약물에 대한 우세한 AE의 비교
탈라데깁, 비스모데깁, 피르페니돈 및 닌테다닙은 모두 임상 시험에서 사용되었으며 IPF 치료에 사용하기 위해 사용 또는 평가되었다. 탈라데깁을 제외하고 환자의 >20%가 약물 관련 이유로 치료를 중단했다(도 3). 중단을 초래한 우세한 AE는 비스모데깁의 경우 근육 경련, 피르페니돈의 경우 메스꺼움, 및 닌테다닙의 경우 설사였다. 탈라데깁에 대한 우세한 AE는 없었으며 <10%의 환자가 투여량이 ≤200 mg/일인 경우 약물 관련 이유로 치료를 중단하였다.
실시예 6
블레오마이신 유도 폐 섬유증 모델에서 근섬유아세포의 감소
블레오마이신(BLM) 유도 폐 섬유증 모델은 약리학 및 기초 연구에서 널리 사용되는 표준 IPF 모델이다. 질환 IPF는 진행성 및 비가역적인 폐에 국한된 손상으로 정의된다. IPF 환자에서, 폐 기능의 손실은 활성화된 근섬유아세포의 침윤 및 확장에 의해 유발된다. 마이크로스프레이어(Microsprayer)® 분무기를 사용하여 블레오마이신의 기관 내 투여를 수행했다. 마이크로스프레이어® 분무기를 통해 블레오마이신을 투여함으로써, 블레오마이신이 폐에 고르게 노출되고 따라서, 재현 가능하고 균일한 병리를 발달시킬 수 있다. 이 모델에서, 근섬유아세포의 존재는 항-알파-평활근 액틴(α-SMA) 항체로 염색되는 경우 면역조직화학에 의해 관찰된다.
동물을 블레오마이신에 노출시킨 다음 7일째에 섬유증 발병 시 탈라데깁으로 처리했다. 동물의 병리를 연구 21일째에 조사하였다. 매일 경구 투여되는 5 mg/kg의 탈라데깁 처리는 α-SMA 단백질 발현의 대략 40% 감소를 생성했으며 이는 근섬유아세포의 감소를 나타낸다(도 4a 내지 도 4b).
실시예 7
IPF가 있는 대상체에서 탈라데깁의 안전성 및 효능을 평가하는 2상, 다기관 연구
미국 흉부 협회, 일본 호흡 학회, 유럽 호흡 학회, 라틴 아메리카 흉부 협회 가이드라인에 따라 IPF로 진단되고, 고해상도 컴퓨터 단층 촬영(HRCT)으로 확인된, >50%의 예측된 FVC 및 35%와 85% 사이의 예측된 DLCO 백분율을 갖는 환자를 탈라데깁군 및 위약군으로 무작위 배정한다. 폐 기능 테스트(FVC, FEV1 및 DLCO), HRCT 및 UCSD 호흡 곤란(SOB) 설문지로부터의 기준선 결과를 얻는다. 탈라데깁은 200 mg/일에서 시작하여 12주 동안 매일 투여된다. 예정된 치료가 완료된 후 추가로 6주 후에 환자를 관찰한다. 약 관련 부작용이 발생하면, 투여량을 100 mg/일 만큼 작게 줄일 수 있다. 폐 기능 테스트 및 UCSD SOB 설문지는 연구의 6주, 12주 및 18주에 다시 시행된다. HRCT는 12주에 반복된다. 효능은 6주, 12주 및 18주의 FVC, FEV1, FEV1/FVC 비율, 예측된 FVC %, 예측된 FEV1 %, 및 UCSD SOB 설문지 및 DLCO에 대한 기준선으로부터의 변화에 의해 평가된다. HRCT에 의한 폐 섬유증의 정성적(개선됨, 동일함, 악화됨) 및 정량적(% 및 mL) 평가가 스크리닝 시 및 12주에 수행될 것이다. 스크리닝 HRCT는 연구 HRCT 평가에 대한 기준선 역할을 할 것이다. 12주에, 투여량 제한 독성이 없거나 제한적으로 관찰되었다. 12주에, 일부 효능 종점은 안정화 또는 개선을 나타낸다. 18주에, 반응의 지속성이 관찰된다. 환자는 근육 경련의 부재를 포함하여 심각한 약물 관련 부작용(있는 경우 투여량의 충분한 단계적 감소 후)을 경험하지 않았다.
실시예 8
Covid-19 요법 임상 시험
CT 스캔에서 폐 섬유증을 나타내는 SARS-CoV-2 감염에서 회복된 환자는 표준 치료 또는 탈라데깁 단일 요법으로 치료하기 위해 무작위 배정된다. 탈라데깁은 200 mg부터 시작하여 매일 투여된다. 약 관련 부작용이 발생하면, 부작용을 줄이거나 제거하기 위해 투여량을 100 mg씩 줄일 수 있다. 약동학 데이터를 수집한다. 1차 효능 종점은 24주에서의 기준선으로부터의 FVC 변화이다. 2차 효능 종점은 기준선 CT 스캔으로부터의 폐 섬유증의 변화, 기준선으로부터의 6분 보행 거리의 변화, 판정된 호흡기과 입원 횟수, 및 세인트 조지의 호흡기 설문지의 기준선으로부터의 변화이다. 24주에 일부 효능 종점은 안정화 또는 개선을 나타낸다. 환자는 근육 경련의 부재를 포함하여 심각한 약물 관련 부작용(있는 경우 투여량의 충분한 단계적 감소 후)을 경험하지 않았다.
끝으로, 본 명세서의 양태가 특정 실시양태를 참조하여 강조되지만, 당업자는 이러한 개시된 실시양태가 본원에 개시된 청구 대상의 원리를 예시할 뿐이라는 것을 쉽게 인식할 것임을 이해해야 한다. 따라서, 개시된 청구 대상은 본원에 기술된 특정 방법론, 프로토콜 및/또는 시약 등에 결코 제한되지 않음을 이해해야 한다. 이와 같이, 본 명세서의 사상을 벗어나지 않고 본원의 교시에 따라 개시된 청구 대상의 다양한 수정 또는 변경 또는 대체 구성이 이루어질 수 있다. 마지막으로, 본원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시양태를 기술하기 위해 사용된 것으로, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니며, 본 발명은 청구범위에 의해서만 정의된다. 따라서, 본 발명은 정확히 도시되고 기술된 것에 제한되지 않는다.
본 발명을 수행하기 위해 본 발명자들에게 알려진 최선의 모드를 포함하는 본 발명의 특정 실시양태가 본원에 기술된다. 물론, 이러한 기술된 실시양태에 대한 변형은 전술한 설명을 읽을 때 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명자는 숙련된 기술자가 이러한 변형을 적절하게 채택할 것으로 기대하고, 본 발명자는 본 발명이 본원에 구체적으로 기슬된 것과는 다르게 실시되기를 의도한다. 따라서, 본 발명은 해당 법률이 허용하는 바에 따라 여기에 첨부된 청구 범위에 인용된 청구 대상의 모든 수정 및 등가물을 포함한다. 또한, 전술한 실시양태의 모든 가능한 변형의 임의의 조합은 본원에서 달리 나타내거나 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 대안적인 실시양태, 요소 또는 단계의 그룹화는 제한으로 해석되어서는 안 된다. 각 그룹 구성요소는 개별적으로 또는 본원에 개시된 다른 그룹 구성요소와 조합하여 언급되고 청구될 수 있다. 편의 및/또는 특허성 때문에 그룹의 하나 이상의 구성원이 그룹에 포함되거나, 그룹에서 삭제될 수 있다. 임의의 이러한 포함 또는 삭제가 발생하는 경우, 명세서는 수정된 그룹을 포함하는 것으로 간주되어 첨부된 청구범위에 사용된 모든 마쿠쉬 그룹의 서면 설명을 충족한다.
달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 특성, 항목, 양, 매개변수, 특성, 용어 등을 나타내는 모든 숫자는 "약"이라는 용어에 의해 모든 경우에 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 특성, 항목, 양, 매개변수, 특성, 또는 그렇게 한정된 용어가 명시된 특성, 항목, 양, 매개변수, 특성 또는 용어의 값의 위 아래 플러스 또는 마이너스 10 퍼센트 범위를 포함함을 의미한다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 매개변수는 다양할 수 있는 근사치이다. 최소한, 그리고 청구범위에 대한 등가 원칙의 적용을 제한하려는 시도가 아니라, 각각의 숫자 표시는 적어도 보고된 유효 숫자의 수에 비추어 일반적인 반올림 기술을 적용하여 해석되어야 한다. 본 발명의 넓은 범위를 설명하는 수치 범위 및 값이 근사치임에도 불구하고, 특정 실시예에 설명된 수치 범위 및 값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나, 임의의 수치 범위 또는 값에는, 각각의 테스트 측정에서 발견된 표준 편차로 인해 필연적으로 발생하는 특정 오류가 본질적으로 포함된다. 본원에서 값의 수치 범위에 대한 언급은 단지 범위 내에 속하는 각각의 개별 수치를 개별적으로 언급하는 속기 방법으로 사용하기 위한 것이다. 본원에 달리 나타내지 않는 한, 수치 범위의 각 개별 값은 본 명세서에서 개별적으로 인용된 것처럼 본 명세서에 포함된다.
본 발명을 설명하는 맥락에서(특히 다음 청구범위의 맥락에서) 사용되는 용어 단수 표현("a," "an," "the") 및 유사한 지시 대상은 본원에서 달리 나타내거나 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한 단수 및 복수 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 기술된 모든 방법은 본원에서 달리 나타내거나 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에 제공된 임의의 및 모든 실시예, 또는 예시적인 언어(예를 들어 , "~와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것이며 달리 청구된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 본 명세서의 어떤 언어도 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에 개시된 특정 실시양태는 ~로 구성된 또는 본질적으로 ~로 구성된의 언어를 사용하는 청구범위에서 추가로 제한될 수 있다. 출원된 것이거나 보정에 따라 추가된 것인지 여부에 관계없이 청구범위에 사용되는 경우 전환 용어 "~로 구성된"은 청구범위에 명시되지 않은 요소, 단계 또는 성분을 제외한다. 전환 용어 "~로 본질적으로 구성된"은 청구범위를 명시된 물질 또는 단계 및 기본 및 신규 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것으로 제한한다. 그렇게 청구된 본 발명의 실시양태는 본원에서 본질적으로 또는 명시적으로 기술되고 가능하다.
본 명세서에서 참조되고 식별된 모든 특허, 특허 간행물 및 기타 간행물은, 예를 들어, 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 이러한 간행물에 기술된 조성물 및 방법론을 설명하고 개시할 목적으로 전문이 개별적으로 그리고 명시적으로 본원에 참조로 포함된다. 이들 간행물은 본 출원의 출원일 이전의 공개를 위해서만 제공된다. 이와 관련하여 어떤 것도 본 발명자가 선행 발명 또는 임의의 다른 이유로 그러한 개시를 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이 문서의 내용에 대한 날짜 또는 표현에 관한 모든 진술은 출원인이 사용할 수 있는 정보를 기반으로 하며 이 문서의 날짜 또는 내용의 정확성에 대한 임의의 승인으로 여겨지지 않는다.

Claims (17)

  1. 섬유증의 치료를 필요로 하는 환자에게 Gli1을 억제하기 위한 수단을 투여하는 것을 포함하는 섬유증의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법:
    Figure pct00011
    화학식 I
    상기 식에서, R1은 수소 또는 메틸이고; R2는 수소 또는 메틸이고; R3, R4, R5, R6, 또는 R7은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 메틸설포닐, 또는 트리플루오로메틸설포닐이고, 단, R3, R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 3개는 수소이다.
  3. 제2항에 있어서, 탈라데깁을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법:
    Figure pct00012
    화학식 II
    상기 식에서, R1은 수소 또는 메틸이고; R2는 수소 또는 메틸이고; R3, R4, R5, R6, 또는 R7은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 메틸설포닐, 또는 트리플루오로메틸설포닐이고, 단, R3, R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 3개는 수소이다.
  5. 제4항에 있어서, L-4를 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 50 내지 200 mg의 상기 수단 또는 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  7. 제6항에 있어서, 100 내지 300 mg의 초기 투여량을 투여하지만, 환자가 약물 관련 부작용을 경험하는 경우, 투여량을 단계적으로 줄이는 것인 치료 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유증이 특발성 폐 섬유증인 치료 방법.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유증이 전신성 경피증인 치료 방법.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유증이 폐 감염 후의 폐 섬유증인 치료 방법.
  11. 제10항에 있어서, 폐 감염이 SARS-CoV-2에 의한 감염인 치료 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 독성이 2등급 이하로 제한되는 것인 치료 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유증이 치료 개시 후에 진행되지 않는 것인 치료 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유증이 폐 섬유증이고 폐 기능이 안정화되는 것인 치료 방법.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유증이 폐 섬유증이고 폐 기능이 개선되는 것인 치료 방법.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유증이 폐 섬유증이고 흉터가 감소하는 것인 치료 방법.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 폐 기능이 강제 폐활량(forced vital capacity; FVC), 1초간 강제 호기량(FEV1), 일산화탄소에 대한 폐의 확산 용량(DLCO), FEV1/FVC 비율, 예측된 FVC %, 예측된 FEV1 %, 폐 영상으로부터의 섬유증 정도의 정량적 평가, 폐 영상으로부터의 섬유증 정도의 정성적 평가, 호흡기과 입원 횟수, 설정 시간 간격 내에 걸을 수 있는 거리; 및 호흡기 건강 설문지 상의 점수로 이루어진 군으로부터 선택되는 매개변수에 의해 평가되는 것인 치료 방법.
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